RS50493B - NOVI ČVRSTI OBLIK MEZOPROGESTINA 11β-[4E-(HIDROKSIIMINOMETIL)-FENIL]-17α-METOKSIMETIL-17β-METOKSI-ESTRA-4,9-DIEN-3-ON - Google Patents
NOVI ČVRSTI OBLIK MEZOPROGESTINA 11β-[4E-(HIDROKSIIMINOMETIL)-FENIL]-17α-METOKSIMETIL-17β-METOKSI-ESTRA-4,9-DIEN-3-ONInfo
- Publication number
- RS50493B RS50493B YUP-887/02A YUP88702A RS50493B RS 50493 B RS50493 B RS 50493B YU P88702 A YUP88702 A YU P88702A RS 50493 B RS50493 B RS 50493B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- solvate
- hydroxyiminomethyl
- estra
- dien
- methoxymethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/36—Antigestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Amorfni 11β-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17α-metoksimetil-17β-metoksi-estra-4,9-dien-3-on (J 867), naznačen time, što se ne mogu videti kristalni refleksi na difraktogramu X-zraka na uzorcima praška (XRPD).Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na novi čvrsti oblik mezoprogestina 11 |3-[4E-(hidroksiiminometil)feniI]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-on (oksim J 867), posebno krajnje čistog i stabilnog amorfnog obiika jedinjenja J 867, postupak za njegovu proizvodnju kao i njegovu upotrebu u farmaceutskim kompozicijama.
11 p-[4-(Hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-on je poznat, na prirner, iz EP-A-0 648 778 ili DE-A-43 32 283. Oblik koji se ovde dobija nakon rekristalizacije iz metilenhlorid/izopropanol topi se na 118°C. Kristalni oblik koji je opisan je izopropanol solvat sa 14% izopropanola (videti XRPD: Tabela 2/ Slika 4). Karakteristična odlika oksima je snažna
tendencija da kristališe iz rastvarača kao solvat. Oblik solvata, nije vrlo pogodan za farmaceutska primenjivanja. Vezivanje rastvarača na supstancu je vrlo sigurno i rastvara se samo na povišenim temperaturama. Uopšteno oksim solvati cepaju u potpunosti
rastvarač samo na temperaturama preko 100°C. U ovom slučaju , u zavisnosti od stepena zagrevanja, proizvode se nehomogeni amorfno-kristalni pomešani oblici.
Prečišćavanje oksima od nuzprodukata reakcije oksimizacije (dioksimi, Z-oksim) se izvodi skupom hromatografijom na koloni sa toluen/aceton gradijentima. Prečišćavanje putem kristalizacije je sputano sa uopšteno slabim rastvorljivošću u rastvaračima koji su pogodni u ovom pogledu. Limitirajući faktor je činjenica da se izomerizacija E-izomera jedinjenja u Z-izomeru pojavljuje na povišenim temperaturama u rastvoru.
Predmet pronalaska je prema tome zamena skupe hromatografije na koloni sa pogodnim postupkom i da se omogući dobijanje homogenog, od rastvarača oslobođenog i stabilnog čvrstog oblika sa dobrim farmaceutskim osobinama.
Opis pronaiaska
Ovaj cilj je postignut sa amorfnim 110-{4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-onom, koji se karakteriše po tome da kristalni odbljesci ne mogu biti viđeni na difraktometru praška X-zraka (XRDP; Slika 1 a/b) ili se njegova modifikacija karakteriše sa IR spektrom koji je prikazan na Slici 2. Kristalni solvati 1 ip-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17|3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona mogu se proizvesti postupkom koji obuhvata sledeće korake: (a) Proizvodnja solvata 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-170-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona i rastvaranje gornjeg solvata iznad zasićene rastvorljivosti u rastvaraču, posebno.toluenu, koja je različita od solvat-rastvarač i u kojoj je nestabilna solvat-kristal struktura. (b) Opciono dodavanje još jednog rastvarača kao inhibitora
rekristalizacije, posebno metanola ili etilacetata, i
(c) Dodavanje solvatacionog sredstva - rastvarača, posebno etanola, acetona i metil-terc-butil etra (MtBE) i kristalizacija solvata.
Kristalni solvati 11p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona, naime metil-terc-butil etar solvat, aceton solvat i etanol solvat, pri čemu su visoko kristalni oblici karakterisani difraktogramima uzorka pFašfta X-zraka na Slikama 3a/b/c i u Tabeli 1, su novi i predstavljaju intermedijarne faze prema amorfnom 1 ip-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17|3-metoksi-estra-4,9-dien-3-onu.
Putem sušenja kristalnih solvata 11p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17f3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona koji su gore dobijeni, posebno putem termičke desolvatacije pretpostavljeno pod vakumom i pri stepenu zagrevanja u proizvodu od bar 0,5°C/minut ili iz rastvora solvata putem sušenja špricanjem (XRDP; Slika 1) ispod tačke prelaska u staklo amorfne strukture, dobija se amorfni oblik 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17|3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona.
Predmeti ovog pronalaska su takođe farmaceutske kompozicije, posebno čvrste farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju gore opisani amorfni 1 ip-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17(3-metoksi-estra-4,9-dien-3-on u kombinaciji sa farmaceutski kompatibilnim nosačem i/ili razređivačem.
Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su proizvedene sa uobičajeno korišćenim čvrstim ili tečnim nosačima ili razređivačima i sa uobičajeno korišćenim farmaceutski tehničkim adjuvantima koji odgovaraju željenom tipu administracije sa pogodnim doziranjem na način koji je poznat u struci.
Na Slikama 1 a i b, prikazani su difraktogrami uzoraka praška X-zraka amorfnog 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17(3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona ili krajnje kristalnog 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-on ansolvata (Tabela 1).
Na Slici 2, prikazan je IR-spektra amorfnog 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona.
Na Slici 3 (Tabela 1), prikazani su difraktogrami uzoraka praška X-zraka metil-terc-butil etar solvata, aceton solvata, etanol solvata i izopropanol solvata (Tabela 1) iz 11[3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona.
Na Slici 5 prikazan je difraktogram uzoraka praška X-zraka amorfnog 110-[4E-(hidroksiiminometil)fenirj-17a-metoksimetil-17(3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona u vremenu 0 (početak), posle 12 meseci na 25°C i posle 12 meseci na 40°C.
Na Slici 6 prikazana je rastvorljivost u vodi krajnje kristalnog 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17f5-metoksi-estra-4,9-dien-3-on ansolvata (nije predmet ovog pronalaska) ili amorfnog 11|3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetii-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona bez površinski aktivnog sredstva. Pronalazak se odnosi na novi , visoke čistoće i stabilnosti, amorfni oblik mezoprogestina 11|3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-on (J 867):
i solvatni oblik J867, koji predstavlja intermedijarni proizvod za proizvodnju amorfnog oblika. Dokazafio je da je problem u proizvodnji amorfnog to da u fazi desolvatacije, supstanca prolazi kroz amorfni intermedijarni korak, iz koga ansolvat/anhidrat oblik rekristališe manje ili više potpuno u zavisnosti od stepena zagrevanja, konačne temperature i perioda sušenja. Pa ipak stepen kristalnosti je teško kontrolisati tako da se proizvode nehomogeni pomešani oblici koji sadrže amorfne i kristalne delove. Dodatno, termički stres hemijske strukture koja teži ka Z-izomerizaciji i cepanju oksima rezultira u kvarenju čistoće.
Proizvodnja solvatnog oblika koja je pogodna za konačni čvrsti oblik oksima može se povezati, u skladu sa pronalaskom, sa odvajanjem Z-izomera i dioksima. Putem specifične upotrebe termodinamičke nestabilnosti pogodnih solvata, poželjno metil-terc-butil etra (MTBE) u okruženju rastvarača koji je pogodan za ovu svrhu, potpuno rastvaranje rešetke solvata je moguće daleko preko limita rastvorljivosti i pri čak blizu sobnoj temperaturi. U dodiru sa toluenom u odnosu masa 1:2 do 1:1, kristalni oblik MTBE solvata se rastvara brzo i u potpunosti, bez obzira na samo malu rastvorljivost u toluenu od samo 3,3% po težini, čak i pri 25-30°C. Obavlja se takozvano hladno topljenje. Ovo stanje može da se održava stabilnim, dodavanjem odgovarajućih rastvarača kao inhibitora rekristalizacije za tehnička primenjivanja. Superzasićeno stanje može se stabilizovati da traje satima u rastvoru toluena dodavanjem samo 5% po zaprem ini metanola. Tada se ponovo gradi, dodavanjem solvatacionog sredstva - rastvarača (MTBE) pri pogodnoj koncentraciji (na primer, 100-130% po zapremini MTBE, u zavisnosti od toluena koji je upotrebljen), rešetka solvata, pri čemu kontaminirani delovi u najvećem delu ostaju u rastvoru.
. Putem posebno brzog postupka sušenja, poželjno sušenje špricanjem, ispod tačke prelaska u staklo direktno iz rastvora oksim solvata J867 u organskom rastvaraču, poželjno etanolu, može se dobiti stabilna, potpuno amorfna struktura oslobođena rastvarača. Na ovom kraju, oksim koji je rastvoren u etanolu na nivo od 3 do 13% po težini se šprica upotrebom pogodne jedinice za špricanje (binarna štrcaljka ili centrifugalni sprejer) u vrući azot i osuši se za izuzetno
kratko vreme da bio oblikovao amorfne, mikročiste defove. Početna temperatura azota u ovom slučaju je 120°C do 200°C, poželjno
150°C-180°C. Odnos rastvora oksima prema gasu za sušenje treba da bude 0,01 prema 0,3kg rastvora/m3 N2, poželjno 0,08 prema 0,12 kg rastvora/m<3>N2. Postupak sušenja se kontroliše tako što se podesi ispuštanje temperature iz sušilici od 55°C do 95°C, poželjno 75 do
85°C. Ova temperatura je značajno ispod temperaturne tačke prelaska u staklo amorfnog oksima (105°C), gde supstanca podrazumeva gel/nalik staklu konzistentnost i preko koje više ili manje brzo ili spontano rekristalizacija može da se obavi.
Primenjivanjem sušenja špricanjem dobija se u jednom koraku, oslobođen od rastvarača, homogeni i mikročisti čvrsti oblik oksima J867.
Ova prednost upotrebe amorfnog oblika oksima J867 u skladu sa pronalaskom za proizvodnju farmaceutskih sredstava leži u činjenici da dodatno dobrim osobinama rastvorljivosti, ova amorfna struktura, iznenađujuće dovoljno, ima vrlo dobar vek trajanja.
Takođe, posle 12 meseci na ubrzanom ICH-testu stabilnosti (40°C, 75% relativne vlažnosti), amorfna struktura ne pokazuje tragove rekristalizacije i/ili hemijske dekompozicije (videti Sliku 5). Takođe tokom farmaceutskog postupanja (vlažna granulacija, peletizovanje), fizička struktura oksima ostaje stabilna. To znači da ne dolazi do konverzije amorfnog u krajne kristalni oblik ili E/Z izomerizacije. Putem stabilnosti, negativni uticaji ovakvih konverzija na bio dostupnost aktivnih sastojaka su izbegnuti.
Dodatno, amorfni oblik ima odlične osobine koje se tiču rastvorljivosti. Zasićena rastvorljivost u vodi i u rastvoru površinski-aktivnog sredstva (025% natrijumlaurilsulfat) je otprilike 7 do 8x veća nego ona kod krajnje kristalnog oblika, pri čemu stepen superzasićenosti ostaje stabilan nekoliko sati, kao što je kada je u pitanju voda preko 24 sata (videti Sliku 6).
Sa postupkom u skladu sa pronalaskom , posebno termičkom desolvatacijom, u osnovi je moguće, u zavisnosti od uslova kod postupka, proizvesti amorfno-kristalne mešane oblike koji mogu postaviti značajne probleme koji se ne mogu reprodukovati, ali koji mogu sprečiti razvoj validnog procesa proizvodnje kod provere kvaliteta, daljeg farmaceutskog postupanja i zvaničnog odobrenja.
Oksim J867 je supstanca koja ima antigestagensko dejstvo prema EP-A-0 648 778 ili DE-A-43 32 283 i koja sa takvim dejstvom kao RU 486 (mifepriston) na progesteron receptor ima antiglukokortikoidalno dejstvo koje se značajno smanjeno u poređenju sa RU 8486.
U U.S. prijavama brojevi 09/386,141, 09/386,140 i 09/386,133, oksim J867 se pripisuje kao mezoprogestin. S tim u vezi, mezoprogestini su definisani kao jedinjenja koja imaju in vivo i agonistično i antagonistično dejstvo na progesteron receptor (PR). Odgovarajući funkcionalni uslovi ne mogu se postići sa gestagenom i antigestagenom.
Oksim J867 je posebno pogodan za sledeću upotrebu:
(a) Oksim J867 može se upotrebiti u skladu sa U.S. prijavom br. 09/386,133, opciono zajedno sa estrogenom, za proizvodnju farmaceutskog sredstva za žensku kontracepciju. (b) Oksim J867 može se upotrebiti u skladu sa U.S. prijavom br. 09/386,141 za tretiranje i prevenciju benignih hormonski zavisnih ginekoloških poremećaja; kao što su
■ za lečenje ginekoloških poremećaja, kao što je endometriozis, materični fibroidi, post operacioni peritonelne priraslice, nefunkcionalna krvarenja (metrorhagia, menorrhagia) i dvsmenorrhea;
■ za prevenciju ginakoloških poremećaja; kao što su post operativne materične priraslice, nefunkcionalno krvarenje (metrorrhagia, menorrhagia) i dvsmenorrhea. Dnevna doza mezopragestina je 0,5 do 100 mg, požeJjno 5,0 do 50 mg i maksimalno poželjno 10 do 25 mg. (c) Oksim J867 u skladu sa U.S. prijavom br. 09/386,140 može takođe biti upotrebljen kao farmaceutska komponenta za proizvodnju farmaceutskog sredstva opcion zajedno sa estrogenom u terapiji zamen hormona (HRT) i za lečenje nedostatka hormona i simptoma hormonske neregularnosti.
Postupak merenja
Difraktometriia uzoraka praška X- zraka ( Difrakciia prašine X-zraka: XRPP) :Podaci su utvrđeni sa STOE difraktometrom uzoraka praška STADIP sa germanijum-monohromatskom CuKo^radijacijom ( k = 1,540598 A) - između 3° =s 26 * 35° ili Simens difraktometar D5000 sa Cu-anodQm,(S°.s28.s35°).
IR Spektroskopiia:
Upotrebljen je NICOLET 20SXB sa fotoakustičnim detektorom MTEC (KBr, 8t, 90 sekundi).
Proučavanja rastvorliivosti:
200 mg supstance se dodaje na 25°C u 50 mL vode (bez i sa 0,25% SDS (natrijumlaurilsulfata)). Uzorci se uzimaju posle 0,5 sati, 2 sata, 5 sati i 24 sata.
Uzimanje uzoraka: 0,45 u/n prikačeni filter, razređenje 1:1 sa MeOH,
HPLC.
HPLC:
Određivanje čistoće se obavlja u skladu sa seldećim metodom: Kolona: Superspher Si 60, 250 x 4 mm, 4 ujn
Eluent: Hloroform (3% etanol)/voda kao što je 96,9/0,1
Protok: 1mL7minut
Detekcija: UV (299 nm)
Procena: 100% površinska normalizacija
Čeoniprostorzapreostali rastvarač:
GC-Auto sistem sa HS40 Perkin Elmer-om, DB-Wax kolona, 30 m x 0,23 mm, FID.
Distribucija veličine granule:
Svmpatec HELOS (H0445), suvi disperzioni sistem (RODOS), pritisak 2 bara.
DSC:
Perkin Elmer DSC 7 i NETZSCH DSC 2090/1/F u Pan-AI, probušeni poklopac, azot.
Ovaj pronalazak je objašnjen detaljnije putem primera koji sada slede.
Primeri
Primer 1
2 kg Oksim J867 (MtBE solvat sa 20 do 24% MtBE; osim ukoliko nije drugačije naznačeno procenat rastvarača koji se sadrži u solvatima je % po težini) se rastvara u 20 L etanola na 50°C tokom mešanja. Rastvor se osuši špricanjem u istovremenom postupku u sprej-sušilici koji radi pod inertnim uslovima (azot). Komora za sušenje špric sušilice je obložena sa 60 m<3>/h azota, koji je prethodno zagrejan na 175°C. Potom se rastvor šprica u komoru za sušenje putem navodioca protoka sa 6,4L7h sa binarnom štrcaljkom koja radi sa 3 bara azota kao reaktivnim gorivom. Izlazna temperatura gasa za sušenje je 79°C-83°C. Oksim J867 koji je osušen u mikročiste čestice se u potpunosti sakuplja u proizvodnom filteru.
Oksim J867 ima sledeće parametre kvaliteta:
Pržmer2
50 ml_ toluena se dodaje u 20 g oksima J867 (MTBE solvat sa 20%-24% MtBE). Supstanca se rastvara vrlo brzo i u potpunosti na 25°C. Dodaje se rastvoru 2,7 mL metanola, i rastvor se onda meša sa 65 ml_ MtBE-a. Posle oko 1 minut, rekristalizacija MtBE solvata počinje. Ceo postupak se obavlja na sobnoj temperaturi. Suspenzija se meša 1 sat na 5°C, potom filtrira, i kolač filtera se opere sa 30 mL hladnog MtBE. Posle sušenja, prinos je 84% po težini punjenih materijala.
Proizvod koji je dobijen je u obrtu MTBE solvat sa 22,3% MtBE. Efekat prečišćavanja u zavisnosti od glavnih zagađivača može se videti u donjoj tabeli:
Claims (7)
1. Amorfni 11 j3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17{3-metoksi-estra-4,9-dien-3-on (J 867),naznačen time,što se ne mogu videti kristalni refleksi na difraktogramu X-zraka na uzorcima praška (XRPD).
2. Kristalni solvati 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17i3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona, naime metil-terc-butil etar solvat,naznačen time,što je kristalni oblik karakterisan sa difraktogramom X-zraka na uzorcima praška koji je prikazan na Slici 3, aceton solvat,,naznačen time,što je kristalni oblik karakterisan sa difraktogramom X-zraka na uzorcima praška koji je prikazan na Slici 3, i etanol solvat,naznačen time,što je kristalni oblik karakterisan sa difraktogramom X-zraka na uzorcima praška koji je prikazan na Slici 3.
3. Postupak za proizvodnju kristalnog solvata 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona u skladu sa Zahtevom 2,naznačen time,što obuhvata sledeće korake: (a) Proizvodnja solvata 11|3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona i rastvaranje solvata iznad zasićene rastvorljivosti u rastvaraču koja je različit od solvat rastvarača i u kojoj je solvat-kristalna struktura nestabilna. (b) Opciono dodavanje još jednog rastvarača kao inhibitora rekristalizacije, i (c) Dodavanje solvatacionog sredstva - rastvarača i kristalizacija solvata 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17f3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona.
4. Postupak za proizvodnju amorfnog 11 p-[4E-(hidroksiiminometil)feniQ-17a-metoksimetil-17|3-metoksi-estra-4,9-dien-3-ona, naznačen time,što obuhvata sušenje dobijenog kristalnog solvata u skladu sa zahtevom 3 ispod tačke prelaska u staklo amorfne supstance, pri čemu je sušenje solvata obavljeno tokom faze desolvatacije sa stepenom zagrevanja u proizvodu od bar 0,5°C/minut ili iz rastvora solvata putem sušenja špricanjem.
5. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što obuhvata amorfni 11p-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3-on u skladu sa Zahtevom 1 u kombinaciji sa farmaceutski kompatibilnim nosačem i/ili razređivačem.
6. Amorfni 11(3-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17(3-metoksi-estra-4,9-dien-3-on u skladu sa Zahtevom 1,naznačen time,što se upotrebljava kao farmaceutsko sredstvo.
7. Upotreba amorfnog 11 (5-[4E-(hidroksiiminometil)fenil]-17a-metoksimetil-17p-metoksi-estra-4,9-dien-3- u skladu sa Zahtevom 1 za proizvodnju farmaceutskog sredstva za kontrolu rađanja kod žena, za lečenje hormonski zavisnih ginekoloških poremećaja i za terapiju zamene hormona.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00110887A EP1157996A1 (de) | 2000-05-23 | 2000-05-23 | Neue Festkörperformen des Mesoprogestins 11Beta-[4E-(Hydroxyiminomethyl)-phenyl]-17Alpha-methoxymethyl-17Beta-methoxy-estra-4,9-dien-3-on |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU88702A YU88702A (sh) | 2006-01-16 |
| RS50493B true RS50493B (sr) | 2010-03-02 |
Family
ID=8168805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-887/02A RS50493B (sr) | 2000-05-23 | 2001-05-09 | NOVI ČVRSTI OBLIK MEZOPROGESTINA 11β-[4E-(HIDROKSIIMINOMETIL)-FENIL]-17α-METOKSIMETIL-17β-METOKSI-ESTRA-4,9-DIEN-3-ON |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7799770B2 (sr) |
| EP (3) | EP1157996A1 (sr) |
| JP (1) | JP2003534350A (sr) |
| KR (1) | KR100553292B1 (sr) |
| CN (1) | CN100384867C (sr) |
| AT (1) | ATE397617T1 (sr) |
| AU (2) | AU2001256344B2 (sr) |
| BG (1) | BG65968B1 (sr) |
| BR (1) | BR0111058A (sr) |
| CA (1) | CA2409869C (sr) |
| CZ (1) | CZ2003620A3 (sr) |
| DE (1) | DE50114012D1 (sr) |
| DK (1) | DK1292607T3 (sr) |
| EA (1) | EA005623B1 (sr) |
| EC (2) | ECSP024358A (sr) |
| ES (1) | ES2307613T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20080423A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0301956A3 (sr) |
| IL (2) | IL152868A0 (sr) |
| ME (1) | MEP15608A (sr) |
| MX (1) | MXPA02011524A (sr) |
| NO (1) | NO327004B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ522768A (sr) |
| PL (1) | PL358789A1 (sr) |
| PT (1) | PT1292607E (sr) |
| RS (1) | RS50493B (sr) |
| SK (1) | SK2922003A3 (sr) |
| UA (1) | UA73988C2 (sr) |
| WO (1) | WO2001090137A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200209322B (sr) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10218107A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen von Steroiden, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| DE10218109A1 (de) * | 2002-04-23 | 2003-11-20 | Jenapharm Gmbh | Verfahren zum Herstellen von Kristallen, danach erhältliche Kristalle und deren Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen |
| EP1838717A2 (en) * | 2005-01-18 | 2007-10-03 | Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
| DE102006018888A1 (de) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Bayer Schering Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-[17beta-Methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyd-(E)-oxims (Asoprisnil) |
| US20090054387A1 (en) * | 2006-04-18 | 2009-02-26 | Detlef Grawe | Method for preparing 4-[17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-3-oxestra-4,9-dien-11beta-yl]benzaldehyde (E)-oxime (asoprisnil) |
| EP1862468A1 (de) * | 2006-06-02 | 2007-12-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Kristallines 11beta-(4-Acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluor-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19610667C2 (de) * | 1996-03-08 | 1998-04-09 | Schering Ag | (Z)-11ß-[4-(Dimethylamino)phenyl]17ß-hydroxy-17alpha-(3-hydroxy-1-propenyl)estr-4-en-3-on als kristallines Ansolvat |
| WO2001009116A2 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Eli Lilly And Company | A NOVEL CRYSTALLINE FORM OF 6-HYDROXY-3- (4-[2-(PIPERIDIN-1-YL) ETHOXY]PHENOXY)- 2-(4-METHOXYPHENYL)BENZO[b]THIOPHENE HYDROCHLORIDE |
-
2000
- 2000-05-23 EP EP00110887A patent/EP1157996A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-09 AT AT01929632T patent/ATE397617T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 KR KR1020027015762A patent/KR100553292B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 HU HU0301956A patent/HUP0301956A3/hu unknown
- 2001-05-09 CA CA002409869A patent/CA2409869C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 RS YUP-887/02A patent/RS50493B/sr unknown
- 2001-05-09 ME MEP-156/08A patent/MEP15608A/xx unknown
- 2001-05-09 HR HR20080423A patent/HRP20080423A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 HR HR20021032A patent/HRP20021032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 US US10/296,463 patent/US7799770B2/en active Active
- 2001-05-09 ES ES01929632T patent/ES2307613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 SK SK292-2003A patent/SK2922003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-05-09 PL PL01358789A patent/PL358789A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 MX MXPA02011524A patent/MXPA02011524A/es active IP Right Grant
- 2001-05-09 BR BR0111058-6A patent/BR0111058A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 AU AU2001256344A patent/AU2001256344B2/en not_active Ceased
- 2001-05-09 DE DE50114012T patent/DE50114012D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 WO PCT/EP2001/005237 patent/WO2001090137A2/de not_active Ceased
- 2001-05-09 NZ NZ522768A patent/NZ522768A/en unknown
- 2001-05-09 AU AU5634401A patent/AU5634401A/xx active Pending
- 2001-05-09 EP EP07115136A patent/EP1862469A2/de not_active Withdrawn
- 2001-05-09 IL IL15286801A patent/IL152868A0/xx unknown
- 2001-05-09 DK DK01929632T patent/DK1292607T3/da active
- 2001-05-09 CN CNB018099394A patent/CN100384867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-09 JP JP2001586324A patent/JP2003534350A/ja active Pending
- 2001-05-09 EP EP01929632A patent/EP1292607B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-09 CZ CZ2003620A patent/CZ2003620A3/cs unknown
- 2001-05-09 EA EA200201192A patent/EA005623B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-09 PT PT01929632T patent/PT1292607E/pt unknown
- 2001-09-05 UA UA20021210147A patent/UA73988C2/uk unknown
-
2002
- 2002-11-14 IL IL152868A patent/IL152868A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 ZA ZA200209322A patent/ZA200209322B/en unknown
- 2002-11-22 EC EC2002004358A patent/ECSP024358A/es unknown
- 2002-11-22 NO NO20025613A patent/NO327004B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-14 BG BG107557A patent/BG65968B1/bg unknown
-
2008
- 2008-10-22 EC EC2008004358A patent/ECSP084358A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS50493B (sr) | NOVI ČVRSTI OBLIK MEZOPROGESTINA 11β-[4E-(HIDROKSIIMINOMETIL)-FENIL]-17α-METOKSIMETIL-17β-METOKSI-ESTRA-4,9-DIEN-3-ON | |
| CA2479991C (en) | Process for production of crystals, crystals obtained thereby and their use in pharmaceutical preparations | |
| US7910573B2 (en) | Crystalline forms of 11β-(4-acetylphenyl)-20,20,21,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17α-pregna-4,9-dien-3-one | |
| CN104781272A (zh) | 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式 | |
| JP2018538331A (ja) | オベチコール酸の多型結晶形態 | |
| SK285665B6 (sk) | Kryštalické makrolidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a ich použitie | |
| WO2022166121A1 (zh) | 瑞卢戈利新晶型及其制备方法 | |
| CN102675395A (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| WO2025181710A1 (en) | Process for the crystallization of estetrol monohydrate | |
| CN103755765B (zh) | 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法 | |
| HK1136582A (en) | KRISTALLINE FORMEN VON 11 ß-(4-ACETYLPHENYL)-20, 20, 21,21, 21-PENTAFLUOR-17- HYDROXY-19-NOR-17α-PREGNA-4,9-DIEN-3-ON | |
| IL195650A (en) | Crystalline forms of 11beta-(4-acetylphenyl)-20,2021,21,21-pentafluoro-17-hydroxy-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-one | |
| JP2021500359A (ja) | 選択的プロゲステロンの受容体モジュレーターの結晶形およびその製造方法 | |
| CA2193610A1 (en) | 17 .alpha.-cyanomethylestra-4, 9-dien derivative compounds, processes for making same and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1254413A1 (en) | Polymorphic crystalline forms of obeticholic acid |