RS49924B

RS49924B - Postupak za dobijanje sildenafila

Info

Publication number: RS49924B
Application number: YUP-2006/0484A
Authority: RS
Inventors: Peter James Dunn; Albert Shaw Wood
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals,
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 2008-09-29
Also published as: CO4780028A1; ATE182150T1; GR3031087T3; HRP970326B1; HU9701048D0; BG101569A; RS49653B; UA27085C2; IN187318B; BG62554B1; EP0812845A1; CZ290942B6; IL125411A; AU2487897A; JP2866841B2; DE69700321T2; EA199700061A1; HRP970326A2; ES2134051T3; IS6634A

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I):koji sadrži ciklizaciju jedinjenja formule (II):gde se ciklizacija vrši u neutralnim ili kiselim uslovima zagrevanjem jedinjenja formule (II), po izboru u prisustvu rastvarača i/ili u prisustvu agensa za dehidrataciju i/ili mehaničkog sistema za uklanjanje vode. Prijava sadži još 5 zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na dobijanje jedinjenja formule (f):

koje je poznato kao 5-[2-etoksi-5-(4-metilpiperazin-l-ilsufonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on ili sildenafil, a takođe i za dobijanje intermedijera koji se u njemu koriste. Pronađeno je daje sildenafil, koji je prvobitno otkriven u patentu EP-A-0463756, naročito koristan u lečenju inter alia, muške erektilne disfunkcije: videti WO-A-94/28902.

Preciznije, ovaj pronalazak se tiče postupka za dobijanje sildenafila koji je efikasniji od već otkrivenog u patentu EP-A-0463756, a koji, iznenađujuće, može direktno da da sildenafil kvaliteta kliničkog standarda, tako da otklanja potrebu za naknadnim prečišćavanjem. U ovom kontekstu, sildenafil kvaliteta kliničkog standarda znači dobijanje materijala čistoće koja je dovoljna da se može davati ljudima.

Ključni korak u celokupnom postupku uključuje zatvaranje prstena neposrednog prethodnika sildenafila, tj. bis-amid formule (II):

Stoga ovaj pronalazak izlaže postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) koji uključuje ciklizaciju jedinjenja formule (II).

Analogna ciklizacija koja obuhvata upotrebu polifosforne kiseline na 140°C je otkrivena u J.Med.Chem., 1987,30,91.

Jedninjenje formule (I) može da se izoluje i prečisti konvencionalnim tehnikama. Na primer, kada se dobije (I) u vidu soli , neutralizacijom, po izboru, prethodno rastvorene reakcione smeše, nakon čega se proizvod skuplja filtriranjem/ekstrakacijom i, po izboru, kristalizacijom od toga.

Na drugi način, jedinjenje formule (I) može biti konvencionalno izolovano i/ili prečišćeno standardnom hromatografskom procedurom.

Na drugi način, jedinjenje formule (II) koje je potrebno za dobijanje jedinjenja formule (I) se može dobiti na način koji je opisan u sledećoj šemi reakcije uz korišćenje konvencionalnih postupaka. Stoga se jedinjenje formule (IV) može dobiti hlorosulfonovanjem 2-etoksibenzoične kiseline, tj. jedinjenja formule (III). Tipično, (III) se dodaje smeši od oko 1 mol.ekv. tionil hlorida i oko 4 mol.ekv. hlorosulfonske kiseline ohlađenoj do temperature leda, dok se reakciona temperatura održava ispod 25°C; zatim se ostavi da reakcija nastavi da se odvija na sobnoj temperaturi dok se ne završi.

Konverzija (IV) ujedinjenje formule (V) se postiže N-silfonilacijom 1-metilpiperazina i može se izvesti kao postupak koji se sastoji od jedne etape i postupak koji se sastoji od dve etape. U postupku koji se sastoji od jedne etape oko 2,3 mol.ekv. 1-metilpiperazina se dodaju vodenoj suspenziji (IV) na oko 10°C, dok se reakciona temperatura održava ispod 20°C; temperatura reakcione smeše koja se dobije kao rezultat se zatim drži na temperaturi od oko 10°C. Na drugi način, količina 1-metilpiperazina se može smanjiti na oko 1,1 mol.ekv. upotrebom oko 1 mol.ekv. natrijumhidroksida kao pomoćne baze. U postupku koji se sastoji od dve etape, rastvor (IV) odgovarajućeg rastvarača, npr.acetona, dodaje se smeši od oko 10% viška 1-metilpiperazina i oko 10% viška odgovarajućeg kiselinskog akceptora, npr. tercijarne baze kao što je trietilamin, dok se reakciona temperatura održava ispod 20°C. Kada se trietilamin koristi kao pomoćna baza, izoluje se intermedijama hidrohlorid-trietilamin dvoguba so (V), identifikovana kao jedinjenje formule (VA). Ova so se može transformisati u (V) tako što se izloži dejstvu vode.

Konvencionalni drugi način da se dobije (V) je da se upotrebi Ci- C4alkil 2-etoksibenzoat (koji se dobija konvencionalnom esterifikacijom (III)) kao hlorosulfonilacioni supstrat, praćen izlaganjem rezultujućeg sulfonil hlorida dejstvu 1 -metilpiperazina kao što je prethodno opisano , a zatim standardnom hidrolizom estar grupe. Drugi sintetički načini za dobijanje (V) iz salicilne kiseline i njenih derivata biće poznat stručnjacima.

Spajanje (V) sa jedinjenjem formule (VII) se može postići bilo kojim viškom reakcija za formiranje veza amida koje su poznate stručnjacima. Na primer, funkcija karboksilne kiseline (V) se najpre aktivira upotrebom 5% viška reagensa kao što je N, N-karbonildiimidazol u odgovarajućem rastvaraču, npr. etil acetatu, na temperaturi od oko sobne temperature do oko 80°C, praćeno reakcijom intermedijarnog imidazolida (VII) na od oko 20 do oko 60°C.

Aminopirazol (VII) se dobija konvencionalnim redukovanjem odgovarajućeg nitropirazola (VI), npr. korišćenjem paladijumski katalizovane hidrogenizacije u odgovarajućem rastvaraču kao što je etil acetat. Rastvor (VII) koji se dobije se može direktno koristiti, nakon filtriranja, u reakciji povezivanja sa (V).

Reakcija ciklizacije (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (I) je postignuta u prinosima više od 95%. Stoga je ukupan prinos (I) zasnovan na derivatu benzojeve kiseline (III) kao početni materijal, u zavisnosti od toga da li se koristi postupak sulfonilacije u jednoj etapi ili u dve etape, može biti u visinama od 51,7% i 47,8% repektivno. Ovo se može uporediti veoma povoljno sa postupkom koji je opisan u EP-A-0463756 u kome je ukupan prinos (1) od 2-etoksibenzoil hlorida (i stoga od (III) takođe, pod pretpostavkom da se iz toga može kvantitativno generisati derivat hloranhidrida) iznosi 27,6%. U drugom poređenju ukupan prinos (I) koji se bazira na nitropirazolu (VI) može biti u visini od 85,2% u postupku koji se sada opisuje dok je, u postupku izloženom u EP-A-0463756, ukupan prinos (I) od (VI) 23,1%.

Onda je jasno da drugi postupak za dobijanje (I) izložen u prethodnom tekstu može biti znatno efikasniji i napredniji od onoga koji je bio izložen pre njega, a intermedijert formule (II), (V) i (VA) takođe čine deo pronalaska.

Na drugi način, ciklizacija jedinjenja formule (II) ujedinjenje formule (I) može se ostvariti u neutralinim ili kiselim uslovima.

Pod neutralnim uslovima, jedinjenje formule (II) se zagreva, može u prisustvu rastvarača i/ili po izboru u prisustvu agensa dehidratacije i/ili mehaničkog sistema za otklanjanje vode, npr. "Dean-Stark" aparata.

Odgovarajući rastvarač se može selektovati iz grupe koja se sastoji od 1,2-dihlorbenzena, dimetil sulfoksida, sulfolana, N-metilipirolidin-2-ona i pirolidin-2-ona i njihovih smeša.

Preporučuje je se da rastvarač bude 1,2-dihlorbenzen, sulfolan ili N-metilpirolidin-2-on.

Odgovarajući agens dehidratacije se može selektovati iz grupe koja se sastoji od bezvodnog kalij um karbonata, bezvodnog natrij umkarbonata, bezvodnog magnezijumsulfata, bezvodnog natrijumsulfata, fosforpentoksida i molekularnih sita.

Preporučuje se da agens dehidratacije budu molekularna sita. Takođe se preporučuje da se reakcija vrši na temperaturi od 180 do 220°C u trajanju od 0,5 do 72 sata.

U kiselim uslovima ciklizacija se vrši reakcijom jedinjenja formule (II) sa protičnom kiselinom ili Luisovom kiselinom, a može i u prisustvu rastvarača. Odgovarajuća protična kiselina se može selektovati iz grupe koja se sastoji od neorganske kiseline, organske sulfokiseline, organske fosfonske kiseline i organske karboksilne kiseline. Preporučuje se da protična kiseline bude koncentrovana sumporna kiselina, fosforna kiselina ili p-toluensulfokiselina. Odgovarajuća Luisova ksielina se može selektovati iz grupe koja se sastoji od bortrihlorida, bortrifluorida, bortribromida, aluminijumhlorida, aluminijumbromida, silikontetrahlorida, silikontetrabromida, stanihlorida, stanibromida, fosforpentahlorida, fosforpentabromida, titanijumtetrafluorida, titanijum tetrahlorida, titanijumtetrabromida, ferihlorida, cinkfluorida, cinkhlorida, cinkbromida, cinkjodida, živahlorid, živabromida i živajodida.

Preporučuje se da je Luisova kiselina bor trifluorid, aluminijumhlorid, silikontetrahlorid, stanihlorid, titanijum tetrahlorid, ferihlorid ili cinkhlorid.

Odgovarajući rastvarač se može selektovati iz grupe koja se sastoji od C5-C12alkana, C5-Cg cikloalkana, C1-C12alkanoične kiseline, Ci- C4alkanola, C3- C9alkanona, Cs-Ci2alkil etra, 1,2-dimetoksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, benzena, toluena, ksilena, hlorobenzena, dihlorbenzena, nitrobenzena, dihlormetana, dibromometana, 1,2-dihloretana, acetonitrila, dimetilsulfoksida, sulfolana, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirolidin-2-ona i pirolidin-2-ona, i njihovih smeša.

Preporučuje se da je rastvarač glacijalna sirćetna kiselina, tetrahidrofiiran, 1,4-dioksan ili hlorobenzen.

Takođe se preporučuje da se reakcija vrši na temperaturi od 65°C do 210°C u trajanju od 6 do 300 sati.

Sinteza jedinjenja formule (I) i njegovi intermedijeri opisani su u sledećim Primerima i Dobijanjima. U slučajevima u kojima jedinjenje formule (I) nije bilo izolovano i (ukoliko je potrebno) prečišćeno, prinosi od toga su bili određeni, a reakcione smeše analizirane, kvantitativnim tankim slojem hromatografije (TSH), korišćenjem "Merck" silika gel 60 ploča i toluen: metil alkohol: 0880 amonijačne vodene smeše kao sistema rastvarača, i/ili tečnu hromatografiju visokog učinka (THVU), uz korišćenje "Gilson" opreme sa kolonom povratne faze Cl8 od 15cm i bufer-smešom trietilamin: fosforne kiseline u vodenim smešama acetonitril: metanol smeše kao pokretnim fazama.

Spektri 'H nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni uz korišćenje spektrometra Varian Unity 300 i bili su u svim slučajevima konzistentni sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (8) su data u delovima po milionu opadajućoj skali od tetrametilsilana uz korišćenje konvencionalnih skraćenica za oznake važnih maksimuma: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; h, hekstet; m, multiplet; br, opšti ("broad").

Sobna temperatura znači 20-25°C.

NASLOVNO JEDINJENJE

S-[ 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsufonil) fenil1- l- metil- 3- n- propil- L6- dihidro- 7H- pirazolo[ 4, 3-d] pirimidin- 7- on

PRIMER 1

Naslovno jedinjenje Dobijanja 4 (12,32 g, 0,025 mol) je zagrevano na 215-220°C 40 minuta i rastopljena supstanca je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Smolasti sirovi proizvod je rastvoren u dihlormetanu (25 ml), a zatim se prečišćava hromatografijom na silika gelu, uz sve veću upotrebu polarnih smeša metanola u dihlormetanu kao sredstva za izdvajanje čvrste supstance iz čvrste smeše pomoću tečnosti. Isparavanje odgovarajućih frakcija samo jedne komponente u vakuumu dalo je čisto (dobijeno 'li nmr analizom) naslovno jedinjenje (1,76 g, 14,8%), dok je doza manje čistog naslovnog jedinjenja (0.87 g , 7,3%) dobijena iz narednih frakcija. Dalja hromatografska obrada poslednje navedenog dala je dodatnu količinu (0,48 g) čistog naslovnog jedinjenja, tako daje totalan prinos 2,24 g, 18,8%.

PRIMERI 2

Mešana smeša naslovnog jedinjenja Dobijanja 4 (12,32 g, 0,025 mol) i 1,2-dihlorbenzena (61 mol) je zagrevana pod flegmom 72 sata. Reakciona smeša tamno braon boje koja se dobije kao rezultat je ostavljena da se ohladi, rastvorena dihlormetanom (60 ml) i filtrirana. Isparavanje pod sniženim pritiskom filtrata dalo je tamno braon ulje koje je kao sastojak imalo rastvarač (17,51 g), 28,2% materijala bez rastvarača od koga je prikazano, TSH i THVU analizama, kao naslovno jedinjenje.

Ponavljanje uz korišćenje sulfolana kao rastvarača na 205°C u trajanju od 5 sati pod uslovom da sirovi proizvod (14% mas.prinos) koji je, TSH i THVU analizama, u sebi sadržao sirovi proizvod procenjenog prinosa naslovnog jedinjenja od 12%.

Dalje ponavljanje uz korišćenje N-metilpirolidin-2-ona kao rastvarača na 205-210°C u trajanju od 3 sata dalo je naslovni proizvod (21,5% mas.prinos) koji je, TSH i THVU analizama, u sebo sadržao prinos naslovnog jedinjenja od 6,5%.

PRIMER 3

Pod reakcionim uslovima sličnim onima koji su opisani u Primeru 2, osim što je reakcija izvršena u trajanju od 24 sata u prisustvu 4A molekularnih sita, dobio se proizvod koji je u sebi sadržao rastvarač, 6,0% materijala koji nije sadržao rastvarač od koga je prikazano, THVU analizom, kao naslovno jedinjenje.

PRIMER 4

Koncentrovana sumporna kiselina (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) je dodata mešanoj suspenziji naslovnog proizvoda Dobijanja 4 (12,32 g, 0,025 mol) u hlorobenzenu (61ml), a zatim se smeša koja se dobila zagrevala dok rastvarač nije počeo da se otdestiluje. Kada destilat više nije bio mutan (nakon što se prikupilo ca. 20 ml), reakciona smeša je bila ostavljena da se ohladi do sobne temperature a dalja količina (20 ml) hlorobenzena koja je bila dodata pre nego što je bila zagrejana pod flegmom u trajanju od 20 sati. Toj hladnoj reakcionoj smeši je dodat dihlormetan (100 ml) da bi se dobio rastvor, a zatim joj je dodata voda (100 ml). Korišćenjem 5M vodenog rastvora natrijumhidroksida, pH smeše koja se dobije je bio podešen na 7, a zatim je odvojena organska faza, kombinovana sa ekstraktom dihlormetana (50 ml) vodene faze i izazvano je isparavanje pod smanjenim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca (9,51 g), 5,5% od čega je prikazano, THVU analizom, kao naslovno jedinjenje.

PRIMER 5

Koncentrovana sumporna kiselina (1.0 ml, 1,84 g, 18,75 mmoi) je dodata mešanom rastvoru naslovnog jedinjenja Dobijanja 4 (6,16 g, 12,5 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (31 ml) i smeša koja se dobije se zagreva na 100°C u trajanju od 115 sati. Rastvarač je otklonjen isparavanjem pod smanjenim pritiskom, ostatak je "azeotropiran" toluenom (2 x 50 ml) i ulje koje se dobije kao rezultat (10,5 g) je promućkano zajedno sa vodom (60 ml) da bi se dobila providna čvrsta supstanca koja je prikupljena, isprana vodom (10 ml) i osušena. Ovaj dobitak (2,03 g) je kombtnovan sa drugim dobitkom (3,48 g) koji je dobtjen neutralizacijom filtrata uz pomoć 20% vodenog rastvora natrijumhidroksiđa, praćeno prikupljanjem, ispiranjem i sušenjem kao prethodno, da bi se dobio sirovi proizvod (5,51 g) koji je, putem TSH i TSVU analiza, u sebi sadržao procenjeni prinos naslovnog proizvoda od 38%.

PRIMER 6

Mešana smeša naslovnog prozvoda Dobijanja 4 (6,16 g, 12,5 mmol) i glacijalne sirćetne kiseline (31 ml) je zagrevana na 100°C u trajanju od 7 sati i rastvor koji se dobije se ostavi da se ohladi. TSH analiza reakcione smeše pokazala je da nijedan deo naslovnog jedinjenja nije bio prisutan na ovom stupnju.

85% vodenog rastvora fosforne kiseline (0,5 ml) je dodato i smeša koja se dobila je zagrejana na 100°C, sa intervalima, u trajanju od ukupno 300 sati, a zatim je isparavala pod sniženim pritiskom. Ostatak je "azeotropiran" toluenom i rastvoren u vodi (50 ml), zatim je pH mešane vodene smeše podešen na 7 uz pomoć 20%-ne vodene smeše natrijumhidroksiđa. Mešanje je nastavljeno u toku još 2 sata, zatim je prikupljen talog, ispran vodom (20 ml) i osušen u vakuumu na temperaturi od 50°C da bi se dobio sirovi proizvod (5,21 g) koji je putem TSH i TSVU analiza, u sebi sadržao prinos naslovnog jedinjenja od 91%.

PRIMER 7

Mešana smeša monohidrata p-toluensulfonske kiseline (5,71 g, 0,030 mol) i hlorbenzena (100 ml) je zagrevana pod flegmom dok voda nije bila otklonjena, uz korišćenje "Dean-Stark" aparata, a zatim je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Naslovno jedinjenje Dobijanja 4 (24,64 g, 0,050 mol) je dodato i reakciona smeša mešana pod povratnim fluksom 24 sata a zatim je ostavljena da se ohladi. Dobijenoj smeši su dodati dihlormetan (200 ml) i voda (200 ml), pH podešen na 7 uz korišćenje 2M vodenog rastvora natrijum hidroksida, a organska faza odvojena i kombinovana sa ekstraktom dihlormetana (100 ml) vodene faze. Kombinovane organske faze su isprane vodom (100 ml) i isparavale su pod sniženim pritiskom da bi se dobila sivkasto-bela čvrsta supstanca (24,86 g), od koje je 7,3% prikazano, putem TSH i TSVU analiza, kao naslovno jedinjenje.

PRIMER 8

Titanijum tetrahlorid (3,3 ml, 5,69 g, 0,030 mol) je dodat mešanoj suspenziji naslovnog jedinjenja Dobijanja 4 (12,32 g, 0,025 mol) u bezvodnom 1,4-dioksanu (61 ml), za vreme čega je primećena jaka evolucija gasa. Mešana reakciona smeša je zagrevana na oko 70°C u trajanju od 7,5 sati, ostavljena je da se ohladi do sobne temperature, a zatim podvrgnuta dejstvu vode (200 ml) i koncentrovane hlorovodonične kiseline (50 ml) da bi se dobio čist rastvor. Rastvor je ispran dihlormetanom i njegova pH podešena na 12 uz korišćenje 40%-nog vodenog rastvora natrijum hidroksida; zatim je mešan 10 minuta i njegova pH dalje podešena na 7 uz korišćenje 5M hlorovodonične kiseline. Talog je uklonjen filtriranjem i ispran dihlormetanom (2 x 200 ml), a zatim su otpadne vode iskorišćene za ekstrahovanje vodenog filtrata i isparavale su pod sniženim pritiskom da bi se dobila čvrsta supstanca (11,36 g), od koje je 33,7% bilo prikazano, putem TSH i TSVU analiza, kao naslovno jedinjenje.

PRIMERI 9

Pod reakcionim uslovima sličnim onima koji su prikazani u Primeru 8, varijacije alternativne Luisove kiseline koje su rezimirane u tabeli 3, dale su ispravljene prinose naslovnog jedinjenja.

DOBIJANJE 1

5- hlorosulfonil- 2- etoksibenzoična kiselina

Rastopljena 2-etoksibenzoična kiselina (25,0 g, 0,150 mol) je dodata mešanoj smeši tionil hlorida ohlađenoj do temperature leda (11 ml, 0,151 mol) i hlorosulfonične kiseline (41,3 ml, 0,621 mol), dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 25°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati a zatim sipana u mešanu smešu leda (270 g) i vode (60 ml) da bi se dobio sivkasto-beli talog. Mešanje se nastavilo 1 sat, a zatim je proizvod prikupljen filtriranjem, ispran vodom i osušen u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (36,08 g). Informativni uzorak, mas.% 115-116°C je dobijen kristalizacijom heksamtoluen. Pronađeno: C,41.02; H.3.27. C9H9CIO5S traži C,40.84; H,3,43%. 5 (CDCI3) : 1.64(3H,t), 4.45(2H, q), 7.26(1H, d), 8.20(1H, dd), 8,80(lH,d).

DOBIJANJE 2

2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsufonil) benzoična kiselina

( a) : postupak od jedne etape

1 -metilpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) je dodat mešanoj suspenziji naslovnog proizvoda Dobijanja 1 (34,4 g, 0,130 mol) u vodi (124 ml) na oko 10°C, dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 20°C. Dobijeni rastvor je ohlađen do oko 10°C i, nakon 5 minuta, započeta kristalizacija čvrste supstance. Nakon dalja 2 sata, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana ledom-vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod (36,7 g). Uzorak je (15.0 g) pročišćen mešanjem u refluktujućem acetonu u trajanju od 1 sata: suspenzija koja se dobije kao rezultat je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i filtriranjem se prikuplja providna čvrsta supstanca i suši u vakuumu da bi se dobilo naslovno jedinjenje (11,7 g), mas.% 198-199°C, čiji je 'H nmr spektrum identičan da onim koji je dobijen za proizvod postupka (b) u daljem tekstu.

( b) : postupak od dve etape

Rastvor naslovnog jedinjenja Dobijanja 1 (50,0 g, 0,189 mol) u acetonu (150 ml) je dodat kap po kap mešanoj smeši 1-metilpiperazina (20,81 g, 0,208 mol) i trietilamina (28,9 ml, 0,207 mol), doke se temperatura reakcione smeše održava ispod 20°C. Kristalna bela čvrsta supstanca formirana tokom dodavanja i mešanja je nastavljena u toku daljeg 1,5 sata. Filtriranje praćeno ispiranjem acetonom i sušenjem pod vakuumom proizvoda, dalo je hidrohlorid trietilamin dvogubu so naslovnog jedinjenja (78,97 g), mas.% 166-169°C. Pronađeno: C,51.33; H,8.14; N,9.06; Cl,8.02. C,4H2oN205S; C6H,5N; HC1 traži C,51.55; H,7.79; R9.02; Cl 7.61%. 8(CD3SOCD3): l,17(9H,t), 1.32(3H, t), 2.15(311, s), 2.47(6H, br s), 2.86(2H, br s), 3.02(6H, q), 4.18(2H, q), 7.32(1H, d), 7.78(1H, dd), 7.85(1 H, d).

Dvoguba so (30,0 g) je mešana u vodi (120 ml) da bi proizvela skoro čist rastvor, iz koga je brzo sledila kristalizacija čvrste supstance. Nakon 2 sata, čvrsta supstanca je prikupljena filtriranjem, isprana vodom i osušena pod vakuumom da bi se dobio naslovni proizvod (14,61 g) kao čvrsta bela supstanca. Informativni uzorak, mas. % 201°C, je dobijen rekristalizacijom iz vodenog etanola. Pronađeno: C,51.09; 11,6.16; N.8.43. C,4H2oN2OsS traži C,51.21; H.6.14; N,8.53%. o(CD3SOCD3): 1.3l(3H, t), 2.12(3H, s), 2.34(4H, br s), 2.84(4H, br s), 4.20(2H, q), 7.32(1H, d), 7.80(1H, dd), ,7.86(1H, d).

DOBIJANJE 3

4- amino- l- metil- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid

Mešana suspenzija l-metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-karboksamida (EP-A-0463756; 237,7g, 1,12 mol) i 5% paladijuma na biljnom uglju (47,5 g) u etil acetatu (2,02 1) je hidrogenovano na 344,7 kPa (50 psi) i 50°C u trajanju od 4 sata, kada se završilo uzimanje vodonika. Hladna reakciona smeša je filtrirana, zatim je filter opran etil acetatom, kombinovani filtrat i otpadne vode su stoga dale rastvor etil acetata naslovnog jedinjenja (EP-A-0463756) koje je bilo dovoljne čistoće da bi se direktno koristilo na sledećem stupnju nastavka reakcije (vidi Dobijanje 4).

DOBIJANJE 4

4- f2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) benzamido1- l- metil- 3- n- propilpirazol- 5- karboksamid

N, N'- karbonildiimidazol (210,8 g, 1,30 mol) je ispran u mešanoj suspenziji naslovnog jedinjenja Dobijanja 2 (408,6 g, 1,24 mol) u etil acetatu (1,50 1) uz korišćenje etil acetata (1,36 1) i dobijena smeša je zagrevana na 55°C u trajanju od 0,5 sati a zatim pod povratnim fluksom dalja 2 sata pre nego što je ostavljena da se ohladi do sobne temperature. Rastvor etil acetata naslovnog jedinjenja Dobijanja 3 (2,185 Kg rastvora koji sadrži 204 g, 1,12 mol amina) je dodat i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 72 sata da bi dala providnu čvrstu supstancu koja je prikupljena filtriranjem i osušena pod vakuumom. Naslovno jedinjenje (425 g), mas.% 204-206°C tako dobijeno je kombinovano sa daljim prinosom (70 g) koji je regenerisano koncentracijom matične tečnosti. Informativni uzorak, mas. % 206-208°C je dobijen rekristalizacijom iz vodenog metanola. Pronađen:C,53.65; H.6.54; N, 17.07. C22H32N6O5S traži C,53.64; H.6.55; N,17.06%.5 (CDCI3): 0.96(3H,t), 1.58(3H,t), 1.66(2H,m), 2.27(3H, s), 2.45(4H, m), 2.52(2H, t), 3.05(4H, br s), 4.05(3H, s), 4.40(2H, q), 5.61(1H, br s), 7.61(1H, d), 7.65(1H, br s), 7.90(1H, dd), 8.62(1H, d), 9.25(1H, br s).

DOBIJANJE 5

metil 2- etoksibenzoat

Koncentrovana sumporna kiselina (0,5 ml) je dodata rastvoru 2-etoksibenzoične kiseline (50 g, 0,301 mol) u metanolu (500 ml) i smeša koja se dobije je zagrevana pod flegmom 70 sati, zatim je isparavala pod sniženim pritiskom da bi se dobilo ulje koje je rastvoreno u dihlormetanu (300 ml). Ovaj rastvor je zatim ispiran vodom (150 ml), vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (150 ml) i vode (150 ml), zatim isparavan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo naslovno jedinjenje (49,7 g) u vidu ulja. 5 (CDC13): 1.44(3H, t), 3.90(3H, s), 4.12(2H, q), 6.95(2H, m), 7.44(1H, t), 7.78(1H, d).

DOBIJANJE 6

metil 5- hlorosuIfonil- 2- etoksibenzoat

Naslovno jedinjenje Dobijanja 5 (36,04 g, 0,20 mol) je dodavano mešanoj hlorovodoničnoj kiselini (59,8 ml, 0,90 mol) ohlađenoj do temperature leda kap po kap u trajanju od 10 minuta, dok se temperatura reakcione smeše održava ispod 22°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati, zatim je dodat tionil hlorid (14,6 ml, 0,20 mol) i rastvor koji je dobijen je mešan na sobnoj temperaturi 6 sati, zatim je sipan u mešanu smešu leda (530 g) i vode (120 ml). Ugašena smeša je ekstrahovana dihlormetanom (2x 200 nml) i kombinovani ekstrakti isparavam pod sniženim pritiskom da bi dali sirovi naslovni proizvod (44,87 g) u vidu čvrste, bele supstance. Informativni uzorak, mas. % 99-l00°C, je dobijen kristalizacijom iz toluena. 5 ( CDC13): 1.52(3H, t), 3.93(3H, s), 4,25(2H, q), 7.12(1H, d), 8.12(1H, dd), 8.46(lH,d).

DOBIJANJE 7

metil 2- etoksi- 5-( 4- metilpiperazin- l- ilsulfonil) benzoat

Rastvor sirovog proizvoda Dobijanja 6 (27,87 g) u acetonu (140 ml) je dodavan kap po kap mešanom , do temperature leda rashlađenom rastvoru 1-metilpiperazina (11,02 g, 0,11 mol) i trietilamina (15,3 ml, 0,11 mol) u acetonu (140 ml), dok se temperatura reakcione smeše održavala ispod 20°C. Beli talog koji je stvoren tokom dodavanja i mešanje su nastavljeni u toku dalja 4 sata. Dobijena smeša je filtrirana, filtrat je isparavao pod sniženim pritiskom a ostatak "azeotropiran" toluenom da bi se dobila bledo braon guma (41,9 g). Ovaj sirovi proizvod je granulisan mešanjem sa vodom (100 ml) 2 sata i materijal koji je dobijen prikupljen filtriranjem, ispran vodom (2 x 50 ml) i osušen u vakuumu na 50°C da bi se dobilo naslovno jedinjenje mas.% 110-111°C. 8 (CDCI3): 1.48(3H, t), 2.27(3H, s), 2.47(4H, t), 3.90(3H, s), 4.18(2H, q), 7.04(1H, d), 7.81 (IH, dd), 8.15(1H, d).

Jedinjenje dobijeno kao što je prikazano u prethodnom tekstu je prikazano kao identično sa onim dobijenim konvencionalnom metil esterifikacijom naslovnog jedinjenja Dobijanja 2.

Osim toga, konvencionalna hidroliza baze jedinjenja koje je dobijeno na prethodno opisan način dalo je proizvod identičan sa proizvodom Dobijanja 2.

Claims

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I): koji sadrži ciklizaciju jedinjenja formule (II): gde se ciklizacija vrši u neutralnim ili kiselim uslovima zagrevanjem jedinjenja formule (II), po izboru u prisustvu rastvarača i/ili u prisustvu agensa za dehidrataciju i/ili mehaničkog sistema za uklanjanje vode.

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačeno time, što je rastvarač selektovan iz grupe koja se sastoji od 1,2-dihlorbenzena, dimetil sulfoksida, sulfolana, N-metiIpirolidin-2-ona i pirolidin-2-ona, i njihovih smeša; a agens dehidratacije se može selektovati iz grupe koja se sastoji od bezvodnog kalijumkarbonata, bezvodnog natrijumkarbonata, bezvodnog magnezijumsulfata, bezvodnog natrijumsulfata, fosforpentoksida i molekularnih sita.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačeno time, što je rastvarač 1,2-dihlorbenzen, sulfolan ili N-metilpirolidin-2-on; agens dehidratacije su molekularna sita; a reakcija se odvija na 180°C do 220°C u trajanju od 0,5 do 72 sata.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačeno time, što se ciklizacija odvija u prisustvu protične kiseline ili Luisove kiseline, po izboru u prisustvu rastvarača.

5. Postupak prema zahtevu 4, naznačeno time, što je protična kiselina selektovana iz grupe koja se sastoji od neorganske kiseline, organske sulfokiseline, organske fosfonske kiseline i organske karboksilne kiseline; Luisova kiselina se može selektovati iz grupe koja se sastoji od bortrifluorida, bortrihlorida, bortribromida, aluminijumhlorida, aluminijumbromida, silikontetrahlorida, silikontetrabromida, stanihlorida, stanibromida, fosforpentahlorida, fosforpentabromida, titanijumtetrafluorida, titanijum tetrahlorida, titanijumtetrabromida, ferihlorida, cinkfluorida, cinkhlorida, cinkbromida, cinkjodida, živa bromida i živa jodida; rastvarač se može selektovati iz grupe koja se sastoji od C5-C12alkana, C5-C8cikloalkana, C1-C12alkanoične kiseline, C]- C4alkanola, C3- C9alkanona, C5-C|2alkil etra, 1,2-dimetiloksietana, 1,2-dietoksietana, diglima, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, benzena, toluena, ksilena, hlorobenzena, dihlorbenzena, nitrobenzena, dihlormetana, dibromometana, 1,2-dihloretana, acetonitrila, dimetil sulfoksida, sulfolana, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpiroliđin-2-ona i pirolidin-2-ona, i njihovih smeša.

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačeno time, što je protična kiselina koncentrovana sumporna kiselina, fosforna kiselina ili p-toluensulfokiselina; Luisova kiselina je bortrifluorid, aluminijumhlorid, silikontetrahlorid, stanihlorid, stanibromid, titanijum tetrahlorid, ferihlorid, cinkfluorid, cinkhlorid; rastvarač je glacijalna sirćetna kiselina, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan ili hlorobenzen; reakcija se vrši na temperaturi od 65°C do 210°C u trajanju od 6 do 300 sati.