RS49611B - Ziprasidon formulacije - Google Patents

Abstract

Ziprasidon formulacije, naznačene time, što sadrže kristalnu slobodnu bazu ziprasidona ili kristalne ziprasidon hidrohlorid čestice koje imaju srednju veličinu jednaku ili manju od oko 85 μm i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosilac. Prijava sadrži još 9 patentnih zahteva.

Description

ZIPRASIDON FORMULACIJE

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na sastav čiji sadržaj je farmaceutska formulacija ziprasidona koja sadrži kristalne ziprasidon čestice koje imaju maksimirane dimenzije, i na postupak tretiranja psihoze takvom formulacijom.

Osnova pronalaska

Ziprasidone je poznato jedinjenje koje ima sledeću strukturu:

U SAD patentima 4,831,031 i 5,312,925, koji su ovde u svojoj celosti inkorporirana kao referenca, izložena je primenljivost ziprasidona kao neuroleptika.te je stoga koristan, izmedju ostalog i kao antipsihotik. Uobičajeno je da se daje kao so sa dodatkom hlorovodonićne kiseline. Prednost hlorovodonične soli je u tome što je to lek sa visokom prohodnošću, što je faktor koji nepovoljno utiče na bio-upotrebljivost.

Jedinjenja koja imaju nisku rastvorljivost mogu da budu problematična u farmaceutskoj struci i to iz perspektive pripreme formulacija. Uobičajen pristup tom problemu je (1) da se koriste inertni punioci formulacije koji povećavaju rastvorljivost, na primer površinski aktivna sredstva, i/ili (2) lek se formuliše u veličinama malih čestica, čime se povećava površina leka i time olakšava i ubrzava rastvaranje. Ovaj drugi postupak može da bude težak i skup, a izazov predstavlja i kontrola kvaliteta, medjutim

Kratak sadržaj pronalaska

Ustanovljeno je da sastavi koji sadrže slobodnu bazu kristalnog ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorid (u daljem tekstu ponekad zajedno nazvani "ziprasidon" praktičnosti radi) koji imaju srednju veličinu čestice jednaku ili manju od oko 85p.m koje pokazuju dobro svojstvo rastvorljivosti na fiziološkom pH. Iznenadjujuće je da su formulacije koje sadrže čestice slobodne baze ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorida, koje su jednake ili manje od oko 85uxn, u osnovi bioekvivalentne, što znači da bez obzira na to koji faktori su ti koji utiču na bioekvivalentnost ziprasidona, oni su u velikoj meri nezavisni od veličine čestice manje od 85|itn. U ? skladu sa tim ovaj pronalazak daje farmaceutski sastav koji sadrži slobodnu bazu kristalnog ziprasidona ili čestice hidrohlorida kristalnog ziprasidona koje imaju srednju veličinu jednaku ili manju od oko 85um izmerenu Malvern svetlosnom disperzijom, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosilac. Poželjno je da ziprasidone čestice u sastavu imaju Dgovrednost koja ne. prelazi 170u.m. Treba imati u vidu da notacija Dxznači da X procenata čestica ima prečnik manji nego specificirani prečnik D. Stoga, vrednost D90 od 170u,m znači da 90% čestica u ziprasidon sastavu, po mogućnosti, ima prečnik manji od 170uxn.

Preferirana srednja veličina čestice ziprasidona je jednaka ili manja od 50u.m. Poželjan raspon srednje veličine čestice koja se koristi u ovom pronalasku je 2 do 50u.m, poželjnije je od 5 do 50um, još poželjnije je od 5 do 40u.m, a najpoželjnije je od 5 do 30(im. Veličine čestica koje se navode ovde i u patentnim zahtevima odnose se na veličine čestica utvrdjene Malvern svetlosnom disperzijom.

Pronalazak dalje nudi postupak za tretiranje psihoze koji sadrži davanje pacijentu kome je potreban takav tretman delotvorne količine sastava koji sadrži slobodnu bazu kristalnog ziprasidona ili čestice hidrohlorida kristalnog ziprasidona koje imaju srednju veličinu čestice jednaku ili manju od oko 85u,m mereno Malvern svetlosnom disperzijom, i neki farmaceutski prihvatljivi noslilac. Ziprasidon hidrohlorid može da bude korišćen u bilo kojoj aktivnoj kristalnoj formi, iako je preferiran monohidrat ziprasidon hidrohlorida.

Formulacije iz ovog pronalaska su u prednosti što, izmedju ostalog, kao što je gore navedeno, ispoljavaju dobra svojstva rastvorljivosti na fiziološkom pH. Medjutim, pronalazak je iznenadjujući u tom pogledu da stepen rastvorljivostiin vitronije u korelaciji sa veličinom čestice. To jest, očekivalo bi se da stepen rastvorljivosti za relativno nisko rastvorljiv lek raste u meri u kojoj se smanjuje veličina čestice, i/ili povećava površina. Medjutim, otkriveno je da stepen rastvaranja ziprasidona u vodenim medijima, na najmanje ili ispod 85u.m, ne varira bitno sa veličinom čestice, i stoga izgleda da je u velikoj meri nezavisna od toga. Stoga, slobodna baza ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorid može da bude formulisan u sastavu koji ima razumnu veličinu čestice kojom se lako manipuliše koristeći konvencionalnu metodologiju i opremu za formulacije, te nije neophodno da se koriste ekstremna merna ili specijalna tehnologija da bi se postigla i očuvala relativno mala veličina čestice kako bi se olakšalo rastvaranje.

Poželjno je da formulacije iz ovog pronalaska, kada se rastvaranje testirain vitrotreba da pokužu sledeće kriterijume rastvorljivosti. Naime, formulacija ispoljava takva svojstva rastvorljivosti da se najmanje 70% slobodne baze ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorida rastvori u roku od 45 minuta kada se količina formulacije koja je ekvivalentna 100mgA ("mgA" predstavlja skraćenicu koja označava aktivni ziprasidonu obliku slobodne baze, molekularne težine 412.9) ili manje aktivnog ziprasidona (100mgA kao slobodna baza je ekvivalentna 113.2mg ziprasidon hidrohlorid monohidrata) stavi u USP-2 aparat koji sadrži 900ml 0.05 M NaH2P04pufera, podešenog na pH 7.5, koji sadrži 2% (w/w) natrijum dodecilsulfata, a aparat je opremljen lopaticama koje mešaju brzinom od 75 okretaja u minuti. Obično se rezultat testa ustanovljava kao prošek za prethodno utvrdjeni broj (obično šest) doza (n.pr. kapsula, tableta, suspenzija ili drugih oblika doza). Medij za rastvaranje je obično za vreme testa održavan na temperaturi od 37°C. Primećeno je da kada je oblik doze koji se testira kapsula, može da bude potrebno da se u fosfatni pufer medijum za rastvaranje doda 1% (w/w) pankreatina ili drugog izvora tripsina, kako ljuska kapsule ne bi uticala na test. Količina rastvorenog ziprasidona može da bude utvrdjena obično sa HPLC, kao što je kasnije opisano.

Izraz "čestice" odnosi se na pojedinačne čestice bilo da postoje pojedinačno ili da su aglomerirane. Stoga, sastav koji sadrži odredjeni ziprasidon hidrohlorid može da sadrži aglomerate koji su mnogo veći od veličinskog ograničenja od oko 85um kao što je ovde specificirano. Medjutim, ukoliko je srednja veličina čestica supstance primarnog leka (n.pr. slobodna baza ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorid) koje sadrže aglomerat manja od oko 85p.m za individualnu česticu, tada se smatra da i sam aglomerat zadovoljava ograničenja za veličinu čestice kao što je ovde definisano i da je sastav u okviru obuhvata ovog pronalaska.

Referenca na čestice slobodne baze ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorida koje imaju "srednju veličinu čestice" (ovde se takodje naizmenično koristi sa "VMD" - za "volume mean diameter") jednaku ili manju od datog prečnika ili su u okviru datog raspona za veličinu čestice, znači da prošek svih ziprasidon čestica u uzorku ima neki procenjen volumen. To je zasnovano na pretpostavci sferičnog oblika, manjeg ili jednakog volumenu izračunatom za sferičnu česticu sa prečnikom jednakim datom prečniku. Distribucija veličina čestice može da bude izmerena Malvern svetlosnom disperzijom, kao što je to poznato stručnjacima i kao što je izloženo i opisano u daljem tekstu.

Izraz "bioekvivalent" kao što se ovde koristi znači da ukoliko se neki oblik doze koji sadrži čestice kristalnog ziprasidona i farmaceutski prihvatljivi nosilac, a te čestice imaju datu srednju veličinu, testira u unakrsnom opitu (obično na grupi iod najmanje 10 ili više osoba), prosečna površina pod krivom - AUC (Area Under the Curve) i/ili Cmaxza svaku unakrsnu grupu je najmanje 80% od (odgovarajućeg) srednjeg AUC i/ili je Cmaxregistrovan kada ista grupa ispitanika izložena dozi sa nekom ekvivalentnom formulacijom koja se razlikuje samo u tome da je veličina čestice ziprasidona 20 mikrona (um), poželjno je da D90bude oko 40 um. Veličina čestice od 20 |im je ustvari standard prema kome druge formulacije mogu da budu uporedjivane. AUC su vrednosti serumske koncentracije ziprasidona duž ordinate (y-ose) prema vremenu na pascisi (x-osa). Generalno govoreći, vrednosti za AUC predstavljaju broj vrednosti uzet od svih pacijenata koji su ispitivani i zbog toga su srednje vrednosti uprosečene za celu grupu koja je testirana. Zabeleženi maksimum u vrednosti nivoa serumske koncentracije ziprasidona na y osi prema vremenu (na x osi), tj. Cmaxje takodje neka prosečna vrednost.

Korišćenje AUC, Cmaxi unakrsni opiti su dobro poznati u struci. Na ovaj pronalazak se može gledati i u alternativnim izrazima budući da sastavi koji sadrže čestice kristalnog ziprasidona koje imaju srednju veličinu čestice jednaku ili manju od oko 85 um , (mereno Malvern svetlosnom disperzijom) i farmaceutski prihvatljiv nosilac, mogu da pokažu srednji AUC i/ili srednji Cmaxkoji je najmanje 80% odgovarajućeg srednjih AUC i/ili srednjih Cmaxvrednosti pokazanih za ekvivalentan sastav (n. pr. u smislu korišćenih inertnih punilaca i količine ziprasidon hidrohlorida) ali koji ima srednju veličinu čestice ziprasidona od 20 |um. Korišćenje izraza "AUC" u smislu ovog pronalaska znači unakrsno testiranje grupe od najmanje 10 zdravih pacijenata ispitanika i to za sve sastave koji se testiraju, uključujući i sastav sa "standardnom" veličinom čestice od 20 um.

Detaljan opis pronalaska

Kao što je već ranije rečeno, ziprasidon slobodna baza ili ziprasidon hidrohlorid u bilo kom obliku koji će se kristalizovati može da bude korišćen u ovom pronalasku, uključujući i anhidrovani ili, u ovom slučaju hidrohlorid, ziprasidon hidrohlorid monohidrat. Ziprasidon hidrohlorid koji se ovde koristi, uključujući i primere, bio je ziprasidon hidrohlorid monohidrat, i pogodnosti radi ovde se generalno označava jednostavno kao ziprasidon hidrohlorid. Kristalna ziprasidon slobodna baza može da bude formirana iz hidrohlorida dodavanjem ili titracijom neke baze (na primer, neki alkali metal hidroksid, kao što je natrijum hidroksid) u suspenziju soli sa kiselim dodatkom u vodi, obično uz mešanje. Baza se dodaje takvom brzinom koja omogućava da pH poraste najmanje oko 5. Preferirani pH raspon u kome se sprovodi neutralizacija je od oko 5 do oko 7. Reakcija neutralizacije može da traje do nekoliko sati pa i više, u zavisnosti od količine hidrohlorida koji se neutrališe, volumena koji se koristi, koncentracije baze itd. Slobodna baza, budući da je mnogo manje rastvorljiva na blizu neutralnom pH od soli sa kiselim dodatkom, kristališe se iz rastvora dok neutralizacija napreduje ka završetku. Završna tačka neutralizacije dolazi kada pH više ne teži kiselini posle dodavanja baze, što indicira da je kiselina konzumirana. Ukoliko izmerena veličina čestice nije manja od 85u,m može mlevenjem da da materijal ili intermedijar, ili manje veličine čestice, kao što je poznato u struci.

Alternativno tome, ziprasidon slobodna baza može da bude dobijena direktno putem sinteze opisane u SAD patentnu 5,338,846, koji je ovde inkorporiran kao referenca.

Stručnjacima za proizvodnju praha je poznato da postoje brojni postupci koji mogu da budu primenjeni da bi se dobile kristalne čestice ziprasidon hidrohlorida koje imaju srednju veličinu jednaku ili manju od oko 85u.m. Na primer, hidrohlorid so može da bude dobijena tretiranjem slobodne baze sa razvodnjenom HCI, kao što je to generalno opisano u SAD patentu 4,831,031. Postoje posebno dva preferirana kristalizaciona procesa koji su korišćeni za proizvodnju kristala ziprasidon hidrohlorid monohidrata za opit bioekvivalencije koji je ovde dat kao primer. Postupak koji daje najmanju veličinu čestice, uobičajeno je VMD od oko 5 do 30fim obuhvata suspenziju ziprasidon slobodne baze kao mulj u smeši tetrahidrofurana (THF) i vode, pri čemu je glavna komponenta smeše rastvarača voda, dodavanjem razvodnjene HCI da bi se formirao hidrohlorid, i refluksovanjem, obično nekoliko sati u zavisnosti od količine koja se koristi (za laboratorijske potrebe ili za proizvodnju). Odnos (v/v) vode prema THF je obično 13-17 (vode) prema 0-5 (THF). Ovaj postupak je opisan u SAD patentu 5,312,925, koji je ovde inkorporiran kao referenca. Zbog niske rastvorljivosti ziprasidona ovaj postupak rezultira u konverziji slobodne baze u hidrohlorid so pri čemu se uopšte ne dobija rastvor. Mulj po sebi zahteva značajan period refluksa dok se ne formira hidrohlorid so. Dugačak refluks, zajedno sa niskom rastvorljivošću rezultuje u manjoj veličini čestica kada se primenjuje ovaj postupak.

Drugi preferirani postupak za pravljenje velikih kristalnih čestica zasniva se na kristalizaciji ziprasidon hidrohlorid monohidrata iz rastvora. Rastvor slobodne baze ziprasidona je pripremljen u THF i vodi na ili blizu refluksa, pri čemu je smeša predominantno THF, zapreminski odnos THF prema vodi je obično 22-35 (THF) prema 1.5-8 (voda), a poželjno je 24-30 (THF) do 2-6 (voda). Zatim se smeša greje, poželjno do temperature neposredno ispod refluksa tako da može da bude izbegnuta mehanička redukcija kristala, i dodaje se razvodnjeni rastvor HCI kako bi se formirala hidrohlorid monohidrat so. Čim počne dodavanje HCI rastvora formiraju se kristali i počnu da ispadaju iz rastvora. Budući da je temperatura refluksa obično oko 65°C uobičajeno je da se koristi/održava temperatura od 60-64°C. lako je poželjno da se izbegne refluks za velike veličine kristala, koristi se spora agitacija, odnosno sporo mešanje da bi se u reakcionoj posudi izravnala temperatura. Naravno, dužina vremena u kome se vrši zagrevanje zavisiće od obima materijala koji se koristi (na primer, za eksperiment ili za proizvodnju), ali je u bilo kom slučaju uobičajeno da traje od nekoliko minuta do više sati. Kada je zagrevanje završeno, reakcija se hladi, poželjno je da to bude polako tokom perioda od obično najmanje 2 sata, a poželjno je najmanje 4 sata ukoliko se radi o proizvodnom obimu dok se ne postigne sobna temperatura. Ovaj metod je korišćen za dobijanje različitih količina većih čestica. Uopšte govoreći, obogaćivanje rastvarača u THF vodi ka povećanju veličine čestice kristala. U principu, velike čestice koje imaju VMD 50-150um mogu da budu proizvedene ovim postupkom. Zabeleženo je da ukoliko su dobijene količine većih čestica koje imaju VMD iznad 85u.m, one mogu da budu samlevene dajući materijal za intermedijar ili čestice manje veličine, a to čini još jedan postupak pravljenja čestica kristala ziprasidon hidrohlorid monohidrata pogodnog za korišćenje u ovom pronalasku.

Kada se želi da kristali rastu ka 85u.m kraju raspona veličina, ili još više, važan je izvestan broj faktora u produkciji velikih kristala. Prvo, od velike je pomoći za pripremanje velikih kristala da ulazna ziprasidon slobodna baza bude na nivou visoke čistoće. Takodje, kao što je već notirano, sprovodjenje kristalizacije neposredno ispod refluksa je od pomoći, i moguće je da snižavanje temperature neposredno ispod refluksa smanjuje količinu stresa na kristal. Pored toga, korišćenjem spore agitacije dodatno se smanjuje lomljenje kristala. Korišćenje razblaženog rastvora HCI umesto koncentrovane HCI dodatno se povećava veličina kristala. Ustanovljeno je da su dva faktora takodje od pomoći za formiranje velikih kristala (1) usporavanje dodavanja kiselina, i (2) posle sipanja 10% količine kiseline imati period mešanja, tako da relativno mali broj začetaka kristala bude generisano pre nego što se doda preostala količina HCL Detaljna eksperimentalna procedura je predstavljena u Primerima.

Veruje se da je postupak za dobijanje velikih ziprasidon HCI kristala koji je gore predstavljen novitet, i u skladu s tim dat je kao dalji aspekt ovog pronalaska. Stoga, pronalazak daje postupak za dobijanje velikih kristala ziprasidon hidrohlorid monohidrata koji se sastoji od sledećih koraka: 1) Rastvaranje slobodne baze ziprasidona u rastvaraču koji sadrži THF i vodu, u zapreminskom odnosu od oko 22-35 zapreminskih jedinica THF prema oko 13.5-8 zapremina vode; 2) Zagrevanje rastvora dobijenog iz koraka (1);

3) Dodavanje HCI u rastvor koji je rezultat iz koraka (2); i

4) Hladjenje rastvora koji je rezultat iz koraka (3).

Kada je rastvor ohladjen kristali mogu da budu pokupljeni na konvencionalan način, na primer, filtriranjem, i osušeni.

Sastavi koji sadrže slobodnu bazu ziprasidona ili ziprasidon hidrohlorid koji imaju srednju veličinu čestice manje od 85u,m mogu da budu formulisani u konvencionalne, obično suve farmaceutske oblike doze kao što su tablete, prahovi za oralnu suspenziju, pakovanja jedinice doze, kapsule za oralno davanje, a takvi oblici doza mogu da budu napravljeni konvencionalnim postupcima. Ziprasidon slobodna baza može takodje da bude inkorporirana u prethodno konstituiranu oralnu suspenziju, kao što je opisano u (Pfizer predmet 10509JTJ) privremeno podnet u SAD pod istim datumom kao i ovaj predmet i koji je ovde inkorporiran kao referenca.

Pored ziprasidon slobodne baze ili ziprasidon hidrohlorida sastavi mogu da sadrže konvencionalne farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su, n. pr.: punioci i razblaživači kao škrobovi i šećeri; vezivna sredstva kao što su karboksimetil celuloza i drugi derivati celuloze, alginati, želatin, i polivinil pirolidon; dezintegracione agense kao što su agar-agar, kalcijum karbonat i natrijum bikarbonat, preželatinizirani škrob, natrijum croscarmelose, natrijum škrobni glikolat, i unakrsno povezani poli(vinil pirolidon); lubrikante kao što su talk, natrijum lauril sulfat, stearinska kiselina, kalcijum i magnezijum stearat i čvrste polietil glikoli. Neki inertni punioci mogu da ispunjavaju više od jedne funkcije: na primer, neki dezintegrant može da služi i kao punilac.

U poželjnom proizvodnom procesu ziprasidon slobodna baza ili ziprasidon hidrohlorid monohidrat, monohidrat laktoze i prethodno želatinizirani škrob se prvo proseju ili pažljivo melju, upotrebljavajući obična sita od nerdjajućeg čelika ili mehaničke mlinove kao bi se obezbedilo da nijedna od komponenti nije ugrudvana. Potom se smeša meša 30 minuta kako bi se obezbedila dobra homogenost, na primer, korišćenjem doboš-mešalice kao što je V-mešalica ili zatvoreni sandučasti mikser. Posle mešanja dodat je magnezijum stearat (0.75% w/w) i nastavljeno je mešanje još 5 minuta. Izmešana smeša je zatim sipana u ulivni levak valjkastog kompaktora, kompaktovana i mlevena da bi se dobila granulacija. Granulacija je dalje mešana kao što je gore opisano još 10 minuta. Posle mešanja sipana je dodatna količina lubrikanta (magnezijum stearat, 0.5% w/w) i nastavljeno je mešanje dodatnih 5 minuta. Ukoliko se to želi smeša može da bude uzorkovana pre nego što bude na primer kapsulirana na konvencionalan način, korišćenjem, na primer, H&K illi Bosch mašine za kapsuliranje.

Tablete mogu da budu napravljene konvencionalnom metodologijom uz upotrebu uobičajene opreme.

Količina ziprasidon slobodne baze ili ziprasidon hidrohlorida koja se sadrži u tableti, kapsuli, ili drugom obliku doze koja sadržo sastav iz ovog pronalaska će obično biti izmedju 5 i 100mg, obično će se davati oralno dva puta dnevno, mada su i druge količine van ovog raspona i različita učestalost davanja takodje podobne za primenu u terapiji. Kao što je prethodno spomenuto, takvi oblici doziranja su korisni, izmedju ostalog, u tret.manu psihotičkih poremećaja, na primer, onih šizofrenog tipa, kao što je izloženo u SAD patentu 4,831,031.

Kao što je već rečeno prosečna veličina čestice može da bude utvrdjena Malvern svetlosnom disperzijom, disperzionom tehniskom laserskog svetla. U primerima koji slede veličina čestice ziprasidon HCI monohidratne osnove leka je izmerena korišćenjem Malvern Mastersizer Model MS1 analizatora veličine čestice (Malvern Instruments Inc., 10 Southville Rd., Southborough, MA 01772) sa prikačenim delom za recirkulaciju čestica male zapremine (Small Volume Recirculating Unit). Korišćeno je sočivo 300RF mm sa žižinom daljinom od 2.4mm. Upotrebljeno je podešavanje recirkulacione brzine na 11 sati kako bi uzorak ostao suspendovan. Uzorci za analizu su pripremljeni dodavanjem izmerene količine ziprasidon hidrohlorida (500 ± 10mg) u staklenu ampulu od 16ml. U tu ampulu je dodato 10ml suspendujućeg medijuma, tačnije prethodno pripremljene smeše heksana (stepena ACS reagensa) koja je sadržala 1% Span 85. Ziprasidon hidrohlorid je suspendovan snažnim mućkanjem od otprilike 5 sekundi. Može da bude upotrebljena sonikacija od 60 sekundi kako bi se efikasno razbili aglomerati i pomoglo suspenziji čestica, ukoliko je to potrebno. Pre analize uzorka izvršeno je kontrolno prebrojavanje punjenjem ćelije za merenje sa 100ml suspendujućeg medijuma. Za analizu uzorka korišćeno je Pasteur pipeta za jednokratnu upotrebu kako bi se više puta isisale odredjene količine suspenzije i ispraznio sadržaj ampule obezbedjujući na taj način reprezentativnost uzorkovanja. Zatim je pipeta napunjena i nekoliko kapi sadržaja ampule je dodato u suspendujući medijum u ćeliji za merenje dok nije postignuta obskuraciona vrednost od otprilike 20%. Ova procedura uzorkovanja je izvedena uz kontinuirano mućkanje ampule kako bi se izbeglo taloženje suspenzije za vreme uzorkovanja. Dobijene su distribucije zapremine i radi karakterizacije su napravljene precizne liste vrednosti za D10, D50, Dgoi VMD=D[4.3] (Napomena: Vrednosti srednje veličine čestice koje se ovde spominju odnose se na izmerene VMD vrednosti. Po završetku merenja ćelija uzorka je izpražnjena i očišćena, ponovo napunjena suspendujućim medijumom, a procedura uzorkovanja je ponovljena do ukupno 3 merenja.

Oblik doze može da bude testiran kako bi se procenio njene osobine rastvorljivosti i to testiranjem rastvorljivosti u USP-2 aparatu. Kao što je prethodno već opisano aparat je primenjen i sadržao je 900ml 0.05M NaH2P04pufera, pH 7.5 sa 2% (w/w) natrijumdodecil sulfata. Ukoliko je oblik doze koji se testira kapsula, kao što je ranije napomenuto, može da bude dodat i 1% pankreatina. Koristeći, naprimer, 5N NaOH ili koncentrovane fosforne kiseline pH može da bude prilagodjen do stepena koji odgovara. USP-2 aparat je opremljen lopaticama koje mešaju brzinom od 75 okretaja u minuti. Oblik doze (n. pr. tableta ili kapsula) se direktno dodaje u razvodnjeni rastvor medijuma. Ukoliko je oblik doze kapsula, ona se ubacuje u plastičnu stegu (tipa koji se može nabaviti na tržištu kao što je Vankel, Part No. T-1045-8) ako bi se kapsula zadržala na dnu posude za vreme inicijalnog rastvaranja. Rastvarački medijum se obično za vreme testa održava na temperaturi od 37°C. Oblik doze je u okviru obuhvata ovog pronalaska ukoliko se najmanje 70%, poželjno 75%, ziprasidon hidrohlorida rastvori u fosfatnom rastvoru u roku od 45 minuta.

Količina rastvorenog ziprasidona može da bude utvrdjena na konvencionalan način, na primer HPLC. Kao primer HPLC opita da se utvrdi rastvorljivost ziprasidona, kolilčna rastvorenog ziprasidona može da bude utvrdjena koristeći pogodnu hromatografsku kolonu kao što je Zorbax® Rx C8Reliance (Mac-Mod Analvtical Inc., 127 Common Court, P.O.Box 2600, Chadds Ford, PA 19317), kolonu od 4.0 x 80mm sa izokratskom mobilnom fazom koja se sastoji od 45% acetonitrila i 55% 0.05 kalijum dihidrogrn fosfatnog pufera, pH 6.5, na brzini toka od 1.Omi/min na 40°C. Detekcija može biti izvršena UV absorpcijom na talasnoj dužini od 215nm. Kvantifikacija može lako da bude izvršena uporedjivanjem HPLC najveće visine (ili područja) sa najvećom visinom (ili područjem) uzete iz standardnog seta koncentracije prema najvećoj visini (ili području) za standarde poznatih koncentracija. Budući da je to uobičajeno, standardne koncentracije ziprasidona su izabrane tako da budu u linearnom rasponu koncentracije prema meri absorpcije svetlosti za korišćeni UV detektor.

Ovaj pronalazak je dalje potkrepljen primerima i izložen kroz sledeće primere koji ne ograničavaju pronalazak:

Primer 1

Sa ciljem da se ilustruje ovaj pronalazak sprovedeno je unakrsno, otvoreno farmakokinetičko istraživanje pod stalnim i istim uslovima na slučajnom uzorku od 14 zdravih pojedinaca, u tri faze bez pauze medju fazama. Svakom od učesnika u istraživanju (11 muških i 3 ženska pacijenta) je dato po dve količine ziprasidon kapsula (identični sastavi, identifikovani u Tabeli 1 kao Primer 3), pri čemu je svaka sadržala po 20mg aktivnog ■ dela ziprasidona, ali su imale različite veličine čestice ziprasidon hidrohlorida. DOza je davana oralno dva puta dnevno (1 x 20mg kapsula, u razmaku od 12 sati) u stanju sitosti, odnosno posle identičnog doručka ili večernjeg obroka. Doze su davane sa 50ml vode. Trećeg dana svake faze (trećeg, šestog i devetog dana), svaki ispitanik je konzumirao doručak koji se sastojao od 2 jajeta izpržena na buteru, 2 režnja slanine, 6 unci pekarskog krompira, 2 komada tostiranog hleba i dva parčenceta butera, kao i 8 unci punomasnog mleka. Odmah posle doručka data im je kapsula od 20mg doze, i uzeti su im uzorci krvi i to u sledećim vremenima: 0 (neposredno pre uzimanja doze), 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10 i 12 sati. Dodatni uzorci krvi su uzeti pre jutarnje doze i to prvog, drugog, četvrtog, petog, sedmog i osmog dana. Koncentracija seruma ziprasidona je utvrdjena koristeći tečni hromatografski opit visoke performanse na način izložen kod Janiszevvski et al., J. Chromatographv B: Biomedical Applications, June 9, 1995, 668 (1), str. 133-139, a može da bude opisan na sledeći način:.

Uzorci seruma su pripremljeni razmenom slabe akcije na ekstrakcionoj koloni čvrste faze (SPE). Posle kondicioniranja SPE kolona sa metanolom i razvodnjenom sirćetnom kiselinom u svaku SPE kolonu je dodata količina od 0.5ml seruma, a zatim i 0.05ml internog standarda, obično 20ng po 50pJ u 50% metanol / 50% voda. Uzorci su aspirirani kroz kolonu primenjujući vakuum i isprani sa malim količinama reagensa kao što su razvodnjena sirćetna kiselina, metanol i 0.25% trietilamin (TEA) u acetonitrilu. Uzorci su zatim razblaženi u opitnim cevima od silanizovanog stakla sa jednom kolonom zapremine rastvarača kao što je 1% TEA u acetonitrilu. Posle isparavanja rastvarača (40°C do 60°C, pod N2) osušeni ostatak je rekonstituisan u 40u.l mobilne faze (2:1 dejonizovana voda/acetonitril sa 0.05% trifluorsirćetne kiseline i 0.08% trietilamina) za koju je pH podešen do 0.5 uz pomoć koncentrovane HCI. Posle centrifugiranja su ovi uzorci analizirani sa Supelco Supelcosil™ LC-18-DB kolone uskog prečnika na temperaturi održavanoj na 35°C primenjujući brzinu toka od 0.27ml/min i UV absorpciju na 215nm.

Srednja veličina čestice korišćena u dva seta kapsula bila je 20um i 46u.m. Maksimalno zabeležene koncentracije seruma ziprasidona (Cmax) su direktno procenjene iz eksperimentalnih podataka. Zabeleženo je Tmax(vreme prvog dešavanja Cmax). Područje pod koncentracijom seruma ziprasidona - vremenska kriva od 0 do 12 sati posle davanja doze (AUCo_12) je procenjena koristeći linearnu trapezoiddalnu aproksimaciju. Relativna bio-upotrebljivost je procenjena iz odnosa izmedju prilagodjenih stabilnih srednjih vrednosti AUC0.12uporedjujući ih kod čestica veličine 46u.m i čestica veličine 20u.m.

Vizuelna kontrola podataka je indicirala da su sistemske ekspozicije stabilnog stanja postignute trećeg dana. Nisu primećene uočljive razlike u farmakokinetičkim parametrima izmedju muških i ženskih pacijenata, primećeno je da samo vrlo ograničena procena efekata polne pripadnosti može da bude učinjena budući da su samo 3 od 14 ispitanika bila ženskog pola. Vrednosti Tmaxbile su u rasponu od 0 do 12 časova, medjutim, srednje vrednosti su bile u rasponu od 5 do 8 časova kad se uzmu u obzir svi tretmani. Nije primećena statistički bitna razlika za Tmaxizmedju dva tretmana (p=0.63) i prilagodjene srednje vrednosti Tmaxsu bile 6.8 i 6.3 sati, respektivno. Ekspozicija (AUC) je bila slična za obe veličine čestice i srednja relativna bio-upotrebljivost za kapsule sa česticama od 46u,m (u poredjenju sa kapsulama sa česticama od 20u.m) bila je 100.2%. Slično tome, odnos prilagodjenih srednjih Cmaxvrednosti u poredjenju izmedju čestica veličine 46um i onih od 20|im bila je 96.6%. Intervali pouzdanosti od 90% bili su za AU<C>0.12(89.1%, 112.7%), a za Cmax(86.0%, 108.5%). Stoga, kapsule pripremljene sa većim česticama (46fim) daju ekvivalentne sistemske ekspozicije sa kapsulama pripremljenim sa česticama manje veličine (20^m).

Primer 2

Ovaj primer je komaparativan i dodatno demonstrira efekat veličine čestice ziprasidon hidrohlorida na sistemsku ekspoziciju ziprasidona doziranog u kapsuli kao obliku doze.

Pripremljena su tri seta kapsula ziprasidon hidrohlorida koje su sadržale 20mg aktivne supstance (Primer 3 prikazan u Tabeli 1) svaki koristeći različite veličine čestica ziprasidon hidrohlorida, tačnije korišćena je prosečna veličina čestice (VMD) od bilo20\ xm,84um ili 105u/n. Kapsule koje su sadržale ziprasidon hidrohlorid čestice od 20 u,m bile su iz onog istog seta kao što su opisane u Primeru 3.

Efekat veličine čestice na bio-upotrebljivost ziprasidona iz ovih oblika doze je utvrdjen primenjujući unakrsno, otvoreno farmakokinetičko istraživanje pod stalnim i istim uslovima na slučajnom uzorku od 11 zdravih pojedinaca, u tri faze, u tri tretmana. Svakom od učesnika u istraživanju je oralno dato po jedna doza (1 x 20mg) i to prvog, osmog i petnaestog dana neposredno posle konzumiranja doručka koje se sastoji od 2 jajeta ispržena na buteru, 2 režnja slanine, 6 unci pekarskog krompira, 2 komada tostiranog hleba i dva parčenceta butera, kao i 8 unci punomasnog mleka. Svaka doza je davana sa 50ml vode. Zatim su uzeti uzorci krvi i to u sledećim vremenima: 0 (neposredno pre uzimanja doze), 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 i 24 sata posle davanja leka. Za svakogpacijenta posle svakog davanja doze utvrdjeni su područje pod koncentracijom seruma leka prema vremenskoj krivoj (AUC^,) i maksimanlne koncentracije (Cmax) opserviranog seruma ziprasidona.

Odnosi prosečnih AUC0.infi Cmaxi<z>doza kapsula koje sadrže ziprasidon hidrohlorid veće čestice (84 i 105|im) u odnosu na prosečne vrednosti onih koje su dobijene iz doza kapsula koje su sadržale manje (20u,m) čestice ziprasidon hidrohlorida su korišćene kao mera efekta veličine čestice na oralnu bio-upotrebljivost ziprasidona. Prosečne vrednosti AUC^

(84ujti) / AUC0.inf (20u.m) i Cmax (<8>4u.m)/Cmax (20jim) su bile 81% i 90%, respektivno. Prosečne vrednosti AU<C>0.inf (105u,m) / AU<C>0.inf (20u.m) i Cmax (105u,m)/Cmax (20u.m) su bile 75% i 77%, respektivno.

Primeri 3- 9

Formulacije koje su date u nastavku su reprezentativne za one koje su u okviru obuhvata ovog pronalaska. Sve formulacije su napravljene preferiranim postupcima proizvodnje, koji su prethodno opisani, koristeći čestice ziprasidon hidrohlorida srednje veličine izmedju 20 i 85u,m. Sve formulacije su korišćene za punjenje kapsula.

Primer 10

Ovaj primer ilusatruje postupak za pravljuenje velikih kristala ziprasidon hidrohlorid monohidrata. Za korišćenje u ovom postupku selektirana je dvostruko rekristalizovana slobodna baza ziprasidona. Čistoća korišćene količine je opitno ustanovljena da je 99.7%.

Staklom obložen i čist reaktor je napunjen sa 180L THF, 18L dejonizovane vode i 6.0kg slobodne baze zipasidona. Mulj je zagrejan do refluksa, dajući tako bistar rastvor. Pripremljen je rastvor HOL od 16L dejonizovane vode i 1.8L koncentroivane HCL u odvojenom tanku za šaržu. Agitator u tanku je podešen na nisku brzinu. Reaktor je ohladjen do neposredno ispod refluksa (60-62°C , refluks THF je~64°C) i dodata je inicijalna količina od 2kg rastvora HCI. To je dovelo kristalizaciju do tačke zamućenosti. Kristalizaciona smeša je 30 minuta održana na temperaturi od 62°C, ornogućavajaući time da se razvije seme kristala. Posle perioda mešanja, tokom perioda od 45 minuta dodat je ostatak HCI rastvora. Kada je dodavanje završeno mulj je polako ohladjen od 62°C do 13°C kako bi se završila kristalizacija. Proizvod, ziprasidon hidrohlorid monohidrat je prikupljen na staklom obložen filter pod pritiskom i pogača je isprana sa 6L svežeg hladnog THF.

Proizvod je osušen pod vakuumom na 25-35°C da bi se dobio željeni monohidrat (sadržaj vode po Karl Fischer-u, KF=3.9 do 4.5%). Dobijeno je 6.6kg proizvoda, što je prinos od 97%. Proizvod je pokazao jedan vrh na HPLC analizi (LOQ < 0.05%) što je odgovaralo vremenu zadržavanja standarda.

Dobijena veličina kristala je bila 105u.m, ali već je zabeleženo da ova velika dimenzija kristala može mlevenjem da bude smanjena do srednje veličine čestice od manje od 85u.m.

Primer 11

Zagrevanjem 733.31 g vode do 70°C i dodavanjem 1.36g metil parabena i.0.17g propilparabena uz mešanje na 200 obrtaja u minuti sa odozgo postavljenom mešalicom pripremljena je suspenziona formulacija. Pošto su se parabeni potpuno rastvorili temperatura je snižena do oko 30°C. Sledeće komponente su dodate u navedenom redu: 2.78g ksantan gume, 333.90g ksilitola, 1.13g bezvodne sirćetne kiseline, 1.21g trinatrijumcitrat dihidrata, 0.55g polisorbata 80, 11.13g NaCI, 11.33g ziprasidon hidrohlorid monohidrata, koji ima normalnu veličinu čestice od 38u.m, 11.13g koloidnog silikon dioksida, i 5.0g arome trešnje. Korišćenjem razvodnjenog natrijum hidroksida i hlorovodonične kiseline, koliko je bilo poterebno, pH je podešen do 4.0.

Primer 12

Ovaj primer prikazuje postupak za pravljenje suspenzije ziprasidon slobodne baze.

U pehar od 2L je sipano 812.9g vode mešane brzinom od oko 200 obrtaja u minuti mešalicom postavljenom odozgo. Voda je zagrejana do 70°C. Kada je postignuta temperatura od 70°C, dodato je 1.36g metilparabena i 0.17g propilparabena. Kada su se parabeni potpuno rastvorili temperatura je snižena do 40°C. U rastvor je polako dodato 3.27g agensa viskoziteta, CARBOPOL® smola 974P (Union Carbide Corporation, Danburv, CT), vodeći računa da se izbegnu velike grudve, i povećavajući brzinu mešanja koliko je to potrebno. Agitacija je nastavljena sve dok se agens viskoziteta nije potpuno disperzovao i/ili rastvorio. U rastvor je dodato 218g saharoze. Posle rastvaranja saharoze temperatura je snižena do 30°C. U rastvor je dodato 2.94g trinatrijum limunske soli. U rastvor je dodato 0.544g polisorbata 80. Polako je u rastvor dodavano 11.325g slobodne baze ziprasidona. Upotrebljen je 10% rastvor NaOH da bi se pH formulacije podesio na 5.7. Pošto je pH ekvilibriran, dodato je 1.09g koloidnog silikon dioksida (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation).

Claims (10)

1. Ziprasidon formulacije, naznačene time, što sadrže kristalnu slobodnu bazu ziprasidona ili kristalne ziprasidon hidrohlorid čestice koje imaju srednju veličinu jednaku ili manju od oko 85jim i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosilac.

2. Formulacije prema Zahtevu 1, naznačene time, što sadrže ziprasidon hidrohlorid monohidrat.

3. Formulacije prema Zahtevu 1, n a z n a č e n e t i m e, što je srednja veličina čestice jednaka ili manja od 50um.

4. Formulacije prema Zahtevu 3, n a z n a č e n e t i m e, što je srednja veličina čestice od 5 do 50jim.

5. Formulacije prema Zahtevu 4, n a z n a č e n e t i m e, što je srednja veličina čestice od 5 do 40|im.

6. Formulacije prema Zahtevu 5, n a z n a č e n e t i m e, što je srednja veličina čestice od 5 do 30|J.m.

7. Postupak za dobijanje velikih kristala ziprasidon hidrohlorid monohidrata, naznačen t i m e, što obuhvata: 1) rastvaranje slobodne baze ziprasidona u rastvaraču koji se sastoji od tetrahidrofurana i vode u zapreminskom odnosu od oko 22-35 zapreminskih jedinica tetrahidrofurana prema oko 1.5-8 zapremina vode; 2) zagrevanje rastvora iz faze (1) ; 3) dodavanje HCI u rastvor koji je rezultat faze (2); i 4) hladjenje rastvora koji je rezultat faze (3).

8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što je zapreminski odnos tetrahidrofurana prema vodi u navedenom rastvaraču 24-30 prema 2-6.

9. Postupak prema Zahtevu 7, n a z n a č e n t i m e, što se u fazi (3) temperatura rastvora održava ispod temperature refluksa.

10. Postupak prema Zahtevu 9, naznačen t i m e, što je tempeartura 60-64°C.