RS50044B - Polimorfni oblici telmisartana, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena za pripremanje leka - Google Patents

Abstract

Polimorfna kristalna modifikacija B (oblik B) telmisartana (formula I), naznačena time, što se prilikom termičke analize pomoću DSC javlja endo-termni maksimum na 183±20C. P rijava sadrži još 7 zahteva.

Description

Pronalazak se odnosi na polimorftie oblike 4-[2-n-propil-4-metil-6-(l-meti dazol-241)benamda^^ kiseline (INN: telmisartan), naročito na polimormi oblik B, na smeše polimorfnih oblika, na postupak za pripremanje telmisartana koji sadrži oblik B, kao i na njegovu primenu za pripremanje leka.

Stanje tehnike

Jedinjenje telmisartan poznato je na osnovu evropskog patenta EP 505 314 BI i ima sledeću hemijsku strukturu:

Telmisartan, kao i njegove fiziološki podnošljive soli, imaju dragocena farmakološ-ka svojstva. Telmisartan predstavlja antagonist angiotenzina, naročito antagonist angiotenzina-II, koji na osnovu svojih farmakoloških svojstava može da ima primenu, na primer, za tečenje hipertonije i insuficijencije srca, za tečenje ishemijskih perifenih smetnji u krvotoku, miokardijalne ishemije (angina pektoris), za preven-ciju progresije srčane insuficijencije posle infarkta miokarđa, za tečenje dijabetske neuropatije, glaukoma, gastrointestinalnih oboljenja, kao i oboljenja bešike. Dalje moguće terapijske oblasti se mogu naći u EP 502314 BI, čija se sadržina ovim uzima u obzir.

U toku sinteze telmisartana kao završni stupanj sinteze izvodi se saponifikovanje terc.-butilestra (II), prema shemi 1.

U laboratorijskim razmerama, odgovarajući eksperimentalni stupanj rada koji je izvodljiv videti u EP 502314 BI. Međutim, prenošenje već poznatog postupka sinteze u industrijski proizvodni proces neočekivano nije bilo izvodljivo bez proble-ma. Telmisartan, koje je industrijski sintetizovan prema shemi 1, taloži se posle pripremanja, u obliku proizvoda koji radi završnog prečišćavanja mora da se podvrg-ne daljem stupnju kristalizacije. Pri pomenutom, prinudno neophodnom stupnju kristalisanja, morfologija finalnog proizvoda koji kristališe dovodila je do nepredvi-đenih teškoća.

Proizvod koji se taloži u obliku dugačkih iglica teško se filtrira, pere i odvaja, a za njega je osim toga karakteristično veoma dugo trajanje sušenja, zbog vezivanja ra-stvarača, pa se pri procesu sušenja obrazuju veoma tvrđi odlomci. Sitnjenjem ovih odlomaka dobija se suv prah koji ispoljava veliku sklonost ka elektrostatičkom na-elektrisavanju pa praktično ne može da teče.

Gornja, nepovoljna svojstva nekog proizvoda uvek, pri industrijskoj proizvodnji nekog jedinjenja, izazivaju izuzetnu smetnju, postoje njihovo reproduktivno pripremanje, u većoj količini i velike čistoće, moguće samo sa velikim teškoćama, ili sa dodatnim velikim tehničkim zahtevom.

Zbog toga je cilj ovog pronalaska pripremanje telmisartana u obliku, koji omogu-ćuje sintezu koja se može industrijski izvesti, doradu, prečišćavanje i izdvajanje telmisartana, pri kojoj su prethodno navedeni nedostaci prevaziđeni.

Podrobniji opis pronalaska

Neočekivano je utvrđeno da telmisartan, kao čvrsta supstanca može da postoji u različitim kristalnim modifikacijama. U zavisnosti od načina izvođenja procesa kristalizacije on može da se prevede u dva različita polimorfna oblika A i B.

Na osnovu stanja tehnike, kod polimorfnog oblika A radi se o uobičajenom obliku telmisartana koji izaziva prethodno pomenute teškoće pri industrijskoj proizvodnji, odn. prečišćavanju, izdvajanju i sušenju proizvoda.

Neočekivano otkriveni polimorfni oblik B, telmisartana, ne pokazuje naprotiv skoro bilo kakvu sklonost za elektrostatičko naelektrisavanje, može se izvanredno odsisati, centrifugirati, oprati i osušiti, a i bez sitnjenja može da teče.

Za pripremanje polimorfnog oblika B, telmisartana, na osnovu pronalaska je rađeno na sledeći način.

U odgovarajuće dimenzioniranoj aparaturi sa mešalicom unošen je sirovi proizvod telmisartana (izkristalisan na primer iz dimetilformamida, dimetilacetamida ili sličnog), u datom slučaju, sa 1-5 mas.%, prvenstveno sa 3 mas.% aktivnog uglja, u smeši rastvarača koja se sastoji od vode, mravlje kiseline i pogodnog rastvarača, pa je zatim rastvaran pri povišenoj temperaturi, prvenstveno temperaturi od 50 - 90 °C, naročito je povoljno pri 60 - 80 °C.

Na osnovu pronalaska, značajna je upotreba smeše rastvarača mravlja kiselina/- vođa, sa organskim rastvaračem, koji prema pronalasku mora da ispunjava sledeće kriterijume. Mora biti sposoban za stvaranje rastvora sa smešom mravlja kiselina/voda. Mora da bude hemijski u velikoj meri inertan prema smeši mravlja kiselina/voda, i mora da može da se od smeše mravlja kiselina/vođa odstranjuje putem destilovanja. Mogu da se upotrebe organski estri karbonske kiseline, ketoni ili etri. Primera radi mogu se pomenuti aceton, metiletilketon, metilacetat etilacetat etilformijat, etilenglikoldimetiletar ili tetrahidrofuran. Na osnovu pronalaska prednost imaju aceton, metiletilketon, metilacetat etilacetat, THF, a naročito je pogod-an etilacetat Na osnovu pronalaska, smeša rastvarača uneta po molu telmisartana trebalo bi da sadrži 0,3 - 0,7 lit vode, 10 - 15 mol mravlje kiseline i 0,3 - 0,9 lit organskog rastvarača. Povoljan je odnos od 0,4 - 0,6 lit vođe, 11 -13 mol mravlje kiseline i 0,4 - 0,7 lit. organskog rastvarača, računato na 1 mol telmisartana. Naročito povoljan je odnos od ca. 0,5 lit vode, ca. 11,5 -12 mol mravlje kiseline i ca. 0,5 lit organskog rastvarača, računato na 1 mol telmisartana.

Na osnovu pronalaska, posle na početku pomenutog zagrevanja, dobijeni rastvor se profiltrira pa se ponovo opere sa smešom prethodno pomenutog organskog rastvarača i mravlje kiseline. Na 1 mol telmisartana rastvor za pranje može da sadrži 0,3 - 1,0 mol, prvenstveno 0,4 - 0,6 mol, a naročito je povoljno ca. 0,5 mol mravlje kiseline. Količina rastvora za pranje određuje se prema količini rastvorenog telmisartana. Na osnovu pronalaska, unosi se na 1 mol telmisartana 0,1 - 0,4, prvenstveno 0,15 - 0,3, a naročito je pogodno 0,2 lit organskog rastvarača.

Posle ponovnog pranja filtracionog ostatka sa prethodno opisanim sredstvom za pranje, organski rastvarač je moguće potpuno oddestilisati uz jednovremeno dodavanje vode. Pritom se temperatura održava u opsegu od 60 - 100 °C, prvenstveno između 70 - 100 °C. Ukupno đodata količina vode odgovara uglavnom ukupnoj količini oddestilisanog rastvarača. Na osnovu pronalaska, poželjno je da organski rastvarač praktično potpuno oddestiliše. Shodno tome, destilacija se izvodi dotle da čak i voda sa njim delimično azeotropno oddestiliše. Oddestilisani organski rastva-rač može, u datom slučaju, posle uklanjanja vodene faze ponovo da se upotrebi u sledećim konverzijama.

Radi taloženja telmisartana, polimorfnog oblika B, zatim se hladi do temperaturnog opsega od 15 - 60 °C, prvenstveno na 20 - 30 °C, pa se pomoću baze vrši taloženje. Količina baze koja se dodaje zavisi od količine dodate mravlje kiseline. Prvenstveno se dodaje za 0 - 2 mola baze manje nego što je prisutno mravlje kiseline. Naro-čito je povoljno da se doda za 0,3 -1,5 mola baze manje nego što je prisutno mravlje kiseline. Najpovoljnije je da se doda za 0,5 -1 mol manje baze nego što je prisutno mravlje kiseline. Kao baze u obzir dolaze vodeni rastvori kalijum-hidroksida, natrijum-hidroksida, Utijum-hidroksida ili amonijaka. Primenu mogu dalje da nađu pogodne organske baze, kao trietilamin, diizopropiletilamin ili takođe DBU (diaza-bicikloundeken). Kao baze naročitu prednost imaju prethodno pomenuti vodeni rastvori kalijum-hidroksida, natrijum-hidroksida, litijum-hidroksida ili amonijaka, od kojih poseban značaj imaju vodeni rastvori amonijaka.

Istaloženi proizvod se centrifugira, opere vodom i na uobičajeni način osuši u vakuumu, na 120 -125 °C.

Neposredno posle centrifugiranja uzet i u laboratoriji, u tankom sloju, u sušnici sa prinudnom cirkulacijom, osušen uzorak obično sadrži 95 - 99% kristalne modifikacije B.

Posle centrifugiranja, proizvod počinje, u zavisnosti od temperature, pH, trajanja sušenja i sadržaja vode, sve do kraja sušenja, delimično da se menja u modifikaciju A U proizvodnim šaržama je zbog toga, posle sušenja, odnos oblika A prema obliku B u najboljem slučaju ca. 10:90, ali se takođe đobijaju i odnosi od 60:40. Ustvari, i tako niži sadržaj oblika B garantuje takođe i pri industrijskoj proizvodnji neophodna pozitivna svojstva proizvoda (npr. malu sklonost za elektrostatičko naelektrisavanje, malu sklonost za zgrudnjavanje, sposobnost tečenja itd.). Na osnovu pronalaska bitno je, tokom prethodno pomenutog procesa kristalizacije, da prvo nastaje samo oblik B, sa svojim karakterističnim makroskopskim kristalnim oblikom. Ovaj makroskopski kristalni oblik zadržava se u velikoj meri pod uslovi-ma sušenja, uprkos delimičnoj mikroskopskoj promeni u oblik A

Dalji, veoma povoljni aspekti načina rada na osnovu pronalaska jesu visok prinos za određeno vreme i prostor, pri ovom postupku, kao i visoki prinosi telmisartana kao čistog proizvoda, koji se skoro kvantitativno može izdvojiti.

Oblik A telmisartana koji se dobija prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike razlikuje se od telmisartana koji se dobija prema pronalasku, za koji je kar-akterističan sadržaj polimorfnog oblika B, sa već na početku pomenutim povoljnim svojstvima proizvoda. Dalje karakterične razlike biće opisane u sleđećem.

Telmisartan oblika A kristališe u dugim, finim, odn. tankim iglama, koje međusob-no prijanjaju na način karakterističan za filc. Kristalna modifikacija telmisartana, oblika B, obrazuje veoma kompaktne kristale kockastog do loptastog oblika, koji se pri tečenju ponašaju kao pesak ili silikagel.

Oba polimorfna oblika A i B, telmisartana, izrazito se razlikuju po svojoj tački topljenja. Oblik B se topi na 183 +/- 2 °C (određeno pomoću DSC - diferencijalne skening kalorimetrije), oblik A na 269 +/- 2 °C (određeno preko DSC). Posle topljenja, oblik B, telmisartana, koji ima nižu tačku topljenja, kristališe ponovo kao oblik A Sa njegovim talogom to se ispoljava na primer u tome, što se posle, pomo-ću DSC određenog endotermnog maksimuma na 183 +/- 2 °C, javlja karakterist-ičan egzotermni maksimum, koji odgovara kristalizaciji rastopa oblika B u oblik A, koji ima visoku tačku topljenja. DSC-dijagrami, dobijeni pomoću Mettler DSC-20, TA8000 System, prikazani su na slici 1.

Polimorfni oblici A i B razlikuju se takođe po svom IC-spektru. Na osnovu te razlike takođe može da se koristi IC-spektroskopija za kvantitativno određivanje odnosa obeju kristalnih modifikacija u finalnom proizvodu, posle sušenja. Čist polimorfni oblik A pokazuje u IC-spektru karakterističnu traku na 815 cm"<1>. Kod polimorfnog oblika B ta vibracija je ponierena na 830 cm"<1>. Pošto su obe ove karakteristične trake, polimorfnog oblika A i B, međusobno dovoljno razdvojene, one su naročito pogodne za prethodno pomenuto kvantitativno određivanje odnosa obeju kristalnih modifikacija.

IOspektroskopsko karakterisanje obeju polimorfnih oblika, A i B, vršeno je pomo-ću uređaja Nicolet FTIP Spectrometer Magna - IR 550, u KBr (2,5 umol na 300 mg KBr; Nicolet softwarw package OMNIC, verzija 1.20).

Sledeći primeri služe za ilustrovanje egzemplarnog izvođenja postupaka prečišća-vanja i kristalisanja, radi pripremanja polimorfnog oblika B, telmisartana. Njih treba shvatiti samo kao moguće, egzemplarno prikazane načine rada, bez ograniča-vanja pronalaska na njihov sadržaj.

Pri me r 1

U aparaturu sa mešalicom od 1200 lit uneto je 205,6 kg telmisartan-rekristalizata (rekristalisan iz dimetilformamida ili dimetilacetamida), 6,2 kg aktivnog uglja, 205,6 at vode, 211,6 kg mravlje kiselina (99 - 100%-na) i 205,6 lit etilacetata. Meša-no je ca. 1 h na 70 -80 °C, onda je filtrirano u drugu aparaturu sa mešalicom, od 1200 lit, pa je zatim naknadno oprano sa smešom 82,2 lit etilacetata i 9,2 kg mravlje kiseline (99 - 100%-na). Uz jednovremeno unošenje 308 lit vode oddestilisano je ca. 308 lit rastvarača, na 80 - 100 °C. Zatim je ohlađeno na 20 - 30 °C, pa je unošenjem 313 kg 25%-nog rastvora amonijaka obavljeno taloženje. Istaloženi proizvod je ođcentrifugiran, opran vodom i osušen na 120 -125 °C.

Prinos: 200 kg telmisartana (97,3 teor.%)

Primer 2

U aparaturu sa mešalicom od 1200 lit uneto je 185 kg telmisartan-rekristalizata (rekristalisan iz dimetilformamida ili dimetilacetamida), 5,6 kg aktivnog uglja, 185 lit vode, 190,4 kg mravlje kiselina (99 - 100%-na) i 185 lit tetrahidrofurana. Meša-no je ca. 1 h na 60 - 70 °C, onda je filtrirano u drugu aparaturu sa mešalicom, od 1200 lit, pa je zatim naknadno oprano sa smešom 74 lit tetrahidrofurana i 8,3 kg mravlje kiseline (99 - 100%-na). Uz jednovremeno unošenje 278 lit vode oddestilisano je ca. 278 lit rastvarača, na 70 - 100 °C. Zatim je ohlađeno na 20 - 30 °C, pa je unošenjem 281,5 kg 25%-nog rastvora amonijaka obavljeno taloženje. Istaloženi proizvod je odcentrifugiran, opran vodom i osušen na 120 -125 °C.

Prinos: 180 kg telmisartana (97,3 teor.%)

Primer 3

U aparaturu sa mešalicom od 1200 lit uneto je 185 kg telmisartan-rekristalizata (rekristalisan iz dimetilformamida ili dimetilacetamida), 5,6 kg aktivnog uglja, 185 lit vode, 190,4 kg mravlje kiselina (99 - 100%-na) i 185 lit metiletilketona. Mešano je ca. 1 h na 60 - 70 °C, onda je filtrirano u drugu aparaturu sa mešalicom, od 1200 lit, pa je zatim naknadno oprano sa smešom 74 lit metiletilketona i 8,3 kg mravlje kiseline (99 - 100%-na). Uz jednovremeno unošenje 278 lit vode oddestilisano je ca. 278 lit rastvarača, na 80 - 100 °C. Zatim je ohlađeno na 20 - 30 °C, pa je unošenjem 281,5 kg 25%-nog rastvora amonijaka obavljeno taloženje. Istaloženi proizvod je odcentrifugiran, opran vodom i osušen na 120 -125 °C.

Prinos: 178 kg telmisartana (96,2 teor.%)

Primer za upoređivanje

U aparaturu sa mešalicom od 1200 lit uneto je 150 kg telmisartana (rekristalisan iz dimetilformamida ili dimetilacetamida), 7,5 kg aktivnog uglja, 750 lit. etanola i 30 kd 25%-nog vodenog rastvora amonijaka. Mešano je ca. 1 h, onda je filtrirano u drugu aparaturu sa mešalicom, od 1200 lit, pa je zatim naknadno oprano sa 150 lit etanola. Zagrejano je na 70 - 80 °C, dodato je 35 kg glacijalne sirćetne kiseline pa je mešano još 1,5 - 2 h na 75 - 80 °C. Zatim je ohlađeno na 0 -10 °C pa je mešano još 2 h. Istaloženi proizvod je izcentrifugiran, opran sa 300 lit etanola i sa 300 lit vode, i osušen na 70 - 90 °C.

Prinos: 135 kg telmisartana (90 teor.%), čist oblik A.

U proizvodnom postupku prema pronalasku telmisartan se taloži, usled delimič-nog prelaska polimorfnog oblika B u polimorfni oblik A, za vreme sušenja, kao čista supstanca u smeši dva polimorfna oblika. Razume se da to nema bilo kakav uticaj na svojstva leka, pošto se, na primer, u okvirima pripremanja tableta telmisartana, smeša polimorfnih oblika A i B rastvara u 0,1M NaOH rastvoru, pa se putem sušenja uz raspršivanje prevodi u homogen, potpuno amorfan granulat, koji se zatim koristi u daljim fazama pravljenja tableta. Za dalje, podrobnije podatke koji se odnose na upotrebu proizvoda prema pronalasku, za pripremanje leka, videti EP 502314 BI, čiji se sadržaj na ovom mestu uzima u obzir.

Claims (8)

1) Polimorfna kristalna modifikacija B (oblik B) telmisartana (formula I), naznačena time, što se prilikom termičke analize pomoću DSC javlja endotermni maksimum na 183 ± 2 °C.

2) Telmisartan, naznačen time, što sadrži oblik B, prema zahtevu 1.

3) Postupak za pripremanje telmisartana, prema nekom od zahteva 1 ili 2, naz-načen time, što se a) telmisartan unosi u smešu rastvarača koja se sastoji od vode, mravlje kiseline i organskog rastvarača koji se sa njima meša, izabran među estrima organske karboksilne kiseline, ketona ili etara, zagreva, pa dobijeni rastvor zatim filtrira, b) organski rastvarač, se opciono uz jednovremeno dodavanje određe-ne količine vođe, uklanja destilisanjem, c) telmisartan, oblika B, iz preostalog rastvora taloži dodavanjem baze, i d) istaloženi proizvod centrifugira, pere i suši.

4) Postupak, prema zahtevu 3, naznačen time, što se kao organski rastvarači koriste aceton, metiletilketon, metilacetat, etilacetat, eulformijat, etilenglikoldimetiletar ili tetrahidrofuran.

5) Postupak, prema zahtevu 3 ili 4, naznačen time, što se kao organski rastvar-ači koriste aceton, metiletilketon, metilacetat, etilacetat ili tetrahidrofuran.

6) Postupak, prema zahtevu 3, 4 ili 5, naznačen time, što se kao organski rast-varač koristi etilacetat.

7) Postupak, prema zahtevu 3, 4, 5 ili 6, naznačen time, što se kao baza koristi amonijak.

8) Upotreba telmisartana, prema zahtevu 1 ili 2, za pripremanje leka.