RS50682B - Kombinacija kombrestatina i anti-kancer agensa - Google Patents
Kombinacija kombrestatina i anti-kancer agensaInfo
- Publication number
- RS50682B RS50682B YUP-713/03A YUP71303A RS50682B RS 50682 B RS50682 B RS 50682B YU P71303 A YUP71303 A YU P71303A RS 50682 B RS50682 B RS 50682B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- tumor
- combination
- combrestatin
- cancer
- agents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Farmaceutska kombinacija koja sadrži efikasnu količinu antikancer jedinjenja odabranih iz grupe koju čine Taksoter, vinorelbin i doksorubicin u kombinaciji sa efikasnom količinom kombrestatina za lečenje čvrstih tumora, pri čemu je kombrestatin ima sledeću formuluPrijava sadrži još 1 patentni zahtev.
Description
Opis pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na terapeutsku kombinaciju koja sadrži derivat stilbena i anti-kancer agensa poput taksana, agenasa za alkiliranje , antimetabolita, vinca alkaloida, epidofiloptoksina ili antibiotika za lečenje raka.
Ovaj pronalazak se odnosi na lečenje laka, tačnije čvrstih tumora, asocijacijom derivatima stilbena i drugih anti-kancer lekova i upotrebu ovih asocijacija za poboljšano lečenje tumora i upotrebu ovih efikasnih komponenti za lečenje (terapiju), sprečavanje i amelioraciju tumora i si.
Danas se koristi širok spekat hemoterapeutskih reagenasa za lečenje i supresiju tumora, posebno malignanih čvrstih tumora. Mada ovi agensi mogu da imaju efekat smanjenja tumora, često nije moguće da ovi poznati agensi utiču i na izlečenje usled sticanja rezistencije tumora na agense, vraćanja tumora i si. Prema tome, i dalje postoji potreba za superiornim anti-tumora agensima.
Dok derivati stilbena, sa cis-stilbebnom kao osnovnim skeletom,, za koje je poznato da pokazuju jaku aktivnost inhibicije mitoze i citotoksičnost, dotle mnogi derivati stilbena nisu još dostupni kao farmaceutski agensi zbog svoje male rastvorljivosti u vodi.
Nedavno, otkriveno je da određeni derivati stilbena koji pokazuju aktivnost za inhibiranje polimerizacije tubulina, takođe su i bolje rastvarni u vodi. Ovo podrazumeva fosforilovane pro-lekove Combrestatin-A4 (vidi S. A. D. Paetnt Br. 5,561,122) i deerivate stilbena opisane u S. A. D patentnu 5 674 906. Čini se da obećava i klinička pnmena ovih derivata.
Predmet ovog pronalaska je otkrivanje superiornog anti-tumornog agensa, posebno, otkrivanje farmaceutskog preparata koji može da poboljša efikasnost derivata stilbena i, posebno, otkrivanje i obezbeđivanje anti-tumornog agensa koji je izuzetno bezbedan i efikasan u lečenju malignantnih tumora.
Nađeno je da derivati stilbena, administrirani zajedno sa drugim anti-kancer agensima poput taksana, agensa za alkilovanje,antimetabolita, epidofiloptoksina, antibiotica i vinca alkaloid pokazuju bolje terapeutske efekte za inhibiciju rasta tumora.
Između ostalih supstanci koje se mogu koristiti u asocijaciji ili u kombinaciji sa
derivatima stilbena su i taksani i to taksol, taksoter i njihovi analozi; agensi za alkiliranje poput cikloibsfamida, izosfamida, melfalana. heksametilelamina, tiotepa ili dakarbazina; antimetaboliti poput analoga pirimidina, na primer 5-fluorouracila, citarabin kapecitabina i gemcetabina ili njihovi analozi poput 2-fluorodezoksicitidina; analozi folne kiseline poput metotreksata ili trimetreksata; anti-kancer agensi uključujući vinca alkaloide poput vinblastina, vinkristina, vinorelbina i vindesina ili njihove sintetičke analoge kao što je navelbin ili estramustin ili taksoid; apipodofilotoksini poput atopozida ili tenipoziđa; antibiotici poput daunorubicina, doksorubicina, belomicina ili mitomicina; enzima poput L-asparaginaze, inhibitori topoizomeraze poput topotekana ili derivata piridobenzoindola; i različitih agensa kao što je prokarbazin, mitoksantron i modifikatori biološkog reagovanja ili inhibitori faktora rasta poput interferona ili interleukina.
Taksani kao što su taksol i taksoter i vinca alkaloidi poput vinkristina i vinblastina se smatraju antimikrotubulnim agensima koji utiču na ćelijsku deobu, ometajući normalno funkcionalnanje ćelijskih mikrotubula. Alkilirajući reagensi poput ciklofosfamida, izosfamida, melfalana, heksametilmelamina, tiotepa ili dakarbazina generalno utiču na citotoksičnu aktivnost alkiliranjem DNK, te tako direktno utiču i na reproduktivni ciklus ćelije. Antimetaboliti utiču na citotoksičnu aktivnost supstituisanjem lažnih nukleotida u celularnu DNK i tako ometa deobu ćelija ili inhibiranjem enzima koji su neophodni za replikaciju DNK. Epidofilotoksini poput etopozida i tenipoziđa su inhibitori topoizomeraza. Smatra se i da antibiotici, kao što se doksorubicin i daunorubicin takođe inhibiraju topoizomerazu II.
Nađeno je da ovi različiti anti-kancer agensi i kombinaciji sa derivatima stilbena si posebno efikasni u lečenju brojnih čvrstih tumora. Među efikasne derivate stilbena spada i kombrestatin A-4 i derivat jedinjenja (Z)-l-(3-amino-4-metoksifenil)-2-(3,4,5-trimetoksifenil)etilen , koji će biti označen kao proizvod formule (II), oba ova jedinjenja pokazuju snažnu aktivnost inhibicije mitoze, citotoksičnost i inhibiciju polimerizacije tubulina.
Kombrestatin A-4 ima sledeću formulu:
Proizvod formule (II), ima sledeću formulu:
Ovi kombrestatini se teško rastvaraju u vodi i mogu se koristiti u vidu soli, kao recimo hidrohlorida, acetata, fosfata, metansulfonata i soli aminokiselina.
Dobijanje derivata stilbena koji e mogu javiti u vidu farmaceutski prihvatljive soli, hidrata i solvata i porizvodnje oralne i/ili parenteralne farmceutske kompozicije
gore navedenog jedinjenja , njegovih farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili razblaživača, opisani su u S.A.D. Patentima Br. 5,525,632, 5731,353 i 5,674,906 za proizvod formule (II) i prolek. Ovi patenti, koji su ovde predstavljeni referencom, opisuju derivate stilbena, uključujući kombrestatin proizvod formule (II), koji kada se upotrebe sami, pokazuju karcinostatični efekat in vivo.
Nedavno je otkriveno da kombinacija kombrestatina Z i anti-kancer agensa odabranog iz grupe koja se sastoji od taksoida, agenasa za alkiliranje , antimetabolita, vinca alkaloida, apidofiloptoksina i antibiotika, značajno smanjuje razvoj tumora u poređenju sa onim koji se predviđa administracijom svakog jedinjenja ponaosob sisaru zaraženog tumorom.
Prema tome, ovaj pronalazak opisuje nov antitumorski agens, na primer, hemoterapeutski lek protiv raka (agens za hemoterapiju ), koji sadrži u isto vreme ili odvojeno dva tipa aktivnih sastojaka, i to derivat stilbena i drugo anti-kancer jedinjenje,
Ovaj pronalazak se odnosi na anti-tumor agense koji sadrže derivat stilbena i anti-kancer agens.
Pronalazak se odnosi na kombinaciju terapija gde su derivat stilbena i drugi anti-kancer reagens pripremljeni kao dva odvojena farmaceutska preparata i administrirani obolelom pacijentu, istovremeno, semi-simultano, posebno ili sa vremenskim razmakom.
Anti-tumorni agens ovog pronalaska se administrira deluje na sve vrste tumora koji se javljaju kod životinja, a posebno ljudi. Poželjno je da se antitumorni agens ovog pronalaska koristi za inhibiciju proliferacije ćelija tumora kod ljudi. Anti-tumorni agensi ovog pronalaska su farmaceutski preparati u čiji sastav ulaze najmanje dva jedinjenja koja leče (tretiraju) ili zaustavljaju rast tumora.
Ne postoje neka posebna ograničenja za oblik administriranja anti-tumornih agenasa. Anti-kancer agensi se obično administriraju intravenozno, parenteralno i oralno. Ovaj pronalazak se odnosi i na anti-tumorne agense koji se sastoje od kombinacije dva jedinjenja koji se mogu administrirati na različite načine.
Derivati stilbena koji se koriste u ovom pronalasku imaju kao osnovni skelet cis-stilben i pokazujuin vivoinhibitornu aktivnost polimerizacije tubulina i/ili antitumorsku aktivnost. Derivati stilbena ovog pronalaska sadrže i prolekove koji sein vivomogu konvertovati u derivate stilbena. Svi oblici pogodnih farmaceutski prihvatljivih derivata, kao što su soli, estri, amidi, sol vati (proizvodi solvatacije) i njihovi hidrati, mogu se korisitit kao derivati stilbena u ovom pronalasku, pod uslovom da derivati pokazuju anti-tumoenu aktivnost kada se koristein vivo.
Poželjno je da su prolekovi proizvoda formule (II), aminokiselinske soli.
Reperzentativni derivati stilbena su prikazani jedno od sledećih opštih formula (I) ili (II).
Amino kiseline mogu se označiti kao a-amino kiseline, p-amino kiseline i y amino kiseline. Primeri preferentnih amino kiseilna su glicin, alanin, leucin, serin, lizin, glutaminska kiselina, treonin, valin, izoleucin, ornitin, glutamin, asparagin, tirozin, fenilalanim cistein, metionin, arginin,-alanin, triptofan, prolin, histidin, itd. posebno su preferentni treonn i serin po pitanju farmaceuskog delovanja i neškodljivosti. Mada sve ove amino kiseline mogu biti u L-, D- ili DL-obliku, L-oblik je preferentan.
Kao stoje prethodno opisano, derivat stilbena , ovog pronalaska, je jedinjenje sa strukturnim skeletom cis-stilbena i pokazuje inhibitornu aktivnost polimerizacije tubulina i/ili anti-tumorsku aktivnost. Primeri ovih derivata stilbena su kombrestatin-A4 i proizvod formule (II) ili CPT-11 opisani u publikacijama prethodnog stanja tehnike, kao što su S.A.D. Patenti Br. 4,996,237, 5,561,122 i 5,430,062. Derivati stilbena opisani u prethodnom stanju tehnike i kombrestatin formule (II) opisan u S.A.D Patentima Br. 5,525,632 i 5,731,353 mogu se korisiti kao derivati stilbena u ovom pronalasku, utoliko što zadovoljavaju definiciju za derivate stilbena u ovom pronalasku.
Gore pomenuti derivati stilbena se mogu proizvesti routinskim tehnikama uključujući i gore pomenute metode objavljene u poznatim publikacijama.
U derivate stilbena ovog pronalaska spadaju soli, estri i ostali derivati stilbena i derivati koji se mogu konvertovatiin vivou derivate stilbena utoliko što kao derivati stilbena pokazuju gore-navedene aktvinosti u životinjskom telu.
U jedinjenja predstavljena opštom formulom (II), spadaju i jedinjenja predstavljena sledećom formulom (Ha):
Jedinjenja formule (Ila) ili CPT-11 su rastvorna u vodi i mogu se javiti u obliku soli i to hidrohloridne, acetatne, metansulfonatne i si.
Kada se koristi anti-tumorni agens ovog pronalaska, mogu se kombinovati derivati stilbena u količini dovoljnoj da inhibira proliferaciju tumora sa jedinjenje odabrano iz grupe koja se sastoji od taksana, reagenasa za alkilovanje, antimetabolita, vinca alkaloida, apidofiloptoksini i antibiotici i administrirani su obolelom subjektu, životinji, posebno čoveku, za smanjenje tumora, posebno ljudi koji pate o proliferacije ćelija tumora, za inhibiciju proliferacije tumora.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže kombinacije u skaldu sa pronalaskom.
Proizvodi koji ulaze u sastav kombinacije mogu se administrirati simultano, odvojeno ili u određenom vremenskom intervalu tako da se postigne maksimalna efikasnost kombinacije; moguće je da svaka administracija varira u svom trajanju od brze administracije do kontinualne perfuzije.
Kao rezultat, u skladu sa pronalaskom, kombinacije nisu isključivo ograničene na one koje se dobijaju fizičkom asocijacijom konstituenata, već obuhvataju i one koje se dozvoljavaju odvojeno davanje, koje može biti simultano ili raspređeno u određenom vremenskom intervalu.
Jedan od preferentnih pristupa ovog pronalaska je upotreba jedinjenja Ha u količini koja je efikasna za inhibiciju proliferacije ćelija tumora u kombinaciji sa taksoter-om, doksorubicin-om ili vincristin-om ili za inhibiciju proliferacije ćelija tumora.
Inhibicijaprioliferacije ćelija tumora se odnosi na inhibiciju proliferacije ćelija tumora koje su osetčjive na terapiju, uključujući administraciju efikasne količine derivata stilbena, poput kombrestatina Ila i jedinjenja taksoida, kao recimo taksol, taksoter i njihovi derivati, pacijentu, npt. Coveku obolelom od prliferacije ćelija tumora. U prihvatljivom slučaju, ova administracija sprečava proliferaciju ćelija tumora ili umanjuje veličinu tumora. U optimalnom slučaju, tumor podleže kompletnoj regresiji.
Kao što je gore opisano, ne postoji posebno ograničenje na metod administracije anti-tumornog reagensa ovog pronalaska, čoveku, te se može administrirati oralno ili parenteralo, intravenozno, subkutalno ili intramuskularno. Za brzu efikasnost, preporučuje se paratneralna administracija, intravnozna i subkutalna administracija, npr. infuzijom. Metode administriranja farmaceutskog preparata prema ovom pronalasku, derivati stilbena se mogu administrirati istovremeno sa jedinjenjem taksoida ili se mogu dati jedan za drugim, poredosledu po izboru. Praktičan metod i redosled administraije zavisiće od upotrebljenih individulanih derivata stilbena i upotrebljenhh individulanih anti-kancer jedinjenja npr. taksoter, doksorubicin ili vinca alkaloida, individulanih ćelija tumora koji se leče i pacijenta. Optimalni metod i redosled administracije derivata stilbena i dodatng anti-kancer jedinjenja pod datim uslovima može odabrati prosečan stručnjak uz pomoć rutinske tehnike i informacije date u ovoj specifikaciji.
Anti-tumorni agensi ovog pronalaska može da bude farmaceutski preparat koji sadfrži dve aktivne komonente ovog pronalaska koji su sadržani odvojeno u različitim farmaceutskim preparatima koji se koriste u kombinaciji. Teba naglasiti da ovi farmaceutski preparati sadrže drugi agens (treću i četvrtu medicinsku komponentu itd.) kao što su recimo drugi anti-tumorni agensi, mogu biti obuvaćeni ovim pronalaskom, ukoliko se efikasne komonente ovog pronalaska nalaze u farmaceutskom preparatu.
Kao pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači i razblaživači, korišćeni u anti-tumornim agensima ovog pronalaska, mogu se koristiti ovi nosači itd., koji su poznati prosečnom stručnjaku za dobijanje farmaceutskih preparata.Anti-tumorni agensi ovog pronalaska mogu se administrirati parenteralno, kao što je ranije diskutovano. U tom slučaju, anti-tumorni agens se priprema u inlavenoznoj infuzionoj kesi zajedno sa farmaceutski rpihvatljivim nosačem, različitim metodama poznatim prosečnom stručnjaku. Poželjno je da se farmaceutski agens proizvede rutinskim tehnikama u npr. jediničnoj dozi i u obliku preprata osušenih hlađenjem ispod 0°C i da se rastvori u vodi ili drugoj pogodnoj tečnoj infuziji za administraciju.
Odnos dva sastojka farmaceutskog preparata anti-tumornog agensa ovog pronalaska, može varirati u širokom spektru, u zavisnosti od brojih faktora, kao što je željena količina adminsitriranja i zavisi od farmaceutski prihvatljivog nosača koji se koristi. Što se tiče količine ili kombinacije za administraciju derivata stilbena u farmaceutskim prepratima , kao anti-tumornog agensa ovog pronalaska, mogu se primeniti derivati stilbena od približno 0.01 do 1000 , odnosno približno 0.1 do 100 težisnkih delova derivata stilbena, na 1 težinski deo pomoćnog anti-kancer jedinjenja koji ulaze u sastav farmaceutskog preparata ovog pronalaska. Tako u slučaju kad farmaceutski preparat ovog pronalaska sadrži đve aktivne komponente za administraciju pacijentu, administrirana jc u količini koja će se kretati u prethodno đefnisanom opsegu.
Ukoliko se farmaceutski reparat administrira u fazama, prethodno definisani opseg administriranja se može podesiti kao prosečan odnos za posebne farmaceutske preparate.
Ovaj pronalazak je sad detaljnije opisan po pitanju svojih preferentnih pristupa. Teba napomenuti da su ovo samo primeri koji ni na koji način ne ograničavaju pronalazak. Efikasnost kombinacije se može pokazati određivanjem njene terapeutske sinergije. Kombinacija poklazuje terapeutsku sinergiju ukoliko je terapeutski superiorna u odnosu na konstituente, korišćene u optimalnoj dozi (T.IL Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Efikasnost kombinacije se takođe može pokazati poređenjem maksimalno tolerisane doze kombinacije sa maksimalno tolerisanom dozom svake od posebnih konstituentata koji se ispituju. Ova efikasnost se može kvantifikovati, na primer kao logioubijenih ćelija, prema sledećoj formuli:
logioubijenih ćelija - T- C ( dani)/ 3. 32 x 7j
u kojoj T-C predstavlja vreme potrebno za ćelije da porastu, stoje prosečno vreme izraženo u danima poterbno tumoru iz tertirane grupe (T) da postigne prehodno određenu vrednost (lg na primer) i tumorima kontrolne grupe (C) da postignu istu vrednost i Tdpredstavlja vreme u danima potrebno da se zapremina tumora u kontrolnoj grupi, udvostruči. (T.H. Corbett et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Proizvod se smatra aktivnim ukoliko je logioubijenih ćelija veći ili jednak 0.7. Proizvod sc smatra veoma aktivnim ukoliko je logioubijenih ćelija veći od 2.8.
Kombinacija , primenjena kao maksimalno tolerisana doza, u kojoj svaka od komponenti je prisutna u dozi koja generalno ne prelazi maksimalno tolerisanu dozu, pokazaće svoju terapeutsku sinergiju kada je logioubijenih ćelija veći od logioubijenih ćelija najbolje komponente kada se primeni individualno.
U ovom pronalasku, derivati stilbena, poput kombrestatina, u količini koja je dovoljna za inhibiciju proliferaciju tumora, može se koristiti sa drugim anti kancer agensom kao što su taksoidi, agensi za alkiliranje , antimetaboliti, vinca alkaloidi, epidofiloptoksini i antibiotici i administrirani obolelom sisaru, za lečenje , ublažavanje ili prevenciju od tumora, posebno čoveka obolelog od proliferacije ćelija tumora, kako bi se inhibirao rast ćelija tumora.
Inhibicija proliferacije ćelija tumora predstavlja inhibiciju onih ćelija tumora koje su osetljive na terapiju koja podrzumeva administraciju efikasne količine komrestatina i efikasne količine frugo anti kancer jedinjenja kao stoje opisano kasnije, čoveku obolelom od proliferacije ćelija tumora. U prihvatljivom slučaju, ova administracija subija proliferaciju ćelija tumora ili smanjuje merljivu veličinu tumora. U optimalnom slučaju, tumor podleže potpunoj regresiji.
Kao što je gore opisano, ne postoje posebna ograničenja za metode ađrninistriranja anti-tummih agenasa ovog pronalaska sisarima koji su podvrgnuti lečenju. Mogu se administrirati oralno ili parenteralno, kao što je recimo intravenozno, subkutalno ili intramuskularno. Za brzu efikasnost, preferentna je parenteralna admnistracija komrestatina, kao što je recino intravenoszna ili subkutalna administracija, infuzijom. U postupcima za administraciju farmaceutskih preparata prema ovom pronalasku, komrestatin se može administrirati istovremeno sa drugim anti-kancer agensom ili se pak mogu dati jedan za drugim po redosledu po izboru. U praksi, metod i redosled administracije varira u zavisnosti od individualnog pripremanja kombestatina, individualnog pripremanja dragog anti-kancer agensa, od ćelija tumora koji se tertira i stanja pacijenta. Optimalni metod i redosled administracije komrestatina i drugog anti-kancer agensa može odabrati prosečan stručnjak uz pomoć rutincke tehnike i informacija datih u ovoj specifikaciji.
Količina kombrestatina i anti-kancer agensa odabranog iz grupe koju čine taksoidi, agensi za alkiliranje , antimetaboliti, vinca alkaloidi, apidofiloptoksini i antibiotici, efikasna u inhibiciji proliferaciji tumora, označava lekovitu jedinicu inhibicije proliferacije ćelija tumora osetljivih na administraciju čoveku obolelom od proliferacije ćelija tumora. Praktična lekovita jedinica varira u zavisnosti od individualnog doznog oblika upotrebljenog kombestatina, individulanog doznog oblika pomoćnih anti-kancer agenasa, individualnih ćelija tumora i pacijenta. Optimalnu lekovitu jedinicu za date uslove može odabrati prosečan stručnjak uz pomoć lekovitih test jedinica i informacijama koje sadrži ova specifikacija.
Anti-tumorni agensi ovog pronalaska je farmaceutski reparat koji sadrži bar jedan kombrestatin ijedno od anti-kancer jedinjenja kao što je ranije opisano, tako da dve aktivne komponente mogu biti u vidu smeše u farmaceutskom preparatu. Takođe, dve aktvne komponente ovog pronalaska modu da budu deo posebnih farmaceutskih preparata koji se u tom sličaju koriste jedan za drugim ili u kombinaciji Treba napomenuti da ovi farmaceutski preparati ko ji sadrže druge agense (treću i četvrtu medicinsku komponentu itd) kao recimo druge anti-tumorne agense, su obuhvaćeni ovim ronalaskom, ukoliko se efikasne komponente ovog pronalaska nalaze u farmaceutskim perparatima. Dalje, moguće je da nosači, razblaživači i druge supstance, famraceutski rpihvatljive za bilo koji farmaceutski preparat ovog pronalaska (sam farmaceutski preparat sadrži obe komponente ovog pronalaska u odvojeni farmaceutski preparati od kojih svaki sadrži jednu ili dve komponente za primenu u kombinaciji) ulaze u sastav anti-tumornog agensa ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak će dalje biti detaljnije objašnjen sa referencom na preferentne pristupe. Treba napomenuti da su ovi pristupi dati samo kao pnmeri i ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.
Farmaceutski preparati za infuziju su pripremljeni prema sledećem preparatu od jedinjenja kombrestatina Z i A-4, prikazanim sledećim hemijskun formulama (1) i (2):
Pripremanje taksola, taksotera i njihovih derivata od jedinjenja opisanog u Evropski Patenti EP 0,253,738 i EP 0,253,739 i Međunarodnom Prijavom PCT WO 92/09,589 su ovde navedeni referencom.
Generalno upotrebljene doze taksana, koje zavise od raličitih faktora u zavisnosti od tretiranog pacijenta, se kreću između 1 i 10 mg/kg administriranog intraperitonealno ili između 1 i 3 mg/kg administriran intravenozno.
Anti- tumorski efekat i testovi neškodljivosti
Efekat kombinacije na čvrste ftimore se može eksperimentalno odrediti na sledeći način: Životinjama koje se podvrgavaju eksperimentu, uglavnom miševi, je subkutalno transplantiran fragment tumora od 30 do 60 mg bilateralno, dana 0. Životinje sa tumorima su pomešane pre podvrgavanja različitim tretmanima i kontrolni uzorci. U slučaju lečenja tumora u poodmakloj fazi, ostavljeno je da tumori dostignu željenu veličinu, pa su eliminisane životinje kod kojih se tumor nije dovoljno razvio. Odabrane životinje su nasumice raspoređene za lečenje i kontrolne uzorke. Životinje bez tumora su takođe podvrgnute istim tertmanima kao i životinje sa tumorima kako bi se razdvojili toksični efekti od specifičnih efekata na tumor. Hemoterapija gneralno počinje od 3 do 22-og dana posle transplantacije u zavisnosti od tipa tumora i životinje su svakodnevno praćene. Različite grupe životinja su izmcrene 3 do 4 puta nedeljno dok nije postignut maksimalan gubitak telesne težine pa su zatim grupe merene jednom nedeljno do kraja ispitivanja.
Tumori su mereni 2 do 3 puta nedeljno dok tumori nisu dostigli veličinu od oko 2g ili dok životinja ne ugine pre nego što tumor postigne težinu od 2g. Izvršena je autopsija životinja nakon uspavljivanja.
Anti-tumornaa šupljina je određena prema različitim parametrima zabeleženim kao doza (mg/kg), način administracije, vreme administracije, citotoksičnost, toksičnost i log ubijenih ćelija.
Za ispitivanje kombinacije leukemija, životinjama je implantiran određen broj ćelija i anti-tumrona šupljina je određena povećanjem vremena preživljavanja tretiranih miševa u odnosu na kontrole. Proizvod se smatra aktivnim ukoliko je produženje vremena preživljavanja veće od 27% i smatra se veoma aktivnim ako je veće od 74% u slučaju P388 leukemije.
Biće prikazani rezultati dobijeni sa kombinacijom, kao optimalne doze kombinacija, kombrestatina sa različitim hemoterapeutskim agensima kao što je taksoter (taksan), doksorubicin (antibiotik) i vinristin (vinca alakloid).
IN VIVO BVALUACUA KOMBINACI JE JEDINJENJA lUAj
( HTDROHLORIDA) ICISPLATINUMA
BCM-1209 (09.20.00-01.29.01)
Skraćenice:
HNTD-najviša ne-toksična doza; T-C = odlaganje rasta tumora; LcK = log ubijenih ćelija; RR = brzina regovanja; PR = parcijalno reagovanje; CR = potpuno reagovanje; TFS = preživelc životinje bez tumora.
Zaključak: kombinacija JEDINJENJa (HA) (hidrohlorid) i cisplatinuma je sinregistična.
IN VIVO EVALUACUA KOMBINACIJE JEDINJENJA ( IIA)
( HIDROHLORIDA) IVINORELBINA
BCM-1234 (11.23.00-05.10.01)
<*>log ubijenih ćelija evaluiran na ograničenom broju miševa kođ kojih se tumor razvio, ostali miševi u grupi su preživeli bez tumora.
Skraćenice:
HNTD-najviša ne-toksična doza; T-C = odlaganje rasta tumora; LcK = log ubijenih ćelija; RR = brzina regovanja; PR = parcijalno reagovanje; CR = potpuno reagovanje; TFS = preživele životinje bez tumora.
Zaključak: kombinacija JEDINJENJa (HA) (hidrohlorid) i Vinorelbina je sinregistična.
IN VIVO EVALUACDA KOMBINACIJE JEDINJENJA ( HA)
(H IDROHLORIDA) I DOCETAKSELA
BCM-1269 (09.04.01-0.3.08.02)
<*>log ubijenih ćelija evaluiran na ograničenom broju miševa kod kojih se tumor razvio, ostali miševi u grupi su preživeli bez tumora.
Skra ćenice:
HNTD-najviša ne-toksična doza; T-C = odlaganje rasta mmora; LcK = log ubijenih ćelija; RR = brzina regovanja; PR = parcijalno reagovanje; CR = potpuno reagovanje; TFS = preživele životinje bez tumora.
Zaključak: kombinacija JEDINJENJa (IIA) (hidrohlorid) i Docetaksela je sinregistična
IN VIVO EVALUACLTA KOMBINACIJE JEDINJENJA ( TLA)
( HIDROHLORID A) I DOKS ORUBICfNA
BCM-1262 (07.23.01-0.214.02)
<*>log ubijenih ćelija evaluiran na ograničenom broju miševa kod kojih se tumor razvio, ostali miševi u grupi su preživeli bez tumora.
Skraćenice:
HNTD-najviša ne-toksična doza; T-C = odlaganje rasta tumora;; LcK = log ubijenih ćelija; RR = brzina regovanja; PR = parcijalno reagovanje; CR = potpuno reagovanje; TFS = preživele životinje bez tumora.
Zaključak: kombinacija JEDENJENJa (IIA) (hidrohlorid) i Doksorubicina je sinergistična
IN VIVO EVALUACLIA KOMBINACIJE JEDINJENJA ( IIA )
miDROHLORJDA) I CPT- 11
BCM-1182 (06.06.00-07.24.00)
<*>log ubijenih ćelija evaluiran na ograničenom broju miševa kod kojih se tumor razvio, ostali miševi u grupi su preživeli bez tumora.
Skraćenice:
HNTD-najviša ne-toksična doza; T-C = odlaganje rasta tumora;; LcK = log ubijenih ćelija; RR = brzina regovanja; PR = parcijalno reagovanje; CR = potpuno reagovanje; TFS = preživele životinje bez tumora.
Zaključak: kombinacija JEDENJENJa (HA) (hidrohlorid) i CPT-11 indukuje veći broj potpunih reagovanja i veći log ubijenih ćelija.
Anti-tumorni agens ovog pronalaska, koji sadrži derivat stilbena i dodatno anti-kancer jedinjenje, kao što su taksani, agensi za alkiliranje, antimetaboliti, vinca alkaloidi, apidofiloptoksini i antibiotici u kombinaciji ili kao smeša, može se koristiti kao hemoterapeutski lek za lečenje raka, koji može biti veoma efikasan u lečenju, zaustavlja rast tumora i deluje preventivno na rast tumora, posebno čvrstih karcinoma, usled terapeutske i ponekad sinergističnog efekta koji potiče od kombinacije stilbena, recimo, kombrestatin Z sa još jednim anti-kancer agensom kao što je prethodno opisano.
Claims (2)
1. Farmaceutska kombinacija koja sadrži efikasnu količinu antikancer jedinjenja odabranih iz grupe koju čine Taksoter, vinorelbin i doksorubicin u kombinaciji sa efikasnom količinom kombrestatina za lečenje čvrstih tumora, pri čemu je kombrestatin ima sledeću formulu
2. Kombinacija prema zahtevu 1, naznačena time, što je kombrestatin u obliku hidrohloridne soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-162/08A MEP16208A (en) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | A combination comprising combretastatin and anticancer agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27562701P | 2001-03-15 | 2001-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU71303A YU71303A (sh) | 2006-08-17 |
| RS50682B true RS50682B (sr) | 2010-06-30 |
Family
ID=23053164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-713/03A RS50682B (sr) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | Kombinacija kombrestatina i anti-kancer agensa |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020183266A1 (sr) |
| EP (1) | EP1439839B8 (sr) |
| JP (1) | JP4991107B2 (sr) |
| KR (1) | KR100849610B1 (sr) |
| CN (2) | CN1290504C (sr) |
| AR (1) | AR032989A1 (sr) |
| AT (1) | ATE433750T1 (sr) |
| AU (1) | AU2002304574B2 (sr) |
| BR (1) | BR0208017A (sr) |
| CA (2) | CA2673449C (sr) |
| CY (1) | CY1109364T1 (sr) |
| CZ (1) | CZ302451B6 (sr) |
| DE (1) | DE60232673D1 (sr) |
| DK (1) | DK1439839T3 (sr) |
| EA (1) | EA006316B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP034766A (sr) |
| ES (1) | ES2327617T3 (sr) |
| HR (1) | HRPK20030734B3 (sr) |
| HU (1) | HU228510B1 (sr) |
| IL (2) | IL157891A0 (sr) |
| MA (1) | MA27000A1 (sr) |
| ME (2) | ME00056B (sr) |
| MX (1) | MXPA03007552A (sr) |
| NO (1) | NO332661B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ527526A (sr) |
| PE (1) | PE20020909A1 (sr) |
| PL (1) | PL205728B1 (sr) |
| PT (1) | PT1439839E (sr) |
| RS (1) | RS50682B (sr) |
| SI (1) | SI1439839T1 (sr) |
| SK (1) | SK287908B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN03060A1 (sr) |
| TW (1) | TWI306028B (sr) |
| UA (1) | UA75127C2 (sr) |
| UY (1) | UY27208A1 (sr) |
| WO (2) | WO2002074229A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200306789B (sr) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2326761C (en) * | 1998-04-03 | 2008-02-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agent |
| US20050209310A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-22 | Chaplin David J | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| GB0410817D0 (en) * | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging therapy |
| CN100431606C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN1319978C (zh) * | 2005-04-06 | 2007-06-06 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
| FR2895258B1 (fr) * | 2005-12-22 | 2008-03-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux |
| US20080104512A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for providing realtime feedback in a voice dialog system |
| EP2219451B1 (en) * | 2007-11-21 | 2014-11-12 | Oxigene, Inc. | Method for treating hematopoietic neoplasms |
| US20090209496A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | David Chaplin | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| FR2939665B1 (fr) * | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| FR2945210B1 (fr) | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
| CN103140224A (zh) | 2010-06-18 | 2013-06-05 | 赛诺菲 | 包含奥瑞布林、紫杉烷衍生物和铂衍生物的抗肿瘤组合 |
| EP2481404A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-08-01 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2397135A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2407161A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab |
| FR2968557A1 (fr) | 2010-12-09 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab |
| FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
| FR2978662A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie |
| EP3337495A4 (en) | 2015-08-18 | 2019-04-10 | Mateon Therapeutics, Inc. | USE OF VDA TO ENHANCE IMMUNOMODULATION THERAPIES AGAINST TUMORS |
| US9980953B2 (en) * | 2016-09-26 | 2018-05-29 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4996237A (en) | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5430062A (en) | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| TW325458B (en) | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| US5731353A (en) | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
| TW334418B (en) * | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| CA2326761C (en) * | 1998-04-03 | 2008-02-19 | Ajinomoto Co., Inc. | Antitumor agent |
| US6242770B1 (en) * | 1998-08-31 | 2001-06-05 | Gary Bela Bronner | Diode connected to a magnetic tunnel junction and self aligned with a metallic conductor and method for forming the same |
| GB9903404D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| JP2002541200A (ja) * | 1999-04-14 | 2002-12-03 | デイナ−ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 癌の処置のための方法および組成物 |
| US6465448B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| US6448030B1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-09-10 | University Of Nevada-Las Vegas | Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs |
| IL155509A0 (en) * | 2000-10-27 | 2003-11-23 | Aventis Pharma Sa | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| CA2432792C (en) * | 2000-12-22 | 2012-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| US6466448B1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-10-15 | Network Appliance, Inc. | Riser board retaining and air ducting structure for printed circuit boards |
-
2002
- 2002-03-08 US US10/092,508 patent/US20020183266A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-14 AR ARP020100914A patent/AR032989A1/es unknown
- 2002-03-14 UY UY27208A patent/UY27208A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 KR KR1020037012033A patent/KR100849610B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 US US10/097,926 patent/US6933320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 HU HU0600233A patent/HU228510B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 PE PE2002000204A patent/PE20020909A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 ES ES02732758T patent/ES2327617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CA CA2673449A patent/CA2673449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 IL IL15789102A patent/IL157891A0/xx unknown
- 2002-03-15 HR HR20030734A patent/HRPK20030734B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 DE DE60232673T patent/DE60232673D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CA CA002470484A patent/CA2470484C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 JP JP2004545736A patent/JP4991107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 UA UA2003109292A patent/UA75127C2/uk unknown
- 2002-03-15 BR BR0208017-6A patent/BR0208017A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 EP EP02732758A patent/EP1439839B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CZ CZ20032476A patent/CZ302451B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 ME MEP-2008-162A patent/ME00056B/me unknown
- 2002-03-15 PT PT02732758T patent/PT1439839E/pt unknown
- 2002-03-15 EA EA200301015A patent/EA006316B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 NO NO20034022A patent/NO332661B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 SK SK1155-2003A patent/SK287908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 RS YUP-713/03A patent/RS50682B/sr unknown
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/003322 patent/WO2002074229A2/en not_active Ceased
- 2002-03-15 TW TW091104922A patent/TWI306028B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 CN CNB028065832A patent/CN1290504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 MX MXPA03007552A patent/MXPA03007552A/es active IP Right Grant
- 2002-03-15 DK DK02732758T patent/DK1439839T3/da active
- 2002-03-15 PL PL374406A patent/PL205728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 NZ NZ527526A patent/NZ527526A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 SI SI200230915T patent/SI1439839T1/sl unknown
- 2002-03-15 AU AU2002304574A patent/AU2002304574B2/en not_active Ceased
- 2002-03-15 CN CN2006101388753A patent/CN1935134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/006758 patent/WO2004037258A1/en not_active Ceased
- 2002-03-15 ME MEP-162/08A patent/MEP16208A/xx unknown
- 2002-03-15 AT AT02732758T patent/ATE433750T1/de active
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/003322A patent/TNSN03060A1/en unknown
- 2003-08-29 ZA ZA2003/06789A patent/ZA200306789B/en unknown
- 2003-09-09 MA MA27301A patent/MA27000A1/fr unknown
- 2003-09-11 IL IL157891A patent/IL157891A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 EC EC2003004766A patent/ECSP034766A/es unknown
-
2004
- 2004-11-23 US US10/995,998 patent/US20050075295A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-21 US US11/677,178 patent/US20070149476A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-16 CY CY20091100954T patent/CY1109364T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50682B (sr) | Kombinacija kombrestatina i anti-kancer agensa | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| CN101346137A (zh) | 含有孔布勒塔斯塔坦与抗癌剂的组合物 | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| HK1067039B (en) | A combination comprising combretastatin and anticancer agents | |
| HK1128234B (en) | Combination comprising combretastatin and anticancer agents | |
| ZA200302552B (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer. |