RS50609B - Oralno dezintegrativna farmaceutska kompozicija koja sadrži risperidon - Google Patents

Abstract

Oralno-dezintegrativna farmaceutska kompozicija koja sadrži(a) risperidon ili njegovu so ili rastvor.(b) polimetakrilat,(c) šećerni alkohol, i(d) deizintegrant koji sadrži (i) cross-linked polivinil irolidon i (ii) low-substituted hidroksipropil celulozue. Prijava sadrži 1+15 patentnih zahteva

Description

: ORALNO DEZINTEGRATIVNA

FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA KOJA

SADRŽI RISPERIDON

(0001) Ovaj pronalazak sc odnosi na oralno dezintegrativnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži risperidon, kao i na postupak njenog dobijanja.

(0002) Poznato je da je Risperidon koristan u lećenju psihičkih oboljenja kako je to bilo prikazano u EP 368 388. Predstavljen je sledećom strukturnom formulom:

(0003) U okviru farmacije ranije je bilo pokušaja da se dobije farmaceutska kompozicija namenjena oralnoj primeni, čiji je rezultat bio poboljšana prihvatljivost od strane pacijenta, a u poredjenju sa uobičajenim čvrstim farmaceutskima oblicima kao sto su kapsule i tablete. Posebno su pacijenti u pedijatriji i gerijatriji često imali teškoće prilikom gutanja čvrstih farmacutskih oblika leka. Pored toga, konvencionalni Čvrsti farmaceutski oblici nisu pogodni onda kada pacijent nema lak pristup vodi. Zato, za takve pacijente, oralno-dezintegrativna kompozicija predstavlja alternativu.

(0004)Zadovoljavajuća doza oralno-dezintegrativnog farmaceutskog oblika leka potrebo je da ispuni brojne zahteve. Pre svega, potrebno je da se u ustima spontano raspada. Pri tome, iz datog farmaceutskog oblika aktivna substanca bi trebalo da bude oslobođena već u usnoj duplji, kao što je to slučaj sa sublingvalnim ili bukalmm formulacijama. Suprotno tome, aktivna substanca bi bila absorbovana već u ustima, što, u poređenju sa kovencionalnom tabletom koja oslobađa aktivnu substancu u gastro-intestinalnom traktu, vodi različitoj distribuciji i metabolizmu aktivne substance u organizmu. No, i prcvremeno oslobađanje aktivne substabce u ustima može da izazove probleme zbog učestale pojave neprijatnog ukusa same aktivne substance.

(0005)Da se ispune svi ti zahtevi, potrebno je da formulacija specifičnog leka bude posebno prilagođena pažljivim izborom odgovarajućih ekscipijenasa. Međutim, i ekscipijensi mogu da izazovu problem, jer mogu da dovedu do formulacija koje nisu bioekvivalentne sa odgovarajućim konvencionalnim farmaceutskim oblicima.

(0006) Poznate su oralno-dezintegrativne farmaceutske kompozicije.

(0007)Na primer, oralno-dezintegrarvne tablete koje sadrže risperidon kao aktivnu substancu prodavane su na tržištu pod zaštićenim trgovačkim nazivoima Risperđal® Quicklet®. One su dobijene po postupku koji je opisan u EP-B-910 345. Taj postupak omogućava dobijanje čvrstih farmaceutskih oblika koji se brzo raspadaju i imaju oblik bikonveksnih tableta. Postupci obuhvataju ekscesivno prelivanje kalupa prethodno određenom količinom vodenog sastava leka, zamrzavanje i odstranjivanje rastvarača iz zamrznute kompozicije putem liofilizacije.

(0008)Veliki nedostatak tog veoma specifičnog postupka je to što izaziva visoke troškove proizvodnje, pogotovo zbog dugog trajanja svakog ciklusa suvog zamrzavanja, obično od 24 do 48 sati i upotrebe veoma sofisticirane opreme kojom se postupci izvode.

(0009)WO 2004/022037 prikazuje farmaceutske dozirane oblike sa maskiranim ukusom, tj.ublaženim neprijatnim ukusom lekova iz veoma različitih terapeutskih grupa, kao i jedan ili više katjonskih polimera dobijenih iz dimetilaminoetil metakrilata i neutralnih estara metakrilne kiseline, gde je masa/masa odnos leka prema polimeru manji od oko 1 do 2. Ovi farmaceutski oblici doziranja leka dobijaju se nanošenjem rastvora, ili disperzije leka, na inertno jezgro i oblaganjem jezgra sa jednim ili više katjonskih polimera.

(0010)Nedostatak ovih postupaka je u tome što zahtevaju poseban tretman obloženog sloja u toku 24 časa na sobnoj temperaturi. Povrh toga postupak zahteva korišćenje inertnog jezgra čije prisustvo može dovesti do problema segregacije prilikom komprimiranjaa obloženih čestica u postupku tabletiranja. Stoga inertno jezgro sadrži kompresibilne ekscipiense koji su mnogo skuplji od konvencionalnih ekscipijenasa. Na kraju, kompozicije za oblaganje obično sadrže organske rastvarače koji su nepoželjni sa stanovišta zaštite životne sredine i zdravlja ljudi, a mogu dovesti i do neželjnih rezidua rastvarača u samom gotovom proizvodu.

(0011) WO 03/103629 opisuje oralno-dezinegrativne tablete koje sadrže određenu količinu aktivne substance sa specfičnom distribucijom veličine čestica, spray-dried manitol, mikrokristalinu celulozu specifične prosečne veličine čestica i spcifične distribucije veličine čestica, kao i natrijum-kroskarmelozu. Tablete su dobijene postupcima direktne kompresije koja zahteva specijalne ekscipijense. Posebno, korišćen diluent mora da pdseduje visoku kompresibilinost kao stoje ima spray-dried manitol.

(0012) WO 2004/091585 usmeren je ka oralno-dczintegrativnim tabletama koje sadrže odgovarajuću količinu aktivne substan.ce i jednu količinu silicirane mikrokristaline celuloze. EP-A-413 294 opisuje kompoziciju koja sadrži fino zmo za tablete koje se brzo raspada u usnoj duplji. Posebno, kompozicija obuhvata proces granulacije proizvoda sa česticama produženog oslobađanja koje sadrže aktivne lekovite supstance ijedan ili dva ili više punioca izabranih iz grupe šećera i šećernih alkohola.

(0013) Na kraju, EP-A-1 323 417 opisuje tablete koje se u usnoj duplji brzo raspadaju i sadrže lelcdiluent i saharid koji ima tačku topljenja ispod one koju ima lek i diluent. Tablete se dobijaju topljenjem pa zatim postepenim očvrsćivanjem šećera sve dok se ne oformi most između leka i diluenta. Međutim, neophodni proces zagrevanja do topljenja šećera zahteva energiju koja može dovesti do degradacije komponenata tablete, a naročito samog leka. Ta degradacija je potgotovo veoma nepoželjna kod tableta za humanu upotrebu.

(0014) To su razlozi zbog kojih postoji potreba za oralno-dezintegrativnom kompozicijom Risperidona koja će da otkloni napred navedene probleme, posebno time, da brzim raspadanjem u usnoj duplji spreči oslobađanje značajne količine aktivne substance i tako otkloni ekstremno gorak ukus Risperidona. Pored toga, takva formulacija Risperidona ne zahteva korišćenje skupih ekscipijenasa, a može se ostvariti postupkom koji je jednostavan i brz i ne zahteva korišćenje skupocene opreme ili organskih rastvarača.

(0015) Rečeni problemi su na iznenađujući način rešeni oralno dezintegrativnom kompozicijom datom prema patentnim zahtevima od 1 do 14. Pronalazak se takođe odnosi i na postupke prema patentnim zahtevima 15 i 16.

(0016) Oralno-dezintegrativna farmaceutska kompozicija prema pronalasku sadrži:

(a) Risperidon ili njegovu so ili solvat,

(b) Polimetakrilat,

(c) šećerni alkohol i

(d) sredstvo za raspadanje koji sadrži:(i) unakrsno-povezani polivinil pirolidon i (ii) low- substituted hidroksipropil celuloze.

(0017) Neočekivano je bilo nađeno da spicifična kombinacija eksipijenasa (b), (c) sa kombinacijom dezintegranata (d)(i) i (d)(ii) daje kompoziciju leka Risperidona koja otklanja pomenute nedostatke kompozicija poznatih iz stanja tehnike. Posebno, kompozicija prema pronalasku ne zahteva korišćenje skupih ekscipijenasa, a uz to može biti dobijena jednostavnim postupkom, na efikasan način.

(0018) Komponenta (a) kompozicije prema pronalasku je Risperidon. Risperidon može takođe biti prisutan i u obliku njegove soli. Primeri korisnih soli Risperidona su adicione soli sa neorganskim kiselinama kao što su: hidrohloridna, hidrobromidna, sulfatna, nitratna i fosfatna kiselina; ili sa organskim kiselinama kao što su: acetatna, propionska, anoik, hidroksiacetatna, mlečna piruvatna, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumama, malicna, vinska, limunska. metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, ciklamatska, salicilna, p-aminosalicilna i pamoična kiselina. Primeri korišćenih soli su takođe opisani u EP 368 388.

(0019) Pored toga, Risperidon se može koristiti i u solvatizovanom obliku njegovih rastvora i to kao na primer sa vodom ili organskim rastvaračima.

(0020) Na kraju, Risperidon može takođe biti korišćen u različitim polimorfnim oblicima, na primer polimorfni oblik A koji je prikazan u Acta Cryst. < (1993), C49, 1698-1700 ili polimorfni oblici A, B i E koji su opisani u WO 02/12200 i WO02/14286,kao i polimorfni oblik TI prikazan u WO 2004/020439.

(0021) Poželjno je da kompozicija sadrži 0.05 do 4.0, bolje 0.2 do 3.0, a najbolje 0.5 do 2.0 mas.% Risperidona ili njegove soli ili sol vata rastvora.

(0022) Takođe je poželjno da pojedini farmaceutski oblik kompozicije prema pronalasku, kao što je tableta ili kapsula, sadrži 0.25 do 16 mg Risperidona ili njegove soli ili njegovog solvata -računato kao risperidon.

(0023) Komponenta (b) kompozicije je polimetakrilat. Polimetakrilat je katjonski. anjonski ili neutralni polimer ili kopolimer na bazi monomera koji imaju metakrilnu polovinu. Mešavine takvih polimera ili kopolimera takođe mogu biti korišćene.

(0024) Poželjno je da polimetakrilat bude polimer ili kopolimer baziran na najmanje jedanom od dimectlhilaminoetil metakrilata, metakrlnoj kiselini i estara metakrilne kiseline.

(0025) Posebno je poželjno da polimetakrilat bude kopolimer metakrilne kiseline ili kopolimer dimetilaminoetil metakrilata i estara metakrilne kiseline.

(0026) Različiti tipovi polimetakrilata su komercijalno dostupni, na primer, pod trgovačkim nazivom Eudargit L. Poželjan materijal za korišćenje u kompoziciji po pronalasku je Eudargit L koji je kopolimer metakrilne kiseline ili Eudragit EPO. Posebno je poželjan Eudragit EPO koji je katjonski kopolimer dimetilaminoetil metakrilata i neutralnih metakrilnih estara metakrilata koji ima proscčnu molekulsku težinu od oko 150.000.

(0027) Požljeno je da kompozicija sadrži 0.1 do 20.0, bolje je 0.5 do 15.0, a majbolje je 1.0 do 8.0 mas.% polimetakrilata. Nadalje, bilo je dokazano kako je moguće koristiti ralativno veliku količinu polimetakriata koji se odnose na komponentu (a) bez neželjenog efekta na težnju ka procesu raspadanja kompopozicije po pronalasku. Maseni odnos polimetakrilata (b) prema komponenti (a) može biti najmanje 3:1; bolje je bar 5:1.

(0028) Komponenta (c) u kompoziciji je šećerni alkohol. Mešavine šerćemih alkohola su takode upotrebljive. Poželjni takvi šećerni alkoholi su sorbitol i manitol, pri čemu su mešavine sa manitolom posebno poželjne. Manitol je dostupan u različitim oblicima kao sprav-dried manitol, manitol za direktnu kompresiju, konvencionalni manitol i drugi. Svi navedeni od tih oblika mogu se koristiti, pri čemu je konvencionalni manitol prvenstveno korišćen.

(0029) Veličina čestica šećernog alkohola može biti u odnosu 10 do 500 mikrometara. Poželjna prosečna veličina čestica je 100 do 200 mikrometara.

(0030) Poželjno je da formulacija kompozicija sadrži 30.0 do 90.0, bolje 40.0 do 80.0, još bolje 50.0 do 70.0 % , a najbolje 55.0 do 6*>.0 maseni % šećernog alkohola.

(0031) Komponenta (d) navedene kompozicije je dezisintegrant koji sadrži (i) cross-linked polivinil pirolidon i (ii) low-substituted hidroksipropil celulozu.

(0032) Cross-linked polivinil pirolidon je komercijalno dostupan pod trgovačkim nazivom Crospovidone.

(0033) Primeri korisnih low-substituted hidroksipropil celuloza dostupni su pod trgovačkim nazivima LH-11, LH-20, LH-21, LH-22, LH-30, LH-31 i LH-32 od Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

(0034) Low-substituted hidroksipropil celuloza poželjno je da sadrži hidroksipropil grupe od 7.0 do 12.9 maseni % naročito 10.0 do 12.9 maseni % .

(0035) Nadalje, poželjna vrsta dezintegranta (d) takođe sadrži bar još jedan dodatni dezintegrant izabran između (iii) kalcijum-silikata, natrijum-skrob glikolata ili natrijum-kroskaramcloze. Poželjno je da kalcijum-silikat bude izabran kao dodatni dezintegrant.

(0036) Požlejno je da formulacija kompozicija sadrži 5.0 do 50.0, bolje je 10.0 do 40.0, još bolje 20.0 do 35.0 % , a najbolje 20 do 25 maseni % deizintegranta (d).

(0037) Nadalje, naročito je poželjno da formulacija kompozicija sadrži 1.0 do 30.0, posebno 5.0 do 20.0 %, a najbolje 5.0 do 10.0 mas. % (d) (i) cross-linked polivinil pirolidona.

(0038) Takođe je naročito poželjno da kompozicija sadrži 1.0 do 20.0 , bolje 3.0 do 15.0 mas. %, a najbolje 4.0 do 9.0 mas. % (d) (ii) low-substituted hidroksipropil celuloze.

(0039) Takođe je posebno poželjno da kompozicija sadrži 10 do 15 mas. % (d) (iii) kalcijum-silikata.

(0040) Kompozicija prema pronalsku može biti u bilo kom odgovarjućem pogodnom obliku, kao što su :

tableta, kapsula ili granulat. Poželjno je da bude u obliku tablete.

(0041) Pokazalo se, na iznenađujući način, da kompozicija prema pronalasku rešava probleme povezane sa konvencionalnim formulacijama risperidona. Kompozicija ne samo da se veoma brzo raspada u usnoj duplji, nego takođe i ne oslobađa risperidon u ustima u toj meri da bi pacijent osetto njegov gorak ukus. Prema tome, za pacijenta je navedena kompozicija veoma prihvatljiva.

(0042) Poboljšano sprečavanje oslobađanja risperidona na tom neželjenom mestu prikazano je in vitro testom oslobađanja leka. Taj test, koji je detaljno prikazan u primerima i čiji su rezultati prikazani na Slici 1, pokazuje daje pri pH koji preovaladava u usnoj duplji, oslobađanje Risperidona iz pomenute kompozije prema pronalasku znatno niže u odnosu na tablete dobijene po EP-B-910 345 koje su komercijalno dostupne pod trgovačkim zaštićenim nazivom Risperdal® Quicklet®. Pored toga, tu je i momentalno oslobađanje risperidona iz kompozicije u kiselom pH stomačnih sokova.

(0043) Uz sve to, iznenađujuće je da kompozicija prema pronalasku može biti dobijena na veoma jednostavan i ekonomičan način. Postupci dobijanja kompozicije sadrže (i) dobijanje granula koje sadrže risperidon ili njergovu so ili njegov solvat (a) i polimetakrilat(b), i

(ii) mešanje granula sa šećernim alkoholom (c) i dezintegrantom (d) i

(iii) po izboru, formiranje dobijene mešavine u željeni odblik.

(0044) U koraku (i) dobijaju se granule putem uobičajenih farmaceutskih tehnika mešanja i granulisanja , kao što je high shear granulacija ili fluid-bed granulacija. Poželjno je da se korak granulacije vrši putem

- Mešanja risperidona i polimetakrilata,

- Raspršivanja vode po mešavini,

t Mešenja ovlažene mešavine,

- Sušenja proizvoda dobijenog mešanjem,

- Sejanja đobijenih osušenih granula, a po izboru i mlevenjem.

(0045) Moguće je dodati u toku procesa granulacije, naročito u toku postupka mešanja ili raspršivanja vode i punilac kao što je lakotoza ili škrob, i/ili vezivno sredstvo, kao što je želatin, polivinil pirolidon, škrob, preželatinizirani škrob ili, derivate celuloze, kao što su hiđroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC) i karboksimeti! celuloza (CMC) ili njhove soli. Kao vezivno sredstvo poželjan je polivinil pirolidon.

(0046) Nadalje, dokazano je kao posebno korisno kada granule pripremljene u koraku (i) takođe sadrže i deo šećernog alkohola (c). U tom slučaju izabran, šećerni alkohol dodavan je u odgovarajućem trenutku u toku faze granulacije.

(0047) U koraku (ii) granule su mešane sa šećernim alkoholom (c) i deizintegrantima (d). U tom koraku mogu biti dodavani i konvencionalni ekscipijenssi, kao što su: punioci, diluenti, vezivna sredstva, lubrikanti, zaslađivaći, materije za ukus, glidanti, sredstva za bojenje i slično.

(0048) U drugim okolnostima, šećerni alkohol (c), deizsintegrant (d) i po izboru konvencionalni ekscipijensi mogu biti granulirani i dobijene granule mešane sa granulama iz koraka (i).

(0049) Primeri odgovarjućih punilaca i diluenata su saharoze, laktoze i škrob.

(0050) Primeri odgovarajućih vezivnih sredstava su želatin, polivinil pirolidon (PVP), škrob, preželatiniziran škrob, derivati celuloze, kao što je hiđroksipropilmetil celuloza (HPMC), hidroksipropil celuloza (HPC) i karboksimetil celuloza (CMC) i njhove soli. Poželjno je da mikrokristalna celuloza bude korišćena kao vezivno sredstvo.

(0051) Primeri odgovarajućih lubrikanata su magnezijum-stearat, magnezijm-laurilsulfat, natrium-stearilfumarat, masna kiselina, polietilen glikol i stearinska kiselina.

(0052) Primeri zaslađivača su acesulfam K, saharoza, alitam, aspartam, natrijum-saharin, dipotasium glicirhizinat, stivia i taumatin.

(0053) Dodaci za ukus mogu biti prirodni ili sintetičkiki materijali, kao što je zaslađivač Spearmint.

(0054) Poželjno je da sredstva za klizanje budu birana iz grupe koja sadrži silikon dioksid, talk i aluminium-silikat

(0055) Prepoučljivi dodaci za bojenje uključuju i okside gvožđa.

(0056) U opcionom koraku (iii) dobijena mešavina granulata, šećerni alkohol (c) i dezintegrant (d) a i po izboru dodati ekscipiensi su oblikovani u željeni oblik. To se može izvesti u okviru konvencionalnih postupaka. Posebno, tablete mogu biti dobijene komprimovanjem smešc.

(0057) Prema tome, oralno dezintegrativna kompozicija prema pronalasku može biti dobijena jednostavnim postupcima granulacije koji se obično primejunju u proizvodnji tzv. konvencionalnih tableta. Nasuprot kompozicijama koje su poznate iz stanja tehnike, postupak proizvodnje ne samo što je veoma jednostavan, nego i ne zahteva ni organske rastvarače, skupe ekscipiense i inertena jezgra. Uz sve to, kompozicija omogućava željenu kombinaciju brze dezintegracije u ustima pacijenta bez osećaja gorkog ukusa risperidona, te trenutno oslobađanje risperidona u gastro-intestinalnom traktu.

(0058) Pronalazak će sada biti prikazan sa više detalja uz pozivanje na primere izvođenja.

Primeri

Primer 1 - Pobijanje granula

(0059)

(0060) Risperidon, Polimetakrilat (Eudragit E PO) i polivinil pirolidon (PovidonK25) u gore označenim količinama su homogenizovani u toku 1 minuta u high shear mikseru. Prečišćena voda je raspršena po praškastoj smeši i tako formirana vlažna masa je zatim mešena u toku 30 sekundi. Umešena smeša je osušena u fluid bed sitšioniku i prosejana tako da se dobije granulat.

Primer 2 - Pobijanje granula

(0061)

(0062 ) Risperidon, Polimetakrilat (Eudragit E PO), šećerni alkohol, nazvan manitol i polivinil pirolidon (Povidone K25) su homogenizovani u toku 1 minuta u high shear mikseru. Prečišćena voda je raspršena po mešavini praška, te dobijena vlažna smeša potom je mešena u toku 30 sekundi.

Umešena smeša je osušena u fluid bed sušioniku i prosejana, kako bi se dobio granulat.

Primer3 -Pobijanje2ranula

( 0063)

(0064) Risperidon i polimetakrilat (Eudragit L 100) homogenizovani su u toku 1 minuta u high shear mikseru. Prečišćena voda je raspršena po praškastoj mešavini, pa tako dobijena vlažna mešavina mešena u toku 30 sekundi. Dobijena umešena mešavina jc zatim sušena u fluid bed sušioniku i prosejana da bi se dobio granulat.

Primer4 - Pobijanje oratoo- <fezintegrarJvnih tableta.

( 0065)

(0066) Manitol, mikrokristalna celuloza, low-substituisana hidroksipropil celulosa, cross-linked polivinil pirolidon (krospovidon) i aspartam mešani su u high shear mikseru i granulisani sa prečišćenom vodom. Dobijeni granulat je mešan sa granulama iz Primeral. Ukus Spearminta i kalcijum-silikat dodati su dobijenoj mešavini. Na kraju je i magnezijum-stearat dodat mešavini, te je dobijena mešavina komprimovana u tablete čvrstine <60 N. Vremc dezintegracije đobijenih tableta bilo je u rasponu od 9 do 21 s. Raspadljivost je merena u prečišćenoj vodi na 37°C metodom koja je opisana u Ph. Eur. ehapter 2.9.1. Test A, page 4683, supplement 4.8 07/2004.

Primeri5 i6-Pobilanie oralno- dezintegrativnih tableta

(0067)Na isti uačiri koji je opisan u primeru 4 dobijene su i oralno-dezintegrativne tablete sa izuzetkom da su granule iz primera I- zamenjene granulama iz primera 2 i 3.

Primer 7 - Oslobalanie risperidona izoralno- dezintegrativnihtableta

(0068)U ovom primeru profil oslobađanja risperidona iz tableta prema primeru 4 upoređivan je sa onim

oralno-dezintegativnim tabletama koje su bile komercijalno dostupne na farmaceutskom tržištu, i to Risperdal® Quicklets®.

(0069) U tom cilju bio je izveden in vitro test oslobađanja leka iz tih tableta metodom sa lopaticama i to sa

Aparaturama 2 na 50 obrtaja u muinutu propisanom u United States Pharmacopea (USP) sa 500 ml.

fosfatnog bufera pri pH 6.8, što simulira u ustima pretežni pH.

(0070)Rezultati prethodno opisanog testa prikazani su u SI. 1 u masenim % risperidona oslobođenog u

datom vremenskom periodu. Vidi se da je oslobađanje risperidona iz komercijalnih tableta značajno brže nego iz tableta po pronalasku.

Claims (15)

1. Oralno-dezintegrativna farmaceutska kompozicija koja sadrži (a) risperidon ili njegovu so ili rastvor, (b) polimetakrilat, (c) šećerni alkohol, i (d) deizintegrant koji sadrži (i) cross-linked polivinil pirolidon i (ii) low-substituted hidroksipropil celulozue.

2. Kompozicija prema zahtevu I, u kojoj je polimetakrilat (b) polimer ili kopolimer baziran bar na najmanje jednom od dimetilaminoetil metakrilata, metakrilne kiseline i estara metakriline kiseline.

3. Kompozicija prema zahtevu 1 ili 2, u kojoj je polimetakrilat (b) kopolimer metakrilične kiseline ili kopolimer dimetilaminoetil metakrilata i estera metakrilične kiseline.

4. Kompozicija po bilo kome od zahteva 1 do 3, gde je šećemi alkohol (c) izabran iz sorbitola ili manitola.

5. Kompozicija po ma kome od zahteva 1 do 4, u kojima low-substituted hidroksipropil celuloze sadrži hidroksipropil grupe od 7.0 do 12.9 masenih % .

6. Kompozicija po ma kome od zahteva od 1 do 5, u kojoj dezintegrant (d) sadrži i dodatnidezintegrant izabran iz (iii) kalcijum-silikata, natrijum-skrob glikolata ili kroskaramelizovanog natrijuma.

7. Kompozicija po ma kome od zahteva 1 do 6, koja sadrži (a) 0.05 do 4 mas. % respiradona ili njgove soli ili solvat rastvora,

8. Kompozicija po ma kome od zahteva 1 do 7 koja sadrži (b) 0.1 do 20.0 mas. % polimetilakrilata.

9. Kompozicija po ma kome od zahteva 1 do 8 koja sadrži (c) 30.0 do 90.0 mas. % šećerni alkohola

10. Kompozicija po ma kome od zahteva I do 9, koja sadrži (d) 5.0 do 50.0 mas. % dezintegranta.

11. Kompozicija po ma kome od zahteva 1 do 10, koja sadrži (d) (i) 1.0 do 30.0 mas. % cross-linked polivinil pirolidona.

12. Kompozicija po ma kome od zahteva l do 11, koja sadrži (d)(ii) 1.0 do 20.0 maseni % !ow-substituted hidroksipropil celuloze.

13. Kompozicija prema ma kome od zahetva 1 do 12, koja je u obliku tableta.

14. Kompozicija prema ma kome od zahteva l do 13, gde je maseni težinski odnos (b) prema (a) bar 3 prema 1.

15. Postupak za dobijanje kompozicije prema ma kome od zahteva 1 do 14 koji se sastoji od (i) dobijanja granula koje sadrže risperidon ili njegovu so ili njegov rastvor (a) i polimetakrilat (b), i (ii) mešanja granula sa šećernim alkoholom i dezintegrantom (d) i (iii) po izboru, oblikovanja mešavine u željeni oblik. lć.Postupak prema zahtevu 15, u čijem koraku (i) granule takođe sadrže deo šećernog alkohola (c).