PL205728B1 - Kombinacja zawierająca kombretastatynę i czynniki przeciwnowotworowe - Google Patents
Kombinacja zawierająca kombretastatynę i czynniki przeciwnowotworoweInfo
- Publication number
- PL205728B1 PL205728B1 PL374406A PL37440602A PL205728B1 PL 205728 B1 PL205728 B1 PL 205728B1 PL 374406 A PL374406 A PL 374406A PL 37440602 A PL37440602 A PL 37440602A PL 205728 B1 PL205728 B1 PL 205728B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- combination
- tumor
- combretastatin
- present
- compound
- Prior art date
Links
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 25
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 25
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 28
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 24
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 14
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 13
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 13
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 abstract 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N cis-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C\C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 4
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 4
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QSAMWSFELUCKOA-WAYWQWQTSA-N 2-methoxy-5-[(z)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QSAMWSFELUCKOA-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są terapeutyczne kombinacje do leczenia raka zawierające kombretastatynę i związki przeciwnowotworowe.
Kombinację według wynalazku stosuje się leczenia nowotworów, bardziej szczegółowo guzów litych w ulepszonej terapii przeciwnowotworowej, zwłaszcza w terapii, hamowaniu rozwoju i poprawie stanu guzów, itp.
Aktualnie, do leczenia i hamowania rozwoju nowotworów, szczególnie złośliwych guzów litych, stosuje się szeroki wachlarz rozmaitych środków chemioterapeutycznych. Chociaż środki te wykazują działanie zmniejszające nowotwór to często te znane środki nie przejawiają działania leczącego z powodu nabycia przez nowotwór oporności przeciw środkowi, nawrotów rozwoju nowotworu itd. Dlatego istnieje potrzeba posiadania lepszych środków przeciwnowotworowych.
Chociaż pochodne stilbenu, zawierające, jako układ podstawowy cis-stilben znane są, jako związki wykazujące silną aktywność hamowania mitozy i cytotoksyczność to większość z nich nie nadaje się do zastosowania, jako środki farmaceutyczne ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie.
Ostatnio odkryto, że pewne pochodne stilbenu wykazujące aktywność hamowania polimeryzacji, tubulin wykazują również lepszą rozpuszczalność w wodzie. Należy do nich fosforylowany pro-lek Kombretastatyna-A4 (Patrz patent amerykański US Patent Nr 5,561,122) i pochodne stilbenu ujawnione w patencie amerykańskim US Patent Nr 5,674,906. Kliniczne zastosowanie tych pochodnych stilbenu wydaje się obiecujące.
Celem niniejszego wynalazku było opracowanie lepszego środka przeciwnowotworowego, szczególnie opracowanie preparatu farmaceutycznego poprawiającego skuteczność pochodnej stilbenu i, w szczególności, opracowanie i otrzymanie środków przeciwnowotworowych bezpieczniejszych i bardziej skutecznych w leczeniu nowotworów złoś liwych.
Stwierdzono, że pochodna stilbenu, kombretastatyna, podawana razem z innym środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej docetaksel (Taxotere® J, winorelbinę i doksorubicynę, wykazuje korzystniejsze działania w hamowaniu wzrostu guza.
Do substancji, które można stosować w połączeniu lub w kombinacji z kombretastatyna należy taksan taki jak docetaksel (Taxotere®), alkaloid barwinka (vinca) taki jak winorelbina i antybiotyk taki jak doksorubicyna.
Taksany takie jak docetaksel (Taxotere®) i alkaloidy barwinka (vinca) takie jak winorelbina uważa się za środki antymikrotubularne, które wpływają na podział komórki poprzez zakłócanie normalnego funkcjonowania mikrotubul komórkowych. Antybiotyki jak doksorubicyna działają także poprzez hamowanie topoizomerazy II.
Obecnie stwierdzono, że te różne środki przeciwnowotworowe w połączeniu z pochodna stilbenu są szczególnie skuteczne w leczeniu wielu guzów litych. Do skutecznych pochodnych stilbenu należy kombretastatyna A-4, i pochodna związku, (Z)-1-(3-amino-4-metoksyfenylo)-2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-etenu, która będzie oznaczana jako produkt o wzorze (II). Oba te związki wykazują silne właściwości hamujące mitozę, cytotoksyczność oraz hamują polimeryzację tubuliny.
Kombretastatyna A-4 posiada następujący wzór:
Produkt o wzorze (II) posiada następujący wzór:
PL 205 728 B1
Obie te kombretastatyny są słabo rozpuszczalne w wodzie i można je stosować w formie takich soli jak np. chlorowodorek, octan, fosforan, metanosulfonian i soli z aminokwasem.
Wytwarzanie pochodnych stilbenu, które mogą występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów, i wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych do podawania doustnego i/lub pozajelitowego zawierających powyższe związki, obojętny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik (nośniki) i/lub rozcieńczalnik (rozcieńczalniki) ujawniono w patentach amerykańskich U.S. Patent Nr 5,525,632, 5,731,353 i 5,674,906 dla związku o wzorze (II) i proleku. W patentach tych, włączonych do niniejszego opisu, ujawniono, że pochodne stilbenu, w tym związek o wzorze (II), użyte pojedynczo wykazują działanie karcenostatyczne in vivo.
Ostatnio odkryto, że kombinacja kombretastatyny Z ze środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej taksan taki jak docetaksel (Taxotere®), alkaloid barwinka (vinca) taki jak winorelbina i antybiotyk taki jak doksorubicyna znacznie zmniejsza rozwój objętości guza w porównaniu do przewidywanego przy podawaniu ssakom zakażonym nowotworem każdego związku pojedynczo.
Tak, więc niniejszy wynalazek dostarcza obiecujący nowy środek przeciwnowotworowy, przykładowo chemioterapeutyczny lek przeciwnowotworowy (środek chemioterapeutyczny na raka) zawierający jednocześnie lub oddzielnie dwa typy składników aktywnych, a mianowicie pochodną stilbenu i inny zwi ą zek przeciwnowotworowy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kombinacja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku przeciwnowotworowego wybranego z grupy obejmującej docetaksel (Taxotere®), winorelbinę i doksorubicynę, w połączeniu z efektywną ilością kombretastatyny do leczenia guzów stałych, gdzie wymieniona kombretastatyna posiada wzór:
Korzystnie, wymieniona kombretastatyna występuje w postaci chlorowodorku.
Powyższą kombinację stosuje się w terapii kombinowanej, w której pochodną stilbenu i inny środek przeciwrakowy przygotowuje się w formie dwóch oddzielnych preparatów farmaceutycznych i podaje się je wymagającemu takiego leczenia pacjentowi jednocześnie, prawie jednocześnie (ang. semisimultaneously), oddzielnie lub w określonych odstępach czasu.
Nowotworami, które można leczyć środkami przeciwnowotworowymi według niniejszego wynalazku są wszystkie typy nowotworów występujące u zwierząt, a zwłaszcza u ludzi. Korzystnie, środki przeciwnowotworowe niniejszego wynalazku można stosować do hamowania proliferacji komórek nowotworowych u ludzi. Środkami przeciwnowotworowymi według niniejszego wynalazku są preparaty farmaceutyczne, w których do leczenia lub zmniejszania nowotworu stosuje się, co najmniej dwa związki.
Nie ma szczególnego ograniczenia, co do sposobu podawania środków przeciwnowotworowych. Środki przeciwnowotworowe rutynowo podaje się dożylnie, pozajelitowo i doustnie. Niniejszy wynalazek obejmuje także środek przeciwnowotworowy stanowiący kombinację dwóch związków podawanych w wyraźne różny sposób.
Zastosowana w niniejszym wynalazku pochodna stilbenu posiada, jako układ podstawowy cis-stilben i wykazuje in vivo aktywność hamowania polimeryzacji tubuliny i/lub aktywność przeciwnowotworową. Do pochodnych stilbenu według niniejszego wynalazku należą także proleki, które
PL 205 728 B1 mogą przekształcać się in vivo w pochodną stilbenu. Jako pochodne stilbenu według niniejszego wynalazku stosować można wszystkie odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne ich formy takie jak sole, estry, amidy, solwaty (produkty solwatacji) i hydraty, pod warunkiem, że pochodne te użyte in vivo wykazują aktywność przeciwnowotworową.
Prolekami związku o wzorze (II) są korzystnie sole z aminokwasami.
Reprezentatywne pochodne stilbenu przedstawiono za pomocą jednego z następujących wzorów ogólnych (I) lub (II).
Jako aminokwasy można wymienić α -aminokwasy, α-aminokwasy i β-aminokwasy. Przykładami korzystnych aminokwasów są glicyna, alanina, leucyna, seryna, lizyna, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, treonina, walina, izoleucyna, ornityna, glutamina, asparagina, tyrozyna, fenyloalanina, cysteina, metionina, arginina, β-alanina, tryptofan, prolina, histydyna, itp. Z uwagi na działanie farmaceutyczne i bezpieczeństwo szczególnie korzystne są treonina i seryna. Chociaż stosować można formy L-, D- lub DL każdego z tych aminokwasów to korzystne jest stosowanie formy L.
Jak opisano powyżej, pochodna stilbenu według niniejszego wynalazku jest związkiem posiadającym w swojej budowie układ cis-stilbenu i wykazującym aktywność hamowania polimeryzacji tubuliny i/lub aktywność przeciwnowotworową. Takimi pochodnymi stilbenu są przykładowo kombretastatyna-A4 i związek o wzorze (II) ujawnione uprzednio w znanych w dziedzinie publikacjach takich jak patenty amerykańskie U.S. Nr 4,996,237, 5,561,122 i 5,430,062. Znane już w dziedzinie pochodne stilbenu, opisane w tych patentach i kombretastatynę o wzorze (II) opisaną w patencie U.S. Nr 5,525,632 i 5,731,353, można stosować jak pochodne stilbenu według niniejszego wynalazku o ile spełniają one definicję pochodnej stilbenu według niniejszego wynalazku.
Wymienione powyżej pochodne stilbenu wytwarza się rutynowymi metodami w tym metodą ujawnioną w powyżej wymienionych znanych publikacji.
Do pochodnych stilbenu stosowanych w kombinacji według niniejszego wynalazku należą sole, estry, i inny pochodne stilbenu oraz pochodne, które można przekształcić in vivo w pochodne stilbenu, o ile wykazują one wyżej wymienione docelowe aktywności w organizmie zwierzęcym.
Do związków przedstawinych powyższym wzorem ogólnym (II), należą związki o wzorze następującym (Ila):
Związek o wzorze (Ila) lub związek o wzorze (II) są rozpuszczalne w wodzie i mogą występować w postaci takich soli jak np. chlorowodorek, octan, metanosulfonian itp.
Przy stosowaniu środka przeciwnowotworowego według niniejszego wynalazku ilość pochodnej stilbenu wystarczającą do hamowania proliferacji nowotworu kombinuje się ze związkiem wybranym z grupy obejmującej wyżej wymieniony taksan, alkaloid barwinka (vinca) i antybiotyk i podaje się pacjentowi, zwierzęciu, zwłaszcza ludziom wymagającym takiego leczenia, potrzebującym złagodzenie choroby nowotworowej, szczególnie ludziom cierpiącym z powodu proliferacji komórek nowotworowych celem hamowania proliferacji tychże komórek nowotworowych.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające kombinacje według wynalazku.
Produkty wchodzące w skład kombinacji można podawać jednocześnie, oddzielnie lub w określonych odstępach czasu tak, aby uzyskać maksymalną efektywność jej działania; możliwe jest, że dla każdego podawania czas podawania będzie różny: od podawania szybkiego do ciągłej perfuzji.
W rezultacie, dla celów niniejszego wynalazku, określenie „kombinacje” nie jest wyłącznie ograniczone do kombinacji uzyskanych przez fizyczne połączenie składników, lecz obejmuje także takie kombinacje, które umożliwiają podawanie oddzielne, które z kolei może być realizowane jednocześnie lub w określonych odstępach czasu.
PL 205 728 B1
Termin hamowanie proliferacji komórek nowotworowych oznacza hamowanie proliferacji komórek nowotworowych podatnych na leczenie polegające na podawaniu skutecznej ilości pochodnej stilbenu takiej jak kombretastatyna Ila, i związki taksoidowe takie jak docetaksel (Taxotere®), np. ludziom dotkniętym proliferacją komórek nowotworowych. W korzystnym przypadku takie podawanie zmniejsza proliferację komórek nowotworowych lub zmniejsza w sposób mierzalny rozmiar guzów. W optymalnym przypadku nastę puje cał kowita regresja guza.
Jak opisano powyżej, nie ma szczególnego ograniczenia, co do sposobu podawania ludziom środka przeciwnowotworowego według niniejszego wynalazku, można go, więc podawać doustnie lub poza-jelitowo - dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Dla uzyskania natychmiastowego efektu korzystne jest podawanie pozajelitowe -dożylne i podskórne np. poprzez wlew. Zgodnie ze sposobem podawania preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, pochodną stilbenu podaje się jednocześnie ze związkiem taksoidowym lub oba te związki podaje się kolejno w optymalnej kolejności. Praktycznie, korzystny sposób i kolejność podawania jest różna i zależy od konkretnego użytego preparatu zawierającego pochodną stilbenu i konkretnego użytego preparatu zawierającego inny związek przeciwnowotworowy np. docetaksel (Taxotere®), doksorubicynę lub vinorelbinę, od konkretnego typu zwalczanych komórek nowotworowych i od cech indywidualnych leczonego pacjenta. Optymalny sposób i kolejność podawania pochodnej stilbenu oraz pomocniczego związku przeciwnowotworowego w wybranych podanych warunkach może być odpowiednio dobrany przez specjalistę w dziedzinie w oparciu o rutynową wiedzę techniczną i informacje zawarte w niniejszym opisie.
Środek przeciwnowotworowy według niniejszego wynalazku może sam stanowić preparat farmaceutyczny zawierającą dwa aktywne składniki według niniejszego wynalazku zawarte oddzielne w różnych farmaceutycznych preparatach zastosowanych do kombinacji. Można zauważyć, że taki preparat farmaceutyczny zawierający inne środki (trzeci, czwarty, itd. składnik leczniczy) takie jak inne środki przeciwnowotworowe będzie naturalnie objęty niniejszym wynalazkiem, o ile składniki efektywne użyte w niniejszym wynalazku znajdą się w preparacie farmaceutycznym.
W ś rodku przeciwnowotworowym wedł ug niniejszego wynalazku moż na, jeś li jest to korzystne, zastosować, jako odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i rozcieńczalniki, nośniki itd., znane specjalistom w dziedzinie wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Tak jak omówiono powyżej środki przeciwnowotworowe według niniejszego wynalazku można podawać pozajelitowe W takim przypadku, środek przeciwnowotworowy przygotowuje się wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami w pojemniku do wlewu dożylnego różnymi metodami znanymi specjalistom w dziedzinie. Korzystnie, środek farmaceutyczny wytwarza się typową techniką, np. jako jednostkowe postacie dawkowania i w postaci preparatu liofolizowanego, który odtwarza się rozpuszczając go w wodzie lub w innej, odpowiedniej do podawania, jako wlew, cieczy.
Stosunek obu składników w preparacie farmaceutycznym w środku przeciwnowotworowym według niniejszego wynalazku może zmieniać się w szerokim zakresie zależnie od szeregu czynników takich jak żądana do zastosowania ilość podawań i ilość farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika. Jeśli chodzi o ilości lub kombinacje w podawaniu pochodnej stilbenu w preparacie farmaceutycznym w ś rodku przeciwnowotworowym wedł ug niniejszego wynalazku, to korzystne jest stosowanie pochodnej stilbenu w ilości w przybliżeniu 0,01 do 1000, a zwłaszcza w przybliżeniu 0,1 do 100 części wagowych pochodnej stilbenu na 1 część wagową pomocniczego związku przeciwnowotworowego występującego w preparacie farmaceutycznym w środku przeciwnowotworowym według niniejszego wynalazku. Tak więc, gdy pacjentowi ma być podany preparat farmaceutyczny według niniejszego wynalazku zawierający dwa aktywne składniki to podaje się go w ilości takiej aby uzyskać wyżej zdefiniowany zakres zawartości.
Przy stopniowym podawaniu preparatu farmaceutycznego wyżej zdefiniowany zakres podawania można ustalić tak, aby był średnim stosunkiem, dla oddzielych preparatów farmaceutycznych.
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony bardziej szczegółowo poprzez podanie jego korzystnych rozwiązań. Należy odnotować, że podano je jedynie jako przykłady i nie stanowią ograniczenia wynalazku.
Efektywność działania kombinacji można wykazać wyznaczając dla niej synergię terapeutyczną. Terapeutyczna synergia kombinacji przejawia się tym, że jej działanie terapeutyczne jest większe niż któregokolwiek (jednego lub innego) składnika zastosowanej w dawce optymalnej (T.H. Corbett i in., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)).
Efektywność działania kombinacji można także wykazać porównując maksymalną dawkę tolerowaną kombinacji z maksymalną dawką tolerowaną każdego z oddzielnych składników rozpatrywanych
PL 205 728 B1 w badaniu. Wartość efektywnoś ci moż na okreś lić iloś ciowo, np. poprzez wyznaczenie wartoś ci logio zabitych komórek, którą określa się według następującego wzoru:
log10 zabitych komórek = T - C (dni)/3,32 x Td gdzie T - C oznacza czas wzrostu komórek, który jest średnim czasem wyrażonym w dniach potrzebnym do uzyskania wstępnie określonej wielkości guzów (np. 1 g) w grupie leczonej (T) i czasem potrzebnym do uzyskanie takiej samej wielkości guzów w grupie kontrolnej (C), i oznacza czas wyrażony w dniach potrzebny do podwojenia objętości guzów w grupie kontrolnej. (T.H. Corbett i in., Rak, 40, 2660. 2680 (1977); P.M. Schabel i in., Cancer Drug Development, Czeoeae B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, Nowy York, Academic Press Inc. (1979)). Produkt uważa się za aktywny, jeśli wartość logio zabitych komórek jest wyższa lub równa 0,7. Produkt uważa się za bardzo aktywny, jeśli wartość logio zabitych komórek jest wyższa niż 2,8.
Kombinacja, użyta w swojej maksymalnej tolerowanej dawce, w której każdy ze składników występuje w dawce generalnie nieprzekraczającej jego maksymalnej dawki tolerowanej, wykazuje terapeutyczny synergizm wówczas, gdy wartość log10 zabitych komórki jest wyższa od wartości log10 zabitych komórek najaktywniejszego składnika podanego pojedynczo.
Pochodną stilbenu według niniejszego wynalazku, taką jak kombretastatyna, można stosować w iloś ci wystarczają cej do hamowania proliferacji nowotworu wraz z innymi ś rodkami przeciwnowotworowymi takimi jak docetaksel (Taxotere®), winorelbina i doksorubicyna i podawać ssakowi wymagającemu leczenia, łagodzenie przebiegu lub zapobieganiu rozwojowi nowotworów, szczególnie ludziom cierpiącym z powodu proliferacji komórek nowotworowych, w celu hamowania wzrostu komórek nowotworowych.
Termin hamowanie proliferacji komórek nowotworowych oznacza hamowanie rozwoju tych komórek nowotworowych, które są podatne (wrażliwe) na leczenie polegające na podawaniu skutecznej ilości kombretastatyny i skutecznej ilości drugiego związku przeciwnowotworowego ludziom cierpiącym z powodu proliferacji komórek nowotworowych, tak jak opisano poniżej. W korzystnym przypadku podawanie to zmniejsza proliferację komórek nowotworowych lub zmniejsza w sposób wymierny rozmiar guzów. W optymalnym przypadku następuje całkowita regresja guza.
Jak opisano powyżej, nie ma szczególnego ograniczenia, co do sposobu podawania środków przeciwnowotworowych niniejszego wynalazku leczonym ssakom. Można je podawać doustnie i pozajelitowo, jak np. dożylnie, podskórnie lub domięśniowo. Do zwiększenia efektywności korzystne jest stosowanie pozajelitowego podawania kombretastatyny na drodze dożylnej i podskórnej, przez wlew, itp. W metodzie podawania preparatu farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, kombretastatynę podaje się jednocześnie z innym środkiem przeciwnowotworowym lub oba składniki podaje się w optymalnej kolejności. W praktyce, sposób i kolejność podawania jest różna w zależności od indywidualnego preparatu zawierającego kombretastatynę, indywidualnego preparatu zawierającego drugi środek przeciwnowotworowy, konkretnego typu zwalczanych komórek i konkretnego leczonego pacjenta. Optymalny sposób i kolejność podawania kombretastatyny i drugiego środka przeciwnowotworowego mogą być odpowiednio dobrane przez specjalistę w dziedzinie w oparciu o rutynową wiedzę techniczną i informacje zawarte w niniejszym opisie.
Termin skuteczna ilość kombretastatyny i środka przeciwnowotworowego wybranego z grupy obejmującej docetaksel (Taxotere®), winorelbinę i doksorubicynę, hamująca proliferację nowotworu oznacza ilość leczniczą hamującą proliferację komórek nowotworowych wrażliwych na podawanie człowiekowi cierpiącemu w wyniku proliferacji komórek nowotworowych. Praktyczna, żądana ilość lecznicza jest różna i zależy od konkretnej użytej postaci dawkowania kombretastatyny, konkretnej użytej postaci dawkowania pomocniczego środka przeciwnowotworowego, konkretnego typu zwalczanych komórek nowotworowych i cech indywidualnych leczonego pacjenta. Optymalna ilość lecznicza w aktualnych warunkach może być odpowiednio dobrana przez specjalistę w dziedzinie w oparciu o testy stosowań iloś ci leczniczych i informacje zawarte w niniejszym opisie.
Środkiem przeciwnowotworowym według niniejszego wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający, co najmniej kombretastatynę i jeden ze związków przeciwnowotworowych jak to opisano powyżej, sporządzony tak, że oba aktywne składniki zawarte są w postaci mieszaniny w tym preparacie. Niemniej jednak, oba aktywne składniki według niniejszego wynalazku mogą znajdować się także oddzielnie w różnych farmaceutycznych preparatach do zastosowania sekwencyjnego (po kolei) i w kombinacji. Należy zauważyć, że taki preparat farmaceutyczny zawierający inne środki (trzeci, czwarty, itd. składnik leczniczy) takie jak inne środki przeciwnowotworowe jest naturalnie objęty niniejszym wynalazkiem, o ile składniki efektywne użyte w niniejszym wynalazku znajdą się w preparacie farmaceutycznym. Ponadto, środek przeciwnowotworowy
PL 205 728 B1 według niniejszego wynalazku może zawierać nośniki, rozcieńczalniki i inne substancje farmaceutycznie dopuszczalne w każdym preparacie farmaceutycznym według niniejszego wynalazku (pojedynczym preparacie farmaceutycznym zawierającym oba składniki według niniejszego wynalazku i oddzielnych preparatach farmaceutycznych, z których każdy zawiera jeden z dwóch składników do zastosowania w kombinacji).
Niniejszy wynalazek zostanie obecnie wyjaśniony bardziej szczegółowo za pomocą jego korzystnych rozwiązań. Należy zauważyć, że zostały one podane jedynie, jako przykłady i nie stanowią ograniczenia wynalazku.
Preparaty farmaceutyczne do wlewu wytwarza się według następującej kompozycji zawierającej związki: kombretastatynę Z i kombretastatynę A-4, posiadające przedstawione poniżej wzory chemiczne, odpowiednio (1) i (2):
Związek (I) (jako fosforan) 10 mg
Tween 80 0,5 ml i fizjologiczny wodny roztwór solanki 9,5 ml
Związek (Ila) (jako chlorowodorek) 5 mg
Tween 80 0,5 ml i fizjologiczny wodny roztwór solanki 9,5 ml
Wytwarzanie taksolu, taksoteru i ich pochodnych jest przedmiotem np. następujących patentów:
patenty europejskie EP 0253738 i EP 0253739 i międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT WO 92/09589, które załączono do niniejszego opisu.
Generalnie dawki stosowanego taksanu zależą od cech indywidualnych leczonego osobnika (pacjenta) i wynoszą od 1 do 10 mg/kg przy podawaniu dootrzewnowym lub od 1 do 3 mg/kg przy podawaniu dożylnym.
Działanie przeciwnowotworowe i testy bezpieczeństwa Efektywność działania kombinacji w odniesieniu go guzów litych wyznacza się doświadczalnie w następujący sposób:
Testowanym zwierzętom, zazwyczaj myszom, wszczepia się podskórnie obustronnie 30 do 60 mg fragment guza w dniu 0. Zwierzęta posiadające guzy pomieszano przed podzieleniem na zwierzęta do poddawania różnym leczeniom i kontrolne. W przypadku leczenia zaawansowanych guzów, guzom pozwalano rozwinąć się do żądanego rozmiaru, a zwierzęta, dla których nie uzyskano dostatecznego rozwoju guza odrzucano. Wybrane zwierzęta podzielono losowo na poddawane leczeniom i kontrolne. Zwierzęta bez guzów można także poddawać takim samym leczeniom jak zwierzęta z wszczepionym guzem tam, aby móc oddzielić efekt toksyczny od specyficznego działania na nowotwór. Chemioterapię zazwyczaj rozpoczyna się w czasie od 3 do 22 dni po wszczepieniu w zależności od rodzaju nowotworu, i zwierzęta obserwowano codziennie. Różne grupy zwierząt ważono 3 lub 4 razy tygodniowo aż do uzyskania maksymalnej utraty wagi, i następnie zwierzęta w grupach ważono, co najmniej raz na tydzień aż do zakończenia badania.
PL 205 728 B1
Guzy mierzono 2 lub 3 razy tygodniowo aż do osiągnięcia masy guza wynoszącej w przybliżeniu 2 g, lub do śmierci zwierzęcia, jeśli nastąpiła ona przed uzyskaniem przez guz masy 2 g. Zwierzęta po zabiciu poddawano sekcji.
Aktywność przeciwnowotworową określa się rejestrując różne parametry takie jak dawka (mg/kg), sposób podawania, czas podawania, cytotoksyczność, toksyczność i log zabitych komórek.
W badaniach działania kombinacji na białaczki zwierzętom wszczepia się okreś loną liczbę komórek i aktywność przeciwnowotworową określa się przez wzrost czasu przeżycia myszy poddanych działaniu kombinacji w stosunku do myszy kontrolnych. Produkt uważa się za aktywny, jeśli wzrost czasu przeżycia jest wyższy od 27%, i uważa się za bardzo aktywny, jeśli wzrost czasu przeżycia jest wyższy od 75% w przypadku białaczki P388.
Wyniki otrzymane dla kombinacji kombretastatyny z różnymi środkami chemioterapeutycznymi, takimi jak taksoter (taksan), doksorubicyna (antybiotyk) i winkrystyna (alkaloid barwinka (vinca)) zastosowanej w dawce optymalnej zostaną teraz przytoczone.
Oszacowanie działania kombinacji związku (Ila) (w formie chlorowodorku) z cis-platyną w badaniach in vivo
| Środek | Guz | Harmonogram | HNTD Dawka | T-C | LcK | RR | ||
| dni | mg/kg | dni | PR | CR | TFS | |||
| Pojedyncze środki: | ||||||||
| Związek(IIA) | C51 | 12,16 | 116 | 10 | 1,2 | 6/6 | 0/6 | 0/6 |
| (jako chlorowodorek) | ||||||||
| CDDP | 12,16 | 6,2 | 16,5 | 1,9 | 5/6 | 0/6 | 0/6 | |
| Kombinacja: | ||||||||
| - jednoczesna | ||||||||
| Związek (IIA) (jako chlo- | 12,16 | 116 | NA | NA | 6/6 | 6/6 | 6/6 | |
| rowodorek), pierwszy | ||||||||
| CDDP | 12,16 | 10 | ||||||
| - podawanie kolejne | ||||||||
| Związek (IIA) | 14 | 58 | 51 | 5,9 | 5/5 | 5/5 | 0/5 | |
| (jako chlorowodorek) | ||||||||
| CDDP | 15,19 | 10 |
BCM-1209 (09,20,00-01,29,01)
Zastosowane skróty:
HNTD = najwyższa nietoksyczna dawka; T-C = opóźnienie wzrostu guza; LcK = log zabitych komórek; RR = odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; CR = pełna odpowiedź, TFS = bez guza (pozostałe przy życiu).
Wniosek: Kombinacja związku (IIA) (forma chlorowodorku) i cis-platyny działa synergistycznie.
Oszacowanie działania kombinacji związku (Ila) (w formie chlorowodorku) z winorelbina w badaniach in vivo
| Środek | Guz | Harmonogram dni | HNTD Dawka mg/kg | T-C dni | LcK | RR | ||
| PR | CR | TFS | ||||||
| Pojedyncze środki: | ||||||||
| Związek(IIA) (jako chlorowodorek) | MA13/C | 15,25 | 150 | 5 | 0,5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
| Winorelbina | 15,25 | 19,8 | 45,5 | 4,6 | 5/5 | 5/5 | 0/5 | |
| Kombinacja: podawanie kolejne | 14 | 75 | 84,7 | 8,5* | 5/5 | 5/5 | 2/5 | |
| Związek (IIA) (jako chlorowodorek), pierwszy Winorelbina, druga | 15,25 | 32 |
PL 205 728 B1
BCM-1234 (11,23,00-05,10,01) *log zabitych komórek wyznaczono dla ograniczonej liczby myszy, w których nowotwór rozwinął się, inne myszy w grupie były pozostałymi przy życiu bez guza myszami.
Zastosowane skróty:
HNTD = najwyższa nietoksyczna dawka; T-C=opóźnienie wzrostu guza; LcK = log zabitych komórek; RR = odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; CR = pełna odpowiedź, TFS = bez guza (pozostałe przy życiu).
Wniosek: Kombinacja związku (IIA) (forma chlorowodorku) i winorelbina działa synergistycznie.
Oszacowanie działania kombinacji związku (Ila) (w formie chlorowodorku) z docetakselem w badaniach in vivo
| Środek | Guz | Harmonogram dni | HNTD Dawka mg/kg | T-C dni | LcK | RR | ||
| PR | CR | TFS | ||||||
| Pojedyncze środki: Decetaksel | MA13/C | 17,24 | 68 | 26,7 | 3,2* | 6/6 | 4/6 | 3/6 |
| Związek(IIA) | 17,24 | 242 | 10,8 | 1,3 | 1,6 | 1,6 | 0,6 | |
| (jako chlorowodorek) | (2x/d) | 19,8 | 45,5 | 4,6 | 5/5 | 5/5 | 0/5 | |
| Kombinacja - podawanie kolejne Związek (IIA) | 16,23 | 150 | 74,8 | 6,0* | 6/6 | 6/6 | 4/6 | |
| (jako chlorowodorek), Docetaksel | (2x/d) 17,24 | 109,6 |
BCM-1269 (09,04,01-03,08,02) * log zabitych komórek wyznaczono dla ograniczonej liczby myszy, w których nowotwór rozwinął się, inne myszy w grupie były pozostałymi przy życiu bez guza myszami.
Zastosowane skróty:
HNTD = najwyższa nietoksyczna dawka; T-C = opóźnienie wzrostu guza; LcK = log zabitych komórek; RR = odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; CR = pełna odpowiedź, TFS = bez guza (pozostałe przy życiu).
Wniosek: Kombinacja związku (IIA) (forma chlorowodorku) i docetakselu działa synergistycznie.
Oszacowanie działania kombinacji związku (Ila) (w formie chlorowodorku) z doksorubicyna w badaniach in vivo
| Środek | Guz | Harmonogram dni | HNTD Dawka mg/kg | T-C dni | LcK | RR | ||
| PR | CR | TFS | ||||||
| Pojedyncze środki: Doksorubicyna | MA13/C | 15,22 | 17,4 | 53,5 | 4,5 | 4/6 | 4/6 | 0/6 |
| Związek(IIA) (jako chlorowodorek) | 15,22 | 186,0 | 30,2 | 1,3 | 0/6 | 0/6 | 0/6 | |
| Kombinacja - podawanie kolejne | ||||||||
| Związek (IIA) | 15,21 | 139,6 | 80,6 | 11* | 7/7 | 7/7 | 2/7 | |
| (jako chlorowodorek), pierwszy | ||||||||
| Doksorubicyna | 16,22 | 17,4 |
BCM-1262 (07.23.01-02.14.02) * log zabitych komórek wyznaczono dla ograniczonej liczby myszy, w których nowotwór rozwinął się, inne myszy w grupie były pozostałymi przy życiu bez guza myszami.
Zastosowane skróty:
HNTD = najwyższa nietoksyczna dawka; T-C=opóźnienie wzrostu guza; LcK = log zabitych komórek; RR = odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; CR = pełna odpowiedź, TFS = bez guza (pozostałe przy życiu).
Wniosek: Kombinacja związku (IIA) (forma chlorowodorku) i doksorubicyna działa synergistycznie.
PL 205 728 B1
Oszacowanie działania kombinacji związku (Ila) (w formie chlorowodorku) z CPT-11 w badaniach in vivo
| Środek | Guz | Harmonogram dni | HNTD Dawka mg/kg | T-C dni | LcK | RR | ||
| PR | CR | TFS | ||||||
| Pojedyncze środki: Związek(IIA) | C51 | 13-17 | 116,5 | 10,3 | 1,3 | 5/5 | 0/5 | 0/5 |
| (jako chlorowodorek) | (2x/d) | |||||||
| CPT-11 (doustnie) | 14-17 | 400,0 | 8,7 | 1,1 | 0/5 | 0/5 | 0/5 | |
| Kombinacja - podawanie kolejne | 13-16 | 400 | 15,1 | 1,9 | 5/5 | 3/5 | 0/5 | |
| CPT-11 (doustnie) | ||||||||
| Związek (IIA) | 17 | 36 | 84,7 | 8,5* | 5/5 | 5/5 | 2/5 |
(jako chlorowodorek),
BCM-1182 (06.06.00-07.24.00) Zastosowane skróty:
HNTD = najwyższa nietoksyczna dawka; T-C = opóźnienie wzrostu guza; LcK = log zabitych komórek; RR = odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; CR = pełna odpowiedź, TFS = bez guza (pozostałe przy życiu).
Wniosek: Kombinacja Związku (IIA) (forma chlorowodorku) i CPT-11 daje większą liczbę pełnych odpowiedzi i wyższą wartość log zabitych komórek.
Środek przeciwnowotworowy według niniejszego wynalazku można zastosować, w kombinacji lub jako mieszaninę, jako chemioterapeutyczny lek przeciwnowotworowy, który może być bardzo skuteczny w leczeniu, zmniejszaniu i zapobieganiu rozwojowi nowotworu, szczególnie guzów stałych, ze względu na działanie terapeutyczne i czasem efekt synergistyczny pochodzący od kombinacji stilbenu takiego jak kombretastatyna z innym opisanym powyżej środkiem przeciwnowotworowym.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kombinacja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku przeciwnowotworowego wybranego z grupy obejmującej docetaksel (Taxotere®), winorelbinę i doksorubicynę, w połączeniu z efektywną ilością kombretastatyny do leczenia guzów stałych, gdzie wymieniona kombretastatyna posiada wzór:
- 2. Kombinacja według zastrz. 1, znamienna tym, że wymieniona kombretastatyna występuje w postaci chlorowodorku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27562701P | 2001-03-15 | 2001-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374406A1 PL374406A1 (pl) | 2005-10-17 |
| PL205728B1 true PL205728B1 (pl) | 2010-05-31 |
Family
ID=23053164
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374406A PL205728B1 (pl) | 2001-03-15 | 2002-03-15 | Kombinacja zawierająca kombretastatynę i czynniki przeciwnowotworowe |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020183266A1 (pl) |
| EP (1) | EP1439839B8 (pl) |
| JP (1) | JP4991107B2 (pl) |
| KR (1) | KR100849610B1 (pl) |
| CN (2) | CN1935134B (pl) |
| AR (1) | AR032989A1 (pl) |
| AT (1) | ATE433750T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002304574B2 (pl) |
| BR (1) | BR0208017A (pl) |
| CA (2) | CA2673449C (pl) |
| CY (1) | CY1109364T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302451B6 (pl) |
| DE (1) | DE60232673D1 (pl) |
| DK (1) | DK1439839T3 (pl) |
| EA (1) | EA006316B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP034766A (pl) |
| ES (1) | ES2327617T3 (pl) |
| HR (1) | HRPK20030734B3 (pl) |
| HU (1) | HU228510B1 (pl) |
| IL (2) | IL157891A0 (pl) |
| MA (1) | MA27000A1 (pl) |
| ME (2) | MEP16208A (pl) |
| MX (1) | MXPA03007552A (pl) |
| NO (1) | NO332661B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ527526A (pl) |
| PE (1) | PE20020909A1 (pl) |
| PL (1) | PL205728B1 (pl) |
| PT (1) | PT1439839E (pl) |
| RS (1) | RS50682B (pl) |
| SI (1) | SI1439839T1 (pl) |
| SK (1) | SK287908B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN03060A1 (pl) |
| TW (1) | TWI306028B (pl) |
| UA (1) | UA75127C2 (pl) |
| UY (1) | UY27208A1 (pl) |
| WO (2) | WO2002074229A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200306789B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2267255T3 (es) | 1998-04-03 | 2007-03-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Agentes antitumorales. |
| US20050209310A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-09-22 | Chaplin David J | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| GB0410817D0 (en) * | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging therapy |
| CN100431606C (zh) * | 2004-11-22 | 2008-11-12 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗癌药物组合物 |
| CN1319978C (zh) * | 2005-04-06 | 2007-06-06 | 西南合成制药股份有限公司 | 康布瑞汀化合物的制备方法 |
| FR2895258B1 (fr) * | 2005-12-22 | 2008-03-21 | Aventis Pharma Sa | Combinaison comprenant de la combretastatine et des agents anticancereux |
| US20080104512A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-01 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for providing realtime feedback in a voice dialog system |
| JP5302328B2 (ja) * | 2007-11-21 | 2013-10-02 | オキシジーン， インコーポレイテッド | 造血性新生物を治療するための方法 |
| WO2009103076A1 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Oxigene, Inc. | Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors |
| FR2939665B1 (fr) * | 2008-12-12 | 2011-10-07 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale associant l'ave8062a et le docetaxel |
| FR2945210B1 (fr) * | 2009-05-07 | 2011-07-01 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib |
| EP2397135A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-21 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| PH12012502483A1 (en) | 2010-06-18 | 2013-03-25 | Sanofi Sa | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2481404A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-08-01 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin, a taxane derivative and a platinum derivative |
| EP2407161A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-18 | Sanofi | An antitumoral combination comprising ombrabulin and bevacizumab |
| FR2968557A1 (fr) | 2010-12-09 | 2012-06-15 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant un derive de la famille des combretastatines et le cetuximab |
| FR2978662A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cisplatine, associee a la radiotherapie |
| FR2978663A1 (fr) | 2011-08-01 | 2013-02-08 | Sanofi Sa | Combinaison antitumorale comprenant l'ombrabuline et le cetuximab, associee a la radiotherapie |
| WO2017031157A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Mateon Therapeutics, Inc. | Use of vdas to enhance immunomodulating therapies against tumors |
| US9980953B2 (en) * | 2016-09-26 | 2018-05-29 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Combined composition for preventing or treating cancer comprising a benzophenone thiazole derivatives as a VDA and topoisomerase inhibitor |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| US4996237A (en) | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5430062A (en) | 1992-05-21 | 1995-07-04 | Research Corporation Technologies, Inc. | Stilbene derivatives as anticancer agents |
| TW325458B (en) | 1993-09-08 | 1998-01-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same for anti-cancer |
| US5731353A (en) | 1993-09-08 | 1998-03-24 | Ajinomoto Co., Inc. | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
| TW334418B (en) * | 1995-03-07 | 1998-06-21 | Ajinomoto Kk | Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions |
| ES2267255T3 (es) * | 1998-04-03 | 2007-03-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Agentes antitumorales. |
| US6242770B1 (en) * | 1998-08-31 | 2001-06-05 | Gary Bela Bronner | Diode connected to a magnetic tunnel junction and self aligned with a metallic conductor and method for forming the same |
| GB9903404D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Angiogene Pharm Ltd | Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis |
| EP1181013B1 (en) * | 1999-04-14 | 2006-10-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method and composition for the treatment of cancer |
| US6465448B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| US6448030B1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-09-10 | University Of Nevada-Las Vegas | Method for predicting the efficacy of anti-cancer drugs |
| CA2426898A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Aventis Pharma S.A. | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| WO2002056692A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for modulating tumor growth and metastasis |
| US6466448B1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-10-15 | Network Appliance, Inc. | Riser board retaining and air ducting structure for printed circuit boards |
-
2002
- 2002-03-08 US US10/092,508 patent/US20020183266A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-14 AR ARP020100914A patent/AR032989A1/es unknown
- 2002-03-14 UY UY27208A patent/UY27208A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/003322 patent/WO2002074229A2/en not_active Ceased
- 2002-03-15 NZ NZ527526A patent/NZ527526A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 WO PCT/EP2002/006758 patent/WO2004037258A1/en not_active Ceased
- 2002-03-15 PE PE2002000204A patent/PE20020909A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-15 NO NO20034022A patent/NO332661B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 HR HR20030734A patent/HRPK20030734B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 JP JP2004545736A patent/JP4991107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 TW TW091104922A patent/TWI306028B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 US US10/097,926 patent/US6933320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 KR KR1020037012033A patent/KR100849610B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 ME MEP-162/08A patent/MEP16208A/xx unknown
- 2002-03-15 DE DE60232673T patent/DE60232673D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 CA CA2673449A patent/CA2673449C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 CN CN2006101388753A patent/CN1935134B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 PL PL374406A patent/PL205728B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 CZ CZ20032476A patent/CZ302451B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 ES ES02732758T patent/ES2327617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 UA UA2003109292A patent/UA75127C2/uk unknown
- 2002-03-15 RS YUP-713/03A patent/RS50682B/sr unknown
- 2002-03-15 IL IL15789102A patent/IL157891A0/xx unknown
- 2002-03-15 PT PT02732758T patent/PT1439839E/pt unknown
- 2002-03-15 EP EP02732758A patent/EP1439839B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-15 HU HU0600233A patent/HU228510B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 CA CA002470484A patent/CA2470484C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 SK SK1155-2003A patent/SK287908B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 CN CNB028065832A patent/CN1290504C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-15 BR BR0208017-6A patent/BR0208017A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 MX MXPA03007552A patent/MXPA03007552A/es active IP Right Grant
- 2002-03-15 EA EA200301015A patent/EA006316B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-15 DK DK02732758T patent/DK1439839T3/da active
- 2002-03-15 ME MEP-2008-162A patent/ME00056B/me unknown
- 2002-03-15 SI SI200230915T patent/SI1439839T1/sl unknown
- 2002-03-15 AU AU2002304574A patent/AU2002304574B2/en not_active Ceased
- 2002-03-15 AT AT02732758T patent/ATE433750T1/de active
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/EP2002/003322A patent/TNSN03060A1/en unknown
- 2003-08-29 ZA ZA2003/06789A patent/ZA200306789B/en unknown
- 2003-09-09 MA MA27301A patent/MA27000A1/fr unknown
- 2003-09-11 IL IL157891A patent/IL157891A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-09-12 EC EC2003004766A patent/ECSP034766A/es unknown
-
2004
- 2004-11-23 US US10/995,998 patent/US20050075295A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-02-21 US US11/677,178 patent/US20070149476A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-09-16 CY CY20091100954T patent/CY1109364T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL205728B1 (pl) | Kombinacja zawierająca kombretastatynę i czynniki przeciwnowotworowe | |
| US6562834B2 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| AU2002216029A1 (en) | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
| HK1128234B (en) | Combination comprising combretastatin and anticancer agents | |
| HK1067039B (en) | A combination comprising combretastatin and anticancer agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140315 |