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PT109117B - Complexação de ingredientes ativos farmacêuticos - Google Patents

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PT109117B
PT109117B PT10911716A PT10911716A PT109117B PT 109117 B PT109117 B PT 109117B PT 10911716 A PT10911716 A PT 10911716A PT 10911716 A PT10911716 A PT 10911716A PT 109117 B PT109117 B PT 109117B
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suspension
active ingredient
reactor
complex
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PT10911716A
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Temtem Marcio
Lisboa Hugo
Vicente João
Filipa Santos Ana
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Hovione Farm Sa
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Priority to EP17707096.8A priority patent/EP3400017B1/en
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPLEXO DE PELO MENOS UMA CICLODEXTRINA E PELO MENOS UM INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO OS SEGUINTES PASSOS: A. PREPARAÇÃO DA PRIMEIRA SOLUÇÃO COMPREENDENDO PELO MENOS UMA CICLODEXTRINA E PELO MENOS UM SOLVENTE; B. PREPARAÇÃO DA SEGUNDA SOLUÇÃO COMPREENDENDO PELO MENOS UM INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO DISSOLVIDO, PARCIALMENTE DISSOLVIDO OU EM SUSPENSÃO; C. MISTURA DA PRIMEIRA E SEGUNDA SOLUÇÕES ATRAVÉS DE UM SISTEMA DE MICROFLUIDIZAÇÃO PARA PRODUZIR UMA SOLUÇÃO E/OU UMA SUSPENSÃO DE PELO MENOS UM COMPLEXO; D. ISOLAMENTO DA SOLUÇÃO E/OU SUSPENSÃO E/OU OPCIONALMENTE UM PROCESSO DE SECAGEM DA MESMA, E; E. OPCIONALMENTE, RECOLHA DO COMPLEXO SOB A FORMA PARTICULADA. O PROCESSO DA PRESENTE INVENÇÃO APRESENTA RENDIMENTOS DE COMPLEXAÇÃO SUPERIORES, COM MENORES TEMPOS DE PROCESSO COMPARATIVAMENTE COM OS PROCESSOS DE COMPLEXAÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA. OS COMPLEXOS CICLODEXTRINA/INGREDIENTE ATIVO FARMACÊUTICO OBTIDOS PELO PROCESSO DA PRESENTE INVENÇÃO APRESENTAM DISSOLUÇÃO E/OU BIODISPONIBILIDADE MELHORADA.

Description

Descrição
llllllllll3iúii01ÍilÍilliili/BÉ/B^iil^iiii^úl0^illlBÈiiÍÍ/B^/Í^Í-il'^iiiiÍOIliB^li^ f a r ma cê·; t1: / c .1 o 1 a d e x tr i na s o ri gin a u®. c o®p o s:. o c om ;;íw;<<<<<<<<<d:a;q<<<ç;i;p;-fcg:pòdr<r:0:n;áb;;0!;a;P;a;<<gsit<rgp!;s;s:gp<r<<<'ò<<<:ògua:y-;;K:>aòg'a-ra20 ·;;θ&:<<;ρ:ρη<:ΧΡ;
llllllidd/Sddd<úifi/lB^dB^d^l-dÉiÍÍBitiál;p;dfqBBd;piê/l/OdBdBÍiBiddiWlilBddi^ llllll;dgj/4^daêit:iiit'dd^dddb^;iBPlspBidllíêe^ljicOdBliiilBl^-ibdd^dpÉ^i^/Bê//iibddiê^ l3l3l3;dê/IÍi-di®ddÍê^/dlBIÍÍ:BÍII^SddiBiêll^i^tllBdêlillBu^iiS^/ll^idl:|||;a^ddddiÍI>id< ;5 revisão descreve, ?«τη ,'Χ·.;; gerais, a importância da 2;;;;;;;;;;;;;>BtdÉddBpãB-;;Bâ;;;OdBãddeBnãBnãg-;;;CdsO;^BidÍPÍdrites iiiiii;ac;|^ãgitggi;dBdi^Éãv^ãBdâêBBbdtiiÉddd^ddeiBâiiiBbdPddig|;gp|;gaigíg'âpa;i;s;
llllllBgpíp^|e:gdiCãdl^3lÈd:dl3ddBS3iajsiip^gadii|OpêBdBBbddilbddsÍBd^dBÉ<iid<dêB· ,20 c toxicoiógicas.
222222;di2iW'ÍWid22dB^i^d22^22Í^2diÍ;dddÍ22-pdidd22B22;fdriãadãd22dã22díMpd^ddBS22^dP^ ssssssssCg:g;;rP:dddv^âd-d2q;sse;ííd;i<e;âç<i;PC;<d;a<;s;e'mssã^id<;sd'Sí20õbdãâíí2é<s d;|llllãtdBgldBBdBdiidddBdl;esBÉdBiiOÉaBÍ2Bl^pd0;BdddBiBdl^úBÍ^^âid-diBili2á^ ;;;;;;;;;;;;;;;;.gsg;;;;;;12gòÒã;;;;SÉâdOâ;S;;;;;;dfe;Oâ2;da^
rapidaments. E? gerai, a t axa de formação e :d:i ssoeiação dos complexos de inclusão de ingredientes atives farmaeêutices e c: .1 c lçdext ri nas e similar e o soa meia-vida em solução é de apenas alguns mi lissegçndcs, signifinando que os referidos /EEsssshdPdÍ.:exOS/sbBâãC2/sçblltdl:EUãESe?:Et:e//ãeíiEÍUS|dljÇp::ãddSssbll:d?ÍBsB?tÍlãdPd:
??????????udf®dBÉ®dÍ2ÕdlOBSlBdEBid:Ot3êBBdêlEÍil uj os autores descrever am. a. campi exaça o: de hldroxiprapii-β^///////?ge//f 1.1Β;1ΕΡ:ρρρ//|//Εί1|/^Ρ11ρ:1:Ο//1θ//ΡΡΐ3ρ:ρρρ1//:|1:10/ΕρίηΡΒ;ΰΐΕΡύ0:11Ε/Β1)1®ΕΕ11:
hdmdgeneiéador a alta crassao, três ciclos de homogeneização sssssssENpdlsibuBlái®gbgêp/s3^pgç;pp33uEêiíBlila?tadããissssêEsssi^rtgrB'di:nrEt/tllldifífd®| lEl:::::::::fddÍ01ÍllÍÍÍl:lllliBêÍBêÍltlBã?::?Bãl:Ba:::::|ÍÍllÉll2
11111111Ρ11?1ηΐρρρΡ^)®ΐΕ:ΖΡΕ/ΒύΖΒ21221ρΙρΒύΡΡ/:ΡΖ:1Βύ/2ρ:1η1?3Α/1|ΡΡ/Εί3ρίρ:0Βρ1111Ρ?ν/.1ίρ;11®^ sssssss®:z?à)sêElêd/®l:sdgiçu®de'dÍddãtai2/:gsfO?/pãBssç//aEEpêa?vêslpêdpê2zdd®?ildlsdêl ^:Eí2////®êpglrBpêiiiim3sBdddêiisêigqçç33ggrí?tp;iEiEeiibu^eiiesiãiítfEiiddfdBêbst^/2Síiãioa^ importance para a economia do proíoesso, e Ingredientes aluvcs farmacêuticos, sem as desvantagens dos processos conhecidos, e onde ê possível obter os complexos desejados em menor tempo, com uma concentração de complexação final mais elevada, uti.lízand© quantidades de solvente (si
5 inferiores, com a. possibilidade de aumentar a proporção de
i.n.g.r e d i ent e a t 1vo farmaoêutico/oiclodextrica e onde a
geração de energia ocorre de forma espontânea. Todos esses fatores contribuem para a economia global do processo.
Por oposição ao atual estado da técnica, a presente invenção apresenta um processo em continuo para a obtenção de
complexos de
çi. ç 1 o d e x t r i n a e pelo menos um xngredeente ativo
a rmaceuti co, ambos dissolvidos em solventes adequados,
sistema de microf luidizadão. cue anresentá
níveis elevados de mistura e geração de calor espontânea que
,s u rp r ee nden temes ate permite obter complexos em. menor tempo,
com alta eficiência de complexação, n que pedem opcfonalmente sêr isolados por um processe de secagem por atomização para
se ob ter um ma ts árial sólido sob a. forma de part ículas.
DOS 01' i Ç<iG .L da invenção
à presente invenção, descreve um processe continue ou não
párticular para obter complexos de
ingrediente {s) átivo ( s): farma.cê-utico: (s) /ciclodeztrinas ξ s) ,
em tempo reduz.ido.
De acordo cem a presente invenção, é descrito um processo para a preparação de ® complexo de inclusão de pelo menos uma ciciodcxtrína e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico compreendendo os seguintes passos:
i. Preparação de uma primeira solução (primeira solução; compreendendo pelo menos: uma ciclodextrina e pelo menos um solvente;
li. Preparação de uma segunda solução (segunda solução} compreendendo pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico dissolvido, parciãimente dissolvido ou em suspensão;
lii, preparação de uma solução e/ou uma: suspensão de pelo menos um complexo por meio mistura das referidas primeira e segunda soluções através de um sistema de mierofluidiuação; ÍV:. isolamento da referida solução e/ou suspensão e/ou opcionalmente secagem da mesma; e
v. recolha do complexo sob a forma, por exemplo, pamculada.
A presente invenção rofere-so assim ao aumento da b i o di s ρ o a 1 p i 11 d a d e de i n g r e d .1 ent. e s a t i vo s f a r ma C ê u. t ices, preÊerençíalmente pela formação contínua de um complexo· de inclusa o de i n g r e d iente(s} a 11v o (s) f a rma céut i eo (s)/ ciclodextr ina (:S} utilizando um sistema de microf luidização, Sm alternativa, o processo pode também ser combinado com um passo de secagem por atomtração para isolar o complexo sob á forma particulada. Mais espeçifiçamente, a presente invenção esta relacionada com um processo de oompluxação có.ntínuo: ou não contínuo em que uma primeira solução de ciclodextr ina: é combinada por miçrof laicização com uma segunda solução, onde o ingrediente ativo farmaeêutice se encontra totalmente dissolvido, parcialmente dissolvido ou em suspensão óu com ingrediente ativo farmacêutícò sob a forma sólida, e em que a primeira solução e segunda solução são miscíveis ou Imiscivels entre si.
A presente invenção refere-se também à redução do tempo para obter tal complexo e à combinação de um passo de conp?exação seguido por Um passo de secagem por at orais ação que pode t:orna:fissasiipresênt[é[ii2invençã®[ii2em[[[ elevada eficiência de complexação, em que o pó òbt.idõ consiste em. complexos de ingrediente (s) ativeis· farma.cêutícó (s) zc.·....codext rlna (s} cora elevado teor de .Ingrediente ativo farmacêutico. A presente invenção representa assim um benefício em termos de redução dos tempos tío processo.
p r o cus s o p o de ser um p roces s q dos o o n t i nw o u p.o r lo te, o: u um processo em continuo.
A primeira solução compreende preferencia 1mente pelo menos uma ciclodextrlna compreendendo qualquer grupo de substituição e qualquer tamanhc de cavidade e / ou um. excipíente farmacêutico polimérico. A miclodextrina pode ser, por exemplo, uma. ou mais de a-ciçlodextr ina, S~ c i c 1 o d e x z ri na, γ~ ci o 1 ode xtr ina, s u 1 f o b u f. ilé te r · be t ací cl o dextrina, nidropropil-beta-ç.iqlçdextrina,· :mêtil~beta” çic 1. odext rina. e / ou mal tos11-beta-çlclodext r ina. Uma c.l. d o d e x t. r .1 na. de p ar t i cul ar p r et e r ê η o i a é s u 1 f ob u t i 1 -et e r beta - cid odext rina ,
A primeira solução compreende preferencialmente pelo menos um dos seguintes solventes:: água, et ano 1, metanol, isopxopand, dldorometano, acetona, metil etil cetona, tetrahidrofurano, d.i-metil sulfoxi, di-metil formaldeido ou d 1. - me t i 1 a c e t ami da ,·.
A cóncentração de ciclodextrina na: primeira solução varia pref erencialmente: entre 1 e 50% (ρ/ρ) ,
Se desejado, um excipiente farmacêutico pdioérícc, pode estar presente na primeira solução, por exemplo a uma concentração de 1 a 20% (p./p).
0: ρΗ da primeira solução varia tipicamente entre 1 e 14, preferendaImenté a um pH de 6 a 8,
NO prócessò da presente invenção, a primeira solução é preferendal.mênt.e preparada utilizando um reator encamisadd com agitação, adidouando pelo menos um solvente ao reator e pelo menos uma d d. o dextrina ao mesmç reator e/'ou pelo menos um exoipiente farmaoêatlcQ polimêrico, ao mesmo reator, tipicamente seguidó de ajuste de p.H, A ordem da adição dós componentes acima não é restrita: e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
A segunda solução compreende preferenczalmede pelo menos um .ingrediente ativo: f armacêutioo dissolvido: num: ou mais sd ventos, parcialmente dissolvido num ou mais solventes·, ou em. suspensã© num ou mais solventes« Preferencialmente, o ingrediente ativo farmacêutico: ou seus derivados, como por exemplo, o sal farmacêutico, tem polo menos um dos seguintes grupos funcionais: tioêter, álcool, tiol, aldeído, cotona, tiocetuna, éster de nitrato, éster dê fosfato, éster de tiofosfatc, éster,: tioéster, éster de sulfato, ácido carb.oxí1ico, amima primária, amina, amina terciária, imina, 11 o c i anat o, cl a n am i da, o x ima, η 11 r 1 lo:, d i a z o, o r g a n oh a 1 i do, nitro, anel S-heterocíclico, tiofeno, anel É-heterocicliêo, p i r r o 1 e, anel, he ter o - ci c l 1 c o, f u r a ç o, e p óxido, per ó x i d o, ácido hidrcxámlOo, imidàzOl e pi r i. dl naM
Exemplos: de ingrediéntes ativos fatmacêutícos preferenciais incluem, mas não estão limitados a, compostos com baixa soiubi.1 idade em água. Exemplos de compostos com baixa solubilidade em agua incluem., mas não estão limitados a : agentes antifúngicos tais como itraconazole ou qualquer ingrediente ativo : farmacêutico relacionado, tais cem© f 1 u oco na z o. 1 e, t e r cç n a roí e, ce t o c o n a tolo e s a pe ruo nato 1 ; agentes antí-inflamntérios, tais como griseqfulvina é compostos relacionados ('por exemplo griseovcrdi.ua? ; agentes a n t i -ma 1 a ri. a (por e xemp 1 o a tu v a quon a) ; age n tas i n i b i dor e s da proteína ci na se, tais oo.mo a fatínlbe, axit inche, bosut Inibe, c e t ux ím abe: , c r i z o t i ní b e, da sa t i n i b e, e r lot i n i b e, f o s tama t i nibe , g e f: i t i ri i be, i b r u t i n i be, ima t in í be, zemu raseni.be, lapa tínibe, lenvatinibe, rnubrit inibe ou nilotlnibe; agentes móduladores do sist/êma imunitário (por exemplo, cfclosporiria) ; agentes cardiovaseçlares: (por exémplo, di.goxi.na e espironolãctona) ; ibuprofénqv estérôis ou esteróides; agentes do qruoc que compreende o danazol, acicievir, da v a 1 pr 6 i c o, t r ιορδηóleo, á< ..rí f amo.i cina, lume f an t rina,. efa vinténs, ha1ooerido 1, :piía:hb<el;ll|(|p:i: sú 1. f a s.a lati na i t o n a v i r, s a . qu ir úmetoprina, acet çido nalidíxioo, albendazol, c1o r o pr orna z 1.na, i op i n a vir, á é i i ve rme o t i n a t ( t ri elabendazo1 nltedipina, avir, sulfã zelar-ida, a a nevirapií
e cinarizina·.
n i t r o f u rã π t o í na., .metoxazol, ácido za t iop r1na, acido 3 a, p r a z i q ua n t e 1, ne, artemeter, ziiiiiidilbdaiziibáitiaii g1ibenoIamida, n i closaaida, [[[Búifádlaillaáái
A segunda: solução compreende preferencialmente pelo menos um
1S dos seguintes solventes: água, etanol, metanol, ísoprcoanol, d i o 1 o r omet a:n o, acetona, me t í 1 - e t i 1 - c e t o na, t e t r a. hidrof ura.no, dx-mel il -su 1 foxi , di-meti 1 ~f or ma 1 de ide ou dime t i1aoetamida.
Na presente invenção, o:s) solvente(s) da segunda solução podem ser iguais ou diferentes dois] solvente(s) da primeira solução, e se diferentes, os referidos: sol vences podem ser misolveis ou imiscívéís entre si.
A concentração de ingrediente ativo farmacêutico na segunda, solução varia preferenoialmente entre 0.01 e 100% (p/pi.
A seganda solução e tipicamente preparada utilizando um reator encamisado com agitação, adicionando pelo menos ura.
solvente áó reator e pelo rencs ut ingrediente ativo farmaceutico. A ordem da adição dos compare··:., os acima não é restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
Se desejado, ρ ingrediente ativo farmacêntiço solido: pode iSeri;;;iail3;mêntaÓbiiiiiidgnt:íngámên;têslrgt:ÍÒrÍSiadbÕ;i;;;;;;pp:rllsedemp:Íb;iiiiiiiiUm: :eqgÍpãnweBiiiiiiiO:iiiiiiidbslbdamé®b:iiiiiiO^ sistema de alimentação ã base de parafuso ou um sistema pneumatico.
Preferencí.almente, o ingrediente ativo farmacêutico sólido ê alimentado continuamente, de preferencia utilizando uma itiiémónhãifiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii
Α:;;;:Ρ:1;ο1ρ:11ρ:0ί1ρ:όό:οΐ^^:ρ^οό:η:ίόι^^Ο:ηο:θ:οΐρη/ο1:η:1Βοηθό^^^^:ηηϊη:^^^:ό<ι^®^ί:θ9ΐη:^^:ΐί|οό: çompreende pelo monos? uma bomba intensificadora gue pode misturar e injetar um líquido misturadó com outro liquido ml.soivel ou nàc misoivel, ou alternativamente um liquido canal ou micro-reactor. Podem ser utillzadoe, se desejado, dois ou mais rdem-canais ou mioío-reactores.
De preferência, o micro-canal ou miero-reaçtor è um. reaçtor de fluxo contínuo adequado, com. uma dimensão lateral igual ou inferior a 1000 um. A dimensão lateral pode ser igual ou
Preferencia Imente, a pares são hidrodinãmioa do processo varia entre 1 bar e 150-0 bar, podendo variar entre rol e 1000 bar. Preferencialmente, a razão de fluxo de alimentação da primeira soiuçào para a segunda solução ou ingredieíite ativo f a:rm:a:o:e:gr::i:ç:©::::::::::sç::i:i:d:A:::::::y:a:i3:i::a:::::::::ê:np:re:::::::::eeÁ kg./kg. A razão de flux© de ãlrmarítação dá primeira soiãção
Il:á:|::í|e|:)-ltç:d;14i:|:feli4:4gieí:il:afet::êllãiq:4d:|:fl:f4i3ãiili:ii:ll
Α1:4:1:::Β14:ί:1|:::::|1:::::Βΐ:|1::::|::
A:::::::ÍBrípe:Bã:B:i:BA:::::d:d::::::piBÓee:S:©::::::BpqB:::í adequada, tendo em couta. os compostos envolvidos e se. estafei 11dado, e pode variar de 0°C a 90í:u.
fe::::Í:s:dliB:plt:d:::gd:::ífeÍjÍpl:Í:lfe:::B::::
fec:®::::A:er:::::p:g:r:::::qua:l:q:Ue:f::::fee:f:p::::fe
44::::::::®1:|:::::::Βρο::·1:104:ρ:::::::Α4
otgagpA:l:çã:g::::::t:d:ffea:d:e:gd:iee:i:::::::A::::::fuA:e:p:eã:©::::::g:f píigr :o::l:ç:n:ã:::::ã:essã;::::::ê:s:t:â:: pOkfe:::Oãlfe:Í:ò4fe::®f::fdd:::em:::fedlfefeã:g:::eB partloulada ser utiliza.d.o para f íus farmacêuticos.
Prece reco za irserz e, :::. ρ rese jlt a .;.:u\fér.içaò p r ©pe r c.z ou.a. um processo para a preparação de úã ©cmpleso de pelo menos uma Çãpd::êdê:kt:r::l:n:a:::ã:::'pe:l:©:::mefífeã::Aim:::Í® e:omp.í’eeed:e:n:d.o os seguintes passos:
presente invenção apresenta tempes
:Xeç©:jV<<e:X:;;;Us;;:©émç<ié:SíÇsgso:Çssa<<<<f pém:st;;çaxqxòçeáPO><K<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<:K igu r & çã d B c :;;ç. ,r c c nde :
<k p Γ βρ·;3 .ΓΗ.:'.' « Σ5 ΘÇUnd c; S OUÇr.S Q >;
A Figora 4 é uma repmeasotaçdo da coneentração de complexo fp:dmajdÕ//ssjã///f34f(dA:pirsdd/rsrBTSpBí////éftfliqúB|s^fffyAgp:hdl//p:Bdid Í||(||:|||Í|||d|||Í:||g|||Í|||:||ijg|3A|(||(/||g|||||||(||^ ggp/:'|:g^grdgg||s|||Bg(gg:Íi||(Ít|||Í?gBÍl/Í|||gd|||:i||s|||lld pdf0glBgpa||Í:épÍ|lÍB:|g||B||:g>í|tgidd||/3d||BgÍ:erBllliB(^ tracejado representa o método do Exemplo 2.
:d|p:drA;Çg:plBért|a/Iiagli(ig|||rivt;p/jlp:
pa:t2t|/ãs|Cpmg:ldÁdsplb:|ídérSa§íd|(ç:f(da;Ç:dp:xd:;yíg5â:|(ptsde/s(p:eaB:
rjgdlg;li;:lKljsssd3tegvi/(((fi:Íl:dÍlijidOÍ|((((ÍÍHíiB ?:.ciC·' ΡΟΓ.’ LJ.1T: _pò3 ,S 3O CKú 8βOcK^GBl» ΰ pr3 S 30 C<G S OGcl·^ pQdvj z por exempro, um processo oe secagem po:r atom<izaçàof ®s g®é:p(]iéÍ:(]BtgddBâBBl((B0t/ida(](pgdepdldú(]43é(](s:Be
tetrahldrQf urano, d.i - mei:i 1 -sul fóxido, di-mét il-fOrmãldeldo ou di-mét11 acetamida. A segunda solução também. compreendo
pelo menos um ingredlénte ativo farmacês t. iço que pode estar
disso Ivido, parela emente disso Ivido ou. em S u 8· p e ΤΊ 8 Η Ο Ώ; G
solvente., í 3 ingrediente: ativo f arma dê ui ; 1 co e s tá pr es en t :é
numa concentração preferencial que varia do O.JQ1 a 1QQ% (p/p).
Alternatívaraente, podem: ser ut.1.1.i.zados i.ngredíentes ativos: farmaçeuticos ua sua forma sólida. A segunda solução pode, por exemplo, ser preparada uti 1 Irando um reator encam 1 sado com aqiuaçâo em que o soEvento ou solventes, e d pelo menos um. ingrediente ativo farmacêutico, são adid:innãdos: ao reator.: A ordem da adição dos componentes acima não e restrita e pode ser, por exemplo, pela ordem inversa.
Alternativamente, o í ngreí 11ente at ivo fa rmacêut i co na forma
sólida pode ser adicionado faistÚrlEi:
p r e f erenc i aImen t e, c EEpBgr® 'diante atrvo farmacêutico EíiaÉEfprmq:
sólida é adicionado por um. equipamento de ceslucamento positivo^, de preferência compreendendo uma tremonha. ou uma alimentação de parafuso ou por meios pneumático. :
De acordo com a presente invenção, existe uma razão de fluxo de alimentação entre a Primeira solução s a Segunda solução, preferencial. Por exemplo, u.m fluxo de alimentação da Primeira solução para a Segunda solução pode: variar dè ¢,.1 a 10 vezes: par® o sistema de microfluidizaçãu.
Alternativamente, e de acordo com a presente invenção, existe uma razão de fluxo de alimentação entre a Primeira solução e ó íngrediente ativo fariríacêutico solido, preferencial, Por exemple, ® fluxo de alimóntação da Primeira solução para o 5 ingrediente ativo farmacêutico pode variar de 0,01 á 10 vezes para o sistema de miorof1uidização.
De acordó cor a presente invenção, a mistura de todos os compostos e consequente ccmplexação é realizada num sistema de mierofluidizaçãc.: Micro.·'luidização é um. termo conhecido 11 pelos especialistas nesta área, e refere-se geralmente a uma tecnologia que envolve reações físicas e/ou químicas dentro de micro-reatores, mioro-misturadores, micro-canais ou quaiquer outro componente compreendido dentro do campo miçrof lui.dicõ. O termo mlcrofluidização engloba o .1.5 prosessarnento contínuo de fluidos através destes microcanais, envolvendo altas tensões de corte, cavitação e sssssssOfp:tPtái?uh:i:fbiise:ipá/igámiisdá/?Bésçhiie/:piçrprmip)tliá:i/i/i/i:^ sistema de mierofluidização compreendo, por exemplo, uma bumba intensifiúádòra que mistura e injeta a primeira solução e a segunda solução ou peio menos um ingrediente ativo farmacêutico na forma sólida, em. modo continuo ou não contínuo (i.e, descontínuo ou por lote), para pelo menos um micro-canal., produzindo alta pressão, geração de calor espontânea, fricção, eav:ita:çâo, altas tensões de corte a números de Reynoldé elevados e m.icronização do ingrediente ativo: farmacêutioo se estiver nó: estado solido.
Verif icou-se que, surpreendentemente, uma elevada concentração de complexo após microfluídização. A formação do complexo compreende a dissolução do pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico e consequente inclusão deste mesmo ingrediente ativo fa.rmãcêut.:ico na cavidade da pelo menos uma diclodextrina. 0 número dè micro-canais não é limitado e pode ser pelo menos um, mas de preferencia variando de 1 a 10.: As dimensões laterais dos micro-canais: são inferiores a cerca de 1Q0Q pm e são preferenciaImente iguais ou inferiores a cerca de 200 um. A tomba cria pressões que variam de 1 a :1500 bar, e a temperatura do líquido misturado é aumentada esuontaceamante, o que representa. um aumento na eficiência do processo, visto que menos energia ê dispensada aquando a secagem da solução e/ou suspensão final. No final do processo, obrém-se uma solução e/ou uma suspensão com uma concentração elevada. do complexo c i c 1 odex.t: ri n.a /1 n gr edí ent e a t i vo f a rma cê ut í c o era .mui t o menos t empo compa r a t i:vara e n t e........com os preces s c s. c on.h cç i d c s na
A solução e/ou suspensas final obtida pode, se desejado, ser al.1montada a um secador por ãtomicação, em modo continuo ou não cont inuo . Por exemplo, o secador por acomi cação pode ser equipado com. um atomízador que atomíza a solução e/ou suspensão em gotas, compreende a admissão de um gás de secagem com um caudal de 1 a 200Q kg/h e a uma t empar atura: entre 0 e 28:ó°C, para, secar a solução e/ou suspensão. No final da secagem sao obtidas partículas sólidas que são recolhidas num ciclone. No final da operação de secagem por a temiração, é obtido um material sob a forma particulada com um elevado teor de complexo eiclodextrinas/ingrediente ativo farmacêut.i c o.
Á presente invenção pode ser um: processo continuo ou um processo não continuo. Ror exemplo, em modo não contínuo, a eonfigeração Á, a primeira solução e a segunda solução ou o ingrediente ativo farmacêutico sólido: podem ser prêmisturados num: reator, mierofluíditados e depois reciclados para ó rasto reator produzindo a solução e/ou suspensão final. OpCionalmente, a referidá solução e/ou suspensão final ê seca, por exemplo, utilizando um. processo de secagem por atomiração ou liof11iração.
Por exemplo, em modo contínuo, a configuração B, a primeira solução e a segunda seleção ou o ingrediente ativo farmacêutico sólido podem set microfluidizados produzindo a solução e/ou suspensão final. Opcionalmente, a referida solução eZou suspensão final é alimentada em. modo continuo á um secador, por exemplo um secador por atomização.
ft presente invenção tem um rendimento elevado devido à maior quant idade de complexo ciclodextrina/ingrediente at ivo farmacêutico obtido por tempo de processo. Xgtb ó possível devido à combinação de três efeitos principais: tempos de dissolução reduzidos dos componentes na primeira solução e na segunda solução; tempos cie complexução reduzidos devido à eficiência de mistura, mioronização e aumento espontâneo da temperatura que leva ao aumento da concentração dp complexo na solução e./ou suspensão final; e finalmente, opcionalmente, a sdluçã© e/ou suspensão final é alimentada continuamoste ao processo de secagem por atomização para se obter o complexo na forma particulada.
Exemplos
Exemplo 1:
gramas de água foram adzeionadas a ura reator com agitaçâo. Ao mesmo reator -10 gramas de sul fobut 11 éter- botacrci.odext rina foram, adieionados. A suspensão foi mantida em agitação conti nuamente afé uma solução limpida: ter sido o©tida. Posteriormente, 1 grama de um ingrediente ativo farmacêutico modelo, i.e, 1traconasole, foi adicionado à referida solução, e o tempo de complexação começou: a contar. A suspensão foi agitada continuamente a 25°Ç. A cada 24 horas, uma' amostra de 2 gramas cia suspensão foi retirada e filtrada e analisada por cromatografia liquida para determinar a concentração do complexo formado. Cs resultados ;ê:stãmirfdêO:Otjfã®stffAdfitvi:g:u:ráiriÍrirêrithâffffPh:giíi:âtftõtfff(:i:i::h:há:: pontilhada;.
Exemplo 2::
gramas de: água foram adicionadas a um reator com: agitação. A© mesmo reator 40 gramas de sulfobutilèter-betaciolodextrina foram adicionados, A suspensão foi mantida em agitação con ti nuamente até um solução límpida ter sido obtida. Usando a configuração A< 10 gramas de um ingrediente ativo farmaeêutico medeio, i.e. itraeouazole, foi adicionado â referida solução, e o tempo de eomplexação começou a coutar. A suspensão foi alimentada a uma bomoa intensificãdora a uma pressão de 550 bar à temperatura ambiente durante 1 hora. A cada 10 minutos, uma. amostra de 2 gramas da suspensão foi retirada e filtrada e analisada por croma lografia líquida para determinar a concentração do complexo formado. Os resultados estão demonstrados na ligara 4 e na Figura, 5 (linha a tracejado) .
Exemplo 3:
gramas de água foram, adicionadas a -Uin reator com agi tacão. Ao mesmo reator 4 00 gramas de sul.f obutílé ter-be taci çlõdex trina foram adicionados. A suspensão foi mantida em agitação continuamonne até uma solução límpida ter sido obtida,. Usando uma configuração A, 1Q gramas de um ingrediente ativo: farmacâurico modelo, i.e. i trace uazo.le.
foi adicionado à rafe irídâ solução, e o ; ..empo de complexação
começou a contar. Ά s uspensão f o i iiiiápimehtd da a uma bomba
1ntens if ica dora a ur na pressão de ba r à t empera tura
iãmpib:htbiiiidiifiãhtbiiii3:iihc sras. A cada 10 IÍftÍh:U:t?d:SÇl uma amostra dé
2 gramas· da suspensão foi retirada, fílirada e analisada por
içbbmaí log r ãf ilátiiií guíd a para determ 1 na r a : o n cen t: r a ç ã o do
complexo formado. .Após 3 horas a suspensão resultante foi seca por um processo de secagem por atomização de modo a obter um produto na : forma pari:inalada. Os resultados estão domonstrados na Figura 4 (linha sói roa) .
Exemplo 4:
gramas de agua foram adicionadas a ® reator oom agitação» Ao mesmo reator : 40 gramas de sulfobutíicter-oetaç i c 1 o d e z t r i n a foram: a d i c i o n a d o s . N um s e g u n do r e a t o r 9 :Q gramas de di <m cromei ano foram adicionados. A este mesmo segundo reator 1Q gramas de um ingrediente ativo farmacêutico modele, i.e. itraConaaole, foi adicionado â referida solução. Aroas as : soluções foram mantidas em agi i.ação cont inuamente: até duas soluções límpidas terem sioo obtidas, Usando uma çon figuração B, ambas: as: soluções foram alimentadas 3 uma bomba intensifieadora com um racio de caudal de alimentação de 10' kg./kg de primeira solução para segunda solução, a uma pressão de 1Ό0Ό bar e a uma temperatura de 50®. Ã suspensão final resultante foi re t í r a d a uma amo s t r a e de t e rmi nada a e o n c.e n t r a ç ã a d e ç omp 1 exç crclodext rinas/ ingrediente ativo farmacêutico formado. A. suspensão foi seca por um processo de secagem per aformação de modo a obter um material sob a forma particulada.

Claims (1)

  1. Reivindicações ym processo para, a preparação um complexo de peio ç.en.os ç;aiiP:ieaiedé;x:t;Ç;rdaHi;esi:peuioiirte;uc:siiãim(id;pgiréo»i<en:teiia;t<iepiidaígí3:ap:eram:i:Cp: aracter.1 ;n;.k por compreender os séguintçs. pa ssos t preparação de uma primeira solução /primeira: solução} pppd}ieh:gdn:dd}}}}}pdl:g}}}}}(de:dp:di)i)p®)i)idiis iiiiiiii}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}}
    I. preparação da urna sog.inda solução (segunda: solução) dpprd(:íníã:íÉp:dplÍÍÍÍpeÍl:©ÍÍÍÍhéi3p(SÍÉÍÉidmiÉÍÉ0;rigc©:dÍBd:dlÍÍÍiB:tl(ãClÍÍÍÍÍlieédíÍlid:ÍUd-P issólvldc,: parèãaimènte dissolvido óu or suspensão;
    II. preparação de uma solução e/ou uma suspensão de pelo menos ^}}}Ι110ρ:1(1:χ:0}}}ρ;Οη}}}:θθ1:©}}}Β/(Ρ1(1(η·:0:(}(ΒθΡ}}}ρ:(θ:1Ρ1(1:ΐϊίύ:θ}}}Ρ:1θΡ)ρθ:Βη)}}Β(}(:0^1Ρ·ΡΪ/ΡΡ^ ©:eu:çoúSííííabrãvésjíí:deíííumsííur5pemá:í:ídésíímaíçr:QÍm:u v, s o .L a .'.' a r e Isi r .'>. d S: s.o.i. uçao e/ou suspensão e/ou pÍÍ|lsilrdi|ÍÍ}}}O|i}pÍbe apoioaalMente, recolher ο οοόρΐόχο scb a forma a rt i cici ada.
    imiipicpfâpddiidpiiãicdrOiiilBiBiiBdliOihiiiÉdlB^ ãoPTOPíídOm ία ε
    a ãv a
    ρ ria o
    a •a
    A a
    menos um dos seguintes solventes: agua, et.anol, metanol, tei. rab 1 dro f u ra no, d i - me t11-sulfóxido, d .i -met11 -formaIdeldo ou ^dilmBltl^liiildetdwlda^iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii^iiiiiii
    16. Um processo de acordo com qualquer uma das: reivindicações anteriores, caracterizado por q um ou ma i s solventes presentes solventes presentes na primeira solução, e se diferentes os ditos solventes poderem ser mlsclvéis ou tmlscívels éntre: si.
    anteriores, oaracterizado por a concentração do ingrediente ativo farmacêutico na segunda solução: variar entre 0 . (11 a 10:01 íp/pj .
    19. IM processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, oaracterizado por a segunda solução sor preparada num reator encamisado sob agitação, adicionando-se pelo menos um solvente ao reator c‘ poio menos um ingrediente ative· farmacêutico: ao mesmo reator.
    19. Um processo de acordo com a reivindicação 18, caracteriçado por a Ordem de adição dos componentes não ser restrita e podendo ser por qualquer ordem.
    Ο .ί. ϊ ΟίΟ0 t íLXÍ/O t ϊ ΠΟ1 Ο U01 OQU I ρΟ^^ί:'Πt ‘-c CiO OtOOC· sment e um. t os tema dm allPieritaçao ;à baae paradmou ou um u i etema pne^m-áU 100 ,
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