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KR20130129902A - 피라노-[2,3-c]피리딘 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

피라노-[2,3-c]피리딘 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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KR20130129902A
KR20130129902A KR1020137003678A KR20137003678A KR20130129902A KR 20130129902 A KR20130129902 A KR 20130129902A KR 1020137003678 A KR1020137003678 A KR 1020137003678A KR 20137003678 A KR20137003678 A KR 20137003678A KR 20130129902 A KR20130129902 A KR 20130129902A
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KR
South Korea
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compound
formula
alkyl
agent
mixture
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Withdrawn
Application number
KR1020137003678A
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English (en)
Inventor
요셉 시스코
더글리스 만스
하오 인
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00060

Figure pct00061

상기 식에서,
R1 내지 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 화학식(II)의 화합물은 세균 감염증을 치료하기에 유용한 화합물에 대한 중간체로서의 가능성을 나타냈다.

Description

피라노-[2,3-C]피리딘 유도체를 제조하는 방법{PROCESS FOR PREPARING PYRANO-[2,3-C]PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 피라노-[2,3-c]피리딘 유도체 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
WO2004058144호에는 하기 화학식(VIII)이 특징인 3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카르발데하이드가 기재되어 있다:
Figure pct00001
피라노-[2,3-c]피리딘 유도체는 세균 감염증(bacterial infection)을 치료하는데 유용한 화합물에 대한 유용한 중간체로서의 가능성을 나타냈다. 피라노-[2,3-c]피리딘-6-카르발데하이드를 제조하기 위한 종래에 개시된 방법은 고가의 출발 물질이 사용되는 많은 단계를 필요로 하고, 불만족스러운 총괄 수율을 야기하는 매우 힘든 방법이다[참조예: WO2003042210호, 실시예 18; WO2004058144호, 실시예 126(a)-(e)]. 따라서, 비교적 저렴한 화학물질로부터 이러한 빌딩 블록을 제조하는 대안적인 방법을 개발하는 것이 유리할 것이다.
한 가지 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법이다:
Figure pct00002
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 -CH=CH-R8 또는 -CH2-CH=CH-R9이고;
R2는 C1-C4-알킬이고;
R3은 H, C1-C4-알킬, 벤질, -페닐-(R10)x, 또는 -C1-C4-알킬-COO-C1-C4-알킬이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 또는 C1-C4-알킬이고;
각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, 또는 -S-C1-C4-알킬이고;
R7은 R8 또는 -CH2-R9이고;
R8은 H, C1-C4-알킬, -페닐-(R10)x, 또는 -COO-C1-C4-알킬이고;
R9은 H, C1-C3-알킬, -페닐-(R10)x, 또는 -COO-C1-C4-알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 할로, C1-C4-알킬, -O-C1-C6-알킬, 또는 -S-C1-C4-알킬이고;
각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(V)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법이다:
Figure pct00004
Figure pct00005
상기 식에서, R2는 C1-C4-알킬이다. 화학식(II)의 화합물은 세균 감염증을 치료하는데 유용한 화합물에 대한 중간체로서의 가능성을 나타냈다.
첫 번째 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법이다:
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서, R1 내지 R7은 앞서 정의된 바와 같다.
C1-C4-알킬은 본원에서 4개까지의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내는데 사용된다. 이의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 및 t-부틸이 포함된다.
유사하게는, C1-C3-알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬이다.
또 다른 구체예에서, R4, R5, 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 메틸이다.
또 다른 구체예에서, 각각의 R4, R5, 및 R6는 H이다.
적합한 탈수제의 예에는 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (Tf2O) 및 포스포로스 펜톡사이드 (P2O5), 바람직하게는 Tf2O가 포함된다.
화합물(I)에서 화합물(II)로[또는 화합물(V)에서 화합물(VI)로]의 반응은 유리하게는 적합한 염기, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 그러한 염기는 화합물(I)에 대한 1 당량 내지 탈수제의 당량 미만의 범위로 사용된다.
하기 화학식(Ia)의 화합물은, 예를 들어, 적합한 염기, 바람직하게는 유기 염기의 존재 하에서 하기 화힉식(4)의 화합물과 Cl-CO-CO2-R2의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 식에서, R8은 앞서 정의된 바와 같다.
화학식(4)의 화합물은 적합한 탈보호 조건 하에서 하기 화학식(3)의 화합물을 탈보호함으로써, 바람직하게는 강산, 예컨대, HCl, H2SO4, MsOH 또는 TsOH와의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00010
화학식(3)의 화합물은 적합한 축합 조건 하에서, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에서 하기 화학식(1)의 화합물을 하기 화학식(2)의 화합물과 축합시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00011
Figure pct00012
하기 화학식(Ib)의 화합물은 화학식(Ia)의 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다:
Figure pct00013
상기 식에서, R9은 앞서 정의된 바와 같다.
하기 화학식(II)의 화합물은 적합한 환원제와 접촉되어 하기 화학식(III)의 화합물을 형성시킬 수 있다:
Figure pct00014
Figure pct00015
적합한 환원제의 예에는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, LiAlH4, LiBH4, 및 NaBH4이 포함된다.
화학식(III)의 화합물은 적합한 산화제와 접촉되어 하기 화학식(IV)의 화합물을 형성시킬 수 있다:
Figure pct00016
적합한 산화제의 예에는 MnO2, Swern 산화제, 2-아이오독시벤조산, 피리딘 설퍼 트리옥사이드, 및 Dess-Martin 퍼아이오디난이 포함된다.
다르게는, 하기 화학식(IV)의 화합물은 적합한 환원제, 예컨대, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 하기 화학식(II)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00017
Figure pct00018
도식
도식 1은 본 발명의 한 가지 양태를 예시하는 것이다. 화합물(3)은 적합한 축합 조건 하에서, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸의 존재 하에서 산(1)을 알코올(2)과 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 보호기는 적합한 탈보호 조건 하에서 바람직하게는 강산, 예컨대, HCl, H2SO4, MsOH 또는 TsOH과 반응시킴으로써 화합물(3)으로부터 제거되어 아민(4)을 형성시킨다.
화학식(Ia)의 화합물은 적합한 염기, 바람직하게는 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 아민(4)을 X-CO-CO2-R2 (X= 할로 또는 -OCH3)와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식(IIa)의 화합물은 적합한 염기 및 탈수제, 예를 들어, 피리딘 및 Tf2O로 화학식(Ia)의 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식(IVa)의 화합물은 둘 이상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식(IIa)의 화합물은 적합한 환원제, 예컨대, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, LiAlH4, LiBH4, 또는 NaBH4를 사용함으로써 알코올(IIIa)로 환원될 수 있다. 알코올(IIIa)은 이후 적합한 산화제, 예컨대, MnO2, Swern 산화제, 2-아이오독시벤조산, 피리딘 설퍼 트리옥사이드, 또는 Dess-Martin 퍼아이오디난을 사용함으로써 산화되어 화학식(IVa)의 화합물을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 화학식(IIa)의 화합물은 적합한 환원제, 예컨대, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용함으로써 환원되어 화학식(IVa)의 화합물을 형성시킬 수 있다.
도식 1
Figure pct00019
본 발명의 또 다른 구체예가 도식 2에 예시되어 있다. 화학식(IVb)의 화합물은 알코올(6)으로부터 출발하는 도식 1에서의 화합물과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
도식 2
Figure pct00020
실시예
하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 의도된 것이 아니다.
실시예 1 : 메틸 3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00021
(a) 메틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00022
1ℓ 반응기에 1,1'-카보닐디이미다졸 (CDI) (44.0 g, 0.95 eq) 및 3차-부틸 메틸 에테르 (TBME) (150 mL)를 채웠다. 혼합물을 약 40 ℃로 교반하면서 가열하였고, 이때 TBME (200 mL) 중의 N-Boc-글리신 (50 g, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 0.5 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 30분에 걸쳐 펜트-4-엔-1-올 (23 g, 0.95 eq)을 첨가하고, 40 ℃에서 2시간 동안 계속 교반한 후, 20 ℃로 냉각시켰다. 1N HCl (125 mL)을 첨가하여 이상 혼합물(biphasic mixture)을 형성시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 1N HCl (1 × 125 mL), 이어서 물 (1 × 125 mL)로 세척하였다. TBME을 증류시킨 후, 미정제 펜트-4-엔-1-일 2-((3차-부톡시카보닐)아미노)아세테이트를 톨루엔 (200 mL)으로 공비 건조시켰다. 혼합물을 40 ℃로 가열하고, 충분한 톨루엔을 첨가하여 톨루엔의 전체 부피가 약 200 mL가 되게 하였다. 메탄설폰산 (34 g, 1.25 eq)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 20 ℃로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 디메틸 옥살레이트 (34 g, 1 eq)를 함유하는 용기에 옮기고, 교반하면서 용기의 온도를 20 ℃에서 유지하였다. 이후, 트리에틸아민 (43 g, 1.5 eq)을 상기 혼합물에 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물 (125 mL)로 세척하였다. 톨루엔 용액을 공비 건조에 의해 농축시켜 메틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)에틸)아미노)아세테이트를 오일로서 얻었다.
Figure pct00023
(b) 표제 화합물
메틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)에틸)아미노)아세테이트 (42.5 g, 1 eq) 및 디클로로메탄 (DCM) (425 mL)을 용기에 교반하면서 첨가하고, 이어서 피리딘 (17.6 g, 1.2 eq)을 첨가하였다. Tf2O (78.5 g, 1.5 eq)을 약 25 ℃의 내부 온도를 유지하면서 45분에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하였고, 이때 반응물을 주의하여 20중량%의 수성 NaOAc (255 mL)를 첨가함으로써 켄칭시켜 이상 용액을 형성시켰다. 수성층을 DCM (85 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 먼저 물 (127.5 mL), 그리고 10 중량%의 시트르산 용액 (170 mL)으로 세척하였다. 6N HCl (127.5　mL)을 혼합물에 첨가하여 이상 혼합물을 형성시켰다. 두 층을 분리하고, 유기 층을 6 N HCl (85 mL)로 추출하였다. 산성 수성층을 합하고, DCM (127.5 mL)을 첨가하였다. 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서, 28 중량%의 수성 NH4OH를 수성 층의 pH가 3 내지 5에 도달할 때까지 서서히 첨가하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (85 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (85　mL)로 세척하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었고, 이는 정치 시에 고형화되었다.
Figure pct00024
실시예 2 : 에틸 8- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레 이트
Figure pct00025
(a) 펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)프로파노에이트
Figure pct00026
N-(t-부톡시카보닐)알라닌 (3.1 g, 1 eq) 및 DCM (50 mL)을 용기에 교반하면서 첨가하고, 이어서 CDI (3.1 g, 1.15 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였고, 이때 4-펜텐-1-올 (1.8 g, 1.25 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 18시간 동안 교반하였고, 이때 반응물을 1N HCl로 켄칭시켰다. 이상 혼합물이 형성되었고, 혼합물의 층을 분리하였다. 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척한 후, 농축시켜 펜트-4-엔-1-일 2-((3차-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트를 오일로서 얻었다. 오일을 DCM (50 mL) 중에서 용해시키고, 메탄설폰산 (2.2 g, 1.4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 22 시간 동안 교반한 후, 아이스/워터 배쓰에서 냉각시켰다. 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (3.4 g, 1.5 eq)를 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 (5.0 g, 3 eq)을 적가하였다. 혼합물을 7시간 동안 교반하였고, 이후 반응물을 1N HCl에 의해 켄칭시켜 이상 혼합물을 형성시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 이후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)프로파노에이트를 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00027
(b) 표제 화합물
펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)프로파노에이트 (1.05 g, 1 eq) 및 DCM (15 mL)을 용기에 교반하면서 첨가하였다. 이후, 피리딘 (0.39 g, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃로 냉각시켰다. Tf2O (1.7 g, 1.5 eq)을 15분에 걸쳐 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM 및 20 중량%의 수성 NaOAc의 첨가에 의해 켄칭시켜 이상 혼합물을 형성시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하였다. 이후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고형물로서 얻었다.
Figure pct00028
실시예 3 : 에틸 8-벤질-3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00029
(a) 펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3-페닐프로파노에이트
Figure pct00030
펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3-페닐프로파노에이트를 N-(t-부톡시카보닐)페닐알라닌 (1.0 g)으로 출발하는 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00031
(b) 표제 화합물
펜트-4-엔-1-일 2-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3-페닐프로파노에이트 (0.80 g, 1 eq) 및 DCM (15　mL)을 용기에 교반하면서 첨가하였다. 이후, 피리딘 (0.23 g, 1.2 eq)을 첨가하고, 혼합물을 15 ℃로 냉각시켰다. Tf2O (1.0 g, 1.5 eq)을 15분에 걸쳐 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 용액을 3.5 시간 동안 교반하였고, 이후 반응물을 DCM 및 20 중량% 수성 NaOAc에 의해 켄칭시켜 이상 혼합물을 형성시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 6N HCl (3 × 10　mL)로 추출하였다. 합한 산 층을 DCM으로 세척하고, 고형 K2CO3로 pH를 약 9로 조절하였다. 염기성 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00032
실시예 4 : 에틸 8- 페닐 -3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00033
(a) 에틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)-1-페닐에틸)아미노)아세테이트
Figure pct00034
에틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)-1-페닐에틸)아미노)아세테이트를 α-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐] 아미노]-벤젠아세트산 (0.96 g)으로부터 출발하는 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00035
(b) 표제 화합물
에틸 8-페닐-3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 에틸 2-옥소-2-((2-옥소-2-(펜트-4-엔-1-일옥시)-1-페닐에틸)아미노)아세테이트 (0.91 g)로부터 출발하는 실시예 3(b)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 5 : 메틸 5- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00037
(a) (E)-메틸 2-((2-(헥스-4-엔-1-일옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트
Figure pct00038
40 ℃에서 유지되는 용기에 CDI (2.75 g, 0.95 eq) 및 TBME (9 mL)를 채웠다. 이러한 혼합물에 TBME (12 mL) 중에서 용해된 N-(t-부톡시카보닐)글리신 (3.1 g, 1.0 eq)의 용액을 30분에 걸쳐 교반하면서 첨가하였다. 추가 30분 동안 계속 교반하였고, 이때 트랜스-4-헥센-1-올 (1.7 g, 0.95 eq)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가 40℃에서 추가 3.5시간 동안 교반하면서 유지하고, 이후 주위 온도로 냉각시키고, 추가 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (2 × 7.8 mL) 이어서 물 (1 × 7.8　mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-헥스-4-엔-1-일 2-((3차-부톡시카보닐)아미노)아세테이트를 오일로서 얻었다. 오일을 DCM (12 mL) 중에서 용해시키고, 디옥산 (2.8 mL) 중의 4.0 M HCl을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 35 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 디옥산 (2.8 mL) 중의 4.0 M HCl을 적가하였다. 35 ℃에서 6시간 후, 추가량의, 디옥산 (2.8 mL) 중의 4.0 M HCl을 적가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 일부 잔여물 (1.0 g)을 DCM (8 mL) 중에서 용해시키고, 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.63 g)를 첨가하였다. 트리에틸아민 (1.0 g)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반 한 후, 1N HCl (2.5 mL)에 의해 켄칭시켜 이상 혼합물을 형성시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 1N HCl (1 × 2.5 mL), 물 (1 × 2.5 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10->60% EtOAc/Hex 구배)를 수행하여 트랜스:시스 이성질체의 95:5 혼합물로서의 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
Figure pct00039
(b) 표제 화합물
(E)-메틸 2-((2-(헥스-4-엔-1-일옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (0.24 g, 1 eq) 및 DCM (2.4 mL)을 교반하면서 용기에 첨가하고, 이어서 피리딘 (95 mg, 1.2　eq)을 첨가하였다. 이후, Tf2O (0.42 g, 1.5 eq)을 주위 온도에서 45분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 중량%의 수성 NaOAc (2 × 1.5 mL), 10 중량%의 수성 시트르산 (3 × 1.5 mL), 및 물 (1 × 1.5 mL)로 세척하였다. 이후, 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고형물로서 얻었다.
Figure pct00040
실시예 6 : 에틸 5- 메틸 -3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카복실레이트
Figure pct00041
(a) 에틸 2-((2-(헥스-5-엔-1-일옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트
Figure pct00042
에틸 2-((2-(헥스-5-엔-1-일옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트를 N-(t-부톡시카보닐)글리신 (2.8 g) 및 5-헥센-1-올 (2.08 g)로부터 출발하는 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00043
(b) 표제 화합물(A)
Figure pct00044
에틸-2-((2-(헥스-5-엔-1-일옥시)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소아세테이트 (0.35 g) 및 DCM (4 mL)을 용기에 교반하면서 첨가한 후, 피리딘 (0.13 g)을 첨가하였다. 이후, Tf2O (0.58 g)을 주위 온도에서 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였고, 이후 혼합물을 6N HCl (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 산 층을 DCM (10 mL)으로 세척하고, 고형 K2CO3로 pH를 약 10으로 조절하였다. 염기성 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 NMR 분석을 기초로 하여 3:1 혼합물로서 표제 화합물(A) 및 에틸 2,3,4,5-테트라하이드로옥세피노[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트(B)를 얻었다.
Figure pct00045
실시예 7 : 3,4- 디하이드로 -2 H - 피라노[2,3- c ]피리딘 -6- 카르발데하이드
Figure pct00046
(a) (3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올
Figure pct00047
메틸 3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트 (7.4 g, 1 eq) 및 테트라하이드로퓨란 (THF) (32 mL)을 용기에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하였고, 이때 THF 용액 (20 mL, 1.05 eq.) 중의 2M LiBH4을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 환원이 완료될 때까지 55　℃에서 계속 교반하였고, 이때 혼합물을 45 ℃로 냉각시키고, 6N HCl (37　mL)을 혼합물에 주의하여 첨가하였다. 1시간 동안 계속 교반한 후, 혼합물을 25 ℃로 냉각시켰다. 50 중량%의 NaOH 수용액으로 pH를 약 9.5 내지 10으로 조절하였다. 유기 층을 2-메틸테트라하이드로퓨란 (2 × 37 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 결정화시켜 (3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올을 오프 화이트(off-white) 색으로서 얻었다.
Figure pct00048
(b) 표제 화합물
(3,4-디하이드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-6-일)메탄올 (300 g, 1.0 eq), DCM (1.5 L) 및 디메틸 설폭사이드 (216 mL, 2.05 eq)를 약 0 내지 5 ℃에서 유지되는 용기에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물 온도를 약 0 내지 7 ℃에서 유지하면서, 트리에틸아민 (858 mL, 4.1 eq), 이어서 고형 피리딘 설퍼 트리옥사이드 (474 g, 2.0 eq)를 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 약 5 내지 8시간 동안 약 0 내지 7 ℃에서 교반한 후, 5 중량%의 NaHCO3 수용액 (3 L)으로 켄칭시켜 이상 혼합물을 형성시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (0.9 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 5 중량%의 시트르산 (3.0 L) 및 브라인 (300 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하여 DCM 용액 중의 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00049

Claims (17)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(II)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00050

    Figure pct00051

    상기 식에서,
    R1은 -CH=CH-R8 또는 -CH2-CH=CH-R9이고;
    R2는 C1-C4-알킬이고;
    R3은 H, C1-C4-알킬, 벤질, -페닐-(R10)x, 또는 -C1-C4-알킬-COO-C1-C4-알킬이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 또는 C1-C4-알킬이고;
    각각의 R5 및 각각의 R6은 독립적으로 H, C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, 또는 -S-C1-C4-알킬이고;
    R7은 R8 또는 -CH2-R9이고;
    R8은 H, C1-C4-알킬, -페닐-(R10)x, 또는 -COO-C1-C4-알킬이고;
    R9은 H, C1-C3-알킬, -페닐-(R10)x, 또는 -COO-C1-C4-알킬이고;
    각각의 R10은 독립적으로 할로, C1-C6-알킬, -O-C1-C4-알킬, 또는 -S-C1-C4-알킬이고;
    각각의 x는 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 유기 염기의 존재 하에서 추가로 수행되며, 탈수제가 Tf2O 또는 P2O5이고; R4, R5, 및 R6가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, R4, R5, 및 R6가 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고; 유기 염기가 피리딘, 트리에틸아민, 또는 디이소프로필에틸아민인 방법.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 각각의 R4, R5, 및 R6가 H이고; 탈수제가 Tf2O이고; 유기 염기가 화합물(I)에 대한 1 당량 이상 및 탈수제의 당량 미만의 양으로 사용되는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식(II)의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식(III)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    b) 화학식(III)의 화합물을 적합한 산화제로 산화시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00052

    Figure pct00053
  6. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(II)의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00054
  7. 하기 화학식(V)의 화합물을 적합한 탈수제로 탈수시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00055

    Figure pct00056

    상기 식에서, R2는 C1-C4-알킬이다.
  8. 제 7항에 있어서, 탈수제가 Tf2O 또는 P2O5인 방법.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 탈수제가 Tf2O이고; R2가 메틸 또는 에틸인 방법.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물(V)에 대한 1 당량 이상 및 탈수제의 당량 미만의 양의 유기 염기의 존재 하에서 수행되는 방법.
  11. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식(VI)의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    b) 화학식(VII)의 화합물을 적합한 산화제로 산화시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00057

    Figure pct00058
  12. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식(VI)의 화합물을 적합한 환원제로 환원시켜 하기 화학식(VIII)의 화합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00059
  13. 제 5항 또는 제 11항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, LiAlH4, LiBH4, 또는 NaBH4인 방법.
  14. 제 5항, 제 11항 또는 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 LiBH4인 방법.
  15. 제 5항, 제 11항, 제 13항 또는 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 산화제가 MnO2, Swern 산화제, 2-아이오독시벤조산, 피리딘 설퍼 트리옥사이드, 또는 Dess-Martin 퍼아이오디난인 방법.
  16. 제 5항, 제 11항, 제 13항, 제 14항, 또는 제 15항에 있어서, 산화제가 피리딘 설퍼 트리옥사이드인 방법.
  17. 제 6항 또는 제 12항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드인 방법.
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