[go: up one dir, main page]

RS20090208A - Pirazolin jedinjenja kao antagonisti mineralokortikoid receptora - Google Patents

Pirazolin jedinjenja kao antagonisti mineralokortikoid receptora

Info

Publication number
RS20090208A
RS20090208A RSP-2009/0208A RSP20090208A RS20090208A RS 20090208 A RS20090208 A RS 20090208A RS P20090208 A RSP20090208 A RS P20090208A RS 20090208 A RS20090208 A RS 20090208A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
chloro
tetrahydro
hydrogen
Prior art date
Application number
RSP-2009/0208A
Other languages
English (en)
Inventor
Marvin Jay Meyers
Graciela Barbieri Arhancet
Xiangyang Chen
Susan Landis Hockerman
Scott Allen Long
Matthew William Mahoney
David Bruce Reitz
Joseph Gerace Rico
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of RS20090208A publication Critical patent/RS20090208A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Otkrivena su jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, gde jedinjenja imaju strukturu formule I: gde su R1, R2, R3A, R3B, R4, R5, R6, R7, R8 i X kako je definisano u detaljnom opisu ovog pronalaska. Takođe su otkriveni odgovarajući farmaceutski preparati, metodi tretiranja i intermedijeri.

Description

PIRAZOLIN JEDINJENJA KAO ANTAGONISTI
MINERALOKORTIKOID RECEPTORA
PODRUČJE PRONALASKA
Ovaj pronalazak se sastoji od klase pirazolin jedinjenja koja imaju strukturu Formule I ili Formule II i farmaceutske preparate koji sadrže neko jedinjenje Formule I ili Formule II. Ovaj pronalazak se takođe sastoji od postupaka za tretiranje nekog subjekta putem ordiniranja tom subjektu terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja Formule I ili Formule II. Ovaj pronalazak se dalje sastoji od postupaka za dobijanje jedinjenja Formule I ili Formule II i odgovarajućih intermedijera.
OSNOVA PRONALASKA
Hipertenzija pogađa oko 20% odrasle populacije u razvijenim zemljama. U odrasloj populaciji starosti 60 godina i starijih, ovaj procenat raste do oko 60% do 70%. Hipertenzija je takođe povezana sa povećanim rizikom od drugih fizioloških komplikacija uključujući moždani udar, infarkt miokarda, atrijalnu fibrilaciju, otkaz srca, periferne vaskulame bolesti i renalno oštećenje. Mada je doređeni broj lekova protiv hipertenzije dostupan u različitim farmakološkim kategorijama, efikasnost i bezbednost takvih lekova može varirati od pacijenta do pacijenta;
Antagonisti mineralokortikoid roccptora su jedna klasa lekova koji se mogu koristiti za tretiranje hipertenzije i/ili povezanih fizioloških komplikacija (Jevvell, C. W., et al.,Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry(2006) Vol. 4,
pgs. 129-153). Mineralokortikoidi, kao što je aldosteron, su uključeni u regulisanje balansa soli i vode_kod_sisara.^\ktiviranje mineralokortikoid receptora može indukovati hipertenziju i uzrokovati druge štetne kardiovaskularne i fiziološke efekte- Đva antagonista mineralokortikoid receptora, spironolakton (ALDACTONE™) i eplerenon (INSPRA™), trenutno su dostupni i indikovani za tretiranje hipertenzije i otkaza srca (Baxter, J. D., et al.,Molecular and Cellular Endocrinology (2004) Vol.217, pgs. 151-165).
Poželjna je identifikacija dodatnih jedinjenja koja su antagonisti mineralokotrikoidnih receptora. Takva jedinjenja se mogu koristiti za tretiranje subjekata koji pate ili su osetljivi na hipertenziju i/ili s njom povezane fiziološke probleme i dalje proširiti izbor tretmana za takve subjekte. Spinorolakton i eplerenon oba imaju steroidnu strukturu. Ovaj pronalazak je naročito usmeren na antagoniste mineralokortikoid receptora koji su ne-steroidna jedinjenja. Upotreba ne-steroidnih antagonista mineralokortikoid receptora potencijalno obezbeđuje određene prednosti u odnosu na steroidne antagoniste mineralokortikoid receptora uključujući, npr., dalje poboljšanje selektivnosti koja se odnosi na receptore seksualnih hormona; hemijsku sintezu koja je manje kompleksna i jeftinija ; i si.
U literaturi postoje izveštaji o tricikličnim pirazolima. Na primer: WO 06/086358 (objavljen 17 avgusta 2006) izveštava o klasi tricikličnih pirazola kao mitotskih kinezin inhibitora.
U literaturi su opisana ne-steroidna jedinjenja korisna kao antagonisti mineralokortikoid receptora.. Na primer: WO 06/076202 (objavljen 20 jula, 2006) izveštava o klasi imidazol karboksamida kao antagonista mineralokortikoid receptora.
W0 06/012642 (objavljen 2 februara, 2006) izveštava o. klasi pirol
karboksamida kao antagonista mineralokortikoid receptora. —
WO 04/052847 (objavljen 24 juna, 2004) izveštava o klasi dibenzosuberana
kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 05/066161 (objavljen 21 jula, 2005) izveštava o klasi dibenzosuberana
— kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 03/078394 (objavljen 25 septembra, 2003) izveštava o klasi 3,3-bisaril oksindola kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 05/097118 (objavljen 20 oktobra, 2005) izveštava o klasi 4-aril-1,4-dihidropiridina kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 04/067529 (objavljen 12 avgusta, 2004) izveštava o klasi 3-benzil indola
kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 06/077821 (objavljen 27 jula, 2006) izveštava o klasama benzoksazintiona i tetrahidrohinolina kao antagonista mineralokortikoid receptora.
WO 06/010142 (objavljen 26 januara, 2006) izveštava o klasi aril benzoksazinona/tiona kao antagonista mineralokortikoid receptora.
SAŽETAK PRONALASKA
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata klasu jedinjenja koja imaju strukturu Formule I:
i njihove farmaceutski prihvatljive soli; gde su R1R2,R<3A>,R3B, R<4>, R<5>,R<6>,R<7>, R<8>, i X kako je definisano u Detaljnom opisu ovog pronalaska.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži neko jedinjenje koje ima strukturu Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži neko jedinjenje koje ima strukturu Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja ; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata metode za tretiranje stanja kod subjekta putem ordiniranja subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja koje ima strukturu Formule I. Stanja koja se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom su kardiovaskularna stanja (uključujući hipertenziju i otkaz srca), renalna stanja, stanja jetre, vaskularna stanja, retinopatija, neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), insulinopatija, edem, endotelijalna disfunkcija, disfunkcija baroreceptora, i si.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata metode za tretiranje stanja kod subjekta putem ordiniranja nekog jedinjenja koje ima strukturu Formule I u kombinaciji sa nekim drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjem. Stanja koja se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom su kardiovaskularna stanja (uključujući hipertenziju i otkaz srca), renalna stanja, stanja jetre, vaskularna stanja, retinopatija, neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), insulinopatija, edem, endotelijalna disfunkcija, disfunkcija baroreceptora, i si.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata upotrebu nekog jedinjenja koje ima strukturu Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretiranje stanja kod nekog subjekta. Stanja koja se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom su kardiovaskularna stanja (uključujući hipertenziju i otkaz srca), renalna stanja, stanja jetre, vaskularna stanja, retinopatija, neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), insulinopatija, edem, endotelijalna disfunkcija, disfunkcija baroreceptora, i si.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata metode za dobijanje jedinjenja koje ima strukturu Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata intermedijere koji su korisni u proizvodnji jedinjenja koje ima strukturu Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj detaljan opis realizacija ima namenu samo da upozna druge osobe verzirane u stanje tehnike sa pronalaskom podnosioca prijave, njegovim principima, i njegovom praktičnom primenom tako da druge osobe verzirane u stanje tehnike mogu da prilagode i primene ove pronalaske u njihovim brojnim oblicima, kako bi oni najbolje odgovarali zahtevima za određenu upotrebu. Ovi pronalasci, stoga, nisu ograničeni na realizacije koje su opisane u ovoj specifikaciji, i mogu se modifikovati na različite načine.
A. Skraćenice i definicije
Kada se koristi u vezi sa<1>H NMR, simbol "6" se odnosi na<1>H NMR hemijski
šift.
Kada se koristi u vezi sa 1H NMR, skraćenica "br" se odnosi na široki<1>H NMR signal.
Kada se koristi u vezi sa 1H NMR, skraćenica "d" se odnosi na dublet 1H NMR pik. —° J
Kada se koristi u vezi sa 1H NMR, skraćenica "dd" se odnosi na dublet dubleta 1H NMR pik.
Skraćenica "HRMS" se odnosi na Masenu spektroskopiju visoke rezolucije
- (pozitivno skeniranje elektro-sprej jonizacijom).
Skraćenica "m/z" se odnosi na pik masenog spektra.
Kada se koristi u vezi sa<1>H NMR, skraćenica "m" se odnosi na multiplet<1>H
NMR pik.
Kada se koristi u vezi sa 1H NMR, skraćenica "q" se odnosi na kvartet 1H NMR
pik.
Kada se koristi u vezi sa<1>H NMR, skraćenica "s" se odnosi na singlet 1H NMR
pik.
Kada se koristi u vezi sa<1>H NMR, skraćenica "t" se odnosi na triplet 1H NMR
pik.
Termin "alkil" se odnosi na karbil supstituent koji ima ravan ili račvast lanac (tj., supstituent koji sadrži samo ugljenik i vodonik) koji sadrži u jednoj realizaciji,
od oko jednog do oko dvadeset atoma ugljenika; u jednoj realizaciji od oko jednog do oko dvanaest atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko deset atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko osam atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko šest atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko tri do oko šest atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko 4 ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko tri ugljenika; i u jednoj realizaciji, od oko jednog do oko dva atoma ugljenika. Primeri takvih supstituenata su metil, etil, propil (uključujući n-propil i
izopropil), butil (uključujući n-butil, izobutil, sek-butil i terc-butil), pentil, izo-amil,
Termin "alkenil" se odnosi na ravan ili račvast hidrokarbil supstituent koji
sadrži jednu ili više dvostrukih veza i od oko dva do oko dvadeset atoma
ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko dva do oko dvanaest atoma ugljenika; u jednoj realizaciji, od oko dva do oko šest atoma ugljenika; u jednoj realizaciji,
od oko tri do oko šest ugljenika; i u jednoj realizaciji, od oko dva do oko četiri atoma ugljenika. Primeri alkenila su etenil (takođe poznat kao vinil)r alil,
propenil (uključujući 1-propenil i 2-propenil) i butenil (uključujući 1-butenil, 2-
butenil i 3-butenil). Termin "alkenil" obuhvata supstituente koji imaju "cis" i "trans" orjentacije, ili alternativno, "E" i "Z" orjentacije.
Termin "benzil" se odnosi na metil radikal supstituisan sa fenilom.
Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićeni karbociklični supstituent koji ima tri do
oko četrnaest atoma ugljenika. U jednoj realizaciji, cikloalkil supstituent ima tri do oko osam atoma ugljenika. U jednoj realizaciji, cikloalkil supstituent ima od tri do oko šest ugljenika; u jednoj realizaciji, od tri do oko četiri ugljenika.
Primeri cikloalkila su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Termin "aril" se odnosi na karbociklični aromatski sistem koji sadrži jedan, dva
ili tri prstena gde takvi prstenovi mogu biti povezani preko veznika ili mogu biti kondenzovani. Termin "aril" se odnosi na aromatske supstituente kao što su fenil, naftil i antracenil.
Termin "arilalkil" se odnosi na alkil supstituisan sa arilom.
U nekim slučajevima, broj atoma ugljenika u hidrokarbil supstituentu (npr.,
alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, aril, itd.) je indiciran prefiksom "Cx-
Cy-," gde je x minimalan a y je maksimalan broj atoma ugljenika u supstituentu.
Tako, na primer, "C-i-C6-alkil" se odnosi na neki alkil supstituent koji sadrži od
1 do 6 atoma ugljenika. Za dalju ilustraciju, C3-C6-cikloalkil se odnosi na zasićeni karbociklil koji sadrži od 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu.
, ..; Termini "hidroksi" i "hidroksil" se oba odnose na -OH. Hidroksil se može koristiti sam da bi označio supstituent, kao u "neka hidroksil grupa." Ako se koristi u kombinaciji sa drugim terminima, prefiks "hidroksi" označava da je supstituent na koji je prefiks vezan supstituisan sa jednim ili više hidroksil
supstituenata. Jedinjenja koja nose ugljenik na kome su jedan ili više hidroksila su, na primer, alkoholi, enoli i fenol
Termin "hidroksialkir se odnosi na neki alkil koji je supstituisan sa najmanje
jednim hidroksi supstituentom. Primeri hidroksialkila su hidroksimetil, hidroksietil, hidroksipropil i hidroksibutil.
Termin "alkilamino" se odnosi na neku amino grupu, gde je najmanje jedan alkil lanac vezan za amino azot na mesto atoma vodonika. Primeri alkilamino supstituenata su monoalkilamino kao što je metilamino (prikazan formulom - NH(CH3)), i dialkilamino kao što je dimetilamino, (prikazan formulom -N((CH3)2).
Termin "aminokarbonil" se odnosi na -C(0)-NH2.
Termin "halogen" se odnosi na fluor, hlor, brom, ili jod (koji se može opisati
kao -I). U jednoj realizaciji, halogen je hlor. U jednoj realizaciji, halogen je fluor.
Prefiks "halo" označava da je supstituent za koji je prefiks vezan supstituisan
sa jednim ili više nezavisno biranih halogenih supstituenata. Na primer,
haloalkil se odnosi na neki alkil koji je supstituisan sa najmanje jednim halogenim supstituentom. Ako je više od jednog vodonika zamenjeno sa halogenom, halogene zamene mogu biti identične ili različite. Primeri haloalkila su hlorometil, dihlorometil, difluorohlorometil, dihlorofluorometil, trihlorometil, 1-bromoetil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, difluoroetil, pentafluoroetil, difluoropropil, dihloropropil, i heptafluoropropil. Za dalju ilustraciju, "haloalkoksi" se odnosi na neki alkoksi koji je supstituisan sa najmanje jednim halogenim susptituentom. Primeri haloalkoksi supstituenata su hlorometoksi, 1-bromoetoksi, fluorometoksi,
:difluorometoksi, trifluorometoksi (takođe poznat i kao "perfluorometiloksi"), i 2,2,2-trifluoroetoksi. Treba prepoznati da ako je supstituent supstituisan. sa više od jednog halogenog supstituenta, ti halogeni supstituenti mogu biti identični ili različiti (ukoliko nije drugačije navedeno).
Termin "okso" se odnosi na =0.
Termin "oksi" se odnosi na neki etar supstituent, i može se opisati kao -0-.
Termin "alkoksi" se odnosi na neki alkil vezan na atom kiseonika, koji se takođe može predstaviti kao -0-R, gde R predstavlja alkil grupu. Primeri alkoksi su metoksi, etoksi, propoksi i butoksi.
Termin "alkilkarbonil" se odnosi na -C(0)-alkil. Na primer, "etilkarbonil". Primeri drugih alkilkarbonila su metilkarbonil, propilkarbonil, butilkarbonil, pentilkarbonil,
i heksilkarbonil.
Termin "aminoalkilkarbonil" se odnosi na -C(0)-alkil-NH2- Na primer, "aminometilkarbonil".
Termin "alkoksikarbonil" se odnosi na -C(0)-0-alkil. Na primer, "etoksikarbonil". Primeri drugih alkoksikarbonila su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, pentoksikarbonil, i heksiloksikarbonil. U jednoj realizaciji, gde je atom ugljenika koji pripada karbonilu vezan sa atomom ugljenika drugog alkila, rezultujuća funkcionalna grupa je neki estar.
Termini "tio" i "tia" se odnose na dvovalentni atom sumpora i takvi supstituenti
se mogu označiti kao -S-. Na primer, neki tioetar se predstavlja kao "alkil-tio-alkil" ili, alternativno, alkil-S-alkil.
Termin "tiol" se odnosi na sulfhidril supstituent, i može se opisati kao -SH.
Termin "sulfonil" se odnosi na -S(0)2- Tako, na primer, "alkil-sulfonil-alkil" se odnosi na alkil-S(0)2-alkil. Primeri alkilsulfonila su metilsulfonrl, etilsulfonil, i ... propilsulfonil ?.?.?.?-?:? , .,,.?.?:: ;?.?_ ? •
Termin "aminosulfonil" se odnosi na -S(0)2-NH2.
Termin "sulfinil" se odnosi na -S(O)-. Tako, na primer, "alkilsulfinilalkil" ili "alkilsulfoksidoalkil" se odnosi na alkil-S(0)-alkil. Primeri alkilsulfinil grupa su metilsulfinil, etilsulfinil, butilsulfinil, i heksilsulfinil.
Termin "spiro jedinjenje" se odnosi na dva ili tri prstena koji imaju samo jedan zajednički atom i dva ili tri prstena nisu povezana mostom. Zajednički atom u prstenu je označen kao spiro atom. Spiro jedinjenje može sadržati jedan ili više heteroatoma; takvo jedinjenje spada pod definiciju heterociklil, infra.
Termin "heterociklil" se odnosi na zasićenu, delimično zasićenu ili potpuno nezasićenu prstenastu strukturu koja sadrži ukupno 3 do 14 atoma u prstenu. Najmanje jedan od atoma u prstenu je heteroatom (tj., kiseonik, azot, ili sumpor), sa preostalim atomima koji se biraju nezavisno iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor.
Neki heterociklil može biti samo jedan prsten, koji obično sadrži od 3 do 7 atoma u prstenu, tipičnije od 3 do 6 atoma u prstenu, i još tipičnije 5 do 6 atoma u prstenu. Primeri heterociklila sa jednim prstenom su, bez ograničenja, azetidinil, furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tiofuranil, dihidrotiofuranil, tetrahidrotiofuranil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tiazolinil, izotiazolinil, tiazolidinil, oksatiazolil, oksadiazolil, furazanil, oksatriazolil (uključujući 1,2,3,4-oksatriazolil ili 1,2,3,5-oksatriazolil), dioksazolil (uključjući 1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, ili 1,3,4-dioksazolil), oksatiolanil, piranil (uključujući 1,2-piranil ili 1,4-piranil), dihidropiranil, piridinil (takođe poznat kao "piridil"), piperidinil, piridazinil, pirimidinil (takođe poznat kao "pirimidil"), pirazinil, piperazinil, triazinil, oksazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, oksatiazinil, oksadiazinil, morfolinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, i diazepinil.
Neki heterociklil može takođe da sadrži 2 ili 3 međusobno kondenzovana ? prstena, gde najmanje jedan takav prsten sadrži najmanje jedan heteroatom kao atom u prstenu (npr., azot, kiseonik, ili sumpor). Primeri 2-kondenzovanih-prstenastih heterociklila su, bez ograničenja, indolizinil, 4H-hinolizinil, purinil,
naftiridinil, pteridinil, indolil, izoindolil, indoleninil, ftalazinil, hinoksalinil, hinazoJinil, benzodiazinil, benzopiranil,_ benzotiopiranil, benzoksazolil,
benzodioksolil, benzodioksanil, benzoksadiazolil, benzofuranil,
izobenzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil,
benzotriazolil, benzoksazinil, tetrahidroizohinolinil, karbazolil, ksantenil, i akridinil. Dodatni primeri kondenzovanih prstenastih heterociklila su tetrahidrodioksolopirolil i tetrahidrotriazolopirazinil.
Termin "heteroaril" se odnosi na neki aromatski heterociklil koji sadrži od 5 do 14 atoma u prstenu. Neki heteroaril može biti jedan prsten ili 2 ili 3
kondenzovana prstena. Primeri heteroaril supstituenata su 6-člani prstenasti susptituenti kao što su piridinil (takođe poznat kao "piridil"), pirazil, pirimidinil (takođe poznat kao "pirimidil"), i piridazinil; 5-člani prstenasti susptituenti kao što su triazolil, imidazil, furanil, tiofuranil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, oksadiazolil i izotiazolil; 6/5-člani kondenzovani prstenasti supstituenti kao što su benzotiofuranil, benzizoksazolil, benzoksazolil, i purinil; i 6/6-člani kondenzovani prstenovi kao što su hinolinil, izohinolinil, cinolinil, i hinazolinil.
Termin "heterociklilalkil" se odnosi na alkil supstituisan sa heterociklilom.
Termin "heterocikloalkil" se odnosi na potpuno zasićen heterociklil.
Neki supstituent je "zamenljiv" ako sadrži najmanje jedan atom ugljenika, sumpora, kiseonika ili azota koji je vezan za jedan ili više atoma vodonika. Tako, na primer, vodonik, halogen, i cijano ne spadaju pod ovu definiciju.
Ako je supstituent opisan kao "supstituisan," nevodonični supstituent se nalazi na mestu vodonik supstituenta na ugljeniku ili azotu na supstituentu. Tako, na primer, supstituisani alkil supstituent je neki alkil supstituent kod koga je
najmanje jodan nevodonični supstituent na mestu vodoničnog supstituenta na alkil-supstituentu. Ilustracije radi, monofluoroalkil je alkil supstituisan sa fluoro -
supstituentom, i difluoroalkil je alkil substituted sa dva fluoro supstituenta. —
Treba razumeti da ako ima više od jedne supstitucije na nekom supstituentu,
svaki nevodonični supstituent može biti identičan ili različit (osim ako je drugačije navedeno).
Ako je supstituent opisan kao "opcionalno supstituisan," supstituent može biti bilo^1) nesupstituisanr ili (2) supstituisan. Ako je ugljenik supstituenta^ opisan kao opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata, jedan ili više vodonika na ugljeniku (koliko ih ima) mogu separatno i/ili zajedno biti zamenjeni sa nezavisno biranim opcionalnim supstituentom. Ako je azot supstituenta opisan kao opcionalno supstituisan sa jednim ili više sa liste supstituenata, jedan ili više vodonika na azotu (koliko ih ima) može svaki biti zamenjen sa nezavisno biranim opcionalnim supstituentom.
U ovoj specifikaciji se termini "supstituent," "radikal," i "grupa" upotrebljavaju
kao uzajamno zamenljivi.
Ako je grupa supstituenata kolektivno opisana kao opcionalno supstituisana sa
jednim ili više sa liste supstituenata, ta grupa može obuhvatiti: (1) nesupstituisane supstituente, (2) supstituisane supstituente koji nisu supstituisani sa opcionalnim supstituentima, i/ili (3) zamenljive supstituente koji su supstituisani sa jednim ili više opcionalnih supstituenata.
Ako je supstituent opisan kao opcionalno supstituisan sa do određenog broja nevodoničnih supstituenata, taj supstituent može biti bilo (1) nesupstituisan; ili (2) supstituisan sa do tog određenog broja nevodoničnih supstituenata ili do
maksimalnog broja zamenljivih položaja na supstituentu, koji god bio manji.
Tako, na primer, ako je supstituent opisan kao heteroaril opcionalno supstituisan sa do 3 nevodoničnih supstituenata, tada će svaki heteroaril sa manje od 3 zamenljiva položaja biti opcioanno supstituisan sa samo onoliko nevodoničnih supstituenata koliko heteroaril ima zamenljivih položaja. Radi ilustracije, tetrazolil (koji ima samo jedan zamenljiv položaj) biće opcionalno supstituisan sa najviše jednim nevodoničnim supstituentom,; Radi dalje ilustracije, ako.je amino azot opisan kao opcionalno supstituisan sa do dva nevodonična supstituenta, tada će azot biti opcionalno supstituisan sa najviše dva nevodonična supstituenta ako je amino azot primarni azot, dok će amino azot biti opcionalno supstituisan sa najviše jednim nevodoničnim supstituentom ako je amino azot sekundarni azot.
Prefiks priključen supstituentu sa više ostataka odnosi se samo na prvi ostatak.
—Ilustracije radirtermin "alkilcikloalkil" sadrži dva ostatka: alkil i cikloalkil. Tako, Ci-C6- prefiks na Ci-C6-alkilcikloalkil znači da alkil ostatak alkilcikloalkila sadrži
od 1 do 6 atoma ugljenika; CrC6- prefiks ne opisuje cikloalkil ostatak. Radi dalje ilustracije, prefiks "halo" na haloalkoksialkil naznačava da je samo alkoksi ostatak alkoksialkil supstituenta supstituisan sa jednim ili više halogenih supstituenata. Ako halogen supstituicija može da se pojavi alternativno ili dodatno na alkil ostatku, supstituent će za razliku biti opisan kao "halogen-supstituisan alkoksialkil" pre nego "haloalkoksialkil." I konačno, ako halogen supstitucija može da se javi na alkil ostatku, supstituent će za razliku biti opisan kao "alkoksihaloalkil."
Kada se supstituent sastoji od više ostataka, ukoliko nije drugačije navedeno, smatra se da krajnji ostatak služi kao tačka vezivanja za ostatak mlekula.
Na primer, kod supstituenta A-B-C, ostatak C je vezan na preostali deo molekula. Kod supstituenta A-B-C-D, ostatak D je vezan za ostatak molekula. Slično, kod supstituenta aminokarbonilmetil, metil ostatak je vezan za ostatak molekula. Kod supstituenta trifluorometilaminokarbonil, karbonil ostatak je vezan za ostatak molekula.
Zagrade se mogu koristiti da opišu supstituent gde je više prvih ostataka susptituisano na drugom ostatku. Kod supstituenta (hidroksimetil)(etil)piperidinil,
i hidroksimetil ostatak i etil ostatak su direktno vezani za piperidinil ostatak. Alternativno, ako supstituent nije zamenljiv, nisu potrebne zagrade. Na primer, "fluorohlorometan" opisuje atom ugljenika vezan direktno na atom hlora, fluora i dva vodonika.
Ako. su supstituenti opisani kao "nezavisno, birani" iz neke grupe, -svaki supstituent se bira nezavisno jedan od drugoga. Stoga svaki supstituent može biti identičan ili različit od drugog(ih) supstituen(a)ta.
Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na nosač koji je kompatibilan
sa drugim sastojcima preparata i nije štetan ^za subjekta^Takvi nosači jnogu
biti farmaceutski prihvatljiv materijal, preparat ili vozilo, kao što su tečni ili čvrsti
—punioci, razblaživači, ekscipijenti, rastvarači ilr materijal za inkapsuliranje, koji
su uključeni u nošenje ili transportovanje hemijskog sredstva. Poželjni preparati zavise od metoda ordiniranja.
Termini "sprečavanje," "prevencija" ili "predupređivanje" se odnose bilo na prevenciju nastanka pred klinički evidentnog ukupnog stanja ili prevenciju nastajanja predklinički evidentnog stupnja stanja kod subjekta. Prevencija uključuje, ali nije ograničena na, profilaktički tretman subjekta u riziku za razvoj nekog stanja.
Termin "terapeutski efikasna količina" se odnosi na takvu količinu leka ili farmaceutskog sredstva koja će dovesti do biološkog ili medicinskog odgovora tkiva, sistema ili životinje koju posmatra istraživač ili kliničar.
Termin "tretiranje" (i odgovarajući termini "tretirati" i "tretman") uključuje palijativno, restorativno, i preventivno tretiranje subjekta. Termin "paliativni tretman" se odnosi na tretman koji olakšava ili smanjuje efekat ili intenzitet stanja kod subjekta bez lečenja stanja. Termin "preventivni tretman" (i odgovarajući termin "profilaktički tretman") se odnosi na tretman koji sprečava pojavu stanja kod subjekta. Termin "restorativni tretman" se odnosi na tretman koji zadržava napredovanje, smanjuje patološke manifestacije, ili potpuno eliminiše stanje kod subjekta.
B. Jedinjenja
Ovaj pronalazak je usmeren na klasu jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljive soli i tautomere ovih jedinjenja), gde jedinjenja imaju strukturu
gde:
X se bira iz grupe koju čine -CH2- i -0-;
R<1>se bira iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, cikloalkenil, fenil, i heterociklil; gde je heterociklil supstituent peto- ili šesto-člani heterociklil prsten koji u prstenu sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira između kiseonika, sumpora i azota; i gde alkil, cikloalkil, cikloalkenil, fenil, i heterociklil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halogen, alkil, i haloalkil;
R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil;
pj3Ajp3<B>se nezavjsno biraju iz grupe koju čine vodonik i alkil;
R<4>,R<6>, i R<7>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i alkoksi;
R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, -(CH2)mOR<50>, -{CI-fe^CiCOR50, -
(CH^CPPR<50>, -(CH^CiCONR^R<52>, -(C<H>2)hlNR51R<52>, -{CH2)m<N>(R<51>)<q>O)R<52>, i -
(CH^S^R50;
m je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
nje 0,1, ili 2;
R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil;
R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i alkil; ili R51iR52zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<50>, R<51>i R<52>alkil supstituenti i R<51>/R<52>heterociklil susptituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, -C(0)R53, -C(0)OR<53>, - CCOJNR^R<55>, -NR<54>R<55>, -N(R56)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i -S(0)pNR<54>R<55>;
R53 se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; —-— —~- = --—-——
R<54>i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; ili R<54>i R<55>zaje<d>no sa azotom za koji su vezani čine
peto- ili šesto-člani heterociklil prsten;
____ R56 se.bira iz grupe koju čine vodonik i alkil; i
R<8>se bira iz grupe koju čine fenil, piridinil i pirimidinil; gde fenil, piridinil i pirimidinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ilM/iše
supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, alkil, haloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, karboksialkil, alkoksi, haloalkoksi, cijanoalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, i alkoksikarbonil.
U jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R3A,R3<B>, R4,R6iR<7>su svi vodonik. U jednoj realizaciji, R<2>, R<3A>, R<3>B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -CH2-; iR<2>,R3A,R3<B>,R<4>,R<6>i R<7>su svi vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -0-; iR<2>, R<3A>, R<3B>,R<4>,R<6>iR<7>su svi vodonik.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R3AR3B,R<4>,R<6>iR<7>su svi vodonik;
i R<1>se bira iz grupe koju čine cikloalkil i fenil; gde R<1>cikloalkil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, alkil, i haloalkil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R<3A>, R<3>B,R<4>,R<6>i R<7>su svi vodonik;
i R8 je fenil; gde R<8>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, alkil, haloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, karboksialkil, alkoksi, haloalkoksi, cijanoalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, i alkoksikarbonil. U
još jednoj daljoj realizaciji, R<8>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, i alkil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R<3A>, R3B R<4>,R<6>i R<7>su svi vodonik;
i R<8>je piridinil; gde R<8>piridinil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa
jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen,
.... cijano, hidroksi, karboksi, alkil, haloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, karboksialkil, alkoksi, haloalkoksi, cijanoalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, i —
alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>piridinil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, i alkil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R3A,R3B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik; i R5 se bira iz grupe koju čine -(CH2)mOR50, -(CH2)m<C>(0)OR<5>°, i -
(CH2)mC(0)NR<51>R<52>; gde m je<s>te 0,1, 2, 3,4, 5, ili 6; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<51>i R52se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i alkil; iliR5<1>i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<50>, R<51>i R52alkil supstituenti i R<51>/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, - C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R<55>, -NR^R<55>, -N(R56)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i - S(0)PNR<54>R<56>; p je 0,1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; R<54>iR55se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -
(Ch^rr<A>COOR5<0>; m je 0; i R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>; m je 0; i R<50>je vodonik.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R2R3A,R38,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik;
R<1>se bira iz grupe koju čine (C3-C7)-cikloalkil i fenil; gde R<1>(C3-C7)-cikloalkil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (d-C6)-alkil, i halo^d-CeJ-alkil;R<5>se bira iz grupe koju čine-(CH2)mOR<50>, -(CH2)mC(0)OR<50>, i -
(CH2)mC(0)NR51R5<2>; gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R50se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; R51iR52se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; ili R<51>i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<50>, R51iR5<2>(CrC6)-<a>lkil supstituenti iR51/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili
: više supstituenata koji se biraju iz grupe: koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, - .C(0)R53, -C(0)OR5<3>, -CfONR^R55, -NR^R55, -N(R56)C(0)R53; -S(0)PR53, i - S(0)PNR54R55; p je 0,1 ili 2; R53 se bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksKCi-CeJ-alkil, i karboksi-(Ci-C6)-alkil; R54iR<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, hidrokši-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R56 se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde —R8 fenihhpiridinil supstituentrmogu bitr opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(d-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(Ci-Ce)-alkilamino, i -(Cr C6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -CH2-. U još jednoj daljoj realizaciji, Xje -0-.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R<3A>, R<3B>, R<4>, R<6>i R7 su svi vodonik;
R<1>je (C3-C7)-cikloalkil; gde R<1>(C3-C7)-cikloalkil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC6)-alkil, i halo-(C-|-C6)-alkil; R<5>se bira iz grupe koju čine -
(CH2)mOR<50>, -(CH2)mC(0)OR<50>, i -(CH2)mC(0)NR<5>1R52;gde je m 0,1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; R51iR52se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; iliR51i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<50>, R<51>i R<52>(d-C6)-alkil supstituenti i R<51>/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C^NR^R55, -NR^R<55>, - NIR^OJR<53>;-SCOJpR53, i -S(0)PNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (d-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(Ci-C6)-alkil;R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(d-C6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, i karboksi-((d-C6)-alkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno
supstituisani'sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe - koju čine halogen, .cijano, hidroksi,. karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil,
cijano-(Ci-C6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, karboksi-(Ci-C6)-alkil, (Ci-C6)- alkoksi, halo-(CrC6)-alkoksi, cijano^d-Ce^alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, (CrC6)-alkilamino, i -(CrC6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, X
je -CH2-. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -0-. U još jednoj daljoj realizaciji, R1 se bira iz grupe koju čine cikloheksil, ciklopentiUciklobutil Lciklopropil. U još
jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>,R3A,R3B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik;
R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim
ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (C-r C6)-alkil, i halo-(CrC6)-alkil; R<5>se bira iz grupe koju čine -(CH2)mOR<50>, -
(CH2)mC(0)OR<50>, i -(CH2)mC(0)NR<5>1R52;gde je m 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R50se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil;R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; iliR51i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<50>, R<51>i R<52>(Ci-Ce)-alkil supstituents i R<51>/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR53, -C(0)R53, -CppR53, -CCOJNR^R55, -NR^R<55>, - N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i -S(0)PNRMR<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil;
R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(Cr C6)-alkil, hidroksKd-Ce^alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; ili R<54>i R<55>zaje<d>no sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(CrC6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino,
i -(CrC6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se
nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrCe)-alkil i halo-(Ci-C6)-alkil. U .. još jednoj.daljoj realizaciji R1 fenil supstituent. je supstituisan sa jednim iJi više halogenih supstituenata. U još jednoj daljoj realizaciji, R1 fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine hloro i fluoro. U još jednoj daljoj realizaciji,
R<1>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više fluoro.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>,R3A,R3B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik;
R<1>se bira iz grupe koju čine (C3-C7)-cikloalkil i fenil; gde R<1>(G3-C7)-cikloalkil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC6)-alkil, i halo-(CrC6)-alkil; R<5>se bira iz grupe koju čine-fCH^OR50, -(CH2)mC(0)OR<5>°, i
-(CH2)mC(0)NR<51>R<52>;gde m je 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C6)-alkil;R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; ili R<51>i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R50,R51iR52(CrC6)-alkil supstituenti i R<51>/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR5<3>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -CfOJNR^R<55>, -NR<54>R<55>, -NCR^CCOJR<53>; -S(0)PR<53>, i -S(0)PNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, hidroksKd-Ce^alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; R54iR<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C6)-alkil; i R<8>je fenil; gde je R<8>fenil supstituent supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, karboksi-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(Ci-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(Cr C6)-alkilamino, i (CrC6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC6)-alkil i (d-CeJ-alkoksi. U još jednoj
T::T:-f:đaljoj.:Te"alizacijt/--R® :fenil::Sup"stituerit je supstituisan sa jednim ili više cijano
... supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više ^ ^balogenih supstituenata.-U j supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe
koju čine hloro i fluoro. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više hloro. U još jednoj daljoj realizaciji, R<3>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više (CrC6)-alkil supstituenata. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više (CrGO-alkil supstituenata. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>fenil supstituent je supstituisan sa jednim ili više cijano supstituenata i, opcionalno, može biti dalje supstituisan sa jednim ili više metil supstituenata.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>,R3A,R3B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik;
R<1>se bira iz grupe koju čine (C3-C7)-cikloalkil i fenil; gde R<1>(C3-C7)-cikloalkil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (C-i-C6)-alkil, i halo-(CrC6)-alkil; R5 je -(CH2)mC(0)OR<5>°; gde m je 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6; R<5>°se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gde R<50>(CrC6)-alkil supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -OR63, -C(0)R5<3>, -C(0)OR<53>, -CĆOJNR^R<55>, -NR^R<55>, - N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i -S(0)PNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil;R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (d-C6)-
alkil halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; ili R<64>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (Ci-C6)-alkil, halo(d-C6)--alkil, cijano-(C1-C6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(Ci-C6)-alkil, (d-C6)-
alkoksi, halo-(C'rC6)-alkoksi, čijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (C-i-C6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino J-(d-C6>-alkoksikarboniI. U još jednoj daljoj realizaciji, m je 0. U još jednoj daljoj realizaciji, R50 je vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji,
m je 0, i R<50>je vodonik.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R3A,R3B,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik;
R1 se bira iz grupe koju čine (C3-C7)-cikloalkil i fenil; gde R<1>(C^C/J-cikloaJkil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više
— supstituenata keji^e nezavisna biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC6)-alkil, i halo-(d-C6)-alkil; R5 je -(CH2)mC(0)NR<51>R<52>; gde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6; R51iR<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (d-Ce)-alkil; ili R<51>i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gde R<51>i R<52>(Cr<C>6)-alkil supstituenti i R<51>/R<52>heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R55, -NR<54>R<5>,<5>,.-N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)pR<53>, i -S(0)PNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (C-i-Ce)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, i karboksi-(Ci-C6)-alkil; R54 i R5<5>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(d-C6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, i karboksi-(d-C6)-alkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (Ci-C6)-alkil, halo-(Cr C6)-alkil, cijano-(d-C6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(d-C6)-alkil, (d-C6)-alkoksi, halo-(d-C6)-alkoksi, cijano-(d-C6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino, i -(Ci-C6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, m je 0. U još jednoj daljoj realizaciji, R<50>je vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji, m je 0; i R<51>i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (d-C6)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, m je 0; iR51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gde R51iR52(Ci-C6)-alkil supstituenti mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine -OR<53>i -S(0)PR<53>; p je 0, 1 ili 2; i R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil.
C U^još je^ !jedinjenja?formu)e t?R?, R? R?, R4, R6 iR<7>su-svi vodonik; R1 se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R1
ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (C-i-C6)-alkil, i halo-(d-C6)-alkil; R<5>se bira iz grupe koju čine -
(CH2)mOR50, -(CH2)mC(0)OR5°, i -(CH2)mC(0)NR51R52- gde je m 0, 1, 2, ili 3; R50
se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil;R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine^vodonik i (d-Gefalkil; gde R-, R51 i R<52>(d-C6)-alkil supstituenti mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR54R55, -NR54R<55>, -N(R<56>)C(0)R<53>; -SfO^R5<3>i -S(0)pNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil;R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (d-C6)-alkil, halo^CrCeJ-alkil, cijano-(d-C6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, karboksi-(d-C6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(d-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(d-C6)-alkilamino, i -(CrC6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, X
je -CH2-. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -0-.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R<3A>, R<3B>, R4,R<6>i R<7>su svi vodonik; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (d-C6)-alkil, i halo-(d-C6)-alkil; R<5>se bira iz grupe koju čine -(CH2)mOR<50>, -
(CH2)mC(0)OR<50>, i -(CH2)mC(0)NR<51>R<52>; gde je<m>0, 1, 2, ili 3; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (d-C6)-alkil;R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gde R<50>, R<51>i R<52>(CrC6)-<a>lkil supstituenti mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR54R55, -
NR<54>R6<6>, -N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR53, i -S(0)pNR<54>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R53 se bira iz grupe koju čine .vodonik, .(Ci-C6)-alkil, rtalor(e^C6)-alkil,- hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; R54 i R55 se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik,
(CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju
čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim HL više^supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe
koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (Ci-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil. eijano-(CrCe)-alkil, hidroksi-(GrG6)-alkil, karboksKd-CeJ-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(C-i-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(Ci-C6)-alkilamino, -(CrC6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, X
je -CH2-. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -O-. U još jednoj daljoj realizaciji,
R<1>je ciklopentil; gde R<1>ciklopentil supstituent može biti opcionalno supstituisan
sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC4)-alkil, i halo-(CrC4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (Ci-C4)-alkil, i halo-(Ci-C4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -(CH2)mC(0)OR50;m je 0; i R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -
(CH2)mC(0)OR<5>(); m je 0; i R<50>je vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji,R<8>jefenil; gde R<8>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, karboksi-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(d-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, di-(Ci-C6)-alkilamino, i -(d-C6)-alkoksikarbonil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>je piridinil; gde R<8>piridinil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (d-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(Ci-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (Ci-C6)-alkilamino, di-(CrC6)-alkilamino, i -(d-C6)-alkoksikarbonil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R<3A>, R<38>, R<4>,R<6>i R<7>su svi ^^jvćđoniki-R^-Se: bira izgrupe": koju čine. ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>.. ciklopentil, ciklobutil i fenil. supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen,
(CrC6)-alkil, i halo-(Ci-C6)-alkil; R5 je -(CH2)mC(0)OR<5Q>; gde je m 0, 1, 2, ili 3;
R5<0>se bira iz grupe koju čine vodonik i (C-|-C6)-alkil; gde R<50>(Ci-Ce)-alkil
supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, -
C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R<55>, -NR<54>R<55>, -N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)pR<53>, i -S(0)pNR<54>R55;p
jeO,-1 ili 2; R53 se bira Iz grupe koju čine vodonik, (d-C6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil,
hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil;R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(C1-C6)-alkil, hidroksi-(C1-C6)-alkil, i karboksi-(Ci-C6)-alkil; i R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i (C-|-C6)-alkil; i R<8>
se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo--(d-C6)-alkil, cijano-Cd-CeJ-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, karboksi-(d-C6)-alkil, (CrC6)-alkoksi, halo-(CrC6)-alkoksi, cijano-(d-C6)-alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino, i di-(Ci-C6)-alkilamino. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -CH2-. U
još jednoj daljoj realizaciji, X je -O-. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil; gde R<1>ciklopentil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (Crd)-alkil, i halo-(d-C4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC4)-alkil, i halo-(Ci-C4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -(CH2)mC(0)OPR<5>°; m je 0; i R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C6)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>; m je 0; i R<50>je vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>je fenil; gde R<8>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, cijano-(Cr C6)-alkil. hidroksi-(CrC6)-alkil, karboksi-(d-C6)-alkil, (d-C6)-alkoksi, halo-(d-C6)-alkoksi, cijano-(CrC6)-alkoksi, amino, (d-C6)-alkilamino i di-(CrC6)-alkilamino. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>je piridinil; gde R<8>piridinil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata
^:;: kojt se 'nazavisno biraju iz: grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi,
; (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, . cijano-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, .. —" :kajtoksb(eT-%}-a|kilv : (0^:6 cijano=(E?£s?= - alkoksi, amino, (CrC6)-alkilamino i di-(C-i-C6)-alkilamino.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule I, R<2>, R3A,R38,R4,R<6>i R<7>su svi vodonik; R1 se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R1 ciklopentil,
ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC4)-alkil, i halo-(CrC4)-alkil; R5 je -(CH2)mC(0)OR<5>°; gde je m 0,1, ili 2; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil; gde R<50>(Ci-C4)-alkil supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, i -C(0)OR<5>3;R5<3>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil i piridinil; gde R<8>fenil i piridinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC4)-alkil, halo-(CrC4)-alkil, cijano-(CrC4)-alkil, hidroksi-(CrC4)-alkil, i karboksi-(CrC4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, X je
-CH2-. U još jednoj daljoj realizaciji, X je -0-. U još jednoj daljoj realizaciji,
R<1>je ciklopentil; gde R<1>ciklopentil supstituent može biti opcionalno supstituisan
sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC4)-alkil, i halo-(C-i-C4)-alkil. u još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, (CrC4)-alkil, i halo-(Ci-C4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R5 je -(CH2)mC(0)OR<50>; m je 0; i R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>; m je 0; i R<50>je vodonik. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>je fenil; gde R<8>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (CrC4)-alkil, halo-(CrC4)-alkil, cijano-(d-C4)-alkil, hidroksi-(Ci-C4)-alkil i karboksi-(CrC4)-alkil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<8>je piridinil; gde R<8>piridinil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nazavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, (C1-C4)-alkil, halo-(CrC4)-alkil,
cijano-(CrC4)-alkil, hidroksi-(CrCi)-alkil i karboksi-(Ci-C4)-alkil.
Ovaj pronalazak je takođe usmeren na podklasu jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljive soli i tautomere jedinjenja), gde ova jedinjenja imaju strukturu Formule II:
gde:
X se bira iz grupe koju čine -CH2- i -O-;
Z se bira iz grupe koju čine-C(R<81>)- i -N-;
R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, fluoro, metil, etil, propil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil i trifluorometil;
R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik ili (CrC^alkil;
R<5>se bira iz grupe koju čine -(CH2)mOR<50>, -(CH2)mC(0)OR<5>°, i -
(CH^C^NR^R<52>; gde:
m je 0, 1,2, ili 3;
R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-C6)-alkil;
R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gde
R<50>, R<51>i R<52>(C-pCeJ-alkil supstituenti mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R5<3>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R<55>, -NR<54>R<55>, -N(R<56>)C(0)R<53>; - SPJpR53, i -SCOJpNR^R55;
pjeO, 1 ili 2;
R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(Ci-C6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; . R54 i R55 se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C6)-alkil,
halo-(d-C6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, i karboksi-(Ci-C6)-alkil; i
R<81>, R<82>, R<8>3, R84, i R85 se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, hloro, fluoro, cijano, hidroksi, karboksi, metil, etil, trihlorometil, trifluorometil, cijanometil, hidroksiimetil, karboksimetil, metoksi, amino, metilamino, i dimetilamino.
U jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je metil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; R<5>je -
(CH2)mC(0)OR<50>; gde je m 0, 1,2, ili 3; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (d-C6)-alkil; gde R<50>(d-C6)-alkil supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R<55>, -NR5<4>R55, -N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i -S(0)pNR5<4>R<55>; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; i R<54>i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (d-C6)-alkil, halo-(Cr C6)-alkil, hidroksi-(d-C6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; R<5>je -
(CH2)mC(0)OR<5>°; gde m je 0, 1, ili 2; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (Ci-d)-alkil; gde R<50>(C1-C4)-alkil supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine
halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>i -C(0)OR53;i R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; Z se bira iz grupe
koju čine -C(R<81>)- i -N-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil;
gde R<1>ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe
'-:koju:čine hlorov fluoro,'metil; i trifluoormetil;:R5:je -(CH2)mC(0)OR<5>°; gde je m 0, .1, ili 2; R50 se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil; gde R<50>(CrC4)-alkil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR53, -C(0)R53, i - C(0)OR53;i R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil; i R81,R82, R<83>,
R84, i R<85>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, hloro, fluoro, cijano, hidroksi, karboksi, metil, etil, cijanometil, hidroksimetil, karboksimetil, metoksi,
amino, metilamino, i dimetilamino.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; Z se bira iz grupe
koju čine-C(R<81>)- i -N-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil;
gde R<1>ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa fluoro; R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>; gde m je0;R5<0>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC4)-alkil; i R<81>i R<85>su svi vodonik; i R<82>, R<83>, i R8<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; X je -CH2-; Z je - C(R<81>)-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>;
gde je m 0; R<50>je vodonik; R<81>, R84 i R<85>su svi vodonik; i R82iR83se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>
se bira iz grupe koju čine hloro i metil; i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>je hloro i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil: U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro u para položaju.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; X je -0-; Z je -C(R81)-;R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>;
gde je m 0; R<50>je vodonik; R<81>, R<84>i R<85>su svi vodonik; i R82iR83se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>
se bira iz grupe koju čine hloro i metil; i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj
realizaciji, R82 je hloro 1 R33 je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil. U.još jednoj, daljoj, realizaciji, R1. je fenil; gde R1 fenil supstituent .^može^itirO<p>etonalna su<p>stituisan sa fluoro; U-jo^jednoj daljoHealtzaeijir RHe^^
fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro u para položaju.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R2 je vodonik; X je -CH2-; Z je -N-;
R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R<5>je -(CH2)mC(0)OR<5>°; gde je m 0;
R<50>je vodonik; R<8>1, R84 i R<85>su svi vodonik; i R<82>i R83se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil. U još jednoj daljoj realizac<i>ji,R8<2>se bira iz grupe koju čine hloro i metil; i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>je hloro i R83 je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro u para položaju.
U još jednoj realizaciji jedinjenja formule II, R<2>je vodonik; X je -0-; Z je -N-; R<1>
se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R<5>je -(CH2)mC(0)OR<50>; gde m je 0;
R<50>je vodonik; R<81>, R84 i R<85>su svi vodonik; i R<82>i R83se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>se bira iz grupe koju čine hloro i metil; i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<82>je hloro i R<83>je cijano. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je ciklopentil. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro. U još jednoj daljoj realizaciji, R<1>je fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro u para položaju.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine: 2- (3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina;
3- (4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitril;
3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-
(trifluorometil)benzoriitril;'L";-.
2-hloro-4-(344-fluorofenil)-7-hidroksh3,3a,4,5-tetrahidrobenzofg]indazol-2-il)benzonitril; i ' - "=": r — —?
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] —indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina;
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina;
2-(5-cijano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina;
2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina; i
N-(-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-il)acetamid;
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine:
metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilat;
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3a-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina;
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid;
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-hidroksietil)-33a,45-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; i
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklobutil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina; ; 2-(3-hloror4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina; i —-f'^ — .—™—: 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
—[g]indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina;
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; i
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid.
U još jednoj realizaciji, jedinjenja formule II se biraju iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina;
2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidro
hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina;
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina; i
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina.
C. Izomeri
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti prisutna u obliku stereoizomera, kao što
su enantiomeri i didastereomeri. Na primer, ova jedinjenja (uključujući jedinjenja Formula I i II) obično sadrže dva ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu biti prisutna u obliku jednog ili više stereoizomera (npr., pojedinačni enantiomeri, diastereomeri, i njihove smeše). Preciznije, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti prisutna u obliku 3R,3aR stereoizomera, 3S,3aS stereoizomera,
3S,3aR stereoizomera, 3R,3aS stereoizomera, ili smeša dva ili više ovih ... stereoizomera. 2..;;;
U jednoj realizaciji, jedinjenje Formula I ili II ima 3R,3aR konfiguraciju.
U još jednoj realizaciji, jedinjenje Formula I ili II ima 3S,3aS konfiguraciju.
U još jednoj realizaciji, jedinjenje Formula I ili II ima 3S,3aR konfiguraciju.
U još jednoj realizaciji, jedinjenje Formula I ili II ima 3R,3aS konfiguraciju.
U još jednoj realizaciji jedinjenje Formula I ili II je prisutno kao smeša dva ili više stereoizomera koji se biraju iz grupe koju čine 3R,3aR stereoizomeri, 3S,3aS stereoizomeri, 3S,3aR stereoizomeri, i 3R,3aS stereoizomeri.
Pored toga, kada neko jedinjenje ovog pronalaska sadrži neku alkenil grupu ili ostatak, mogu se pojaviti geometrijski izomeri.
D. Tautomemi oblici
Ovaj pronalazak obuhvata tautomeme oblike jedinjenja Formula I i II. Kada su strukturalni izomeri međusobno konvertibilni preko niske energetske barijere, može se pojaviti tautomerna izomerija ("tautomerija"). Ona može imati oblik protonske tautomerije kod jedinjenja Formule I ili Formule II koja sadrže, na primer, neku imino, keto, ili oksim grupu, ili tzv. valentnu tautomeriju kod jedinjenja koja sadrže neki aromatski ostatak, iz čega sledi da jedno jedinjenje može pokazivati više od jednog tipa izomerije. Različiti odnosi tautomera u čvrstom i tečnom obliku zavise od različitih supstituenata na molekulu, kao i od određene kristalizacione tehnike koja se koristi za izolovanje jedinjenja.
E. Soj
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u obliku soli izvedenih iz neorganskih ili organskih kiselina. U zavisnosti o određenog jedinjenja, neka
• • so tdg jedinjenja mOžeimati prednosti zbog jedne ili više fizičkih osobina soli, kao što su poboljšana farmaceutska stabilnost na različitim.temperaturama i 3—vlažnostrrili poželjrra rastvorljivost u vodi ilhulju. L+nekinrrelučajevimarneka=so=^^
nekog jedinjenja može takođe da se koristi kao pomoćna u izolovanju, prečišćavanju, i/ili razdvajanju jedinjenja.
Ako je namera da se so ordinira pacijentu (za razliku od, na primer, upotrebe u
in vitrokontekstu), primer je farmaceutski prihvatljiva so. Termin "farmaceutski
prihvatljiva so"se odnosi na so koja se dobija kombinovanjem jedinjenja Formula I ili II sa kiselinom čiji se anjon, ili bazom čiji se katjon, obično smatra pogodnim za humano konzumiranje. Farmaceutski prihvatljive soli su naročito korisne kao proizvodi metoda ovog pronalaska zbog njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na roditeljsko jedinjenje. Za upotrebu u medicini,
soli jedinjenja ovog pronalaska su netoksične "farmaceutski prihvatljive soli." Soli koje su obuhvaćene terminom "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se
na netoksične soli jedinjenja ovog pronalaska koje se obično dobijaju reakcijom slobodnih baza sa pogodnom organskom ili neorganskom kiselinom.
Pogodne farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli jedinjenja ovog pronalaska kada je moguće uključuju one koje su izvedene od neorganskih kiselina, npr. hlorovodonične, bromovodonične, fluorovodonične, borne, fluorobome, fosforne, metafosforne, azotne, ugljene, sulfonske i sumporne kiseline, i organskih kiselina, npr. sirćetne, benzensulfonske, benzoeve, limunske, malinske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izotionske, mlečne, laktobionske, maleinske, metansulfonske, trifluorometansulfonske, sucinske, toluenesulfonske, vinske, i trifluorosirćetne kiseline.
Pogodne organske kiseline obično su, na primer, alifatična, cikloalifatična, aromatična, aralifatična, heterociklična, karboksilna, i sulfonska klasa organskih kiselina. Specfični primeri pogodnih organskih kiselina su acetati, trifluoroacetati, formati, propionati, sucinati, glikolati, glukonati, diglukonati, laktati, malati, vinska kiselina, citrati, askorbati, glukoronati, maleati, tumarati, piruvati, aspartati, glutamati, benzoati, antranilna kiselina, mezilati, stearati, salicilati, p-hidroksibenzoati, fenilacetati, mandelati, embonati (pamoati), metansulfonati, • etafisulfonati, r__^beilzenšulfon"ati^";:r.::pantoteh.ati, toluensuffonati, 2-. hidroksietansulfonatir sufanilati, cikloheksilaminosulfonati, algenska kiselina, p- - hidroksibutirna kiselina, galaktarati, galakturonati, adipati, alginati, butirati, kamforati, kamforsulfonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, glikoheptanoati, glicerofosfati, heptanoati, heksanoati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati,
._ tiocianati, tozilati, i undekanoati .. _
U jednoj realizaciji, -primeir—pogodnih—nastalih adieionih soli su acetati,
aspartati, benzoati, bezilati, bikarbonati/karbonati, bisulfati/sulfati, borati, kamzilati, citrati, edizilati, ezilati, formati, fumarati, gluceptati, glukonati, glukuronati, heksafluorofosfati, hibenzati, hidrohloridi/hloridi, hidrobromidi/bromidi, hidrojodidi/jodidi, izetionati, iaktati, malati, maleati, nitrati, orotati, oksalati, palmitati, pamoati, fosfati/hidrogen fosfati/dihidrogen fosfati, saharati, stearati, sucinati, tartarati, tozilati i trifluoroacetati. U jednoj realizaciji, reprezentativne soli su benzensulfonati, hidrobromidi i hidrohloridi.
Nadalje, kada jedinjenja ovog pronalaska nose kiselinski ostatak, njihove pogodne farmaceutski prihvatljive soli mogu uključivati soli alkalnih metala, npr., soli natrijuma ili kalijuma; soli zemnoalkalnih metala, npr., soli kalcijuma ili magnezijuma; i soli koje se formiraju sa pogodnim organskim ligandima, npr., kvatemerne amonijum soli. U jednoj realizaciji, bazne soli se formiraju iz baza koje grade netoksične soli uključujući soli aluminijuma, arginina, benzatina, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, meglumina, olamina, trometamina i cinka.
Organske soli se mogu graditi sa sekundarnim, tercijernim ili kvaternernim amino solima, kao što su trometamin, dietilamin, N,N'-dibenziletilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, meglumin (N-metilglukamin), i prokain. Bazne grupe koje sadrže azot mogu se kvatemizovati sa sredstvima kao što su niži alkil (CrC6) halidi (npr., metil, etil, propil, i butil hloridi, bromidi, i jodidi), dialkil sulfati (npr., dimetil, dietil, dibutil, i diamil sulfati), halidi dugog lanca (npr., decil, lauril, miristil, i stearil hloridi, bromidi, i jodidi), arilalkil halidi (npr., benzil i fenetil bromidi), i drugi. U jednoj realizaciji, takođe se mogu formirati i hemisoli kiselina i baza, ha primer, hemisulfat i hemikaIčijum soli.
:: F. Prolekovi———— t~\— - —"-7=—
U okviru ovog pronalaska su ta koje i tzv. "prolekovi" jedinjenja Formula I i II. Tako, određeni derivati jedinjenja bilo koje od formula I ili II koji sami po sebi .... mogu imati malu ili nikakvu farmakološku aktivnost mogu,._kada se ordiniraju u ili na telo, da pređu u jedinjenja formula I ili II, koja imaju željenu aktivnost, na
—primer, hidrolitičkim^epanjemr Takvi derivatf se nazivaju "prolekovi".
Dalje informacije o upotrebi prolekova se mogu naći u "Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T Higuchi and W Stella) i "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Prolekovi u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se dobiju, na primer, zamenom odgovarajućih funkcionaliteta koji su prisutni u jedinjenjima bilo koje od formula I ili II sa određenim ostacima koje su poznate osobama verziranim u stanje tehnike kao "pro-ostaci" kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" od hours Bundgaard (Elsevievv, 1985).
G. Metodi tretmana
Ovaj pronalazak dalje obuhvata metode za tretiranje stanja kod subjekta, koji ima ili je osetljiv da dobije takvo stanje, putem ordiniranja subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja formula I i II kako su gore opisana. U jednoj realizaciji, ovaj tretman je preventivni tretman. U još jednoj realizaciji, ovaj tretman je palijativni tretman. U još jednoj realizaciji, ovaj tretman je restorativni tretman.
1. Stanja
Stanja koja se mogu tretirati u skladu sa ovim pronalaskom su, ali nisu ograničena na, kardiovaskularna stanja, renalna stanja, stanja jetre, vaskularna stanja, inflamatorna stanja, bol, retinopatija, neuropatija (kao što je rr;rpent6mat:'r:nelirx5patiia-),:! insulinopatija, ' edem, endotelijalna " disfunkcija, disfunkcija baroreceptora i si. — . - •
Kardiovaskularna stanja su, ali se ne ograničavaju na, hipertenzija, otkaz srca (kao što je kongestivni otkaz srca), dijastolna disfunkcija (kao što je dijastolna
disfunkcija leve ventrikule, dijastolni otkaz srca, i smanjeno dijastolno punjenje), sistolna disfunkcija (kao što je sistolni otkaz srca), aritmija, ishemija,
hipertrofična kardiomiopatija, iznenadna srčana smrt, vaskularna i fibroza —miokarda,smanjena arterijska fleksibilnost, nekrotične lezije miokarda, vaskularna oštećenja, infarkt miokarda, leva ventrikularna hipertrofija, smanjeni udeo ejekcije, srčane lezije, hipertrofija vaskularnog zida, endotelijalna zadebljanja, fibrinoid, nekroza koronarnih arterija, moždani udar, i si.
Renalna stanja su, ali se ne ograničavaju na, glomeruloskleroza, krajnji stadijum renalne bolesti, dijabetička nefropatija, smanjeni renalni protok krvi, povećana glomerularna filtraciona frakcija, proteinurija, smanjena brzina glomerularne filtracije, smanjeno uklanjanje kreatinina, mikroalbuminurija, renalna arteriopatija, ishemijske lezije, trombotične lezije, globalna fibrinoidna nekroza, fokalna tromboza glomerularnih kapilara, bujanje i proliferacija intrakapilarnih (endotelijalnih i mezangijalnih) i/ili ekstrakapilarnih ćelija (polumesečaste), ekspanzija umreženog mezangijalnog matriksa sa ili bez značajne hipercelularnosti, maligna nefroskleroza (kao što je ishemična refrakcija, trombonekroza kapilarnih snopova, arteriolarna fibrinoid nekroza, itrombotičke mikroangiopatske lezije koje utiču na glomerule i mikro krvne sudove), i si.
Stanja jetre su, ali se ne ograničavaju na, ciroza jetre, ascit jetre, kongestija jetre, i si.
Vaskularna stanja su, ali se ne ograničavaju na, trombotična vaskularna bolest (kao što je mural fibrinoid nekroza, ekstravazacija i fragmentacija crvenih krvnih ćelija, i luminalna i/ili muralna tromboza), proliferativna arteriopatija (kao što su nabubrele miointimalne ćelije okružene mukoznim ekstracelularnim matriksom i nodularno zadebljanje), ateroskleroza, smanjena vaskularna komplijansa (kao
što je krutost, smanjena ventrikularna komplijansa i smanjena vaskularna
. komplijansa), endotelijalna disfunkcija, i si.
Inflamatorna stanja su, ali se ne ograničavaju na, artritis (na primer, osteoartritis), inflamatorne bolesti disajnih puteva (na primer, hronična obstruktivna bolest pluća (COPD)), i si.
Bol uključuje, ali se ne ograničava na, akutni bol, hronični bol (na primer, —artralgija), i si.— - ?. —
Edem uključuje, ali se ne ograničava na, edem perifernog tkiva, kongestija jetre, kongestija slezine, asciti jetre, respiratorna ili plućna kongestija, i si.
Insulinopatije su, ali se ne ograničavaju na, Insulinska rezistencija, dijabetes melitus tip I, dijabetes melitus tip II, senzitivnost na glukozu, pred-dijabetično stanje, sindrom X, i si.
U jednoj realizaciji, ovo stanja se bira iz grupe koju čine kardiovaskularna stanja, renalna stanja, i stanja jetre.
U još jednoj realizaciji,.ovo stanje je kardiovaskularno stanje.
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je kardiovaskularno stanje koje se bira iz grupe koju čine hipertenzija, otkaz srca (naročito otkaz srca posle infarkta miokarda), leva ventrikularna hipertrofija, i moždani udar.
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je hipertenzija.
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je otkaz srca.
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je leva ventrikularna hipertrofija .
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je moždani udar.
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je renalno stanje. ;
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je nefropatija. — -—
U još jednoj realizaciji, ovo stanje je dijabetes melitus tip II.
2. Subjekti
Pogodni subjekti za tretiranje prema ovom pronalasku su-sisari-Sisari prema ovom pronalasku su, ali se ne ograničavaju njima, psi, mačke, goveda, koze, konji, ovce, svinje, glodari, začevi, primati, i si, i obuhvataju i sisarein utero.U jednoj realizaciji, pogodni su humani subjekti. Humani subjekti mogu biti oba pola i bilo koje faze razvoja.
3. Ordiniranje i doziranje
Jedinjenja ovog pronalaska se u opštem slučaju ordiniranju u terapeutski efikasnoj količini. U jednoj realizaciji, jedinjenja ovog pronalaska se ordiniraju u količini koja antagonizira mineralokortikoid receptore.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim pogodnim putem u obliku farmaceutskog preparata koji je prilagođen za taj put, i u dozi koja je efikasna za nameravani tretman. Osoba verzirana u stanje tehnike lako će utvrditi upotrebom prekliničkih i kličinkih pristupa koji su poznati u stanju medicinske tehnike terapeutski efikasne doze jedinjenja ovog pronalaska koje su potrebne za prevenciju ili zaustavljanje progresa, ili tretiranje medicinskog stanja.
Režim doziranja za ova jedinjenja i/ili preparate koji sadrže ova jedinjenja se zasniva na različitim faktorima, uključujući tip, starost, telesnu masu, pol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost stanja; put ordiniranja; i aktivnost određenog jedinjenja koje se upotrebljava. Tako režim doziranja može varirati na osnovu specifične situacije. Za tretiranje gore navedenih stanja su korisni nivoi doziranja od oko 0,001 mg do oko 100 mg jedinjenja ovog pronalaska po kilogramu telesne mase na dan. U jednoj realizaciji, ukupna .dnevna doza
jedinjenja ovog pronalaska (koja se ordinira u jednoj ili podeljenim dozama) je tipično od oko 0,001 mg/kg do oko 20 mg/kg (tj., mg jedinjenja/kg telesne mase). U još jednoj realizaciji, ukupna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska je od oko 0,005 mg/kg do oko 10 mg/kg. U još jednoj realizaciji, ukupna dnevna doza je od oko 0,005 mg/kg do oko 5 mg/kg. U još jednoj realizaciji, ukupna dnevna doza je od oko 0,01 mg/kg do oko 1 mg/kg. U još
jednoj realizaciji, ukupna dnevna doza je od oko 0,8 mg/kg do oko 15 mg/kg. U
—jo&Jednoj realizaciji, ukupna dnevna doza jeoehoko 0,2 mg/kg do oko 4 mg/kg. Ove doze su bazirane na srednjem humanom subjektu koji ima telesnu masu
od oko 65 kg do oko 75 kg. Lekar će lako biti u stanju da odredi doze za subjekte, kao što su deca, čija masa pada van ovih granica. Ordiniranje jedinjenja ovog pronalaska se može ponoviti više puta na dan (obično ne više od 4 puta) da bi se dostigla željena dnevna doza.
Pogodnosti radi, jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u jediničnom doznom obliku. Po želji, može se koristiti višestruko dnevno doziranje jediničnih doznih oblika da bi se povećala ukupna dnevna doza. Jedinični dozni oblik, na primer, može biti tableta ili kapsula koja sadrži oko 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90,
95, 100, 125, 150, 175, 200, 250 ili 500 mg jedinjenja ovog pronalaska. U jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži od oko 0,01 mg do oko 500 mg jedinjenja ovog pronalaska. U još jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži od oko 0,05 mg do oko 250 mg jedinjenja ovog pronalaska. U još jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži od oko 0,1 mg do oko 200 mg jedinjenja ovog pronalaska. U još jednoj realizaciji, jedinični dozni oblik sadrži od oko 0,5 mg do oko 150 mg jedinjenja ovog pronalaska.
H. Upotreba u dobijaniu medikamenta
Ovaj pronalazak dalje obuhvata korišćenje nekog jedinjenja formule I ili II za upotrebu u medikamentu (kao što je jedinični dozni oblik tablete ili jedinični dozni oblik kapsule).
U još jednoj realizaciji, ovaj pcr)nalazak:obuhvata'korišćen^
..ili ll.za.proizvodnju medikamenta (kao što.je jedinični dozni oblik tablete ili jedinični dozni oblik kapsule) za tretiranje jednog ili više stanja identifikovanih ranije u gornjim odeljcima koji raspravljaju metode tretiranja. U jednoj realizaciji, ovo stanje je hipertenzija. U još jednoj realizaciji, ovo stanje je otkaz srca. I. Farmaceutski preparati —Zatretiranje stanja koja su navedena gore, jedinjenja formula I ili II se mogu ordinirati kao jedinjenjeper se.Alternativno, za medicinsku primenu su pogodne farmaceutski prihvatljive soli zbog njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na roditeljsko jedinjenje. Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje formule I ili II, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj nosač može biti neka čvrsta materija, neka tečnost ili oboje, i može se formulisati sa jedinjenjem kao preparat sa jediničnom dozom, na primer, kao tableta, koji može sadržati od 0,05% do 95% mas aktivnih jedinjenja. Takođe mogu biti prisutne druge farmakološki aktivne supstance.
Aktivna jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati bilo kojim pogodnim putem, pri čemu se neki do oblika farmaceutskog preparata prilagođava takvom putu, i ima dozu koja je efikasna za nameravano tretiranje. Aktivna jedinjenja i preparati, na primer, mogu da se ordiniraju oralno, rektalno, parenteralno, ili topikalno.
Oralno ordiniranje čvrstog doznog oblika može biti, na primer, prisutno u odvojenim jedinicama, kao što su tvrde ili meke kapsule, pilule, kašete, lozenge, ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu najmanje jednog jedinjenja ovog pronalaska.
U još jednoj realizaciji, oralno ordiniranje može biti u obliku praha ili granula. U još jednoj realizaciji, oralni dozni oblik je sub-lingvalni, kao što je, na primer, lozenga. Kod takvih čvrstih doznih oblika, jedinjenja formule I ili II se obično kombinuju sa jednim ili više pomoćnih sredstava. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblici mogu takođe da sadrže sredstva za puferovanje ili mogu da se pripreme sa enteričnim prevlakama.
^^ U.Josijednoj; realtzaep^oralno^ordtriiranje može biti tečan dozni oblik. Tečni dozni r^bfiehza^rato^ tastvort;----suspenzije, sirupi, i eliksiri koji sadrže inertne razblaživače koji se obično koriste u stanju tehnike (npr., voda). Takvi preparati mogu takođe da sadrže pomoćna
sredstva, kao što su sredstva za kvašenje, emulgovanje, suspendovanje, davanje ukusa (npr., zaslađivanje), i/ili parfimisanje. —U—još—jednoj realizaciji ovaj pronalazak obuhvata parenteralni dozni oblik. "Parenteralno ordiniranje" uključuje, na primer, subkutane injekcije, intravenozne injekcije, intraperitonealne, intramuskularne injekcije, intrasternalne injekcije, i infuzije. Injektibilni preparati (npr., sterilne injektibilne vodene ili uljne suspenzije) mogu da se formulišu u skladu sa poznatom tehnikom, upotrebom pogodnih sredstava za dispergovanje, kvašenje i/ili suspendovanje.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata topikalni dozni oblik. U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata dozni oblik za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje inhalacijom. U još jednoj daljoj realizaciji, ovaj pronalazak obuhvata rektalni dozni oblik.
Takođe se mogu koristiti drugi nosači i načini ordiniranja poznati u stanju tehnike. Farmaceutski preparati ovog pronalaska se mogu dobijati bilo kojom u farmaciji dobro poznatom tehnikom, kao što su efikasni postupci formulisanja i ordiniranja. Gornja razmatranja u vezi efikasnih postupaka formulisanja i ordiniranja poznata su u stanju tehnike i opisana su u standardnim knjigama. Formulisanje lekova se razmatra u, na primer, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; i Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3<rd>Ed.), American Pharmaceutical Association, VVashington, 1999.
J. Kombinacije i kombinovana terapija
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti, sama ili u kombinaciji sa drugim
? farmaceutski aktivnim jedinjenjima, za tretiranje stanja kao što si<f>ona opisana
... prethodno gore. Jedinjenje(a) . ovog. pronalaska i drugo(a) farmaceutski aktivno(a) jedinjenje(a) mogu se ordinirati simultano (bilo u istom doznom obliku ili u posebnim doznim oblicima) ili sekvencijalno. Prema tome, u jednoj realizaciji, ovaj pronalazak sadrži metod za tretiranje stanja putem ordiniranja
subjektu terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja formule I ili II i jednog ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja . U još jednoj realizaciji,
ovaj pronalazak obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži jedno ili više —jedinjenjaH'ormule+HHI, jedno ili više dodatnih farmaceutski aktivnih jedinjenja-—
, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
U jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više diuretika. Primeri pogodnih diuretika su (a) diuretici (Henelove prim. prev) petlje kao što je furosemid (kao što je LASIX™), torsemid (kao što je DEMADEX™), bemetanid (kao što je BUMEX™), i etakrinska kiselina (kao što je EDECRIN™); (b) diuretici tiazid tipa kao što su hlorotiazid (kao što je DIURIL™, ESIDRIX™ ili HIDRODIURIL™), hidrohlorotiazid (kao što je MICROZIDE™ ili ORETIC™), benztiazid, hidroflumetiazid (kao što je SALURON™), bendroflumetiazid, metihlortiazid, politiazid, trihlormetiazid, i indapamid (kao što je LOZOL™); (c) diuretici ftalimidin tipa kao što je hlortalidon (kao što je HYGROTON™), i metolazon (kao što je ZAROXOLYN™); (d) diuretici hinazolin tipa kao što je hinetazon; i (e) diuretici koji štede kalijum kao što je triamteren (kao što je DYRENIUM™), i amilorid (kao što je MIDAMOR™ ili MODURETIC™). Poželjni ko-ordinirani diuretik ili diuretici su diuretici koji iscrpljuju kalijum. Diuretici koji iscrpljuju kalijum su diuretici koji mogu izazvati povećanu ekskreciju kalijuma koja može imati za rezultat smanjeni nivo kalijuma, uključujući i smanjenje kalijuma u serumu. Primeri diuretika koji iscrpljuju kalijum su, ali nisu ograničeni na: diuretici petlje kao što je furosemid i torsemid; diuretici tiazid tipa kao što je hlorotiazid i hidrohlorotiazid; i diuretici ftalimidin tipa kao što je hlortalidon.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa diuretikom petlje. U još jednoj daljoj realizaciji, diuretik petlje se bira između furosemida i torsemida. U još jednoj daljoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule Uli. II mogu da se ko-ordiniraju sa furosemidorn. U još jednoj ... daljoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira .... sa torsemidom.-^ mr- r— r-- _ ^ —.— U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa diuretikom tiazid tipa. U još jednoj daljoj realizaciji, diuretik tiazid tipa se bira iz grupe koju čine hlorotiazid i hidrohlorotiazid. U još jednoj daljoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa —hlorotiazidom. LHoš jednoj daljoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II-može da se ko-ordinira sa hidrohlorotiazidom.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa diuretikom ftalimidin tipa. U još jednoj daljoj realizaciji, diuretik ftalimidin tipa je hlortalidon.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin. Primeri pogodnih inhibitora enzima koji konvertuje angiotenzin su hinapril (kao što je ACCUPRIL™), perindopril (kao što je ACEON™), kaptopril (kao što je CAPOTEN™), enalapril (kao što je VASOTEC™), ENALAPRILAT™, ramipril (kao što je ALTACE™), cilazapril, delapril, fozenopril (kao što je MONOPRIL™), zofenopril, indolapril, benazepril (kao što je LOTENSIN™), lisinopril (kao što je PRINIVIL™ i ZESTRIL™), spirapril, trandolapril (kao što je MAVIK™), perindep, pentopril, moeksipril (kao što je UNIVASC™), fazidotril, S-alimerkaptokaptopril, i pivopril.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više blokatora angiotenzin II receptora. Primeri pogodnih blokatora angiotenzin II receptora su kandesartan (kao što je ATACAND™), eprosartan (kao što je TEVETEN™), irbesartan (kao što je AVEPRO™), losartan (kao što je COZAAR™), olmesartan, olmesartan medoksomil (kao što je BENICAR™), tasosartan, telmisartan (kao što je MICARDIS™), valsartan (kao što je DIOVAN™), zolasartan, FI-6828K, RNH-6270, UR-7198, Way-126227, KRH-594, TAK-536, BRA-657, i TA-606. U još jedno} realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više blokatora kalcijumovih kanala. Primeri pogodnih blokatora kalcijumovih kanala su nifedipin (kao što je ADALAT™, ADALAT CC™ i PROCARDIA™), verapamil (kao što je CALAN™, COVERA-HS™,
ISOPTIN SR™ i VERELAN™), diltiazem (kao što je CARDIZEM™ CARDIZEM
CD™, CARDIZEM LA™, CARDIZEM SR™, DILACOR™, TIAMATE™ i
TIAZAC™), izradipin (kao što je DYNACIRC™ i DYNACIRC CR™), amlodipin —(kae što-je N0RVASGTMHelodipin (kao što je PLENDIL™)rfiisoldipin (kao što je SULAR™), bepridil (kao što je VASCOR™), nikardipin, vatanidipin, klevidipin, lerkanidipin, i NNC-55-0396.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II mogu da se ko-ordiniraju sa jednim ili više beta blokatora. Primeri pogodnih beta blokatora su timolol (kao što je BLOCARDEN™), karteolol (kao što je CARTROL™), karvedilol (kao što je COREG™), nadolol (kao što je CORGARD™), propranolol (kao što je INNOPRAN XL™), betaksolol (kao što je KERLONE™), penbutolol (kao što je LEVATOL™), metoprolol (kao što je LOPRESSOR™ i TOPROL-XL™), atenolol (kao što je TENORMIN™), pindolof (kao što je VISKEN™), acebutolol, i bizoprolol.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više alfa blokatora. Primeri pogodnih alfa blokatora su prazosin, doksazosin (kao što je CARDURA™), fenoksibenzamin (kao što je DIBENZILINE™), terazosin (kao što je HYTRIN™), CDRI-93/478 i CR-2991.
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više alfa-beta blokatora. Primer pogodnih alfa-beta blokatora je labetalol (kao što je NORMODYNE™ ili TRANDATE™).
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više antagonista aldosteron receptora. Primeri pogodnih antagonista aldosteron receptora su eplerenon (kao što je INSPRA™) ili spironolakton (kao što je ALDACTONE™).
U još jednoj realizaciji, jedno ili više jedinjenja formule I ili II može da se ko-ordinira sa jednim ili više renin inhibitora. Primeri pogodnih renin inhibitora su aliskiren (SPP 100), SPP-500/600 i YS-004-39.
K. Kompleti
Ovaj pronalazak dalje obuhvata komplete koji su pogodni za upotrebu pri —sprovođenju metoda za tretiranje ili prevenciju koji su gore opisani. U jednoj realizaciji, ovaj komplet sadrži prvi dozni oblik koji sadrži jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska i posudu za doziranje, u količinama dovoljnim za sprovođenje metoda ovog pronalaska.
U još jednoj realizaciji, komplet prema ovom pronalasku sadrži jedno ili više jedinjenja formule I ili II i neki diuretik.
U još jednoj realizaciji, komplet prema ovom pronalasku sadrži jedno ili više jedinjenja formule I ili II i neki inhibitor enzima koji vrši konverziju angiotenzina.
U još jednoj realizaciji, komplet prema ovom pronalasku sadrži jedno ili više jedinjenja formule I ili II i neki antagonist angiotensin II receptora.
U još jednoj realizaciji, komplet prema ovom pronalasku sadrži jedno ili više jedinjenja formule I ili II i neki antagonist aldosteron receptora.
L. Intermediieri
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak se odnosni na nove intermedijere koji
su korisni u dobijanju jedinjenja formule I ili II.
U još jednoj realizaciji, novi intermedijeri koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule I ili II se biraju iz grupe koju čine: 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorid; 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorid; 4-hidrazinil-2-metoksibenzonitril hidrohlorid; .... i 5-hidrazinilpikolinonitrildihidrohlorid;^_? 6-hidrazinil-2-metilnikotinonitril; ^ — — 4-hidrazinil-2-(metoksimetil)benzonitril hidrohlorid; 2-((dimetilamino)metil)-4-hidrazinilbenzonitrildihidrohlorid; i 2-(benziloksi)-4-hidrazinilbenzonitril. U još jednoj realizaciji, novi intermedijeri koji su korisni u dobijanju jedinjenja — formule I ili II se biraju iz grupe koju čine: etil 7-(4-fluorobenziliden)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(ciklobutilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 5-okso-6-((tetrahidrofuran-3-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 5-okso-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
terc-butil 4-((6-(metoksikarbonil)-1 -okso-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-iliden)
metil)piperidin-1-karboksilat;
metil 6-(5-metil-2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(ciklopent-1 -en-1 -ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(3-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metilen]-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
metil 6-(izoksazol-5-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat;
etil [3-(4-fluorobenziliden)-4-okso-3,4-dihidro-2H-hromen-7-il]acetat;
metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilat;
metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat;
metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat;
metil 3-(ciklopropilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat;
metil 3-(ciklopentenilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat; i
=- - ^ <S—(cil<Iof3er^1:itnr^etiIeri)-S-ol<so—S,6,"7^,S—tetr^lniclronsphtlnalen—) acetamid.
M. Opšte šeme sinteze " ? _
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti upotrebom metoda koji su ilustrovani u opštim šemama sinteze i eksperimentalnim prostupcima koji su dole detaljno opisani. Ove opšte šeme sinteze i eksperimentalni postupci su prezentirani radi ilustrovanja i nije namera da budu ograničavajući. Polazni
—materijali koji se koriste za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska su komercijalno dostupni ili se mogu dobiti upotrebom rutinskih metoda koji su poznati u stanju tehnike (kao što su oni metodi koji su opisani u COMPENDIUM
OF ORGANIC SYNTHETIC METODS, Vol. I-VI (objavljen od strane Wiley-Interscience) ili drugim standardnim referentnim knjigama).
Šema 1 ilustruje opšte dobijanje pirazolin jedinjenja ovog pronalaska. Ukoliko nije drugačije navedenoR<1>,R5, R<6>,R<8>, i X supstituenti prikazani na Šemi 1 su definisani kao u različitim realizacijama ovog pronalaska koje su ranije gore opisane.
Metod A: Pobijanje a, 3- nezasićenog ketona 2
Metod A1
Pirolidin (1,2 ekvivalenata), ili neka druga ciklična sekundama amino baza kao što je piperidin, dodaje se u smešu ketona 1 (1 ekvivalenat) i aldehida R<1>CHO (2 ekvivalenta) u nekom alkoholu kao što je metanol (2 mL/mmol ketona 1) na sobnoj temperaturi. Oko jedan do šest sati kasnije ova smeša se ohladi na oko 0°C. Nastali talog se filtrira i opere, na primer sa hladnim alkoholom kao što je
metanol, da bi se dobio a,(3-nežasićeni ketbn 2.
Smeša ketona 1 (1,0 ekvivalent) i aldehid R<1>CHO (1,2 ekvivalenta) u
koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini i etanolu se održava na refluksu preko noći. Alternativno, može da se koristi umesto koncentrovane hlorovodonične
kiseline 4 M hlorovodonik u dioksanu. Smeša koja se održavala na refluksu se zatim-razblaži-sa-vodom, filtrira, i osuškla bi se dobio a,6-nezasićeni keton 2.
Metod A3
Rastvor ketona 1 (1 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (približmo 2,5 mL/mmol ketona 1) se dodaje ukapavanjem pod azotom u 1 M rastvor litijum heksametildisilazida u tetrahidrofuranu (1,05 ekvivalenata) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Kada se završi dodavanje, nastala smeša se meša tokom oko 30 min. Rastvor aldehida R<1>CHO (1,05 ekvivalenata) u tetrahidrofuranu (približno 2,5 mL/mmol ketona 1) se dodaje u smešu koja se potom ostavi da se zagreje do sobne temperature uz mešanje. Posle oko dva sata, smeša se priguši sa zasićenim amonijumhloridom i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski slojevi se osuše preko natrijum sulfata i koncentruju. Sirovi proizvod se prečišćava fleš hromatografijom na silikagelu (etil acetat/heptani) ili pomoću HPLC sa reverznom fazom (acetonitril/voda/0,1 % trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobio a,B-nezasićeni keton 2.
Metod B: Kondenzovanje pirazolina
Smeša a,p-nezasićenog ketona 2 (1 mmol), hidrazin (R<8>NHNH2) hidrohlorid (1,2-1,5 mmol), i apsolutni etanol (približno 8 mL/mmol a,(3-nezasićenog ketona 2) se produvava sa argonom meša na oko 80°C tokom oko 4 do 24 h. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira. Nastala čvrsta materija se opere sa etanolom da bi se dobio pirazolin 3.
Šema 2 dole ilustruje dalju derivatizaciju pirazolin jedinjenja koja su dobijena u
? L? skladu sa šemom 1. Ukoliko nije: drugačije navedeno R1, R5, R6, R<8>, i X
supstituenti prikazani na Šemi 2 su definisani kao u različitim realizacijama ovog pronalaska koje su ranije gore opisane. Alternativno, pirazolini 5, 6, 7, i 8 r se mogu dobiti upotrebom polaznih materijala za keton 1 koji imaju željene R<5>i R<6>supstituente (i, ako je potrebno, zaštitom i kasnijim uklanjanjem zaštite tih susptituenata uz upotrebu uobičajene hemijske zaštite).
Metod C: Derivati pirazolin kiseline
2,5 N natrijum hidroksid (2 mL/mmol pirazolin estra 4) dodaje se u rastvor pirazolin estra 4 (1 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (6 mL/mmol pirazolin estra 4) i metanolu (2 mL/mmol pirazolin estra 4). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi do završetka reakcije koji se određuje pomoću HPLC (1 do 24 h). Smeša se koncentruje u struji azota na približno pola svoje originalne zapremine i zakiseli sa vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline radi sniženja pH vrednosti na manje do oko 4. Smeša se razblaži sa vodom i filtrira da bi se dobila pirazolin kiselina 5.
Metod D: R2- supstituisani pirazolini
Neki R<2>supstituent može da se uvede tretiranjem pirazolin estra 4 sa jakom bazom, kao što je litijum diizopropilamid (LDA) ili litijum heksametildisilazid
(LHMDS), i nekim sredstvom za alkilovanje, kao što je alkil halid R<2>X. Alkilovani pirazolin estar se zatim, može hidrolizovati kako je opisano u Metodu C da bi se dobila alkilovana pirazolin kiselina 6. :-: —— —
Metod E: Pirazolin oštar derivati
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid (1,2 ekvivalenata) se dodaje pod azotom u smešu pirazolin kiseline 5 (1 ekvivalent), alkohola R<50>OH —(1,2—ekviv), i 4-(dimetilamino)-piridina (1,2 ekvivalenata) u bezvodnom tetrahidrofuranu (5 mL/200 mg pirazolin kiseline 5). Smeša se meša preko noći, tretira sa viškom 1M hlorovodonične kiseline i ekstrahuje sa etil acetatom. Organski sloj se uparava. Ostatak se rastvori u dihlorometanu i prečišćava silikagel hromatografijom sa etil acetat/heptani. Željene frakcije se kombinuju i uparavaju da bi se dobio pirazolin estar 7. Ako se želi supstitucija u R<2>položaju, može da se upotrebi pirazolin kiselina 6 umesto pirazolin kiseline 5.
Metod F: Pirazolin amid derivati
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronium heksafluorofosfat (1,1 mmol), a potom N,N-diizopropiletilamin (1,5 mmol), se dodaju pod azotom na sobnoj temperaturi u rastvor pirazolin kiseline 5 (1 mmol) u 5 mL anhidrovanog dimetilformamida. Smeša se meša oko pet minuta pa se doda amin NHR51R52(1,5 mmol). Smeša se meša još jedan sat. Zatim se smeša filtrira i prečišćava pomoću HPLC sa reverznom fazom (acetonitril/voda/0,1% trifluorosirćetna kiselina). Frakcije koje sadrže čisti proizvod se kombinuju i liofilizuju da bi se dobio pirazolin amid 8. Ako se želi spustitucija u R<2>položaju, može se upotrebiti pirazolin kiselina 6 umesto pirazolin kiseline 5.
Metod G: Hiralno razdvajanje
Pirazolin jedinjenja ovog pronalaska (uključujući prekursorne intermedijere) mogu imati dva ili više hiralnih centara. Kada sinteza daje jedinjenje kao smešu enantiomera ili diastereomera, željeni enentiomer ili diastereomer (ili željena enantiomerno obogaćena smeša ili diastereomerno obogaćena smeša) se može dobiti upotrebom uobičajenih:metoda hiralnog razdvajanja. Uobičajeni metodi koji se mogu upotrebiti su hromatografija (kao što jo HPLC) ili superkritična tečna hromatografija na asimetričnoj smoli. Primeri korisnih smola su, ali se na ograničavaju njima, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA i Chiralpak AS-H. Koncentrisanje eluata daje obogaćenu smešu. Stereoizomerno obogaćen _ pirazolin se jnože dalje derivatizovati kako je opisano na Šemi 2 na analogan način onome za pirazoline 4, 5 i 6.
Šeme 3a, 3b, i 3c koje slede ilustruju nekoliko alternativnih šema sinteze koje se mogu upotrebiti za dobijanje R<8>NHNH2hidrazin reagensa koji se koristi u Šemi 1. Ukoliko nije drugačije navedeno, R<8>1,R82,R84, i R<85>supstituenti prikazani u Šemi 1 su definisani kao i u različitim realizacijama ovog pronalaska koje su ranije gore opisane, a Ar predstavlja aril ili heteroaril.
Metod H: Preparat od halogenovanoorarir nitrila
Rastvor para-halogen, supstituisanog aril/heteroaril nitrila se održava na refluksu sa viškom hidrazin monohidrata u nekom alkoholu, kao što je etanol.
Po završetku reakcije, smeša se razblaži sa vodom i filitrira. Aril/heteroaril hidrazin se zatim može prevesti u hidrohlorid so tretiranjem sa ekvivalentom^anhidrovanog hlorovodonika u dietiletru. Nastala hidrazin hidrohlorid so se izoluje filtracijom.
Metod I: Preparat iz anilina
Aril ili heteroaril anilini se mogu konvertovati u odgovarajući aril ili heteroaril hidrazin putem diazotizacije i kasnije redukcije. Prema tome, ledena smeša anilina u vodenom rastvoru jake kiseline, kao što je koncentrovana hlorovodonična kiselina ili vodeni rastvor sumporne kiseline, se tretira sa natrijum nitritom (obično 1 do 1,1 ekvivalenata). Posle kratkog vremena, obično 15 do 60 min, nastala smeša se dodaje u ledenu suspenziju viška kalaj-dihlorida u vodenom rastvoru jake kisleine, kao što je koncentrovana hlorovodonična kiselina ili vodeni rastvor sumporne kiseline. Smeša se zatim ostavi da se zagreje do sobne temperature tokom nekoliko časova. Smeša se zatim neutrališe sa vodenim rastvorom baze i ekstrahuje sa pogodnim organskim rastvaračem kao što je etil acetat da bi se izolovao aril/heteroaril hidrazin. Aril/heteroaril hidrazin se zatim može prevesti u hidrohlorid so pomoću tretmana sa ekvivalentom anhidrovanog hlorovodonika u dietil etru. Nastala hidrazin hidrohlorid so se izoluje putem filtracije.
Metodi J i K: Preparat iz arilhalida
Aril ili heteroaril hidrazini se mogu dobiti kuplovanjem nekog aril/heteroaril halida sa benzofenon hidrazonom u prisustvu paladijum katalizatora, fosfin liganda, i neke baze (Mauger i Mignani (2005) Advanced Svnthesis and Catalvsis 347 (6), 773-782; Haddad, et al. (2004)Tetrahedron Lett.45, 5935-7; Haddad i Baron (2002)43(12), 2171-2173; Wagaw et al. (1999) 121(44) 10251-10263 (Metod J). Proizvod kuplovanja se kasnije hidrolizuje putem održavanja na refluksu vodenog rastvora kiseline i nekog organskog ko-rastvarača, kao što je tetrahidrofuran, da bi se dobio aril/heteroaril hidrazin (Metod K).
Šema 4 dole ilustrujo šemu sintezo koja so možo koristiti za dobijanje ketona 11 (tj.,
ketona 1 gde je R<5>metoksikarbonil i R<6>je vodonik) za upotrebu kao reagensa u Šemi 1.
Metodi L i M: Pobijanje tetralona 11
Na način sličan onom koji su opisali Gerlach i VVollmann uTetrahedron Letters
(1992), 33(38), 5499-5502, keton 11 se može dobiti iz fenolnog ketona 9
"triflovanjem" sa "triflik" anhidridom ((CF3S02)20 anhidrid trifluorometan
sulfonske kiseline prim. prev. ) i piridinom u pogodnom organskom rastvaraču, kao što je metilen hlorid i heptan, posle čega se vrši paladijum-katalizovano karbonilovanje sa ugljenmonoksidom u dimetilformamidu i etanolu.
Sinteza drugih ketona koji su korisni za dobijanje pirazolina opisanih u Šemi 1 opisana je u literaturi (na primer, vidi Reiter et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,7, 2307-2312; Koch et al., US Patent 5,550,152 (1996); Ferraz et al.Tetrahedron(2003) 59(31) 5817-5821); Cannon et al.,Journal of Medicinal Chemistry(1989) 32(9), 2210-2214; i Beugelmans, et al.Journal of Organic Chemistry (1985),50(24), 4933-4938). Takvi ketoni se dalje mogu derivatizovati upotrebom rutinskih metoda koji su poznati u stanju tehnike (kao što su oni opisani u COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METOPS, Vol. I-VI (objavljen od strane Wiley-lnterscience) ili drugim standardnim referentnim knjigama).
Šema 5 dole ilustruje šemu sinteze koja se može upotrebiti za dobijanje pirazolin kiseline 14 (tj., pirazolin kiseline 5a gde je X ugljenik i položaj R<5>karboksi supstituenta je kako je prikazano) koja se dalje može derivatizovati
kako je prikazano u Šemi 2.
Metod N: Pirazolin kondenzovanje
Pirazolin 13a može da se dobije kondenzovanjem R<8>NHNH2sa a,B-nezasićenim ketonom 12 (koji se dobija kako je opisano u Šemi 1, Metod A1) u alkoholu na refluksu, kao što je metanol ili etanol, i jednim do dva ekvivalenta 4 M hlorovodonika u dioksanu ili drugim pogodnim izvorom hlorovodonika. Posle 4 do 24 h, reakciona smeša se ohladi, i pirazolin estar 13a se izoluje filtracijom.
* Metod O: Hiralno razdvajanje
Stereoizomcrno obogaćeni pirazolin estri 13b u opštem slučaju se mogu dobiti upotrebom hromatografije kao što je HPLC na nekoj asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik ili halogenovani ugljovodonik,
kao što su heptan, heksan, ili dihlorometan, i koji dalje sadrži korastvarač, kao
__ što je izopropanol (od oko 0% do oko 50% zap., obično od oko 2% do oko 20% zap.), i nekim alkilaminom (npr., od 0 do 5% zap., obično oko 0,1% dietilamina zap.). Stereoizomerno obogaćena jedinjenja u opštem slučaju mogu takođe da se dobiju upotrebom superkritične tečne hromatografije (SFC) na asimetričnoj smoli sa pokretnom fazom koja sadrži neki alkohol (oko 30% do oko 60% zap., obično oko 50% zap.) i ugljen dioksid. Primeri korisnih smola su, ali se ne ograničavaju na, Chiralcel OJ-H, Chiralpak AD-H, Chiralpak IA i Chiralpak AS-H. Koncentrovanjem eluata se dobija stereoizomerno obogaćena smeša 13b.
Metod P: Hidroliza
Smeša pirazolin estra 13b u pogodnom organskom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran tretira se sa natrijum trimetilsilanoatom, obično jedan prema tri ekvivalenta, u inertnoj atmosferi. Reakcija se odvija između sobne temperature i 50°C.
N. Primeri jedinjenja
2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorid
Smeša 2-hloro-4-fluorobenzonitrila (20,0 g, 129 mmol), hidrazin monohidrata (9,4 mL, 193 mmol), i etanola (80 ml_) drži se na refluksu tokom 4 h (Postupak H i Šema 3a). Smeša se razblaži sa vodom (200 mL). Ostatak se filtrira, opere sa vodom, i osuši da bi se dobila beličasta čvrsta materija (16,8 g). Čvrsta materija se suspenduje u dietil etru (400 mL) i tretira sa 2 M hlorovodonik/etar (50 mL, 100 mmol). Ostatak se filtrira, opere sa dietil etrom,
i osuši da bi se dobio 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorid u obliku bele čvrste materije (16,3 g, 79,9 mmol, 62% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-
d6) 5 ppm 9,63 (br, s, 3 H), 9,17 (br, s, 1 H), 7,74 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,13 (d,
J=2,1 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1 H). ES-MSm/z168(M+H).
4-hidrazinil-2-metilbenzonitrilhidrohlorid
Smeša 4-fluoro-2-metilbenzonitrila (20,4 g, 151 mmol), hidrazin
monohidrata (14,6 mL, 302 mmol), i etanola (80 mL) drži se na refluksu tokom 48 h (Postupak H i Šema 3a). Smeša se razblaži sa vodom (200 mL).
Ostatak se filtrira, opere sa vodom, i osuši da bi se dobila beličasta čvrsta materija (16,1 g). Čvrsta materija se suspenduje u dietil etru (400 mL) i tretira sa 2 M hlorovodonik/etrom (55 mL, 110 mmol). Ostatak se filtrira, opere sa dietil etrom, i osuši da bi se dobio 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorid u obliku bele čvrste materije (15,6 g, 85,0 mmol, 56% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,42 (br, s, 1 H), 8,33 (br, s, 3 H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J=8,6, 2,4 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H). ES-MS m/z148 (M+H).
4-hidrazinil-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorid
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema postupku opisanom u Preparatu 1 iz 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrila (1,89 g, 10 mmol), umesto 2-hloro-4-fluorobenzonitrila, na 80°C da bi se dobila beličasta čvrsta materija
(1,89 g, 8,0 mmol, 80% prinos). ES-MS m/z 202 (M+H).
4-hidrazinil-2-metoksibenzonitril hidrohlorid
Naslo vljeno jedinjenje se dobija prema postupku opisanom u Preparatu 1 iz 4-fluoro-2-metoksibenzonitrila (4,97 g, 32,9 mmol), umesto 2-hloro-4-fluorobenzonitrila, držanjem na refluksu tokom noći da bi se dobio 4-hidrazinil-2-metoksibenzonitril hidrohlorid (3,54 g, 17,8 mmol. 54% prinos)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,82 (s, 3 H), 6,44 (dd, J=8,46, 2,01 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=2,15 Hz, 1
H), 7,41 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 7,99 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H). ES-MS m/z 164 (M+H).
5-hidrazinilpikolinonitrildihidrohlorid
U rastvor 5-aminopikolinonitrila (1,0 g, 8,4 mmol) u 20% vodenom
rastvoru sumporne kiseline (20 mL) na 0°C, polako se dodaje natrijum nitrit (590 mg, 9,2 mmol) u vodi (3 mL), uz održavanje temperature ispod 10°C. Ovaj rastvor se meša u ledenom kupatilu tokom 30 minuta i zatim se polako tretira sa ledenim rastvorom kalaj(ll) hlorid dihidrata (5,7 g, 25,2 mmol) u 20% sumpornoj kiselini (20 mL) uz održavanje temperature ispod 10°C. Rastvor se meša na 0°C tokom 15 min i zagreva do sobne temperature tokom 30 min. Reakcija se neutrališe sa amonijum hidroksidom, i dobijene kalajne soli se odfiltriraju. Filtrat se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i upari. Dobijena čvrsti ostatak se rastvori u etil acetatu i tetrahidrofuranu i tretira sa 4 M hlorovodonikom u dioksanu (odprilike 3 mL). Smeša se upari i dobijena čvrsta materija se trituriše sa dietil etrom i
osuši na visokom vakuumu preko noći da bi se dobila 2:1 smeša 5-hidrazinilpikolinonitril dihidrohlorida i polaznog materijala (875 mg). ES-MS m/z 135 (M+H).
6-hidrazinil-2-metilnikotinonitril
U suspenziju 6-hloro-2-metilnikotinonitrila (6,2 mmol) u 6,2 mL etanola, dodaje se hidrazin monohidrat (9,3 mmol). Dobijena smeša se zatim zagreva do 80 °C preko noći. Smeša se ohladi do sobne temperature i dodaje se 2 mL vode. Ponovo se zagreva do 80°Č do dobijanja bistrog rastvora i zatim se ostavlja da se ohladi do sobne temperature i nakon toga u ledenom kupatilu. Čvrsta materija se izdvoji filtriranjem, opere sa hladnim 50% etanolom, i osuši pod vakuumom da bi se dobilo 550 mg željene čvrste materije. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,41 (s, 3 H), 4,41 (s, 2 H), 6,60 (br, s, 1 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H); ES-MS m/z 149 (M+H).
2-(bromometil)-4-lfuorobenzonitril
Rastvor 2-metil-4-fluoro-benzonitrila (3,5 g, 25,9 mmol) u 40 mL ugljenik tetrahlorida se tretira sa N-bromosucinimidom (4,6 g, 25,9 mmol) i benzoilperoksidom (157 mg, 0,65 mmol). Smeša se zagreva do refluksa tokom 3 h, ohladi do sobne temperature ostavi da se meša preko noći. Čvrste materije se odfiltriraju i operu sa ugljenik tetrahloridom. Filtrat se koncentruje i prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom na slilkagel koloni od 50 g (gradijent 5-50% etil acetat/heksani). Izdvojena su dva pika. Određeno je da je drugi eluirani pik željeni proizvod. Čiste frakcije ovog pika se izdvajaju i koncentruju u vakuumu da bi se dobio 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitril (1,35 g, 0,63 mmol, 25% prinos) u obliku bele čvrste materije. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,79 (s, 2 H), 7,44 (dt, J=8,59,2,69 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=9,53, 2,55 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J=8,59, 5,64 Hz, 1 H).
4-fluoro-2-(metoksimetil)benzonitril
Rastvor 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrila (501 mg, 2,3 mmol) u metanolu (5 mL) se tretira sa natrijum metoksidom (5,6 mL 0,5 M rastvor u metanolu, 2,81 mmol) i meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi, zatim se zagreva do 55°C tokom 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, koncentruje do suva i direktno prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom na silika gel koloni od 20 g (gradijent 5-60% etil acetat/heksani). Čiste frakcije ovog pika se izdvajaju i koncentruju u vakuumu da bi se dobio 4-fluoro-2-(metoksimetil)benzonitril (110 mg, 0,66
mmol, 28% prinos) u obliku ulja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (dd,
J=8,46, 5,50 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=9,53, 2,55 Hz, 1 H), 7,39 (td, J=8,59, 2,69
Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37 (s, 3 H).
4-hidrazinil-2-(metoksimetil)benzonitrilhidrohlorid
Smeša 4-fluoro-2-(metoksimetil)benzonitrila (110 mg, 0,67 mmol),
hidrazin monohidrata (133 mg, 0,13 mL, 2,6 mmol) i etanola (5 mL) se zagreva do refluksa preko noći. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje. Ostatak se rastvori u metanolu i tretira sa 2,0 M hlorovodonikom u dietil etru. Rastvarač se ukloni i čvrsta materija se osuši da bi se dobio 4-hidrazinil-2-(metoksimetil)benzonitril hidrohlorid u obliku beličaste čvrste materije.
2-((dimetilamino)metil)-4-fluorobenzonitril
Smeša 2-(bromometil)-4-fluorobenzonitrila (423 mg, 1,9 mmol) i 2,0 M dimetilamina (4 mL) se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša se zatim koncentruje, prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom, silika gel koloni od 20 g (gradijent 5 - 45% etil acetat/heksani), i koncentruje u vakuumu da bi se dobio 2-((dimetilamino)metil)-4-fluorobenzonitril (241 mg, 1,35 mmol, 68 %).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,92 (dd, J=8,59, 5,37 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J=9,94, 2,69 Hz, 1 H) ,7,35 (td, J=8,46, 2,69 Hz, 1 H), 3,56 (s, 2 H), 2,19 (s, 6 H).
2-((dimetilamino)metil)-4-hidrazinilbenzonitrildihidrohlorid
Smeša 2-((dimetilamino)metil)-4-fluorobenzonitrila (241 mg, 1,35 mmol), hidrazin monohidrata (101 mg, 0,10 mL, 2,0 mmol) i etanola (5 mL) se zagreva preko noći na 90°C. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje do suva. Ostatak se rastvori u dietil etru i tretira sa 2,0 M hlorovodonikom u dietil etru. Dobijena čvrsta materija se filtrira i osuši da bi se dobio 2-((dimetilamino)metil)-4-hidrazinilbenzonitril dihidrohlorid (430 mg, 1,63 mmol, >100% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,26 (s, 1 H), 7,80 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 2,78 (s, 6 H). ES-MSm/z191 (M+H).
2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitril
Benzil alkohol (3,25 g, 30 mmol) polako se dodaje u mešanu suspenziju natrijum hidrida (1,15 g, 28,7 mmol) u toluenu (50 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša tokom 30 minuta i zatim se odjedanput dodaje 2,4-difluorobenzonitril i mešanje se nastavlja preko noći. Smeša se umiri sa vodom, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirov proizvod se rastvori u vrućem etil acetatu i trituriše sa heksanima da bi se dobio 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitril (5,4 g, 23,8 mmol, 88 % prinos) u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,30 (s, 2 H), 6,99 (td, J=8,46, 2,42 Hz, 1 H), 7,29 - 7,51 (m, 6 H),7,86 (dd, J=8,59,6,44 Hz, 1 H).
2-(be nzi I oks i )-4-h i d razi n i I be nzo n i tr i I
Rastvor 2-(benziloksi)-4-fluorobenzonitrila (4,8 g, 21 mmol) u etanolu (80 mL) se tretira sa hidrazin monohidratom (2,6 g, 2,5 mL, 53 mmol) i zagreva do refluksa tokom 3 dana. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje. Dodaje se voda i ostatak se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje da bi se dobio 2-(benziloksi)-4-hidrazinilbenzonitril (3,8 g, 15,8 mmol, 75 % prinos) u obliku beličaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,27 (s, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 6,36 (dd, J=8,73, 1,75 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,32 - 7,51 (m, 5 H), 7,78 (s, 1 H). ES-MS m/z 240 (M+H)
ciklopent-1-enkarbaldehid
U rastvor natrijum perjodata (28,3 g, 0,13 mol) u vodi (250 mL) dodaje se rastvor 1,2-cikloheksandiola (12,0 g, 0,10 mol) u etil etru (150 mL). Rastvor
- se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se dodaje 20% vodeni rastvor kalijum hidroksida (40 mL) i rastvor se meša tokom 1 h. Slojevi se odvoje i organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko magnezijum sulfata. Koncentrovanjem u vakuumu dobija se ciklopent-1-enkarbaldehid u obliku žutog ulja (6,0 g, 62% prinos). Hromatografijom u koloni sa reversnom fazom na 4,6x50mm C-18 koloni, \ r = 0,825 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 4 min na 4 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 20 °C);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,83 -1,93 (m, 2 H), 2,36 (td, J=7,65, 2,15 Hz, 2 H), 2,50 - 2,59 (m, 2 H), 7,01 - 7,08 (m, 1 H), 9,73 (s, 1 H).
Metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Rastvor 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (5,14 g, 27,0 mmol) (Peakdale Molecular) u 4M hlorovodoničnoj kiselini u metanolu se zagreva do refluksa tokom 18 h. Rastvor se vrati na sobnu temperaturu i koncentruje u vakuumu. Ostatak se razblaži sa etil acetatom i opere sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i zasićenim natrijum hloridom i osuši preko magnezijum sulfata. Filtriranjem i zatim koncentrovanjem u vakuumu dobija se metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat u obliku mrke čvrste materije (4,76 g, 86% prinos). Hromatografijom u koloni sa reversnom fazom na 4,6x50mm C-18 koloni, tR= 1,90 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 4 min na 4 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 20 °C); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,99 - 2,08 (m, 2 H), 2,58 - 2,66 (m, 2 H), 2,99 (t, J=6,04 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 7,83 - 7,87 (m, 1 H), 7,91 (d, J=0,81 Hz,
1 H), 7,92 - 7,97 (m, 1 H).
Etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu A2. Sirov precipitat je smeša etil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata, etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-S.ej.S-tetrahidronaftalen^-karboksilata i 6-(4-fluorobenziliden)-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline. Smeša se kombinuje sa 4-fluorobenzaldehidom (0,5 mL), etanolom (40 mL) i 4 M hlorovodonik/dioksanom (10 mL) i drži se na refluksu tokom 20 h. Rastvor se sipa u 200 mL vode, filtrira, i osuši da bi se dobio etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat u obliku beličaste čvrste materije (826 mg, 2,55 mmol, 49% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33 (t, J=7,12 Hz, 3 H), 3,06 (m, 4 H), 4,34 (q, J=6,98 Hz, 2 H), 7,31 (t, J=8,86 Hz, 2 H), 7,62 (dd, J=8,59, 5,64 Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,94 (m, 2 H), 8,06 (d, J=8,59 Hz, 1 H). ES-MS m/z 325 (M+H).
Etil 7-(4-fluorobenziliden)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu A2 iz 8-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline i 4-fluorobenzaldehida u obliku beličaste čvrste materije (64% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,34 (t, J=7,12 Hz, 3 H), 3,05 (m, 4 H), 4,34 (q, J=7,25 Hz, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,54 (d, J=7,79 Hz, 1 H), 7,61 (m, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 8,10 (dd, J=7,92, 2,01 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,88Hz, 1 H). ES-MS m/z 325 (M+H).
Metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-karboksilat
U rastvor metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (3,4 g, 16,7 mmol) u metanolu (30 mL) dodaje se ciklopentankarboksaldehid (3,3 g, 33,3 mmol)J pirolidin (2,78 mL, 33,3 mmol). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se dopuni sa 0,5 mL ciklopentankarboksaldehida. Dobijeni precipitat se pokupi filtriranjem vakuumom da bi se dobio metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat u obliku čvrste materije (2,8 g, 60% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 koloni,U =6,71 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 8 min na 2 mL/minute sa detekcijom 254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z 285 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,24 -1,39 (m, 2 H), 1,52-1,74 (m, 4 H), 1,76 - 1,89 (m, 2 H), 2,77 (t, J=5,77 Hz, 2 H), 2,79 - 2,90 (m, 1 H), 2,97 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 6,71 (d, J=9,94 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=6,44 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,06 Hz, 1 H).
Metil 6-(ciklobutilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Rastvor metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (600 mg, 2,9 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) se ohladi do temperature ledenog kupatila i tretira sa 1,0 M litijum heksametildisilazidom u tetrahidrofuranu (5 mL). Nakon mešanja tokom 20 min, polako se dodaje ciklobutankarboksaldehid (J. Med. Chem. 1989, 32, 1001-6) (24 mL 0,5 M rastvor u tetrahidrofuranu) i smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 3 dana. Smeša se sipa u vodu, ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom na silika gel koloni od 50 g (gradijent 5 - 50%
etilracetat/heksani). Čiste frakcije se izdvajaju i koncentruju u vakuumu da bi
se dobio metil 6-(ciklobutilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (300 mg, 1,1 mmol, 38 % prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5
ppm 1,81 - 2,03 (m, 4 H), 2,14 -2,27 (m, 2 H), 2,71 (t, J=6,58 Hz, 2 H), 2,93 -
3,00 (m, 2 H), 3,34 - 3,44 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 6,91 (d, J=9,13 Hz, 1 H), 7,84 - 7,95 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ES-MS m/z 271 (M+H).
(±)-metil 5-okso-6-((tetrahidrofuran-3-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
U rastvor metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (240 mg,
1,2 mmol) u metanolu (3 mL) dodaje se (±)-tetrahidrofuran-3-karboksaldehid (240 mg, 2,4 mmol) i pirolidin (0,20 mL, 2,4 mmol). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi i tokom 4 h na 45°C. Reakcija se koncentruje u vakuumu. Hromatografijom (na silica gelu, etil acetat/heksan) dobija se (±)-metil 5-okso-6-((tetrahidrofuran-3-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat, smeša stereoizomera, u obliku oranž ulja (200 mg, 58% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 2,52 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 4 min na 4 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 50°C); ES-MS m/z 287
(M+H).
Metil 5-okso-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen
-2-karboksilat
Rastvor metil 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (2,9
mmol), tetrahidro-piran-4-karbaldehida (3,2 mmol), i piperidina (3,2 mmol) u 6 mL metanola se zagreva do 65°C preko noći. Ohlađena smeša se razblaži sa etil acetatom, opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli, osuši preko natrijum
c r.t: sulfata, i koncentruje. Ostatak se prečišćava na silika gelu, eluiranjem sa etil
? acetatom. u heksanu od 10% do 40%, da bi se dobilo 430 mg željenog proizvoda. ES-MS m/z 301 (M+H). —
terc-butil 4-((6-(metoksikarbonil)-1-okso-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-iliden)
metil)piperidin-1-karboksilat
Dobija se prema postupku opisanom u Preparatu 21 sa izuzetkom upotrebe
terc-butil 4-formilpiperidin-1-karboksilata, umesto tetrahidro-piran-4-karbaldehida, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje sa prinosom od 71%. ES-MS m/z 422 (M+Na).
Metil 6-(5-metil-2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu A3 iz metil estra 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i 5-metil-2-furaldehida (192 mg, 2,0 mmol). ES-MS m/z 297 (M+H).
Metil 6-(ciklopent-1-en-1-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil estra 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i 1-ciklopenten karbaldehida (220 mg, 2,0 mmol) prema Metodu A3 u prinosu od 70%. ES-
MS m/z 283 (M+H) •
Metil 6-(2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilatNaslovljeno jedinjenje se dobija iz metil estra 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i 2-furaldehida (192 mg, 2,0 mmol) prema Metodu A3 u prinosu od 80%. ES-MS m/z 283 (M+H).
Metil 6-(3-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil estra 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i 3-furaldehida (192 mg, 2,0 mmol) prema Metodu A3 u prinosu od 80%. ES-MS m/z 283
(M+H)
Metil 6-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metilen]-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil estra 5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i 2-metil-1,3-tiazol-5-karbaldehida ( 220 mg, 2,0 mmol) prema Metodu A3 u prinosu od 60%. ES-MS m/z 314 (M+H)
Metil 6-(izoksazol-5-iImetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil estra 5-okso-5,6,7,8 —
tetrahidronaftalen-2-karboksilne kiseline (396 mg, 1,9 mmol) i izoksazol-5-karbaldehida (200 mg, 2,0 mmol) prema Metodu A3 u prinosu od 55%. ES-MS
m/z 284 (M+H)
Etil [3-(4-fluorobenziliden)-4-okso-3,4-dihidro-2H-hromen-7-il]acetat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil [4-okso-3,4-dihidro-2H-hromen-7il]acetata (L.A. Reiter et al.Biorganic and Medicianal Chemistry Letters,1997, 7 2307-2312) i 4-fluorobenzaldehida prema Metodu A2 u prinosu od 45%. ES-MS m/z 341 (M+H).
Metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 4-oksohroman-7-karboksilata
(Koch, K., and Biggers, M. S.J. Org. Chem.1994, 59, 1216-1218) i 4-fluorobenzaldehida prema Metodu A2 upotrebom metanola i 4 N vodonik hlorid/dioksana. Beličasta čvrsta materija (76 % prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,88 (s, 3 H), 5,48 (s, 1 H), 7,35 (t, J=8,59 Hz, 2 H), 7,50 -
7,61 (m, 3 H), 7,66 (d, J=7,25 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,01 (d, J=8,06 Hz, 1 H).
Metil3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Opštem Postupku A1 iz metil 4-oksohroman-7-karboksilata (Koch, K., and Biggers, M. S.J. Org. Chem.1994,
59, 1216-1218) i ciklopentankarboksaldehida u oblikun beličaste čvrste materije (2,12 g, 7,42 mmol, 76% prinos). ES-MS m/z 287 (M+H).
Metil 3-(2-metilpropiliden)-4-oksohroman-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Opštem Postupku A1 iz metil 4-oksohroman-7-karboksilata (Koch, K., and Biggers, M. S.J. Org. Chem.1994, 59, 1216-1218) i izobutilaldehida. Nakon mešanja preko noći, rastvor se podeli između 1 M hlorovodonika i etil acetata. Organski slojevi se operu sa 1 M hlorovodonikom i zasićenim rastvorom soli, osuše (natrijum sulfat), i koncentruju. Sirov proizvod se prečišćava fleš hromatografijom (0 do 20% etil acetat/heksani) da bi se dobio metil 3-(2-metilpropiliden)-4-oksohroman-7-karboksilat u obliku uljaste čvrste materije (730 mg, 2,8 mmol, 58% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,95 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,2,1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 6,65 (dt, J=10,3, 1,7 Hz, 1 H), 5,22 (d, J-1,6 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,73 - 2,86 (m, 1 H), 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6 H). ES-MS m/z 261 (M+H).
Metil 3-(ciklopropilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu A1 iz metil 4-oksohroman-7-karboksilata (Koch, K., and Biggers, M. S.J. Org. Chem.1994,
59, 1216-1218) i ciklopropankarboksaldehida u obliku beličaste čvrste materije (1,14 g, 91% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 -
0,86 (m, 2 H), 1,00-1,11 (m, 2 H), 1,80 -1,95 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 5,31 (d, J=1,56 Hz, 2 H), 6,27 (d, J=11,33 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=1,56 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=8,20,1,56 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,20 Hz, 1 H). ES-MS m/z 259 (M+H).
Metil 3-(ciklopentenilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat
U rastvor metil 4-oksohroman-7-karboksilata (500 mg, 2,4 mmol) u
metanolu (5 mL) dodaje se ciklopent-1-enkarbaldehid (465 mg, 4,8 mmol) i pirolidin (0,40 mL, 4,8 mmol). Rastvor se meša tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijen mrki precipitat se pokupi filtriranjem vakuumom i osuši da bi se dobio metil 3-(ciklopentenilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat (444 mg, 64% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 6,49 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 8 min na 2 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 50 °C);
ES-MS m/z 285 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,88 -1,99 (m, 2 H), 2,43 (d, J=13,16Hz, 2 H), 2,63 (t, J=6,98 Hz, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 5,36 (s, 2 H), 6,45 (br, s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,49 (d, J=1,34 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J=8,06,1,61Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,32 Hz, 1 H).
3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-il trifluorometansulfonat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu A1 iz 4-oksohroman-7-il trifluorometansulfonata (500 mg, 1,7 mmol) (US Patent No. 5,550,152; Primer 1, Korak C) i 4-fluorobenzaldehida (0,21 mL, 2,0 mmol) da bi se dobio 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-il trifluorometansulfonat (260 mg, 0,65 mmol, 40% prinos) u obliku čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,52 (d, J=1,88 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J=8,73, 2,28 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 3 H), 7,56 (dd, J=8,73, 5,50 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,86 Hz, 1 H). ES-MS m/z 403 (M+H).
N-(6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamid
Smeša 6-acetamido-1-tetralona (Ryan Scientific) (200 mg, 0,98 mmol) i ciklopentankarboksaldehida (0,21 mL, 1,9 mmol) u metanolu (2 mL) se tretira sa pirolidinom (0,25 mL, 2,9 mmol) na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim se zagreva na 55°C preko noći. Smeša se ohladi do sobne temperature, tretira sa 1M hlorovodonikom (4 mL) filtrira kroz Chem Elute cev (CE101 1) eluiranjem sa 90% dihlorometan /10% etil acetat i koncentruje filtrat da bi se dobio (E)-N-(6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamid (200 mg, 0,71 mmol, 72% prinos) u obliku tamne pene.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,25 - 1,44 (m, 2 H), 1,52 - 1,76 (m, 4 H), 1,77 - 1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3 H), 2,70 - 2,92 (m, 5 H), 6,63 (d, J=9,67 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 1 H), 7,86 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 10,23 (s, 1 H). ES-MS m/z 284 (M+H).
Etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 6-(4-fluorobenzilden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 16; 324 mg, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 306 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B (žuta čvrsta materija, 394 mg, 0,830 mmol, 83% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-etil (3RS, 3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,80 (m, 1 H), 1,31 (t, J=7,12 Hz, 3 H), 1,79 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,97 (ddd, J=13,49,11,21,4,83 Hz, 1 H), 4,31 (q, J=6,98 Hz, 2 H), 5,94 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,85 (dd, J=8,19, 1,75 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ES-MS m/z474 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata (Primer 1;
330 mg, 0,696 mmol) prema Metodu C (žuta čvrsta materija, 297 mg, 0,666 mmol, 96% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-
(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-c^ :
benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,80.(m, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 2,93 (m, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,83 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 8,14 (d, J-8,06 Hz, 1 H), 13,07 (s, 1 H). ES-MS m/z 446 (M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 2 upotrebom hiralnog rastvora (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik:
hiralne HPLC tR= 2,3 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3S,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]iridazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru.2 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr.,. Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250
-- mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC - t, = 4,0 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min)
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-8-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 7-(4-fluorobenziliden)-8-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 17) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B i Metodu C (beličasta čvrsta materija, 299 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-8-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,80 (qd, J=13,02, 5,24 Hz, 1 H), 1,79 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,96 (m, 1 H), 5,92 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H), 7,35 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J=8,06, 1,61 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 13,17 (s, 1 H). ES-MS m/z 446 (M+H).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina fTr^^rrvrT:- " Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 16; 324 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2; 275 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C (čvrsta materija, 290 mg, 0,68 mmol, 68% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,71 - 0,87 (m, 1 H), 1,76 -1,84 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,84 -3,01 (m, 2 H), 3,86 - 3,98 (m, 1 H), 5,87 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 6,65 -,7,36 (m, 6 H)>:48 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,82 (dd, J=8,19,1,75 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,33 Hz, 1 H). ES-MS m/z 426 (M+H). (3R,3aR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselinaNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 6 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 3,8 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). (3S,3aS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazo[-7-karboksilna kiselina Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 6 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLCtr=2,5 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 16; 324 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorida (Preparat 3; 356 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C (čvrsta materija, 366 mg, 0,76 mmol, 76% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,77 - 0,91 (m, J=13,17, 5,37 Hz, 1 H), 1,75 -1,84 (m, 1 H), 2,94 (d, J=2,96 Hz, 2 H), 3,94 - 4,05 (m, 1 H), 6,00 (d, J=11,02 Hz, 1 H), 7,15 (s, 6 H), 7,79 (s,
1 H), 7,81 -7,88 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,33 Hz, 1 H). ES-MS m/z 480 (M+H).
2^(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazoU^
karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 16; 324 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C (čvrsta materija, 294 mg, 0,72 mmol, 72% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,70 -0,88 (m, 1 H), 1,74 -1,84 (m, 1 H), 2,82 - 3,01 (m, 2 H), 3,86 - 3,99 (m, 1 H,) 5,87 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 7,13 (s, 6 H),
7,57 (d, J=9,14Hz, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,78 - 7,83 (m, 1 H), 8,05 (d, J=8,33 Hz,
1 H). ES-MS m/z 412 (M+H).
(3R,3aR)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 10 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 3,4 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen :?"dioksid, 3 mL/min). v ?
(3S,3aS)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 10 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Prvi eluirani pik:
hiralna HPLC tr= 2,3 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
3-(4-fluorofenil)-2-(1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3,3a,4,5-tetra
hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija kako sledi: u etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (Preparat 16; 303 mg, 1,07 mmol) i 6-hidrazinil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (240 mg, 1,3 mmol) (US Patent No. 6,432,974, Kelly et al., Aug. 13, 2002, intermedijer 2) dodaje se etanol (8 mL) i 21% natrijum etoksid u etanolu (1,5 mL, 4 mmol) u fioli. Fiola se produva sa argonom i zagreva na 80°C preko noći uz mešanje. Reakcija se umiri sa 1M hlorovodonikom (8 mL) i razblaži sa vodom da bi se dobio ostatak. Ostatak se pokupi filtriranjem vakuumom da bi se dobila žuta čvrsta materija. Čvrsta materija se rastvori u dimetilformamidu (3 ml_) i prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom sa 45-75% acetonitril/voda da bi se dobila (±)-3-(4-fluorofenil)-2-(1-okso-1,2,3)4-tetrahidroizohinolin-6-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina u obliku 25/75 smeše cis/trans-diastereomera (290 mg, 0,68 mmol, 63% prinos). ES-MS m/z 430 (M+H).
trifluoroacetat2-(6-cijanopiridin-3-il)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil 6-(4-fluorobenziliden)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 16; 0,300 g, 0,93 mmol) i 5-hidrazinilpikolinonitril dihidrohlorida (Preparat 5; 535 mg, 1,9 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirovi precipitat se prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom sa 40-80% acetonitril/voda da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje koje je većinom prisutno u obliku trifluoroacetata (±)-(3RS,3aRS)-2-(6-cijanopiridin-3-il)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (žuta čvrsta materija, 43 mg, 0,10 mmol, 11% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 - 0,91 (m, 1 H), 1,74 -1,87 (m, 1 H), 2,84 - 3,06 (m, 2 H), 3,91 - 4,04 (m, 1 H), 5,96 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,82 - 7,59 (m, 5 H), 7,76 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,84 (dd, J=8,32, 1,61 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,45 (br, s, 1 H), 12,93 -13,19 (m, 1 H). ES-MS m/z 413 (M+H).
Ž-tS-hloro-^cijanofenilJ-a-ciklopentil-a.Sa^^-tetrahidro^H-benzoIg]
indazol-7-karboksilna kiselina
Korak 1: Pobijanje metil 2-( 3- hloro- 4- ciianofenil)- 3- ciklopentil- 3, 3a, 4, 5-tetrahidro- 2H- benzo[ q1indazol- 7- karboksilata
Metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7 8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (Preparat 18, 2,8 g, 9,9 mmol) se suspenduje u etanolu (100 mL) i dodaje se 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorid (Preparat 1, 2,6 g, 12,8 mmol). Rastvor se zagreva do 80°C tokom 8 h. Rastvor se vrati na sobnu temperaturu. Dobijena čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom i opere sa hladnim etanolom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata (3,75 g, 87% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 koloni, tR= 7,45 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 8 min na 2 ml_/minut sa detekcijom 254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z434 (M+H);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,06 -1,54 (m, 6 H), 1,62 -1,74 (m,"1 H), 1,73 -1,87 (m, 1 H), 1,99 - 2,09 (m, 1 H), 2,21 (dd, J=7,79, 2,15 Hz, 1 H), 2,82 - 2,94 (m, 2 H), 3,09 (d, J=16,92 Hz, 1 H), 3,54 -3,66 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,95 (dd, J=9,67, 5,64 Hz, 1 H), 7,19( dd,J=9,26, 1,75 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=2,15Hz, 1 H), 7,67 (d, J-8,86 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H),8,10(d,J=8,06Hz, 1 H). Korak 2: Pobijanje 2-(3-hloro-4-ciianofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo falindazol- 7- karboksilne kiseline
U rastvor metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata iz koraka 1 (3,75 g, 8,6 mmol) u metanolu (10 mL) i tetrahidrofuranu (30 mL) dodaje se 10% vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Pobijena gusta suspenzija se koncentruje do polovine zapremine i zakiseli do pH od oko 2 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Pobijena čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (žuta čvrsta materija, 3,79 g, kvantitativan prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 6,74 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 8 min na 2 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z 420 (M+H); HRMS Izračunato za C24H22CIN302: 420,1473 (M+H)<+>. Određeno: 420,1449;<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 5 ppm 1,10 -1,55 (m, 6 H), 1,64 -1,75 (m, 2 H), 1,75-1,87 (m, 1 H), 1,99-2,09 (m, 1 H), 2,15-2,23 (m, 1 H), 2,78-2,91 (m, 2 H), 3,00 (d, J=16,11 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=9,26, 5,77 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=9,00, 1,75 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8 86 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,94 (d, J=7,79 Hz, 1 H).
(3S,3aR)-2i(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-
benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 15 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% n-butanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 4,0 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% n-butanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 15 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% n-butanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Prvi eluirani pik:
hiralna HPLCtR=2,0 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% n-butanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3aA5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-
karboksilna kiselina
Naslovljena jeđrnjerrje^e~dobija iz metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±H3SR,3aRS)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a14,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiselina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,18-1,54 (m, 7 H), 1,65-1,74 (m, 1 H), 1,77-1,89 (m, 1 H), 2,04-2,12 (m, 1
H), 2,20 - 2,28 (m, 1 H), 2,83 - 2,95 (m, 1 H), 3,05 - 3,14 (m, 1 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,86 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=8,86 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 12,99 (br, s, 1 H); HRMS m/z 386,1838 (M+H).
(3S,3aR)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-
karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 18 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tr = 3,6 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 18 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Drugi eluirani pik:
hiralna HPLCtr-7,1 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18; 310,5 mg, 1,09 mmol) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2; 265 mg, 1,45 mmol) prema Metodu B i Metodu C (hidroliza se vrši na 60°C). Sirovi precipitat se prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom sa 60-95% acetonitril/voda da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija, 280 mg, 0,563 mmol, 64% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 - 1,56 (m, 7 H), 1,64 -1,74 (m, 1 H), 1,76 -1,92 (m, J= 12,89,4,30 Hz, 1
H), 2,01 -2,14 (m, 1 H), 2,18-2,29 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H)r2,81 - 2,96 (m, 1 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 3,51 - 3,63 (m, 1 H), 4,89 (dd, J=9,67, 5,37 Hz, 1 H), 7,09
(dd, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,59 Hz, 1 H),
7,82 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,01
(š, 1 H). ES-MSm/z400(M+H).
(3S,3aR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 21 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G (Chiralcel OJ-H 30x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tr = 2,31 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 21 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G (Chiralcel OJ-H 30x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik:
" ?' ' hiralna HPLC tR - 3,5 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen?dioksid, 3 mL/min) ??..; ?;. 2-(5-cijano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18) i 6-hidrazinil-2-metilnikotinonitrila (Preparat 6) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR, 3aRS)-2-(5-cijano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,24 -1,52 (m, 5 H), 1,56- 1,89 (m, 5 H), 2,11 -2,19(m, 1 H), 2,22 - 2,28 (m, 1 H), 2,85-2,95 (m, 1 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 5,12 (dd, J=9,70, 5,67 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 7,74 - 7,85 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,05 Hz, 1 H). (Izostavljen - CH3zbog DMSO preklapanja) HRMS m/z 401,1965 (M+H).
2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18; 310 mg, 1,09 mmol) i 4-hidrazinil-2-metoksibenzonitril hidrohlorida (Preparat 4; 282 mg, 1,42 mmol) prema Metodu B (umesto metanola kao rastvarač se koristi etanol) i Metodu C. Sirovi precipitat se prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom sa 40-<_->: 95% acetonitril/voda da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta ... materija, 220 mg, 0,53 mmol, 49% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom: -- :prisutno T-u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil- —^3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,34 (m, 7 H), 1,65 - 1,90 (m, 2 H), 1,99 -2,12 (m, 1
H), 2,18 -2,27 (m, 1 H), 2,82 - 2,95 (m, 1 H), 3,04 - 3,13 (m, 1 H), 3,52 - 3,63
(m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 4,94 (dd. J=9,67, 5,37 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J=8,59,1,88 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,19,
1,48 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,02 (s, 1 H>. ES-MS
m/z 416 (M+H).
(3S,3aR)-2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselinaNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 25 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr.,Postupak G) (Chiralpak IA 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 4,2 min (Chiralpak IA 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-~ i eiklopehtjl-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-berižo[g]indazol-7-karbok^ kiselinekoja je dobijena u. Primeru 25 upotrebom hiralnograzdvajanja (npr.r • Postupak G) (Chiralpak IA 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70
mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 3,4 min (Chiralpak IA
4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(4-cijano-3-(metoksimetil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Smeša 4-hidrazinil-2-(metoksimetil)benzonitril hidrohlorida (Preparat 9), metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18; 209 mg, 0,73 mmol) i etanola (4 mL) se meša pod atmosferom argona na 80°C tokom 4 h. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje da bi se dobio etil 2-(4-cijano-3-(metoksimetil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat u obliku žute čvrste materije. Estar se suspenduje u tetrahidrofuranu (4 mL), metanolu (1 mL) i tretira sa 2,5 M natrijum hidroksidom (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 4 h smeša se koncentruje do polovine početne zapremine, tretira sa 6 M hlorovodonikom (2 mL), dimetilsulfoksidom (24 mL) i prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom HPLC (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(4-cijano-3-(metoksimetil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina (žuto/oranž čvrsta materija, 65 mg, 0,015 mmol, 18 % prinos ). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-cijano-3-(metoksimetil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,04 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,06Hz, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,60 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=2,15Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J=9,80,5,51 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,59 (ddd, J=13,83, 9,40, 4,70 Hz, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,06 - 3,15 (m, 1 H), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 2,19 - 2,29 (m, 1 H), 2,00-2,13 (m, 1 H),
.1,65-1,89(m,2H),1,14t1,54 (m,7H)., ES-MS m/z 430 (M+H)
trifluoroacetat 2-(4-cijano-3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline
Smeša 2-((dimetilamino)metil)-4-hidrazinilbenzonitril dihidrohlorida (Preparat 11; 208 mg, 1,1 mmol), Metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18; 153 mg, 0,54 mmol), i etanola (6 mL) se meša u atmosferi argona na 80°C tokom 4 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, koncentruje i prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom HPLC (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobio metil 2-(4-cijano-3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat. Estar se rastvori u tetrahidrofuranu (3 mL), metanolu (1 mL) i tretira sa 2,5 M natrijum hidroksidom (1 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se meša tokom 90 min, koncentruje i sirov proizvod se prečišćava hromatografijom sa reversnom fazom HPLC (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobio trifluoroacetat 2-(4-cijano-3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (žuta čvrsta materija, 104 mg, 0,18 mmol, 35 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku trifluoroacetata (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-cijano-3-((dimetilamino)metil)fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,06 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,30 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 4,92 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 4,28 - 4,47 (m, 2 H), 3,62 (ddd, J=13,56, 9,26,4,83 Hz, 1 H), 3,12 (d, J=16,11 Hz, 1 H), 2,89-2,97 (m, 1 H), 2,84 (s, 6 H), 2,22 - 2,30 (m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 1,85 (ddd, J=25,91, 13,02, 3,49 Hz, 1 H), 1,72 (s, 1 H), 1,15 -1,56 (m, 7 H). ES-MS m/z 443 i?? (M+H).
metil 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Smeša 2-(benziloksi)-4-hidrazinilbenzonitrila (Preparat 13; 358 mg, 1,5 mmol), Metil 6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 18; 284 mg, 1,0 mmol), etanola (7 mL), i 1 kapi koncentrovanog hlorovodonika se meša u atmosferi argona na 80°C tokom 64 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, koncentruje i prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom na slilkagel koloni od 40 g (gradijent 20 - 80% etil acetat/heksani). Čiste frakcije ovog pika se izdvajaju i koncentruju u vakuumu da bi se dobio metil 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat (žuta pena, 485 mg, 0,96 mmol, 96 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-metil 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,00 -1,51 (m, 7 H), 1,56-1,68 (m, 1 H), 1,82 (ddd, J=25,85, 12,96, 3,89 Hz, 1 H), 1,95 - 2,08 (m, 1 H), 2,15 - 2,31 (m, 1 H), 2,82 - 2,95 (m, 1 H), 3,11 (d, J=16,38Hz, 1 H), 3,53 - 3,63 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 5,31 (q, J=12,35 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,35 (f, J=7,25Hz, 1 H), 7,39 - 7,57 (m, 5 H), 7,80 - 7,92 (m, 2 H), 8,10 (d, J=8,32 Hz, 1 H). ES-MS m/z 506 (M+H).
2-(3-(benziloksi)-4<:ijano^
indazol-7-karboksilna kiselina
Smeša metil 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata (Primer 30; 100 mg, 0,20 mmol), tetrahidrofurana (3 mL), i metanola (1 mL) se tretira sa 2,5 M natrijum hidroksidom (1 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 18 h smeša se koncentruje do jedne trećine početne zapremine, razblaži sa vodom (3 mL) i tretira sa 2 M hlorovodonikom (2 mL). Smeša se ekstrahuje tri puta sa etil acetatom, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentruje da bi se dobila 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina (žuto/oranž čvrsta materija, 90
mg, 0,18 mmol, 93 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±H3RS,3aSR)-2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,03 -
1,51 (m,7H), 1,57 - 1,69 (m, 1 H), 1,74-1,89 (m, 1 H), 1,95 -2,07 (m, 1 H), 2,18-
2.29 (m, 1 H), 2,82 - 2,96 (m, 1 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,57 (ddd, J=13,70, 9,40,
4.30 Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 5,31 (q, J=12,35 Hz, 2 H), 6,84 (d,
J=8,86 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,35 (t, J=7,25 Hz, 1 H), 7,40 - 7,53 (m, 5 H), 7,81 -
7,88 (m, 2 H), 8,09 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,03 (s, 1 H). ES-MS m/z 492 (M+H).
metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo [g]indazol-7-karboksilat
Smeša metil 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata (Primer 30; 345 mg, 0,68 mmol), -- katalitičkog 10% paladijuma na ugljeniku, i etil acetata se hidrogenuje na 2,07 bar u atmosferi vodonika tokom 3 h. Smeša se filtrira kroz Celite i koncentruje. Čvrsta materija se suspenduje u dietil etru/heksani, maloj količini metanola i filtrira da bi se dobio metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat (150 mg, 0,36 mmol, 53 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H- benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10 - 1,58 (m, 7 H), 1,60 -1,90 (m, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2,16 -2,30 (m, 1 H), 2,79 - 2,95 (m, 1 H), 3,05 - 3,15 (m, 1 H), 3,58 (ddd, J=13,76, 9,47, 4,70 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 4,77 (dd, J=9,67, 5,37 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,82 - 7,93 (m, 2 H), 8,02 (d, J=8,06 Hz, 1 H),
10,70 (s, 1 H). ES-MSm/z416(M+H).
Metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Smeša 2-(3-(benziloksi)-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 31; 70 mg, 0,14 mmol), etil acetata, tetrahidrofurana, i metanola se tretira sa 10% paladijuma na ugljeniku (10 mg) i hidrogenuje vodonikom tokom četiri časa na 2 bar. Smeša se filtrira kroz Celite, i koncentruje da bi se dobio metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat (57 mg, 0,14 mmol) u obliku žute čvrste materije. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-metil 2-(4-cijano-3-hidroksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10 -1,58 (m, 8 H), 1,61 -1,75 (m, 1 H), 1,74 -1,90 (m, 1 H), 2,00 - 2,12
_ (m, 1 H), 2,16 - 2,30 (m, 1 H), 2,79 - 2,96 (m, 1 H), 3,09 (d, Js16,11 Hz, 1 H),3,57 (ddd, J^13,76, 9,47v4,70 Hz, A H),.4,76 (dd, J=9,67, 5,37 Hz,1 H), 6,69 (dd, J=8,86, 1,61 Hz, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,59 Hz, 1 H); 7,82 - 7,90
(m, 2 H), 8,00 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H). ES-MS m/z 402 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina i 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna
kiselina
Naslovljena jedinjenja se dobijaju prema Metodu B i Metodu C iz (±)-metil 5-okso-6-((tetrahidrofuran-3-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 20) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1), u obliku žute čvrste materije (167 mg, kvantitativan prinos). Naslovljena jedinjenja su većinom prisutna u obliku (±)-(3RS, 3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-((R)-tetrahidrofuran-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline i (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline, respektivno. LC/MS na 4,6x50mm C-18 koloni, tR= 4,93 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 6 min pri 2 mL/min sa detekcijom
254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z 422 (M+H); HRMS Izračunato za C23H20CIN3O3: 422,1266 (M+H)<+.>Određeno: 422,1257;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) o" ppm 1,51 -1,99 (m, 3 H) 2,11 - 2,27 (m, 1 H) 2,91, (dd, J=12,35, 4,03 Hz, 1 H) 3,03 -3,13 (m, 1 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,49 - 3,57 (m, 1 H) 3,58
- 3,69 (m, 1 H) 3,73 (t, J=8,06 Hz, 1 H) 3,77 - 3,85 (m, 1 H) 4,75 - 4,83 (m, 1 H) 4,99 (dd, J=9,40, 6,71 Hz, 1 H) 7,18 (td, J=8,59, 2,15 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J=18,80, 2,15 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,86, 5,10 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,06 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,08 (d, J=8,32 Hz, 1 H) 13,07 (br. s., 1
2-<3-hloro^-cijanofenil^
karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu B i Metodu G iz metil 6-(ciklobutil metilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 19) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) da bi se dobila 2-(3-hloro-4-djanofenil)-3-ciklobutil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina (150 mg, 0,36 mmol, 65% prinos) u obliku žute čvrste materije. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklobutil-3,3a,4,5-tetrahidro -2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,56 -1,77 (m, 4 H), 1,77-1,98 (m, 3 H), 2,07-2,18 (m, 1 H), 2,51-2,59 (m, 1 H), 2,80 - 2,93 (m, 1 H), 2,97 - 3,07 (m, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H),
4,88 (dd, J=9,40, 6,98 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J=8,86, 1,88 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,15 Hz,
1 H), 7,67 (d, J=8,86, 5,10 Hz, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 2 H), 8,01 (d, J=8,06Hz, 1 H). ES-MS m/z 420 (M+H)
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 5-okso-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 21) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B i Metodu C.
Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-
r 4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] . ^
— indazol-7-karboksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,24 - 1,33 (m, 2 H), 1,40 (ddd, J=24,57, 12,08, 4,70 Hz, 1 H), 1,50 - 1,57 (m, 1 H), 1,86 - 1,99 (m, 2 H), 2,25 - 2,32 (m, 1 H), 2,85 - 2,95 (m, 1 H), 3,07 - 3,20 (m, 3 H), 3,61 - 3,79 (m, 3 H), 4,83 (dd, J=9,67, 3,76 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,86 Hz,
I H), 7,44 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,32, 1,34
Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,09 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 13,07 (s, 1 H); HRMS m/z 436,1445 (M+H).
2-(4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 5-okso-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilen)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 21) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,25 -1,33 (m, 2 H), 1,41 (ddd, J=24,64, 12,29, 4,43 Hz, 1 H), 1,48 -1,55 (m, 1 H), 1,87 -1,99 (m, 2 H), 2,25 - 2,33 (m, 1 H), 2,84 - 2,95 (m, 1 H), 3,07 - 3,20 (m, 3 H), 3,57 - 3,68 (m, 1 H), 3,68 - 3,78 (m, 2 H), 4,78 (dd, J=9,94, 3,49 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,86 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=8,86 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,05 (d, J=8,06Hz, 1 H), 13,03 (br, s., 1 H); HRMS m/z 402,1838 (M+H).
trifluoroacetat 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(piperidin-4-il)-3,3a,4,5-tetraW
-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz terc-butil 4-((6-(metoksikarbonil)-1-— okso-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-iliden)metil)piperidin-1-karboksilata (Preparat 22) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B i
Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku trifluoroacetata (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(piperidin-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5
ppm 1,36 -1,60 (m, 3 H), 1,91 - 1,99 (m, 2 H), 2,07 - 2,14 (m, 1 H), 2,80 - 2,96
(m, 2 H), 3,03 - 3,09 (m, 2 H), 3,22 - 3,28 (m, 1 H), 3,32 - 3,41 (m, 3 H),' 4,35
(dd, J=8,06, 4,03 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,15 Hz,
1 H), 7,78 (d, J=8,86Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,91 (d, J=8,06Hz, 1 H), 8,08 - 8,18 (m, 1 H), 8,52 8,59 (m, 1 H), 13,10 (br. s., 1 H); HRMS m/z 435,1589 (M+H).
2-(3-hloro^-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(5-metil-2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 23; 444 mg, 1,5 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 303 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400
. MHZv-DMSO-de) 5 ppm 1,20 -1,27 (m, 1 H), 1,93 (dt, J=8,11,4,35 Hz, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 2,99 (d, J=5,47 Hz. 2 H), 3,90 (td, J=12,21, 4,88 Hz, 1 H), 5,93
(d, J=10,94 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,30 (d, J=3,12 Hz, 1 H), 7,10
(br, s, 1 H) 7,35 (br, s, 1 H), 7,70 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,83 - 7,86 (m, 2 H),
8,12 (d, J=8,59 Hz, 1 H) 13,07 (s, 1 H). ES-MS m/z 432 (M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 39 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC fR= 2,6 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). ES-MS m/z 432 (M+H).
(3S,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-
' karboksilne kiseline, Primer 39, prema Metodu G (Chiralcel OJ-H 30x250 mm,
\ ,20 50%-metanol/ugljen. dioksid, TO mL/min). Drugi.eluirani pik: hiralna HPLCtR=3,8 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopent-1-en-1-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 24; 268 mg, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 303 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS, 3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetra hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) č ppm 1,52 (dd, J=13,09, 5,67 Hz, 1 H), 1,73 (dt, J=17,59, 6,64 Hz, 2 H), 1,85 (m, 1 H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,07 (s, 1 H), 2,10 (dt, J=5,86, 3,71 Hz, 1 H), 2,22 (br, s, 2 H), 2,99-3,06 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 1H), 5,48 (d, J=10,55Hz, 1 H), 5,69 (br, s, 1 H), 7,72 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=8,21 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,09 (d, J=8,21 Hz, 1 H); ES-MS m/z418 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(2-furilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 25; 268 mg, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 254 mg, 1,25 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro^cijanofenil)^3-(2-furil)^3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 (br,
s, 1 H), 1,94 (d, J=4,10 Hz, 1 H), 2,98 (br, s, 2 H), 3,93 (td, J=12,06, 4,98 Hz, 1
H), 6,02 (d, J=10,74 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J=3,22, 1,86 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=3,12
Hž, 1 H), 7,11 (br, s,H), 7,35 (br, s, 1 H), 7,53 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 7,70 (d,
J=8,79 Hz, 1 H), 7,83-7,85 (m, H), 8,12 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/z 418
(M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 43 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik:
hiralna HPLC tR= 3,7 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). ES-MS m/z 418 (M+H).
(3S,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 43 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR -.2,8 min (Chiralpak.AD.H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). ea ^-—~— —-■ — ~ r ??? ^ ^
2-(3-hloro-4-cijanofeniI)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Nasbvljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(3-fuirlmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 26; 268 mg, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 254 mg, 1,25 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (br, s, 1 H), 1,91 (d, J=5,08Hz, 1 H), 3,00 (d, J=2,73 HZ, 2H), 3,85 (ddd, J=13,38, 10,64, 4,88 Hz, 1 H), 5,89 (d, J=10,94Hz, 1 H), 6,08 (s, 1 H), 7,05 (br, s, 1H), 7,32 (br, s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,69 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 2 H), 8,13 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 13,06 (br. s., 1 H); ES-MS m/z 418 (M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 46 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 30 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 4,4 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). ES-MSm/z418(M+H).
(3S,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 46 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 30 mL/min). Prvi eluirani pik:
hiralna HPLC fR= 3,1 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metilen]-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 27; 469 mg, 1,5 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 303 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzofelindazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 (s, 1 H), 1,94 (dt, J=7,91, 4,44 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,99 (d, J=5,47 Hz, 2 H), 3,95 (br, s, 1 H), 6,32 (d, J=10,55 Hz, 1 H), 7,11 (br, s, 1 H), 7,38 (br, s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,72 (d, J=8,59Hz, 1 H), 7,82 - 7,87 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/z 449 (M+H).
2-(4-cijanofenil)-3-ciklopent-1-en-1-il-33a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazoi-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopent-1-en-1-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 24; 268 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopent-1-en-1-il-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,51 (dd, J=13,28, 5,47 Hz, 1 H), 1,66 (dt, J=7,32, 3,96 Hz, 1 H), 1,75 (d, J=5,47Hz, 1 H), 1,79 (br, s, 1 H), 1,97 (br, s, 1 H), 2,10 (dd, J=8,79, 3,71 Hz, 1 H), 2,21 (br, s, 2 H), 2,98-3,04 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, -1H), 5,44 (d, J=10,55 Hz, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 7,16 (br, s, 2 H), 7,63 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,81 - 7,85 (m, 2 H), 8,05 (d, J=8,20 Hz, 1 H); ES-MS m/z 384 (M+H).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(ciklopent-1-en-1-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 24) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,36 -1,85 (m, 4 H), 1,88 - 2,12 (m, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,99 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 3,55 - 3,75 (m, 1 H), 5,39 (d, J=10,7 Hz, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 6,86 (br, s, 1 H), 7,13 (br,
s, 1 H), 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,69 - 7,89 (m, 2 H), 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1 H), i:^12,99 (s, 1 H); ES-MS m/z 398 (M+H). - ^
2-(4-cijanofenil)-3-izoksazol-5-il-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 6-(izoksazol-5-ilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilata (Preparat 28; 268 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijanofenil)-3-izoksazol-5-il-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,00 - 1,26 (m, 1 H), 1,97 (d, J=13,67 Hz, 1 H), 2,99 (dd, J=6,64, 2,73 Hz, 1 H), 4,06 (d, J=4,69 Hz, 1 H), 6,12 (d, J=11,33 Hz, 1 H), 6,28 ,(s, 1 H), 7,12 (d, J=7,42 Hz, 2 H), 7,63 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,82 - 7,86 (m, 3 H), 8,09 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 13,05 (s, 1 H); ES-MS m/z 385 (M+H).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 30) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2) prema Metodu B i Metodu C (žuta čvrsta materija, 32 mg, 0,07 mmol, 15% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u rf: •• • obliku (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-clpirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,37 (sr 3 H), 3,16 (dd, J=12,49,10,61 Hz, 1 H), 4,19-4,31 -
(m, 1 H), 4,39 (dd, J=10,47, 5,91 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=11,28Hz,1 H), 6,94 -
6,98 (m, 6 H), 7,40 (d, J=1,07 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 13,17 (s, 1 H). ES-MS m/z
___ 428 (M+H). _
2-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro
hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 30; 155 mg, 0,50 mmol) i 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorida (Preparat 3; 178 mg, 0,75 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(4-cijano-3-trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidro hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (58 mg, 0,12 mmol, 24 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,22 (t, J=11,82 Hz, 1 H), 4,24 - 4,37 (m, 1 H), 4,40 (dd, J=10,07, 5,77 Hz, 1 H), 6,08 (d, J=11,01Hz, 1 H), 7,18 (s, 6 H), 7,41 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,23 (s, 1 H). ES-MS m/z 482
(M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-
c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 30; 155 mg, 0,50 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 153 mg, 0,75 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni
sa reversnom fazom (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (41 mg, 0,09 mmol, 18 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (+)-(3SR,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-
karboksilne kiseline. ES-MS m/z 448 (M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 55 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G)
(Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 2,6 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50%
etanol/ualjen dioksid, 3 mL/min).
(3S^SJ^-(3-hlo^
hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 55 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 5,6 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(4-fluorobenziliden)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 30; 155 mg, 0,50 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich) (127 mg, 0,75 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom (acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (52 mg, 0,13 mmol, 25 % prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aSR)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H : NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,17 (dd, J=12,89,10,47 Hz, 1 H), 4,19-4,32
(m, 1 H), 4,39 (dd, J=10,47, 5,91 Hz, 1 H), 5,97 (d, J=11,55 Hz, 1 H), 6,93 - 7,27 (m, 6 H), 7.40 (d, J=1,61 Hz, 1 H): 7,57-7,63 (m, 3 H), 7,99 (d, J=8,06
Hz, 1 H), 13,18 (s,1H). ES-MS m/z 414 (M+H).
Primer 59
(3R,3aR)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselinaNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 58 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tr= 3,1 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). (3S,3aS)-2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselinaNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a)4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 58 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralpak AD-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 4,6 min (Chiralpak AD-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). 2-{4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklope karboksilna kiselina Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohrorrian-7-karboksilata (Preparat 31) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2) prema Metodu B i Metodu C (žuta čvrsta materija, 301 mg, 0,751 mmol, 75% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohormeno[4,3K;]pirazol-7-kaitjoksilne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,15 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,58( dd,J-8,2,1,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=9,0Hz, 1 H), 7,46 (d, J=1,6Hz, 1 H), 7,21 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=9,8, 7,0 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J=10,2, 5,9 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=12,9,10,5 Hz, 1 H), 3,97 (ddd, J=13,0, 9,9, 5,7 Hz, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,01 - 2,16 (m, 1 H), 1,13-1,67 (m, 8H). ES-MS m/z 402 (M+H).
(3S,3aR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3)3a,4-tetrahidrohromeno
[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 61 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G (Hiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLCtR= 3,2 min (Hiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromen
[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno" jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 61 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Hiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 5,7 min (Hiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 31; 573 mg, 2,0 mrriol) i 2 hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 612 mg, 3,0 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirov ostatak se dobija iz dimetilformamida i metanola da bi se dobila 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidro hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 237 mg, 0,563 mmol, 28% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidro hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,20 (s, 1 H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,58 (dd,
J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,20 (dd, :^- J=8,8,.2,1 Hz, 1 H), 4,95 (dd, J-9,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J=10,2, 5,9 Hz, 1 .. - H), 4,31 (dd, J=13,3, 10,5 Hz, 1 H), 4,00 (ddd, J=13,2, 9,7, 5,7 Hz, 1 H), 2,03 - 2,16 (m, 1 H), 1,13-1,68 (m, 8 H). ES-MS m/z 422 (M+H).
(3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno
[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 64 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Prvi eluirani pik:
hiralna HPLC tR= 4,1 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno
[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a 4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 64 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 50 mL/min). Drugi eluirani pik:
hiralna HPLC tR= 6,2 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2- (3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidroh
c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija epimerizacijom 2-(3 hloro-4-cijanofenil)-3- ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]-pirazol-7-karboksilne kiseline (Primer 64; 131 mg) u rastvoru 0,5 M natrijum metoksid/metanola (4 mL) , i tetrahidrofurana (2 mL) na 50 °C. Nakon 24 h, reakcija se koncentruje u struji azota i prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (60 do 90% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(3-hloro-4- cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 26,7 mg, 0,0634 mmol, 20% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,16 (br, s, 1 H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J=8,2,4,7 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J=12,5, 10,5 Hz, 1 H), 3,54-3,62 (m, 1 H), 2,68 -2,85 (m, 1 H), 1,79 - 1,91 (m, 1 H), 1,20 -1,71 (m, 7H). ES-MS m/z 422 (M+H).
2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno
[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-
' oksohroman-7-karboksilata (Preparat 31; 286 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinil-2-
? (trifluorometil)benzonitril hidrohlorida (Preparat 3; 298 mg, 1,3 mmol) prema - - Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je u obliku racemske smeše cis i trans diastereomera:
Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (60 do 95% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila (±)-(3RS,3aSR)-2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina, prvi eluirani diastereomer (a: cis) (žuta čvrsta materija, 16,8 mg, 0,0369 mmol, 3,7% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,22 (br, s, 1 H), 7,99 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 2 H), 7,47 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J=9,8, 7,0 Hz, 1 H), 4,79 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H), 4,33 (dd, J=13,3, 10,5 Hz, i H), 4,03 (ddd, J=13,3, 9,4, 5,9 Hz, 1 H), 2,04-2,17 (m, 1 H), 1,59 -1,69 (m, 1 H), 1,29 -1,58 (m, 5 H), 1,13-1,29 (m, 2 H). ES-MS m/z 456 (M+H). Drugi eluirani diastereomer (b: trans), (±)-(3RS,3aSR)-2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidro hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 29 mg, 0.0637 mmol, 6.4% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,18 (br, s, 1 H), 7,93 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J=10,4, 5,7 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=8,4, 4,5 Hz, 1 H), 4,27 (dd, J=12,5,10,5 Hz, 1 H), 3,61 (ddd, J=13,0, 7,7, 5,9 Hz, 1 H), 2,69 - 2,82 (m, 1 H), 1,79-1,91 (m, 1 H), 1,19-1,72 (m, 7 H). ES-MS m/z 456 (M+H).
2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,44etrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopentilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 31; 286 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich; 254 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Dobija se 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 142 mg, 0,367 mmol, 37% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidro hromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,16 (br, s, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,66 (m, 3 H), 7,46 (s, 1 H), 7,27 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 4,90 (dd, J=9,4, 7,0 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J=10,4, 5,7 Hz, 1 H), 4,30( dd,J=12,7, 10,7 Hz, 1 H), 3,98 (ddd, J=12,9, 9,8, 5,9 Hz, 1 H), 2,02 -2,16 (m, 1 H), 1,56 -1,67 (m, 1 H), 1,43-1,55 (m, 3 H), 1,29 -1,43 (m, 2 H), 1,13 -1,29 (m, 2H). ES-MS m/z 388 (M+H).
(3S,3aR)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2.3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u
Primeru 70 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr. Postupak G) (Chiralpak AS-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 40 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 2,0 min (Chiralpak AS-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
(3R,3aS)-2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tefrahidrohr0meno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline koja je dobijena u Primeru 70 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr. Postupak G) (Chiralpak AS-H 21x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 40 mL/min). Drugi eluirani pik:
hiralna HPLC tR= 2,7 min (Chiralpak AS-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-izopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(2-metilpropiliden)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 32; 260 mg, 1,0 mmol) i 4-hidrazinil-2-etilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2; 275 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C (žuta čvrsta materija, 196 mg, 0,523 mmol, 52% prinos, odprilike 7:1 smeša cis:trans diastereomera).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,12 (br, s, 1 H), 7,93 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,58 (del, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,6, 2,3 Hz, 1 H), 4,76 -4,86 (m, 2 H), 4,42 (dd, J=13,1, 10,4 Hz, 1 H), 4,02 (ddd, J=13,2, 10,6, 5,9 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 2,06 - 2,17 (m, 1 H), 0,83 (d, J=7,4 Hz, 3 H), 0,81 (d, J=7,4 Hz, 3 H). ES-MS m/z 376 (M+H).
2- (3-hloro-4-cijanofenil)-3-izopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina _ Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(2-metilpropiliden)-4-oksohroman-7-karboksilat (Preparat 32; 260 mg, 1,0 mmol) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1; 306 mg, 1,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (30 do 95% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina), zatim fleš hromatografijom (0 do 20% metanol/etil acetat) da bi se dobila 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-izopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 18,4 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3- izopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,10 (br, s, 1 H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,3Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=9,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,77 - 4,88 (m, 2 H), 4,41 (dd, J=13,3, 10,5 Hz, 1 H), 4,00 - 4,09 (m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 0,83 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 0,82 (d, J=7,0 Hz, 3 H).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopropilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 33), i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (65 do 85% racetonitril/voda/Q,05J%.:tnfruorosirćetna kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija, 23 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom ——
prisutno u obliku (+)-(3RS,3aSR)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400
MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,11 (br, s, 1 H), 7,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd,
J=8,2, 1,6 Hz, I H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,23 (d,
J=1,6 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H),
4,45 (dd, J=12,9, 10,5Hz, AH), 4,31 (t, J=10,0 Hz, 1 H), 3,89 (ddd, J=13,0,
9,9, 5,7 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 0,71 - 0,81 (m, 1 H), 0,62 - 0,70 (m, 1 H), 0,49 -
0,58 (m, 1 H), 0,35 - 0,43 (m, 1 H), 0,17 - 0,24 (m, 1 H). ES-MS m/z 374
(M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz metil 3-(ciklopropilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 33) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril
hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B i Metodu C. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (65 do 85% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobila 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 14 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopropil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) 5 ppm 13,18 (br, s, 1 H), 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J=10,5, 5,9 Hz, 1 H), 4,46 (dd, J=12,9, 10,5 Hz, 1 H), 4,39 (t, J=10,0 Hz, 1 H), 3,93 (ddd, J=13,1,10,2, 5,7 Hz, 1 H), 0,74 - 0,85 (m, 1 H), 0,63 - 0,71 (m, 1 H), 0,52 -
?; 0,61 (m, 1 H), 0,37-0,45 (m, 1 H), 0,18 - 0,26 (m, 1 H).
2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3^
pirazol-7-karboksilna kiselina
Korak 1: Pobijanje metil 2-( 4- ciiano- 3- metilfenil)- 3- ciklopentenil- 2, 3, 3a, 4-tetrahidrohromenor4, 3- clpirazol- 7- karboksilata
U suspenziju metil 3-(ciklopentenilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilata (Preparat 34; 260 mg, 0,92 mmol) u etanolu (7 mL) dodaje se 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorid (Preparat 2; 218 mg, 1,2 mmol). Gusta suspenzija se zagreva do 80°C tokom 18 h. Rastvor se vrati na sobnu temperaturu i dobijena čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom i opere sa hladnim etanolom. Hromatografijom (normalna faza, etil acetat/heksan) se dobija većinom cis izomer metil 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilat (žuta čvrsta materija, 125 mg, 33% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 koloni, tR= 6,98 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 8 min na 2 mL/minute sa detekcijom 254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z 414 (M+H).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) č ppm,1,63 -1,83 (m, 2 H), 2,05 - 2,11 (m, 2 H), 2,14 - 2,20 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,88 (dd, J=13,02,10,34 Hz, 1 H), 3,98 - 4,03 (m, 1 H), 4,67 (dd, J=10,20, 5,64 Hz,
1 H), 5,45 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 5,60 (br, s, 1 H), 6,86 (br, s, 1 H),.7,11 (br, s, 1 H), 7,44 (d, J=1,34 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,06, 1,61 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=8,06 Hz, 1 H). ^7— — ^
Korak 2: Pobijanje 2-( 4- ciiano- 3- metilfenil)- 3- ciklopentenil- 2, 3, 3a, 4- tetrahidro
hromehoF4, 3- clpirazol- 7- karboksilne kiseline
U rastvor metil 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilata (125 mg, 0,30 mmol) u metanolu (2 mL) i tetrahidrofuranu (2 mL) dodaje se 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Pobijena gusta suspenzija se koncentruje do polovine zapremine, zakiseli do pH = 2 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom i pokupi filtriranjem vakuumom (žuta čvrsta materija, 66 mg, 55% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline. Hromatografija u koloni sa reversnom fazom HPLC na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 2,92 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 4 min pri 4 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 20 °C); HRMS Izračunato za C24H21N3O3: 400,1656 (M+H)<+>Nađeno: 400,1678.<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 5 ppm 1,61 -1,87 (m, 2 H), 2,03 - 2,13 (m, 2 H), 2,17 (br, s, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 3,83 - 3,91 (m, 1 H), 3,97 -4,06 (m, 1 H), 4,65 (dd, J=10,20, 5,91 Hz, 1 H), 5,44 (d, J=10,47 Hz, 1 H), 5,60 (br, s, 1 H), 6,86 (br, s, 1 H), 7,11 (br, s, 1 H), 7,42 (d, J=1,34Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,12 (br. s., 1 H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]
pirazol-7-karboksilna kiselina
Korak 1: Pobijanje metil 2-( 3- hloro- 4- cijanofenil)- 3- ciklopentenil- 2. 3, 3a, 4-tetrahidrohromeno[ 4, 3- clpirazol- 7- karboksilata
Metil 3-(ciklopentenilmetilen)-4-oksohroman-7-karboksilat (Preparat 34; 310 mg, 1,1 mmol) se suspenduje u etanolu (5 mL) i dodaje se 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorid (Preparat 1; 289 mg, 1,4 mmol). Rastvor se zagreva do 80°C tokom 18 h. Rastvor se vrati na sobnu temperaturu i dobijena čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom i opere sa hladnim etanolom. Hromatografijom (normalna faza, etil acetat/heksan) se dobija većinom cis izomer metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilat (žuta čvrsta materija, 190 mg, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 5 ppm 1,60 -1,90 (m, 2 H), 2,04 - 2,14 (m, 2 H), 2,14 - 2,22 (m, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,89 (dd, J=12,76,10,34 Hz, 1 H), 4,01 - 4,11 (m, 1 H), 4,68 (dd, J=10,47, ,6,18 Hz, 1 H), 5,51 (d, J=9,67 Hz, 1 H), 5,63 (br, s, 1 H), 6,99 (br, s, 1 H), 7,27 (br, s, 1 H), 7,45 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=8,19, 1,75 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,06 Hz, 1 H).
Korak 2: Pobijanje 2-( 3- hloro- 4- ciianofenil)- 3- ciklopentenil- 2, 3, 3a, 4-
0, tetrahidrohromehor4, 3- clpirazol- 7- karboksilne kiseline.
U rastvor metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilata (190 mg, 0,44 mmol) u metanolu (2 mL) i tetrahidrofuranu (2 mL) dodaje se 1M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Pobijena gusta suspenzija se koncentruje do polovine zapremine i zakiseli do pH 2 sa 1M hlorovodoničnom kiselinom. Pobijena čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom. Čvrsta materija se tretira sa vrućim N,N-dimetilformamidom i metanolom da bi se dobila 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilna kiselina (žuta čvrsta materija, 40 mg, 22% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-karboksilne kiseline. Hromatografija u koloni sa reversnom fazom HPLC na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 3,05 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 4 min na 4 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 20 °C); HRMS Izračunato za C23H18CIN3C3: 420,1109 (M+H)<+>. Određeno: 420,1127;<1>H NMR (400 MHz, PMSO-d6) 5 ppm 1,59 -1,89 (m, 2 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 2,14 - 2,23 (m, 2 H), 3,89 (dd, J=13,02, 10,34 Hz, 1 H), 4,05 (ddd, J=12,89, 10,74, 5,91 Hz, 1 H), 4,67 (dd, J=10,34, 5,77 Hz, 1 H), 5,51 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 5,63 (br, s, 1 H), 7,00 (br, s, 1 H) 7,29 (br, s, 1 H), 7,43 (d, J=1,61 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 13,16 (br. s., 1 H).
[2-(4-cijanofenil)-3-(4-flu
sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz etil [3-(4-fluorobenzilideri)-4-okso-3,4-dihidro-2H-hromen-7-il]acetata (Preparat 29; 170 mg, 0,5 mmol) i 4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich; 85 mg, 0,5 mmol) prema Metodu B i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-[2-(4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-il]sirćetne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 3.12 (dd, J=12.89,10.55 Hz, 1 H), 3.56
(s, 2 H), 4.12 - 4.25 (m, 1 H), 4.34 (dd, J=10.16, 5.86 Hz, 1 H), 5.90 (d, J=10.94 Hz, 1
H), 6.85 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.04 (s, 3 H), 7.15 (br. s., 3 H), 7.57 (d, J=9.37 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=7.81 Hz, 1 H); ES-MS m/z 428 (M+H).
3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-
metilbenzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (E)-2-(4-fluorobenziliden)-6-hidroksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Yoshihama etal. US Patent 6080781; Primer 11) i 4-hidrazinil-2-metilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 2) prema Metodu B
(beličasta čvrsta materija, 263 mg, 0.662 mmol, 66% prinos, 20:1 smeša cis:trans diastereomera). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku 4- ((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-
2-il)-2-metilbenzonitrila. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.73 (qd, J=12.50, 3.91 Hz, 1 H), 1.68 -1.80 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.64 - 2.75 (m, I H),. 2.76 - 2.93 (m, 1 H), 3.78 (ddd, J=13.09, 10.74, 5.08 Hz, 1 H), 5.73 (d, -
J=10.94 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.40, 2.54 Hz, 1 H),
6.79 - 7.35 (m, 6 H), 7.42 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 9.87
(s, 1 H). ES-MS m/z 398 (M+H).
4-((3R,3aR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]
indazol-2-il)-2-metilbenzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrila koji je dobijen u Primeru 80 upotrebom hiralnog razdvajanja, prema Metodu G (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 2,3 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
4-((3S,3aS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitrila koji je dobijen u Primeru 80 upotrebom hiralnog razdvajanja, prema Metodu G (Chiralcel OJ-H 21x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 35 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 3,9 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,45-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (E)-2-(4-fluorobenziliden)-6-hidroksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Yoshihama et al. US Patent 6080781; Primer 11) i 4-hidrazinil-2-(trifluorometil)benzonitril hidrohlorida (Preparat 3) prema Metodu B (beličasta čvrsta materija, 342 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-4-((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila.<1>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,77 (dq, J=13,02, 4,69 Hz, 1 H), 1,65 -1,82 (m, 1
H), 2,65 - 2,76 (m, 1 H), 2,78 - 2,94 (m, 1 H), 3,86 (ddd, J=13,67, 11,33, 5,08
Hz, 1 H), 5,87 (d, J=10,55 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,74 (dd, J=8,59,
2,34 Hz, 1 H), 6,76 - 7,70 (m, 6 H), 7,69 - 7,84 (m, 1 H), 7,89 (d, J=8,59 Hz, 1
H), 9,96 (s, 1 H). ES-MS m/z 452 (M+H).
4-((3R,3aR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidroberizo[g]
indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorornetil)benzonitrila koji je dobijen u Primeru 83 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR = 1,6 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
4-((3S,3aS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]
indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila koji je dobijen u Primeru 83 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% metanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 3,3 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% metanol/ugljen dioksid, 3 mL/min). 2-hloro-4-(-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitrilNaslovljeno jedinjenje se dobija iz (E)-2-(4-fluorobenziliden)-6-hidroksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Yoshihama et al. US Patent 6080781, Primer 11) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B (beličasta čvrsta materija, 293 mg). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-2-hloro-4-((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitrila.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,74 (qd, J=13,02, 4,69 Hz, 1 H), 1,65 -1,82 (m, 1 H), 2,62 - 2,75 (m, 1 H), 2,84 (ddd, J=16,89, 12,60, 4,49 Hz, 1 H), 3,83 (ddd, J=13,38, 10,84,4,69 • Hz, 1 H), 5,80 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 6,82 - 7,50 (m, 6 H), 7,59 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,59 - —:;;Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H). ES-MS m/z 418 (M+H). ^ ^ ^ ^
2-hloro-4-((3R,3aR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]
indazol-2-il)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-hloro-4-(-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitrila koji je dobijen u
Primeru 86 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Prvi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 2,4 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min).
2-hloro-4-((3S,3aS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo
[g]indazol-2-il)benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-hloro-4-(-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitrila koji je dobijen u Primeru 86 upotrebom hiralnog razdvajanja (npr., Postupak G) (Chiralcel OJ-H 30x250 mm, 50% etanol/ugljen dioksid, 70 mL/min). Drugi eluirani pik: hiralna HPLC tR= 4,0 min (Chiralcel OJ-H 4,6x250 mm; 50% etanol/ugljen dioksid, 3 mL/min): '"'"' 7?; Primeri 89 i 90 (a i b), respektivno r . _
3- (4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il) benzonitril
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(4-fluorobenziliden)-6-hidroksi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Yoshihama et al. US Patent 6080781, Primer 11) i 4- hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Aldrich) prema Metodu B. Nakon mešanja preko noći na 80°C, Reakciona smeša se koncentruje i prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (40 do 95% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina). Naslovljeno jedinjenje je u obliku racemske smeše cis i trans diastereomera.
Cis diastereomer (a), (±)-4-((3RS,3aRS)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitril, je prvi proizvod eluiranja (čvrsta materija boje breskve, 187 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 3,80 (ddd, J=13,38,
10,84,4,69 Hz, 1 H), 5,75 (d, J=10,94 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=2,34 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J=8,59, 2,34 Hz, 1 H), 7,12 (m, 5 H), 7,31 (m, 1 H), 7,51 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,85 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 9,88 (s, 1 H). ES-MS m/z 384 (M+H). Trans diastereomer (b), (±)-4-((3RS,3aSR)-3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitril, je drugi proizvod eluiranja (čvrsta materija boje breskve, 21,5 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,91
(qd, J=12,76, 5,47 Hz, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 2,82 (m, 2 H), 3,24 (ddd, J-12,99,11,03, 4,88 Hz, 1 H), 4,90 (d, J=11,33 Hz, 1 H), 6,61 (d, J=2,34 Hz, 1 — H), 6,71 (dd, J=8,59,2,34Hz, 1 H), 6,95 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,24 (t, J=8,79 Hz, 2 H), 7,47 (m, 2 H), 7,53 (d, J=8,98 Hz, 2 H), 7,76 (d, J=8,59 Hz, 1 H),
9,86 (s, 1 H). ES-MS m/z 384 (M+H).
N-(-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)acetamidNaslovljeno jedinjenje se dobija iz N-(6-(ciklopentilmetilen)-5-okso-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)acetamida (Preparat 36) i 2-hloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida (Preparat 1) prema Metodu B (tamna čvrsta materija, 159 mg, 0,37 mmol, 59% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-N-((3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)acetamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,08 -1,59 (m, 7 H), 1,65 -1,87 (m, 2 H), 1,98-2,05 (m, 1 H), 2,06 (s, 3 H), 2,13-2,24 (m, 1 H), 2,78-2,97 (m, 2 H), 3,51 (ddd, J=13,56, 9,26, 4,83 Hz, 1 H), 4,86 (dd, J=9,26, 5,50 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=9,26, 1,48 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,59, 1,88 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 10,11 (s, 1 H). ES-MS m/z 433 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohrorneno[4,3-c]pirazol-7-il trifluorometansulfonat
'm- i ?" t Smeša"3-t4-fludrobenzillden')-4-okš^ trifluorometansulfonata r^, : n/ (Preparati 35;,200 mg; 0,50 mmol), 2Thloro-4-hidrazinilbenzonitril hidrohlorida .
(Preparat 1; 152 mg, 0,75 mmol), i etanola (5 mL) se meša u atmosferi argona
na 80°C tokom 3 h. Smeša se ohladi do sobne temperature i koncentruje. Dodaje se voda, ostatak ekstrahuje tri puta sa metilen hloridom, opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i
Koncentruje. Sirov proizvod se prečišćava hromatografijom na fleš koloni sa normalnom fazom na silika gel koloni od 20 g (100% metilen hlorid). Čiste frakcije ovog pika se izdvajaju i koncentruju da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija, 75 mg, 0,14 mmol, 28% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c]pirazol-7-il trifluorometansulfonata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,25 (dd, J=12,89, 10,47 Hz, 1 H), 4,22 - 4,35 (m, 1 H), 4,42 (dd, J=10,34, 6,04 Hz, 1
H), 6,00 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 6,77 - 7,51 (m, 8 H), 7,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=9,40 Hz, 1 H). ES-MS m/z 553 (M+H).
(3S,3aR)-metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-clklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Rastvor (trimetilsilil)diazometana (2,0 M u dietil etru, 0,286 mL, 0,572 mmol) dodaje se u rastvor (3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline, Primer 16 (200 mg, 0,476 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (1 mL). Nakon 90 min, reakcija se koncentruje da bi se dobio sirov metil estar (žuta čvrsta materija, 217 mg). ES-MS m/z 434 (M+H).
(SS.SaR^-tS-hloro-^cijanofeniO-S-ciklopentil-Sa^metil-S.Sa^.S-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina U rastvor diizopropilamina (0,0772 mL, 0,551 mmol) u tetrahidrofuranu (1,5 mL) na -78°C dodaje se n-butillitijum (2,5 M u heksanima, 0,206 mL,. 0,514 mmol). Nakon 10 min, ukapavanjem se dodaje rastvor (3S,3aR)-metil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata (Primer 93; 159 mg, 0,367 mmol) u tetrahidrofuranu (3,0 mL). Nakon 1 h na -78°C, dodaje se jodometan (0,0343 mL, 0,551 mmol). Reakcija se održava na -78°C i prati putem LCMS. Nakon 2 h, dodaje se dodatnih 0,015 mL jodometana. Zatim se dodaje litijum heksametildisilazid (1,0 M u tetrahidrofuranu, 0,100 mL, 0,100 mmol), i nakon toga dodatnih 0,015 mL jodometana. Rastvor se ostavlja da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija se tretira sa 0,5 mL metanola i 0,5 mL 2,5 M NaOH. Nakon 4 h, reakciona smeša se neutrališe, sa 0,5 mL 3 M hlorovodonika i koncentruje u struji azota. Ostatak se rastvori u dimetilformamid/metanolu, filtrira kroz špric filter i prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (60 do 95% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija, 48,6 mg, 0,112 mmol, 30,5% prinos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,06 (br, s, 1 H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,23 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 3,01 - 3,10 (m, 2 H), 1,91 - 2,11 (m, 3 H), 1,71 -1,82 (m, 1 H), 1,09 -1,56 (m, 7 H), 1,06 (s, 3 H). ES-MS m/z 434 (M+H).
(3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluo
3,3aA5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 3) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida prema Metodu P.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 - 0,88 (m, 1 H), 1,76 -1,84 (m, 1 H), 2,84 - 3,02 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 3,38 (t, J=6,85 Hz, 2 H), 3,67 (q, J=6,62 Hz, 2 H), 3,96 (ddd, J=13,43, 11,14, 4,97 Hz, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,81 -7,44 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,78 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 551,1343
(M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida prema Metodu F. Naslovljeno jedinjenje se izoluje u obliku (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida, manje prisutan diastereomer, upotrebom
hromatografije u koloni sa reversnom fazom HPLC.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 2,22 - 2,30 (m, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 2 H), ?- 3,02 -3,05 (m, 3 H), 3,38 (t, J=6,98 Hz, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 1 H), 3,65 - 3,71
(m, 2 H), 5,18 (d, J=10,47 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,21 (d,
J=2,15 Hz, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H), 7,48 - 7,53 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,86 Hz,
1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19, 1,48 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,79 (t, J=5?64 Hz, 1 H); HRMS m/z 551,1310 (M+H) ______ _
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsuifonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida prema Metodu F. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,76 - 0,88 (m, 1 H), 1,77 -1,84 (m, 1 H), 2,83 - 2,92 (m, 1 H), 2,92 - 3,00 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 3,37 (t, J=6,85 Hz, 2 H), 3,63 - 3,70 (m, 2 H), 3,92 - 4,01 (m, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 7,07 - 7,24 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,78 (t, J=5,64Hz, 1 H); HRMS m/z 551,1310 (M+H).
- (±)-(3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-cijari00 02 etH)-3^3a2A5-telrahjdro^-- r^r ;^ ^r™^- Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i 2-(metilsulfinil)etanaminamina prema Metodu F.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-đe) 5 ppm 1,94 - 2,07 (m, 1 H), 2,22 - 2,30 (m, 1 H), 2,58 - 2,61 (m, 3 H), 2,85 -2,93 (m, 1 H), 2,93 - 3,02 (m, 2 H), 3,02 - 3,10 (m, 1 H), 3,39 - 3,48 (m, 1 H), 3,55 - 3,71 (m, 2 H), 5,18 (d, J=10,74 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=2,42 Hz, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 2 H), 7,47 - 7,53 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,83 (t, J=5,50 Hz, 1 H); HRMS m/z 535,1365 (M+H).
(+)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-
karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (+)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 36) i 2-(metilsulfinil)etanaminamina prema
Metodu F.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 -1,28 (m, 2 H), 1,31 - 1,42 (m, 1 H), 1,44 -1,53 (m, 1 H), 1,83 -1,94 (m, 2 H), 2,19 - 2,29 (m, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,82 - 2,93 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 2 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 3,53 - 3,75 (m, 5 H), 4,78 (dd, J=9,70, 3,48 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,42Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,66 - 7,77 (m, 3 H), 8,03 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 8,81 (t, J=5,31Hz, 1 H); ES-MS m/z 525 (M+H).
(±)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-(2-(metilsulfinil)etil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (±)-(3SR,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 36) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida prema Metodu F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,25 - 1,32 (m, 2 H), 1,41 (ddd, J=24,50, 12,42, 4,43 Hz, 1 H), 1,51 - 1,57 (m, 1 H), 1,87 - 1,99 (m, 2 H), 2,25 - 2,33 (m, 1 H), 2,87 - 3,00 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,08 - 3,21 (m, 3 H), 3,38 (t, J=6,85 Hz, 2 H), 3,61 - 3,79 (m, 5 H), 4,82 (dd, J=9,80, 3,63 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,73 - 7,77 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,08 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,79 (t, J=5,50 Hz, 1 H); HRMS m/z 541,1702 (M+H).
(±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-[2-(metilsulfinil)
etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i 2-(metilsulfinil)etanamina prema Metodu F.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,81 (ddd, J=25,98, 12,69,4,57 Hz, 1 H), 1,70 -1,84 (m, 3 H),2, 21(t, J=7,38 Hz, 2 H), 2,84 - 3,02 (m, 2 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,96 (ddd,
J=13,36, 11,35, 4,83 Hz, 1 H), 5,92 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,90 - 7,28 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 8,11 (d, 1. J-8,06 Hz, 1 H), 8,53 (t, J=5,50 Hz, 1 H), 12,04 (br, s, 1 H); HRMS m/z 535,1357 (M+H).
N-(3-amino-3-oksopropil)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i 3-aminopropanamid hidrohlorida prema Metodu F. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-N-(3-amino-3-oksopropil)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,75 - 0,87 (m, 1 H), 1,76 -1,84 (m, 1 H), 2,34 (t, J=7,12Hz, 2 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 2,91 - 3,02 (m, 1 H), 3,40 - 3,46 (m, 2 H), 3,64 (br, s, 2 H), 3,92-4,00 (m, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,83 (br, s, 1 H), 7,17 (t, 4 H), 7,34 (s, 1 H), 7,66 (d, J=8,86Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=8,06, 1,34 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,06Hz, 1 H), 8,55 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 516,1587 (M+H).
6-(2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksamido)heksanska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-; ' ■ fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline 7 (Primer 2) i metil 6-aminoheksirat hidrohlorida prema Metodu F i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-6-((3RS,3aRS)-2-(3- —
hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)heksanske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 -
0,87 (m, 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,34 (t, J=7,12 Hz, 2 H), 2,83 - 2,91 (m, 1 H), 2,91-3,02 (m, 1 H), 3,40 - 3,46 (m, 2 H), 3,64 (br, s, 2 H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, I H), 6,83 (br, s, 1 H), 7,17 (t, 4 H), 7,34 (s, 1 H), 7,66
(d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=8,06,1,34 Hz, 1 H), 8,11 (d,
J=8,06Hz, 1 H), 8,55 (t, J=5,64 Hz, 1 H); HRMS m/z 559.1895 (M+H).
5-(2-(3-hloro^cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksamido)pentanska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i etil 5-aminopentirat hidrohlorida prema Metodu F i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-5-((3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-{4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)pentanska kiselina.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,81 (ddd, J=25,91,12,89, 4,97 Hz, 1 H), 1,49 -1,55 (m, 4 H), 1,76 -1,84 (m, 1 H), 2,21 - 2,26 (m, 2 H), 2,84 - 3,02 (m, 2 H), 3,22 - 3,28 (m, 2 H), 3,96 (ddd, J=13,56,11,14, 4,83 Hz, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 7,11 - 7,24 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,76 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,51 (t, J=5,64 Hz, 1 H), 12,02 (br, s, 1 H); HRMS m/z 545,1745
(M+H).
N-[2-(aminosulfonil)etil]-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-p
il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 36) i 2-aminometansulfonamid hidrohlorida prema Metodu F. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-N-[2-(aminosulfonil)etil]-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,18-1,28 (m, 2 H), 1,31 -1,40 (m, 1 H), 1,45-1,53 (m, 1 H), 1,82 -1,95 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 1 H), 2,83 - 2,93 (m, 1 H), 2,99 - 3,16 (m, 3 H), 3,57 - 3,76 (m, ,6 H), 4,78 (dd, J=9,52, 3,29 Hz, 1 H), 6,92 (s, 2 H), 7,16 (d, J=8,42 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,66 - 7,75 (m, 3 H), 8,04 (d, J=8,05 Hz, 1 H), 8,67 (t, J=5,49 Hz, 1 H); ES-MS m/z 542 (M+H).
4-(2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksamido)butanska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i etil 4-aminobutirat hidrohlorida prema Metodu F i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-4-((3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)butanske kiseline.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 -
0,88 (m, 1 H), 1,76 - 1,84 (m, 1 H), 2,59 (s, 3 H), 2,84 - 2,92 (rri, 2 H), 2,92 - 2,99 (m, 1 H), 3,00 - 3,09 (m, 1 H), 3,54 -3,70 (m, 2 H), 3,92-4,01 (m, 1 H), 5,93 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,83 - 7,47 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,71 —-(s, 1 H) 7,77 (dd, J=8,32, 1,61 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,82 (t,
J=5,50 Hz, 1 H); HRMS m/z 531,1596 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N,N-bis(2-(dietilamino)etil)-3-(4-fluorofen
3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid bistrifluoroacetat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i N,N,N',N'-tetraetildietilentriamina prema Metodu F. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (+)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N,N-bis(2-(dietilamino)etil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid bistrifluoroacetata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,79 (ddd, J=25,58, 12,69, 4,97 Hz, 1 H), 1,03 (br, s, 6 H), 1,26 (br, s, 6 H), 1,78 -1,87 (m, 1 H), 2,84 - 3,06 (m, 6 H), 3,14 - 3,37 (m, 8 H), 3,58 (br, s, 2 H), 3,79 (br, s, 2 H), 3,96 (ddd, J=13,29, 11,14, 4,83 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 7,01-7,29 (m, 6 H), 7,36 (s, 1 H), 7,41 (d, J=8,32Hz, 1 H), 7,67 (d, J=8,86Hz, 1 H), 8,15 (d, J=8,06Hz, 1 H), 9,86 (br, s, 2 H); HRMS m/z 643,3334 (M+H).
(±)-2-(2-((3RS,3aSR)-2-(3-hloro-4-CijartOfenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4? hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)acetamido)sirćetna kiselina =,-^r?™ Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4 fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i etil 2-(2-aminoacetamido) acetat hidrohlorida prema Metodu F i Metodu C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,01 (ddd, J=25,11,12,49, 5,10. Hz, 1 H), 2,23 - 2,31 (m, 1 H), 2,92 - 3,04 (m, 2 H), 3,45 (ddd, J=13,09, 10,41, 4,97 Hz, 1 H), 3,78 (d, J=5,91 Hz, 2 H), 3,92 (d, J=5,91 Hz, 2 H), 5,18 (d, J=10,47 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,28 (tt, J=8,86, 1,88 Hz, 2 H), 7,48 -7,53 (m, 2 H), 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,78 - 7,83 (m, 2 H), 8,05 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,23 (t, J=5,64 Hz, 1 H), 8,84 (t, J=5,91 Hz, 1 H); HRMS m/z 560,1528 (M+H). 2-(2-(-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)etoksi)sirćetna kiselinaNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i etil 2-(2-aminoetoksi)acetata prema Metodu F i Metodu C. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-2-(2-((3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)etoksi)sirćetne kiseline. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,81 (ddd, J=25,98, 13,09, 4,43 Hz, 1 H), 1,77 -1,84 (m, 1 H), 2,84 - 3,02 (m, 2 H), 3,43 (q, J=5,73 Hz, 2 H), 3,60 (trj=5,77 Hz, 2-H), 3,92 - 4,00 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 5,93 (d, J=11,28 Hz, 1 H), 7,04 - 7,21 (m, 6 H), 7,66 (d, J=8,86Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,77 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,58 (t, J=5,64 Hz, 1 H), 12,64 (s, 1 H); HRMS m/z 547,1522 (M+H).
(±)-2-(2-((3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamido)acetamido)sirćetna kiselina
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2) i etil 2-(2-aminoacetamido)acetat hidrohlorida prema Metodu F i Metodu C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,82 (ddd, J=25,98, 12,96, 4,83 Hz, 1 H), 1,77 -1,85 (m, 1 H), 2,85 - 3,04 (m, 2 H), 3,77 (d, J=5,91 Hz, 2 H), 3,91 (d, J=6,18 Hz, 2 H), 3,97 (ddd, J=13,49, 11,21, 4,83 Hz, 1 H), 5,94 (d, J=11,01 Hz, 1 H), 6,76 -7,43 (m, 6 H), 7,67 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,32, 1,34 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=8,32 Hz, 1 H), 8,22 (t, J=5,77 Hz, 1 H), 8,83 (t, J=5,91 Hz, 1 H) 12,55 (s, 1 H); HRMS m/z 560,1491 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
2-(1 H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (77 mg, 0,24 mmol) dodaje se u rastvor 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2; 89 mg, 0,20 mmol), trietilamina (0,056 mL, 0,40 mmol), i dimetilformamida (2,0 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 10 min, dodaje se 2-(pirolidin-1-il)etanamin (0,051 mL, 0,40 mmol). Nakon 40 min, Reakcija se umiri sa 0,30 mL 3M
vodonik hlorida i prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom
HPLC (20 do 90% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina).. Prečišćene frakcije se kombinuju, neutrališu sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i koncentruju dok se ne formira ostatak. Ostatak se filtrira, opere sa vodom, i osuši da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija,
45,5 mg, 0,084 mmol, 42% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida.<1>H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,80 (m, 1 H), 1,64 (m, 4 H), 1,79 (m, 1 H),
2,46 (m, 4 H), 2,54 (t, J=7,03 Hz, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 3,35 (q, J=6,64 Hz, 2 H),
3,95 (ddd, J=13,57,11,03, 5,08 Hz, 1 H), 5,92 (d, J=11,33 Hz, 1 H), 7,15 (m, 6
H), 7,65 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=8,20,1,56 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,47 (t, J=5,86 Hz, 1 H). ES-MS m/z 542 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluoro
tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-8-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema postupku opisanom za Primer 111 iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-8-karboksilne kiseline (Primer 5). Beličasta čvrsta materija, 45,7 mg. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(pirolidin-1-il)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-8-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,79 (qd, J=12,89, 5,08 Hz, 1 H), 1,68 (m, 4 H), 1,79 (m, 1 H), 2,48 (m,
4 H), 2,58 (t, J=7,03 Hz, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 3,95 (m, 1 H), 5,91
(d, J=10,94Hz, 1 H), 7,15 (m, 6 H), 7,31 (d, J=7,81 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,98 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=8,01, 1,76 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,95 Hz, 1 H), 8,59 (t, J=5,66 Hz, 1 H). ES-MS m/z 542 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)-3,3a,4,5-tetra hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Rastvor 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 2; 45 mg, 0,10 mmol), metilsulfonamida (12 mg, 0,12 mmol), trietilamina (0,021 mL, 0,15 mmol), i tetrahidrofurana (1,0 mL) se tretira sa N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohloridom (29 mg, 0,15 mmol) i zatim sa 4-dimetilaminopiridinom (15 mg, 0,12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se koncentruje i prečišćava hromatografijom u koloni sa reversnom fazom HPLC (40 do 95% acetonitril/voda/0,05% trifluorosirćetna kiselina) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (žuta čvrsta materija, 20,6 mg, 0,0394 mmol, 39% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(metilsulfonil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,70 - 0,92 (m, 1 H), 1,72 -1,89 (m, 1 H), 2,84 - 3,04 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,98 (ddd, J=13,67, 10,94, 5,08 Hz, 1 H), 5,95 (d, J=11,33 Hz, 1 H), 6,65 -7,58 (m, 6 H), 7,67 (d, J=8,98Hz, 1 H), 7,75 - 7,89 (m, 2 H), 8,16 (d, J=8,20Hz, 1 H), 12,17 (s, 1 H). ES-MS m/z 523 (M+H).
(3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid • U rastvor 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H- — ^
benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15; 90 mg, 0,20 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol), trietilamin (0,06 mL, 0,40 mmol) i 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (103 mg, 0,32 mmol). Rastvor se meša
tokom 15 min i zatim se dodaje 2-(metilsulfonil)etanamin (40 mg, 0,32 mmol). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se umiri sa vodom i dobijena žuta čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom. Hromatografijom (reversna faza, acetonitril/voda) se dobija (3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid (žuta čvrsta materija, 55 mg, 52% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 6,01 min (10 do 90% acetonitril/voda
tokom 6 min na 2 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 50°C); ES-MS m/z 525
(M+H)
(3S,32R)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-hidroksietil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
U rastvor 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15; 90 mg, 0,20 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol), trietilamin (0,06 mL, 0,40 mmol) i O-benzotriazol-1-il-N.N.N'.N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (103 mg, 0,32 mmol). Rastvor se meša tokom 25 min nakon čega se dodaje etanolamin (0,02 mL, 0,32 mmol). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se umiri sa vodom i dobijena žuta čvrsta materija se pokupi filtriranjem vakuumom.
' Hromatografijom' (reversna" faza, acetonitril/voda) se dobija (3S,3aR)-2-(3--5hlo^
[g]indazol-7-karboksamid (žuta čvrsta materija, 30 mg. 33% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR= 6,00 min (10 do 90% acetonitril/voda tokom 6 min pri 2 mL/minut sa detekcijom 254 nm, na 50 °C); ES-MS m/z 463 (M+H);
HRMS Izračunato za C26H27CIN4O2: 463,1895 (M+H)<+>. Nađeno: 463,1875;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,10 -1,50 (m, 6 H), 1,66 - 1,84 (m, 2 H),
2,17-2,25 (m, 1 H), 2,87-2,93 (m, 1 H), 2,99 - 3,06 (m, 1 H), 3,26 - 3,34 (m, 2
H), 3,48 (t, J=6,18 Hz, 2 H), 3,53 - 3,63 (m, 2 H), 4,92 (dd, J=9,13, 6,18 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,46, 1,75 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,03 (d, J=8,06 Hz, 1 H), 8,46
(t, J=6,31 Hz, 1 H).
(3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-sulfamoiletil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
U rastvor 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15; 100 mg, 0,24 mmol) u N,N-dimetilformamidu (3 mL) dodaje se 1-hidroksibenzotriazol (48 mg, 0,36 mmol), trietilamin (0,07 mL, 0,48 mmol) i 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (115 mg, 0,36 mmol). Rastvor se meša tokom 15 min nakon čega se dodaje 2-aminoetansulfonamid (44 mg, 0,36 mmol). Rastvor se meša tokom 20 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se podeli između etil acetata i vode. Organski sloj se opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli i osuši preko magnezijum sulfata. Hromatografijom (reversna faza, acetonitril/voda) se dobija (3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-sulfamoiletil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid (žuta čvrsta materija, 10 mg, 8% prinos). LC/MS na 4,6x50mm C-18 kolona, tR=
-: '5,80 miri (10'do 90% acetonitril/voda" tokom 6 min na 2 mL/minut sa ....... detekcijom 254 nm, na 50 °C);ES-MS m/z 526 (M+H).... •
(3S,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfon
etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz (3R,3aR)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline
(Primer 40) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida prema Metodu F (35 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) vodena supresija, 5 ppm 1,19-1,21 (m, 1 H), 1,91 (d, J=9,88 Hz, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,96 (d, J=16,84 Hz, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 3,63-3,66 (m, 2 H), 3,86 (br, s, 1 H), 5,92 (d, J=16,47 Hz, 1 H), 5,95 (br, s, 1 H), 6,27 (d, J=2,93 Hz, 1 H), 7,06 (br, s, 1 H), 7,33 (br, s, 1 H), 7,65-7,74 (m, 3 H), 8,08 (d, J=8,05Hz, 1 H), 8,77 (t, J=5,49Hz, 1 H); ES-MS m/z 537 (M+H).
2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-
il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline
(Primer 49; 40 mg, 0,09 mmol) i 2-(metilsulfonil)etanamin hidrohlorida (15 mg, 0,09 mmol) prema Metodu F 72% prinos. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (3RS,3aRS)-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-
3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamida. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,23 (dd, J=12,70, 5,27 . Hz, 1 H), 1,95(<d>d,J=8,79,3,32 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 2,96 - 3,05 (m, 2 H),
3,04 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,68 (q, J=6,64 Hz, 2 H), 3,94 (br, s, 1 H), 6,31 (d, J=10,16 Hz, 1 H), 7,10 (br,s, 1H), 7,40 (br, s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,72 (d,
J=8,98 Hž, 1 H), 7,77-7,87 (m, 2H), 8,14 (d, J=8,20 Hz, 1 H), 8,80 (t, J=5,66
Hz, 1 H); ES-MS m/z 554 (M+H).
Izopropil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i propan-2-ola prema Metodu E (žuta čvrsta materija, 145 mg, 0,313 mmol, 66% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-izopropil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,14 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,89 - 7,94 (m, 2 H), 7,46 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1 H), 5,22 - 5,32 (m, 1 H), 4,63 (dd, J=9,7, 5,4 Hz, 1 H), 3,44 - 3,54 (m, 1 H), 3,08 - 3,16 (m, 1 H), 2,86 - 2,98 (m, 1 , 2,25 - 2,36 (m, 1 H), 2,07 -2,19 (m, 1 H), 1,88-2,03 (m, 1 H), 1,73 -1,83 (m, 1 H), 1,42-1,66 (m, 5 H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,20 -1,37 (m, 2 H). ES-HRMS m/z izračunato za C27H29CIN3O2(M+H) 462,1943, nađeno 462,1897.
2-cikloheksiletil2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazoN7-karboksi!at •-r?-r= Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(<3>-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i 2-cikloheksiletanola prema Metodu E (žuta čvrsta materija, 172 mg, 0,325 mmol, 68% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-43SR,3aRS)-2-cikloheksiletil 2-(3-hloro-4-cijanofenjl)-3-ciklopentil-3,3a,4,5- tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-HRMS m/z izračunato za C32H37CIN3O2 (M+H) 530,2569, nađeno 530,2534.
Cikloheksilmetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetra
hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i cikloheksilmetanola prema Metodu E (žuta čvrsta materija, 165 mg, 0,320 mmol, 67% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-cikloheksilmetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-HRMS m/z izračunato za C3iH35CIN302(M+H) 516,2412, nađeno 516,2403.
((R)-sec-butil) 2-(3-hloro-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-" 3,3a,4,5-tetrahidr0-2H-benzo[g]i"ndazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i
. (R)-butan-2-ola prema Metodu E (žuta čvrsta materija, 155 mg, 0,326 mmol, 68% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)- -
(3SR,3aRS)-((R)-sec-butil) 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahiđn>2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-HRMS m/z izračunato za C28H31CIN3O2(M+H) 476,2099, nađeno 476.2100.
2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i 2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)etanola prema Metodu E (žuta čvrsta materija; 199 mg; 0,352 mmol, 74% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(2-(2-metoksietoksi)etoksi)etil2-(3-hloro-4-cijano fenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-HRMS m/z izračunato za CsiHaeCINsNaOs(M+Na) 588,2241, nađeno 588,2245.
?2-(2-(2-h!droksHetoks))etoksi)et)) ( 2-(3-h)oro-4-c)janofeni))-3-cik)openti!-3,3a,4,5»tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat- • • Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i trietilen glikola prema Metodu E (žuta čvrsta materija, 125 mg, 0,226 mmol, 47% prinos). Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(2-(2-hidroksietoksi)etoksi)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-HRMS m/z izračunato za C3oH34CIN3Na05(M+Na) 574,2085, nađeno 574,2047. 2- (bis(2-hidroksietil)amino)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilatNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i trietanolamina prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(bis(2-hidroksietil)amino)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3- ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,17 -1,66 (m, 7 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 1,88 - 2,02 (m, 1 H), 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 2,23 - 2,45 (m, 1 H), 2,79 - 2,85 (m, 4 H), 2,86 - 2,97 (m, 1 H), 3,03 (t, J=5,50Hz, 2 H), 3,07 - 3,17 (m, 1 H), 3,48 (ddd, J=13,90, 9,47, 4,83 Hz, 1 H), 3,63 - 3,70 (m, 4 H), 4,48 (t, J=5,50 Hz, 2 H), 4,63 (dd, J=9,40, 5,37 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=2,15Hz, 1 H), 7,45 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,82 - 7,99 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,59 Hz, 1 H). ES-MS m/z 551 (M+H)
Pentan-3-il2-(3-hloro-4-cijanofenir)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-{3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i pentan-3-ola prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-pentan-3-il 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 0,97 (t, J=7,38 Hz, 6 H), 1,18-1,63 (m, 7 H), 1,64 -1,81 (m, 4 H), 1,96 (ddd, J=26,11, 12,96, 4,16 Hz, 1 Hj, 2,06 - 2,18 (m, 1 H), 2,23 - 2,40 (m, 1 H), 2,83 - 3,01 (m, 1 H), 3,07 - 3,18 (m, 1 H), 3,49 (ddd, J=13,76, 9,33, 4,83 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=9,67, 5,37 Hz, 1 H), 5,04 (dt, J=12,35,6,18 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,86Hz, 2 H), 7,84 - 7,99 (m, 2 H), 8,15 (d, J=8,06 Hz, 1 H).
Cikloheksil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i cikloheksanola prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-cikloheksil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,19-1,68 (m, 13 H), 1,70 -1,86 (m, 3 H), 1,87 - 2,03 (m, 3 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 2,23 - 2,39 (m, 1 H), 2,85 - 2,98 (m, 1 H), 3,13 (ddd, J=16,18,
3,36, 3,02 Hz, 1 H), 3,49 (ddd, J=13,76, 9,33, 4,83 Hz, 1 H), 4.63 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 5,04 (ddd, J=12,82, 8,93, 3,76 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=8,86,1,88 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,87 - 7,97 (m, 2
H),8,14(d, J=8,32 Hz, 1 H).
2-metoksi-2-oksoetil2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i metil glikolata prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-metoksi-2-oksoetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,20 -1,69 (m, 7 H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 1,89 - 2,03 (m, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 2,26 - 2,36 (m, 1 H), 2,86 - 2,99 (m, 1 H), 3,07 - 3,18 (m, 1 H), 3,49 (ddd, J=13,70, 9,40, 4,83 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 4,65 (dd, J=9,53, 5,50 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H) 7,03 (dd, J=8,73, 2,01 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=1,88 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 2 H), 8,17 (d, J=8,86Hz, 1 H). ES-MS m/z 492 (M+H).
2-etoksi-2-oksoetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetra hidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-..3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i etil glikolata prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-etoksi-2-oksoetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400
MHz, CDCb) 5 ppm 1,32 (t, J=7,12 Hz, 4 H), 1,40 -1,67 (m, 6 H) 1,72 -1,83 (m, 1 H),
1,96 (ddd, J=26,25,13,09, 4,16 Hz, 1 H), 2,06 -2,20 (m, 1 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H),
2,84-2,99 (m, 1 H), 3,12 (ddd, J=16,18, 3,36, 3,02 Hz, 1 H), 3,49 (ddd, J=13,76, 9,33,4,83 HzH H), 4^28 (q, J=7,25 Hz, 2 H), 4,64 (dd, J=9,67, 5,37 Hz, 1 H), 4,87 (s,
2 H), 7,03 (dd, J=8,73, 2,01 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,59 Hz, 1
H), 7,93 - 8,02 (m, 2 H), 8,17 (d, J=8,86 Hz,1 H). ES-MS m/z 506 (M+H). 2-(benziloksi)-2-oksoetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilatNaslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i benzil glikolata prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(benziloksi)-2-oksoetil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,20 -1,68 (m, 7 H), 1,72-1,84 (m, 1 H), 1,96 (ddd, J=26,18, 12,89, 4,16 Hz, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,84 - 2,98 (m, 1 H), 3,12 (ddd, J=15,91, 3,36, 3,02 Hz, 1 H), 3,49 (ddd, J=13,83, 9,40, 4,70 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J=9,40, 5,37 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 7,03 (dd, J=8,73, 2,01 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,33 - 7,42 (m, 5 H), 7,46 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,93 - 8,03 (m, 2 H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1 H).
(9H-fluoren-9-il)metal2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i 9-fluorenilmetanola prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±H3SR,3aRS)-(9H-fluoren-9-il)metal 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 1,19 -1,67 (m, 7 H), 1,72 -1,85 (m, 1 H), 1,99 (ddd, J=26,11, 12,96, 4,16 Hz, 1 H), 2,07 - 2,22 (m, 1 H), 2,25 - 2,38 (m, 1 H), 2,85-3,03 (m, 1 H), 3,06 - 3,21 (m, 1 H), 3,50 (ddd, J=13,83, 9,26, 4,83 Hz, 1 H), 4,41 (t, J=7,12 Hz, 1 H), 4,60 - 4,70 (m, 3 H), 7,03 (dd, J=8,73, 2,01 Hz, 1 H), 7,29 - 7,38 (m, 3 H), 7,40 - 7,51 (m, 3 H), 7,66 (d, J=7,52 Hz, 2 H), 7,82 (d, J=7,52Hz, 2 H), 7,91 - 8,00 (m, 2 H), 8,20 (d, J=8,06Hz, 1 H).
2-(piridin-2-il)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu E iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne
kiseline (Primer 15) i 2-(2-piridil)etanola. Žuta čvrsta materija, 194 mg. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(piridin-2-il)etil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H- -??
bcnzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-MS m/z 525 (M+H).
4-metoksibenzil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu E iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i p-metoksibenzil alkohola. Žuta čvrsta materija, 194 mg. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-4-metoksibenzil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-MS m/z 540 (M+H).
Benzil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu E iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i benzil alkohola. Žuta čvrsta materija, 193 mg. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-benzil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-MS m/z 510 (M+H).
2-( tri m eti Is i I i I )eti I 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema Metodu E iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i 2-(trimetilsilil)etanola. Žuta čvrsta materija, 192 mg. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-2-(trimetilsilil)etil-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata. ES-MS m/z 520
(M+H).
Heptil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i 1-heptanola prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-heptil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,86 (t, J=6,98 Hz, 3 H), 1,11 -1,56 (m, 15 H), 1,67-1,75 (m, 3 H), 1,83 (ddd, J=25,98, 12,82, 3,89 ....Hz, 1H),2,01 -2,12(m,1 H), 2,20- 2,27 (m, 1 H), 2,85-2,96 (m, 1 H), 3,07-3,15 (m, r 1 H), 3,62 (ddd, J=13,76, 9,33, 4,56 Hz, 1 H), 4,28 (t, J=6,58 Hz, 2 H), 4,97 (dd, J=9,40, 5,64 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,86, 2,15 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,86 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,19,1,48 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,32 Hz, 1H); ES-MS m/z 518 (M+H).
Butil 2-(3-hloro-4K;ijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]
indazol-7-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilne kiseline (Primer 15) i n-butanola prema Metodu E. Naslovljeno jedinjenje je većinom prisutno u obliku (±)-(3SR,3aRS)-butil 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo
[g]indazol-7-karboksilata.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,94 (t, J=7,38 Hz, 3 H), 1,12-1,55 (m, 9 H), 1,66-1,75 (m, 3 H), 1,83 (ddd, J=25,91, 13,02, 4,03 Hz, 1 H), 2,01-2,11 (m, 1 H), 2,20 - 2,27 (m, 1 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 3,07-3,15 (m, 1 H), 3,61 (ddd, J=13,63, 9,33, 4,70 Hz, 1 H), 4,29 (t, J=6,44 Hz, 2 H), 4,97 (dd, J=9,53, 5,77 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,86,1,88 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=2,15 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,86Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,32,1,34 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8 12 (d, J=8,32Hz, 1 H); ES-MS m/z 476 (M+H).
0. Biološka ispitivanja
1.In Vitroispitivanje
Metod 1: Ispitivanje bazirano na ćelijama sa luciferaza dojavljivačem pod kontrolom
elementa odgovora Gal4
t2:7:U^ e? ocenjivanja atTtagonizma preraa^ minefalkortikoidnim receptorima (MR) od strane test jedinjenja, može se koristitiin vitroispitivanje. Kako je niže detaljnije opisano, ovo ispitivanje određuje IC50 vrednost mineralkortikoidnog receptora za neko test jedinjenje (tj., koncentraciju test jedinjenja koja je potrebna da se blokira aktiviranje mineralkortikoidnog receptora indukovanog agonistom za 50% u odnosu na aktiviranje u odsustvu antagonista. Humane ćelije jetre (Huh7) se transficiraju sa luciferaze reporter genom pod kontrolom elementa odgovora Gal4, zajedno sa plazmidom koji sadrži Gal4 DNA vezujući domen (DBD) fuziju steroid receptor (mineralokortikoid receptor) ligand vezujućih domena (LBDs) i B-galaktozidaze kontrolni plazmid. Agonist receptora se može vezati za i aktivirati receptor LBD, koji aktivira ekspresiju luciferaza reporter gen koji sadrži Gal4 elemente odgovora. Antagonisti se mogu nadmetati za vezivanje na LBD receptore i smanjivati aktivnost transkripcije reporter gena. Merenje aktivnosti luciferaze omogućuje kvantitativna određivanja transkripcije reportera u prisustvu bilo agonista ili kombinacije agonista i antagonista. Za normalizaciju efikasnosti transfekcije u populaciji ćelija koristi se aktivnost B-galaktozidaze, koja nije pod uticajem liganda.
Huh7 ćelije se zaseju u RPMI1640 + 10% seruma goveđeg fetusa (Invitrogen Corporation, San Diego, CA), pri 10,000 ćelija po bazenčiću u posude sa tkivom sa 96 bazenčića tokom približno 24 h. Zatim se ćelije transficiraju upotrebom FuGENE™ 6 Transfection Reagent prema instrukcijama proizvođača (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Približno 20 h posle transfekcije, uklanja se medijum. Ćelije se jednom operu sa PBS i tretiraju (n=6/grupa) sa agonistom za svaki receptor (sve hemikalije su proizvod Sigma, St. Louis, MO), i sa jedinjenjima. Koncentracije agonista predstavljaju 70-80% od pune aktivacije za svaki receptor.
Jedinjenja se rastvore u DMSO pri 10 mM i razblažuju do krajnjih koncentracija u medijumu bez fenol crvenog koja sadrži 10% seruma prečišćenog na uglju i dekstranu (Life Technologies, Gathersburg, MD). Posle inkubacije preko noći (18-20 h) sa jedinjenjima, medijum se uklanja i zamenjuje sa 100 pL PBS po bazenčiću i 100 pL Steady-Glo™ liza pufera sa luciferaze substratom (Promega Corporation, Madison, Wl). Posle 30-min inkubacije radi kompletne lize ćelija, .100 pL lizata se transficira u crnu,
- r^: o Dynatech Microfluor test ploču (Dynex Corporation, Chantillv, VA) radi merenja aktivnosti luciferaze. Ploča se zatvori sa TopSeal samolepljivim filmom, adaptira u mraku tokom 5 min, zatim broji u čitaču ploča TopCount
Plate Reader (Packard Instrument Company, Meriden, CT) u jednom modu brojanja fotona. Preostali lizat se koristi za određivanje aktivnosti B-glaktozidaze. U čistoj test ploči sa 96 bazenčića, dodaje se 100 pL lizata ćelija
u 100 uL B-galaktozidaze test pufera po bazenčiću. Test pufer se sastoji od
60 mM Na2HP04, 40 mM NaH2PO4,10 mM KCI, 1 mM MgS04, 50 mM p-merkaptoetanola, i 2,5 mg/mL ONPG, poslednja dva reagensa se dodaju neposredno pre testa (sve hemikalije su proizvod Sigma). Reakcija se nastavlja dok se ne razvije izrazito žuta boja. Reakcije se prekidaju dodavanjem 100 uL po bazenčiću 1 M Na2C03i ploče se čitaju pri 420 nm na Victor-2 (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA). Vrednosti (relativna aktivnost luciferaze) za svaki uzorak se izražavaju kao odnos aktivnosti luciferaze prema OD42oP-kalaktozidaze aktivnosti mereno u arbitražnim jedinicama za svaki bazenčić. Izvršeno je uklapanje krive upotrebom 4-parametarskog logističkog modela (y = (a-d)/(1+(x/c)<A>b)+d) sa donjim (a), i gornjim (d) nivoom koji predstavljaju vrednosti aktivnosti za kontrolu sa nosačem i kontrolu sa agonistom respektivno, "b" je nagib, "c" je IC50 ili EC50.
"x" je koncentracija jedinjenja i "y" je aktivnost na toj koncentraciji.
Jedinjenja su testirana u skladu sa gore opisanim ispitivanjem dajući IC50 vrednosti opisane dole:
Metod 2: Ispitivanje ekspresije EnaCgamma u debelom crevu
Efekat test jedinjenja se takođe može oceniti za potencijalnu terapeutsku primenu putem funkcionalnog ispitivanja, kod koga test jedinjenje blokirain vivoekspresiju surogata protein markera za aktivaciju mineralkortikoid receptora. U ovom ispitivanju se meri ekspresija ENaCgamma u debelom crevu indukovana aldosteronom. U ovom ispitivanju se koriste muški Sprague-Dawley pacovi (225-250 g) (Harlan Sprague-Dawley Industries, Indianapolis, IN). Sve životinje se smeštaju u prostoriju na temperaturi od 22+1 °C na 12-časovnom ciklusu svetio/tama. Životinjama se do iniciranja ispitivanja dozvoljava aklimatizacija od nedelju dana i imaju slobodan pristup krmivu za glodare Teklad 22/5 (Harlan Teklad, Madison, W1) i pitkoj vodi .
Na početku se pacovi anesteziraju sa 5% Izofluranom (AErrane; Baxter, Inc., Deerfield, IL) koji se isporučuje u 100% 02(USP Medical Grade, Airgas-Mid America, Bovvling Green, KY) upotrebom VMS instrumenta za anesteziju (Matrix Medical, Inc., Orchard Park, NY). Pošto su anestezirani, koristi se 1-2% Izoflurana za održavanje anestezije. Operativno mesto se obrije, očisti sa Dial 4% CHG hirurškom tkaninom (Dial Corp., Phoenix, AZ), i poprska sa Betadine
■ • Aerosol sprejom sa površinskim antiseptikom/baktericidom (Perdue Frederick
; Co., Stamford, CT), i izvrši? se bilateralna adrenalektomija (ADX) putem dorsalnog pristupa. Sloj mišića se zatvori sa 4-0 "vicryl" hirurškim koncem, a -
rane na koži se zatvore sa hirurškim kopčama. Injektira se analgetik, Marcaine (0,25%) (Abbot Laboratories, Chicago, IL) na mestu incizije (0,1 mL,
s.c.). Post-operativna nega uključuje posmatranje životinja, koje su tokom vraćanja iz anestezije smeštene na podmetače sa termogenim grejanjem dok se ne postigne ležanje na grudima i budnost. Životinje se dnevno pregledaju na znake distresa i infekcije na operativnom mestu. ADX pacovima se daje 0,9% NaCI u vodi za piće da bi se kompenzovao nedostatak natrijuma indukovan usled ADX.
Posle 3 dana oporavka posle operacije, i posle gladovanja preko noći, pacovi
se nasumice podele u pet grupa (n=5-9), uključujući tri tretirane grupe, jednu kontrolnu grupu i jednu grupu za nosač. Kontrolnoj i nosač grupi se dozira nosač-rastvor (10% EtOH, 70% PEG 400, 20% PBS); pacovima u tretiranim grupama se oralno doziraju test jedinjenja po 1 mg/kg, rastvorena u nosač-rastvoru. Svim tretiranim grupama i kontrolnoj grupi se daje aldosteron (5ug/kg, Sigma, St. Louis, MO) na 30 min posle doziranja. Uzimaju se uzorci krvi i distalni deo debelog creva na 2 h posle doziranja. Pacovi se žrtvuju sa C02 i životinje iskrvare ubadanjem igle br 18 (18-gauge) u srce. Odstrani se distalni deo debelog creva i odmah stavlja u tečni N2 radi kasnijeg određivanja nivoa ENaCy. Krv se centrifugira tokom 15 min na 3000 min"<1>, 4°C i serum se pokupi i smrzava na -80°C do daljeg analiziranja.
Smrznuti distalni deo degbelog creva se spraši, lizuje u Qiagen RLT puferu sa hloroformom, i vodeni sloj se kombinuje sa 70% etanolom i prečišćava putem Oiagen RNeasy sistema sa 96 bazenčića (Oiagen Inc. Valencia, CA). Pripreme se 5 ul reakcije sa Bioimaek 2000 i Fx instrumentima, i izvrši se Q-RT-PCR upotrebom Oiagen jednostepenih reagensa. Termocikliranje i prikupljanje podataka se vrši na ABI 7900 (Applied Biosystems, Foster City,
CA). Za određivanje relativne ekspresije ciljnih mineralokortikoid receptor gena
koristi se komparativni CT (grani;ni ciklus) metod izračunavanja; ciklofilin se koristi za normalizaciju ekspresije.
; ;2v;...Metod 3; Ispitivanje krvnog pritiska Dahl SS pacova
Efekat test jedinjenja na sistemski krvni pritisak može se ocenjivatiin vivo,upotrebom životinjskog modela hipertenzije. U ovom ispitivanju se koriste
muški Dahl pacovi osetljivi na so (225-250 g) (Harlan Sprague-Dawley Industries, Indianapolis, IN). Sve životinje se smeštaju u prostoriju na
temperaturi od 22+1 °C na 12-časovnom ciklusu svetio/tama. Životinjama se do iniciranja ispitivanja dozvoljava aklimatizacija od nedelju dana i imaju slobodan pristup krmivu za glodare Teklad 22/5 (Harlan Teklad, Madison, W1) i pitkoj vodi.
Sve životinje se opreme instrumentima sa radiotelemetrijskim jedinicama
(Data Sciences Inc., St. Paul, MN) za svesna, neometana SBP merenja. Na početku se životinje anesteziraju sa 5% Izofluranom (AErrane; Baxter, Inc., Deerfield, IL) koji se isporučuje u 100% 02 (USP Medical Grade, Airgas-Mid America, Bovvling Green, KY) upotrebom VMS instrumenta za anesteziju (Matrix Medical, Inc., Orchard Park, NY). Pošto su anestezirani, koristi se 1-2% Izofluran za održavanje anestezije. Operativno mesto se obrije, očisti sa Dial
4% CHG hirurškom tkaninom (Dial Corp., Phoenix, AZ), i poprska sa Betadine Aerosol sprejom površinskiog antiseptika/baktericida (Perdue Frederick Co., Stamford, CT). Napravi se 5-cm incizija kroz kožu i sloj mišića abdominalnog
zida otvarajući peritonealnu šupljinu. Organi se pažljivo pomere sa retraktorima za tkivo da bi se otkrila trbušna arterija i mezenterijum. Otkrije se 1,5-cm segment između renalnih arterija i račvanja ilijakalnih arterija i upotrebom 4-0 svilenog hirurškog konca postavi se anker u mišiću pored aorte. Postavljaju se štipaljke za kapilare na oba kraja odvojene aorte da bi se zaustavio prekomerni protok krvi, i u aortu se ugrađuje kanila upotrebom savijene igle broj 21 (21-gauge) da bi se ugradila radiotelemetrijska kateter-
sonda za merenje protoka. Kateter se pričvrsti za mišić upotrebom ankera od 4-0 svile, uklone se štipaljke za kapilare i retraktor, i organi vrate na mesto.
Telo telemetrijske jedinice se postavi iznad donjeg trbuha i ukapa se 1 mL
toplog slanog rastvora u telesnu šupljinu. Upotrebom isprekidanog šava sa 4-0
"vicryl" hirurškim koncem, transmiter se ušije u mišićni sloj, zatvori se zid
abdomena, i kožni sloj se zatvori upotrebom 4-0 "ethilon" (najlon) hirurškog konca isprekidanim šavom. Injektira se analgetik Marcaine (0,25%) (Abbot Laboratories, Chicago, IL)"-na mesto incizije (0,1 mL, s.c). Post-operativna "
nega uključuje tretiranje sa 0,1 mg/kg, s.c. Buphrenorphine (Rickett & Colman Pharmaceuticals Inc., Richmond, VA) i posmatranje životinja, koje se stavljaju
na termogenu grejnu podlogu tokom vraćanja iz anestezije dok se ne postigne ležanje na grudima i budnost. Životinje se dnevno pregledaju na znake distresa i infekcije na operativnom mestu.
Posle 5-7 dana oporavka od operacije, izmeri se bazni SBP i sve životinje se nasumično podele u različite grupe za tretiranje i jedinjenja se održavaju tokom 21 dana. Sve životinje se stavljaju na Teklad 92034 4% NaCI krmivo za pacove (Harlan Teklad), koje se održava tokom 21 dana: Grupa sa nosačem dobija 0,5% metilcelulozu/0,1 % Tween 80. Sva jedinjenja koja se daju tretiranim grupama rastovre se u 0,5% metilcelulozi/0,1% Tween 80. Za grupe tretirane jedinjenjima, životinjama se doziraju jedinjenja dnevno putem gavaže.
Za grupe tretirane eplerenonom, eplerenon se ugrađuje u 4% NaCI krmivo za pacove u različitim koncentracijama (Research Diets, Inc., New Brunsvvick,
NJ).
Radiotelemetrijski arterijski SBP se meri sa DATAOUEST A.R.T. Version 3.0-
Gold softvvare (Data Sciences International, St. Pauh MN): Vrednosti predstavljaju prošek svih tačaka prikupljenih od svake životinje, svakih 15 min tokom intervala od 10 sekundi u toku perioda od 24 časa (6:00 ujutro do 6:00
ujutro sledećeg dana). Podaci SBP se prikupljaju kontinualno tokom celog trajanja studije (dani 1-21).
Dvadeset četiri sata pre okončanja studije, životinje se smeštaju u kaveze za metabolizam i sakuplja se urin, na 24 h. Životinje se ne izgladnjuju tokom 24-časovnog perioda. Posle 21 dana tretiranja, životinje se anesteziraju sa smešom ketamina (40 mg/kg) i ksilazina (5 mg/kg) (i.p.) i izmere na Mettler PM6000 vagi (Mettler-Toledo, Inc., Hightstown, NJ). Životinje se iskrvare upotrebom igle veličine 20 (20-gauge) insertovane u abdominalnu aortu.
Uzorci krvi se odmah prenesu u Vacutainer epruvete (Becton-Dickinson and
Co., Franklin Lakes, NJ) i stavljaju na mokar led. Krv se centrifugira tokom 15 min na 3000 min"1, 4°C i plazma se pokupi i smrzava na -80°C do daljeg analiziranja. Hernija plazme i urina (npr., albumin, kreatinin i elektroliti) se analiziraju sa automatskim analizatorom dijagnostičke kliničke hernije Hitachi 912 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, IN) u skladu sa standardnim postupcima.
Svi ovde navedeni dokumenti su uključeni kao da su ovde zapisani. Kada se
uvode elementi ovog pronalaska ili primeri njihovih realizacija, reči "neki,"
"ovaj" i "navedeni" imaju značenje da postoji jedan ili više elemenata. Termini "koji sadrži," "uključujući" i "koji ima" imaju značenje da uključuju i znače da ima i drugih elemenata osim navedenih elemenata. Mada je ovaj pronalazak opisan u odnosu na specifične realizacije, detalji ovih realizacija se ne podrazumevaju kao ograničenja.

Claims (20)

1. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja, naznačeno time, što jedinjenje ima strukturu Formule I: gde: se X bira iz grupe koju čine -CH2- i -0-; R<1>se bira iz grupe koju čine alkil, cikloalkil, cikloalkenil, fenil, i heterociklil; gde je heterociklil supstituent peto- ili šesto-člani heterociklil prsten koji u prstenu sadrži najmanje jedan heteroatom koji se bira između kiseonika, sumpora i azota; i gde alkil, cikloalkil, cikloalkenil, fenil, i heterociklil supstituenti mogu opcionalno biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hidroksi, halogen, alkil, i haloalkil; R2 se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil; R3A j R33 se nezavjsno biraju iz grupe koju čine vodonik i alkil; R4, R6, i R7 se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, halogen, hidroksi, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i alkoksi; R<5>se bira iz grupe koju čine vodonik, -(CH2)mOR<50>, -{CH2>T1C(0)R<50,>- (Chb^CCOpR<50>, -{CH2)mC(0)NR51R52, -(CH^NR^R52, -(CH2)mN(R<51>)C(0)R52, i - (CH2)!r,S(0)„R<;>,°: m je 0, 1,2, 3,4, 5, ili 6; nje 0, 1, ili 2; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil; R<51>i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i alkil; ili R<51>i R<52>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; gdeR50,R51i R<52>alkil supstituenti i R51/R52heterociklil supstituent mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, pirolidinil, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, - CCOJNR^R<55>, -NR<54>R<55>, -N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i S(0)pNR<M>R<55>; p je 0, 1, ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, alkil, haloalkil, hidroksialkil, i karboksialkil; ili R<54>i R<55>zajedno sa azotom za koji su vezani čine peto- ili šesto-člani heterociklil prsten; R<56>se bira iz grupe koju čine vodonik i alkil; i R<8>se bira iz grupe koju čine fenil, piridinil i pirimidinil; gde fenil, piridinil i pirimidinil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, cijano, hidroksi, karboksi, alkil, haloalkil, cijanoalkil, hidroksialkil, karboksialkil, alkoksi, haloalkoksi, cijanoalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, i alkoksikarbonil.
2. Jedinjenje, ili farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja, naznačeno time, što ovo jedinjenje ima strukturu Formule II: gde: se X bira iz grupe koju čine -CH2- i -O-; Z se bira iz grupe koju čine -C(R<81>)- i -N-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>ciklopentil, ciklobutil i fenil supstituenti mogu biti opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, fluoro, metil, etil, propil, hlorometil, dihlorometil, trihlorometil, fluorometil, difluorometil i trifluorometil; R<2>se bira iz grupe koju čine vodonik ili (CrC4)-alkil;R<5>se bira iz grupe koju čine -(CH2)mOR50,-(CH2)mC(0)OR<50>, i (CH2>TlC(0)NR51R52; gde: m je 0, 1, 2, ili 3; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil;R51i R<52>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gdeR50,R51i R<52>(CrC6)-alkil supstituenti mogu biti nezavisno i opcionalno supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R53, -C(0)OR<53>, -C(0)NR<54>R<55>, -NR^R<55>, -N(R56)0(O)R<53>; - S(0)PR<53>, i -SrpjpNR^R55; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (CrC6)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; R54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (Ci-C6)-alkil, halo^d-CeJ-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; i R<81>, R<82>, R<83>, R84, i R<85>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, hloro, fluoro, cijano, hidroksi, karboksi, metil, etil, trihlorometil, trifluorometil, ^ cijanometil, hidroksimetil, karboksimetil, metoksi, amino, metilamino, i dimetilamino.
3. Jedinjenje prema Zahtevu 2, naznačeno time, što R<2>jeste vodonik. _ ?
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što : R5je -(CH2)mC(O)OR50;gde: m je 0,1,2, ili 3; R<50>se bira iz grupe koju čine vodonik i (CrC6)-alkil; gde R<50>(CrC6)-alkil supstituent može biti nezavisno i opcionalno supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -OR<53>, -C(0)R<53>, -C(0)OR<53>, -CCOJNR^R<55>, -NR^R<55>, -N(R<56>)C(0)R<53>; -S(0)PR<53>, i - SĆO^NR^R55; p je 0, 1 ili 2; R<53>se bira iz grupe koju čine vodonik, (C-i-C6)-alkil, halo-(Ci-C6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil; iR54i R<55>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, (Ci-Ce)-alkil, halo-(CrC6)-alkil, hidroksi-(CrC6)-alkil, i karboksi-(CrC6)-alkil.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što : Xje -CH2-; Zje -C(R81)-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može opcionalno biti supstituisan sa fluoro; R<5>je-(CH2)mC(O)OR50;gde: ' m je 0; R50 je vodonik; R81, R84 i R85 su svi vodonik; iR82i R<83>se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što je R<82>hloro i R<83>je Cijano. -\'';,
7. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što je R1 —— ciklopentil.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 5, naznačeno time, što je R<1>fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro. -
9. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što : Xje -0-; Zje -C(R81)-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R5je -(CH2)mC(0)OR50; gde: m je 0; R<50>je vodonik; R8i R84jR85 su svi vodonik; iR82j R<83>se nezavjsno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što : X je -CH2-; Zje -N-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R5 je -(CH2)mC(0)OR<5>°; gde: R<50>je vodonik; R81, R84 i R85 su svi vodonik; i R<82>i R<83>se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što : Xje -0-; Z je -N-; R<1>se bira iz grupe koju čine ciklopentil, ciklobutil i fenil; gde R<1>fenil supstituent može biti opcionalno supstituisan sa fluoro; R5je -(CH?)mC(0)OR5°; gde: m je 0; R50 je vodonik; ^ ~- — - ----- ? R81, R84 i R85 su svi vodonik; i R<82>i R<83>se nezavisno biraju iz grupe koju čine hloro, cijano, i metil.
12. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-metilbenzonitril; 3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)-2-(trifluorometil)benzonitril; 2-hloro-4-(3-(4-fluorofenil)-7-hidroksi-3,3a,4,5-tetrahidrobenzo[g]indazol-2-il)benzonitril; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(4-fluorofenil)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(5-cijano-6-metilpiridin-2-il)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo [g]indazol-74<arboksilna kiselina; 2-{4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; N-(-2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-il)acetamid; metil2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilat; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3a-metil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksilna kiselina; • 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-N-(2-(metilsulfonil)etil)-3I3a,4,5- tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-oiklopentil-N-(2-hidroksietil)-3,3a,4,5- ^ tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-2,3,3a4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina; . 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklobutil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-74<arboksilna kiselina; 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo [g]indazol-74<arboksilna kiselina; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(3-furil)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-74<arboksilna kiselina; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-(5-metil-2-furil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-7-karboksamid; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g]indazol-74<arboksamid; 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-2,3,3a)4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina; 2-[4-cijano-3-(trifluorometil)fenil]-3-ciklopentil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno [4,3-c]pirazol-74<arboksilna kiselina; 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-74<arboksilna kiselina; i 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentenil-2,3,3a,4-tetrahidrohromeno[4,3-c] pirazol-7-karboksilna kiselina;. ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 3, naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine: 2-(3-hloro-4-cijanofenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; * : 2-(4-cijano-3-metilfenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzofg] indazol-7rkarboksilna kiselina; i 2-(4-cijano-3-metoksifenil)-3-ciklopentil-3,3a,4,5-tetrahidro-2H-benzo[g] indazol-7-karboksilna kiselina; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
14. Jedinjenje naznačeno time, što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje naznačeno time, što ima formulu ili njegova faramceutski prihvatljiva so.
16. Jedinjenje naznačeno time, što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje naznačeno time, što ima formulu
18. Farmaceutski preparat naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 17, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Preparat prema Zahtevu 18, naznačen time, što dalje sadrži terapeutski prihvatljivu količinu jednog ili više jedinjenja koja se biraju iz grupe koju čine diuretici, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin, blokatori angiotenzin II receptora, blokatori kalcijumovih kanala, beta blokatori, alfa blokatori, alfa-beta blokatori, antagonisti aldosteron receptora i renin inhibitori. ■
20. Postupak za tretiranje stanja, koja se biraju iz grupe koju čine kardiovaskularna- stanja, renalna^ stanja, stanja jetre, vaskularna stanja, : ^ edem, endotelijalna disfunkcija i disfunkcija baroreceptora, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju terapeutski efikasne količine nekog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 do 17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, subjektu kome je ono potrebno.
RSP-2009/0208A 2006-10-31 2007-10-17 Pirazolin jedinjenja kao antagonisti mineralokortikoid receptora RS20090208A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86360606P 2006-10-31 2006-10-31
PCT/IB2007/003207 WO2008053300A1 (en) 2006-10-31 2007-10-17 Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20090208A true RS20090208A (sr) 2010-06-30

Family

ID=39027523

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120051A RS52203B (sr) 2006-10-31 2007-10-17 Jedinjenja pirazolina kao antagonisti mineralokortikoidnih receptora
RSP-2009/0208A RS20090208A (sr) 2006-10-31 2007-10-17 Pirazolin jedinjenja kao antagonisti mineralokortikoid receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20120051A RS52203B (sr) 2006-10-31 2007-10-17 Jedinjenja pirazolina kao antagonisti mineralokortikoidnih receptora

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7781428B2 (sr)
EP (1) EP2089367B1 (sr)
JP (1) JP4977760B2 (sr)
KR (1) KR101107800B1 (sr)
CN (1) CN101541757A (sr)
AP (1) AP2527A (sr)
AR (1) AR063529A1 (sr)
AT (1) ATE537151T1 (sr)
AU (1) AU2007315884B2 (sr)
BR (1) BRPI0717937A2 (sr)
CA (1) CA2667966C (sr)
CL (1) CL2007003154A1 (sr)
CO (1) CO6160307A2 (sr)
CR (1) CR10725A (sr)
CU (1) CU23779B7 (sr)
CY (1) CY1112311T1 (sr)
DK (1) DK2089367T3 (sr)
EA (1) EA016370B1 (sr)
ES (1) ES2375877T3 (sr)
GE (1) GEP20115239B (sr)
GT (1) GT200700096A (sr)
HN (1) HN2007000437A (sr)
HR (1) HRP20120078T1 (sr)
IL (1) IL198241A0 (sr)
MA (1) MA30821B1 (sr)
MX (1) MX2009004662A (sr)
MY (1) MY145795A (sr)
NI (1) NI200900071A (sr)
NO (1) NO20091741L (sr)
NZ (1) NZ575923A (sr)
PE (1) PE20081472A1 (sr)
PL (1) PL2089367T3 (sr)
PT (1) PT2089367E (sr)
RS (2) RS52203B (sr)
SI (1) SI2089367T1 (sr)
TN (1) TN2009000160A1 (sr)
TW (1) TWI357327B (sr)
UA (1) UA92670C2 (sr)
UY (1) UY30670A1 (sr)
WO (1) WO2008053300A1 (sr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI431010B (zh) 2007-12-19 2014-03-21 Lilly Co Eli 礦皮質素受體拮抗劑及使用方法
ES2759949T3 (es) 2009-10-29 2020-05-12 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos tricíclicos
EP2977084B1 (en) 2010-05-10 2017-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for the treatment of fluid accumulation in and/ or under the retina
WO2011141848A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Pfizer Inc. Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
WO2011157798A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for stimulating reepithelialisation during wound healing
CN102372710A (zh) 2010-08-18 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 作为盐皮质激素受体拮抗剂的并环类化合物
US10172907B2 (en) 2010-10-05 2019-01-08 Nova Southeastern University Compositions comprising β-arrestin 1 and methods of use thereof for therapeutic modulation of aldosterone levels in heart disease
SI3160948T1 (sl) 2014-06-30 2020-06-30 Astrazeneca Ab Amidi benzoksazinona, kot modulatorji receptorja mineralokortikoida
EP3362095B1 (en) 2015-10-13 2020-11-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of choroidal neovascularisation
ES2973248T3 (es) 2016-07-26 2024-06-19 Inst Nat Sante Rech Med Antagonista del receptor mineralocorticoide para el tratamiento de la osteoartritis
WO2018045149A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
WO2021180818A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of determining whether a subject has or is at risk of having a central serous chorioretinopathy
WO2023031277A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of ocular rosacea
CN113679716B (zh) 2021-10-13 2024-03-26 史大永 溴酚-吡唑啉化合物在治疗猫冠状病毒疾病中的应用
CN114230457B (zh) * 2022-01-04 2023-06-09 中山大学 一类2-亚苄基四氢萘酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1086068A (en) * 1964-09-02 1967-10-04 Ici Ltd Process for the whitening of polymeric materials and nitrogen-containing polycyclic compounds for use therein
BE789948A (fr) * 1971-10-13 1973-04-11 Sandoz Sa Nouveaux derives du pyrazole, leur preparation et leur application comme medicaments
US3816438A (en) * 1972-12-22 1974-06-11 Sandoz Ag 2h(1)-benzothiepino(5,4-c)-pyrazoles and(1)-benzothiopyrano(4,3-c)-pyrazoles
US3843666A (en) * 1973-05-29 1974-10-22 Sandoz Ag Process for preparing substituted indeno,naphtho and cyclohepta pyrazoles
US4866025A (en) * 1988-09-30 1989-09-12 Eastman Kodak Company Thermally-transferable fluorescent diphenylpyrazolines
DK0623122T3 (da) * 1992-01-23 1997-04-21 Pfizer Benzopyran og beslægtede LTB4-antagonister
GB9318691D0 (en) 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AR006520A1 (es) 1996-03-20 1999-09-08 Astra Pharma Prod Derivados de 2-arilpirazolisoquinolina y cinolinona y procedimiento para su preparacion.
JP2001501180A (ja) * 1996-09-05 2001-01-30 アストラ・フアーマシユウテイカルズ・リミテツド 新規なアリールピリダジン
JPH10273467A (ja) * 1997-01-29 1998-10-13 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規テトラロン又はベンゾピラノン誘導体及びその製造方法
IT1292092B1 (it) 1997-06-05 1999-01-25 Geange Ltd Impiego di derivati eterociclici aromatici azotati nel trattamento topico di affezioni di tessuti epiteliali
EP1073435B1 (en) 1998-04-30 2004-07-07 Abbott GmbH & Co. KG Substituted tricyclic pyrazole derivatives with protein kinase activity
US6432974B1 (en) * 2000-02-04 2002-08-13 Wyeth Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor
CA2478068C (en) 2002-03-08 2011-02-08 Merck & Co., Inc. Dihydropyrazole compounds useful for treating or preventing cancer
US7250442B2 (en) 2002-03-15 2007-07-31 Eli Lilly And Company Dihydroindol-2-one derivatives as steroid hormone nuclear receptor modulators
TW200400816A (en) 2002-06-26 2004-01-16 Lilly Co Eli Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators
PL374967A1 (en) 2002-08-02 2005-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of gsk-3
BR0314302A (pt) 2002-09-18 2005-07-05 Pfizer Producs Inc Compostos de pirazol como inibidores do fator de crescimento trnasformante (tgf)
WO2004067529A1 (en) 2003-01-22 2004-08-12 Eli Lilly And Company Indole-derivative modulators of steroid hormone nuclear receptors
CN1918151A (zh) * 2003-12-19 2007-02-21 伊莱利利公司 三环甾类激素核受体调节剂
JP2007230869A (ja) 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
WO2006010142A2 (en) 2004-07-14 2006-01-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Mineralocorticoid receptor modulator compounds, processes for their preparation, and their use
WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
JP5123668B2 (ja) 2005-01-10 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 医薬品としての複素環カルボキサミド化合物
JPWO2006077821A1 (ja) 2005-01-19 2008-06-19 大日本住友製薬株式会社 アルドステロン受容体調節剤としての芳香族スルホン化合物
EP1851213A4 (en) 2005-02-10 2010-10-06 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF MITOTIC KINESINE

Also Published As

Publication number Publication date
PE20081472A1 (es) 2008-10-18
PT2089367E (pt) 2012-02-01
KR101107800B1 (ko) 2012-01-25
GEP20115239B (en) 2011-06-10
US20080167294A1 (en) 2008-07-10
SI2089367T1 (sl) 2012-02-29
IL198241A0 (en) 2009-12-24
CU20090058A7 (es) 2011-07-11
ATE537151T1 (de) 2011-12-15
US20100280016A1 (en) 2010-11-04
CU23779B7 (es) 2012-02-15
CA2667966C (en) 2011-08-02
US7781428B2 (en) 2010-08-24
TW200822924A (en) 2008-06-01
MA30821B1 (fr) 2009-10-01
GT200700096A (es) 2010-07-15
MX2009004662A (es) 2009-05-22
HN2007000437A (es) 2011-01-17
TN2009000160A1 (fr) 2010-10-18
UA92670C2 (ru) 2010-11-25
CN101541757A (zh) 2009-09-23
AP2527A (en) 2012-12-06
JP4977760B2 (ja) 2012-07-18
TWI357327B (en) 2012-02-01
NZ575923A (en) 2011-01-28
EA200970341A1 (ru) 2009-10-30
HRP20120078T1 (hr) 2012-02-29
MY145795A (en) 2012-04-30
NI200900071A (es) 2010-03-08
CO6160307A2 (es) 2010-05-20
CA2667966A1 (en) 2008-05-08
CY1112311T1 (el) 2015-12-09
KR20090060371A (ko) 2009-06-11
JP2010508257A (ja) 2010-03-18
DK2089367T3 (da) 2012-02-06
US20120035131A1 (en) 2012-02-09
UY30670A1 (es) 2008-05-31
AR063529A1 (es) 2009-01-28
BRPI0717937A2 (pt) 2013-12-03
EP2089367B1 (en) 2011-12-14
EA016370B1 (ru) 2012-04-30
EP2089367A1 (en) 2009-08-19
CL2007003154A1 (es) 2008-05-09
PL2089367T3 (pl) 2012-04-30
ES2375877T3 (es) 2012-03-07
AP2009004822A0 (en) 2009-04-30
CR10725A (es) 2009-05-12
NO20091741L (no) 2009-05-29
AU2007315884B2 (en) 2012-10-04
WO2008053300A1 (en) 2008-05-08
RS52203B (sr) 2012-10-31
AU2007315884A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20090208A (sr) Pirazolin jedinjenja kao antagonisti mineralokortikoid receptora
US7935815B2 (en) Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
US9453000B2 (en) Polycyclic compound
AU2013312587A1 (en) Imidazoline derivatives, preparation methods thereof, and their applications in medicine
RS55961B1 (sr) Jedinjenja i njihova upotreba kao bace inhibitori
TW201206944A (en) Morpholine compounds
CA2870062A1 (en) Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase
KR20150119926A (ko) 비시클로 2,3-벤조디아제핀 및 스피로시클릭 치환된 2,3-벤조디아제핀
JP2022519770A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
AU2007334171A1 (en) 5- [4- (azetidin-3-yloxy) -phenyl] -2-phenyl-5H-thiazolo [5,4-c] pyridin-4-one derivatives and their use as MCH receptor antagonists
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
KR20230161976A (ko) 항바이러스성 헤테로사이클릭 화합물
EP3126360A1 (en) Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators
KR20200083529A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
AU2011214102A1 (en) 5-HT receptor modulators
EP2780321A1 (en) Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
EA033827B1 (ru) Производные бензимидазола в качестве антигистаминных агентов
JPH0782255A (ja) イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体
EP4142732A1 (en) Methods of use for pyrimidines as ferroportin inhibitors
HK1134813A (en) Pyrazoline compounds as mineralocorticoid receptor antagonists
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
HK1244786A1 (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用於神经退化性疾病中的用途