RS50406B - Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije - Google Patents

Description

Ova patentna prijava koristi prava U.S. Provisional Application serial No. 60/264,645 registrovanog 26. januara 2001.

OBLAST PRONALASKA

Predstavljeni pronalazak obezbeđuje upotrebu najmanje jedne terapijske kompozicije koja sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola i po izboru efektivnu (delotvornu) količinu najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline (sekvestranta žučne kiseline) ili drugi agens koji smanjuje nivo lipida, za proizvodnju leka za iečenje ili prevenciju sitosterolemije.

STANJE TEHNIKE

Sitosterolemija je genetski poremećaj metabolizma lipida koji se karakteriše povećanjem nivoa sitosterola i drugih biljnih sterola u plazmi i drugim tkivima kao posledica povećane neselektivne crevne resorpcije sterola i smanjenja njihovog uklanjanja preko jetre. Osobe obolele od sitosterolemije mogu pokazivati jedan ili više pratećih stanja: tetivne i tuberozne ksantome, artritis, hemolizne epizode, ubrzanu aterosklerozu i infarkt miokarda, i mogu umreti u ranim godinama kao posledica proširene koronarne ateroskleroze. Pogledaj Nvugen i al., " Regulation of cholesterol biosvnthesis in sitosterolemia: effects of lovastatin,cholestiramin, and dietarv sterol restriction", Vol 32, Journal of Lipid Research, pp. 1941-1948, (1991), i Salen, G. et al., Journal of Lipid Researh, Vol. 26, pp. 1126-1133 (1985), koji je ovde uključeni referencom.

Sitosterolemija se može lečiti agensima koji vezuju žučne kiseline (kakvi su holestiramin, kolesevelam hidrohlorid i kolestipol), videti Salen, G. et al., Pediatric, Vol. 86, pp.977-981 (1990). Međutim ova jedinjenja imaju tendenciju da izazovu opstipaciju u pacijenata, zbog čega oni teško prihvataju ovo Iečenje. Agensi koji vezuju žučne kiseline

(nerastvorljive anjonski izmenjive smole), vezuju žučne kiseline u crevima, remeteći enterohepatičnu cirkulaciju žučnih kiselina i uzrokuju povećanje izlučivanja steroida fecesom. Upotreba agenasa koji vezuju žučne kiseline je pogodna jer ne dovodi do sistemskih efekata. Supstance koje vezuju žučne kiseline mogu smanjiti intrahepatički holesterol i mogu podsticati sintezu apo B/E (LDL) receptora koji vezuju LDL iz plazme i dalje smanjuju nivo holesterola u krvi.

Alternativno Iečenje uključuje ilealnu by-pass hirurgiju i selektivnu plazmaferezu lipoproteina male gustine, koje je fizički neugodno za pacijenta.

Poboljšana terapija sitosterolemije je neophodna jer može da smanji koncentraciju sterola u plazmi i tkivima i da spreči fizičke efekte udružene s nedostatkom žuči. Takođe, Iečenje zahteva primenu fitosterola i 5a-stanola koji smanjuju koncentraciju neholesterolskih sterola u plazmi i tkivima.

KRATAK OPIS PRONALASKA

Predmetni pronalazak bezbeđuje upotrebu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili preleka najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihove smeše, za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje upotrebu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili preleka najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljivu soli ili solvat najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihove smeše; i (2) efektivnu količinu najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline ili nekog drugog agensa za sniženje nivoa lipida, za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska obezbeđuje upotrebu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili prelek najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola, ili njihovu smešu; i (2) najmanje jedan inhibitor biosinteze sterola, za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.

Još jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba najmanje jedne terapijske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili preleka najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili njihovu smešu, za proizvodnju leka za smanjenje koncentracije, u plazmi ili tkivu, namanje jednog ne-holeseterolskog sterola (kao što je fitosterol), 5a-stanol ili njihove smeše, kod sisara.

Još jedan aspekt ovog pronalaska je upotreba najmanje jedne terapijske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili preleka najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili njihove smeše, za proizvodnju leka za smanjenje koncentracije najmanje jednog ne-holeseterolskog sterola (kao što je fitosterol), 5a-stanol ili njihove smeše u plazmi ili tkivu, kod sitosterlomečnih sisara.

U sleđećoj realizaciji predmetni pronalazak.obezbeđuje upotrebu najmanje jedne terapeutske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili njihove smeše za smanjenje koncentracije najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše u plazmi i tkivu, za proizvodnju leka za Iečenje vaskularnih bolesti, aterioskleroze i/ili ateroskleroze kod sisara.

U sledećoj realizaciji predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu najmanje jedne terapeutske kompozicije koja sadrži delotvornu količinu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili preleka od najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili od najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola, ili njihove smeše za smanjenje koncentracije najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše u plazmi i tkivu, u cliju prevencije ili smanjenja kardiovaskularnih događaja kod sisara.

U sledećoj realizaciji predmetni pronazalak obezbeđuje upotrenu najmanje jedne terapeutske kompozicije kao što je prethodno opisano, za proizvodnju leka za smanjenje koncentracije najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili njihove smeše u plazmi ili tkivu kod sisara koji nemaju klinički evidentnu koronarnu bolest pre inicijalne administracije leka.

Treba naglasiti da, osim, u radnim primerima ili gde nije drugačije navedeno, svi brojevi koji prikazuju količinu sastojaka i uslove reakcije i tome slično se dalje mogu smatrati "približnim" u opisu pronalaska i zahtevima.

DETALJAN OPIS

Predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu kompozicija i kombinacija za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije i stanja ili simptoma povezanih sa sitosterolemijom kao što su ona prethodno navedena . Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje upotrebu kompozicija i kombinacija za proizvodnju leka za snižavanje ne-holesterolskih sterola u plazmi ili tkivima, kao što su fitosterol(i), i/ili 5a-stanol(i), ili njihove smeše, kod sisara koji mogu biti korisni u lečenju i/ili prevenciji vaskularnih stanja ili bolesti, kao Što su vaskularna zapaljenja, arterioskleroza, ateroskleroza, hiperholesterolemija i stosterolemija i kardiovaskularnih šokova, infarkta i/ili gojaznosti.

Korisne terapeutske kompozicije sadrže jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola kao što su prikazani u formulama (I-XI) niže.

U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola koji su upotrebljleni u ovom pronalasku su predstavljeni formulom (I):

ili izomeri jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (I) ili izomera jedinjenja formule (I), ili prelekovi jedinjenja formule (I) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (I),

gde u formuli (I):

Ar<1>je R<3->supstituisani aril;

Ar2 je R<4->supstituisani aril;

Ar3 je R5-supstituisani aril;

Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i - C(diniži alkil)-;

A je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;

R<1>je odabran iz grupe koje se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i - 0(CO)NR<6>R<7>; R<2>je odabrano iz grupe koje se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0;

q je 1,2 ili 3;

pje 0,1,2,3 ili 4;

R5 je 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoji od -OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(0)o-2 alkil, S(O)0-2-aril, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>;

R<3>i R<4>su nezavisno 1-3- supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoje od R<5>, vodonika, p-niži alkil, aril, -NO2, -CF3i p-halogeno;

R<6>, R7 i R8 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril supstituisan sa nižim alkilom; i R9 je niži alkil, aril ili aril supstituisan sa nižim alkilom.

Omiljena jedinjenja formule (I) uključuju ona kod kojih Ar<1>je R<3->supstituisani fenil, posebno (4-R<3>)-supstituisani fenil. Ar<2>je pogodno da bude R<4->supstituisani fenil, posebno (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar3 je pogodno da bude R<5->supstituisani fenil, posebno (4-R<5>)supstituisani fenil. Mono supstitucija svakog od Ar<1>, Ar<2>i Ar3 je poželjna.

Y i Z su poželjno je -CH- svaki pojedinačno. R2 je poželjno da bude vodonik. R<1>je poželjno da bude -OR<6>gde R6 je vodonik, ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksi (kao što je -0(CO)R6, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR6R7, definisani prethodno). Takođe pogodna su i jedinjenja u kojima R<1>i R<2>zajedno predstavljaju =0.

Zbir q i p je poželjno da bude 1 ili 2, bolje 1. Pooželjna su jedinjenja gde p je jednako nula i q je 1. Još bolje jedinjenja u kojima p je nula, q je 1, Y je -CH2i R<1>je - OR6, posebno kada R6 je vodonik.

Druga grupa pogodnih jedinjenja je ona u kojoj Ar<1>je R<3->supstituisani fenil, Ar<2>je R<4->supstituisani fenil i Ar3 je R<5->supstituisani fenil.

Takođe pogodna jedinjenja su ona kod kojih Ar<1>je R<3->supstituisani fenil, Ar2 je R<4->supstituisani fenil, Ar3 je R<5->supstituisani fenil, i zbir odp i qje 1 ili 2, posebno 1. Još pogodnija su jedinjenja gde Ar<1>je R<3->supstituisani fenil, Ar2 je R<4->supstituisani fenil, Ar<3>je R5-supstiruisani fenil, p je nula i q je 1.

A je poželjno da bude -O-.

R3 je poželjno da bude -€OOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2-alkil, S(O)0-2-aril, N02ili halogeno. Još poželjnija definicija za R3 je halogeno, posebno fluoro ili hloro radikal.

R4 je poželjno da bude vodonik, niži alkil, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9, - 0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, COR<6>ili halogeno, gde R<6>i R<7>su poželjno je nezavisno jedan od drugoga vodonik, niži alkil i R9 je poželjno da bude niži alkil. Još poželjnija definicija za R<4>je vodonik ili halogeno, posebno fluoro ili hloro.

R5 je poželjno da bude -OR<6>, -0(CO)R<6>, - 0(CO)OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR6R7, -

(niži alkilen)-COOR<6>ili -CH=CH-COOR<6>, gdeR6 i R<7>su nezavisno jedan od drugoga vodonik ili niži alkil, i R9 je niži alkil. Još bolja definicija za R5 je -OR<6>, -(niži alkilen)-COOR<6>ili -CH=CH-COOR<6>, gde R6 je poželjno da bude vodonik ili alkil.

U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola koji su upotrebljeni u ovom pronalasku predstavljeni su formulom (II):

ili izomerijedinjenja formule(II), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (II) ili izomeri jedinjenja formule(II), ili prelekovi jedinjenja formule (II) ili izomera, soli ili siolvata jedinjenja formule(II),

gde u gornjoj formuli(II):

A je odabrano iz grupe koju čine R<2->supstituisani heterocikloalkil, R<2->supstituisani heteroaril, R<2->supstituisani benzofuzionisani heterocikloalkil i R<2->supstituisani benzofused heteroaril;

Ar1 je aril ili R<3->supstituisani aril;

Ar<2>je aril ili R<4->supstituisani aril;

Q je veza, ili zajedno sa ugljenikom koji se nalazi na položaju 3 u prstenu azetidinona, formira spiro grupu

R<1>je odabran iz grupe koja se sastoje od :

-(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, gde G je- O-,-C{0)-, fenilen, -NR<8->ili -S(O)0.2, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6;

-(C2-C6alkenilen)-; i

-(CH2)f-V-(CH2)g-, gde V je C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, gde zbir od f i g je 1-6;

R<5>je

R 6 i R 7 su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-, -CH(Cj-C6alkil)-, - C(di-(CrC6)alkil), -CH=CH i -C(CrC6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<5>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, formira -€H=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu;

a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3 pod uslovom da ne smeju oba biti jednako nula; pod uslovom da kada R6 je -CHNCH- ili -C(Cj-C6 alkil)=CH-, b je 1 ; pod uslovom da kada a je jednako 2 ili 3 , R<6>mogu biti isti ili različiti i da, kada bje jednako 2 ili 3, R<7>mogu biti isti ili različiti;

i kada je Q veza, R<1>takođe može biti:

M je-O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2;

X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-,

-CH(C,-C6alkil)- i -C(di-(C|-C6) alkil):

R<10>i R<12>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R14, - 0(CO)OR<16>i -0(CO)NR<l4>R<15>; Rl! i R<13>s<u>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, ( Ci- C6) alkil i aril; ili R10 i R11 zajedno su =0, ili R<12>i R13 zajedno su=0; dje 1,2 ili 3; hje 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da bar jedan od s ili t je 1, i da zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom dap je 0 i tje 1, zbir m,s i nje 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i nje 1-5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; R2 je 1-3 supstituenta na ugljenikovim atomima koji su članovi prstena i odabrani su iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Cj-Cio)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Cio)alkinil, (CrC6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkenil, R<17->su<p>stituisani aril,Rl7-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno, -NR'?R?, -NR?R'?(Ct-C6alkilen)-, -NR14R15C(0)(CrC6alkilen)-, -NHC(0)R16, OH, C,-C6alkoksi, -OC(0)R<16>, -COR<14>, hidroksi (C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, -S(O)0.2R16, - S02NR<14>R<15>i -(Ci-C6alkilen)COOR14;kada R2 je supstituent na heterocikloalkilnom prstenu, R2 je kao što je definisano prethodno ili je =0 ili i kada R2 je supstituent na azotu koji je deo prstena, onda može biti vodonik, (C]-C6)alkil, aril, (Ci-C6)alkoksi, ariloksi, (C(-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -(CH2)i.6C0NR<1>SR18,

gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili -CH2-;

R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od grupa koje sadrže 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoje od (Ci-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, - 0(CH2)!.5OR<14>, -0(CO)NR14R15, -NR14R15, -NR14(CO)R15, -NR14(CO)OR16, - NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR<14>, -S02NR,<4>R<15>, S(O)0.2R<16>, -0(CH2),.,o-COOR<14>, -0(CH2),.,oCONR<14>R<15>, -(C,-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, -CF3, -CN, -N02i halogen;

R8 je vodonik, (Ci-C6)alkil, aril (Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR<14>;

R<9>i R<17>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoje od vodonika, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<1S>, OH i halogen;

R<l4>i R<15>su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od vodonika, (C]-C6)alkil, aril i aril supstituisanog (C|-C6)alkila;

R16 je (Ci-C6)alkil, aril ili R<I7->supstituisanog arila;

R18 je vodonik ili (Ci-C6)alkil; i

R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-C6)alkoksi.

Kao što je korišćeno u gornjoj formuli (II), "A" je najbolje da bude R<2->supstituisan, 6-očlani heterocikloalkalni prsten koji sadrži 1 do 2 atoma azota. Najpogodniji su heterocikloalkil prstenovi piperidinila, piperazinil i morfolinil grupe. Prsten "A" je najpogodnije da bude pridružen fenilnom prstenu , najbolje preko azota iz prstena. Najpogodniji R supstituenti su vodonik i nizi alkil. R je najpogodniji kao vodonik.

Ar2 je najpogodnije fenil ili R<4->fenil, posebno (4-R4)-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R4 je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.

Ar1 je najpogodnije da bude fenil ili R<3->supstituisani fenil, posebno (4-R<3>)-supstituisani fenil.

Postoji nekoliko pogodnih definicija za -R'-Q- kao kombinacija varijabli:

Q je veza i R<1>je niži alkilen, poželjno je propilen; Q je spiro grupa kao što je defmisano gore, gde po mogućstvu R<6>i R<7>su svaki za sebe etilen i R<5>je Q je veza i R1 je gde su varijable odabrane tako da R<1>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R1 je gde su varijable odabrane tako da R<1>je -CH(OH)-(CH2>2- ; i Q je veza i R1 je

gde su varijable odabrane tako da R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0-2--

U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola koji su upotrebljeni u ovom pronalasku predstavljeni su formulom (III):

ili izomeri jedinjenja formule (III), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenjima formule (III) ili izomera jedinjenja formule (III), ili prelekovi jedinjenja formule (III) ili izomera, solii ili solvata jedinjenja formule (III),

gde u formuli (III) gore:

Ar<1>je aril, R,0-supstituisani aril ili heteroaril;

Ar<2>je aril ili R4-supstituisani aril;

Ar<3>je aril ili R5-supstituisani aril;

X i Y su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-,

-CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-;

R je -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>ili -0(CO)NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R1 zajedno su =0;

q je 0 ili 1;

r je 0,1 ili 2;

m i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 5; pod uslovom da zbir m,n i q je 1,2,3,4 ili 5;

R4 je 1-5 supstituena nezavisno odabranih iz grupe koje se sastroji od nižeg alkila,

-OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR<ć>,

-0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>,

-NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -OCCH^mo-COOR6, -O(CH2)i-i0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>;

R5 je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od -OR<6>,

-0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2)i.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>,

-NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>,

-CONR6R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)i-10-COOR<6>, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>, - CF3, -CN, -N02, halogen, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>;

R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril i aril-supstituisanog nižeg alkila;

R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i

Ri0 je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -O(CO)0R9 , -0(CH2)i.5OR<6>,

-0(CO)NR6R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>,-NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>,

-NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>,

-O(CH2),.10-COOR<6>, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>, -CF3, -CN, -N02i halogena.

U sklopu formule (III), postoje dve najpogodnije strukture. U formuli IIIA, q je nula i ostale varijable su kao što je gore navedeno, i u formuli IIIB, qje 1 i ostale varijable su kao što je gore definisano:

R<4>, R<5>i R<10>su svaka za sebe 1-3 nezavisno odarnana supstituenta kao što je gore navedeno. Najbogodnija su jedinjenje formule (III) gde Ar<1>je fenil, R<10->supstituisani fenil ili tienil, posebno (4-R10)-supstituisani fenil ili tienil. Ar2 je poželjno da bude R<4->supstituisani fenil, posebno (4-R<4>)supstituisani fenil. Ar3 je poželjno da bude fenil ili R<5->supstituisani fenil, posebno (4-R<5>)-supstituisani fenil. Kada Ar' je R<10->supstituisani fenil, R10je najbolje da bude halogeno, posebno fluoro. Kada Ar<2>je R4-supstituisani fenil, R4 je najbolje da bude -OR<5>, posebno kada R6 je vodonik ili niži alkil. Kada Ar<3>je R<5->supstituisani fenil, R5 je najbolje da bude halogeno, posebno fluoro. Posebno su pogodna jedinjenja formule III gde Ar je fenil, 4-fluorofenil ili tienil, Ar je 4-(alkoksi ili hidroksi)fenil, i Ar<3>je fenil ili 4-fluorofenil.

X i Y su svaki po mogućstvu -CH2-. Suma od m,n i q je najpogodnije da bude 2,3 ili 4, najbolje 2. Kada q je 1, nje najbolje da bude 1 do 5.

Najbolja rešenja za X,Y,Ar<1>, Ar<2>i A<3>su ista za svaku od formula IIIA i IIIB.

Ujedinjenjima formule IIIA, zbir m i n je najbolje da bude 2,3 ili 4, najbolje 2. Takođe su dobra rešenja gde zbir minje2irje0ili 1.

Ujedinjenjima formule IIIB, zbir m i n je najbolje da bude 1,2 ili 3, najbolje 1. Posebno su dobra rešenja gde u jedinjenjima m je nula i n je 1. Rl je najbolje da bude vodonik i R je najbolje da bude -OR6 gde R6 je vodonik ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksid {kao stoje to -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>, definisana gore), ili R i R<1>zajedno čine =0 grupu.

U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola upotrebljeni u predmetnom pronalasku predstavljeni su formulom (IV):

ili izomeri jedinjenja formule (IV), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (IV) ili izomeri jedinjenja formule (IV), ili prelekovi jedinjenja formule (IV) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (IV),

gde u formuli (IV) gore:

Rije

R2i R3su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz :

-CH2-, -CH(niži alkil)-, -C(di-niži alkil)-, -CH=CH- i ~-C(niži alkil)=CH-; ili R, zajedno sa susednim R2, ili Rjzajedno sa susednim R3, formira -CH=CH- ili -CH=C(niži alkil)-grupu;

u i v su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovpm da su oba različita od nula;

pod uslovom da kada R2 je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, vje 1;

pod uslovom da kada R3 je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, u je 1;

pod uslovom da kada vje 2 ili 3, R2mogu biti isti ili različiti;i

pod uslovom da kada u je 2 ili 3, R3mogu biti isti ili različiti;

R4 je odabrano od B-(CH2)mC(0)-, gde m je 0,1,2,3,4 ili 5; .

B-(CH2)q-, gde q je 0,1,2,3,4,5 ili 6;

B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde Z je -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R8)- ili -S(O)0.2-, e je 0,1,2,3,4 ili 5 i r je 0,1,2,3,4 ili 5, pod uslovom da zbir e i r je 0,1,2,3,4,5 ili 6;

B-(C2-C6alkenilen)-;

B-(C4-C6alkadienilen)-;

B-(CH2)rZ-(C2-C6alkenilen)-, gde Z je definisano kao gore i kada t je 0,1,2 ili 3, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen nizu je 2,3,4,5 ili 6;

B-(CH2)rV-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, f je 1,2,3,4 ili 5 i gje 0,1,2,3,4 ili 5 pod uslovom da suma f i g je 1,2,3,4,5 ili 6;

B-(CH2)rV-(C2-C6alkenilen)-ili

B-(CH2)t-V-(C2-C6alkenilen)-V-(CH2)t-5gde V i t su definisani kao gore, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilenskom nizu je 2,3,4,5 ili 6; ili T-(CH2)S-, gde T je cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0,1,2,3,4,5 ili 6; ili

E

8-CHNC- •

Ri i R4 zajedno čine grupu

B je indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gde heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od : pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heteroarile koi sadrže azot, njihovi N-oksidi ili

W je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, hidroksi niži alkil, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, (niži alkoksiamino)-niži alkil, niži alkandiolil, niži alkil niži alkandion, aliloksi, -CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksolanil, NO2, - N(R8)(R9), N(Rg)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, OH, halogeno, -CN, - N3, -NHC(0)OR,o, -NHC(O)RI0, R,|02SNH-, (RnOzS)^-, -S(O)0-2R8, terc-butildimetilsililoksimetil, -C(0)R12, -COOR19, -CON(R8)(R9), -CH=CHC(0)R,2, niži alkilen-C(0)Ri2, Ri0C(O)(niži alkileniloksi)-, N(R8)(R9)C(0)Ri2, Ri0C(O)(niži alkilenil oksi)-, N(R8)(R9)C(0)(niži alkileniloksi) i za supstituciju na atomom ugljenika iz prstena, i supstituenata na supstituisanom atomima azota iz heteroarilnog prstena, kada su prisutni, su odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže akoksi, -C(0)OR,o, -C(O)R10, OH, N(R8)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, -S(0)2NH2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7 je 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od niže alkil, niži alkoksi, - COOH, N02, -N(R8)(R9), OH, i halogeno; Rg i R9su nezavisno H ili niži alkil; Rio je niži alkil, fenil, R7-fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; Rnje OH, niži alkil, fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; Ri2 je H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(Rg)(R9), niži alkil, fenil ili R7-fenil;

RB je-O-, -CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)Ri9;

Ris, Ri6, i Rn su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i grupa koje su definisane za W; ili R15 je vodonik i Rie i R17, zajedno sa susednim ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju dioksolanil prsten;

R19 je H, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i

R20i R21su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-supstituisani heteroaril, benzofuzionisani heteroaril, W-supstituisani benzofuzionisani heteroaril i ciklopropil, gde heteroaril je defmisan kao gore.

Jedna grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2ije fenil, W-supstituisani fenil, indanil, benzofuranil, benzodioksolil, tetrahidronaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil, gde W je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogeno, - N(R8)(R9),-NHC(O)OR10>-NHC(O)R10>N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(niži alkil), - COOR19, -CON(R8)(R9), -COR12, fenoksi, benziloksi, -OCF3, -CH=C(0)Ri2ili terc-butildimetilsililoksi, gde R8, R9, Rio, R12i R19 su definisani kao za formulu IV. Kada W je 2 ili 3 supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Druga grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2o je fenil ili VV-supstituisani fenil, gde je najpoželjnije značenje za W ono kao stoje definisano za R2i. Još pogodnija grupa jedinjenja formule IV su ona gde R2o je fenil ili W-supstituisani fenil i R2i je fenil, W-supstituisani fenil, indanil, benzofuranil, benzodioksolil, tetrahidtonaftil, piridil, pirazinil, pirimidinil, hinolil ili ciklopropil;

gde W je niži alkil, niži alkoksi, OH, halogeno,

-N(R8)(R9), ),-NHC(0)ORio, -NHC(O)R,0, N02, -CN, -N3, -SH, -S(O)0.2-(niži alkil), - COOR19, -CON(R8)(R9), -CORi2, fenoksi, benziloksi, -CH=CHC(0)Ri2, -OCF3ili terc-butil-dimetil-sililoksi, gde kada W je 2 ili 3 supstituenta, supstituenti mogu biti isti ili različiti, i gde R8, R9, Rio, Ri2i R19su definisani kao za formulu IV. Takođe je pogodno jedinjenje formule IV gde Rije ili

Još jedna grupa pogodnih jedinjenja formule IV je ona u kojoj R2i R3su svaki - CH2- i suma od u i v je 2,3 ili 4, gde u=v=2 je poželjno.

Pmje najbolje da bude B-(CH2)q- ili B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde B,Z,q,e i r su definisani kao prethodno. B je poželjno

gde R.16i Rn su svaki po vodonik i gde R15je najbolje da bude H, OH, niži alkoksi, posebno metoksi, ili halogeno, posebno hloro.

Najpogodnije je da Z je -O-, e je 0 i r je 0.

Najpogodnije da q je 0-2.

R20 je najpogodnije da bude fenil ili W-supstituisani fenil.

Najpogodniji W supstituenti za R2o su niži alkoksi, posebno metoksi i etoksi, OH, i - C(0)R]2, gde R]2 je najbolje da bude niži alkoksi.

Najbolja definicija za R2ije fenil, niži alkoksi-supstituisani fenil i F-fenil.

I l

Posebno su poželjna jedinjenja formule IV gde R]je - '-''' ili -C{OH)- ^ ^ j ^<g>u svaki po -CH2-, u=v=2, R4 je B-(CH2)q-, gde Bje fenil ili fenil supstituisan sa nižim alkoksi ili hloro, q je 0-2, R20 je fenil, OH-fenil, niži alkoksi-supstituisan fenil ili niži alkoksikarbonil-supstituisani fenil, i R2]je fenil, niži alkoksi-supstituisani fenil ili F-fenil.

U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola upotrebljeni u predmetnom pronalasku predstavljeni su formulom (VB):

ili njihovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (VB) ili izomera jedinjenja formule (VB), ili prelekovi jedinjenja formule (VB), ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (VB), gde u formuli (VB): A je -CH=CH-, -OC- ili -(CH2)p- gde p je 0,1 ili 2;

Bje

E je Cio do C20alkil ili -C(0)-(C9do Ci9)-alkil, gde alkil je ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; R je vodonik, C1-C15alkil, ravan ili razgranat, Zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde r je 0,1,2 ili 3; Ri,R2i R3, su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NHC(0)OR5, R6Q2SNH-i-S(0)2NH2; Rtje

gde nje 0,1,2 ili 3;

R5je niži alkil; i

Re je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde supstituenti su 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i diniži alkilamino.

Pogodna jedinjenja formule (VB) su ona kod kojih R je vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil. Druga grupa pogodnih jedinjenja formule (VB) je ona gde Rtje p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil. Još jedna grupa pogodnih jedinjenja formule (VB) je ona gde A je etilen ili veza. Takođe pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde E je decil, oleil ili 7-Z-heksadecenil. Najpogodnije Rj, R2i R3su svaki, vodonik.

Posebno pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde R je vodonik, metil, etil, fenil ili fenilpropil; R» je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; A je etilen ili veza; E je decil, oleil ili 7-Z-heksadecenil. Najpogodnije Rj, R2i R3su svaki po naosob vodonik.

Posebno pogodna jedinjenja formule (VB) su ona gde R je vodonik, metil,etil, fenil ili fenilpropil; R4 je p-metoksifenil ili 2,4,6-trimetoksifenil; A je etilen ili veza; E je decil, oleoil ili 7-Z-heksadecenil; i Ri, R2i R3su svaki, vodonik.

Jos jedno posebno pogodno jedinjenje formule (VB) je ono gde E je decil, R je vodonik, B-A je fenil i R4 je p-metoksifenil.

U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola upotrebljenih u predmetnom pronalasku predstavljen je formulom (VI):

ili izomeri jedinjenja formule (VI), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (VI) ili izomera jedinjenja formule (VI), ili prelekovi jedinjenja formule (VI) ili izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (VI),

gde u formuli (VI):

R^jeHiliOG<1>;

G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H,

pod uslovom da kada R26 je H ili OH, G nije H;

R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(CrC5)-alkoksi ili -W-R<30>;

W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C-(O)-, -O-C(O)-, -O-C(0)-N(R<31>)-, NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-;

R<2>i R<6>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(CrC6)alkil;

R<3>,R<4>, R<5>, R<7>, R<3a>i R4<a><s>u nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C6)alkil, aril(C1-C6)alkil, -C(O) (Cj-C6)alkil i -C(0)aril;

R je odabran iz grupe koja se sastoji od R -supstituisan T, R -supstituisan-T-(Ci-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani-(C|-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R32-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil;

R<31>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkil;

T je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;

R je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogeno, (Ci-C^alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfonil, - N(CH3)2,-C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2!-C(0)- (C,-C4)alkil, -C(O)- (C,-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>formira pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;

Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril;

Ar2 je aril ili R<n->supstituisani aril;

Q je veza ili, sa sa ugljenikom na položaju 3 azetidinona formira spiro grupu

R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od

-(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-E-(CH2)r-, gde E je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22->ili -S(O)0.2-, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i r je 1-6;

-(C2-C6)alkenilen-; i

-(CH2)f V-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, F je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da zbir f i g je 1-6;

R,<2>je

R<13>i R<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di-(C1-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira-CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-gru|pu;

a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovom da se oba razlikuju od nula;

pod uslovom da kada R<13>je -CH=CH ili -C(Cj-C6alkil)=CH-, a je 1;

pod uslovom da kada R14 je -CH=CH ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje 1;

pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R13 mogu biti isti ili različiti; i pod uslovom da kada bje 2 ili 3, R14 mogu biti isti ili različiti;

i kada Q je veza, R<1>takođe može biti:

M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-;

X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-Cć)alkil-i-C(di-(C,-C6)alkil);

R<10>i R<11>su nezavisno odabrani iz grupa koje se sastoje od 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil,

-OR<19>, -0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>, -0(CH2),.5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR19R20, - NR<19>(CO)R<20>, -NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, -S02NR,<9>R<20>, S(O)0-2R<21>, -0(CH2)i-io-COOR19,-0(CH2)i.ioCONR19R20, -(CrC6alkilen)-COOR19, -CH=CH-COOR<19>, -CF3, -CN, -N02i halogen;R1<5>i R<17>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R19, - 0(CO)OR21 i-0(CO)NR19R20;R<16>i R<18>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil i aril; iliR1<5>i R<16>zajedno su =0, ili R17iR18zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; hje 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da najmanje jedan između s i t je 1, zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom da kada p je 0 i t je 1, zbir m,s i nje 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i nje 1-5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; i kada Q je veza i R1 je

Ar1 može takođe biti

piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;

R<19>i R<20>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC6)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil;

R<21>je (Ci-C6)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril;

R22 je H, (C,-C6)alkil, aril (C1-C6)alkil, -C(0)R<l9>ili -COOR<19>;

R<23>i R<24>s<u>nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane između grupa koje se sastoje od H, (Cj-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, -COOH, N02) -NR19R20,

-OH i halogeno; i

R25 je H, -OH ili (C,-C6)alkoksi.

Ar2 je najbolje kada je fenil ili R1 '-fenil, posebno (4-R<u>)-supstituisani fenil. Omiljena definicija za R<n>je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.

Ar<1>je poželjno da bude fenil ili R10-supstituisani fenil, posebno (4-R10)-supstituisani fenil. Omiljena definicija za R10 je halogeno, posebno fluoro.

Postoji nekoliko pogodnih definicija za -Rl-Q-kombinaciju varijabli:

Q je veza i R<1>je niži alkilen, poželjno je da bude propilen;

Q je spiro grupa kao što je gore definisano, gde je poželjno da R<13>i R<14>su svaki

I!

pojedinačno etilen i R12 je-"GH~ili -c<oH> i R1 je -(CH2)q gde q je 0-6;

Q je veza i R1 je

gde varijable su izabrane tako da R<!>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R<1> gde varijable su izabrane tako da R<1>je -CH(OH)-(CH2)2-; i Q je veza i R1 je

gde su varijable izabrane tako da R<1>je -CH(OH)-CH2-S(0)o-2-.

Najpogodnije jedinjenje formule (VI) tako , je ono gde G i G<l>su definisani kao gore i gde u ostale varijable imaju sledeće definicije: Ar<1>je fenil ili R<10->supstituisani fenil, gde R10 je halogen;

Ar2 je fenil ili R<n->fenil, gde Ru je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od C]-C6alkoksi i halogeno;

Q je veza i R<1>je niži alkilen; Q , sa ugljenikom na 3-ern položaju u

prstenu azetidinona, formira grupu

gde poželjno je da R<13>i R<14>su svaki ponaosob etilen i a i b su 1 svaki, i kada

I i

R<12>je ~<CH>~ ili - °i°H> Q je veza i R<1>je -0-CH2-CH(OH)-; Q je veza i R<!>je - CH(OH)-(CH2)2-; ili Q je veza i R<1>je -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-.

Poželjne varijable za G i G<1>grupe koje imaju formule

su ka što sledi:

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cp Cg)alkil, benzil i acetil.

Poželjne varijable za grupe G i G<1>koje imaju formu

su kao što sledi:

R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>su odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, benzil i acetil;

R, R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(C1-C6)alkoksi i -W-R30, gde W je -O-C(O)- ili -O-C(O)-NR<31->, R<31>je H i R30 je (C,-C6)alkil, -C(O)- (C-C^alkoksi-Cd-Csjalkil, T, T-(C,-Cćjalkil, ili T-(CrC6)alkil gde T je supstituisano sa jedan ili dva halogna ili (Ci-C6)alkil grupe.

Najpogodniji R<30>supstituenti su odabrani iz grupe koja se sastoji od 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-dihlorofenil, 2-mettilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il, 2-furil, 2-metoksikarbomlbutil i fenil.

Najpogodnija kombinacija za R, Ra i Rb je kao što sledi:

1) R, R<a>i R<b>su nezavisno -OH ili -~0-C(0)-NH-R30, posebno kada Ra je -OH i R i R<b>su -0-C(0)-NH-R<30>i R30 je odabrano od najpogodnijih supstituenata, gore nabrojanih, ili kada R i R<a>su -OH svaki i Rb je -0-C(0)-NH-R<30>gde R30 je 2-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-dihlorfenil; 2) Ra je -OH, halogeno, azido ili (C[-C6)alkoksi(Ci-C6)alkoksi, Rb je H, halogeno, azido ili (Ci-C6)alkoksi(C]-C6)aIkoksi, i R je -0-C(0)-NH-R<30>, posebno jedinjenja gde Ra je -OH, Rb je H i R30 je 2-fluorofenil; 3) R, R<a>i R<b>su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<30>i R<30>je (C,-C6)alkil, T, ili T supstituisano sa jednom ili dve halogeno ili (C)-C6)alkil grupe, posebno jedinjenja gde R je -OH i R<a>i R<b>su~0-C(0)-R<30>gde R30 je 2-furil;i4) R, R<a>iR<b>su nezavisno -OH ili halogeno. Tri dodatne klase pogodnih jedinjenja su one gde C<1>anomerni kiseonik je u beta položaju, gde C2 anomerni kiseonik je u beta položaju i gde R grupa je u alfa položaju.

G i G<1>su izabrani od :

gde Ac je acetil i Ph je fenil.

Poželjno je da R<26>je H ili OH, bolje H. Supstituent -O-G je po mogućstvu na 4-položaju fenilnog prstena za koji je vezan.

U jednom od aspekata ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola upotrebljeni u predmetnom pronalasku dati su formulom

(VII):

Ili njihovi izomeri ili farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima jedinjenja formule (VII) ili izomera jedinjenja formule (VII), ili prelekovima od jedinjenja formule (VII) ili od izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (VII),

gde u formuli (VII) gore:

Ar<1>i Ar<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4->supstituisanog arila; Ar<3>je aril ili R<5->supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-;

R i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>,~0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i - 0(CO)NR<6>R<7>;

R<1>i R<3>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila;

q je 0 ili 1; r je 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0,1,2,3 ili 4; pod uslovom da bar jedan od q i r je 1, i da zbir m,n,q i r je 1,2,3,4,5 ili 6;i pod uslovovom da kada p je 0 i r je 1, zbir m,q i nje 1,2,3,4 ili 5;

R4 je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila,

-OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9, -0(CH2)|.5OR6,

-0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>,

-NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)i-io-COOR<6>, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>, -(niži aIkilen)COOR<6>, -CH=CH-COORć, - CF3, -CN, -N02i halogena;

R<5>je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR6, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>,

-NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>,

-CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)!.I0-COOR<6>, -0(CH2),.K)CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i-CH=CH-COOR<6>;

R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i

R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.

R4 je poželjno da bude 1-3 nezavisno odabrana supstituenta, i R5 je poželjno da bude 1-3 nezavisno odabrana supstituenta.

Najpogodnija jedinjenja formule (VII) su ona kod kojih Ar<1>je fenil ili R<4->supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar<2>je najpogodnije da bude fenil ili R<4->supstituisani fenil, još bolje (4-R<4>)-supstituisani fenil. Ar<3>je najpogodnije da bude R<s->supstituisani fenil, još bolje (4-R<5>) supstituisani fenil. Kada Ar<1>je (4-R<4>)-supstituisani fenil, R4 je poželjno da bude halogen. Kada Ar2 i Ar<3>su R<4->i R<5->supstituisani fenil, redom, R<4>je poželjno da bude halogen ili -OR<6>i R<5>je poželjno da bude -OR<6>, gde R<6>je niži alkil ili halogen. Posebno omiljena jedinjenja su ona gde svaki od Ar 1 i * Ar 2 je 4-fluorofenil i Ar<3>je 4-hiđroksifenil ili 4-metoksifenil.

X,Y i Z su svaki po naosob najpognije -CH2-. R<1>i R<3>su svaki po naosob, najpogodnije, vodonik. R i R su najpogodnije-OR gdeR je vodonik, ili grupa koja se lako metaboliše u hidroksil (kao što je -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i -0(CO)NR<6>R<7>, kao što je prethodno definisano).

Zbir m,n,p,q i r je najpogodnije da bude 2,3 ili 4, najbolje 3.

Od ovih pogodnija su jedinjenja gde m,n i r su nula, q je 1 i p je 2.

Takođe su pogodna jedinjenja formule (VII) gde p,q i n su svaki ponaosb nula, r je 1 i m je 2 ili 3. Još pogodnija su jedinjenja gde m,n i r su svaki nula, q je 1, p je 2, Z je

-CH2- i R je -OR5, posebno kada R5 je vodonik.

Takođe još pogodnija su jedinjenja formule (VII) gde p,q i n su svaki poanaosob ^6 6

nula, r je 1, m je 2, X je -CH2- iR" je-OR , posebno kada R je vodonik.

Druga grupa pogodnih jedinjenja formule (VII) su ona gde, Ar<1>je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil i Ar<3>je R<5->supstituisani fenil. Takođe pogodna jedinjenja su ona gde Ar<1>je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar3 je R<5->supstituisani fenil, i zbir m,n,p,q i r je 2,3 ili 4, posebno 3. Još pogodnija su jedinjenja gde Ar<1>je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar2 je fenil ili R<4->supstituisani fenil, Ar3 je R<5->supstituisani fenil, i kada m,n i r su nula svaki, q je 1 i p je 2, ili kada p,q i n su nula svaki, r je 1 i m je 2 ili 3.

U najpogodnijem aspektu pronalaska, inhibitor resorpcije sterola i/ili inhibitor resorpcije stanola formule (VII) upotrebljen u ovom pronalasku predstavljen je formulom (VIII) (ezetimib):

ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (VIII), ili prelekovi jedinjenja formule (VIII) ili soli ili solvata jedinjenja formule (VIII).

U jednom od aspekata iz ovog pronalaska, jedan ili više inhibitora resorpcije sterola i/ili inhibitora resorpcije stanola upotrebljeni u ovom pronalasku predstavljeni su formulom (IX):

ili izomeri jedinjenja formule (IX), ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (IX) ili izomera jedinjenja formule (IX), ili prelekovi jedinjenja formule (IX) ili od izomera, soli ili solvata jedinjenja formule (IX) gore:

R<26>je odabran iz grupe koja se sastoji od:

a) OH; b) OCH3;

c) fluoro i

d) hloro

R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H,

-SO3H; prirodnih i veštačkih amino kiselinina

R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (CrC6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi i -W-R<30>;

W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(0)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R31)- i -0-C(S)-N(R31)-;

R<2>i R<6>su nezavisno odabrani iz grupe kojaj se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(C,-Cć)alkil;

R3,R<4>, R5,R7,R3<a>i R<4>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CV C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(0)(CrC6)alkil i -C(0)aril;

R<30>je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od R<32->supstituisani T, R<32->supstituisani-T-(Ci-C6)alkil,R<32->supstituisani(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani-(Ci-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(C i -C6)alkil;

R<31>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkil;

T je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil;

R<32>je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Cr C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (C]-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2, -C(0)-NH(Ci-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(O)-(C[-C4)alkil, -C(0)-(Ci-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan iR32for<m>iraju<p>irolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu;

Ar' je aril ili R<10->supstituisani aril;

Ar2 je aril ili R<u->supstituisani aril;

Q je -(CH2)q-, gde q je 2-6, ili, sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira spiro grupu;

R<12>je

R1<3>i R<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Cp C6alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira -CH-CH- ili -CH=C(C]-Cćalkil)- grupu;

a i b su nezavisno jedan od drugoga 0,1,2 ili 3, pod uslovom da oba nisu jednaka 0; pod uslovom da kada R<13>je -CH=CH- ili -C(CrC6alkil)=CH-, b je 1;

pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R mogu biti isti ili različiti; i poduslovom da kada bje 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti;

R10 i R11 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>, -0(CH2),.5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR<19>R20,-NR19(CO)R<20>, - NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<2>()R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, - S02NR<19>R<20>, S(O)0-2R<21>, -O(CH2)M0-COOR<19>, -O(CH2)i.10CONR<19>R<20>, -(Ci-C6niži alkilen)COOR<19>i -CH=CH-COOR<19>; -CF3, -CN, -N02i halogen;

Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;

R19i R<20>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C]-C6)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil;

R<21>je (Ci-C6)alkil; aril ili R<24->supstituisani aril;

R22 je H, (CrC6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R19ili -COOR<19>;

R23i R<24>su nezavisno 1-3 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i

R<25>je H, -OH ili (C i-C6)alkoksi.

Ar2 je poželjno da bude fenil ili R<1>'-fenil, posebno (4-R<u>)-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R<u>je niži alkoksi, posebno metoksi i halogeno, posebno fluoro.

Ar<1>je poželjno da bude fenil ili R<10->supstituisani fenil, posebno (4-R<10>)-supstituisani fenil. Najpogodnija definicija za R10 je halogeno, posebno fluoro. Najpogodnije za Q je niži alkil ili spiro grupa kao stoje prethodno defmisano, gde je

najpogodnije zaR13i R<14>da su etilen svaki i R<12>daj<e>

Tako je najpogodnije jedinjenje formule IX, ono gde R<1>je kao stoje gore defmisano i u kojem preostale varijable imaju sledeću definiciju:

Ar<1>je fenil ili R<l0->supstituisani fenil, gde R<l0>je halogeno<:>

Ar<2>je fenil ili R<1>'-fenil, gde R11 je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od C\- Cf, alkoksi i halogeno; Q je niži alkil (i.e. C-l do C-2) gde Q = C-2 je poželjnije, ili Q sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira grupu gde je poželjnodaR<13>i R<14>svaki budu po etilen i a i b su 1 svaki, i gde R<12>je ili Najpogodnije varijable za R<l>grupe formule

su kao što sledi:

R<2>, R<3,><R4,>R<6>i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, benzil i acetil.

Najpogodnije varijeble za grupu R<1>formule

su kao što sledi:

R<3>, R<3a>, R<4>i R<4a>su odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, benzil i acetil;

R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(C,-C6)alkoksi i -W-R<30>, gde W je -<O->C(O)- ili -O-C(O)-

NR<31->, R<31>je H i R30 je (d-C6)alkil, -C(O)- (d-d)alkoksi-(d-C6)alkil, T, T-(Cr C6)alkil, ili T ili T-(d-C6)alkil gde T je supstituisano sa jednim ili više halogeno ili (d-Cć)alkil grupama.

Najpogodniji R<30>supstituenti su 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-dihlorofenil, 2-metilfenil, 2-tienilmetil, 2-metoksi-karboniletil, tiazol-2-il-metil, 2-furil, 2-metoksikarbonilbutil i fenil. Najpogodnije kombinacije za R, R<a>i R<b>su kao što sledi: 1)R,Ra i R<b>su nezavisno OH ili -0-C-(0)-NH-R<30>, posebno kada R<a>je -OH i R i R<b>su - 0-C(0)-NH-R<30>i R30 je odabrano od najpogodnijih supstituenata koji su navedeni prethodno, ili kada R i Ra su-OH i Rb je -0-C(0)-NH-R<30>gde R30 je 2-fluorofenil, 2,4-difluoro-fenil, 2,6-dihlorofenil; 2) Ra je -OH, halogeno, azido ili (d-C6)-alkoksi(d-C6)alkoksi, R<b>je H, halogeno, azido ili (d-C6)alkoksi(d-d)-alkoksi, i R je -OC(O)-NH-R<30>, posebno jedinjenja gde Ra je -OH, Rb je H i R30 je 2-fluorfenil; 3)R,R<a>iR<b>su nezavisno -OH ili -0-C(0)-R<30>i R30 je (CrC6)alkil, T, ili T supstituisan sa jednim ili dva halogeno ili (d-C6)alkil grupe, posebno jedinjenja gde R je -OH i R<a>i R<b>su -O-C(0)-R<30>gde R30 je 2-furil; i 4) R, R<a>i R<b>su nezavisno -OH ili halogeno. Tri dodatne pogodne klase jedinjenja su one gde C<1>anomerni hidroksi je beta, gde C<2>' anomerni hidroksi je beta i gde R grupa je alfa.

R<1>je najpoželjnije odabran od:

gde Ac je acetil i Ph je fenil.

Tako, najpogodnije jedinjenje upotrebljeno u pronalasku je ono koje je predstavljeno formulom (X):

ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (X), ili prelekovi od jedinjenja formule (X) ili od soli ili solvata jedinjenja formule (X), gde R<1>je defmisano kao gore.

Još pogodnija jedinjenje je ono predstavljeno formulom (XI):

ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja formule (XI), ili prelekovi od jedinjenja formule (XI) ili od soli ili solvata jedinjenja formule (XI).

Metode za dobijanje jedinjenja koja su opisana prethodno i drugi ne graničavajući primeri pogodnih jedinjenja za ovaj pronalazak su priloženi u U.S. Patentima Br. 5,767, 115; 5, 846, 966; 5, 698, 548; 5,624,920; 5,656,624; 5,688,787; 5,688,990, 5, 631,365, 6,207, 822 i WO 97/16455 i U.S. Provizorna Patentna Prijava 60/279,288 podneta 28. marta, 2001, od kojih je svaka ovde priložena kao referenca.

U glavnom, jedinjenja formula I-X mogu se dobiti poznatim metodama, na primer WO 93/02048 koje opisuju metode gde -R<*->Q-je alkilen, alkenilen ili alčkilen koji sadrži hetero atom, fenilen ili cikloalkilen; WO 94/17038 opisuje dobijanje jedinjenja gde Q je spirociklična grupa; WO 95/08532 opisuje dobijanje jedinjenja gde -R'-Q- je hidroksi - supstituisana alkilen grupa; PCT/US95/03196 opisuje jedinjenja gde -R'-Q- je hidroksi-supstituisan alkilen vezan za Ar<1>ostatak preko -O- ili S(0)o-2- grupu; i U.S Seijski br. 08/463,619, podnet 5. juna, 1995., opisuje dobijanje jedinjenja gde -R'-Q-je hidroksi supstituisana alkilen grupa vezana za azetidinon prsten preko -S(0)o-2- grupe, gde je svaki od ovih patenata naveden kao referenca.

Kao što se ovde koristi, termin "alkil" ili "niži alkil" označava ravan ili razgranat alkilni niz od 1 do 6 ugljenikovih atoma i "alkoksi" slično tome se odnosi na alkoksi grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Nije ograničavajuće ali možemo navesti niže alkil grupe kao što su metil, eti, propi 1 i butil.

"Alkenil" označava ravan ili razgranat ugljenični niz sa jednom ili više dvostrukih veza , konjugovanih ili nekonjugovanih. Slično tome, "alkinil" označava ravan ili razgranat ugljenikov niz koji ima jednu ili više trostrukihveza. Kada alkil, alkenil ili alkinil niz sadrži dve druge varijable i na taj načinje bivalentan, termini alkilen , alkenilen i alkinilen se koriste u tom slučaju.

"Cikloalkil" označava zasićen ugljenični prsten od 3 do 6 ugljenikovih atoma, dok "cikloalkilen" se odnosi na odgovarajući bivalentan prsten, gde mesta vezivanja za druge grupe uključuju sve pozicione izomere.

"Halogeno" se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod radikale.

"Aril" označava fenil, naftil, indenil, tetrahidronaftil ili indanil.

"Fenilen" označava bivalentnu fenil grupu, uključujući orto, meta i para-supstituciju.

Tvrdnja, gde recimo, R ,R iRzakoje je rečeno da su nezavisno odabrani, ali gde takođe kada j* e R 19 , R 20 i R 25 su varijable koje se pojavljuju više nego jedanput u molekulu, njihovo pojavljivanje je nezavisno odabrano (npr., ako R10 je -OR19 gde R<I9>je vodonik, Ru može da bude -OR<19>gde R19 je niži alkil). Ljudi iz struke će prepoznati da veličina i priroda supstituenata će uticati na broj supstituenata koji mogu biti prisutni.

Jedinjenja iz pronalaska imaju bar jedan asimetričan ugljenikov atom tako da njihovi izomeri, uključujući enantiomere, stereoizomere, rotamere, tautomere, racemate jedinjenja formula I-XI (tamo gde postoje) se takođe smatraju satavnim delom ovog pronalaska. Ovaj pronalazak uključuje d i 1 izomere kao u čistom obliku tako i u njihovim smešama i racemskim smešama. Izomeri se mogu dobiti korišćenjem standardnih tehnika, ili tako Što reaguje optički čist ili optički obogaćen početni materijal ili odvajanjem izomera jedinjenja formula i-XI. Izomeri mogu da uključuju i geometrijske izomere, npr. kada je prisutna dvostruka veza.

Ljudima iz struke će biti drago da kod pojedinih jedinjenja formula I-XI, jedan izomer će pokazati veću farmakološku aktivnost nego drugi izomeri.

Jedinjenja iz pronalaska sa amino grupom mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorganskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina za formiranje soli su hlorovodonična, sumporna, fosforna, sirćetna, limunska, oksalna, malonska, salicilna, hidroksi maleinska , fumarna, sukcinska, askorbinska, maleinska, metansulfonska i druge mineralne i karboksilne kiseline dobro poznate ljudima iz struke. Soli se dobijaju mešanjem slobodnog baznog oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline kako bi se dobila so. Slobodni bazni oblik se može regenerisati tretiranjem soli sa odgovarajućim baznim rastvorom kao što je razblaženi natrijum bikarbonat. Slobodne bazne forme se razlikuju od odgovarajućih soli po fizičkim osobinama, kao što su rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali su soli inače ekvivalentne odgovarajućim slobodnim baznim oblicima u smislu ovog pronalaska.

Izvesna jedinjenja iz pronalaska su kisela (npr., ona jedinjenja koja sadrže karboksilnu grupu). Ova jedinjenja obrazuju farmaceutski prihvatljive soli sa organskim i neorganskim bazama. Primeri ovakvih soli su natrijumove, kalijumove, kalcijumove, aluminijumove soli i soli zlata i srebra. Takođe su uključene i soli koje su obrazovane od farmaceutski prihvatljivih amina kakvi su amonijak, alkil amini, hidroksialkilamin, N-metilglukamin i slično.

Ovde korišćen, "prelek" znači jedinjenje koje je prekursor leka i koje se prilikom davanja pacijentu in vivo pretvara preko nekih hemijskih i fizioloških procesa u lek.

(npr.dati prelek se pretvara u lek pomoću fiziološkog pH ili enzimskom reakcijom)

Ovde korišćen, "solvat" znači molekulski ili jonski kompleks rastvarača sa onim rastvorene supstance (npr., jedan ili više jedinjenja formule I-XI, izomeri jedinjenja formule I-XI, i jedinjenja prolekovi formule I-XI). Primeri upotrebljivih rastvarača bez ograničenja obuhvataju polarne, protonske rastvarače kao što su voda i alkoholi (npr. metanol).

Kao alternativn aspekt pronalaska, terapeutska kompozicija može dalje da obuhvati jedan ili više agenasa koji vezuju žučne kiseline primenjene zajedno ili u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora sterola.

Primeri odgovarajućih agenasa koji vezuju žučne kiseline uključuju, bez ograničenja, holestiramin (stiren-divinilbenzen kopolimer koji sadrži kvaternernu amonijumsku grupu koja može vezati žučne kiseline, kao što su QUESTRAN® ili QUESTRAN LIGHT® koji su na raspolaganju od Bristol-Myers Squibb-a), holestipol (COLESTID® tablete koje su na raspolaganju od Pharmacia-e), holesevelam hidrohlorid (kakve su WelChol® tablete (poli(alilamin hidrohlorid) ukršten sa epihloridinom i alkiliran sa 1-bromodekanom i (6-bromoheksil)-trimetilamonijum bromidom) koji je na raspolaganju od Sankyo-a), derivati rastvorljivi u vodi kao što su 3,3-ion, N-(cikloalkil)alkilamin i poligluzam, nerastvorljivi kvatemerni polistireni, sapuni i njihove mešavine. Ostali korisni agensi koji vezuju žučne kiseline su prikazani u PCT patent Applications Nos. WO 97/11345 i WO 98/57652, i U.S. Patents Nos. 3,692,895 i 5,703,188 koji su ovde uključeni kroz reference. Podesne neorganske supstance koje vezuju holesterol uključuju bizmut salicilat plus montmorilonit glina, aluminijum hidroksid i antacide sa kalcijum karbonatom.

Agens(i) koji vezuju žučne kiseline se primenjuju u terapijski efektivnim dozama za Iečenje specifičnih stanja, na primer poželjno u dnevnoj dozi koja je u opsegu od 1 do 50 grama dnevno, ili još bolje od 2 do 16 grama dnevno dato u jednoj pojedinačnoj dozi ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu, međutim, određuje odgovarajući kliničar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godina starosti, telesne težine, stanja i odgovornosti pacijenta.

Kao altrenativni aspekt pronalaska, terapeutski oblici mogu dalje da uključuju jedan ili više agenasa za sniženje lipida kakvi su, na primer, inhibitori sinteze sterola primenjene zajedno ili u kombinaciji sa jednim ili više inhibitorom resorpcije sterola.

Agens(i) za sniženje lipida koji se, bez ograničenja, mogu koristiti u lečenju uključuju inhibitore HMG CoA reduktaze kao što su lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i itavastatin. Poželjni inhibitori HMG CoA reduktaze uključuju lovastatin, atorvastatin i simvastatin. Najpoželjniji inhibitori HMG CoA reduktaze su atorvastatin i simvastatin.

U još jednoj značajnom aspektu pronalaska, terapeutska kompozicija obuhvata jedinjenje formule VIII u kombinaciji sa sekvestrantima žučne kiseline. U ovom aspektu poželjni sekvestranti žučne kiseline su izabrani između holestiramina, holesevelam hlorida i holestipola. Bolje je da terapeutska kompozicija obuhvata jedan ili više sekvestranata žučne kiseline kao, na primer, holestiramin, holesevelam hidrohlorid i holestipol u kombinaciji sa jedinjenjem formule (VIII). U još jednom značajnom aspektu pronalaska, teraeuptska kompozicija obuhvata jedinjenja formule (VIII) u kombinaciji sa još jednim agensom za sniženje lipida. U ovom delu poželjni agensi koji smanjuju lipide uključuju jedan ili više inhibitora HMG CoA reduktaze. Poželjni terapeutski oblik uključuje inhibitore HMG CoA reduktaze, na primer, lovastatin, atorvastatin i simvastatin u kombinaciji sa jedinjenjem formule (VIII)

Najznačiji je terapeutskakompozicija koja obuhvata jedinjenje formule VIII u kombinaciji sa atorvastatinom ili/i simvastatinom.

U jednom od aspekata pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije mogu dalje uključivati jedan ili više farmakoloških ili terapeutskih agenasa ili lekova kakvi su inhibitori biosinteze holesterola ili/i agensi koji smanjuju lipide dole razmatranih.

Takođe su za pronalazak korisni kompozicije ili terapeutske kombinacije koji dalje sadrže najmanje jedan (jedan ili više) aktivator za proliferator aktivirane peroksizomske receptore (PPAR). Aktivatori deluju kao agonisti proliferator aktiviranih peroksizomskih receptora. Postoje tri podtipa PPAR receptora i oni su označeni kao proliferator-aktivirani peroksizomski receptori alfa (PPARa), proliferator-aktivirani peroksizomski receptori gama (PPARy), proliferator-aktivirani peroksizomski receptori delta (PPAR5). Treba zabeležiti da je PPAR8 takođe naveden u literaturi kao PPARp<1>ili kao NUC1, i da svaki od ovih imena označavaju isti receptor.

PPARa reguliše metabolizam lipida. Fibrati, brojni medijumi i masne kiseline dugih lanaca aktiviraju PPARa, što je uključeno u stimulaciju p-oksidacije masnih kiselina. Podtipovi PPARy receptora su uključeni u proces aktivacije diferencijacije adipocita i uključeni su u stimulaciju proliferacije peroksizoma u jetri. PPAR8 je označen kao koristan u smanjenju porasta nivoa lipoproteina velike gustine (HDL) u ljudi. Pogledaj, npr., WO 97/28149.

Jedinjenja koja aktiviraju PPARa se koriste između ostalog za smanjenje triglicerida, umereno smanjenje nivoa LDL i povećanje nivoa HDL. Korisni primeri aktivatora PPARa uključuju derivate fibrinske kiseline ili fibrate.

Primeri odgovarajućih derivata fibrinske kiseline ("fibrata"), bez ograničenja, uključuju klofibrat (kakav je etil2-(p-hlorofenoksi)-2-metil-propionat, na primer ATROMID-S® kapsule koje su na tržištu na raspolaganju od Wyeth-Ayersta); gemfibrozil (kakav je 5-(2,5-dimetilfenoksi)-2,2-dimetilpentanska kiselina, na primer LOPID® tablete koje su na tržištu na raspolaganju od Parke Davis-a); ciprofibrat (C.A.S. Registry No. 52214-84-3, pogledaj U.S. Patent No. 3,948,973 koji je ovde uključeni kroz referencu); bezafibrat (C.A.S. Registry No. 41859-67-0, pogledaj U.S.Patent No. 3,781,328 koji je ovde uključeni kroz referencu); klinofibrat (C.A.S. Registry No. 30299-08-2, pogledaj U.S. Patent No. 3,716,583 koji je ovde uključeni kroz referencu); binifibrat (C.A.S. Registry No. 69047-39-8, pogledaj BE 884722 koji su ovde uključeni kroz referencu); lifibrol (C.A.S. Registry No. 96609-16-4); fenofibrat (kakav je TRICOR® mikronizirani fenofibrat (2-[4-(4-hlorobenzoil)fenoksi]-2-metil propanska kiselina, 1-metiletil estar) koji je na tržištu na raspolaganju od Abbott Laboratories ili LIPANTHYL® mikronizirani fenofibrat koji je na tržištu na raspolaganju od Laboratoire Founier,Francuska) i njihove mešavine. Ova jedinjenja se mogu upotrebljavati u raznim oblicima uključujući, bez ograničenja, kisele oblike, soli, racemate, enantiomere, cviterjone i tautomere.

Ostali primeri PPARa aktivatora koji su korisni za postupak predstavljenog pronalaska uključuju podesna jedinjenja fluorofenila opisana u U.S. No 6,028,109 koji je ovde uključeni kroz referencu; izvesna supstituisana fenil propionska jedinjenja opisana u WO 00/75103 što je ovde prema uputstvu uključeno; i PPARa aktivatorska jedinjenja opisana u WO 98/43081 koji su ovde uključeni kroz referencu.

Podesni aktivatori PPARy bez ograničenja uključuju derivate glitazona ili tiazolidindiona, kakav je, troglitazon (kakav je REZULIN® troglitazon(-5-[[4-[3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion) koji je na tržištu na raspolaganju od Parke Davis-a); roziglitazon (kakav je AVANDIA® roziglitazon maleat (5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazoliđindienon,(Z)-2-butendionat) koji je na tržištu na raspolaganju od SmithKline Beecham-a) i pioglitazon (kakav je ACTOStm pioglitazon hidrohlorid ((5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoksi]fenil]metil]-2,4-tiazoliđindienon monohlorid) koji je na tržištu na raspolaganju od Takeda Pharmaceuticals-a). Ostali korisni tiazolidinedioni uključuju ciglitazon, englitazon, darglitazon i BRL 49653 opisane u WO 98/05331 koji su ovde uključeni kroz reference; PPARy aktivirajuća jedinjenja opisana u WO 00/76488 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPARy aktivirajuća jedinjenja prikazana u U.S. Patent No 5,994,554 koji su ovde uključeni kroz reference.

Ostali korisni aktivatori PPARy uključuju izvesne acetilfenole kako je prikazano u U.S. Patent No. 5,859,051 koji su ovde uključeni kroz reference; izvesna kinolin fenil jedinjenja kako je prikazano u WO 99/20275 koji su ovde uključeni kroz reference; arilna jedinjenja prikazana u WO 99/38845 koji su ovde uključeni kroz reference; izvesna 1,4 difenil supstituisana jedinjenja prikazana u WO 00/63161; izvesna aril jedinjenja prikazana u WO 01/00579 što je ovde prema uputstvu uključeno; jedinjenja benzoeve kiseline prikazana u WO 01/12612 i WO 01/12187 koji su ovde uključeni kroz reference; i 4-hidroksi fenil alkonil supstituisana jedinjenja prikazana u WO 97/31907 koji su ovde uključeni kroz reference.

PPAR8 jedinjenja se između ostalog koriste za sniženje nivoa triglicerida i podizanje nivoa HDL. Aktivatori PPAR8 uključuju bez ograničenja pogodne derivate tiazola i oksazola kao u C.A.S.Registrv No. 317318-32-4, prikazano u WO 01/00603 koji su ovde uključeni kroz reference); izvesne fluoro, hloro ili tio fenoksi fenil sirćetne kiseline kako je prikazano u WO 97/28149 koji su ovde uključeni kroz reference; podesne analoge masnih kiselina koji ne podležu P-oksidaciji kako je prikazano u U.S. Patent No. 5,093,365 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPAR8 jedinjenja kako je prikazano u WO 99/04815 koji su ovde uključeni kroz reference.

Osim toga, jedinjenja koja imaju višestruko dejstvo na aktivaciju različitih kombinacija PPARa, PPARy i PPAR8 su takođe korisna u praktičnom delu pronalaska. Primeri, bez ograničenja, uključuju izvesna aril supstituisana jedinjenja prikazana u U.S. Patent No. 6,248,781; WO 00/23416; WO 00/23415; WO 00/23425; WO 00/23445; WO 00/23451; i WO 00/63153 koji su ovde uključeni kroz reference; koja su opisana kao korisni aktivatori PPARa i/ ili PPARy receptora. Ostali primeri, korisnih jedinjenja, bez ograničenja, uključuju aktivatore PPARa i/ili PPARy receptora koji su prikazani u WO 97/25042 koji su ovde uključeni kroz reference; aktivirajuća jedinjenja prikazana u WO 00/63190 koji su ovde uključeni kroz reference; Aktivirajuća jedinjenja prikazana u WO 01/21181 koji su ovde uključeni kroz reference; Jedinjenja biaril-oksa(tia)zola prikazana u WO 01/16120 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja prikazana u WO 00/63196 i WO 00/63209 koji su ovde uključeni kroz reference; supstituisana jedinjenja 5-aril-2,4-tiazolidinediona prikazana u U.S.Patent No.6,008,237 koji su ovde uključeni kroz reference; Jedinjenja ariltiazolidinediona i ariloksazolidinediona prikazana u WO 00/78312 i WO 00/78313G koji su ovde uključeni kroz reference; GVV2331 ili (2-(4-[difluorofenil]-lheptilureido)etil]fenoksi)-2-metilbuterna jedinjenja prikazana u WO 98/05331 koji su ovde uključeni kroz reference; arilna jedinjenja prikazana u U.S. Patent No. 6,166,049 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja oksazola prikazana u WO 01/17994 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja ditiolana prikazani u WO 01/25225 i WO 01/25226 koji su ovde uključeni kroz reference.

Ostala korisna PPAR aktivirajuća jedinjenja uključuju supstituisana jedinjenja benziltiazolidina-2,4-diona prikazana u WO 01/14349, WO 01/14350 i WO 01/04351 koji su ovde uključeni kroz reference; merkaptokarboksilna jedinjenja prikazana u WO 00/50392 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja askofuranona prikazana u WO 00/53563 koji su ovde uključeni kroz reference; karboksilna jedinjenja prikazana u WO 99/46232 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja prikazana u WO 99/12534 što je uključeno prema tamošnjem uputstvu; benzenova jedinjenja opisana u WO 99/15520 koji su ovde uključeni kroz reference; jedinjenja o-anizamida prikazanih u WO 01/21578 koji su ovde uključeni kroz reference; i PPAR aktivirajuća jedinjenja prikazana u WO 01/40192 koji su ovde uključeni kroz reference.

Aktivator(i) peroksizmalnih proliferator-aktivirajućih receptora se primenjuju u terapijski efektivnim dozama za Iečenje specifičnih stanja, na primer u dnevnoj dozi poželjno u rasponu od približno 50 do približno 3000 mg dnevno, ili bolje od približno 50 do približno 2000 mg dnevno, davano jednokratno ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu, međutim, određuje odgovarajući kliniČar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godine starosti, telesna težina, stanja i odgovornosti pacijenta.

Kao alternativnu suštinu, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više inhibitora transporta žučnih kiselina ("IBAT") (ili inhibitora vršnog natrijum co-zavisnog transporta žučnih kiselina ("ASBT")), primenjenih zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola o kojima već bilo reči. IBAT inhibitori mogu inhibirati transport žučnih kiselina i smanjiti nivo LDL holesterola. Podesni primeri inhibitora IBAT, bez ograničenja, uključuju benzotiepine kao što su terapeutska jedinjenja koja sadrže 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzotiepin 1,1 dioksid strukturu kako je prikazano u PCT patent Application WO 00/38727 što je ovde prema uputstvu uključeno.

Uglavnom, celokupno, dnevno doziranje IBAT inhibitora može biti u opsegu od približno 0.01 do približno lOOOmg na dan, a bolje od oko 0.1 do 50mg dnevno u pojedinačnoj ili 2-4 odvojene doze.

U drugoj alternativnoj suštini, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati nikotinsku kiselinu (niacin) i/ili njene derivate primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) sterola gore razmatranih.

Ovde korišćeni, "derivati nikotinske kiseline" označavaju jedinjenje koje uključuje piridin-3-karboksilat strukturu ili pirazin-2-karboksilat strukturu, uključujući kisele oblike, soli, estre, cviterjone i tautomere, gde su dostupni. Primeri derivata nikotinske kiseline uključuju niceritrol, nikofuranozu i acipimoks (5-metilpirazin-2-karboksilna kiselina 4-oksid). Nikotinska kiselina i njeni derivati inhibiraju stvaranje VLDL i njegovog metabolita LDL u jetri i povećavaju nivo HDL i apo A-l. Primer podesnog proizvoda nikotinske kiseline je NIASPAN® (niacin tablete s produženim oslobađanjem) koji je na tržištu na raspolaganju od Kos-a.

Uglavnom, celokupno dnevno doziranje nikotinske kiseline ili njenih derivata može biti u opsegu od približno 500 do približno lOOOOmg na dan, poželjno od približno 1000 do približno 8000mg na dan ili bolje od približno 3000 do približno 6000mg na dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.

Kao još jednu alternativnu suštinu, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više Acyl CoA: inhibitora holesterol O-aciltransieraze ("ACAT")>koji mogu smanjiti nivoe VLDL i LDL, primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih. ACAT je enzim koji je odgovoran za esterifikaciju prekomernog intraćelijskog holesterola i može smanjiti sintezu VLDL, koji je proizvod esterifikacije holesterola, i prekomerno stvaranje apo B-100 lipoproteina koje oni sadrže.

Primeri korisnih inhibitora ACAT bez ograničenja uključuju avasimib ([[2,4,6-tris(l-metiletil)fenil]acetil] sulfaminske kiseline, 2,6-bis(l-metiletil)fenil estar, ranije poznat kao Cl-1011), HL-004, lecibimid (DuP-128) i CL-277082 (N(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea). Pogledaj P. Chang et al., "Current, New and Future Treatements in Dvslipđaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000 Jul;60(l); 55-93, koji su ovde uključeni kroz reference.

Uglavnom se celokupno dnevno doziranje ACAT inhibitora može kretati od približno 0.1 do približno lOOOmg na dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.

Kao još jedan aspekt pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati jedan ili više inhibitora holesterilestar transfer proteina ("CETP") primenjenih zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije sterola gore razmatranih. CETP je odgovoran za izmenu ili transfer holesteril estara koji nose HDL i trigliceride u VLDL.

Podesni primeri inhibitora CETP, bez ograničenja, su prikazani u PCT Patent Application No. WO 00/38721 i U.S. Patent No. 6,147,090, koji su ovde uključeni kroz reference. Inhibitori pankreasne holesteril estar hidrolaze (pCEH) kakav je WAY-121898 takođe mogu biti primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa aktivatorom peroksizmalnim proliferator aktivirajućim receptorima i inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranim.

Uglavnom celokupno dnevno doziranje CETP inhibitora moze biti u opsegu od oko 0.01 do oko lOOOmg na dan, ili bolje od približno od 0.5 do oko 20 mg/kg telesne težine na dan u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.

Kao još jedan od aspekata pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati probukol ili njegove derivate (kakav je AGI-1067 i druge derivate objašnjene u U.S. Patentima No. 6,121,319 i 6,147,250), koji mogu smanjiti nivoe LDL, primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranim.

Uglavnom, celokupno dnevno doziranje probukola i njegovih derivata može biti u opsegu od približno 10 do približno 2000mg na dan, ili bolje od približno 500 do približno 1500 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kao još jedan od aspekata pronalaska, kompozicije ili terapije iz pronalaska mogu dalje da uključe aktivatore receptora za lipoproteine male gustine (LDL), primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih. Primeri podesnih aktivatora LDL-receptora, bez ograničenja, uključuju HOE-402, derivat imidazolidinil-pirimidina koji direktno stimuliše aktivnost LDL receptora. Pogledati M.Huettinger et al., " Hipolipemic activitv of HOE-402 is Mediated by Stimulation of u posredavanju LDL Receptor Pathway", Arterioskler. Thromb. 1993; 13:1005-12.

Uglavnom, celokupno dnevno dozanje aktivatora LDL receptora može biti u opsegu se od približno 1 do približno lOOOmg u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kao još jedan od aspekata pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati riblje ulje koje sadrži omega 3 masne kiseline (3-PUFA), koje može smanjiti nivo VLDL i triglicerida, primenjeno zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom se, celokupno dnevno doziranje ribljeg ulja ili Omega 3 masnih kiselina može biti u opsegu od približno 1 do približno 30 grama na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

U još jednom od aspekata, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje uključivati vlaknaste supstance rastvorljive u prirodnoj vodi kao što su psilium, guar, proso i pektin, koji mogu smanjiti nivo holesterola primenjeni zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije sterola gore opisanih. Uglavnom, celokupno dnevno doziranje vlaknastih supstanci rastvorljivih u prirodnoj vodi može biti u opsegu od približno 0.1 do približno 10 grama dnevno u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kao još jedan aspekt pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe biljne sterole, biljne stanole ili/i estre masnih kiselina biljnih stanola, kakav je sitistanol estar koji se upotrebljava u BENECOL® margarinu, koji može smanjiti nivo holesterola primenjen zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorima resorpcije sterola gore razmatranih.

Uglavnom, celokupno dnevno doziranje biljnih sterola, biljnih stanola ili/i estara masnih kiselina biljnih stanola može biti u opsegu od približno 0,5 do približno 20 grama dnevno u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kao još jedan aspekt pronalaska, kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe antioksidanse kao što su probukol, tokoferol, askorbinska kiselina, P-karoten i selen, ili vitamine kakvi su vitamin B6 ili vitamin BI2, primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom, celokupno dnevno doziranje antioksidanasa i vitamina može biti u opsegu od približno 0.05 do približno 10 grama na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kao još jedan aspekt pronalaska, terapeutski oblici ili kombinacije iz pronalaska mogu dalje da uključe inhibitore monocita i makrofaga kakvi su polinezasićene masne kiseline (PUFA), tiroidni hormoni uključujući analoge tiroksina kakav je CGS-26214 (tiroksinsko jedinjenje sa fiouriranim prstenom), gensku terapiju i upotrebu rekombinantnih proteina kao što su rekombinantni apo E, primenjene zajedno ili u kombinaciji sa inhibitorom(ima) resorpcije sterola gore razmatranih. Uglavnom dnevno doziranje ovih agenasa može biti u opsegu od približno 0.01 do približno 1000 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Takođe su korisni kompozicije ili terapeutske kombinacije iz pronalaska koji dalje uključuju jedinjenja i agense koji zamenjuju hormone. Korisni hormonski agensi i jedinjenja za terapiju nadoknade hormona uključuju androgene, estrogene, progestine, njihove farmaceutski prihvatljive soli i derivate. Kombinacije ovih agenasa i kompozicije su takođe upotrebljivi.

Doziranje različitih kombinacija androgena i estrogena, poželjno je da varira od približno lmg do oko 4mg androgena i od približno lmg do približno 3mg estrogena. Primeri uključuju, bez ograničenja, kombinacije androgena i estrogena kakva je kombinacija esterifikovanih estrogena (natrijum estron sulfat i natrijum ekvilin sulfat) i metiltestosterona ( 17-hidroksi-17-metil-, (17Đ)-androst-4-en-3-on) koja je na raspolaganju od Solvav Pharmaceuticals, Inc., Marietta, GA, pod trgovačkim imenom Estratest.

Doziranje estrogena i kombinacije estrogena može varirati od približno 0,01 mg do približno 8 mg, poželjno od približno 0.3 mg do približno 3.0 mg. Primeri korisnih estrogena i estrogenskih kombinacija uključuju: (a) smešu devet (9) sintetskih estrogenskih supstanci, uključujući natrijum estron sulfat, natrijum ekvilin sulfat, natrijum 17a-dihidroekvilin sulfat, natrijum 17a-estradiol sulfat, natrijum 17P-dihidroekvilin sulfat, natrijum 17a-dihidroekvilenin sulfat, natrijum 17|3dihidroekvilenm sulfat, natrijum ekvilenin sulfat i natrijum 17-<p>estradiol sulfat; koji su na raspolaganju od Durameda Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, OH, pod trgovačkim imenom Cenestin; (b) etinil estradiol (19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-3,17-diol; koji je na raspolaganju od Schering Plough Corporation, Kenilworth, NJ, pod trgovačkim imenom Estinvl; (c) esterifikovane kombinacije estrogena kakav je natrijum estron sulfat i natrijum ekvilin sulfat; koji su na raspolaganju od Solvay-a pod trgovačkim imenom Estratab i od Monarch Pharmaceuticals, Bristol, TN, pod trgovačkim imenom Menest; (d) estropipat (piperazin estra-l,3,5(10)-trien-17-on,3-(sulfoksi)-estron sulfat); koji je na raspolaganju od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod trgovačkim imenom Ogen i od Women First health Care, Inc., San

Diego, CA, pod trgovačkim imenom Ortho-Est; i

(e) konjugovane estrogene(17a-dihidroekvilin, 17a-estradiol i 17P-dihidroekvilin); koji su na raspolaganju od Wyeth-Ayerst

Pharmaceuticals, Philadelphia, PA, pod trgovačkim imenom Premarin. Progestini i estrogeni takođe mogu biti primenjeni u dozama koje variraju, uglavnom od približno 0.05 do približno 2.0 mg progestina i od približno 0.001 mg do približno 2 mg estrogena, poželjno od približno 0.1 mg do približno 1 mg progestina i od približno 0.01 do približno 0.5 mg estrogena. Primeri kombinacija progestina i estrogena koji mogu varirati u načinu i režimu doziranja uključuju: (a) kombinaciju estradiola (estra-1,3,5 (10)-trien-3, 17P-diol hemihidrat) i noretindrona (17(3 acetoksi-19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3-on); koja je na raspolaganju od Pharmacia & Upjohn, Peapack, NJ, pod

trgovačkim imenom Activella;

(b) kombinaciju levonorgestrela (d(-)-13p-etil-17a-etinil-17p-hidroksioksigon-4-en-3-on) i etinil estradiala; koja je na raspolaganju od Wyeth- Ayerst pod trgovačkim imenom Alesse, iz Watson Laboratories, Inc., Corona, CA, pod trgovačkim imenima Levora i Trivora, od Monarch Pharmaceuticals, pod trgovačkim imenom

Nordette, i od Wyeth- Ayerst pod trgovačkim imenom Triphasil;

(c) kombinaciju etinodiol diacetata (19-nor-17a-pregn-4-en-20-in-3p, 17-diol diacetat) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od G.D. Serale & Co., Chicago, IL, pod trgovačkim imenom Demulen i od Watsona

pod trgovačkim imenom.

(d) kombinaciju dezogestrela (13-etil-ll-metilen-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yn-17-ol) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Organona pod trgovačkim imenima Desogen i Mircette i od Ortho-Mc Neil Pharmaceutical, Raritan, NJ, , pod trgovačkim imenom Ortho-Cept; (e) kombinaciju noretindrona i etinil-estradiola; koja je na raspolaganju od Parke-Davis, Morris Plains, NJ, pod trgovačkim imenima Estrostep i Femhrt, od Watsona pod trgovačkim imenima Microgestin, Necon i Tri-Norinyl, from OrthoMc-Meil pod trgovačkim imenima Modicon i Ortho-Novum, i od VVarner Chilcott Laboratories, Rockaway, NJ, pod trgovačkim imenom Ovcon; (f) kombinaciju norgestrela ((±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17a-preg-4-en-20-in-3-on) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenima Ovral i Lo/Ovral, i od MVatsona pod trgovačkim imenima Ogestrel i Low-Orgestrel; (g) kombinaciju noretindrona, etinil estradiola i mestranola (3-metoksi-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20-in-17-ol); koja je na raspolaganju od Watsona pod trgovačkim imenima Brevicon i Norinyl; (h) kombinaciju 17|}-estradiola (estra-1,3,5 (10)-trien-3,17(3-diol) i mikroniziranog norgestimata (17a-17-(acetoksil)-13-etil-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on3-oksim); koja je na raspolaganju od Ortho-McNeil pod trgovačkim imenom Ortho-Prefest;

(i) kombinaciju norestigemata (18,19-dinor-17-pregn-4-en-20-in-3-one, 17-(acetiloksi)-13-etil-,oksim, (17(a)-(+)-) i etinil estradiola; koja je na raspolaganju od Ortho-Mc neila pod trgovačkim imenima Ortho Cyclen i Ortho Tri-Cyclen; i

(j) kombinaciju konjugovanih estrogena (natrijum estron sulfat I natrijum ekvilin sulfat) i medroksi progesteron acetata (20-dion, 17-(acetiloksi)-6-metil-, (6(a))-pregn-4-ene-3); koja je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenima Premphase i Prempro.

Generalno, doziranje progestina može varirati od približno 0.05 mg do približno 10 mg ili skoro do približno 200 mg ako se primenjuje sitnozmasti progesteron. Primeri progestina uključuju noretindron; koji je na raspolaganju od ESI Lederle, Inc., Philadelphia, PA, pod trgovačkim imenom Aygestin, od Ortho-Mc-Neil-a pod trgovačkim imenom Nor-QD; norgestrel; koji je na raspolaganju od Wyeth-Ayersta pod trgovačkim imenom Overette; mikronizirani progesteron (pregn-4-en-3,20-dion); koji je na raspolaganju od Solvava pod trgovačkim imenom Prometrium; i medroksiprogesteron acetata; koji je na raspolaganju od Pharmacia & Upjohn pod trgovačkim imenom Provera.

Kompozicije, terapeutski oblici, kombinacije upotrebljne u pronalasku mogu dalje uključivati jedan ili više lekova za kontrolu gojaznosti. Lekovi koji su korisni za kontrolu gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, lekove koji smanjuju energetski unos ili suprimuju apetit, lekove koji povećavaju potrošnju energije i agense koji razlažu hranu. Podesni lekovi za kontrolu gojaznosti uključuju, ali bez ograničenja, noradrenergičke agense (kakvi su dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamin, fentermin, fendimetrazin, fendamin tartarat, metamfetamin, fendimetrazin i tartarat); serotoninergične agense (kakvi su sibutramin, fenfluramin, deksfenfluramin, fluoksetin, fluvoksamin i paroksitin), termogenetske agense (kao što su efedrin, kofein, teofilin i selektivne P3 adrenergične agoniste); a-adrenergičke blokatore; kainat ili antagoniste AMPA receptora; receptore stimulirane leptin-lipolizom; inhibitore enzima fosfodiesteraze; jedinjenja koja sadrže nukleotidne sekvence mahagoni gena; polipeptide fibroblastnog faktora rasta-10; inhibitore monoaminooksidaze (kao što su befloksaton, moklobemid, brofaromin, fenoksatin, esupron, befol, toloksaton, pirlindol, amiflamin, serkloremin, bazinaprin, lazabemid, milacemid i karoksazon); jedinjenja koja povećavaju metabolizam lipida (kao što su jedinjenja evodiamina); i inhibitore lipaze (kao što je orlistat). Uglavnom, celokupno doziranje gore opisanih lekova za kontrolu gojaznosti može biti u opsegu od 1 do 3000 mg na dan, poželjno od približno 1 do 1000 mg na dan, a bolje od približno 1 do 200 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Kompozicije, terapeutske kombinacije upotrebljene u pronalasku mogu dalje uključivati jedan ili više modifikatora krvi koji su po hemijskom sastavu različiti od gore razmatranih supstituisanih azetidinona i supstituisanih P-laktamskih jedinjenja. Upotrebljivi modifikatori krvi uključuju ali bez ograničenja, antikoagulanse (argatroban, bivalirudin, natrijum daltcparin, dezirudin, dikumarol, natrijum-liapolat, nafamostat mezilat, fenprokumon, natrijum tinzaparin, natrijum varfarin); antitrombotike (anagrelid hipohlorid, bivalirudin, cilostazol, natrijum dalteparin, natrijum danaproid, dazoksiben hidrohlorid, efegatran sulfat, natrijum enoksaparin, fluretofen, ifetroban, ifetroban natrijum, lamifiban, lotrafiban hidrohlorid, napsagatran, ortofiban acetat, roksifiban acetat, sibrafiban, tinzaparin natrijum, trifenagrel, abciksimab, zolimomab aritoks); antagoniste receptora za fibrinogen (roksifiban acetat, fradafiban, orbofiban, lotrafiban hipohlorid, tirofiban, ksemilofiban, monoklonalno antitelo 7E3, sibrafiban); inhibitore trombocita (cilostazol, klopidogrel bisulfat, epoprostenol, natrijum epoprostenol, tiklopidin hidrohlorid, aspirin, ibuprofen, naproksen, sulinđae, indometacin, mefenamat, droksikam, diklofenak, sulfinpirazon, piroksikam,dipirađamol); inhibitore agregacije trombocita ( akadezin, beraprost, natrijum beraprost, kalcijum ciprosten, itazigrel, lifarizin, lotrafiban hidrohlorid, orbofibanacetat, oksagrelat, fradafiban, orbofiban, tirofiban, ksemilofiban); hemoreološke agense (pentoksifilin); inhibitore koagulacije udružene s lipoproteinima; inhibitore faktora Vila koagulacije (4H-3,l-benzoksazin-4-oni, 4H-3,l-benzoksazin-4-tioni,kinazolin-4-oni; kinazolin-4-tioni, benzotiazin-4-oni, peptidni derivati imidazolil-borne kiseline analozi TFPI-derivata peptida, naftalen-2-sulfonska kiselina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat, dibenzofuran-2-sulfonska kiselina {l-[3-(aminometil)-benzil]-5-okso-pirolidin-3-il}-amid, tolulen-4-sulfonska kiselina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolidin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat, 3,4-dihidro-lH-izokinolin-2 -sulfonska kiselina {l-[3-(aminoiminometil)-benzil]-2-okso-pirolin-3-(S)-il} amid trifluoroacetat); inhibitore faktora Xa (disupstituisane pirazoline, disupstituisane triazoline, supstituisane n-[(aminoiminometil)-fenil]- propilamid, supstituisani n-[(aminometil)-fenil]-propilamid, inhibitore tkivnog TFPI faktora, niskomolekulske heparine, heparinoide, benzimidazoline, benzoksazolinone, benzopiperazinone, indanone, dvobazne (amidinoaril) derivate propanske kiseline, amidinofenil pirolidine, amidinofenil-piroline, amidinofenil-izoksazolidine, amidinoindole, amidino azole, derivate bis-arilsulfonilaminobenzamida, peptidni inhibitori faktora Xa).

Kompozicije, terapeutske kombinacije upotrebljene u pronalasku mogu dalje uključivati jedan ili više kardiovaskularnih agenasa koji su hemijski različiti od supstituisanog azetidinona i supstituisanih P-laktamskih jedinjenja (kao jedinjenja I-XI gore) gore razmatranih. Upotrebljivi kardiovaskularni agensi uključuju, ali bez ograničenja, blokatore kalcijumskih kanala (klentiazem maleat, amlodipin bezilat, izradipin, nimodipin, felodipin, nilvadipin, nifedipin, teludipin hidrohlorid, diltiazem hidrohlorid, belfozdil, verapamil hidrohlorid, fostedil); adrenergičke blokatore (fenspirid hidrohlorid, labetalol hidrohlorid, proroksan, alfuzosin hidrohlorid, acebutolol, acebutolol hidrohlorid, alprenolol hidrohlorid, atenolol, bunolol hidrohlorid, karteolol hidrohlorid, celiprolol hidrohlorid, cetamolol hidrohlorid, cikloprolol hidrohlorid, dekspropranolol hidrohlorid, diacetalol hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, esmolol hidrohlorid, eksaprolol hidrohlorid, flestolol sulfat, labetalol hidrohlorid, levobetaksolol hidrohlorid, levobunolol hidrohlorid, metalol hidrohlorid, metoprolol, metoprolol tartarat, nadolol, palmatolol sulfat, penbutolol sulfat, praktolol, propranolol hidrohlorid, sotalol hidrohlorid, timolol, timolol maleat, tiprenolol hidrohlorid, tolaraolol, bizoprolol, bizoprolol fumarat, nebivolol), androgene stimulanse; inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)

(benazepril hidrohlorid, benazeprilat, kaptopril, delapril hidrohlorid, natrijum fozinopril, libenzapril, moeksipril hipohlorid, pentopril, perindopril, kvinaprij hidrohlorid, kvinaprilat, ramipril, spirapril hidrohlorid, spiraprilat, teprotid, enalapril maleat, lizinoporil, zofenopril kalcijum, perindopril erbumin); antihipertenzivne agense (altiazid, benztiazid, kaptopril, karvedilol, natrijum hlorotiazid, klonidin hidrohlorid, ciklotiazid, delapril hidrohlorid, dilevalol hidrohlorid, doksazosin mezilat, natrijum fozinopril, guanfacin hidrohlorid, metildopa, metoprolol sukcinat, moeksipril hidrohlorid, monatepil maleat, pelanserin hidrohlorid, fenoksibenzamin hidrohlorid, prazosin hidrohlorid, primimdolol, kvinaprilhidrohlorid, kvinaprilat, ramipril, terazosin hidrohlorid, kandesatran, kandesatran cileksetil, telmisatran, amlodipin besilat, amlodipin maleat, bevantolol hidrohlorid); antagoniste angiotenzin II receptora (kandesartan, irbesartan, kalijum losartan, kandesatran cileksetin, telmisatran); agense za Iečenje angine pectoris (amlodipin besilat, amlodipin maleat, betaksolol hidrohlorid, bevantolol hidrohlorid, butoprozin hidrohlorid, karvedilol, cinepazet maleat, metoprolol sukcinat, molsidomin, monatepil maleat, primidolol, ranolazin hidrohlorid, tosifen, verapamil hidrohlorid); koronarne vazodilatatore (fostedil, azaklorzin hidrohlorid, hromonar hidrohlorid, hlonitrat, diltiazem hidrohlorid, dipiridamol, droprenilamin, eritril tetranitrat, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, lidoflazin, mioflazin hidrohlorid, miksidin, molsidomin, nikorandil, nifedipin, nizoldipin, nitroglicerin, oksprenolol hidrohlorid, pentrinitrol, perheksinil maleat, prenilamin, propatil nitrat, terodilin hidrohlorid, toramolol, verapamil); diuretike (kombinaciju proizvoda hidrohlorotiazida i spironolaktona i kombinaciju proizvoda hidrohlorotiazida i triamterena).

Kompozicije, terapeutske kombinacije upotrebljene u pronalasku mogu dalje uključivati jedan ili više antidijabetičnih lekova koji smanjuju nivo glukoze u krvi u ljudi. Upotrebljivi antidijabetici uključuju, ali bez ograničenja, lekove koji smanjuju energetski unos ili suprimuju apetit, lekove koji povećavaju potrošnju energije i agense koji razdvajaju hranu. Podesni antidiabetesni lekovi uključuju, ali bez ograničenja, sulfonilureu (kao što su acetoheksamiđ, hlorpropamid, gliamilid, gliklazid, glimpirid, glipizid, gliburid, glibenklamid, tolazamid i tolbutamid), meglitinid (kao što su repaglinid i nateglinid), bigvanid (kao što su metformin i buformin), inhibitore alfa-glukozidaze (kao što su akarboza, miglitol, kamigliboza i vogliboza), izvesne peptide (kao što su amlintid, pramlintid, eksendin i GLP-1 peptidni agonisti), i insulin za oralnu upotrebu ili insulinska jedinjenja za crevnu primenu.

Uglavnom, celokupno doziranje gore opisanih antidijabetičnih lekova može biti u opsegu od 0.1 do 1000 mg na dan u pojedinačnoj ili u 2-4 podeljene doze.

Mešavine bilo kog od gore opisanih farmakoloških ili terapeutskih agenasa mogu se koristiti u farmaceutskim oblicima i terapeutskim kombinacijama iz pronalaska.

Terapijski oblici iz pronalaska uglavnom još uključuju farmaceutski prihvatljive prenosne rastvarače, ekscipijente ili nosača (na koga su upućene kao prenosni materijal). Zbog njihove aktivnosti u inhibiciji resorpcije sterola, takvi kompozicije su korisni u lečenju sitosterolemije i s njom povezanih poremećaja.

U terapeutskim kompozicijama koji su korišćeni u pronalasku, aktivni sastojci će biti tipično primenjeni uz primesu podesnog nosača materijala pogodno izabranog uz poštovanje načina primene, npr. oralne tablete, kapsule (bilo sa čvrstim punjenjem, polučvrstim punjenjem ili tečnim punjenjem) praškovi za strukturu, oralni gelovi, eliksiri, disperzne granule, suspenzije, emulzije i slično, doslednog konvencionalnom farmaceutskom postupku. Npr, za oralnu primenu u obliku tableta ili kapsula, aktivni sastojak leka može biti kombinovan s bilo kojim oralnim netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem, kao što su laktoza, škrob, saharoza, celuloza, magnezijum stearat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, talk, manitol, etil alkohol (tečni oblici) i slično.Osim toga, kad je poželjno ili potrebno, odgovarajuće vezujuće supstance, lubrikanti, dezintegrirajući agensi i agensi za bojenje mogu takođe biti uključeni u mešavinu. Praškovi i tablete mogu sadržavati od približno 5 do približno 95 procenata aktivne supstance iz pronalaska.

Podesni vezujući agensi uključuju škrob, želatin, prirodni šećer, kukuruzne zaslađivače, prirodne i sintetske gume kao što su akacija, natrijum alginat, karboksimetil celuloza, polietilenglikol i voskove. Među lubrikantima koji se koriste za upotrebu, u ovim doziranim oblicima, mogli bi se navesti, borna kiselina, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum hlorid i slično. Dezintegranti uključuju škrob, metilcelulozu, guar gumu i slično. Zaslađivači i agensi za poboljšanje ukusa i konzervansi mogu takođe biti uključeni gde je potrebno. Neki od gore navedenih pojmova koji imenuju dezintegrante, rastvarače, lubrikante, vezujuće agense i slično biće niže detaljnije opisani.

Kompozicije iz ovog pronalaska, još, mogu biti formulisani u obliku potpornog nosača da bi se omogućilo kontrolisano oslobađanje jedne ili više komponenti ili aktivnih sastojaka i da bi se optimizirali terapijski efekti, npr. inhibitora sterola i slično. Upotrebljivi oblici za doziranje potpornih nosača uključuju film tablete koje sadrže višeslojnu prevlaku sa različitim stepenima dezintegracije ili kontrolisane prenosne polimerne matrice koje su impregnirane aktivnim sastojcima i oblikovane u vidu tableta ili kapsula koje sadrže tu impregniranu ili inkapsuliranu poroznu polimernu matricu.

Tečni oblici preparata uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer, može se navesti voda ili rastvori vode i propilen glikola za parenteralnu administraciju ili dodavanje zaslađivača ili pacifizatora za oralne rastvore, suspenzije i emulzije. Tečni oblici preparata mogu takođe uključiti i rastvore za intranazalnu administraciju.

Preparati u vidu aerosola pogodni za inhalaciju mogu uključivati rastvore i čvrste oblike u vidu praška, koji mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima kao što je komprimovani inertni gas npr. azot.

Prilikom pripreme supozitorija, najpre se topi niskotopivi vosak kao što je mešavina glicerinskih masnih kiselina kakav je kakao maslac, a zatim se u njega aktivni sastojak homogeno disperguje mućkanjem ili podjednakim mešanjem. Rastvorena homogena mešavina se potom sipa u modle standardnih dimenzija, uz dozvoljeno hlađenje s ciljem da očvrsne .

Takođe su uključeni i čvrsti oblici preparata koji neposredno pre upotrebe treba da budu prevedeni u tečni oblik preparata bilo za oralnu bilo za parenteralnu administraciju. Ovi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe biti administriran preko kože. Jedinjenja za transdermalnu administraciju mogu biti u obliku krema, losiona, aerosola ili/i emulzije i ona mogu biti uključena u matriksni ili rezervoarski tip transdermalnog patch testa ako su po dogovoru iz ove oblasti deo cilja.

Jedinjenja je najbolje adminsitrirati oralno, intravenski ili supkutano.

Poželjno je da se jedinjenje nalazi u obliku za jedinično doziranje. U ovom obliku, preparat je podeljen na jedinične doze koje sadrže podesne i svojstvene količine aktivnih sastojaka, npr. efektivnu dozu za postizanje željenog cilja.

Farmaceutski terapijski oblici iz ovog pronalaska mogu biti administrirani sisaru, koji zahtevaju ovakvu terapiju, u farmaceutskim ili terapijskim efektivnim dozama za Iečenje sitosterolemije ili/i za smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima.

Pojam "terapijski efektivna doza (količin)" znači dozu terapijskog agensa u farmaceutskom obliku, kakvi su agens(i) za vezivanje žučnih kiselina, inhibitor(i) apsorpcije sterola ili drugi farmakološki i terapijski agensi dole opisani, koja će izazvati biološki i medicinski odgovor tkiva, sistema, životinje ili sisara koji je bio provociran od davaoca (kakav je istraživač, doktor ili veterinar) i koja uključuje ublažavanje bolesti ili simptoma sitosterolemije kod tretiranih, prevenciju, usporavanje ili zaustavljanje progresije sitosterolemijskih simptoma, smanjenje koncentracije sterola ili/i 5<x-stanola u plazmi ili/i tkivima, ili/i za prevenciju ili smanjenju rizika od pojave bioloških ili medicinskih događaja (kakav je koronarni događaj).

Ovde korišćena, "kombinovana terapija " ili "terapeutska kombinacija" znači primenu dva ili više terapijskih agenasa, kakav su inhibitor(i) resorpcije sterola i agens(i) za vezivanje žučnih kiselina ili drugih terapijskih agenasa, za prevenciju ili Iečenje sitosterolemije ili/i za smanjivanje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Ovde korišćen, "vaskularni" uključuje kardiovaskularni, cerebrovaskulami sistem i njihovu kombinaciju. Takva administracija uključuje zajedničku administraciju ovih terapeutskih agenasa istovremeno, bilo da jedna pojedinačna tableta ili kapsula sadrži fiksiranu koncentraciju aktivnih sastojaka bilo da više odvojenih kapsula sadrži svaki terapeutski agensom ponaosob. Takođe, takva administracija uključuje administraciju svakog od terapeutskih agenasa serijski. U drugom slučaju, Iečenje, kod koga se koristi kombinovana terapija nudi korisne efekte za Iečenje simptoma sitosterolemije ili/i smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Potencijalna prednost kombinovane terapije, razmatrane ovde, može biti u smanjenju traženih doza kombinovane terapije ili najveće celokupne doze pojedinačnog terapeutskog jedinjenja koji su delotvorni za Iečenje sitosterolemijskih simptoma ili/i smanjenje nivoa sterola u plazmi i tkivima. Terapeutski agensi mogu biti izabrani tako da nude prošireni raspon komplementarnih efekata ili adekvatan način dejstva.

Poželjno je da dnevna doza inhibitora resorpcije sterola bude u opsegu od 0.1 do 30 mg/kg telesne težine na dan, ili bolje od 0.1 do 15mg/kg. U čoveka prosečne telesne težine od 70 kg, nivo doziranja je zato u opsegu od lmg do lOOOmg inhibitora apsorpcije sterola na dan, davano u pojedinačnoj dozi ili u 2-4 podeljene doze. Pravu dozu međutim određuje odgovarajući kliničar i ona zavisi od faktora kao što su potentnost primenjenog jedinjenja, godine starosti, telesna težina, stanje i odgovornost pacijenta.

Za farmaceutske teraputske kompozicije predmetnog pronalaska kod kojih se inhibitori resorpcije sterola daju istovremeno ili u kombinaciji sa agensom(ima) koji vezuje žučne kiseline, tipična dnevna doza agensa koji vezuje žučne kiseline je poželjno u opsegu od 0.1 do 80 mg/kg telesne težine na dan administrirano u pojedinačnim ili podeljenim dozama, obično jednom ili dvaput dnevno. Na primer, bolje je adminsitrirati od 10 do 40 mg po dozi 1 do 2 puta dnevno, dajući celokupnu dnevnu dozu od 10 do 80 mg na dan. Prava doza inhibitora repsorpcije sterola i agen(a)sa koji vezuje žučne kiseline određuje odgovarajući kliničar u zavisnosti od primenjenog jedinjenja, godina starosti, težine i odgovornosti pacijenta.

Tamo gde su inhibitor(i) resorpcije sterola i agens(i) za vezivanje žučnih kiselina adminsitrirani u odvojenim dozama, broj dnevnih doza svakog pojedinačnog sastojka ne mora obavezno biti jednak, npr. jedna komponenta može imati duže aktivno dejstvo i zato je potrebno da bude adminsitriran s manjom učestalošću.

Za jedinjenja iz predstavljenog pronalaska koja služe za farmaceutsko Iečenje i kod kojih su inhibitor(i) resorpcije sterola adminsitrirani istovremeno ili u kombinaciji sa aeensom za sniženie lioida. tioična dnevna doza aeensa koii smaniuie lrmde ie u onse<p>n od 0.1 do 80 mg/kg telesne težine na dan adminsitrirane u pojedinačnoj ili podeljenim dozama, obično jednom ili dvaput dnevno. Na primer, inhibitore HMG CoA reduktaze, poželjno je davati od 10 do 40 mg u jednokratnoj ili dvokratnoj dnevnoj dozi, ili ih davati u celokupnoj dnevnoj dozi od 10 do 80 mg dnevno. Za ostale agense koji smanjuju lipide, poželjno je adminsitrirati od 1 do 1000 mg po dozi za jednokratnu ili dvokratnu dnevnu administraciju, a potpuna dnevna doza je u opsegu od 1 mg do 2000 mg dnevno. Pravu dozu inhibitora resorpcije sterola ili agen(a)sa za sniženje nivoa lipida određuje svaki kliničar u zavisnosti od adminsitriranog jedinjenja, godina starosti, težine i odgovornosti pacijenta.

Tamo gde su inhibitori resorpcije sterola i agensi koji smanjuju lipide adminsitrirani u odvojenim dozama, broj dnevnih doza svakog pojedinačnog sastojka ne mora obavezno biti jednak, npr. jedna komponenta može imati duže aktivno dejstvo i zato je potrebno da se adminsitrira s manjom učestalošću.

Formulacije i kompozicije mogu biti dobijeni primenom konvencionalnih farmaceutski prihvatljivih tehnika. Sledeće formulacije prikazuju neka doziranja iz pronalaska. U svakoj formulaciji, pojam "aktivni sastojak" označava supstituisano jedinjenje azetidinona, (i-laktamsko jedinjenje ili bilo koje jedinjenje formula I-XI tamo gore opisanih.

PRIMER A.

Metod rada

Pomešati sastojke pod brojevima 1 i 2 podesnim mikserom tokom 10 do 15 minuta. Potom mešavinu granulirati sa sastojkom pod brojem 3. Samleti vlažne granule i prosejati ih kroz grubo sito (npr.,<V>*",0.63cm), ako je potrebno. Osušiti vlažne granule. Po potrebi suve granule prosejati i pomešati sa sastojkom pod br.4 i mešati 10 do 15 minuta. Dodati sastojak pod brojem 5 i mešati 1 do 3 minuta. Sabiti mešavinu na odgovarajuću veličinu i težinu i formirati tablete na odgovarajućoj mašini za pravljenje

tableta.

PRIMER B

Metod rada

Pomešati sastojke pod brojevima 1,2 i 3 u podesnu smešu tokom 10-15 minuta. Dodati sastojak pod brojem 4 i mešati 1-3 minuta. Dvostranu pogodnu čvrstu želatinsku kapsulu napuniti mešavinom u odgovarajućoj mašini za inkapsulaciju.

PRIMER C

Metod rada.

Pomešati sastojak pod brojem 4 sa čistom vodom u podesnom mikseru da bi se dobio gust rastvor. Poprskati gustim rastvorom, a potom vodom sastojke pod brojevima 1,2,6 i deo sastojka pod brojem 5 na podlozi processora za fluidizaciju da bi granulirali sastojke. Produžiti fluidizaciju do sušenja vlažnih granula. Prosejati suve granule i pomešati ih sa sastojkom pod br.3 i ostatkom sastojka pod brojem 5. Dodati sastojak broj 7 i pomešati. Sabiti mešavinu na odgovarajuću veličinu i težinu i formirati tabletu na mašini odgovarajućoj za pravljenje tableta.

U predstavljenom pronalasku, gore opisana tableta može se adminsitrirati zajedno sa tabletom, kapsulom itd, uključujući doziranje još jednog terapijskog agensa kao što je gore opisano, npr, agensa koji vezuje žučne kiseline gore opisanim.

Reprezentativne formulacije uključuju druge agense za sniženje nivoa lipida koji su dobro poznati u ovoj oblasti. Namera je bila da načini doziranja gore opisanih supstituisanih jedinjenja azetidinona mogu biti promenjeni korišćenjem znanja pojedinca stručnog za ovu oblast i to tamo gde su dva aktivna sastojka adminsitrirana u pojedinačnom farmaceutskom obliku.

Terapijski oblici iz ovog pronalaska mogu inhibirati crevnu resorpciju sitosterola u životinjskih modela, kako je prikazano u donjem primeru. Stoga, terapijska jedinjenja iz ovog pronalaska su hipositosterolemijski agensi koji su vredni zbog svoje sposobnosti da inhibiraju crevnu resorpciju sitosterola i mogu biti korisni u lečenju i prevenciji vaskularnih bolesti, arterioskleroze, ateroskleroze i sitosterolemije kod sisara, posebno u ljudi.

Ostale realzacije predstavljenog pronalaska obezbeđuju upotrebu najmanje jedne terapeutske kompozicije uključujući najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili/i stanola za smanjenje koncentracije najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakav je fitosterol, 5a-stanol i njihova mešavina, za proizvodnju leka za Iečenje vaskularnih bolesti, sterioskelroze i/ili drugih ateroskleroza.

U sledećoj realizaciji, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata ili njihovog proleka, za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.

Normalne koncentracije ili nivoi sitosterola u ljudskoj plazmi su obično manji od 0.2 miligrama po decilitru (mg/dl). Homozigoti za sitosterolemiju u ljudi mogu prikazati nivoe sitosterola veće od 0.2 mg/dl, najčešće od približno 7 do približno 60 mg/dl ili više. Heterozigoti za sitosterolemiju u ljudi mogu pokazati vrednosti sitosterola koje su veće od 0.2 mg/dl, najčešće od približno 0.3 do približno 1 mg ili više.

U još jednom aspektu pronalaska, kompozicije i terapeutske kombinacije iz ovog pronalaska mogu smanjiti koncentraciju najmanje jednog sterola (uključujući, bez ograničenja, fitosterole (kakvi su sitosterol, kampesterol, stigmasterol i avenosterol)) ili/i najmanje jednog stanola (uključujući bez ograničenja 5rx-stanole (kakav je holestanol, 5a-kampestanol, 5a-sitostanol)), i njihove mešavine u plazmi ili/i tkivu, neobavezno u kombinaciji sa holesterolom. Koncentracije u plazmi ili/i tkivu mogu biti smanjene administracijom, sisaru kojema je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jedne terapeuteske kompozicije ili terapijske kombinacije uključujući najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili najmanje jedan inhibitor resorpcije stanola gore opisanih. Smanjenje koncentracije sterola u plazmi i/ ili tkivima može se kretati od 1 do 70 procenata, ili bolje od 10 do 50 procenata od koncentracije merene pre administracije najmanje jedne terapijske kompozicije ili terapeutske kombinacije uključujući najmanje jedan od inhibitora sterola ili/i stanola gore opisanih. Metode merenja ukupnog serumskog holesterola i ukupnog LDL holesterola su dobro poznate onima koji su stručni za ovu oblast i one na primer uključuju one pokazane u PCT WO 99/38498 na strani 11; što je ovde po uputstvu uključeno. Metode za određivanje nivoa drugih sterola u serumu su pokazane u H.Gvlling et al, "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in Mildlv Hvpercholesterolemic Population", J.Lipid Res. 40: 593-600 (1999), što je ovde po uputstvu uključeno.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, koncentracije sterola u plazmi ili/i mogu biti smanjene administracijom sisaru kojem je takva terapija potrebna, efektivne doze najmanje jednog terapijskog jedinjenja koje sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili stanola i jednu efektivnu dozu najmanje jednog agensa koji vezuje žučne kiseline.

U još jednom aspektu ovog pronalaska, koncentracija sterola u plazmi ili/i mogu biti smanjene administracijom sisaru prema potrebi, efektivne doze najmanje jedne terapijske kompozicije koja sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola ili stanola i jednu efektivnu dozu najmanje jednog od agenasa koji smanjuju lipide.

Smanjenje koncentracije neholesterolskih sterola kakav je fitosterol(i) ili/i 5a-stanol(i),kod sisara može biti korisno u lečenju ili/i prevenciji vaskularnih stanja ili bolesti, kakvi su vaskularna inflamacija, arterioskleroza, ateroskleroza, hiperholesterolemija i sitosterolemija, kardiovaskularni događaji, moždani udar i gojaznost.

Vaskularne bolesti su pojam koji u sebe uključuje sve poremećaje krvnih sudova uključujući male arterije i vene i protok krvi. Najučestaliji oblik vaskularne bolesti je arterioskleroza, stanje udruženo sa zadebljanjem i otvrdnućem zidova arterija. Arterioskleroza velikih sudova je označena kao ateroskleroza. Ateroskleroza je predominantni faktor rizika za vaskularne bolesti kao što su bolest koronarnih arterija, aneurizma aorte, arterijske bolesti donjih ekstremiteta i cerebrovaskularne bolesti.

Upotreba ovog pronalaska za prevenciju ili smanjenje rizika od pojave fatalnog ili nefatalnog kardiovaskularnog događaja u pacijenata koji u svojoj istoriji nemaju klinički evidentnu koronarnu bolest pre inicijalne administracije jedinjenja i terapije iz ovog pronalaska, ali isto tako i u pacijenata koji u svojoj istoriji imaju klinički evidentnu koronarnu bolest. Pod izrazom "kardiovaskularni događaj" podrazumevamo bez ograničenja važnije akutne fatalne ili nefatalne događaje, procedure za revaskularizaciju koronarnih arterija, periferne vaskularne bolesti, stabilnu anginu i cerebrovaskularnu insuficijenciju kao što je moždani udar.

Pod "akutnim velikim koronarnim događajem" podrazumevamo fatalne infarkte miokarda, dokazanu ili nedokazanu srčanu smrt i iznenadno nastalu smrt u periodu od lh do 24h nakon udara, nefatalni infarkt miokarda uključujući definitivni akutni infarkt miokarda sa Q-talasom, infarkt miokarda bez Q-talasa i tihi, subklinički (udaljeni) infarkt miokarda i nestabilnu anginu pektoris. Ovde korišćen, "infarkt miokarda" uključuje infarkte miokarda sa ili bez Q-talasa i tihe supkliničke (udaljene) infarkte miokarda.

U jednom od aspekata, obaj pronalazak obezbeđuje upotrebu najmanje jedne terapijske kompozicije koja sadrži najmanje jedan inhibitor resorpcije stanola ili/i sterola za smanjenje koncentracije najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakvi su fitosteroli, najmanje jednog stanola, kakav je 5a-stanol i njihove mešavine za proizvodnju leka za prevenciju ili smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja u plazmi i tkivu.

U jednom od aspekata, ovaj pronalazak obezbeđuje najmanje jedan inhibitor resorpcije stanola ili/i sterola za smanjenje koncentracije najmanje jednog neholesterolskog sterola, kakvi su fitosteroli, najmanje jednog stanola, kakav je 5a-stanol i njihove mešavine u plazmi i tkivu sisara koji u svojoj istoriji imaju klinički evidentnu koronarnu bolest srca pre inicijalne administracije, za proizvodnju leka za prevenciju ili smanjenje rizika od kardiovaskuparnog događaja.

Sledeći primeri ilustruju pronalazak, međutim oni se u svojim detaljima ne smatraju- limitrajućim za pronalazak-.Osim ako drugačije nije označeno, svi delovi i procenti u sledećim primerima, kao i opisu patenta, predstavljaju telesnu težinu.

PRIMER 1

Procena in vivo u miševa

Aktivnost jedinjenja VIII in vivo u miševa je određena sledećim postupkom: Mužjaci miševa bez ApoE, stari šest nedelja, dobijeni u Jackson Laboratorv su upareni sa C57BL/J miševima iste starosti. Po pet miševa je bilo smešteno u jednom kavezu na normalnoj svetlosti i normalnoj ishrani. Dvadeset šest miševa od svake vrste su mereni i smeštani svaki u svoj žičani kavez na normalnoj svetlosti i normalnoj ishrani. Nakon tri dana miševi su ponovo mereni. Na osnovu telesne težine, miševi su podeljeni u 5 grupa za svaki tip terapije: Kontrola (kukuruzovo ulje) i kompozicije uključuju jedinjenje VIII u dozi od 0.3, 1, 3, ili lOmg/kg telesne težine dnevno.

Priprema kompozicija koja sadrži jedinjenje VIII zasnovana je na prosečnoj telesnoj težini miševa od 22g:

Doziranje jedinjenja VIII (mg/ml/dan) Jedinjenje VlH(ml) + kukuruzovo ulje (ml) lOmg/kg/danu 0.1 ml kukuruzovog ulja 2.2mg/ml<*>10ml=22mgu 1 Omi kukuruz ulja

Miševi su bili ugojeni preko igle za hranjenje 30 minuta pre davanja<14>C-holesterola (NEN,NEC 018) i<3>H-sttosterola (NEN, CUS 030T). Radioaktivna doza je pripremljena od: 114 uL sitosterolskog dela (luCi/uL u etanolu);

1.425 ml<14>C-holesterolske dela (40uCi/mL u etanolu)

5.7 mg holesterola, Sigma C8667;

5.7mg p-sitosterola, Sigma, SI270;

Etanol je uklonjen pod dejstvom N2;

5.7 ml kukuruzovog ulja je dodato i mešavina je zagrejana na 60 C; i mućkana tokom 1 h.

Svaka doza od O.lml sadrži 2uCi<3>H-sitosterola, O.lmg hladnog (neradioaktivnog) sitosterola, luCi<14>C-holesterola i O.lmg hladnog (neradioaktivnog) holesterola. Radioaktivni sastojci su određeni merenjem 5*10 ul u Beckman LSC(brojač stimulisan tečnošću). Tretirani sitosterol je korišćen kao "neresorbujući" marker da bi se uporedila resorpcija [<14>C]-holesterola u modelu određivanja izotopske crevne resorpcije holesterola u miševa.

Feces je sakupljan, neposredno pre davanja, kontrole i jedinjenja VIII kasnije tokom dana, četvrtog, petog i šestog dana i čuvan je u posudici na -20 C. Kraj eksperimenta, sedmog dana, uključuje žrtvovanje eksangvinacijom, uklanjanje i merenje težine jetre. 3x -250 mg uzoraka jetre je stavljeno u posudice. Uzorci jetre su rastvoreni u lml od IN NaOH na 60 C tokom noći i neutralizovani su sa 0.1 ml 12N HC1 uz brojanje<14>Ci<3>H. Uzorci krvi su ostavljeni da se zgrušaju na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, pa su potom centrifugirani na 1000G tokom 15 min. Serum je analiziran na ukupni holesterol (pogledaj VVako CII; pogledati Allain CC, PoonLS, Chan CSG, Richmond W, Fu PC. Enzvmatic Determination of Total Serum Cholesterol. Clin. Chem. 1974; 20:470-475, što je ovde prema uputstvu uključeno) i radioaktivnost (2*50ul). Fekalni uzorci na radioaktivnost su analizirani sagorevanjem u Packardovom Oksigenatoru koga sledi Beckman LSC.

U ovom eksperimentu je otkriveno da divlji miševi (C57BL/6J) tipa i miševi kojima nedostaje apoprotein E (Apo E KO) apsorbuju 0.15-0.38% od originalne doze [ H]-sitosterola primenjenih u njihovu jetru. Kad je primenjeno jedinjenje VIII, otkriveno je da ono dozno zavisno inhibira resorpciju i akumulaciju sitosterola u jetri kako je prikazano u tabeli:

PRIMER 2

In vivo procena u ljudi

U randomiziranoj multicentričnoj studiji sa dve slepe probe i placebo kontrolom koja je trajala 8 nedelja, 37 pacijenata, kojima je prethodno dijagnostikovana homozigotna sitosterolemija, su bili slučajnim uzorkom podeljeni u dve grupe na osnovu primene jedinjenja VIII (n=30) ili placeba (n=7): A terapija - jedinjenje VIII je primenjivano oralno u jednoj dozi od lOmg na dan,

B terapija- Placebo Oednak strukturi jedinjenja VIII lOmg), primenjivan oralno u jednoj dozi na dan, svakog jutra tokom 8 uzastopnih nedelja.

Tokom trijaže, subjektima je savetovano da primenjuju (kao minimum) prvi korak dijete National Cholesterol Education Program-a.(NCEP)

Pacijentima je savetovano da vode dnevnik unosa hrane pre randomizirane studije, na početku i tokom terapije. Rezultati središnjih dijetnih analiza svakog subjekta su objavljeni kao RISCC skor (nivo unetih zasićenih masti i holesterola u kalorijama) i kao dijetne komponente. RISCC skorovi pokazuju potencijalni uticaj dijete na nivoe lipida u plazmi. Skor u opsegu od 14 do 20 je u korelaciji sa prvim korakom NCEP dijete.

Određivanja lipida/ lipoproteina.

Rezultati za lipoproteine male gustine-holesterol (LDL-C) su objavljeni kao direktni LDL-C (koncentracija u plazmi je određivana standardnim ultra-centrifugiranje/ taloženje postupkom; lipidnim i lipoproteinskim analizama, pogledaj Manual of Laboratorv Operations; Lipid Research Clinics program Report. VVashington, DC: US Departement of Health, education, and Welfare publication; 1974 NIH 75-628, voli, koji su ovde uključeni kroz reference ili beta-kvantifikacijom) i izračunati LDL-C (koncentracija u plazmi; bazirana na Freidewald equition: LDL-C = totalni holesterol minus (trigliceridi podeljeni sa 5) minus lipoproteini velike gustine-holesterol (HDL-C)).

Ukupni holesterol i trigliceridi su određeni enzimski koristeći Hitachi 747 analizator; pogledaj, Steiner PM, Freidel J, Bremner WF, Stein EA: Standardizacija mikrometoda za plazmatski holesterol, trigliceride i HDL-holesterol po metodologiji Lipid Clinics [apstrakt]. J Clin Chem Clin Biochem 1981; 19:850, što je ovde prema uputstvu uključeno.

HDL-C je određen enzimski nakon taloženja heparinom i magnezijumom; pogledaj Steele WB, Koehle DF, Azar MM, Blaszkovvski TP, Kuba K, Dempsev ME: Enzvmatic determinations of cholesterol in high densitv lipoprotein fractions prepared by precipitation technique.Clin Chem1976;22:98-101, što je ovde prema uputstvu uključeno.

Plazmatski biljni steroli (sitosterol i kampesterol) i LDL-C su mereni na početku (prvi dan) i na kraju (prosečne vrednosti u periodu od 6 do 8 nedelja). Pogledaj Salen, Gerald; Shore, Virgie; Tint, GS; Forte, T:Shefer, S; Horak, I; Horak, E; Dayal, B; Nguyen, L; Batta, AK; Lindgren, FT; Kvviterovich, jr, PO, "increased sitosterol apsorption, decreased removal and expanded body pools compensate for reduced cholesterol svnthesis in sitosterolemia with xantomatosis", J Lipid Res, Vol. 30, pp 1319-30, (1989) and Lutjohann, D; Bjorkhem, I; Beil, UF, i Von Bergman, K, " Sterol absorption and sterol balance in phvtosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatement" J Lipid Res. Vol. 36:(8), ppl763-73, (1995), i svaki od ovih je uključen kroz reference.

Rezultati:

Prosečni (S.E.) procenat (%) promene biljnih sterola i LDL-C ( prošek, 95% Cl) od početka do kraja eksperimenta prikazani su u tabeli 1 dole:

Istovremena primena i 10 mg jedinjenja VIII je dobro podnošena i uzrokovala je statistički značajno (p<0.001) smanjenje sitosterola i kamposterola uporedo s placebom.

Priprema j edinj enj a (VIII)

Korak 1) Rastvoru (S)-4-fenil-2-oksazolidina (41 g, 0.25 mol) u CH2Cl2(200ml) dodati su 4-dimetilaminopiridin (2.5g, 0.02 mol) i trietilamin (84.7ml, 0.61mol) i reakciona smeša je ohlađena na 0 C. Potom je metil-4-(hloroformil)butirat (50g, 0.3mol) kao rastvor u CH2C12(375ml) dodat kapanjem tokom lh, a reakcija je dopušteno zagrejana na 22 C. Posle 17h, dodati su voda i H2S04(2N,100ml) i slojevi su razdvojeni, a organski sloj je potom ispran sa NaOH (10%), NaCl (saturiranim) i vodom. Organski sloj je sušen sa MgS04i koncentrovan da bi se dobio semikristalizirani proizvod.

Korak 2): Rastvoru TiCL, (18.2ml, 0.165mol) u CH2C12(600ml) na 0 C je dodat titanijum izopropoksid (16.5ml, 0.055mol). Nakon 15 minuta je dodat proizvod koraka 1 (49.0g 0.17mol) kao rastvor u CH2Cl2(100ml). Nakon 5 minuta je dodat diizopropiletilamin (DIPEA) (65.2ml, 0.37mol) i reakciona smeša je mućkana na 0 C tokom 1 h, potom je reakciona smeša ohlađena na 20 C, i dodat joj je 4-benziloksibenzilidin(4-fluoro)anilin (114.3g, 0.37mol) u čvrstom stanju. Reakciona smeša je energično mučena 4 h na -20 C, zatim je dođata sirćetna kiselina kao rastvor u CH2CI2kapanjem tokom 15 minuta, reakciona smeša je potom zagrejana do 0 C, i dodata joj je H2S04(2N). Reakciona smeša je mućkana do adicije tokom Ih, slojevi su razdvojeni, isprani vodom, a odvojeni organski sloj je sušen. Sirov proizvod je kristaliziran iz etanola/vode da bi dostigao osrednju čistoću.

Korak 3): Rastvoru proizvoda iz koraka 2 (8.9g, 14.9mmol) u toluenu (lOOml) na 50 C, dodat je N,0-bis (tiimetilsilil)acetamid (BSA)(7.50 ml, 30.3mmol). Posle 30 min je reakcionoj smeši dodat Čvrsti TBAF (0.39g, l.Smmol) i reakciona smeša je mučena na 50 C do njene adicije tokom 3h. Reakciona smeša je ohlađena na 22 C,pa je potom dodat CH3OH (lOml). Reakciona smeša je isprana s HC1 (IN), NaHC03(IN) i NaCl (saturiranim), a organski sloj je sušen sa MgSC»4.

Korak 4): U rastvor proizvoda iz koraka 3 (0.94g,2.2mmol) u CH3OH (3ml), dodata je voda (lml) i LiOH-H20 (102mg, 2.4mmol). Reakciona smeša je mućkana na temperaturi od 22 C tokom lh , a potom je dodat vezujući LiOH-H20 (54mg, 1.3mmol). Posle puna dva sata su dodati HC1 (IN) i EtOAc, slojevi su razdvojeni, a organski sloj je sušen i koncentrovan u vakuumu. Rastvoru dobijenog proizvoda (0.91g,2.2mmol) u CH2CI2na 22 C, dodat je C1COCOC1 (0.29ml, 3.3mmol) i smeša je mućkana tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen iz vakuuma.

Korak 5): U dobro mučenu suspenziju 4-fluorofenilcinkhlorida (4.4mmol) dobijenoj iz 4-fluorofenilmagnezijum bromida (IM u THF, 4.4ml, 4.4mmol) i ZnCl2(0.6g, 4.4mmol) na 4 C, dodat je tetrakis (trifenilfosifn)paladijum (0.25g, 0.21mmol) a potom proizvod iz koraka 4 (0.94g, 2.2mmol) kao rastvor u THF (2ml). Reakcija je mućkana na temperaturi od 0 C lh, pa na 22 C 30 min. HC1 (lN,5ml) je dodata smeši i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je koncentrovan do konzistencije ulja i očišćen silikagelhromatografijom da bi dobili l-(4-fluorofenil)-4(S)-(4-hidroksifenil)-3(R)-(3-okso-3-fenilpropil)-2-azetidinon:

IzmereniHRMS za C24Hi9F2NO3=408.1429, a dobijeni 408.1411.

Korak 6): Proizvodu iz koraka 5 (0.95g, 1.91mmol) u THF (3ml), dodat je (R)-tetrahidro- l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirolo-[l,2-c][l ,3,2]oksazaborol (120mg, 0.43mmol) i smeša je ohlađena na -20 C. Posle 5 minuta dodaje se kapanjem tokom 30 minuta borohidrid-dimetilsulfid kompleks (2M u THF, 0.85ml, 1.7mmol). Posle punih 1.5h je dodat CH3OH, pa potom HCl(lN) i reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc da bi se dobio l-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenil)-3-hidroksipropil)]-4(S)-[4-(fenilmetoksi)fenil]-2-azetidinon u vidu ulja (jedinjenje 6A-1). IH u CDCI3d H3=4.68. J=2.3Hz. Cl (M+H) 500.

Upotreba (S)-tetra-hidro-1 -metil-3,3-difenil-1 H,3H-pirolo-[ 1,2-c][ 1,3,2] oksazaborola daje odgovarajuće 3(R)-hidroksipropilazetidinon (jedinjenje 6B-1). 'H u CDCI3H3=4.69. J=2.3Hz. C1(M+H)500.

Rastvoru jedinjenja 6A-1 (0.4g, O.Smmol) u etanolu (2ml), dodat je 10% Pd/C (0.03g) i reakciona smeša je mućkana pod pritiskom gasa H2(413.686kPa) tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana i rastvarač je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje 6A. Mp 164-166 C; Cl (M+H)410. [a] 25D= -28.1 (c3, CH3OH). Osnovne analize izračunate za C24H21F2NO3: C 70.41; H5.17; N 3.42; nađeno C70.25; H5.19; N3.54.

Isto to uraditi i sa terapijskim jedinjenjem 6B-1 da bi se dobilo 6B jedinjenje. Mp 129.5-132.5 C; Cl (m+H)410. Osnovne analize izračunate za C24H21F2NO3: C 70.41; H 5.17; N 3.42; nađeno C 70.30; H 5.14; N 3.52.

Korak 6' (altrenativni): Rastvoru proizvoda iz koraka 5) (0.14g, 0.3mmol) u etanolu (2ml) dodati su 10% Pd/C (0.03g) i reakcija je mućkana pod pritiskom gasa H2(413.686kPa) tokom I6h. reakciona smeša je filtrovana i rastvarač je koncentrovan da bi se dobila smeša jedinjenja 6A:6B u odnosu 1:1.

Claims (43)

1. Upotreba najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola odabran iz grupe jedinjenja Formula (I) -(IX) a) Formule (I) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (I) ili njihovi izomeri, gde u Formuli (I): Ar<1>je R<3->supstituisani aril; Ar2 je R4-supstituisani aril; Ar<3>je R5-supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; A je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; R<1>je odabran iz grupe koje se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i - 0(CO)NR<6>R<7>; R2 je odabrano iz grupe koje se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0; qje 1,2 ili 3; p je 0,1,2,3 ili 4; R5 je 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoji od -OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2),.5OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, - S02NR<6>R<7>, S(O)0-2-alkil, S(O)0.2-ariI, -O(CH2)i.,0-COOR<6>, -0(CH2)i.ioCONR<6>R<7>, o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R<3>i R<4>su nezavisno 1-3- supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoje od R<5>, vodonika, p-niži alkil, aril, -N02, -CF3i p-halogeno; R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril supstituisan sa nižim alkilom; i R9 je niži alkil, aril ili aril -supstituisan niži alkil; b) Formule (II): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (II) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (II): A je odabrano iz grupe koju čine R<2>-supstituisaani heterocikloalkil, R<2>-supstituisani heteroaril, R -sustituisani benzokondenzovani heterocikloalkil i R -supstituisani benzokondenzovani heteroaril; Ar<1>je aril ili R<3->supstituisani aril; Ar<2>je aril ili R<4->supstituisani aril; Q je veza, ili zajedno sa ugljenikom koji se nalazi na položaju 3 u prstenu azetidinona, formira spiro grupu R<1>je odabran iz grupe koja se sastoje od : -(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-G-(CH2)r, gde G je-O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->ili-S(O)0.2) e je 0-5 i rje 0-5, pod uslovom da zbir e i rje 1-6; -(C2-C6alkenilen)-; i -(CH2)f-V-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, gde zbir od f i g je 1-6; R<5>je R<6>i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, -C(di-(C,-C6)alkil), -CH=CH i -C(CrC6alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, formira -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3 pod uslovom da ne smeju oba biti jednako nula; pod uslovom da kada R6 je -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, bje 1 ; pod uslovom da kada a je jednako 2 ili 3 , R<6>mogu biti isti ili različiti i da, kada b je jednako 2 ili 3, R<7>mogu biti isti ili različiti; i kada je Q veza, R<1>takođe može biti: M je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(C,-C6 alkil)- i -C(di-(C,-C6) alkil):R10i R<12>s<u>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R<14>, - 0(CO)OR<16>i -0(CO)NR<14>R<15>; R<11>i R<13>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Q.) alkil i aril; iliR10iR11zaj<e>dno su =0, ili R12iR13 zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; h je 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da bar jedan od s ili t je 1, i da zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom da p je 0 i t je 1, zbir m,s i nje 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i nje 1-5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; R je 1-3 supstituenta na ugljenikovim atomima koji su članovi prstena i odabrani su iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cio)alkil, (C2-Cj0)alkenil, (C2-Cio)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (Cj-Cćjcikloalkenil, R<17->supstituisani aril, R<17->supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno, -NR14R<15>, -NR<14>R<15>(Ci-C6alkilen)-, -NR^R^CCOKd-d alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, C,-C6 alkoksi, -OC(0)R<lć>, -COR<14>, hidroksi (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(CrC6)alkil, N02, -S(O)0-2R<16>, - S02NR,<4>R<15>i -<Ci-C6alkilen)COOR<14>; kada R<2>je supstituent na heterocikloalkilnom prstenu, R<2>je kao što je definisano prethodno ili je =0 ili i kada Rz je supstituent na azotu koji je deo prstena, onda može biti vodonik, (Ci-Cs)alkil, aril, (Ci-C6)alkoksi, ariloksi, (Ci-Cć)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -(CH2)i-6CONR<l8>R<18>, gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili -CH2-; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od grupa koje sadrže 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoje od (C,-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR<16>, - 0(CH2)i.5OR1<4>, -0(CO)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO)R<15>, -NR14(CO)OR16, - NR<14>(CO)NR<I5>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR<14>, -S02NR14R<15>, S(O)0-2R<16>, -0(CH2)1.io-COOR<14>, -OCC^moCONR^R<15>, -(C,-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, -CF3, -CN, -N02i halogen; R8 je vodonik, (C1-C6)alkil, aril (Ci-C6)alkil, -C(0)R<14>ili -€OOR14; R i R su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoje od vodonika, (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<15>, OH i halogen; R<14>i R<15>s<u>nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od vodonika, (Ci-C6)alkil, aril i aril supstituisanog (Ci-C6)alkila; R16 je (C[-C6)alkil, aril ili R<I7->supstituisanog arila; R18 je vodonik ili (Ci-C6)alkil; i R19 je vodonik, hidroksi ili (C)-C6)alkoksi. c) Formule (III): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (III): Ar<1>je aril, Rl0-supstituisani aril ili heteroaril; Ar<2>je aril ili R<4->supstituisani aril; Ar<3>je aril ili R<s->supstituisani aril; X i Y su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; Rje -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 ili -0(CO)NR<6>R<7>; R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R<1>zajedno su =0; qje 0 ili 1; rje 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 5; pod uslovom da zbir m,n i q je 1,2,3,4 ili 5; R4 je 1-5 supstituena nezavisno odabranih iz grupe koje se sastroji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i.50R<6>, -0(CO)NR6R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R8, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2)M0-COOR6, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R<5>je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR6, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R7,-NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR6R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -O(CH2)M0CONR6R7, - CF3, -CN, -NO2, halogen, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>;R<6>,R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril i aril-supstituisanog nižeg alkila; R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R<10>je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2)i.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR9, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -0(CH2),.,o-COOR<6>, -O(CH2)M0CONR<6>R<7>, -CF3, -CN, -N02i halogena. d) Formule (IV): ili njegovi izomeri , ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (IV): Ri je R2i R3su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz : -CH2-, -CH(niži alkil)-, -C(di-niži alkil)-, -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH-; ili R, zajedno sa susednim R2, ili R]zajedno sa susednim R3, formira -CH=CH- ili -CH=C(niži alkil)-grupu; u i v su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovpm da su oba različita od nula; pod uslovom da kada R2je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je 1; pod uslovom da kada R3je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, uje 1; pod uslovom da kada vje 2 ili 3, R2mogu biti isti ili različiti;i pod uslovom da kada u je 2 ili 3, R3mogu biti isti ili različiti; R4 je odabrano od B-(CH2)mC(0)-, gde m je 0,1,2,3,4 ili 5; B-(CH2)q-, gde q je 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde Z je -0-, -C(0)-, fenilen, -N(Rg)- ili -S(O)0.2-, e je 0,1,2,3,4 ili 5 i rje 0,1,2,3,4 ili 5, pod uslovom da zbir e i rje 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(C2-C6alkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-; B-(CH2)t-Z-(C2-C6alkenilen)-, gde Z je defmisano kao gore i kada t je 0,1,2 ili 3, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen nizu je 2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)rV-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, f je 1,2,3,4 ili 5 i g je 0,1,2,3,4 ili 5 pod uslovom da suma f i g je 1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)rV-(C2-C6alkenilen)-ili B-(CH2)t-V-(C2-C6alkenilen)-V-(CH2)t-, gde V i t su definisani kao gore, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilenskom nizu je 2,3,4,5 ili 6; ili B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)r, gde V i t su kao što je defmisano i a,b i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 6, pod uslovom da zbir a, b i d je 0,1,2,3,4,5 ili 6;ili T-(CH2)[-, gde T je cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0,1,2,3,4,5 ili 6; ili Rt i R4zajedno čine grupu B je izabran od indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gde heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od : pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heteroarile koi sadrže azot, njihovi N-oksidi ili W je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, hidroksi niži alkil, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, (niži alkoksiamino)-niži alkil, niži alkandiolil, niži alkil niži alkandion, aliloksi, -CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksolanil, N02, -N(R8)(R9), N(Rg)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)R10, Ru02SNH-, (Rii02S)2N-, -S(O)0-2R8, terc-butildimetilsililoksimetil, -C(0)R,2, -COORi9, - CON(R8)(R9), -CH=CHC(0)R12, niži alkilen-C(0)Ri2, Ri0C(O)(niži alkileniloksi)-, N(Rg)(R9)C(0)Rl2, Rl0C(O){niži alkilenil oksi)-, N(R8)(R9)C(0)(niži alkileniloksi) i za supstituciju na atomoma ugljenika iz prstena, i supstituenata na supstituisanom atomima azota iz heteroarilnog prstena, kada su prisutni, su odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže akoksi, -C(0)ORio, -C(0)Rio, OH, N(Rs)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, -S(0)2NH2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R? je 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od niže alkil, niži alkoksi, -COOH, N02, -N(R8)(R9), OH, i halogeno; Rg i R9su nezavisno H ili niži alkil; Rio je niži alkil, fenil, R7-fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; R11je OH, niži alkil, fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; Ri2 je H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(R8)(R9), niži alkil, fenil ili R7-fenil; R,3 je -O-, -CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)Ri9; R15, Ri6, i Rn su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i grupa koje su definisane za W; ili Risje vodonik i Rići Rn, zajedno sa susednim ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju dioksolanil prsten; R]9 je H, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R2oi R2isu nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-supstituisani heteroaril, benzofuzionisani heteroaril, W-supstituisani benzofuzionisani heteroaril i ciklopropil, gde heteroaril je definisan kao gore. e) Formule (VB): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (VB) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (VB): Aje-CH=CH-, -C-C- ili -(CH2)P- gde p je 0,1 ili 2; Bje E je Ciodo C20alkil ili -C(0)-(C9do C]9)-alkil, gde alkil je ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; Rje vodonik, C]-Ci5alkil, ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde rje 0,1,2 ili 3; Ri,R2, i R3, su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NHC(0)OR5, R6Q2SNH- i -S(0)2NH2; R»je gde nje 0,1,2 ili 3; R5 je niži alkil; i Rs je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde supstituenti su 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi, karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i diniži alkilamino. f) Formule (VI): ili njegovi izomeri , ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (VI) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (VI): R26jeHili OG1; G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, pod uslovom da kada R26 je H ili OH, G nije H; R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi ili -W-R<30>; gde W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C-(O)-, -O-C(O)-, - 0-C(0)-N(R<31>)-, NH-C(0)-N(R<3>')- i -0-C(S)-N(R<31>)-; R i R su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C6)alkil, aril i aril(Ci-C6)alkil; R3,R4,R5,R7,R3<a>i R<4a>su nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril(C1-C6)alkil, -C(O) (C,-C6)alkil i -C(0)aril; R je odabran iz grupe koja se sast<o>ji od R " K*') -supstituisan T, R i"?-supstituisan-T-(CrC6)alkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani-(Ci-C6)alkil,R32-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R32-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(C i -C6)alkil; R<31>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i (C]-C4)alkil; T je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R32 je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogeno, (Cj-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfonil, - N(CH3)2,-C(0)-NH(C|-C4)alkil, -C(0)-N((Ci-C4)alkil)2,-C(0)- (C,-C4)alkil, -C(O)- (C,-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>formira pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (C]-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril; Ar je aril ili R -supstituisani aril; Q je veza ili, sa sa ugljenikom na položaju 3 azetidinona formira spiro grupu R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-E-(CH2),-, gde E je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<22->ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i rje 1-6; -(C2-C6)alkenilen-; i -(CH2)f-V-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, F je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da zbir f i g je 1-6; R<l2>je R<13>iR<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, - C(di-(Ci-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira -CH=CH- ili -CH=C(Ci-C6alkil)-grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovom da se oba razlikuju od nula; pod uslovom da kada R13 je -CH=CH ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je 1; pod uslovom da kada R14 je -CH=CH ili -C(Ci-C6alkil)==CH-, b je 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R<13>mogu biti isti ili različiti; i pod uslovom da kada b je 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; i kada Q je veza, R<1>takođe može biti: M je -O-, -S-, -S(O)- ili -SO)2-; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-C6)alkil-i-C(di-(CrC6)alkil); R<10>i R<11>s<u>nezavisno odabrani iz grupa koje se sastoje od 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (C]-C6)alkil, -OR<19>, -0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>, -0(CH2)t-5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR19R20, - NR<19>(CO)R<20>, -NR<l9>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<l9>R<20>, -COR<19>, -S02NR<19>R<2>°, S(O)0-2R<21>, -0(CH2)i.lo-COOR19,-0(CH2)1-,oCONR19R20, -(C,-C6alkilen)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -<C>N, -N02i halogen; R15 i R17 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR19, -0(CO)R<19,>- 0(CO)OR<21>i -0(CO)NR<19>R<20>; R 16 i R 18 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil i aril; iliR1<5>i R<16>zajedno su =0, ili R<17>i R<18>zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; hje 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da najmanje jedan između s i t je 1, zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom da kada p je 0 i t je 1, zbir m,s i n je 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i nje 1-5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; i kada Q je veza i R1 je Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazoiil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R19i R<20>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (CrC6)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-Q,)alkil; R<21>je (Ci-C6)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R22 je H, (Ci-C6)alkil, aril (Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R23i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane između grupa koje se sastoje od H, (C,-C6)alkil, (C|-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i R25je H,-OH ili (CrC6)alkoksi. g) Formule (VII): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (VII): Ar<1>i Ar<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4->supstituisanog arila; Ar3 je aril ili R<5->supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; R i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i - 0(CO)NR<6>R<7>; R<1>i R<3>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; q je 0 ili 1; rje 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0,1,2,3 ili 4; pod uslovom da bar jedan odq i rje 1, i da zbir m,n,q i rje 1,2,3,4,5 ili 6;i pod uslovovom da kada p je 0 i rje 1, zbir m,q i nje 1,2,3,4 ili 5; R4 je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>SOzR<9>, -COOR6, -CONR6R7, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)i.io-COOR<6>, -O(CH2)1.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>, -CH=CH-COOR6, - CF3, -CN, -N02i halogena; R5 je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, - 0(CO)R<5>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),_5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6R7,>-NR<6>(CO)R7, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR7R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR6R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2),.]0-COOR<6>, -O(CH2)1.!0CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R<6>, R<7>i R<8>sunezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil. g) Formule (IX): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (IX) ili njihovih izomeri, gde u Formuli (X): R<26>je odabran iz grupe koja se sastoji od: e) OH; f) OCH3; g) fluoro i h) hloro R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od H, -SO3H; prirodnih i veštačkih amino kiselinina R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (Ci-C6)alkoksi(Ci-C6)^alkoksi i -W-R<30>; W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-; R<2>i R<6>su nezavisno odabrani iz grupe kojaj se sastoji od H, (C]-Ce)alkil, aril i aril(Ci-C6)alkil; R<3>,R4,R<5>, R<7>, R<3a>i R<4>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C,-C6)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)(C,-C6)alkil i -C(0)aril; R30je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od R<32->supstituisani T, R32-supstituisani-T-(Ci-C6)alkil, R32-supstituisani(C2-C4)alkenil, R32-supstituisani-(Cj-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(C 1 -C6)alkil; R 31 je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkil; T je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R 32je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfinil, (Ci- C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2j-C(0)-NH(C,-C4)alkil;-C(0)-N((CrC4)alkil)2, -C(O)-(Ci-C4)alkil, -C(0)-(Ci-C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan iR32formiraju pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (C]-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril iliR1<0->supstituisani aril; Ar je aril ili R -supstituisani aril; Q je -{CH2)q-, gde q je 2-6, ili, sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira spiro grupu R<I2>je R1<3>i R<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-C6alkil)-, -C(di-(Ci-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-C6alkil)=CH; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira -CH=CH- ili -CH=C(Cr C6alkil)- grupu; a i b su nezavisno jedan od drugoga 0,1,2 ili 3, pod uslovom da oba nisu jednaka 0; pod uslovom da kada R<13>je -€H=CH- ili -C(C,-C6alkil)=CH-, b je 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R<13>mogu biti isti ili različiti; i poduslovom da kada bje 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; R<10>i R1! su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (CpOOalkil, -OR<19>, -0(CO)R<19,>- 0(CO)OR21, -©(CHzjLjOR19, -O(C0)NR<19>R<2>°, -NRI9R20,-NRI9(CO)R20, - NR<19>(CO)OR<21>, -NR<I9>(CO)NR<20>R<25>, -NR,<9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR19, - S02NR,<9>R<20>, S(O)0-2R<21>, -OCCH^^o-COOR19, -O(CH2),.10CONR,<9>R<20>, -(C,-C6niži alkilen)COOR<19>i -CH=CH-COOR<19>; -CF3, -CN, -N02i halogen; Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil;R19 i R<20>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cć)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil; R<21>je (Ci-Csjalkil; aril iliR24-supstituisani aril; R22 je H, (C,-C6)alkil, aril (C,-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R<23>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od H, (CrC6)alkil, (CrC6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i R25 je H, -OH ili (Ci-C6)alkoksi. ili proleka najmanje jednog inhibitora resoipcije sterola odabranim iz grupe jedinjenje Formule (I) - (IX) ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata najmanje jefnog inhibitora resorpcije sterola odabranim iz grupe jedinjenja Formule (I) - (IX) ili njegove smeše za proizvodnju leka za Iečenje ili prevenciju sitosterolemije kod sisara.;2. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inibitor resoprcije sterola predstavljen formulom (I) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (I) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (I) ili o njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar1 je R<3->supstituisani aril; Ar<2>je R<4->supstituisani aril; Ar3 je R5-supstituisani aril; Y i Z su nezavisno izabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; A je -O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2-; R<1>je odabran iz grupe koje se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i -(CO)NR<6>R<7>; R2 je odabrano iz grupe koje se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; ili R<1>i R<2>zajedno su =0; q je 1,2 ili 3; pje 0,1,2,3 ili 4; R5 je 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoji od -OR6, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR9, -0(CH2)i.5OR<9>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, - NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02-niži alkil, -NR<6>S02-aril, -CONR<6>R<7>, -COR6, - S02NR6R<7>, S(0)o-2-alkil, S(O)0.2-aril, -O(CH

2)M0-COOR<6>, -O(CH2)i.10CONR6R<7>,o-halogeno, m-halogeno, o-niži alkil, m-niži alkil, -(niži a!kilen)-COOR<6>, i-CH=CH-COOR<6>; R<3>i R<4>su nezavisno 1-3- supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koje se sastoje od R<5>, vodonika, p-niži alkil, aril, -N02, -CF3i p-halogeno; R<6>, R7 i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koju čine: vodonik, niži alkil, aril i aril -supstituisan niži alkil; i R9 je niži alkil, aril ili aril -supstituisan niži alkil.;3. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola formule (II) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (II) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (II) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: A je odabrano iz grupe koju čine R<2>-supstituisaani heterocikloalkil, R2 - supstituisani heteroaril, R<2->sustituisani benzokondenzovani heterocikloalkil i R<2>- supstituisani benzokondenzovani heteroaril; Ari je aril ili R<3->supstituisani aril; Ar2 je aril ili R<4->supstituisani aril; Q je veza, ili zajedno sa ugljenikom koji se nalazi na položaju 3 u prstenu azetidinona, formira spiro grupu R<1>je odabran iz grupe koja se sastoje od : -(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-G-(CH2)r-, gde G je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR<8->ili -S(O)0.2, eje 0-5 i rje 0-5, pod uslovom da zbir e i rje 1-6; -(C2-C6alkenilen)-; i (CH2)rV-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, f je 1-5 i g je 0-5, gde zbir od f i g je 1-6; R<5>je R<6>i R<7>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-Cćalkil)-, -C(di-(Ci-C6)alkil), -CH=CH i -C(CrC6 alkil)=CH-; ili R<5>zajedno sa susednim R<6>, ili R<5>zajedno sa susednim R<7>, formira-CH=CH- ili -CH=C(CrC6 alkil)- grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3 pod uslovom da ne smeju oba biti jednako nula; pod uslovom da kada R<6>je -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, b je 1 ; pod uslovom da kada a je jednako 2 ili 3 , R<6>mogu biti isti ili različiti i da, kada bje jednako 2 ili

3, R<7>mogu biti isti ili različiti; i kada je Q veza, R<1>takođe može biti: M je-O-, -S-, -S(O)- ili -S(0)2; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od -CH2-, -CH(CrC6 alkil)- i-C(di-(CrC6) alkil):R1<0>i<R12>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<14>, -0(CO)R14, - 0(CO)OR<16>i -O(C0)NR<14>R<15>;R11 i R<13>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, ( C\- C(,) alkil i aril; ili R<10>i R11 zajedno su =0, ili R<12>i R<13>zaje<d>no su =0; d je 1,2 ili 3; hje 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da bar jedan od s ili t je l,idazbirm,n,p,sitje 1-6; pod uslovom da p je 0 i t je l,zbirm,sinje 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i n je 1 -5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; R2 je 1-3 supstituenta na ugljenikovim atomima koji su članovi prstena i odabrani su iz grupe koja se sastoji od vodonika, (Ci-Cio)alkil, (C2-Cio)alkenil, (C2-Cio)alkinil, (C3-C6)cikloalkil, (Cj-Cejcikloalkenil, R<17->supstituisani aril, R17-supstituisani benzil, R<17->supstituisani benziloksi, R<17->supstituisani ariloksi, halogeno, -NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>(C]-C6alkilen)-, -NR^R'^OKd-Ce alkilen)-, -NHC(0)R<16>, OH, Ci-C6 alkoksi, -OC(0)R<16>, -COR<14>, hidroksi (C,-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi(C,-C6)alkil, N02, -S(O)0.2R<16>, - S02NR<i4>R<15>i -(C]-C6alkilen)COOR<14>; kada R2 je supstituent na heterocikloalkilnom prstenu, R2 je kao stoje definisano prethodno ili je =0 ili i kada R2 je supstituent na azotu koji je deo prstena, onda može biti vodonik, (Ci-C6)alkil, aril, (C|-C6)alkoksi, ariloksi, (Ci-C6)alkilkarbonil, arilkarbonil, hidroksi, -(CH2)i-6CONR<l8>R<18>, gde J je -O-, -NH-, -NR<18->ili -CH2-; R<3>i R<4>su nezavisno odabrani od grupa koje sadrže 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoje od (C,-C6)alkil, -OR<14>, -0(CO)R<14>, -0(CO)OR16, - 0(CH2),.sOR<14>, -0(CO)NR<l4>R<15>, -NR<14>R<15>, -NR<14>(CO)R<15>, -NRl4(CO)OR16, - NR<14>(CO)NR<15>R<19>, -NR<14>S02R<16>, -COOR<14>, -CONR<14>R<15>, -COR<14>, -S02NR14R15, S(O)0.2R<16>, -O(CH2),_10-COOR<14>, -0(CH2),.ioCONR,<4>R<15>, -(C,-C6alkilen)-COOR<14>, -CH=CH-COOR<14>, -C<F>3, -CN, -N02i halogen; R8 je vodonik, (Ci-C5)alkil, aril (C rC6)alkil, -C(0)R<14>ili -COOR14; R<9>i R<17>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoje od vodonika, (CrC6)alkil, (C,-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<14>R<15>, OH i halogen; R14i R<15>su nezavisno odabrani iz grupe koje se sastoji od vodonika, (C]-C6)alkil, aril i aril supstituisanog (Ci-C6)alkila; R16 je (Ci-C6)alkil, aril ili R<17->supstituisanog arila; R18 je vodonik ili (CrC6)alkil; i R19 je vodonik, hidroksi ili (Ci-C6)alkoksi.;

4. Upotreba prema zahtevu 1, pri čemu je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola dat formulom (III) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (III) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (III) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar<1>je aril, R10-supstituisani aril ili heteroaril; Ar2 je aril ili R<4->supstituisani aril; Ar3 je aril ili R<5->supstituisani aril; X i Y su nezavisno odabrani od grupa koje se sastoje od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; Rje -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 ili -0(CO)NR6R7;R<1>je vodonik, niži alkil ili aril; ili R i R<l>zajedno su =0; q je 0 ili 1; rje 0,1 ili 2; m i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 5; pod uslovom da zbir m,n i q je 1,2,3,4 ili 5; R<4>je 1-5 supstituena nezavisno odabranih iz grupe koje se sastroji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>, -0(CH2)i-5OR6, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>,-NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -OCCHzJmo-COOR6,-O(CH2)M0CONR6R7,-(niži alkilen)-COOR6, i -CH=CrI-COOR6; R5 je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2),.5OR<6>, -0(C0)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2)M0-COOR<6>, -OCCH^moCONR^7, - CF3, -CN, -N02, halogen, -(niži alkilen)-COOR<6>, i -CH=CH-COOR<6>; R<6>, R7 i R8 su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, aril i aril-supstituisanog nižeg alkila; R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil; i R10 je 1-5 supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2), .sOR6, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0.2R<9>, -O(CH2),.,0-COOR<6>, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -CF3, -CN, -N02i halogena.;

5. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, stoje najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola formule (IV) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (IV) ili njihovi izomeri, ili prelekovi o jedinjenja Formule (IV) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Rije R2i R3su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji iz : -CH.2-, -CH(niži alkil)-, -C(di-niži alkil)-, -CH=CH- i -C(niži alkil)=CH-; ili Rizajedno sa susednim R2, ili Rizajedno sa susednim R3, formira -CH=CH- ili -CH=C(niži alkil)-grupu; u i v su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovpm da su oba različita od nula; pod uslovom da kada R2je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, v je 1; pod uslovom da kada R3je -CH=CH- ili -C(niži alkil)=CH-, u je 1; pod uslovom da kada vje 2 ili 3, R2mogu biti isti ili različiti;i pod uslovom da kada u je 2 ili 3, R3mogu biti isti ili različiti; Rtje odabrano od B-(CH2)mC(0)-, gde m je 0,1,2,3,4 ili 5; B-(CH2)q-, gde qje 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)e-Z-(CH2)r-, gde Z je -O-, -C(O)-, fenilen, -N(R8)- ili -S(O)0.2-, e je 0,1,2,3,4 ili 5 i rje 0,1,2,3,4 ili 5, pod uslovom da zbir e i rje 0,1,2,3,4,5 ili 6; B-(C2-C6alkenilen)-; B-(C4-C6alkadienilen)-; B-(CH2)t-Z-(C2-C6alkenilen)-, gde Z je defmisano kao gore i kada t je 0,1,2 ili 3, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilen nizu je 2,3,4,5 ili 6; B-(CH2)rV-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, f je 1,2,3,4 ili 5 i g je 0,1,2,3,4 ili 5 pod uslovom da suma f i g je 1,2,3,4,5 ili 6; B-(CH2),-V-(C2-C6alkenilen)-ili B-(CH2)rV-(C2-C6alkenilen)-V-(CH2)t-, gde V i t su definisani kao gore, pod uslovom da zbir t i broja ugljenikovih atoma u alkenilenskom nizu je 2,3,4,5 ili 6; ili B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)r, gde V i t su kao što je definisano i a,b i n su nezavisno 0,1,2,3,4 ili 6, pod uslovom da zbir a, b i d je 0,1,2,3,4,5 ili 6;ili T-(CH2)[-, gde T je cikloalkil od 3-6 ugljenikovih atoma i s je 0,1,2,3,4,5 ili 6; ili Rii R4zajedno čine grupu B je izabran od indanil, indenil, naftil, tetrahidronaftil, heteroaril ili W-supstituisani heteroaril, gde heteroaril je odabran iz grupe koja se sastoji od : pirolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, tienil, oksazolil i furanil, i za heteroarile koi sadrže azot, njihovi N-oksidi ili W je 1 do 3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, hidroksi niži alkil, niži alkoksi, alkoksialkil, alkoksialkoksi, alkoksikarbonilalkoksi, (niži alkoksiamino)-niži alkil, niži alkandiolil, niži alkil niži alkandion, aliloksi, -CF3, -OCF3, benzil, R7-benzil, benziloksi, R7-benziloksi, fenoksi, R7-fenoksi, dioksolanil, N02, -N(R8)(R9), N(R8)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, OH, halogeno, -CN, -N3, -NHC(O)OR10, -NHC(O)RI0) Rn02SNH-, (Rn02S)2N-, -S(O)0-2R8, terc-butildimetilsililoksimetil, -C(0)Rl2, -COOR19, - CON(R8)(R9), -CH=CHC(0)R12, niži alkilen-C(0)R12, R10C(O)(niži alkileniloksi)-, N(R8)(R9)C(0)R12, R,0C(O)(niži alkilenil oksi)-, N(R8)(R9)C(0)(niži alkileniloksi) i za supstituciju na atomoma ugljenika iz prstena, i supstituenata na supstituisanom atomima azota iz heteroarilnog prstena, kada su prisutni, su odabrani iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže akoksi, -C(O)ORi0, -C(O)Ri0, OH, N(R8)(R9)-niži alkilen-, N(R8)(R9)-niži alkileniloksi-, -S(0)2NH2i 2-(trimetilsilil)-etoksimetil; R7 je 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od niže alkil, niži alkoksi, -COOH, N02, -N(R8)(R9), OH, i halogeno; R8i R9su nezavisno H ili niži alkil; Rio je niži alkil, fenil, R7-fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; Rn je OH, niži alkil, fenil, benzil, R7-fenil ili R7-benzil; Ri2 je H, OH, alkoksi, fenoksi, benziloksi, -N(R8)(R9), niži alkil, fenil ili R7-fenil; Rnje -O-, -CH2-, -NH-, -N(niži alkil)- ili -NC(0)Ri9; R15, Ri6, i Rn su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H i grupa koje su definisane za W; ili R15 je vodonik i Ri6 i Rn, zajedno sa susednim ugljenikovim atomima za koje su vezani, formiraju dioksolanil prsten; Ri9 je H, niži alkil, fenil ili fenil niži alkil; i R20i R21su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od fenil, W-supstituisani fenil, naftil, W-supstituisani naftil, indanil, indenil, tetrahidronaftil, benzodioksolil, heteroaril, W-supstituisani heteroaril, benzofuzionisani heteroaril, VV-supstituisani benzofuzionisani heteroaril i ciklopropil, gde heteroaril je defmisan kao gore.;

6. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola formule (VB) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (VB) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (VB) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: A je-CH=CH-, -C=C- ili -(CH2)P- gde p je 0,1 ili 2; Bje E je Ciodo C2o alkil ili -C(0)-(C9do Cig)-alkil, gde alkil je ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza; Rje vodonik, C1-C15alkil, ravan ili razgranat, zasićen ili sadrži jednu ili više dvostrukih veza, ili B-(CH2)r-, gde rje 0,1,2 ili 3; Ri,R2, i R3, su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, niži alkoksi, karboksi, N02, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino, diniži alkilamino, - NHC(0)OR5, R602SNH- i -S(0)2NH2; R4je gde nje 0,1,2 ili 3; R5je niži alkil; i Rć je OH, niži alkil, fenil, benzil ili supstituisani fenil gde supstituenti su 1-3 grupe nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, niže alkoksi, karboksi, NO2, NH2, OH, halogeno, niži alkilamino i diniži alkilamino.;7. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola dat formulom (VI): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive solimi ili solvatii jedinjenja Formule (VI) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (VI) ili od njihovih izomera, soli ili solvata, gde: R<26>jeHiliOG'; G i G<1>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, pod uslovom da kada R26 je H ili OH, G nije H; R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, - NH2, azido, (C1-C6)alkoksi(Ci-C6)-alkoksi ili -VV-R30; gde W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C-(O)-, -O-C(O)-, - 0-C(0)-N(R<31>)-, NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-; R<2>i R<6>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(C1-C6)alkil; R3,R4,R5,R

7,R3a i R<4a>su nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od H, (Cj-C6)alkil, aril(Ci-C6)alkil, -C(O) (C,-C6)alkil i -C(0)aril; R je odabran iz grupe koja se sastoji od R -supstituisan T, R -supstituisan-T-(Ci-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani-(Ci-C6)alkil,R32-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(C|-C6)alkil; R<31>je odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkil; T je odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R<32>je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od halogeno, (C|-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (C)-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfanil, (C]-C4)alkilsulfonil, - N(CH3)2,-C(0)-NH(C1-C4)a]kil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2)-C(0)- (Ci-C4)alkil, -C(O)- (Cr C4)alkoksi i pirolidinilkarbonil; ili R<32>je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>formira pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Cj-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril; Ar2 je aril ili R1'-supstituisani aril; Q je veza ili, sa sa ugljenikom na položaju 3 azetidinona formira spiro grupu R<1>je odabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)q-, gde q je 2-6, pod uslovom da kada Q formira spiro prsten, q može takođe biti nula ili 1; -(CH2)e-E-(CH2)r-, gde E je -O-, -C(O)-, fenilen, -NR22- ili -S(O)0-2-, e je 0-5 i r je 0-5, pod uslovom da zbir e i rje 1-6; -(C2-C6)alkenilen-; i -(CH2)rV-(CH2)g-, gde Vje C3-C6cikloalkilen, F je 1-5 i g je 0-5, pod uslovom da zbir f i gje 1-6; R<12>je R13i R<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji -CH2-, -CH(Ci-Qalkil)-, - C(di-(Ci-C6)alkil), -CH=CH- i -C(C,-Cćalkil)-CH-; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira -CH=CH- ili -CH=C(Ci-Cćalkil)-grupu; a i b su nezavisno 0,1,2 ili 3, pod uslovom da se oba razlikuju od nula; pod uslovom da kada R<13>je -CH=CH ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, a je 1; pod uslovom da kada R14 je -CFt=CH ili -C(CrC6alkil)=CH-, bje 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R<13>mogu biti isti ili različiti; i pod uslovom da kada bje 2 ili 3, R<14>mogu biti isti ili različiti; i kada Q je veza, R<l>takođe može biti: M je -O-, -S-, -S(O)- ili -SO)2-; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(Ci-C6)alkiI-i-C(di-(CrC6)alkil); R10 i R<11>su nezavisno odabrani iz grupa koje se sastoje od 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -0(CO)R<19>, -0(CO)OR<21>, -0(CH2)I5OR<19>, -0(CO)NR<19>R<20>, -NR,<9>R<20>, - NR<19>(CO)R<20>, -NR<19>(CO)OR<21>, -NR<19>(CO)NR<20>R<25>, -NR,<9>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR19R2<0>, -COR<19>, -S02NR,<9>R<20>, StO^<R2>', -0(CH2)i.io-COOR19,-0(CH2)i.ioCONR19R20, -(C,-C6alkilen)-COOR19, -CH=CH-COOR<19>, -CF3)-CN, -N02i halogen; R<15>i R<17>s<u>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<19>, -0(CO)R<19>, - 0(CO)OR<21>i -0(CO)NR<19>R<2>°; R1<6>i R<18>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-Cć)alkil i aril; iliR1<5>i R<16>zajedno su =0, ili R<17>i R<18>zajedno su =0; d je 1,2 ili 3; h je 0,1,2,3 ili 4; s je 0 ili 1; t je 0 ili 1; m,n i p su nezavisno 0-4; pod uslovom da najmanje jedan između s i t je 1, zbir m,n,p,s i t je 1-6; pod uslovom da kada p je 0 i t je 1, zbir m,s i nje 1-5; i pod uslovom da kada p je 0 i s je 1, zbir m,t i nje 1-5; vje 0 ili 1; j i k su nezavisno 1-5, pod uslovom da zbir j,k i vje 1-5; i kada Q je veza i R1 je Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R<19>i R<20>s<u>nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil; R<21>je (Ci-C6)alkil, aril ili R<24->supstituisani aril; R22 je H, (Ci-C6)alkil, aril (Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili -COOR<19>; R<23>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe nezavisno odabrane između grupa koje se sastoje od H, (CrC6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R20, -OH i halogeno; i R<25>je H, -OH ili (Ci-C6)alkoksi.;

8. Upotreba prema zahtevu 1 ,naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resoprcije formule (VII): ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive solimi ili solvati jedinjenja Formule (VII) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (VII) ili njihovih izomera, soli ili solvata, gde: Ar<1>i Ar<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od aril i R<4->supstituisanog arila; Ar3 je aril ili R<5->supstituisani aril; X,Y i Z su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(niži alkil)- i -C(diniži alkil)-; R i R<2>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR<9>i - 0(CO)NR<6>R<7>; R<1>iR<3>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila i arila; q je 0 ili 1; rje 0 ili 1; m, n i p su nezavisno 0,1,2,3 ili 4; pod uslovom da bar jedan od q i rje 1, i da zbir m,n, q i rje 1,2,3,4,5 ili 6;i pod uslovom da kada p je 0 i rje 1, zbir m, q i nje 1,2,3,4 ili 5; R4 je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od nižeg alkila, -OR<6>, -0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 , -0(CH2)i.5OR<6>, -0(CO)NR<6>R<7>, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02<N>R<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -0(CH2)i-io-COOR<6>, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>, -CH=CH-COOR6, - CF3, -CN, -N02i halogena; R5 je 1-5 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od -OR<6>, - 0(CO)R<6>, -0(CO)OR9 ,-0(CH2),.50R<6>, -0(CO)NR<6>R7, -NR<6>R<7>, -NR<6>(CO)R<7>, -NR<6>(CO)OR<9>, -NR<6>(CO)NR<7>R<8>, -NR<6>S02R<9>, -COOR<6>, -CONR<6>R<7>, -COR<6>, -S02NR<6>R<7>, S(O)0-2R<9>, -O(CH2),.i0-COOR<6>, -O(CH2),.10CONR<6>R<7>, -(niži alkilen)COOR<6>i -CH=CH-COOR<6>; R<6>, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika, nižeg alkila, arila i aril-supstituisanog nižeg alkila; i R9 je niži alkil, aril ili aril-supstituisani niži alkil.;

9. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola formule (VIII) ili farmaceutski prihvatljivesoli ili solvati jedinjenja Formule (VIII) ili prelekovi jedinjenja Formule (VIII) ili njihove izomera, soli ili solvati.;

10. Upotreba prema zahtevu 9, naznačena time, što najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola je ;

11. Upotreba prema zahtevu 1 ,naznačena time, što je namanje jedan inhibitor resoprcije sterola formulw (IX) ili njegovi izomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (IX) ili njihovi izomeri, ili prelekovi jedinjenja Formule (IX) ili njihovi izomeri, soli ili solvati, gde: R<26>je odabran iz grupe koja se sastoji od: i) OH; j) OCH3; k) fluoro i 1) hloro R1 je odabran iz grupe koja se sastoji od H, -SO3H; prirodnih i veštačkih amino kiselinina R,R<a>i R<b>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, -OH, halogeno, -NH2, azido, (C,-C6)alkoksi(CrC6)-alkoksi i -W-R<30>; W je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -0-C(0)-N(R<31>)-, -NH-C(0)-N(R<31>)- i -0-C(S)-N(R<31>)-; R<2>i R<6>su nezavisno odabrani iz grupe kojaj se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril(CrC6)alkil; R<3>, R<4>, R<5>, R<7>,R3ai<R4>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (C,-C6)alkil, aril(C,-C6)alkil, -C(0)(C,-C6)alkil i-C(0)aril; R je nezavisno odabrano iz grupe koja se sastoji od R* -supstituisani T,R<32->s<up>stituisani-T-(C[-C6)alkil, R<32->supstituisani(C2-C4)alkenil, R<32->supstituisani-(C|-C6)alkil, R<32->supstituisani-(C3-C7)cikloalkil i R32-supstituisani-(C3-C7)cikloalkil(Ci-C6)alkil; R<31>je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od H i (Ci-C4)alkil; T je nezavisno odabran iz grupe koja se sastoji od fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, dazolil, iostiazolil, benzotiazolil, tiadiazolil, pirazolil, imidazolil i piridil; R32 je nezavisno odabran od 1-3 supstituenta koji su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, halogeno, (Ci-C4)alkil, -OH, fenoksi, -CF3, -N02, (Ci-C4)alkoksi, metilendioksi, okso, (Ci-C4)alkilsulfanil, (Ci-C4)alkilsulfmil, (d- C4)alkilsulfonil, -N(CH3)2, -C(0)-NH(C,-C4)alkil, -C(0)-N((C,-C4)alkil)2, -C(O)-(Ci-C4)alkil, -C(0)-(Ci-C4)alkoksi i piroliđinilkarbonil; ili R32 je kovalentna veza i R<31>, azot za koji je vezan i R<32>formiraju pirolidinil, piperidinil, N-metil-piperazinil, indolinil ili morfolinil grupu, ili (Ci-C4)alkoksikarbonil-supstituisani pirolidinil, piperidinil, N-metilpiperazinil, indolinil ili morfolinil grupu; Ar<1>je aril ili R<10->supstituisani aril; Ar<2>je aril ili R<u->supstituisani aril; Q je -(CH2)q-, gde q je 2-6, ili, sa ugljenikom na 3-em položaju u prstenu azetidinona, formira spiro grupu; R<I2>je R13i R<14>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od -CH2-, -CH(C|-C6alkil)-, -C(di-(Ci-C6)alkil), -CH=CH- i -C(Ci-C6alkil)=CH; ili R<12>zajedno sa susednim R<13>, ili R<12>zajedno sa susednim R<14>, formira -CH=CH- ili -CH=C(Ci-Cćalkil> grupu; a i b su nezavisno jedan od drugoga 0,1,2 ili 3, pod uslovom da oba nisu jednaka 0; pod uslovom da kada R<13>je -CH=CH- ili -C(Ci-C6alkil)=CH-, b je 1; pod uslovom da kada a je 2 ili 3, R<13>mogu biti isti ili različiti; i poduslovom da kada bje 2 ili 3, R14mogu biti isti ili različiti;R1<0>i R<u>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji 1-3 supstituenta nezavisno odabrana iz grupe koja se sastoji od (Ci-C6)alkil, -OR<19>, -0(CO)R<19>, -0(CO)OR21, - 0(CH2),.5OR<19>, -0(CO)NR,<9>R<20>, -NR<19>R<20>,-NR<19>(CO)R<20>, -NR19(CO)OR21, - NR,<9>(CO)NR<20>R<25>, -NR<19>S02R<21>, -COOR<19>, -CONR<19>R<20>, -COR<19>, -S02NR<19>R<20>, S(O)0. 2R<2i>, -O(CH2),.,0-COOR<19>, -OCCH^moCONR^R<20>, -(C,-C6niži alkilen)COOR19 i - CH=CH-COOR<19>; -CF3, -CN, -N02i halogen; Ar<1>može takođe biti piridil, izoksazolil, furanil, pirolil, tienil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, pirazinil, pirimidinil ili piridazinil; R19i R<20>su nezavisno odabrani iz grupe koja se sastoji od H, (Ci-C6)alkil, aril i aril-supstituisani (Ci-C6)alkil; R<21>je (Ci-C6)alkil; aril ili R<24->supstituisani aril; R22 je H, (C,-C6)alkil, aril (Ci-C6)alkil, -C(0)R<19>ili-COOR<19>; R<23>i R<24>su nezavisno 1-3 grupe, nezavisno odabrane iz grupe koja se sastoji od H, (C,-C6)alkil, (C]-C6)alkoksi, -COOH, N02, -NR<19>R<20>, -OH i halogeno; i R25 je H, -OH ili (C,-C6)alkoksi.

12. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola dat Formulom (X) Ili njegovi izomeri ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (X) ili njihovi izomeri ili prolekovi jedinjenja formule (X) ili njihovi izomeri, soli ili solvati.

13. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je najmanje jedan inhibitor resorpcije sterola formule (XI): ili njegovi izomeri ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati jedinjenja Formule (XI) ili njihovi izomeri ili prolekovi jedinjenja formule (XI) ili njihovi izomeri, soli ili solvati.

14. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što se inhibitor resorpcije sterola administriran sisaru u količini od 0,1 do 30 miligrama inhibitora resorpcije sterola po kilogramu težine sisara na dan.

15. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što dalje obuhvata administriranje sisaru, kojem je takva terapija potrebna, efikasne količine najmanje jednog agensa za snižavanje lipida u kombinaciji sa najmanje jednim inhibitorom resorpcije sterola.

16. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time, što je agens za sniženje nivoa lipida, inhibitor HMG-CoA reduktaze.

17. Upotreba prema zahtevu 16, naznačena time, što je inhibitor HMG-CoA reduktaze odabran iz grupe koju čine simvastatin , lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i itavastatin i njihove smeše.

18. Upotreba prema zahtevu 17, naznačena time, što j e inhibitor HMG-CoA reduktaze, simvastatin ili atorvastatin.

19. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time, što je inhibitor resorpcije sterola administriran sisaru u količini od 0,1 do 30 miligrama inhibitora apsorpcije sterola po kilogramu telesne težine sisara, na dan.

20. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time, što je agens za snižavanje lipida administriran sisaru u količini od 0.1 do 80 miligrama agensa za sniženje lipida po kilogramu telesne težine sisara, na dan.

21. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time, što su inhibitor resorpcije sterola i agens za sniženje nivoa lipida prisutni kao dve odvojene terapeutske kompozicije.

22. Upotreba prema zahtevu 15, naznačena time, što obuhvata: a) inhibitor resorpcije sterola Formule (VIII): i b) najmanj e j edan inhibitor HMG-CoA reduktaze.

23. Upotreba prema zahtevu 22, naznačena time, što je inhibitor HMG-CoA reduktaze odabran iz grupe koju čine: lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, itavastatin i njihove smeše.

24. Upotreba prema zahtevu 22, naznačena time, što je inhibitor HMG CoA reduktaze je simvastatin ili atorvastatin.

25. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je lek za ko-administraciju sa najmanje jednim sekvestrantom žučne kiseline ili drugim agensom za sniženje nivoa lipida.

26. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je lek za ko-administraciju sa najmanje jednim inhibitorom biosinteze sterola.

27. Upotreba najmanje jednog inhibitora resoprcije sterola odabran iz grupe jedinjenja Formula (I) - (IX) prema zahtevu 1, ili najmanje jednog inhibitora resoprcije stanola odabrang iz grupe jedinjenja Formule (I) - (IX) prema zahtevu 1 ili farmacutski prihvatljivih soli ili solvata datog najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili datog najmanje jednog inhibitora resorpcije stanola ili proleka datog najmanje jednog inhibitora sterola ili datog najmanje jednog inhibitora stanola ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata datog najmanje jednog inhibitora resorpcije sterola ili datog najmanje jednog inhibitora resorpcije stanolam ili njihove smeše za proizvodnju leka za smanjenje koncentracije najmanje jednog ne-holesterolskog sterola, 5a-stanola ili snjihove smeše u plazmi ili tkivima sisara.

28. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je ne-holesterolski sterol, najmanje jedan fitosterol.

29. Upotreba prema zahtevu 28, naznačena time, što je fitosterol odabran iz grupe koju čine sitosterol, kampesterol, stigmasterol, avenosterol i njihova smeša.

30. Upotreba prema zahtevu 29, naznačena time, što je fitosterol je odabran iz grupe koja se sastoji od sitosterola i kampesterola.

31. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je 5a-stanol je odabran iz grupe koja se sastoji od holestanola, 5a-karapestanola, 5ct-sitostanola i njihove smeše.

32. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je sisar, sitosterolemiČni sisar.

33. Upotreba prema zahtevu 32, naznačena time, što je inhibitor resorpcije sterola predstavljen formulom (VIII)

34. Upotreba prema zahtevu 33, naznačena time, što terapeutska kompozicija sadrži još i najmanje jedan agens za sniženje nivoa lipida koji je inhibitor HMG CoA reduktaze.

35. Upotreba prema zahtevu 34 , naznačena time, što je inhibitor HMG CoA reduktaze, simvastatin ili atorvastatin.

36. Upotreba prema zahtevu 32, naznačena time, što je lek za ko-administraciju sa najmanje jednim sekvestrantom žučne kiseline.

37. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je lek za Iečenje vaskularnih bolesti.

38. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je lek za prevenciju ili smanjenje aterioskleroze.

39. Upotreba prema zahtevu 27, naznačena time, što je lek za prevenciju ili smanjenje rizika od karidovaskularnih događaja.

40. Upotreba prema zahtevu 1, naznačena time, što je lek za smanjenje koncentracije najmanje jednog jedinjenja odabranog iz grupe koju čine fitosteroli, 5a-stanoli i njihove smeše u plazmi sisara.

41. Upotreba prema zahtevu 40, naznačena time, što je sisar, sitosterolemični sisar.

42. Upotreba prema zahtevu 40, naznačena time, še lek za ko-administraciju sa manje jednim agensom za sniženje nivoa lipida.

43. Upotreba prema zahtevu 40, naznačena time, što je lek za ko-administraciju sa najmanje jednim sekvestrantom žučne kiseline.