RS49633B - Farmaceutske formulacije koje sadrže vorikonazol - Google Patents

Abstract

Farmaceutska formulacija naznačen time što obuhvata vorikonazol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i ciklodekstrinski derivat formule I: gde R1a-g, R2a-g i R3a-g svaki nezavisno predstavlja OH ili O(CH2)4SO3H; uz predpostavku da bar jedan od R1a-g predstavlja O(CH2)4SO3H; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Prijava sadrži još 6 zahteva.

Description

Pronalazak spada u oblast preparativne hernije.

Tehnički problem

Ovaj pronalazak se odnosi na novu farmaceutsku formulaciju vorikonazola sa sulfobutiletar/3-ciklodekstrinom.

Stanje tehnike

Vorikonazol je objavljen u Evropskoj patentnoj prijavi 0440372 (videti primer 7). Vorikonazol ima sledeću strukturu:

i primenjiv je u tretiranju fungalnih infekcija. Vorikonazol ima nisku vodenu rastvorljivost (0,2 mg/ml na pH=3) i nije stabilan u vodi (neaktivan enantiomer se formira iz rekombinacije retro-aldolnih proizvoda hidrolize). Tako, razvoj vodene intravenozne formulacije sa dovoljnim vekom trajanja je težak. Ovi problemi su uvećani sa semi-polarnom prirodom jedinjenja (log D =1,8) što znači da se ovo jedinjenje uglavnom solibilizira pomoću uobičajenih sredstava, takvih kao što su ulja, površinski aktivni agensi ili sa vodom mešljivi ko-rastvarači.

Evropska patentna prijava 0440372 ističe da u njoj opisana jedinjenja mogu da budu formulisana sa ciklodekstrinom: međutim, sada se sumnja da nederivatizovan ili nemetabolizovan ciklodekstrin ima toksične efekte na organizam i tako je nepodesan kao farmaceutski ekscipient, naročito kada se primeni parenteralno.

Međunarodna patentna prijava WO 91/11172 opisuje sulfoalkiletar ciklodekstrinske derivate formule A:

gde

n je 4, 5 ili 6;

R,.9svaki nezavisno predstavlja O ili 0-(C2.6alkilen)-SO"uz predpostavku da bar jedan od Rji R2je 0-(C2^alkilen)-SO"; i

S19svaki nezavisno predstavlja farmaceutski prihvatljiv katjon (takav kao što je H<+>ili Na<+>).

Opis rešenja tehničkog problema

Sada je nađeno da rastvorljivost vorikonazola u vodi može da bude uvećana pomoću molekulskog kapsuliranja sa sulfoalkiletar ciklodekstrinskim derivatima tipa koji je opisan u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 91/11172, naročito kada nje 5 (j3-ciklodekstrinski derivat) a ciklodekstrinski prsten je supstituisan sa sulfobutil grupama.

Tako, prema pronalasku, obezbeđena je farmaceutska formulacija koja obuhvata vorikonazol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i ciklodekstrinski derivat formule I:

gde

R<i>«-«tR2» g i R<3»-g>Svaki nezavisno predstavlja OH ili 0(CH2)4S03H;

uz predpostavku da bar jedan od R<lag>predstavlja 0(CH2)4S03H;

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.

Farmaceutski prihvatljive soli od posebnog interesa su soli 0(CH2)4S03H grupa, na primer, soli alkalnog metala, takve kao što su soli natrijuma.

Poželjno, prosečan broj 0(CH2)4S03H grupa po molekulu formule I je u oblasti od 6,1 do 6,9, na primer 6,5. Ovo poboljšava molekulsko kapsuliranje što dovodi do poboljšane rastvorljivosti vorikonazola. Ovaj efekat ne treba očekivati pošto povećanje stepena supstitucije povećava sterne smetnje oko šupljine ciklodekstrina i treba očekivati da smanjuje efikasnost kompleksiranja.

Poželjno je da svaka 0(CH2)4S03H grupa bude prisutna u obliku soli alkalnog metala (takve kao što je so natrijuma). Ovo poboljšava afinitet molekula za vorikonazol, što je neočekivano pošto vorikonazol nije naelektrisan.

Poželjno, formulacija je za parenteralnu primenu, na primer, i.v. primena.

Vodena stabilnost kompleksa vorikonazol-diklodekstrinski derivat se dalje uvećava pomoću liofilizacije (suvo-smrzavanje). Ciklodekstrinski derivati koji se koriste u formulacijama prema pronalsku daju konačni liofilizirani proizvod koji je akomodiran na visoke nivoe vlage (do 3,0%) bez štetnog efekta na stabilnost. Dalje, korišćenje takvih ciklodekstrinskih derivata kontroliše i minimizira formiranje neaktivnog enantiomera vorikonazola.

Uopšteno, u vodenim intravenskim i intramuskularnim formulacijama prema pronalasku, vorikonazol će biti prisutan pri koncentraciji od 5 mg/ml do do 50 mg/ml, na primer, 10 mg/ml do 30 mg/ml. Ciklodekstrinski derivat formule I će da bude prisutan u molarnom odnosu vorikonazol:ciklodekstrinski derivat od 1:1 do 1:10, na primer 1:2 do 1:7, naročito 1:1 do 1:3. Formulacije mogu da budu liofilizirane (suvo-smrzavanje) radi magacioniranja pre korišćenja i dopunjene sa vodom kada je to potrebno.

U sledećem primeru, sulfobutiletar j8-ciklodekstrin ima prosečnu sulfobutiletarsku supstituciju od 6,5 po molekulu ciklodekstrina i svaka sulfobutiletarska jedinica je prisutna u obliku svoje natrijumske soli.

Postupak

1. Uz neprekidno mešanje doda se sulfobutiletar /3-dekstrin (SBECD) u 80% konačne zapremine vode za injekcije i nastavi da se meša dok se sav SBECD ne rastvori.

2. Doda se vorikonazol i rastvori se uz mešanje.

3. Zapremina rastvora se dopuni do konačne zapremine sa vodom za

i<n>jekcije.

4. Dobiveni rastvor se profiltrira kroz sterilni 0,2 mm najlonski filter u sterilni kontejner. 5. 20 ml rastvora se unese u sterilne smrzavanjem osušene ampule koje se zatim zatvore i tada se Hofilizira.

Claims (7)

1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska formulacijanaznačen timešto obuhvata vorikonazol ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i ciklodekstrinski derivat formule I: gde

   Rla g, R<2a><g>i R3ag svaki nezavisno predstavlja OH ili 0(CH2)4S03H; uz predpostavku da bar jedan od R<lag>predstvalja 0(CH2)4S03H; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
2. 2. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1,naznačena timešto prosečan broj 0(CH2)4S03H grupa po molukulu formule I je u oblasti 6,1 do 6,9.
3. 3. Farmaceutska formulacija prema zahtevu 1 ili prema zahtevu 2,naznačena timešto svaka 0(CH2)4S03H grupa je prisutna u obliku soli alkalnog metala.
4. 4. Formulacija prema nekom od predhodnih zahtevanaznačena timešto je podešena za parenteralnu primenu.
5. 5. Formulacija prema nekom od predhodnih zahtevanaznačena timešto ciklodekstrinski derivat formule I je prisutan u molarnom odnosu vorikonazol:ciklodekstrinski derivat od 1:1 do 1:10.
6. 6. Formulacija prema nekom od predhodnih zahtevanaznačena timešto je rastvor u vodi.
7. 7. Formulacija prema nekom od zahteva 1-5,naznačena timestoje liofilizirana.