[go: up one dir, main page]

RS50662B - Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže - Google Patents

Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže

Info

Publication number
RS50662B
RS50662B RSP-2008/0552A RSP20080552A RS50662B RS 50662 B RS50662 B RS 50662B RS P20080552 A RSP20080552 A RS P20080552A RS 50662 B RS50662 B RS 50662B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
formula
compound
synthesis
reaction
vii
Prior art date
Application number
RSP-2008/0552A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Souvie
Stéphane Horvath
Gérard Damien
Blanco Isaac GONZALEZ BLANCO
Gilles Thominot
Geneviève Chapuis
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34685019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50662(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of RS50662B publication Critical patent/RS50662B/sr

Links

Classifications

    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F03D—WIND MOTORS
    • F03D9/00—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations
    • F03D9/008—Adaptations of wind motors for special use; Combinations of wind motors with apparatus driven thereby; Wind motors specially adapted for installation in particular locations the wind motor being combined with water energy converters, e.g. a water turbine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F03—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS; WIND, SPRING, OR WEIGHT MOTORS; PRODUCING MECHANICAL POWER OR A REACTIVE PROPULSIVE THRUST, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • F03B—MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS
    • F03B13/00—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates
    • F03B13/12—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy
    • F03B13/26—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy
    • F03B13/264—Adaptations of machines or engines for special use; Combinations of machines or engines with driving or driven apparatus; Power stations or aggregates characterised by using wave or tide energy using tide energy using the horizontal flow of water resulting from tide movement
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
    • F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
    • F05B2220/00—Application
    • F05B2220/30—Application in turbines
    • F05B2220/32—Application in turbines in water turbines
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F05—INDEXING SCHEMES RELATING TO ENGINES OR PUMPS IN VARIOUS SUBCLASSES OF CLASSES F01-F04
    • F05B—INDEXING SCHEME RELATING TO WIND, SPRING, WEIGHT, INERTIA OR LIKE MOTORS, TO MACHINES OR ENGINES FOR LIQUIDS COVERED BY SUBCLASSES F03B, F03D AND F03G
    • F05B2220/00—Application
    • F05B2220/70—Application in combination with
    • F05B2220/706—Application in combination with an electrical generator
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/20—Hydro energy
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/30—Energy from the sea, e.g. using wave energy or salinity gradient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/70—Wind energy
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/70—Wind energy
    • Y02E10/72—Wind turbines with rotation axis in wind direction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oceanography (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

NOVI POSTUPAK SINTEZE I
NOVI KRISTALNI OBLIK
AGLOMELATINA KAO I
FARMACEUTSKE SMEŠE KOJE GA
SADRŽE
Ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze agomelatina ili N-[2-(7-metoksi-1-naftil)eti!]acetamida formule (I):
Ovaj pronalazak se, isto tako, odnosi na kristalni oblik II agomelatina, postupak njegove proizvodnje, kao i na farmaceutske smeše koje ga sadrže.
Agomelatin ili W-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamid, poseduje korisna farmakološka svojstva.
Ispoljava dejstvo dvostruke osobenosti, da je sa jedne strane agonist na receptorima melatoninergičnog sistema, a sa druge strane je antagonist receptora 5-HT2C. Ova svojstva mu daju aktivnost u centralnom nervnom sistemu i, preciznije, u lečenju opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Agomelatin, njegova proizvodnja i njegova upotreba u terapeutske svrhe, opisani su u evropskom patentu EP 0 447 285.
Za procenu farmaceutske koristi od ovog jedinjenja, važno je i da se sa tim može pristupiti u proces izvođenja industrijske sinteze, koji se lako postavlja u industrijski postupak, koji proizvodi agomelatin u dobrom prinosu i odlične čistoće.
Isto tako je važna mogućnost upotrebe agomelatina u obliku dobro definisane kristalne forme, perfektno reproducibilne i koja ispoljava korisna svojstva u pogledu filtracije i olakšavanja formulisanja.
PatentEP0 447 285 opisuje pristup od osam etapa do agomelatina, počevši od 7-metoksi-1-tetralona sa prosečnim prinosom ispod 30 %.
Taj postupak predpostavlja dejstvo etil bromoacetata, koje sledi aromatizacija i saponifikacija kako bi se dobila odgovarajuća kiselina, koja se onda transformiše u acetamid, a zatim dehidratise kako bi se dobio (7-metoksi-1-naftil)acetonitril, što sledi redukcija, a onda kondenzacija acetil hlorida.
Preciznije, pristup (7-metoksi-1-naftil)acetonitrilu predpostavlja šest reakcionih etapa i, prebacivanjem na industrijski postupak, brzo su primećene teškoće ovog postupka uglavnom zahvaljujući problemima reproducibilnosti prve etape koja se sastoji od dejstva etil bromoacetata na 7-metoksi-tetralon prema Reformatskv reakciji čime se proizvodi etil (7-metoksi-3,4-dihidro-1(2W)-naftaleniliden)etanoat.
Osim toga, sledeća etapa aromatizacije etil (7-metoksi-3,4-dihidro-1(2H)-nafta!eniliden)etanoata bila je često nepotpuna i proizvodila je, nakon saponifikacije, mešavinu proizvoda koje je teško prečistiti.
Literatura opisuje pristup od tri etape do (7-metoksi-1-natfil)acetonitrila, počevši od 7-metoksi-1-tetralona dejstvom LiCH2CN zatim, sledi dehidrogenacija u DDQ (2,3-dihloro-5,6-dicijano-1,4-benzohinon) i, na kraju, dehidratacija u kiseloj sredini (Svnthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Svaki put je ukupan prinos prosećan (76%) i, pre svega, DDQ koji se koristi u reakciji dehidrogenacije kao i refluks benzena koji je neophodan u trećoj etapi ne odgovaraju Industrijskim uslovima u smislu troškova i prirodne sredine.
Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze kojim se dobija, na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, agomelatin sa čistoćom koja je kompatibilna sa njegovom upotrebom kao aktivnog farmaceutskog principa.
Alternativa teškoćama koje se susreću sa postupkom, koji je opisan u patentu EP 0 447 285, postignuta je direktnom kondenzacijom cijano derivata na 7-metoksi-1 -tetralon.
Treba, sem toga da jedinjenje, dobijeno kondenzacijom zatim, bude jednostavno podvrgnuto aromatizaciji kako bi se dobio (7-metoksi-1-naftil)acetonitril bez potrebe za drastičnim uslovima i omogućavajući upotrebu reaktiva kompatibilnih sa zahtevima industrijskog troška i prirodne sredine.
Proizašlo je da (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril predstavlja idealan sintetski intermedijer koji odgovara potrebama zahteva direktne sinteze, koja započinje sa 7-metoksi-1-tetralonom i, daje odličan supstrat za etapu aromatizacije.
U literaturi su opisane direktne kondezacije tetralona sa acetonrtrilom ili derivatima acetonitrila. Naročito, patent US 3,992,403 opisuje kondenzaciju cijanometilfosfonata na 6-fluoro-1-tetralon i, patent US 3,931,188 opisuje kondenzaciju acetonitrila na tetralon, koja proizvodi intermedijer cijana, koji direktno ulazi u sledeću reakciju.
Primenjeno na 7-metoksi-1-tetralon, kondenzacija acetonitrila proizvodi smešu izomera, glavnog "egzo" i manjinskog "endo", kao prema slici 1:
ta smeša zahteva naknadne uslove drastične aromatizacije, koji nisu kompatibilni sa industrijskim zahtevima u smislu nastavljanja sinteze agomelatina.
Podnosilac danas nudi novi postupak industrijske sinteze, koji omogućava dobijanje (7-metoksi-1-naftil)acetonitriIa na reproduktivan način i bez potrebe mukotrpnog prečišćavanja, u dve etape samo otpočinjanjem od 7-metoksi-tetraIona, upotrebom kao intermedijera sinteze, (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrila oslobođenog nečistoće "egzo" formule (II):
koji se ne može podvrgnuti reakciji naknadne aromatizacije pod radnim uslovima koji su kompatibilni sa industrijskim zahtevima kako bi se nastavila sinteza agomelatina.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak industrijske sinteze jedinjenja formule (I):
koji se opisuje stavljanjem u reakciju 7-metoksi-1-tetralona formule (III): sa cijanosirćetnom kiselinom formule(IV): u uslovima eliminacije obrazovane vode, u prisustvu katalitičke količine jedinjenja formule (V): u kojoj R iR',isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu aril grupu, ili nesupstituisanu ili supstituisanu linearnu ili razgranatu (Ci-Ce) arilalkil grupu, kako bi se, nakon filtracije i ispiranja baznim rastvorom, dobio (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril formule (VI): jedinjenje formule (VI) se stavlja u reakciju sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII): koje se zatim podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII):
koje se onda podvrgava dejstvu natrij um acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije,
uz razumevanje da se:
pod arilom podrazumeva fenil, naftil ili bifenil grupa,
izraz "supstituisan" odnosi na formule "arila" i "arilalkila" označavajući da aromatični deo ovih grupa može biti supstituisan sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (Ci-Ce) alkila, hidroksi i linearnog ili razgranatog (Ci-Ce) alkoksi,
pod "alilnim derivatom" podrazumeva se potpuni molekul koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika i može imati još 1 do 5 atoma kiseonika i, sadržavati najmanje jedan motiv-CH2-CH=CH2.
Preciznije, u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), obrazovana voda se eliminiše destilacijom. Poželjno, koristi se rastvarač reakcije koji ima temperaturu ključanja višu ili istu kao voda, a još bolje, koji formira azeotrop sa vodom, kao na primer, ksilen, toluen, anizol, etilbenzen, tetrahloroetilen, cikloheksen ili mezitilen.
Na najbolji način, reakcija transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) se ostvaruje pod refluksom toluena ili ksilena, a još bolje, pod refluksom toluena.
Povoljno, u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), jedna od grupa R ili R' korišćenog katalizatora, predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, a druga predstavlja grupu arila ili arilalkila. Preciznije, poželjni katalizator je onaj sa formulom (Va):
u kojoj R'apredstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa linearnog ili razgranatog (Ci-Cs) alkila, n je 0 ili 1, a R, predstavlja linearnu (C3-C10) alkil grupu.
Veoma povoljno, R'apredstavlja fenil grupu, koja nije supstituisana ili je supstituisana, a preciznije, fenil grupu, koja nije supstituisana.
Grupa Raje, poželjno, heksil grupa.
Povoljno, n je 1.
Katalizator, koji se poželjno upotrebljava u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), a koji je u skladu sa postupkom pronalaska, jeste benzilamonijum heptanoat formule (IX):
Povoljno, jedinjenje formule (VI) se dobija nakon filtracije i ispiranja sa organskim baznim rastvorom ili mineralnim, kao: NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2ili NH4OH, a još bolje, sa rastvorom natrijum hidroksida.
Poželjno, reakcija transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) se izvodi u refluksu toluena ili ksilena, a još bolje, u refluksu toluena.
Katalizator, koji se poželjno koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) jeste katalizator u obliku oksida ili na podlozi, kao na primer, paladijum, platina, nikl, Al203a, preciznije, paladijum. Povoljno, koristiće se paladijum na ugljeniku, preciznije, paladijum na ugljeniku od 1 do 20% i još preciznije, do 5% ili 10%. Poželjno, koristiće se paladijum na ugljeniku u katalitičkim količinama, preciznije, u količinama između 1 do 10% težine katalizatora u odnosu na težinu supstrata, a još najbolje, 5%.
Akceptor vodonika koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) je, poželjno, alilni derivat a, posebno, alil akrilat ili jedan alilglicidiletar. Alil akrilat, poželjan u postupku koji je u skladu sa pronalaskom jeste alil metakrilat.
Povoljno, reakcija transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (VIII), koja je u skladu sa postupkom pronalaska, ostvarena je između 20 i 40°C i, još bolje, između 30 i 40°C, a još bolje, na 40°C.
Na povoljan način, reakcija transformacije jedinjenja formule (VIII) u jedinjenje formule (I) je ostvarena u alkoholnoj sredini i, preciznije, u etanolnoj sredini.
Ovaj postupak je posebno koristan iz sledećih razloga:
• omogućava dobijanje, industrijskim postupkom, jedinjenja "endo" formule (VI) na isključiv način. Ovaj rezultat je sasvim iznenađujući kada se razmatra literatura koja se odnosi na taj tip reakcije, koji najčešće obezbeđuje dobijanje smeša "egzo" / "endo" (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Ovaj rezultat proizilazi iz upotrebe jedinjenja formule (V), kao katalizatora reakcije, na mestu i umesto amonijum acetata, koji se obično koriste u ovim reakcijama (Buli. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890). • kurs postignute transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) je veoma visok, nadmoćnih 97 %, naspram onog koji se dobija korišćenjem sirćetne kiseline sa kojom taj kurs ne prelazi 75 %. • korišćenje katalizatora hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata i, preciznije, alil metakrilata, za transformaciju jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) sasvim je kompatibilno sa industrijskim zahtevima cene i prirodne sredine, nasuprot hinonima koji se trenutno koriste. • omogućava, sem toga, dobijanje industrijskim postupkom jedinjenja formule (VII) na isključiv način, naročito oslobođeno proizvoda redukcije koji odgovara formuli (X): • najzad, zapaženo je da su tokovi transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) povećani, više od 90%.
■ opisana je hidrogenacija jedinjenja formule (VII) u prisustvu Ranevevog nikla u amonijačno etanolnoj sredini (J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239) ali su neophodni teški uslovi za prenos na industrijski postupak : reakcija se odvija na 60°C i u toku 15 sati i, konačni prinos je manji od 90%.
Ustvari, glavna nepogodnost ove reakcije je istovremeno formiranje "bis" derivata formule (XI):
i, poteškoća je savlađivanje toka formiranja ove nečistoće. Procedura ističe od strane zahtevaoca omogućavanje dobijanja jedinjenja formule (VIII) sa jednom količinom nečistoće bis ispod 4%, sa uslovima izvođenja koji su kompatibilni sa industrijskim zahtevima jer se reakcija odvija između 30 i
40°C kako bi se proizveo prinos veći od 90% i hemijske čistoće veće od 99,5%. • etapa prevođenja u amid se odvija u alkoholnoj sredini, preciznije, etanolnoj, što omogućava veoma lako izolovanje jedinjenja formule (I) sa jednim količinskim prinosom. Ovaj rezultat je potpuno iznenađujući jer je ovaj tip reakcije malo kompatibilan sa rastvaračem za koji se očekuje kompetitivna potrošnja sirćetnog anhidrida.
Jedinjenje formule (VI), koje je dobijeno u skladu sa postupkom pronalaska je novo i korisno je kao intermedijer sinteze agomelatina u kojoj se podvrgava reakciji aromatizacije, koju sledi reakcija redukcije zatim, kuplovanja sa sirćetnim anhidridom.
Pronalazak se, isto tako, odnosi na kristalni II oblik agomelatina dobijen u skladu sa prethodno opisanim postupkom. Konačno, važno je da je moguće dobiti jedan kristalni oblik koji je dobro definisan i savršeno reproducibiian.
Prethodna prijava EP0447285 i Yous et al. (Journal of Medicinal Chemistrv, 1992, 35 (8), 1484-1486) omogućavaju pristup agomelatinu u jednom posebnom kristalnom obliku koji je opisan u Tinant et al. (Acta Cryst., 1994, C50, 907-910).
Zahtevalac sada ističe postupak dobijanja agomelatina u jednoj dobro definisanoj kristalnoj formi, savršene reproducibilnosti i koja ispoljava zaista korisne osobine u smislu filtracije i olakšanog formulisanja.
Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni II oblik agomelatina, koji se karakteriše sledećim parametrima, koji su dobijeni započinjući od dijagrama praška koji je izveden na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa ugaonim područjem 3°-90° na 28, jednog koraka od 0,01° i 30 s po koraku :
• kristalno okce monoklinsko,
• parametri okca : a = 20,0903 A, b = 9, 3194 A, c = 15,4796 A, 8 = 108,667°
• grupa razmaka : P2,/ r\
• broj molekula u okcu : 8
• zapremina okca : Vokca= 2746,742 A<3>
• gustina : d = 1,13 g/cm<3>.
Dobijanje ovog kristalnog oblika ima za prednost omogućavanje posebno brze i efikasne filtracije, kao i izradu farmaceutskih formulacija koje imaju konstantan i reproducibiian sastav, koje su posebno povoljne kada su ove formulacije namenjene oralnoj primeni.
Tako dobijeni oblik je dovoljno stabilan da se odobri njegovo produženo lagerovanje bez posebnih uslova temperature, svetla, vlage ili protoka kiseonika.
Farmakološko ispitivanje ovako dobijenog oblika pokazuje važnu aktivnost na centralni nervni sistem, kao i na mikrocirkulaciju, a to omogućava ustanovljavanje njegove upotrebe u lečenju stresa, poremećaja spavanja, strahova, opšte depresije, sezonskih depresija, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, insomnije, bola, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinsonove bolesti, senilne demencije, različitih zbrka povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, kao i za poremećaje cerebralne cirkulacije. U jednom drugom domenu aktivnosti, čini se da se u lečenju, oblik II agomelatina može koristiti kod seksualnih disfunkcija, kako ima svojstva inhibitora ovulacije, imunomodulatora i kako je pogodan da se koristi u tretmanu kancera.
Kristalni II oblik agomelatina imaće prednost korišćenja u tretmanu opšte depresije, sezonskih depresija, poremećaja spavanja, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, poremećaja apetita i gojaznosti.
Pronalazak se, takođe, odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže, kao aktivni princip, kristalni II oblik agomelatina sa jednom ili više inertnih podloga, koje nisu otrovne i koje su odgovarajuće. Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, mogu se posebno navesti one koje su prikladne za primenjivanje: oralno, parenteralno (intravenozno ili sub-kutano), nazalno, jednostavne pilule ili dražeje, granule, sublingvalne pilule, želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, kožni gelovi, injektabilni preparati, suspenzije koje se piju i paste za žvakanje.
Doziranje koje se koristi je prilagodljivo prema prirodi i ozbiljnosti bolesti, putu primenjivanja, kao i starosti i težini pacijenta. Ovo doziranje varira od 0,1 mg do 1 g dnevno jednom ili više puta.
Primerl:/V-[2-(7-metoksi-1 -naftil)etil]acetamld
Korak A : ( 7- metoksl- 3, 4- dihidro- 1- naftalenit) acetonitrll
U reaktor od 670 I uneseno je u toluen: 85,0 kg 7-metoksi-1-tetralona, 60,3 kg cijanosirćetne kiseline i 15,6 kg heptanonske kiseline, u prisustvu 12,7 kg benzilamina. Reakciona sredina je dovedena do refluksa. Kad početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvor se ohladi i filtrira. Dobijeni talog se ispere toluenom, a zatim se dobijeni filtrat ispere 2N rastvorom sode, onda vodom do neutralne reakcije. Nakon uparavanja rastvarača, dobijena čvrsta masa se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 90 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka to<p>ljenja: 48- 50°C
Korak B:( 7- metoksi- 1- naftil) acetonitril
U reaktor od 670 I uneseno je u toluen 12,6 kg paladijuma na ugljenu od 5% i dovedeno na refluks, zatim je dodato 96,1 kg (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitrila u rastvoru u toluenu, kao i 63,7 kg alil metakrilata. Reakcija se nastavlja na refluksu i zatim se podvrgava hromatografiji sa isparljivom fazom. Kad početni supstrat iščezne u potpunosti, reakciona sredina se ohladi na temperaturu sredine i zatim, filtrira. Nakon uparavanja toluena, dobijeni čvrsti ostatak se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 91 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka topljenja:83°C
Korak C :2-( 7- metoksi- 1- naftil) etanamin, hlorhldrat
U reaktor od 1100 I uneseno je 80,0 kg jedinjenja dobijenog u koraku B i 24,0 kg Ranevevog nikla u etanolu i 170 I amonijaka. Reakciona sredina je mućkana i podvrgnuta pritisku vodonika od 30 bara, a zatim, dovedena na 40°C. Kada početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvarač se upari i dobijeni ostatak se ponovo stavlja u rastvor u etil acetat i doda se 41,5 I 11N rastvora hlorovodonične kiseline. Nakon filtriranja, dobijeni talog se ispere etil acetatom, zatim se osuši u sušnici kako bi se proizveo naslovljeni proizvod sa prinosom od 95,3% i hemijskom čistoćom većom od 99,5%.
Tačka topljenja :243°C
Korak_ D_ :N-[ 2-( 7- metoksi- 1- naftil) etil] acetamid
U reaktor od 1600 I uneseno je 173 kg jedinjenja dobijenog u koraku C i 66 kg natrijum acetata u etanolu. Reakciona sredina je mućkana i zatim je dodato 79 kg sirćetnog anhidrida, reakciona sredina je dovedena na refluks i dodato je 600 I vode. Reakcija je ostavljena da se vrati na t sredine i dobijeni talog se filtrira, ispira smešom etanol/voda 35/65 kako bi se proizveo naslovljeni proizvod sa prinosom od 92,5% i hemijskom čistoćom većom od 99%.
Tačka to<p>ljenja:108°C
Prlmer 2:N-[2-{7-metoksi-1 -naftil)etil]acetamid
Korak A :( 7- metoksi- 3, 4- dihldro- 1- naftalenH) acetonltril
U reaktor od 670 I uneseno je: 85,0 kg 7-metoksi-1-tetralona, 60,3 kg cijanosirćetne kiseline i 15,6 kg heptanonske kiseline u toluenu, u prisustvu 11,0 kg anilina. Reakciona sredina je dovedena do refluksa. Kada početni supstrat iščezne u potpunosti, rastvor se ohladi i filtrira. Dobijeni talog se ispere toluenom, a zatim se dobijeni filtrat ispere 2N rastvorom sode, onda vodom do neutralne reakcije. Nakon uparavanja rastvarača, dobijena čvrsta masa se rekristališe iz smeše etanol/voda (80/20) kako bi se dobio naslovljeni proizvod u prinosu od 87 % i visoke hemijske čistoće od 99 %.
Tačka topljenja :48- 50°C
Korak B:( 7- metoksi- 1- naftll) acetonitril
Postupa se kao u koraku B Primera 1.
Tačka topljenja :83°C
Korak C :2-( 7- metoksi- 1- naftil) etanamln, hlorhidrat
Postupa se kao u koraku C Primera 1.
Tačka topljenja :243°C
Korak D:N- f2-( 7- metoksi- 1- naftil) etinacetamld
Postupa se kao u koraku D Primera 1.
Tačka topljenja:108°C
Primar 3:Kristalni II oblik N-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida
Protokolisanje podataka je izvršeno na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa sledećim parametrima : ugaono područje 3°-90° na 28, jedan korak od 0,01° i 30 s po koraku. Prašak /V-[2-(7-metoksi-1-naftil)etil]acetamida, dobijen u Primeru 1, položen je na nosač za postavljanje za prenos. Izvor X zraka je bakama cev (XCuKai= 1,54056 A). Mašina sadrži monohromator unutra (kristal Ge(111)) i čvrsti detektor razlaganja energije (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
Jedinjenje je odlično kristalisano : širina pruga pri srednjoj visini je reda od 0,07° na 28.
Isto tako, određeni su sledeći parametri:
• kristalno okce monoklinsko,
• parametri okca : a = 20,0903 A, b = 9, 3194 A, c = 15,4796 A, 8 = 108,667°
• grupa razmaka :P2- j/ n
• broj molekula u okcu : 8
• zapremina okca : Vokca= 2746,742 A<3>
• gustina : d = 1,13 g/cm<3>.
Primer 4:Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 pilula doze od 25 mg :
PrimerS:Farmaceutska smeša
Formula za izradu 1000 pilula doze od 25 mg :

Claims (19)

1. Postupak industrijske sinteze jedinjenja formule(I) naznačen time sto sepodvrgava reakciji 7-metoksi-1 -tetralon formule (III): sa cijanosirćetnom kiselinom formule(IV): u uslovima eliminacije obrazovane vode, u prisustvu katalitičke količine jedinjenja formule (V): u kojoj R i R', isti ili različiti, svaki predstavlja linearnu ili razgranatu (C3-C10) alkil grupu, nesupstituisanu ili supstituisanu aril grupu, ili nesupstituisanu ili supstituisanu linearnu ili razgranatu (Ci-C8) arilalkil grupu, kako bi se dobio, nakon filtracije i ispiranja baznim rastvorom, (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil)acetonitril formule (VI): jedinjenje formule (VI) se podvrgava reakciji sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII): koje se onda podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije, uz razumevanje da se: pod arilom podrazumeva fenil, naftil ili bifenil grupa, izraz "supstituisan" odnosi na formule "arila" i "arilalkila" označavajući da aromatični deo ovih grupa može biti supstituisan sa 1 do 3 iste ili različite grupe, odabrane od linearnog ili razgranatog (C-,-C6) alkila, hidroksi i linearnog ili razgranatog (CVC^) alkoksi, pod "alilnim derivatom" podrazumeva se potpuni molekul koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika i može imati još 1 do 5 atoma kiseonika i, sadržavati najmanje jedan motiv -CH2-CH=CH2.
2. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štose reakcija transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) odvija u refluksu toluena.
3. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štoR predstavlja heksil grupu.
4. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time što R'predstavlja benzil grupu.
5. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štoje katalizator koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI), jedinjenje formule (Va): u kojoj R'apredstavlja fenil grupu, koja je nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa linearnog ili razgranatog (CVCe) alkila, n je 0 ili 1, a Rapredstavlja linearnu (C3-C10) alkil grupu.
6. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačentimeštoje upotrebljeni katalizator za reakciju transformacije jedinjenja formule (III) u jedinjenje formule (VI) benzilamonijum heptanoat formule (IX):
7. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štose reakcija transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) odvija u refluksu toluena.
8. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štoje katalizator hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) paladijum.
9. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu1,naznačen time štoje katalizator hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) paladijum na ugljenu od 5%.
10. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen time štoje količina katalizatora hidrogenacije koji se koristi u reakciji transformacije jedinjenja formule (VI) u jedinjenje formule (VII) 5% u težini katalizatora prema težini substrata.
11. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen time štose reakcija transformacije jedinjenja formule (VII) u jedinjenje formule (VIII) odvija na 40°C.
12. Postupak sinteze jedinjenja formule (I), kao u patentnom zahtevu 1,naznačen time štose reakcija transformacije jedinjenja formule (Vili) u jedinjenje formule (I) odvija u etanolu.
13. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VI),naznačen time štose jedinjenje formule (VI) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, koje se podvrgava reakciji sa katalizatorom hidrogenacije u prisustvu alilnog derivata kako bi se dobilo jedinjenje formule (VII): koje se zatim podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raney-evog nikla u amonijačno etanolnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije.
14. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VII),naznačen time štose jedinjenje formule (VII) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6 i 7 do 10, koje se podvrgava redukciji sa vodonikom u prisustvu Raneyevog nikla u etanolno amonijačnoj sredini, a zatim se prevodi u so pomoću hlorovodonične kiseline kako bi se dobilo jedinjenje formule (VIII): koje se onda podvrgava dejstvu natrijum acetata zatim, sirćetnog anhidrida, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se izoluje u obliku čvrste materije.
15. Postupak sinteze agomelatina, počevši od jedinjenja formule (VIII), naznačen time što se jedinjenje formule (VIII) dobija sintetskim postupkom koji je u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6 i 7 do 11, koje se podvrgava dejstvu natrijum acetata, onda sirćetnog anhidrida kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), koje se izoluje u obliku čvrste mase.
16, Kristalni II oblik agomelatina formule (I): naznačen time što su sledeći parametri, koji su dobijeni započinjući od dijagrama praška koji je izveden na difraktometru visoke rezolucije D8 Bruker AXS sa ugaonim područjem 3°-90° na 28, jednog koraka od 0,01° i 30 s po koraku : • kristalno okce monoklinsko, • parametri okca : a = 20,0903 A, b = 9, 3194 A, c = 15,4796 A,6= 108,667° • grupa razmaka : P2i/n • broj molekula u okcu : 8 • zapremina okca : V^««= 2746,742 A<3>• gustina : d = 1,13 g/cm<3>.
17. Farmaceutske smeše sadrže kao aktivni princip kristalni II oblik agomelatina u skladu sa patentnim zahtevom 16, u kombinaciji sa jednim ili više inertnih vehikuluma, koji nisu toksični i farmaceutski su prihvatljivi.
18. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 17, koje se koriste za proizvodnju lekova za tečenje poremećaja melatoninergičnog sistema.
19. Farmaceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 17, koje se koriste za proizvodnju lekova za tečenje poremećaja spavanja, stresa, strahova, sezonskih depresija ili opšte depresije, kardiovaskularnih patologija, patologija digestivnog sistema, nesanica i umora kao posledica vremenske razlike, šizofrenije, napada panike, melanholije, poremećaja apetita, gojaznosti, insomnije, psihotičnih poremećaja, epilepsije, dijabetesa, Parkinsonove bolesti, senilne demencije, različitih zbrka povezanih sa normalnim ili patološkim starenjem, migrene, gubitka pamćenja, Alchajmerove bolesti, poremećaja cerebralne cirkulacije, kao i u seksualnim disfunkcijama, kao inhibitori ovulacije, imunomodulatori i u tretmanu kancera.
RSP-2008/0552A 2004-02-13 2005-02-11 Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže RS50662B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0401439A FR2866335B1 (fr) 2004-02-13 2004-02-13 Nouveau procede de synthese de l'agomelatine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS50662B true RS50662B (sr) 2010-06-30

Family

ID=34685019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0552A RS50662B (sr) 2004-02-13 2005-02-11 Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7250531B2 (sr)
EP (1) EP1564202B1 (sr)
JP (1) JP4316517B2 (sr)
KR (1) KR100692776B1 (sr)
CN (2) CN101041629B (sr)
AP (1) AP1839A (sr)
AR (1) AR047741A1 (sr)
AT (1) ATE407921T1 (sr)
AU (2) AU2005200616B8 (sr)
BR (2) BR122018068717B8 (sr)
CA (1) CA2495967C (sr)
CR (1) CR7680A (sr)
CU (1) CU23515A3 (sr)
CY (1) CY1108445T1 (sr)
DE (1) DE602005009585D1 (sr)
DK (1) DK1564202T3 (sr)
EA (1) EA008473B1 (sr)
EC (1) ECSP055601A (sr)
ES (1) ES2314588T3 (sr)
FR (1) FR2866335B1 (sr)
GE (1) GEP20074133B (sr)
HR (1) HRP20080537T3 (sr)
IL (1) IL166815A (sr)
MA (1) MA27518A1 (sr)
ME (1) ME01364B (sr)
MX (1) MXPA05001637A (sr)
MY (1) MY138452A (sr)
NO (1) NO333500B1 (sr)
NZ (1) NZ538191A (sr)
PL (1) PL1564202T3 (sr)
PT (1) PT1564202E (sr)
RS (1) RS50662B (sr)
SA (1) SA05260001B1 (sr)
SG (1) SG114703A1 (sr)
SI (1) SI1564202T1 (sr)
TW (1) TW200716511A (sr)
UA (1) UA78825C2 (sr)
UY (1) UY28747A1 (sr)
WO (1) WO2005077887A1 (sr)
ZA (1) ZA200501257B (sr)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498465B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
US7498466B2 (en) * 2004-02-13 2009-03-03 Les Laboratoires Servier Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
FR2866334B1 (fr) * 2004-02-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine
US7358395B2 (en) 2005-08-03 2008-04-15 Les Laboratories Servier Crystalline form V of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US7645905B2 (en) 2005-08-03 2010-01-12 Les Laboratoires Servier Crystalline form IV of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889523B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
US7635721B2 (en) 2005-08-03 2009-12-22 Les Laboratoires Servier Crystalline form III of agomelatine, a process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2889521B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2889522B1 (fr) * 2005-08-03 2007-12-28 Servier Lab Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2890562B1 (fr) * 2005-09-09 2012-10-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement des troubles du sommeil chez le patient deprime
FR2894475B1 (fr) * 2005-12-14 2008-05-16 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible pour administra- -tion oromucosale ou sublinguale d'agomelatine
FR2899472B1 (fr) * 2006-04-07 2008-09-12 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble anxiete generalisee
CN101161638B (zh) * 2006-10-13 2010-09-29 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法
FR2908995B1 (fr) 2006-11-24 2009-02-06 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du syndrome de smith magenis
FR2908994B1 (fr) * 2006-11-24 2009-04-03 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement de la leucomalacie periventriculaire
AU2008247805A1 (en) 2007-05-01 2008-11-13 Concert Pharmaceuticals Inc. Naphthyl(ethyl) acetamides
US20080280991A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted naphthalenes
JP2009013074A (ja) * 2007-06-30 2009-01-22 Lab Servier 全般性不安障害の処置を目的とする医薬を得るためのアゴメラチンの使用
FR2919606B1 (fr) * 2007-08-03 2010-09-17 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine.
FR2923482B1 (fr) * 2007-11-09 2010-01-29 Servier Lab Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN101638376B (zh) * 2008-07-29 2011-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体
FR2934857B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-27 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934859B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2934856B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede d'obtention de la forme cristalline v de l'agomelatine
FR2934855B1 (fr) * 2008-08-05 2010-08-13 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN101481321B (zh) * 2009-02-27 2012-04-18 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀卤化氢复合物及其制备方法
CN101585779B (zh) * 2009-03-10 2014-04-02 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用
WO2011006387A1 (zh) * 2009-07-11 2011-01-20 浙江华海药业股份有限公司 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法
CN102001959B (zh) * 2009-09-01 2014-07-02 北京本草天源药物研究院 一种药物晶体及其制备方法和用途
EP2319827A1 (en) 2009-11-09 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form I of agomelatine
CN102050756A (zh) * 2009-11-09 2011-05-11 北京利乐生制药科技有限公司 阿戈美拉汀新晶型及其制备方法
CN101704763B (zh) * 2009-11-25 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法
CN101709036B (zh) * 2009-12-17 2012-07-04 天津药物研究院 阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
CN101781226B (zh) * 2009-12-23 2012-03-28 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
CN102146046B (zh) * 2010-02-05 2013-07-03 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺新的制备方法
FR2956031B1 (fr) 2010-02-11 2012-03-02 Servier Lab Utilisation de l'agomelatine pour l'obtention de medicaments destines au traitement du trouble obsessionnel compulsif (toc)
CN101792400B (zh) * 2010-03-16 2013-01-30 华东师范大学 一种阿戈美拉汀的合成方法
EP2558440B1 (en) 2010-04-15 2016-11-16 ratiopharm GmbH Process for the production of polymorph form i of agomelatine
CN101870662B (zh) * 2010-05-21 2013-03-20 中山大学 结晶型阿戈美拉汀溶剂化物及其制备方法
CN102276492B (zh) * 2010-06-08 2013-04-10 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀中间体及其制备方法
CL2011001405A1 (es) 2010-06-10 2012-03-30 Gador S A Conicet Procedimiento para la preparacion de n-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, agometalina.
CN102229541A (zh) * 2010-09-17 2011-11-02 福建广生堂药业有限公司 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法
CN102452951B (zh) * 2010-10-25 2014-02-19 天津泰普药品科技发展有限公司 阿戈美拉汀及其药物组合物
CN102030673B (zh) * 2010-11-24 2014-04-23 威海迪素制药有限公司 一种阿戈美拉汀新晶型及制备方法
CN102531956B (zh) * 2010-12-21 2014-07-09 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法
WO2012093402A1 (en) * 2011-01-04 2012-07-12 Symed Labs Limited Processes for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide
FR2970001B1 (fr) * 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
FR2970000B1 (fr) 2011-01-05 2013-01-04 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CZ303787B6 (cs) 2011-01-21 2013-05-02 Zentiva, K.S. Metastabilní krystalové formy agomelatinu a jejich farmaceutické kompozice
CN102690210A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的新晶型ⅶ、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
CN102690209A (zh) * 2011-03-23 2012-09-26 上海医药工业研究院 阿戈美拉汀的混晶(形式-ⅷ)、其制备方法、应用和包含其的药物组合物
WO2012127483A1 (en) * 2011-03-24 2012-09-27 Symed Labs Limited Processes for the preparation of intermediates of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide
WO2012130837A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Solid agomelatine in non-crystalline form
PH12012000132A1 (en) 2011-06-09 2014-10-20 Servier Lab New co-crystals of agomelatine, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2976284B1 (fr) * 2011-06-09 2013-05-24 Servier Lab Nouveaux co-cristaux d'agomelatine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ITMI20111078A1 (it) 2011-06-15 2012-12-16 Laboratorio Chimico Int Spa Procedimento per la preparazione di forme cristalline dell?agomelatina e nuovo polimorfo
WO2013018100A1 (en) * 2011-08-01 2013-02-07 Symed Labs Limited A process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide crystalline form i
EA024650B1 (ru) 2011-08-03 2016-10-31 Лабораторио Кимико Интернационале С.П.А. Способ получения кристаллической формы i агомелатина
FR2978916B1 (fr) 2011-08-10 2013-07-26 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
EP2562151A1 (en) * 2011-08-25 2013-02-27 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates
CN102367228A (zh) * 2011-10-24 2012-03-07 南京工业大学 一种合成阿戈美拉汀的方法
WO2013082302A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Ratiopharm Gmbh Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
CZ2012108A3 (en) 2012-02-15 2013-02-27 Zentiva Ks A method for the manufacture of a polymorphously stable pharmaceutical composition containing agomelatine
CN103319370B (zh) * 2012-03-21 2016-08-03 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
JP2015521179A (ja) 2012-05-14 2015-07-27 上海右手医葯科技▲開▼発有限公司 アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途
WO2014012571A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Ratiopharm Gmbh Complex of agomelatine and cyclodextrin
ITMI20121444A1 (it) 2012-08-27 2014-02-28 Procos Spa Processo per la produzione di agomelatine
CN102838504A (zh) * 2012-09-12 2012-12-26 福建广生堂药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法
CN102875408B (zh) * 2012-10-09 2014-07-16 江西同和药业有限责任公司 一种阿戈美拉汀的制备方法
WO2014056421A1 (zh) * 2012-10-09 2014-04-17 江西同和药业有限责任公司 1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇酯类化合物及其制备方法和应用
EP2909166A4 (en) * 2012-10-22 2016-10-26 Symed Labs Ltd PROCESSES FOR THE MANUFACTURE OF AGOMELATIN WITH THE AID OF NOVEL INTERMEDIATES
WO2014072998A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Cadila Healthcare Limited An improved process for preparation of agomelatine
CN102942501B (zh) * 2012-12-10 2015-08-19 天津泰普药品科技发展有限公司 一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法
ES2590908T3 (es) 2012-12-17 2016-11-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cocristal de agomelatina con ácido fosfórico
WO2014096373A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for prepararing n-(2-(7-methoxy-1-naphthalenyl)ethyl) acetamide and solid forms thereof
FR3001894A1 (fr) 2013-02-08 2014-08-15 Servier Lab Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine
CN104130154A (zh) * 2013-05-03 2014-11-05 郭炳华 一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法
PL2810656T3 (pl) 2013-06-06 2018-01-31 Zentiva Ks Preparaty agomelatyny zawierające agomelatynę w postaci kokryształów
EP2810647A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Zentiva, a.s. Pharmaceutical formulations comprising agomelatine in the form of agomelatine co-crystal with an organic acid
WO2015000555A2 (en) * 2013-07-04 2015-01-08 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tetralin and naphthalene derivatives
CZ2013621A3 (cs) 2013-08-13 2015-02-25 Zentiva, K.S. Termodynamicky stabilní tuhý roztok agomelatinu pro použití ve farmaceutické formulaci
FR3014434B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
FR3014433B1 (fr) 2013-12-05 2015-12-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine
FR3014437B1 (fr) * 2013-12-05 2016-12-23 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
WO2015124496A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous agomelatine
PL3075724T3 (pl) 2015-03-31 2023-12-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Stała postać agomelatyny
WO2017005954A1 (es) * 2015-07-03 2017-01-12 Universidad De Granada Análogos de la melatonina para el tratamiento del cáncer
CN105601537B (zh) * 2016-01-25 2018-11-06 江西同和药业股份有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法
CN105669494A (zh) * 2016-03-11 2016-06-15 上海韬鸿化工科技有限公司 一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙氰的制备方法
FR3056211B1 (fr) 2016-09-19 2018-09-07 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'agomelatine
CN106928082A (zh) * 2016-12-27 2017-07-07 湖南天济草堂制药股份有限公司 一种新的阿戈美拉汀合成及纯化方法
CN107382773A (zh) * 2017-06-19 2017-11-24 太仓弘杉环保科技有限公司 一种合成7‑甲氧基萘乙腈的方法
CN107162933A (zh) * 2017-06-19 2017-09-15 太仓大唐化纤厂 一种合成阿戈美拉汀重要中间体7‑甲氧基萘乙腈的方法
EP3466413A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition containing agomelatine and process for the preparation thereof
EP3466923A1 (en) 2017-10-09 2019-04-10 KRKA, d.d., Novo mesto Process for the preparation of agomelatine in crystalline form
CN117304053A (zh) * 2022-06-22 2023-12-29 北京海美源医药科技有限公司 一种阿戈美拉汀和/或其中间体的纯化方法和其应用
EP4342879A1 (en) 2022-09-21 2024-03-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Very efficient process for the preparation of agomelatine
CN117776934A (zh) * 2023-12-22 2024-03-29 江苏威奇达药业有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4327022A (en) * 1973-08-16 1982-04-27 Sterling Drug Inc. Heterocyclic alkyl naphthols
US3931188A (en) * 1974-05-06 1976-01-06 Bristol-Myers Company 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives
US3992403A (en) * 1975-05-30 1976-11-16 Schering Corporation 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents
FR2658818B1 (fr) * 1990-02-27 1993-12-31 Adir Cie Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2737725B1 (fr) * 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
CA2551637A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Sepracor Inc. Melatonin combination therapy for improving sleep quality

Also Published As

Publication number Publication date
UY28747A1 (es) 2005-10-31
EA200500203A1 (ru) 2005-08-25
DK1564202T3 (da) 2008-12-15
NZ538191A (en) 2005-12-23
CN1680284A (zh) 2005-10-12
HK1107081A1 (zh) 2008-03-28
HRP20080537T3 (en) 2008-12-31
NO20050741L (no) 2005-08-15
CN1321106C (zh) 2007-06-13
KR20060042943A (ko) 2006-05-15
FR2866335B1 (fr) 2006-05-26
CU23515A3 (es) 2010-05-19
US7544839B2 (en) 2009-06-09
BRPI0500393A (pt) 2005-09-27
IL166815A (en) 2010-04-29
JP2005247844A (ja) 2005-09-15
ZA200501257B (en) 2005-11-30
AU2010207746A1 (en) 2010-08-26
SG114703A1 (en) 2005-09-28
ECSP055601A (es) 2005-11-22
FR2866335A1 (fr) 2005-08-19
SA05260001B1 (ar) 2009-11-11
MA27518A1 (fr) 2005-09-01
AR047741A1 (es) 2006-02-15
CN101041629A (zh) 2007-09-26
ATE407921T1 (de) 2008-09-15
EP1564202A1 (fr) 2005-08-17
NO333500B1 (no) 2013-06-24
AP1839A (en) 2008-04-10
EA008473B1 (ru) 2007-06-29
CN101041629B (zh) 2010-10-13
US7250531B2 (en) 2007-07-31
GEP20074133B (en) 2007-06-25
CA2495967A1 (fr) 2005-08-13
DE602005009585D1 (de) 2008-10-23
AP2005003221A0 (en) 2005-03-31
CA2495967C (fr) 2008-01-22
BRPI0500393B8 (pt) 2021-05-25
JP4316517B2 (ja) 2009-08-19
HK1078563A1 (en) 2006-03-17
CY1108445T1 (el) 2014-04-09
SI1564202T1 (sl) 2008-12-31
AU2005200616B2 (en) 2010-08-19
IL166815A0 (en) 2006-01-15
BR122018068717B8 (pt) 2021-07-27
UA78825C2 (en) 2007-04-25
AU2005200616A1 (en) 2005-09-01
MXPA05001637A (es) 2005-08-19
US20050182276A1 (en) 2005-08-18
ES2314588T3 (es) 2009-03-16
AU2005200616B8 (en) 2010-09-02
NO20050741D0 (no) 2005-02-11
TW200716511A (en) 2007-05-01
PT1564202E (pt) 2008-10-22
PL1564202T3 (pl) 2009-02-27
WO2005077887A1 (fr) 2005-08-25
CR7680A (es) 2008-09-23
BRPI0500393B1 (pt) 2020-12-22
EP1564202B1 (fr) 2008-09-10
ME01364B (me) 2010-06-30
BR122018068717B1 (pt) 2019-11-05
AU2010207746B2 (en) 2012-01-19
MY138452A (en) 2009-06-30
KR100692776B1 (ko) 2007-03-12
US20070197829A1 (en) 2007-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50662B (sr) Novi postupak sinteze i novi kristalni oblik aglomelatina kao i farmaceutske smeše koje ga sadrže
RS51212B (sr) Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina
US7498465B2 (en) Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
ME01401B (me) Novi postupak sinteze (7-metoksi-3,4-dihidro-1-naftalenil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina
US7498466B2 (en) Process for the synthesis and crystalline form of agomelatine
RS51740B (sr) Novi postupak sinteze agomelatina
RS50594B (sr) Novi postupak sinteze (7-metoksi-1-naftil) acetonitrila i primena u sintezi agomelatina
TW200927710A (en) New crystalline form and process for the synthesis of agomelatine
OA12900A (fr) Nouveau procédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de l&#39;agomélatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent.
HK1078563B (en) New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it
HK1107081B (en) New process for the synthesis and new crystalline form of agomelatine and pharmaceutical compositions containing it
SA109300353B1 (ar) عملية جديدة لتركيب الاجوميلاتين وللشكل البلوري الجديد له والتركيبات الصيدلانية التي تحتوي عليه