RS20090406A - Farmaceutske smeše - Google Patents

Abstract

Opisani su postupci sušenja sprej tehnikom.

Description

FARMACEUTSKE SMEŠE ^

UKRŠTENA REFERENCA NA POVEZANE PATENTNE PRIJAVE

Ova patentna prijava se poziva na prioritet američke patentne prijave serijskog broja U.S. Serial No. 60/784,275, podnesene 20.marta 2006. godine i američke patentne prijave serijskog broja U.S. Serial No. 60/871,692, podnesene 22. decembra 2006. Sadržina prethodnih prijava se smatra delom (i uključena je u obliku reference) sadržaja ove patentne prijave.

TEHNIČKA OSNOVA

Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše i postupke dobijanja istih.

ISTORIJAT

Poznato je u farmaceutskoj nauci da slabo rastvorni lekovi često pokazuju slabu bioraspoloživost ili nepravilnu resorpciju, pri čemu stepen te nepravilnosti zavisi od faktora kao što su visina doze, stepen sitosti pacijenta i oblik leka.

Čvrste disperzije leka u matriksu mogu se pripremiti iz homogenog rastvora ili rastopa leka i matriksnog materijala, pri čemu sledeći korak predstavlja očvršćavanje smese hlađenjem ili uklanjanjem rastvarača. Ovakve čvrste disperzije lekova često pokazuju poboljšanu bioraspoloživost kada se primenjuju oralno u odnosu na oralne kompozicije koje sadrže nedispergovan lek.

Tehnika sušenja sprejem («spray drying») je najrašireniji industrijski postupak za oblikovanje i sušenje čestica i može se koristiti za dobijanje čvrstih disperzija jedinjenja lekova. Ovo je veoma odgovarajuća tehnika za neprekidnu proizvodnju suvih čvrstih oblika bilo u prahu, granulatu ili u obliku aglomerata, iz tečnih smesa kao što su rastvori, emulzije i suspenzije koje se mogu upumpavati. Stoga je tehnika sušenja sprejem idealna procedura u slučajevima gde krajnji proizvodi moraju odgovarati preciznim standardima kvaliteta koji se odnose na distribuciju veličina čestica, na sadržaj rezidualne vlage, kao i na oblik čestice.

Tehnika sušenja sprejem generalno uključuje atomizaciju tečne polazne smese u sprej sitnih kapljica, koje zatim dolaze u kontakt sa vrućim vazduhom ili gasom u komori za sušenje. Sprejevi se generalno proizvode bilo pomoću rotirajućih («wheel») bilo pomoću brizgajućih atomizera. Uparavanje vlage iz sitnih kapljica i formiranje suvih čestica se odvija u uslovima kontrolisane temperature i protoka vazduha.

SAŽETI PRIKAZ PRONALASKA

Pronalazači su otkrili daje, varirajući rastvarač, na primer uključujući neisparljiv ili rastvarač koji ključa na visokoj temperaturi, tokom sušenja nekog leka (npr. VX-950) ili drugog terapijskog sredstva (npr. čvrste disperzije leka ili terapijskog sredstva) sprej tehnikom moguće poboljšati osobine dobijenog proizvoda (npr. čvrste disperzije kao što je amorfna čvrsta disperzija leka ili terapijskog sredstva). U nekim slučajevima, uključujući neisparljiv ili rastvarač koji ključa na visokoj temperaturi kao komponentu smese rastvarača u procesu sušenja sprej tehnikom, posledica može biti produženje vremenskog perioda potrebnog za očvršćavanje i/ili sušenje dobijenih čestica, i na ovaj način u nekim slučajevima obezbeđujući poboljšane čestice, npr. čestice koje su veće i/ili gušće i/ili bolje protočnosti nego što bi bile da su dobijene sa sistemom rastvarača bez neisparljivog ili rastvarača koji ključa na visokoj temperaturi. U nekim slučajevima, uključivanje neisparljivog ili rastvarača koji ključa na visokoj temperaturi kao komponente smese rastvarača u procesu sušenja sprej tehnikom može pomoći u rastvaranju komponente (npr. surfaktanta ili polimera) koji je prisutan u matičnom rastvoru (npr. rastvoru ili suspenziji koja se suši sprej tehnikom). Sušenje sprej tehnikom («spray drying») u cilju dobijanja čvrste disperzije može se primeniti npr. na homogenom rastvoru, rastopu ili pak na suspenziji leka i matriksnog materijala, praćeno očvršćavanjem smese hlađenjem ili uklanjanjem rastvarača.

U jednom aspektu, postupak uključuje postupak sušenja sprej tehnikom (npr. VX-950) ili drugog terapijskog sredstva, pri čemu se postupak sastoji od obrazovanja smese leka u pogodnom rastvaraču ili kombinaciji rastvarača, gde je bar jedan od rastvarača neisparljiv ili rastvarač koji ključa na visokoj temperaturida bi se dobila smesa leka i rastvarača, a zatim primenom tehnike sušenja sprejem na ovoj smesi da bi se dobio amorfan proizvod leka. Ovako dobijeni lek može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijeni proizvod leka može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47. Smesa može biti bilo rastvor bilo suspenzija.

U nekim izvedbama, postupak uključuje postupak sušenja leka sprej tehnikom (npr. VX-950) ili drugog terapijskog sredstva, gde postupak uključuje obrazovanje smese leka u pogodnom rastvaraču ili kombinaciji rastvarača, gde je bar jedan od rastvarača neisparljiv ili rastvarač koji ključa na visokoj temperaturi da bi se dobila smesa leka i rastvarača, a zatim primenom tehnike sušenja sprejem na ovoj smesi da bi se dobio amorfan proizvod leka, uz uslov da lek nije N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.

U nekim izvedbama, lek je malog molekula, na primer lek koji ima molekulsku težinu manju od 1000 daltona, npr. manju od oko 750 daltona ili manju od oko 500 daltona.

U nekim izvedbama, lek je slabo rastvoran lek.

Lek može biti izabran iz neke od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, P-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

U nekim poželjnim izvedbama, lek je antiviralno sredstvo, na primer antivirotik za tretman hepatitisa C (HepC), kao što je inhibitor HepC proteaze. U nekim najpoželjnijim izvedbama, lek je VX-950.

U nekim izvedbama, rastvarač je kombinacija komponenti uključujući barem jedan neisparljiv rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenti koje uključuju i isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač.

Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili resuspenduju lek bilo samostalno bilo u kombinaciji sa drugim ko-rastvaračem. U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač ili kombinacija rastvarača potpuno rastvara lek.

Primeri isparljivih rastvarača uključuju metilen-hlorid, aceton, hloroform i THF. Primeri neisparljivih rastvarača uključuju organske kiseline kao što su glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF i voda.

U nekim izvedbama, neisparljiv rastvarač je komponenta sistema rastvarača. Na primer neisparljiv rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1% do oko 20% wt (npr. od oko 0,5% do oko 3%, od oko 1% do oko 5%, od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 5% do oko 10%).

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline).

U nekim izvedbama, sistem rastvarača sadrži kombinaciju glacijalne sirćetne kiseline sa bar jednim isparljivim rastvaračem kao što je aceton i/ili metilen-hlorid (npr. mešavinu metilen-hlorida i acetona).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je voda. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode).

U nekim izvedbama, sistem rastvarača sadrži vodu.

U nekim izvedbama, sistem rastvarača sadrži kombinaciju vode i barem jednog isparljivog rastvarača kao što je aceton i/ili metilen-hlorid (npr. mešavinu metilen-hlorida i acetona).

U nekim izvedbama, mešavina takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U sledećem aspektu, sušenje sprej tehnikom uključuje obrazovanje čvrste disperzije leka (npr. VX-950) i jednog ili više polimera, a koje obuhvata obrazovanje ili obezbeđivanje smese leka i polimera (jednog ili više) u pogodnom rastvaraču ili kombinaciji rastvarača gde je bar jedan od rastvarača neisparljiv ili rastvarač koji ključa na visokoj temperaturi, da bi se dobila smesa leka, polimera (jednog ili više) i rastvarača, a zatim primenom tehnike sušenja sprejem na ovoj smesi da bi se dobio proizvod leka u obliku čvrste disperzije. Ovako dobijeni lek može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijeni proizvod leka može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47. Smesa moše biti bilo rastvor bilo suspenzija. U poželjnoj izvedbi, proizvod u obliku čvrste disperzije je amorfna čvrsta disperzija. Na primer, amorfna čvrsta disperzija u kojoj praktično nema kristalnog oblika proizvoda.

Primeri polimera za čvrstu disperziju uključuju jedan ili više polimera rastvornih u vodi ili delimično rastvornih u vodi. Polimeri rastvorni u vodi ili delimično rastvorni u vodi uključuju ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. hidroksipropilmetil-celulozu (HPMC; takođe poznatu i kao hipromeloza), hidroksipropil-celulozu (HPC)) ili etil-celulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen-glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što je polimetakrilat (npr. Eudragit® E); ciklodekstrine (npr. p-ciklodekstrin) i njegove kopolimere i derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinilacetat).

U nekim poželjnim izvedbama, polimer je hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC), kao što je HPMC60SH50, HPMC E50 ili HPMCE15.

U nekim izvedbama, polimer je pH-zavisni unutrašnji polimer. Ovakvi pH-zavisni unutrašnji polimeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. celuloza acetat ftalat (CAP)), ftalate hidroksipropil metil celuloze (HPMCP), sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS; takođe poznat i kao sukcinat hipromeloza - acetata), karboksimetil- celulozu (CMC) ili njenu so (npr. natrijumovu so kao što je (CMC-Na)); ftalat celulozu acetat trimelitat (CAT), ftalat hidroksipropilceluloza-acetata (HPCAP), ftalat hidroksipropilmetil-celuloza-acetata (HPMCAP) i ftalat metilceluloza-acetata (MCAP) ili polimetakrilate (npr. Eudragit® S).

U nekim poželjnim izvedbama, polimer je sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS), npr. HMPC AS-HG.

U drugoj izvedbi, polimer(i) je nerastvoran umreženi polimer, na primer polivinilpirolidon (npr. krospovidon).

U drugoj izvedbi, polimer(i) je polivinilpirolidon (PVP).

U nekim izvedbama, polimer je mešavina dva ili više polimera (npr. kombinacija dva celulozna polimera kao što su HPMC i HPMCAS).

U nekim izvedbama, polimer(i) je prisutan u količini od oko 30% do oko 70% težinskih u čvrstoj disperziji.

U nekim izvedbama lek je malog molekula, na primer lek koji ima molekulsku težinu manju od oko 1000 daltona, npr. manju od oko 750 daltona ili manju od oko 500 daltona.

U nekim izvedbama, lek je slabo rastvoran lek.

Lek može biti izabran iz jedne od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, (3-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

U nekim poželjnim izvedbama, lek je antiviralno sredstvo, na primer antivirotik za tretman HePC, kao što je inhibitor HePC proteaze. U nekim najpoželjnijim izvedbama, lek je VX-950:

U nekim izvedbama, rastvarač je kombinacija komponenti koje uključuju barem jedan neisparljivi rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenti koje uključuju i isparljivi i neisparljivi rastvarač.

Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili resuspenduju lek bilo samostalno bilo u kombinaciji sa drugim ko-rastvaračem. U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač ili kombinacija rastvarača potpuno rastvara lek.

Primeri isparljivih rastvarača uključuju metilen-hlorid, aceton, hloroform i THF. Primeri neisparljivih rastvarača uključuju organske kiseline kao što su glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF i voda.

U nekim izvedbama, neisparljiv rastvarač je komponenta sistema rastvarača. Na primer neisparljiv rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1% do oko 20% wt (npr. od oko 0,5% do oko 3%, od oko 1% do oko 5%, od oko 3% do oko 15%, od oko 4% doi^n/ * i *_ 1m/_l _-\ f\ c\/\

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je voda. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U drugom aspektu, postupak uključuje

a) obrazovanje ili obezbeđivanje smese slabo rastvornog leka (npr. VX-950), barem jednog polimera i sistema rastvarača koji sadrži barem jedan neisparljivi rastvarač;

i

b) sušenje smese sprej tehnikom da bi se obrazovala čvrsta disperzija koja sadrži slabo rastvoran lek da bi se dobila čvrsta disperzija leka.

Dobijena disperzija može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijeni proizvod leka može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47.

U nekim izvedbama, lek je malog molekula, na primer lek koji ima molekulsku težinu manju od 1000 daltona, npr. manju od oko 750 daltona ili manju od oko 500 daltona.

Lek može biti izabran iz neke od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, (3-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

U nekim poželjnim izvedbama, lek je antiviralno sredstvo, na primer antivirotik za tretman hepatitisa C (HepC), kao što je inhibitor HepC proteaze. U nekim najpoželjnijim izvedbama, lekjeVX-950:

U nekim izvedbama, rastvarač je kombinacija komponenti koje uključuju barem jedan neisparljivi rastvarač. Na primer, rastvarač je kombinacija komponenti koje uključuju i isparljivi i neisparljivi rastvarač.

Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili resuspenduju lek bilo samostalno bilo u kombinaciji sa drugim ko-rastvaračem. U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač ili kombinacija rastvarača potpuno rastvara lek.

Primeri isparljivih rastvarača uključuju metilen-hlorid, aceton, hloroform i THF.

Primeri neisparljivih rastvarača uključuju organske kiseline kao što su glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF i voda.

U nekim izvedbama, neisparljiv rastvarač je komponenta sistema rastvarača. Na primer neisparljiv rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1% do oko 20% wt (npr. od oko 0,5% do oko 3%, od oko 1% do oko 5%, od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 5% do oko 10%).

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline).

U nekim poželjnim izvedbama, mešavina rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode). U poželjnoj izvedbi, mešavina rastvarača sadrži odnos težinskih procenata metilen-hlorida i acetona i neisparljivog rastvarača od 75:24:1.

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

Primeri polimera za čvrstu disperziju uključuju jedan ili više polimera rastvornih u vodi ili delimično rastvornih u vodi. Polimeri rastvorni u vodi ili delimično rastvorni u vodi uključuju ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. hidroksipropilmetil-celulozu (HPMC; takođe poznatu i kao hipromeloza), hidroksipropil-celulozu (HPC)) ili etil-celulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen-glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što je polimetakrilat (npr. Eudragit® E); ciklodekstrine (npr. (3-ciklodekstrin) i njegove kopolimere i derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinilacetat).

U nekim poželjnim izvedbama, polimer je hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC), kao što je HPMC60SH50, HPMC E50 ili HPMCE15.

U nekim izvedbama, polimer je pH-zavisni unutrašnji polimer. Ovakvi pH-zavisni unutrašnji polimeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. celuloza acetat ftalat (CAP)), ftalate hidroksipropil metil celuloze (HPMCP), sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS; takođe poznat i kao sukcinat hipromeloza - acetata), karboksimetil- celulozu (CMC) ili njenu so (npr. natrijumovu so kao što je (CMC-Na)); celulozu acetat trimelitat (CAT), ftalat hidroksipropilceluloza-acetata (HPCAP), hidroksipropilmetil-celuloza acetat ftalat (HPMCAP) i ftalat metilceluloza-acetata (MCAP) ili polimetakrilate (npr. Eudragit® S).

U nekim poželjnim izvedbama, polimer je sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS), npr. HMPC AS-HG.

U drugoj izvedbi, polimer(i) je nerastvoran umreženi polimer, na primer polivinilpirolidon (npr. krospovidon).

U drugoj izvedbi, polimer (i) je polivinilpirolidon (PVP).

U nekim izvedbama, polimer je mešavina dva ili više polimera (npr. kombinacija dva celulozna polimera kao što su HPMC i HPMCAS).

U nekim izvedbama, polimer(i) je prisutan u količini od oko 30% do oko 90% težinskih u čvrstoj disperziji.

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje čvrste disperzije VX-950 koja sadrži: a) obrazovanje ili obezbeđivanje rastvora VX-950, celuloznog polimera i rastvarača, naznačen time da rastvarač sadrži bar jednu neisparljivu komponentu (npr. glacijalnu sirćetnu kiselinu); b) sušenje smese sprej tehnikom da bi se obrazovala čvrsta amorfna disperzija koja sadrži VX-950 i celulozni polimer.

Dobijena disperzija može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijena disperzija može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47.

U nekim izvedbama, polimer je HMPC, HPMCAS ili njihova mešavina. U nekim poželjnim izvedbama, polimer je HPMCAS ili mešavina HPMC i HPMCAS.

Primeri pogodnih isparljivih rastvarača uključuju one koji rastvaraju ili resuspenduju lek bilo samostalno bilo u kombinaciji sa drugim ko-rastvaračem. U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač ili kombinacija rastvarača potpuno rastvara lek.

Primeri isparljivih rastvarača uključuju metilen-hlorid, aceton, hloroform i THF.

Primeri neisparljivih rastvarača uključuju organske kiseline kao što su glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF i voda.

U nekim izvedbama, neisparljiv rastvarač je komponenta sistema rastvarača. Na primer neisparljiv rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1% do oko 20% wt (npr. od oko 0,5% do oko 3%, od oko 1% do oko 5%, od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 5% do oko 10%).

U nekim poželjnim izvedbama, sistem rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, sa neisparljivim rastvaračem kao što je glacijalna sirćetna kiselina ili voda. Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline). Na primer, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 1% do oko 5% vode).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U nekim izvedbama, rastvarač sadrži mešavinu metilen-hlorida, acetona i glacijalne sirćetne kiseline.

U nekim izvedbama, rastvarač sadrži mešavinu metilen-hlorida, acetona i vode.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje čvrste disperzije VX-950 koji obuhvata a) obrazovanje ili obezbeđivanje mešavine VX-950, barem jednog celuloznog polimera i rastvarača, naznačen time da rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu; i b) sušenje mešavine sprej tehnikom da bi se obrazovala čvrsta disperzija koja sadrži VX-950.

Dobijena disperzija može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijena disperzija može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47.

U nekim izvedbama, polimer je HMPC, HPMCAS ili njihova mešavina. U nekim poželjnim izvedbama, polimer je HPMCAS ili mešavina HPMC i HPMCAS.

U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje čvrste disperzije VX-950 koji obuhvata a) obrazovanje ili obezbeđivanje mešavine VX-950, barem jdnog celuloznog polimera i rastvarača, naznačen time da rastvarač sadrži vodu; i b) sušenje mešavine sprej tehnikom da bi se obrazovala čvrsta disperzija koja sadrži VX-950.

Dobijena disperzija može, na primer, imati zapreminu mase od oko 0,25 do oko 0,50, npr. oko 0,35 do oko 0,45, npr. oko 0,37 ili oko 0,41. Dobijena disperzija može, na primer, imati d50 od oko 35 do oko 55, npr. oko 40 do oko 50, npr. oko 43 ili oko 47.

U nekim izvedbama, polimer je HMPC, HPMCAS ili njihova mešavina. U nekim poželjnim izvedbama, polimer je HPMCAS ili mešavina HPMC i HPMCAS.

U nekim izvedbama, rastvarač takođe sadrži isparljivi rastvarač ili kombinaciju rastvarača koji rastvaraju ili resuspenduju lek i polimer. U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač ili kombinacija rastvarača potpuno rastvara lek i polimer.

U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač uključuje mešavinu metilen-hlorida i acetona.

U nekim izvedbama, glacijalna sirćetna kiselina je prisutna kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1% do oko 20% wt (npr. od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 5% do oko 10%).

U nekim izvedbama, rastvarač sadrži mešavinu metilen-hlorida, acetona i glacijalne sirćetne kiseline.

U nekim izvedbama, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12%) glacijalne sirćetne kiseline).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U nekim poželjnim izvedbama, rastvarač uključuje mešavinu metilen-hlorida i acetona. U nekim izvedbama, voda je prisutna kao komponenta u rastvaraču od oko 0,1 % do oko 20% wt (npr. od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 1% do oko 10%).

U nekim izvedbama, rastvarač sadrži mešavinu metilen-hlorida, acetona i vode.

U nekim izvedbama, sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 0,1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona i od oko 1% do oko 5% vode).

U nekim izvedbama, smesa takođe uključuje surfaktant, na primer natrijum-lauril-sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS).

U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje proizvod dobijen postupkom koji je opisan u ovom tekstu.

Na primer, obezbeđuju se čvrsta disperzija leka (npr. VX-950), kao što je amorfna čvrsta disperzija leka (npr. VX-950), bar jedan polimer, i po izboru jedan ili više surfaktanata koji poboljšavaju rastvorljivost (npr. SLS ili vitamin E TPGS). Disperzija može poboljšati rastvorljivost u vodi i bioraspoloživost leka (npr. VX-950) nakon oralnog uzimanja čvrste disperzije kod sisara (npr. pacova, psa ili kod ljudi). U izvesnim aspektima, barem deo leka (npr. VX-950)u čvrstoj disperziji je u amorfnom obliku (npr. najmanje oko 50%, najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%>, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 98% ili najmanje oko 99%).

U poželjnim izvedbama, čvrsta disperzija je suštinski ili praktično bez kristalnog oblika leka (npr. VX-950).

U poželjnoj izvedbi, čvrsta disperzija dobijena u postupku opisanom u ovom tekstu uključuje oko 45% do oko 85% VX-950, oko 5% do oko 25% HPMC polimera, kao što je HPMC60SH50, oko 5% do oko 30% HPMCAS polimera, kao što je HPMCAS-HG, i oko 0,1%) do oko 10% surfaktanta, kao što je SLS ili vitamin E ili njegov derivat (npr. vitamin E TPGS), gde HPMC i HPMCAS zajedno čine oko 90%, oko 95%, oko 98%, oko 99% ili oko 100% ukupnog prisutnog polimera.

U poželjnoj izvedbi, čvrsta disperzija dobijena u postupku opisanom u ovom tekstu ispoljava predviđeni nivo fizičke i/ili hemijske stabilnosti. Npr. čvrsta disperzija zadržava oko 50%, oko 60%, oko 70%, oko 80%, oko 90%, oko 95%, oko 98% ili oko 99% amorfnog VX-950 pri uslovima skladištenja od 25°C u zatvorenom kontejneru koji sprečava prodor vlage, npr. staklenoj bočici od stakla boje ćilibara, ili u kontejneru od polietilena visoke gustine (HDPE). Kao što bi to bilo poželjno, sušenje sprej tehnikom može se izvesti u prisustvu inertnog gasa. U izvesnim izvedbama, postupci koji uključuju sušenje sprej tehnikom mogu se izvoditi u prisustvu superkritičnog fluida uključujući ugljendioksid ili mešavinu ugljendioksida.

«Slabo rastvoran lek» onako kako se ovde koristi, označava lekove koji su u suštini potpuno nerastvorni u vodi ili jedva rastvorni u vodi. Termin se odnosi na bilo koje korisno terapijsko sredstvo sa odnosom doze (mg) i rastvorljivosti u vodi (mg/ml) većim od 100 ml, gde je rastvorljivost leka rastvorljivost neutralnog (npr. slobodne baze ili slobodne kiseline) oblika u nepuferovanoj vodi. Ova definicija uključuje ali se ne ograničava na lekove koji u suštini nemaju nikakvu rastvorljivost u vodi (manju od 1,0 ug/ml).

Detalji jedne ili više izvedbi ovog pronalaska su izneseni u opisu u daljem tekstu. Ostale osobine, predmeti i prednosti ovog pronalaska biće očigledni iz opisa kao i iz patentnih zahteva.

KRATAK OPIS CRTEŽA

Slika 1 predstavlja šemu povezanosti proizvodnog postupka sušenja sprej tehnikom, kontrole, uzorkovanja i testiranja.

Slika 2 daje šematski prikaz postupka sušenja sprej tehnikom.

Slika 3 predstavlja tabelu koja prikazuje osobine VX-950 čvrstih disperzija sušenih sprej tehnikom u sistemu rastvarača koji je sadržao vodu.

Slika 4 predstavlja šemu povezanosti proizvodnog postupka, kontrole, uzorkovanja i testiranja.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Metode sušenja sprej tehnikom

Sušenje sprej tehnikom.Poželjna izvedba ovog pronalaska uključuje amorfnu čvrtu disperziju dobijenu sušenjem sprej tehnikom gde mešavina rastvarača u početnom materijalu uključuje barem jedan neisparljiv rastvarač (npr. glacijalnu sirćetnu kiselinu ili vodu). Shodno tome, u sledećoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje sušenje proizvoda dobijenog sušenjem sprej tehnikom da bi se uklonio rastvarač.

Farmaceutska kompozicija može se dobiti sušenjem sprej tehnikom mešavine koja sadrži lek (npr. VX-950), pogodan polimer (polimere), kao i odgovarajući sistem rastvarača. Sušenje sprej tehnikom je metod koji uključuje atomizaciju tečne smese, koja sadrži npr. čvrstu supstancu i rastvarač, i uklanjanje rastvarača. Atomizacija se može izvesti, na primer, kroz brizgalicu pod pritiskom ili na rotirajućem disku.

Sušenje sprej tehnikom je postupak koji pretvara ulaznu tečnost u suvi partikularni ostatak. Po izboru, sekundarni postupak sušenja kao što je sušenje preko fluidizovanog sloja ili sušenje pod vakuumom, može se upotrebiti da bi se smanjila količina rezidualnog rastvarača na farmaceutski prihvatljiv nivo. Obično tehnika sušenja sprejem uključuje kontakt između visokodispergovane tečne suspenzije ili rastvora i dovoljne zapremine vrućeg vazduha ili gasa da bi se postiglo isparavanje i sušenje kapljica tečnosti. Pripravak koji se podvrgava tehnici sušenja sprejem može biti bilo koji rastvor, suspenzija, gruba suspenzija, gusta suspenzija čvrstih materija u tečnosti («slurry»), koloidna disperzija, ili pak pasta, a koje mogu biti atomizovane u izabranom aparatu za sprej tehniku. Tokom standardne procedure, pripremljena polazna sirovina se raspršuje u struju vrućeg filtiranog vazduha ili gasa koji isparava rastvarač i uvodi osušeni proizvod u kolektor (npr. u ciklon ili direktno u vrećicu sa membranskim filterom). Upotrebljeni vazduh se izvlači zajedno sa rastvaračem, ili pak alternativno šalje u kondenzator da «uhvati» i po mogućnosti reciklira rastvarač. Komercijalno dostupni tipovi aparature se mogu koristiti za izvođenje tehnike sušenja sprejem. Na primer, komercijalne dostupne aparate za sušenje sprej tehnikom proizvode Buchi Ltd. i Niro (npr. PSD linija aparata za sušenje sprej tehnikom koju proizvodi Niro) ( videti US 2004/0105820; US 2003/0144257). Na primer, mogu se koristiti brizgalica pod pritiskom, elektrosonična brizgalica za dva fluida, dvofluidna brizgalica, ili rotirajući atomizer.

Tehnika sušenja sprejem obično koristi kao početni materijal čvrsto punjenje od oko 0,5% do oko 30%o (tj. lek plus ekscipijensi), najbolje barem oko 10%. U nekim izvedbama, punjenja manja od 10% mogu imati za posledicu slabu ili poroznu disperziju ili niske zapremine mase ili pak neprihvatljivo dugačko vreme operacije. Uopšteno uzev, gornji limit čvrstog punjenja je određen viskoznošću (tj. sposobnošću pumpanja) dobijenog rastvora i rastvorljivošču komponenata rastvora. Generalno, viskoznost rastvora može odrediti veličinu čestice u dobij enom praškastom proizvodu.

Tehnike i metode sušenja sprej tehnikom mogu se pronaći u priručniku Perrv's Chemical Engineering Handbook, 6. izdanje, R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Malonev, urednici), McGraw-Hill book co. (1984); i Marshall «Atomization and Spray-Drying» 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Generalno, sušenje sprejem se izvodi na ulaznoj temperaturi od oko 40°C do oko 200°C, na primer, od oko 45°C do oko 150°C, poželjno od oko 50°C do oko 100°C, npr. oko 50°C. Sušenje sprej tehnikom se generalno izvodi pri izlaznoj tempetraturi od oko 15°C do oko 100°C, na primer od oko 20 °C do oko 75°C, npr. oko 27°C. Uklanjanje rastvarača može zahtevati još jedan korak sušenja, kao što je sušenje na plitkoj ravnoj podlozi («tray drying»), sušenje preko fluidizovanog sloja (npr. od oko sobne temperature do oko 100°C, npr. oko 60°C), sušenje pod vakuumom, sušenje mikrotalasima, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonično sušenje pod vakuumom (npr. od oko sobne temperature do oko 100°C, npr. oko 60°C ili niže).

Sušenje raspršivanjem preko fluidizovanog sloja..Sledeća poželjna izvedba ovog pronalaska uključuje amorfnu čvrstu disperziju dobijenu tehnikom sušenja raspršivanjem preko fluidizovanog sloja gde smesa rastvarača u početnom rastvoru uključuje barem jedan neisparljivi rastvarač (npr. glacijalnu sirćetnu kiselinu ili vodu). Shodno tome, u sledećoj izvedbi, ovaj pronalazak obezbeđuje sušenje proizvoda dobijenog sušenjem raspršivanjem preko fluidizovanog sloja da bi se uklonio rastvarač.

Postupak sušenja raspršivanjem preko fluidizovanog sloja kombinuje tehnologije sušenja sprej tehnikom i sušenje preko fluidizovanog sloja. Dobijaju se praškasti aglomerati na integrisanom fluidizovanom sloju ili kaišu, u višefaznom postupku kod kojeg vlažni prah, dobijen u prvom stepenu sušenja, obrazuje aglomerate, koji se zatim dalje suše i hlade u sledećim koracima. Ukratko, brizgalica pod pritiskom, elektrosonična brizgalica za dva fluida, dvofluidna brizgalica, ili rotirajući atomizer sprejem raspršuje ulaznu sirovinu u sprej sušač prema fluidizovanom sloju. Aglomeracija, uključujući finiji, reciklirani materijal, odvija se u sušaču sprejem, čestice-aglomerati padaju na podlogu. Izlazni odvod vazduha je kroz krov, što uzrokuje dalju aglomeraciju u zoni raspršivanja sprejem. Lepljivi proizvodi se mogu vrlo uspešno osušiti, a postupak je idealan za sušenje proizvoda osetljivih na toplotu, a takođe se postiže poboljšano očuvanje arome. Postupak daje aglomerate u obliku slobodnog, lakog praha sa minimalnom količinom finih čestica.

Kao primer, u sušaču sprejem ulazna sirovina se raspršuje sprejem iz atomizujuće brizgalice koja se nalazi na vrhu komore za sušenje u struju vazduha za sušenje i dole niz komoru. Snažna fluidizacija vlažnog praha u fluidizovani sloj koji se nalazi na dnu komore, zajedno sa recikliranim finim česticama iz pripadajućeg ciklona, ima za posledicu sušenje sprejem koje se odvija u atmosferi punoj praha. Čestice veće vlažnosti mogu biti tretirane u komori za sušenje zahvaljujući efektu raspršivanja koji prevazilazi probleme lepljivosti čestica praha. Sušenje se može obaviti na nižim temperaturama praha i odvodnog vazduha, na taj način poboljšavajući kvalitet proizvoda, a sa druge strane profitirajući od veće termalne efikasnosti. Na stepen aglomeracije i stoga i distribucije veličine čestica može se uticati promenom operativnih uslova i izborom lokacije na kojoj se ponovno uvode fine čestice u komoru za sušenje. Optimizacijom operativnih uslova, moguće je postići disperziju pod povoljnim uslovima za nishodno procesovanje (npr. za direktnu kompresiju).

Kao i kod konvencionalnih tehnika sušenja sprejem, neisparljivi rastvarač (npr. glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF ili voda) se može koristiti u FSD procesu.

Iako izvedbe iz ovog pronalaska odnose na upotrebu neisparljivih rastvarača kod sušenja sprejem, podrazumeva se da je moguće primeniti takođe i postupak sušenja preko fluidizovanog sloja i može se upotrebiti u ovde opisanim izvedbama.

Detaljan opis sušenja raspršivanjem preko fluidizovanog sloja VX-950 je obezbeđen u privremenoj patentnoj prijavi podnesenoj 22. decembra 2006., naslovljenoj «Sušenje raspršivanjem preko fluidizovanog sloja», pod brojem advokatskog podneska No. 19079-016P01.

Rastvarači

Generalno, postoji direktna veza između zapremine mase/protoka i rezidualnog rastvarača; što je veća zapremina mase/bolji protok, viši je nivo rezidualnog rastvarača. U nekim slučajevima, veličina i gustina čestica se može menjati variranjem vremenskog perioda potrebnog za očvršćavanje i/ili sušenje čestica. Shodno tome, uključivanje neisparljivog rastvarača (ili onog sa visokom tačkom ključanja) u mešavinu može dovesti do poboljšanja osobina čestica proizvoda. Na primer, dodatak glacijalne sirćetne kiseline ili vode u sistem rastvarača koji sadrći isparljive organske rastvarače može imati za rezultat veće i/ili gušće čestice nego kod čestica proizvedenih bez korišćenja glacijalne sirćetne kiseline ili vode. Veće i/ili gušće čestice imaju poboljšane protočne osobine, što je poželjno u nishodnom procesu formulacije čestica, na primer u oralne dozne oblike kao što su tablete ili kapsule. U nekim izvedbama, sistem rastvarača obezbeđuje čestice koje očvršćavaju nakon barem 5 sekundi, najmanje nakon oko 7 sekundi, barem nakon oko 10 sekundi, najmanje nakon oko 12 sekundi, najmanje nakon oko 15 sekundi, najmanje nakon oko 20 sekundi, ili više.

Dodatno, može biti od koristi optimizacija protoka i ukupne zapremine mase praha i/ili upotreba sekundarnog koraka sušenja da bi se uklonio rezidualni rastvarač. U jednoj izvedbi ovog pronalaska, čvrsta disperzija se suši tehnikom fluidizovanog sloja. Sušenje raspršivanjem preko fluidizovanog sloja na oko 40°C do oko 80°C, npr. oko 40°C do oko 60°C, npr. oko 45°C tokom oko 8 sati ima efikasan učinak u izvesnim izvedbama, u cilju obezbeđivanja optimalnog efekta kod određenih čvrstih disperzija VX-950. U drugi izvedbama, npr. korišćenjem HPMCAS kao polimera u čvrstoj disperziji, sušenje raspršivanjem preko fluidizovanog sloja na 45°C tokom oko 4 sata se pokazalo efikasnim za obezbeđivanje prihvatljivog nivoa rezidulnog rastvarača u krajnjem proizvodu.

U poželjnim postupcima, rastvarač uključuje isparljiv rastvarač i neisparljiv rastvarač. U nekim izvedbama, rastvarač uključuje mešavinu isparljivih rastvarača. Poželjni rastvarači uključuju one koji mogu rastvoriti kako VX-950 tako i polimer (kada je prisutan) i/ili surfaktant (kada je prisutan). Pogodni rastvarači uključuju one opisane u prethodnom tekstu, na primer metilen-hlorid, aceton, itd.

U izvedbama gde se VX-950 suši sprej tehnikom ili pak tehnikom sušenja raspršivanjem preko fluidizovanog sloja, poželjni rastvarači uključuju mešavinu metilen-hlorida, acetona i glacijalne sirćetne kiseline.

U drugim izvedbama gde se VX-950 suši sprej tehnikom ili pak tehnikom sušenja raspršivanjem preko fluidizovanog sloja, poželjni rastvarači uključuju mešavinu metilen-hlorida, acetona i vode.

U nekim slučajevima, rastvarač može reagovati sa materijalom (npr. jedinjenjem od interesa, npr. lekom ili terapijskim sredstvom) koji se suši sprej tehnikom. Stoga, u nekim izvedbama, rastvarač koji ne reaguje sa jedinjenjem od interesa je poželjniji za pripremu početnog rastvora koji sadrži to jedinjenje. Na primer, alkoholi mogu reagovati sa jedinjenjem od interesa (npr. lekom, npr. slabo rastvornim lekom, npr. sa VX-950) i obrazovati ketale. Shodno tome, rastvarač koji ne reaguje sa jedinjenjem od interesa (npr. lekom, npr. slabo rastvornim lekom, npr. sa VX-950) (posebno kad se obrazuju ketali) je poželjniji za upotrebu kada se priprema početni rastvor koji sadrži jedinjenje od interesa. Takav rastvarač ne bi trebalo da sadrži OH-grupu ili sličnu reaktivnu grupu. Zbog reaktivnosti određenih jedinjenj a (npr. VX-950), poželjan rastvarač za upotrebu je sistem rastvarača u vezi sa ovim pronalaskom za pripremu početnog rastvora koji sadrži takvo jedinjenje koji nije polietilen glikol (npr. PEG 8000) (tj. nije polimer koji sadrži slobodne hidroksilne grupe).

U drugoj poželjnoj izvedbi, neisparljivi rastvarač je voda. Primer odnosa težinskih procenata između metilen-hlorida, acetona i vode je 75:24:1.

U nekim slučajevima, neisparljivi rastvarač (npr. voda) može doprineti rastvaranju komponente, npr. surfaktanta (npr. SLS) prisutnog u smesi koja će biti podvrgnuta sušenju tehnikom sprej a.

U drugoj poželjnoj izvedbi, neisparljivi rastvarač (npr. voda) ima visoku zapreminsku težinu.

U nekim izvedbama, neisparljivi rastvarač je komponenta u mešavini rastvarača. Na primer, neisparljivi rastvarač je prisutan kao komponenta u rastvaraču od oko 1% do oko 20% težinskih (npr. od oko 1% do oko 5%, od oko 3% do oko 15%, od oko 4% do oko 12%, ili od oko 5% do oko 10%). U drugoj izvedbi, neisparljivi rastvarač (npr. voda) je prisutan u količini između 0% i oko 5%, npr. oko 1%.

U nekim poželjnim izvedbama, mešavina rastvarača je kombinacija isparljivog rastvarača ili kombinacije rastvarača kao što su metilen-hlorid i aceton, i neisparljivog rastvarača kao što su voda ili glacijalna sirćetna kiselina. Na primer, mešavina rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline(npr. od oko 50%> do oko 70% metilen-hlorida. od oko 25% do oko 30% acetona, i od oko 3% do oko 12% glacijalne sirćetne kiseline). Kao drugi primer, mešavina rastvarača sadrži od oko 40%o do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona, i od oko 1% do oko 15% vode (npr. od oko 50% do oko 70% metilen-hlorida, od oko 25% do oko 30% acetona i od oko 1% do oko 5% vode). Primerni odnos težinskih procenata metilen-hlorida, acetona i neisparljivog rastvarača (npr. vode) iznosi 75:24:1.

Zbog reaktivnosti VX-950, poželjan polimer u izvedbama uključujući VX-950 nije polietilen-glikol (npr. PEG 8000) (tj. nije polimer koji sadrži slobodne hidroksilne grupe).

Rastvarač, veličina čestica i temperaturni opseg za sušenje može se izmeniti da bi se dobila optimalna čvrsta disperzija. Kao što je poznato upućenima, mala veličina čestica ima za rezultat brže uklanjanje rastvarača. Autori ove patentne prijave su međutim pronašli da manje čestice mogu dovesti do pahuljičastih čestica koje ne obezbeđuju optimalne čvrste disperzije za nishodno procesovanje kao što je tabletiranje. Na višim temperaturama, može doći do poajve kristalizacije ili pak do hemijske degradacije VX-950. Na nižim temperaturama možda neće biti uklonjena dovoljna količina rastvarača.

Distribucija veličine čestica i gustine (npr. zapremine mase) mogu se optimizovati, npr. variranjem jednog ili više sledećih parametara: temperature na izlaznom otvoru i pritiskom upumpavanja polazne sirovine. Pogodne varijacije parametara mogu biti ocenjene. Na primer, da bi se ocenila odgovarajuća temperatura na izlaznom otvoru, temperatura se može povećati (npr. na 30°C) zadržavajući vrednosti svih ostalih parametara na istom nivou. Osobine (npr. gustine) disperzije dobijene sušenjem sprej tehnikom na ovako povišenoj temperaturi se upoređuju sa osobinama disperzije dobijene prema ovom pronalasku (npr. izlazna temperatura od 25°C), i ocenjivanje može ići u smeru toga da li je promena temperature donela pozitivnu promenu (npr. da li je promena dovela do poboljšanja željene osobine (npr. povećane zapremine mase), kada se može zaključiti daje promena bila korisna.

Ostali parametri koji se mogu varirati i optimizovati (npr. u analognom maniru) za postupak sušenja sprej tehnikom uključuju: izbor neisparljivog rastvarača, procenat neisparljivog rastvarača koji se koristi, izbor isparljivog (isparljivih) rastvarača, procenat isparljivog (isparljivih) rastvarača koji se koriste (npr. ukupan procenat i/ili odnos između svakog isparljivog rastvarača ukoliko se koriste isparljivi rastvarači), izbor surfaktanta, procenat korišćenog surfaktanta, izbor polimera, procenat korišćenog polimera, izbor atomizera, brzina upumpavanja početnog rastvora, diferencijal ciklonskog pritiska, redosled dodavanja čvrstih supstanci, procenat ubačenih čvrstih supstanci, i/ili ulazna temperatura. Ako se izvodi i drugi korak sušenja nakon sušenja sprejem, mogu biti optimizovane i sledeće stavke: izbor postupka sušenja, trajanje postupka sušenja, brzina rotacije sušača, temperatura sušenja, pritisak sušenja i/ili vreme trajanja sušenja.

Priroda rastvarača može se izmeniti u cilju optimizacije veličine čestica i njihove gustine. Na primer, povećanjem količine rastvarača sa visokom tačkom ključanja (ili neisparljivog) kao komponente rastvarača može se produžiti vreme potrebno za očvršćavanje i/ili sušenje tehnikom spreja dobijenih čestica. Stoga u slučajevima kada je potrebno imati veće i/ili gušće čestice, poželjno je i prisustvo veće količine rastvarača sa visokom tačkom ključanja (ili neisparljivog). Priroda neisparljivog ili rastvarača sa visokom tačkom ključanja može takođe varirati u zavisnosti od šeljenih osobina dispergovane čestice i/ili od osobina leka. Na primer, poželjni neisparljivi rastvarači odn. rastvarači visoke tačke ključanja poboljšavaju rastvorljivost leka ili druge komponente (npr. surfaktanta, npr. SLS; ili polimera) u rastvoru i ne reaguju hemijski sa ili ne doprinose hemijskoj degradaciji leka (ili surfaktanta ili polimera, ukoliko su prisutni). Na primer, rastvarač u obliku organske kiseline ne bi bio odgovarajući za lek koji je osetljiv na kiselu sredinu ili koji ima labilan kiseUnski ostatak. Ovde uključene metode obezbeđuju optimalnu veličinu čestica i optimalnu temperaturu sušenja.

Primeri isparljivih rastvarača uključuju ketone, alkohole, acetonitril, metilen-hlorid, aceton, hloroform i THF. Kao što je poznato upućenima, izbor rastvarača zavisi, barem delimično, od rastvorljivosti kompozicije (npr. leka ili drugog terapijskog sredstva) u rastvaraču i/ili od reaktivnosti kompozicije (npr. funkcionalne grupe) sa određenim rastvaračem.

Primeri neisparljivih rastvarača uključuju organske kiseline kao što su toluen, glacijalna sirćetna kiselina, DMSO, DMF i voda. Izbor rastvarača može zavisiti, bar delom, od rastvorlj ivosti kompozicije (npr. leka ili drugog terapijskog sredstva) u rastvaraču i/ili od reaktivnosti kompozicije (npr. funkcionalne grupe) sa određenim rastvaračem. Onako kako se ovde koristi, termin «neisparljiv rastvarač» se odnosi na tečnost koja ima tačku ključanja višu od 80°C na 1 atm.

Da bi se ocenila pogodnost rastvarača, izbor rastvarača može se menjati a istovremeno držati sve ostale parametre nepromenjene. Osobine (npr. zapremina mase) disperzije dobijene sušenjem sprej tehnikom uz upotrebu promenjenog rastvarača se upoređuju sa osobinama disperzije dobijene prema ovom pronalasku uz upotrebu opisanog rastvarača (npr. vode kao neisparljivog rastvarača), i ocenjivanje može ići u smeru toga da li je promena rastvarača donela pozitivnu promenu (npr. da li je promena dovela do poboljšanja željene osobine (npr. povećane zapremine mase), kada se može zaključiti da je promena bila korisna. U sličnom maniru, količina korišćenog rastvarača može takođe biti podložna ocenjivanju (npr. vode kao neisparljivog rastvarača), npr. upoređivanjem dobijenog proizvoda sa proizvodom dobijenim korišćenjem rastvarača opisanog u ovom tekstu u količini opisanoj u ovom tekstu, npr. 1% vode kao neisparljivog rastvarača.

Polimeri

Proizvodi (npr. aglomerati kao što su praškovi i granule) koji se podvrgavaju sušenju sprej tehnikom ili sušenju raspršivanjem preko fluidizovanog sloja, kao što su čvrste disperzije (npr. amorfne čvrste disperzije) uključujući jedinjenje od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr. VX-950) mogu uključivati polimer ili više polimera (ili čvrsti(e) nosač(e)). Postupci sušenja tehnikom spreja i FSD u kojima se koristi neisparljiv rastvarač opisan u ovom tekstu mogu se koristiti za pripremu čvrstih disperzija (npr. amorfnih čvrstih disperzija) koje sadrže jedinjenje od interesa (npr. lek , npr. slabo rastvoran lek, npr. VX-950). Dodatno, mešavina koja sadrži rastvarače (npr. isparljive i neisparljive rastvarače) i jedinjenje od interesa (npr. lek) koja će biti podvrgnuta sušenju može takođe sadržati polimer ili više polimera (ili čvrsti(h) nosač(a)).

Polimer ili više polimera mogu se koristiti kao deo sistema amorfne čvrste disperzije zajedno sa jedinjenjem od interesa. Na primer, polimer(i) može (mogu) biti prisutni u početnom rastvoru (npr. onom koji će se sušiti FSD-om) sa jedinjenjem od interesa (npr. lekom). Bez vezivanja za teoriju, prisustvo polimera može pomoći u sprečavanju, smanjenju ili usporavanju brzine ili stope kristalizacije jedinjenja od interesa (npr. leka) u poređenju sa stopom ili brzinom kristalizacije jedinjenja od interesa (npr. leka) u odsustvu polimera. Na primer, u slučaju korišćenja polimera, stepen kristalizacije može se umanjiti bar za oko 10%, bar za oko 20%, bar za oko 30%, bar za oko 40%, bar za oko 50%, bar za oko 60%, bar za oko 70%, bar za oko 80%, bar za oko 90%, bar za oko 95%, ili bar za oko 99% u poređenju sa stepenom kristalizacije u odsustvu polimera. Na primer, polimer ili više njih mogu zaštititi lek od kristalizacije u vodenoj sredini, kao što su želudačni sokovi i/ili crevni sokovi. Na primer, HPMC može pomoći u smanjenju stope kristalizacije (npr. jedinjenja od interesa (npr. leka, npr. slabo rastvornog leka, npr. VX-950)) na niskoj pH vrednosti, kao što je slučaj sa želudačnim sokovima. HPMC može obezbediti zaštitu od želudačnih sokova (npr. kod stanja gladi i stanja sitosti), kao i od simuliranih gastričnih sokova («SGF») (npr. u stanju posta i stanju sitosti). Kao sledeći primer, HPMCAS može obezbediti povećanu fizičku stabilnost i smanjiti stopu kristalizacije (npr. jedinjenja od interesa (npr. leka, npr. slabo rastvornog leka, npr. VX-950)) u crevnim sokovima (npr. u stanju posta i u stanju sitosti), kao i u simuliranim crevnim sokovima («SIF») (npr. u stanju posta i stanju sitosti). Kao rezultat, dobija se poboljšanje jedne ili više komponenti - bioraspoloživosti, rastvorlj ivosti i resorpcije jedinjenja od interesa (npr. jedinjenja od interesa (npr. leka, npr. slabo rastvornog leka, npr. VX-950)).

Dodatno, smanjenjem stope kristalizacije, polimer može povećati stabilnost kompozicije u roku trajanja, npr. disperzije dobijene sušenjem sprej tehnikom ili FSD-om ili čvrstog oblika (npr. direktno kompresovanog oblika, npr. tablete), koja sadrži jedinjenje od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr VX-950) u odnosu na stabilnost kompozicije u odsustvu polimera za barem 10% (npr. bar za oko 20%, bar za oko 30%, bar za oko 40%, bar za oko 50%, bar za oko 60%, bar za oko 70%>, bar za oko 80%, bar za oko 90%). Polimer može povećati stabilnost čvrste disperzije (npr. kada se čuva na 4°C ili na sobnoj temperaturi) za najmanje oko 10%> (npr. bar za oko 20%, bar za oko 30%, bar za oko 40%, bar za oko 50%, bar za oko 60%, bar za oko 70%, bar za oko 80%, bar za oko 90% u poređenju sa čvrstom disperzijom koja se čuva pod identičnim uslovima i u odsustvu polimera.

Nadalje, bez vezivanja za teoriju, prisustvo više polimera može pomoći u sprečavanju, smanjenju ili usporavanju brzine ili stope kristalizacije jedinjenja od interesa (npr. leka, npr. slabo rastvornog leka, npr. VX-950) u poređenju sa stopom ili brzinom kristalizacije u prisustvu jednog polimera. Na primer, u slučaju korišćenja više polimera, stepen kristalizacije može se umanjiti bar za oko 10%), bar za oko 20%, bar za oko 30%, bar za oko 40%, bar za oko 50%, bar za oko 60%, bar za oko 70%, bar za oko 80%, bar za oko 90%, bar za oko 95%, ili bar za oko 99% u poređenju sa stepenom kristalizacije u prisustvu jednog polimera. Na primer, više polimera mogu zaštititi lek od kristalizacije u vodenoj sredini, kao što su želudačni sokovi i/ili crevni sokovi. Na primer, polimer, npr. HPMC ili HPMCAS, ili više polimera, npr. mešavina koja sadrži HPMC i HPMCAS, može povećati zaštitu datoj disperziji VX-950: na primer, HPMC može zaštititi VX-950 od kristalizacije u želudačnim sokovima ili SGF-u dok HPMCAS može zaštititi VX-950 od kristalizacije u crevnim sokovima ili u SIF-u. Kao rezultat, upotreba mešavine može dovesti do poboljšane bioraspoloživost!, rastvorlj ivosti i/ili resorpcije jedinjenja od interesa (npr. leka, npr. slabo rastvornog leka, npr. VX-950). Dodatno, više polimera može povećati stabilnost kompozicije u roku trajanja, npr. čvrstog oblika (npr. disperzije sušene sprej tehnikom, direktno kompresovanog oblika, npr. tablete), koja sadrži jedinjenje od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr VX-950) u odnosu na stabilnost kompozicije u odsustvu polimera za barem 10% (npr. bar za oko 20%, bar za oko 30%), bar za oko 40%, bar za oko 50%), bar za oko 60%, bar za oko 70%, bar za oko 80%, bar za oko 90%). Više polimera može povećati stabilnost čvrste disperzije (npr. kada se čuva na 4°C ili na sobnoj temperaturi) za najmanje oko 10% (npr. bar za oko 20%, bar za oko 30%, bar za oko 40%, bar za oko 50%, bar za oko 60%, bar za oko 70%, bar za oko 80%, bar za oko 90%) u poređenju sa čvrstom disperzijom koja se čuva pod identičnim uslovima i u odsustvu polimera.

Polimer ili više polimera (npr. koji sadrže jedan ili više celuloznih polimera) mogu se upotrebiti za obezbeđivanje oblika jedinjenja od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr VX-950) na način da, kada se primeni, površina ispod krive (AUC) jedinjenja od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr. VX-950), bude praktično ista i kod subjekata na postu i kod hranjenih subjekata, tj. smanjujući ili praktično eliminišući efekat hrane kod subjekta.

U jednoj izvedbi, polimer ili više njih, ili pak jedan ili više polimera iz množine polimera iz ovog pronalaska, mogu se rastvoriti u vodenoj sredini. Rastvorljivost polimera može biti nezavisna od vrednosti pH ili pak zavisna od pH-vrednosti. Poslednje uključuje jedan ili više unutrašnjih polimera. Termin «unutrašnji - enterični polimer» se odnosi na polimer koji je pretežno rastvoran u manje kiseloj sredini creva u odnosu na kiseliju sredinu želuca, na primer, polimer koji je nerastvoran u kiseloj vodenoj sredini ali rastvoran kada je pH-vrednost iznad 5-6. Odgovarajući polimer bi trebalo da bude hemijski i biološki inertan. Da bi se poboljšala fizička stabilnost čvrstih disperzija, temperatura vitrifikacije (Tg) jednog ili više polimera (npr. množine polimera, ili jednog ili više polimera iz množine polimera) trebalo bi da bude što je moguće viša. Na primer, poželjni polimeri imaju temperaturu vitrifikacije barem jednaku ili višu od temperature vitrifikacije jedinjenja od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr VX-950). Drugi poželjni polimeri imaju temperature vitrifikacije koje su u okviru oko 10 i 15°C jedinjenja od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr VX-950). Primeri odgovarajućih temperatura vitrifikacije polimera uključuju bar oko 55°C, bar oko 60°C, bar oko 65°C, bar oko 70°C, bar oko 75°C, bar oko 80°C, bar oko 85°C, bar oko 90°C, bar oko 95°C, bar oko 100°C, bar oko 105°C, bar oko 110°C, bar oko 115°C, bar oko 120°C, bar oko 125°C, bar oko 130°C, bar oko 135°C, bar oko 140°C, bar oko 145°C, bar oko 150°C, bar oko 155°C, bar oko 160°C, bar oko 165°C, bar oko 170°C, bar oko 175°C (mereno pod suvim uslovima). Bez želje za vezivanjem za teoriju, veruje se daje mehanizam u osnovi taj da polimer sa višom Tg generalno ima manju molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, što može biti faktor od suštinske važnosti u stabilizaciji fizičke stabilnosti amorfne čvrste disperzije.

Dodatno, higroskopnost polimera (ili množine polimera, ili jednog ili više polimera u množini polimera) bi trebalo daje što je moguće manja. U cilju poređenja u ovoj patentnoj prijavi, higroskopnost polimera , kombinacije polimera, ili kompozicije se karakteriše na oko 60% relativne vlažnosti. U nekim poželjnim izvedbama, polimer(i) ima(ju) manje od oko 10% apsorpcije vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorpcije vode. Celulozni polimeri generalno imaju oko 3% apsorpcije vode dok PVP generalno ima oko 9% apsorpcije vode. Higroskopnost može takođe uticati na fizičku stabilnost čvrstih disperzija. Generalno, vlaga apsorbovana u polimerima može u značajnoj meri smanjiti Tg polimera kao i dobijenih čvrstih disperzija, što će nadalje smanjiti fizičku stabilnost čvrstih disperzija kako je opisano u prethodnom tekstu.

U jednoj izvedbi, polimer ili množina polimera, ili jedan ili više polimera u množini polimera je jedan ili više polimera rastvorljivih u vodi, ili delimično rastvorljivih u vodi. Polimer(i) rastvorni u vodi ili polimer(i) delimično rastvorni u vodi uključuju, ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. hidroksipropilmetil-celulozu (HPMC; takođe poznatu i kao hipromeloza), hidroksipropil-celulozu (HPC)) ili etil-celulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen-glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što je polimetakrilat (npr. Eudragit® E); ciklodekstrine (npr. p-ciklodekstrin) i njegove kopolimere i derivate, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinilacetat). U nekim poželjnim izvedbama, polimer ili množina polimera je hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC), kao što je HPMC E50 (npr. od Dow-a), HPMCE15 ili HPMC 60SH 50cP (npr. Shin-Etsu metoloza, HPMC60SH50). HPMC je dostupna u različitim varijantama kod Shin-Etsu, uključujući SM, 60SH, 65SH, 90SH. Svaka od ovih varijanti ima različit stepen viskoznosti i varira u sadržaju meoksil- i hidroksipropoksil-grupa. Najpoželjnija varijanta za upotrebu kod sprej disperzija je HPMC 60SH.

U nekim izvedbama, polimer ili množina polimera, ili jedan ili više polimera iz množine polimera su pH-zavisni unutrašnji polimeri. Ovakvi pH-zavisni unutrašnji polimeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, derivate celuloze (npr. celuloza acetat ftalat (CAP)), ftalate hidroksipropil metil celuloze (HPMCP), sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS), acetat hidroksipropil-metil-celuloze (HPMCA), karboksimetil- celulozu (CMC) ili njenu so (npr. natrijumovu so kao što je (CMC-Na)); celulozu acetat trimelitat (CAT), ftalat hidroksipropilceluloza-acetata (HPCAP), hidroksipropilmetil-celuloza acetat ftalat (HPMCAP) i ftalat metilceluloza-acetata (MCAP) ili polimetakrilate (npr. Eudragit® S). U nekim poželjnim izvedbama, polimer ili jedan od množine polimera je sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS). HPMCAS je dostupna u različitim varijantama kod Shin-Etsu, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaki od ovih stupnjeva varira u odnosu na procenat supstituisanog acetata i sukcinata. Najpoželjniji varijetet za upotrebu kod sprej disperzije je AS-HG od Shin-Etsu.

Ostali polimeri HPMCAS i HPMCA sa različitim stepenom i kombinacijom supstitucija hidroksipropoksi, metoksi, acetil, i sukcinoil-grupa su takođe poznati u ovoj oblasti (videti npr. WO 2005/115330), i mogu biti korišćeni sa pronalascima opisanim u ovom tekstu. Na primer, HPMCAS polimeri gde je stepen supstitucije sukcinoil-grupa (DOSs) i stepen supstitucije acetil-grupa (DOSAc) na HPMCAS su DOSsaoko 0,02, DOSAc^oko 0,65 i DOSAc+ DOSss: oko 0,85 mogu biti korišćeni. Kao ostali primeri, HPMCA polimeri kod kojih je stepen supstitucije acetil-grupa (DOSac) na polimeru oko 0,6 i manje, ili je stepen supstitucije acetil-grupa (DOSAc) na polimeru barem oko 0,15, mogu biti korišćeni. U drugim izvedbama, HPMCA polimeri koji imaju parametar rastvorlj ivosti od oko 24,0 (J/cm) ili manje mogu biti korišćeni.

U još jednoj izvedbi, polimer ili jedan ili više polimera iz množine polimera je nearstvoran umreženi polimer, na primer polivinilpirolidon (npr. krospovidon).

U nekim slučajevima, polimer može reagovati sa jedinjenjem od interesa. Stoga, u nekim izvedbama, polimer koji ne reaguje sa jedinjenjem od interesa je poželjniji za pripremu početnog rastvora koji sadrži to jedinjenje od interesa. Na primer, alkoholi mogu reagovati sa jedinjenjem od interesa (npr. lekom, npr. slabo rastvornim lekom, npr. sa VX-950) i obrazovati ketale. Shodno tome, polimer koji ne reaguje sa jedinjenjem od interesa (npr. lekom, npr. slabo rastvornim lekom, npr. sa VX-950) (posebno kad se obrazuju ketali) je poželjniji za upotrebu kada se priprema početni rastvor koji sadrži jedinjenje od interesa. Takav polimer ne bi trebalo da sadrži OH-grupu ili sličnu reaktivnu grupu. Zbog reaktivnosti određenih jedinjenja (npr. VX-950), poželjan polimer za upotrebu u množini polimera ili kao polimer u vezi sa ovim pronalaskom za pripremu početnog rastvora koji sadrži takvo jedinjenje nije polietilen glikol (npr. PEG 8000) (tj. nije polimer koji sadrži slobodne hidroksilne grupe).

U izvedbama u kojima jedinjenje od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr. VX-950) obrazuje čvrstu disperziju (npr. proizvod u obliku aglomerata) sa polimerom ili množinom polimera, na primer VX-950 sa HPMC i/ili HPMCAS polimerom, ukupna količina polimera u odnosu na ukupnu težinu čvrste disperzije je obično najmanje oko 5% (npr. oko 4% ili 6%), najmanje oko 10% (npr. oko 9% ili 11%), najmanje oko 15% (npr. oko 14% ili 16%), najmanje oko 20% (npr. oko 19% ili 21%), i poželjno najmanje oko 30% (npr. oko 29% ili 31%>), na primer, najmanje oko 35% (npr. oko 34% ili 36%), najmanje oko 40% (npr. oko 39%) ili 41%), najmanje oko 45% (npr. oko 44% ili 46%), ili najmanje oko 50% (npr. oko 49%o ili 51%>). Količina je obično oko 99%, ili manje, i poželjno oko 80% ili manje, na primer oko 75% ili manje, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manje. U jednoj izvedbi, polimer(i) je u količini do 30% ukupne težine disperzije (ili preciznije, između oko 28% i 32%, kao što je oko 29%). U jednoj izvedbi, polimer(i) je u količini do 35% ukupne težine disperzije (ili preciznije, između oko 33% i 37%, kao što je oko 34%). U jednoj izvedbi, polimer(i) je u količini do 40% ukupne težine disperzije (ili preciznije, između oko 38% i 42%, kao što je oko 39%). U jednoj izvedbi, polimer(i) je u količini do 45% ukupne težine disperzije (ili preciznije, između oko 43% i 47%, kao što je oko 44%).

Čvrste disperzije (npr. proizvodi u obliku aglomerata) koje sadrže jedinjenje od interesa (npr. lek, npr. slabo rastvoran lek, npr. VX-950) mogu sadržati mnoštvo polimera. Na primer dva polimera mogu biti korišćena u disperziji. U nekim izvedbama, množina polimera može uključivati jedan ili više od jednog celuloznog polimera. Na primer, disperzija sušena tehnikom spreja može uključivati dva celulozna polimera, npr. HPMC i HPMCAS. Količina svakog polimera koji se koristi u disperziji može varirati, a takođe odnos količina polimera može varirati. Na primer, disperzija može uključiti od ok 0% do oko 100% težinskih prvog polimera (npr. HPMC) i od oko 0% do oko 100% težinskih drugog polimera (npr. HPMCAS)

(gde se težinski procenti oba polimera sabiraju do 100% ukupnog polimera prisutnog u disperziji). Na primer, u čvrstoj disperziji VX-950 koja sadrži polimere, prvi polimer je prisutan u količini od oko 33% a drugi polimer je prisutan u količini od oko 67% ukupne količine dodatog polimera. U drugom primeru, prvi polimer je prisutan u količini od oko 55,5%) a drugi polimer je prisutan u količini od oko 44,5% ukupne količine dodatog polimera. U sledećem primeru, prvi polimer je prisutan u količini od oko 63% a drugi polimer je

prisutan u količini od oko 37% ukupne količine dodatog polimera. U sledećem primeru, prvi polimer je prisutan u količini od oko 50% a drugi polimer je prisutan u količini od oko 50% ukupne količine dodatog polimera. U sledećem primeru, prvi polimer je prisutan u količini od oko 100% a drugi polimer je prisutan u količini od oko 0% ukupne količine dodatog polimera. U jednoj od specifičnijih izvedbi iz ovog pronalaska, jedan od polimera je polivinilpirolidon (PVP) (npr. PVP29/32). PVP može biti prisutan u količini do oko 35%, do oko 40%, do oko 45%, ili do oko 50%. Disperzija koja sadrži oko 50% (npr. oko 49,5%) PVP K29/32 je uključena u okvir ovog pronalaska.

U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak uključuje čvrstu disperziju (npr. proizvod u obliku aglomerata) jedinjenja od interesa (npr. leka, npr, slabo rastvornog leka, npr. VX-950) i celulozni polimer, na primer HPMC ili HPMCAS polimer. U nekim poželjnim izvedbama, jedinjenje (tj. VX-950) je prisutno u količini od najmanje oko 50% disperzije, na primer najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%), najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%>, ili čak više. U nekim poželjnim izvedbama, lek je prisutan u količini između oko 55% i oko 90%>, kao što je npr. 55%), oko 605, oko 65%, oko 10%, oko 80%> ili oko 85%. Količina polimera je prisutna u količini od barem oko 5%, barem oko 10%, barem oko 15%, poželjno je barem oko 20%, na primer, barem oko 25%, barem oko 30%, barem oko 35%, barem oko 40%, ili barem oko 45%. U nekim izvedbama, količina je obično oko 55% ili manje, poželjno oko 50%> ili manje, na primer oko 45% ili manje, oko 40%> ili manje, oko 35% ili manje, oko 30% ili manje, oko 25% ili manje, oko 20% ili manje, oko 15% ili manje, ili oko 10% ili manje.

U drugoj izvedbi, ovaj pronalazak uključuje čvrstu disperziju (npr. proizvod u obliku aglomerata) jedinjenja od interesa (npr. leka, npr, slabo rastvornog leka, npr. VX-950) i barem dva celulozna polimera, na primer HPMC i/ili HPMCAS polimer. U nekim poželjnim izvedbama, jedinjenje (tj. VX-950) je prisutno u količini od najmanje oko 50% disperzije, na primer najmanje oko 55%, najmanje oko 60%, najmanje oko 65%>, najmanje oko 70%, najmanje oko 75%, najmanje oko 80%, najmanje oko 85%, najmanje oko 90%, ili čak više. U nekim poželjnim izvedbama, lek je prisutan u količini između oko 55% i oko 70%, kao što je npr. 55%, oko 60%, oko 65%, ili oko 10%. Kao što je opisano u prethodnom tekstu, ukupna količina polimera je prisutna u količini od barem oko 15%, a poželjno je barem oko 20%, na primer, barem oko 25%, barem oko 30%>, barem oko 35%, barem oko 40%, ili barem oko 45%. U nekim izvedbama, količina je obično oko 55% ili manje, poželjno oko 50% ili manje, na primer oko 45% ili manje, oko 40%> ili manje, oko 35% ili manje, oko 30%> ili manje, oko 25%) ili manje, oko 20% ili manje, oko 15% ili manje, ili oko 10% ili manje.

U nekim poželjnim izvedbama, disperzija dalje uključuje druge sporedne sastojke, kao što je surfaktant (npr. SLS ili vitamin E TPGS). U nekim poželjnim izvedbama, surfaktant je prisutan u količini manjoj od 10% težinskih disperzije, na primer manje od 9% težinskih, manje od 8% težinskih, manje od 7% težinskih, manje od 6% težinskih, manje od 5% težinskih, manje od 4% težinskih, manje od 3% težinskih, manje od 2% težinskih, ili manje od 1%> težinskih.

U najpoželjnijoj izvedbi, disperzija uključuje oko 49,5% VX-950, oko 49,5% HPMCAS, i oko 1% SLS.

Polimer ili množina polimera bi trebalo da budu prisutni u količini dovoljnoj za stabilizaciju čvrste disperzije. Stabilizacija uključuje inhibiciju ili smanjenje stepena kristalizacije jedinjenja od interesa (npr. leka, npr, slabo rastvornog leka, npr. VX-950). Takva stabilizacija bi inhibirala konverziju jedinjenja iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer(i) bi sprečili barem deo (npr. oko 5%>, oko 10%, oko 15%), oko 20%, oko 25%>, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, ili više) jedinjenja od prelaska iz amorfnog u kristalni oblik.

Na primer, na niskim pH (npr. u želudačnom soku (npr. želudačnom soku kod posta) ili SGF-u (kod posta), jedinjenje od interesa (npr. lek, npr, slabo rastvoran lek, npr. VX-950) se može rastvoriti, postati prezasićeno i zatim kristalizovati. Polimer ili množina polimera mogu sprečiti ili umanjiti stepen kristalizacije jedinjenja u takvim ili sličnim uslovima, ili tokom skladištenja kompozicije koja sadrži jedinjenje. Stabilizacija je merljiva, na primer, merenjem temperature vitrifikacije (temperature faznog prelaza stakla) čvrste disperzije, merenjem stope relaksacije amorfnog materijala, ili pak merenjem rastvorljivosti ili bioraspoloživosti jedinjenja.

Polimer ili množina polimera može se koristiti u formulaciji sa jedinjenjem od interesa (npr. leka, npr, slabo rastvornog leka, npr. VX-950). Jedan, više od jednog, ili svi polimeri pogodni za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem, na primer za obrazovanje čvrste disperzije (npr. proizvoda u obliku aglomerata) kao što je amorfna čvrsta disperzija, treba da poseduju jednu ili više sledećih osobina: 1. Temperatura vitrifikacije jednog ili više polimera u kombinaciji treba da bude ne manja od oko 10-15°C od temperature vitrifikacije jedinjenja. Poželjno je da temperatura vitrifikacije polimera ili više polimera u kombinaciji bude veća od temperature vitrifikacije jedinjenja, i generalno najmanje 50°C veća od poželjne temperature za skladištenje leka. Na primer, barem oko 100°C, barem oko 105°C, barem oko 105°C, barem oko 110°C, barem oko 120°C, barem oko 130°C, barem oko 140°C, barem oko 150°C, barem oko 160°C, barem oko 160°C ili veća. 2. Polimer ili polimeri u kombinaciji trebalo bi da budu relativno ne-higroskopni. Na primer, polimer bi trebalo, kada se čuva pod standardnim uslovima, da apsorbuje manje od oko 10% vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, ili pak manje od oko 3% vode. Poželjno je da polimer ili polimeri, kada se skladište u standardnim uslovima, praktično ne sadrže apsorbovanu vodu. 3. Polimer ili polimeri u kombinaciji bi trebalo da imaju sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za tehniku sušenja sprejem u odnosu na jedinjenje. U poželjnim izvedbama, polimer ili polimeri će se rastvarati u jednom ili više istih rastvarača ili sistema rastvarača kao i jedinjenje. Poželjno je da su polimer ili polimeri rastvorni u barem jednom rastvaraču koji ne sadrži hidroksi-grupe, kao što je metilen-hlorid, aceton, ili pak njihova kombinacija. 4. Polimer ili polimeri u kombinaciji, kada se kombinuju sa jedinjenjem, na primer u čvrstoj disperziji, trebalo bi da povećavaju rastvorljivost jedinjenja u vodenim i fiziološki relevantnim medijumima bilo u odnosu na rastvorljivost jedinjenja u odsustvu polimera ili u odnosu na rastvorljivost jedinjenja u kombinaciji sa referentnim polimerom. Na primer, polimer ili polimeri mogu povećati rastvorljivost amorfnog jedinjenja smanjenjem količine amorfnog jedinjenja koje se konvertuje u kristalni oblik jedinjenja iz čvrste amorfne disperzije. 5. Polimer ili polimeri u kombinaciji bi trebalo da smanje stopu relaksacije amorfne supstance. 6. Polimer ili polimeri u kombinaciji bi trebalo da povećaju fizičku i/ili hemijsku stabilnost j edinj enj a. 7. Polimer ili polimeri u kombinaciji bi trebalo da poboljšaju proizvodljivost jedinjenja. 8. Polimer ili polimeri u kombinaciji bi trebalo da unaprede jednu ili više stavki počev od rukovanja, primene ili osobina u roku trajanja jedinjenja. 9. Polimer ili polimeri u kombinaciji ne bi trebalo da interaguju na negativan način sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer sa ekscipijentima.

Pogodnost potencijalnih polimera (ili druge komponente) za upotrebu može se testirati pomoću FSD metoda opisanih u okviru ovog pronalaska za obrazovanje kompozicije koja sadrži amorfno jedinjenje. Potencijalna kompozicija može se uporediti u smislu stabilnosti, otpornosti na formiranje kristala, ili u odnosu na druge osobine, i uporediti sa referentnim pripravkom, npr. sa onim opisanim u okviru ovog teksta, npr. koji sadrži jedinjenje od interesa (npr. lek, npr, slabo rastvoran lek, npr. VX-950). Na primer, pripravak od oko 83% amorfnog VX-950, oko 17% HPMCAS, ili kristalnog VX-950. Npr. potencijalna kompozicija se testira da bi se odredilo da li pojavu kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procenat konverzije u datom vremenu u kontrolisanim uslovima, najmanje u količini od oko 50%>, 75%, 100% ili 110% kao i referentni pripravak, ili potencijalna kompozicija može biti testirana da bi se odredilo da li poseduje poboljšanu bioraspoloživost ili rastvorljivost VX-950 u odnosu na kristalni VX-950.

Surfaktanti

Proizvodi (npr. proizvodi u obliku aglomerata kao što su praško vi i granule) koji se suše sprej tehnikom ili raspršivanjem preko fluidizovanog sloja, kao što su čvrste disperzije (npr. amorfne čvrste disperzije) uključujući jedinjenje od interesa (npr. lek, npr, slabo rastvoran lek, npr. VX-950) i, po izboru, polimer ili množinu polimera (ili čvrstih nosača), mogu uključivati surfaktant. Surfaktant ili mešavina surfaktanata bi generalno umanjila tenziju na dodiru dve površine, čvrste disperzije i vodene sredine. Odgovarajući surfaktant ili mešavina surfaktanata može takođe poboljšati rastvorljivost u vodi i bioraspoloživost jedinjenja od interesa (npr. lek, npr, slabo rastvoran lek, npr. VX-950) iz čvrste disperzije. Surfaktanti za upotrebu u vezi sa ovim pronalaskom uključuju, ali se ne ograničavaju na, sorbitanske estre masnih kiselina (npr. SPANS®), polioksietilenske sorbitanske estre masnih kiselina (npr. TWEENS®), polisorbate, natrijum-lauril-sulfat (SLS, takođe poznat i kao SDS ili natrijum dodecil sulfat), natrijum dodecilbenzen-sulfonat (SDBS) dioktil natrijum sulfosukcinat (Docusate), natrijumovu so dioksiholne kiseline (DOSS), sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum-bromid (HTAB), natrijum-N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, Gelucire 44/14, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), vitamin E ili derivati tokola, kao što je alfa tokoferol, (npr. d-alfa tokoferol, dl-alfa tokoferol, estri tokoferol-sukcinata) i tokoferil estri, kao što su estri tokoferil-acetata, estri tokoferil-sukcinata, npr. vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS; npr. vitamin E TPGS od Eastman-a), lecitin, MW 677-692, mononatrijum monohidrat glutanske kiseline, Labrasol, PEG 8 kaprilni/kaprični gliceridi, Transcutol, monoetil etar dietilen glikola, Solutol HS-15, polietilen-glikol/hidroksistearat, tauroholna kiselina, Pluronic F68, Pluronic F108 i Pluronic F127 (ili bilo koji od ostalih polioksietilen-polioksipropilenskih kopolimera (PLURONICS®) ili zasićenih poliglikolizovanih glicerida (GELUCIRS®)). Specifični primeri ovakvih surfaktanata koji se mogu koristiti u vezi sa ovim pronalaskom uključuju, ali se ne ograničavaju na, Span 65, Span 25, Tween 20, Kapriol 90, Pluronic F108, natrijum-lauril-sulfat (SLS), vitamin E TPGS, pluronike i kopolimere, fosfolipide kao što je PC (fosfatidilholin) (npr. iz jaja ili iz soje), PI (fosfatidilinozitoli), PA (fosfatidilna kiselina), PE (fosfatidiletanolamini), PG (fosfatidilgliceroli). Surfaktant takođe može biti lipid ili masna kiselina kao što su dipalmitoilfosfoholin (DPPC) ili slični lipidi (DAPC, DSPC, DPPG, itd.). Ovakvi lipidi mogu se dobiti sintetskim putem, npr. kod kompanija Genzvme ili Avanti Polar Lipids. SLS (npr. Sigmin ili Fischer-ov) i vitamin E su najpoželjniji.

Količina surfaktanta (npr. SLS-a ili vitamin E TPGS-a) u odnosu na ukupnu težinu čvrste disperzije može biti između oko 0,1-20%. Poželjno je daje od oko 1% do oko 20%>, oko 1% do oko 15%, oko 1 do oko 10%, najpoželjnije od oko 1% do oko 5%, npr. oko 1%, oko 2%, oko 3%, oko 4% ili oko 5%.

U izvesnim izvedbama, količina surfaktanta u donosu na ukupnu težinu čvrste disperzije je najmanje oko 0,1%), poželjno najmanje oko 0,5%, a najpoželjnije najmanje oko 1% (npr. oko 1%). U ovim izvedbama, surfaktant bi bio prisutan u količini od ne više od 20%, a poželjno je ne više od oko 15%, oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%>, oko 3%, oko 2%, ili oko 1%.

Potencijalni surfaktanti (ili druge komponente) i potencijalne količine mogu se testirati da bi se videlo koliko su odgovarajući za upotrebu u ovom pronalasku na način sličan opisanom za testiranje rastvarača.

Kompozicij e/ pakovani e/ upotreba

U jednoj izvedbi, čvrsta disperzija može se formulisati u farmaceutsku kompoziciju, npr. u

tabletu. U skladu sa poželjnom izvedbom, čvrsta disperzija je prisutna u količini dovoljnoj da izazove terapijski efekat kod pacijenta. Alternativno, kompozicija iz ovog pronalaska sadrži drugo dodatno sredstvo kako je opisano u ovom tekstu (npr. da bi se obezbedila kombinovana terapija). Svaka komponenta može biti prisutna u pojedinačnim kompozicijama, kombinovanim kompozicijama ili u jedinstvenoj kompoziciji.

Farmaceutske kompozicije, npr. tablete, koje sadrže čvrstu disperziju obično sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, vezivnu supstancu/razblaživač, surfaktant, dezintegrator, protočno sredstvo, lubrikant ili nosač.

Na primer, čvrsta disperzija dobijena kako je ovde opisano može biti direktno kompresovana u dozni oblik. U nekim izvedbama, disperzija se meša sa jednim ili sa više ekscipijenata pre kompresije. Kao jedan primer, detaljan opis direktne kompresije VX-950 je obezbeđen u privremenoj patentnoj prijavi podnetoj 22. decembra 2006., naslovljenoj DIREKTNO KOMPRESOVANI DOZNI OBLICI, pod advokatskim podneskom No. 19079-017P01. Kompozicija i postupci iz ovog pronalaska mogu po izboru uključivati jedan ili više ekscipijenasa (videti U.S. Patent Number 6,720,003, U.S. Pub. App. No. 2004/0030151, i/ili International application WO 99/02542)). Ekscipijens je supstanca koja se koristi kao nosač u doznom obliku, ili se pak dodaje u farmaceutsku kompoziciju radi poboljšanja rukovanja, čuvanja ili pripreme doznog oblika. Ekscipijensi uključuju, ali se ne ograničavaju na, razblaživače, dezintegratore, adhezive, ovlaživače, lubrikante, klizače, inhibitore kristalizacije, sredstva za modifikaciju površine, sredstva za maskiranje ili neutralisanje neprijatnog ukusa ili mirisa, arome, boje, mirise, punioce, vezivne supstance, stabilizatore i supstance za poboljšanje izgleda kompozicije.

Kako se ovde upotrebljava, termin «sadrži» nije ograničavajući, stoga ukazujući na potencijalno uključivanje drugih sredstava uz već pomenute.

Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se mogu koristiti u ovim kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na, jonske izmenjivače, aluminij um, aluminij um stearat, lecitin, serumske proteine, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalij um-sorbat, parcijalne gliceridne smese zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, soli ili elektrolite, kao što je protamin-sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, cinkove soli, koloidna silika, magnezijum trisilikat, polivinilpirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen-glikol, natrijum-karboksimetilceluloza, poliaktilate, voskove, blok polimere polietilena i polioksipropilena, polietilen-glikol i masnoću iz vune.

Farmaceutske kompozicije, npr. čvrste disperzije, npr. lek osušen sprej tehnikom, mogu biti formulisani u tablete. Na primer, sprej disperzija leka može se kombinovati sa rastopljenim granulatom, jednim ili više razblaživača, i/ili jednim ili više dezintegratora, i jednim ili više lubrikanata, jednim ili više ekscipijenasa, nosača, i/ili punilaca, i kompresovati u tabletirani oblik. Dobijena tableta može biti dalje procesovana, na primer, tableta može biti presvučena supstancom, kao što je film ili lak, da bi se održala stabilnost i integritet tablete, olakšala oralna primena tablete, maskirao ukus tablete, dodao ukus, obojila tableta, regulisalo oslobađanje leka iz tablete kada se ona proguta i/ili da bi se maskirao ukus tabletne formulacije. Omotači pogodni za ove svrhe (npr. lak, unutrašnji omotači za regulaciju oslobađanja) su poznati upućenima u ovu oblast. Ukoliko se želi, određeni zaslađivači, arome ili obojivači mogu se takođe dodati u tabletu ili u omotač. Tehnike i kompozicije za tabletiranje su opisane, npr. u Remineton' s Pharmaceutical Sciences, Arthur Osol, urednik, str. 1553-1593 (1980).

Shodno poželjnoj izvedbi, kompozicije iz ovog pronalaska su formulisane za farmaceutsku primenu kod sisara, poželjno kod ljudi.

Iako su oblici tableta obezbeđeni u okviru ovog pronalaska uglavnom formulisani za oralnu primenu, moguće je dobiti i druge formulacije.

Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutska pakovanja i setove koji sadrže tabletiranu formulaciju amorfnog VX-950, ili farmaceutsku kompoziciju prema bilo kojoj izvedbi u okviru ovog teksta.

Farmaceutske kompozicije, npr. one koje sadrže čvrstu (npr. sušenu sprejem) disperziju opisanu o ovom tekstu, mogu se takođe propisati pacijentu u «pakovanjima za pacijenta» koja sadrže više od jedne doze, poželjno za ceo period trajanja tretmana, u jednom pakovanju (npr. blister pakovanje). Pakovanja namenjena pacijentu su u prednosti nad tradicionalnim preskripcijama, gde apotekar odvoji količinu leka za pacijenta od ukupne količine, jer u slučaju pakovanja namenjenom pacijentu, pacijent ima pristup uputstvu za pacijenta koje se nalazi u pakovanju leka namenjenom pacijentu, a koje nedostaje u tradicionalnim preskripcijama. Uključivanjem uputstva za pacijenta pokazalo se da se poboljšava efikasnost sprovođenja lekarskih preporuka. Poželjno je daje lek u oralnom obliku, npr. u obliku tablete. Podrazumeva se da primena kombinacije iz ovog pronalaska putem pojedinačnog pakovanja za pacijenta, ili pakovanja za pacijenta za svaku formulaciju, koje u pakovanju sadrži uputstvo za pacijenta koje daje uputstvo pacijentu za pravilnu upotrebu ovog pronalaska, predstavlja poželjnu dodatnu osobinu ovog pronalaska.

U alternativnoj izvedbi ovog pronalaska, farmaceutsko pakovanje dalje sadrži jedno ili više dodatnih sredstava kako je opisano u ovom tekstu. Dodatno sredstvo ili sredstva mogu biti obezbeđena u istom pakovanju ili u odvojenom.

Prema daljem aspektu ovog pronalaska je pakovanje koje sadrži barem bilo koji tabletirani oblik čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije ili bilo koje kompozicije iz ovog pronalaska, kao i uputstvo sa informacijama za upotrebu kompozicije iz ovog pronalaska (ili za upotrebu kombinacije kompozicije iz ovog pronalaska i dodatnog sredstva ili sredstava opisanih u ovom tekstu).

Shodno tome, ovaj pronalazak obezbeđuje setove za istovremenu ili sekvencijalnu primenu čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije ili bilo koje kompozicije prema ovom pronalasku (i po izboru dodatnog sredstva) ili njihovih derivata pripremljenih na standardni način. Obično, ovakav set će sadržati npr. kompoziciju sa svakim inhibitorom i po izboru dodatnim sredstvom (sredstvima) u farmaceutski prihvatljivom nosaču (i u jednoj ili u množini farmaceutskih formulacija) i pisane instrukcije za simultanu ili sekvencijalnu primenu. Poželjno je da je lek u doznom obliku za oralnu primenu, npr. u obliku tablete.

U drugoj izvedbi, obezbeđen je upakovani set koji sadrži jedan ili više doznih oblika (poželjno dozni oblik za oralnu primenu) za samoprimenu; kontejner, poželjno hermetički zatvoren, za čuvanje doznih oblika tokom skladištenja i pre upotrebe; i instrukcije za pacijenta za primenu leka. Te instrukcije su obično u pisanoj formi u uputstvu za pacijenta, u obliku etikete, i/ili na drugim komponentama u okviru seta, i dozni oblik ili oblici su kao što je opisano u okviru ovog teksta. Svaki dozni oblik može biti pojedinačno upakovan, kao npr. na listu metalne folije i plastičnog laminata gde je svaki dozni oblik izolovan od ostalih u pojedinačnim ćelijama ili balonima, ili pak dozni oblici mogu biti smešteni u jednom kontejneru, kao npr. u plastičnoj bočici ili fioli. Ovi setovi će takođe uključivati sredstva za pakovanje pojedinačnih komponenata seta, tj. doznih oblika, kontejnera i pisanog uputstva za upotrebu. Ovakva sredstva mogu biti u obliku kartonske ili papirne kutije, plastične ili vrećice od folije, itd.

Izvedbe iz ovog pronalaska mogu takođe uključivati dodatna sredstva. Stoga, postupak iz ovog pronalaska može uključivati korake za primenu takvih dodatnih sredstava.

Doziranje

Nivo doziranja od oko 0,01 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno, poželjno od oko 10 do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije je koristan za prevenciju i tertman stanja zbog kojih se subjekt tretira. U nekim izvedbama, uključeni su nivoi doziranja koji idu od 0,4 do oko 10 g/dan, na primer od oko 1 do oko 4 g/dan, poželjno od oko 2 do oko 3,5 g/dan, po osobi (zasnovano na prosečnoj veličini osobe računatoj na oko 70 kg). Obično, farmaceutske kompozicije iz, i prema ovom pronalasku, biće primenjene od oko 1 do oko 5 puta na dan, poželjno je od oko 1 do oko 3 puta na dan, ili alternativno kao kontinuirana infuzija. U nekim izvedbama, čvrsta (npr. sušena sprej tehnikom) disperzija ili farmaceutska kompozicija koja je sadrži, primenjena je pomoću formulacije za kontrolisano oslobađanje. U nekim izvedbama, ovo može pomoći da se obezbedi relativno stabilan nivo čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije u krvi.

U nekim izvedbama, doza čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije može biti standardna doza, npr. oko 1 do oko 5 g dnevno, poželjno oko 2 g do oko 4g dnevno, poželjnije oko 2 g do oko 3 g dnevno, npr. 2,25 g ili oko 2,5 g dnevno. Doza može biti primenjena npr. kao disperzija osušena sprejem ili kao tableta.

Ovakva primena može se koristiti kao hronična ili kao akutna terapija. Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalima za nosače u cilju dobijanja pojedinačnog doznog oblika će varirati u zavisnosti od tretiranog subjekta i od konkretnog načina primene. Tipičan pripravak će sadržati od oko 5% do oko 95% aktivnog jedinjenja (w/w). Poželjno je da ovakvi pripravci sadrže od oko 20% do oko 80%>, od oko 25% do oko 70%, od oko 30% do oko 60% aktivnog jedinjenja.

Kada kompozicije ili postupci iz ovog pronalaska uključuju kombinaciju čvrste (npr. sušene sprej tehnikom) disperzije i jednog ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih sredstava, i čvrsta (npr. sušena sprej tehnikom) disperzija i dodatno sredstvo trebalo bi da budu prisutni u dozi između oko 10 do 100%, poželjnije između 10 do 80% doze normalno primenjene u monoterapijskom režimu.

Nakon poboljšanja pacijentovog stanja, doza održavanja jedinjenja, kompozicije ili njihove kombinacije iz ovog pronalaska može biti primenjena, ukoliko je potrebno.

Nakon toga, doza ili učestalost primene, ili oboje, mogu se smanjiti, npr. nalAiliXAili manje od doze ili učestalosti primene, u funkciji simptoma, do nivoa na kojem se poboljšano stanje održava kada su simptomi smanjeni na željeni nivo, tretman treba da prestane. Međutim pacijenti mogu zahtevati povremeni tretman na dugoročnoj osnovi prilikom bilo kojeg povraćaj a simptoma oboljenja.

Takođe je potrebno razumeti da će određeno doziranje i režim tretmana za bilo kojeg pojedinačnog pacijenta zavisiti od različitih faktora, uključujući aktivnost konkretnog primenjenog jedinjenja, godište, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme primene, stopu izlučivanja, kombinaciju lekova, kao i sud ordinirajućeg lekara i težinu konkretnog oboljenja koje se tretira. Količina aktivnih sastojaka će takođe zavisiti od konkretnog opisanog jedinjenja i od prisustva odnosno odsustva i prirode dodatnog antiviralnog sredstva u kompoziciji.

PRIMERI

Primer 1

Mešavina sledećih komponenti je sušena sprej tehnikom da bi se dobila čvrsta disperzija VX-950. VX-950/HPMCAS-HG/SLS je kombinovan u odnosu od 49,5/49,5/1 wt/wt i kombinovana sa sistemom rastvarača pri koncentraciji čvrstog ostatka od 10, gde je sistem rastvarača uključivao metilen-hlorid/aceton/glacijalnu sirćetnu kiselinu u odnosu od 66,6/28,5/5 da bi se dobio proizvod sa d50 od 43,03 i zapremina mase od 0,37.

Primer 2

Mešavina sledećih komponenti je sušena sprej tehnikom da bi se dobila čvrsta disperzija VX-950. VX-950/HPMCAS-HG/SLS je kombinovan u odnosu od 49,5/49,5/1 wt/wt i kombinovana sa sistemom rastvarača pri koncentraciji čvrstog ostatka od 10, gde je sistem rastvarača uključivao metilen-hlorid/aceton/glacijalnu sirćetnu kiselinu u odnosu od 63/27/10 da bi se dobio proizvod sa d50 od 47,02 i zapremina mase od 0,41.

Primer 3

Disperzije VX-950 osušene sprej tehnikom su pripremane sa različitim serijama VX-950, uz HPMCAS-HG (hipromeloza acetat sukcinat, HG finoće, Shin-Etsu Chemical co.) polimer i SLS (natrijum lauril sulfat, Fischer) surfaktant. Primenjeni su sušenje sprej tehnikom i nakon toga sušenje u bikoničnom sušaču. Proizvedena je suva disperzija sa niskim sadržajem rezidualnog rastvarača i ciljanim osobinama praha. Kriterijumi uspešnosti su uključivali dobijanje prihvatljivog prinosa u postupku (>80%) i postizanje svih zadatih parametara za čistoću proizvoda, kao i postizanje parametara za fizičke karakteristike u zadatom opsegu (veličina čestica i zapremina mase).

Sastav formulacije i opis postupka

Ukupan sastav formulacije za svaki od dva aktivna proizvoda u obliku disperzija je opisan u Tabeli 1.

Šema povezanosti proizvodnog postupka je data na Slici 1.

Objašnjenje toka postupka sledi:

A) Priprema rastvora i raspršivača za sušenje

1) Priprema metilen-hlorida se odvija u ekvilibracionom rezervoaru za rastvarač. 2) 100 kg predviđenje količine acetona dodato je u reaktor u kome se vrši mešanje (videti Tabelu 1). 3) Odgovarajuća količina metilen-hlorida (videti Tabelu 1) je pripremljena u reaktoru za glavni rastvor. Ćelije sa diferencijalnim pritiskom potvrdile su tačne količine tankovanih rastvarača. 4) VX-950 lekovita supstanca je uvedena u reaktor za glavni rastvor (videti Tabelu 1). Ukupan unos čvrste supstance je bio 13% wt. Uzet je uzorak da bi se vizuelnom inspekcijom potvrdilo da se lekovita supstanca rastvorila. 5) HMPCAS-HG je unesena u reaktor za glavni rastvor (videti Tabelu 1). Ukupan unos čvrste supstance je bio 13% wt. 6) Preostala propisana količina acetona je dodata u reaktor za mešanje (videti

Tabelu 1).

7) Aceton, SLS i dejonizovana (Dl) voda su uneti u reaktor za glavni rastvor. 8) Dobijena serija je testirana na izgled i viskoznost nakon rastvaranja. 9) Instalirana je brizgalica pod pritiskom Spray Systems SK-MFP, a zatim testirana njena moć atomizacije uz upotrebu ekvilibracionog rastvarača.

(Takođe se mogu upotrebiti brizgalice 48/21, 50/21 ili 52/21).

B) Startovanje raspršivača za sušenje sprej tehnikom

1) Raspr šivač je zagrejan na odgovarajuću izlaznu temperaturu.

2) Ekvilibracioni rastvarači su rasprši vani dok se nije postigla ekvilibracija svih parametara i dobijene konstantne vrednosti. 3) Raspršivanje i sušenje ulaznog rastvora je započeto nakon završene ekvilibracije raspršivača. 4) Suve čestice su odvajane od procesnog gasa na osnovu inercije pomoću ciklona i sakupljane u polietilenske vrećice. Procesni gas je zatim filtriran da bi se odvojile fine čestice i kondenzovan da bi se uklonili procesni rastvarači. 5) Početni uzorak je uzet i testiran na distribuciju veličina čestica i zapreminske težine.

a) Ukoliko su distribucija veličina čestica i gustine bile u okviru zadatih kriterijuma i blizu ciljnih (videti Tabelu 6), postupak je nastavljan i

dalji uzorci uzimani prema planu uzorkovanja.

b) Ukoliko distribucija veličine čestica i gustine nisu bile u okviru zadatih kriterijuma i nisu bile u blizini ciljnih vrednosti (videti Tabelu

6), postupak je optimizovan (npr. pramenom jedne od sledećih

komponenti: brizgalice, izlazne temperature, pritiska upumpavanja) u zavisnosti od potrebe. Zamenjene se vrećice za sakupljanje proizvoda i prah izvan zadatih kriterijuma je držan u karantinu. Kada je uzorak ušao u okvir zadate specifikacije, postupak sa tim trenutnim parametrima je započet.

C) Tok postupka sušenja sprej tehnikom

1) Uzimani uzorci na osnovu plana uzorkovanja.

2) Beležene sve eventualne promene parametara postupka.

3) Beleženi svi eventualni zastoji ili pojave kada postupak nije bio kontinuiran.

4) Nakon završetka sušenja početnog rastvora sprej tehnikom, prelazi se na ekilibracioni rastvarač i sledi se dalja normalna procedura za zaustavljanje postupka.

D) Postupak nakon sušenja

1) Disperzija osušena sprej tehnikom se uvodi u sekundarni sušač i suši sve dok svi rezidualni rastvarači (metilen-hlorid, aceton, etil-acetat i toluen) ne budu

ispod ustanovljenih vrednosti u specifikaciji.

Oprema

Za mešanje inicijalnog rastvora su korišćeni industijski reaktor 8000-L opremljen mehaničkom mešalicom i termo-par. Industrijski raspršivač (Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD 12.5CC) je upotrebljen u normalnom načinu rada (co-current spray drying mode). Takođe je korišćen sistem ventila pod pritiskom (Spraying Systems Maximum Free Passage SK-MFP Series varijanta, otvor 48-54, unutrašnji otvor 21). Pumpa pod pritiskom visokih performansi sa dihtunzima kompatibilnim/otpornim na rastvarač upumpavala je matični rastvor kroz atomizer u posudu za sušenje sprej tehnikom. Inercijalni ciklon odvajao je proizvod od procesnog gasa i isparenja rastvarača. Filter vrećica je sakupljala fine čestice koje nisu bile odvojene u ciklonu. Dobijeni gas je kondenzovan da bi se uklonili procesni rastvarači i recikliran tako što je vraćan u grejač i raspr šivač (zatvoreni ciklus).

Slika 2 predstavljala je šemu postupka sušenja sprej tehnikom.

Dobijeni proizvod je prenet u bikonični vakuumski sušač za odstranjivanje rezidualnih rastvarača.

Ključne kontrolne tačke i parametri za kontrolu postupka

Ključne kontrolne tačke i parametri su potrebni kako u postupku sušenja sprej tehnikom tako i u postupku sušenja u bikoničnom sušaču. Primarni kontrolni parametri u postupku su identifikovani putem preliminarnih serija na kojima su vršena ispitivanja.

Ključne kontrolne tačke i parametri u postupku sušenja sprej tehnikom, koje su praćene i beležene tokom celog trajanja postupka su bile:

■ Instalirani atomizer/ventil

■ Pritisak upumpavanja

■ Ulazna temperatura

■ Programirana temperatura kondenzatora ( na oko -10 do -15 °C)

Ključni tokovi postupka sušenja sprej tehnikom koji su praćeni i beleženi tokom celog trajanja postupka su bile:

■ Stopa upumpavanja rastvora

■ Izlazna temperatura

■ Diferencijal pritiska u ciklonu i protok gasa za sušenje

Materijali

Svi korišćeni ekscipijensi i procesni rastvarači su u skladu sa važećim monografijama Evropske farmakopeje, Japanske farmakopeje ili USP/NF, kako je označeno u Tabelama 1 i 3. Svi ekscipijensi i procesni rastvarači nabavljani su od priznatih dobavljača. Prihvatani su sertifikati analize od proizvođača i svi primljeni materijali biće podvrgnuti testiranju.

Varijacije u proizvodnji

Proizvodnja 2 je koristila postupak optimizovan za disperziju. Najprimetnije je da ova disperzija ima veću veličinu čestica i zapreminu mase nego kod Proizvodnje 1, pošto je to potrebno za poboljšanje protoka praha i za direktno kompresovanje na tabletnoj presi velike brzine. Parametri tehnike sušenja sprejem su varirani da bi se dobio prah sa ovim osobinama. Varijacije su sprovođene i u cilju bolje kontrole postupka i da bi se izbegla moguća odstupanja.

Primer 4

Disperzije VX-950 sušene sprej tehnikom pripremane su sa sistemom rastvarača koji je sadržao vodu, kako je opisano. Sistem rastvarača je sadržao 75% metilen-hlorida; 24%> acetona; i 1% vode (w/w/w). Disperzije su sadržale 49,5% VX-950; 49,5% HPMCAS-HG; i 1% SLS (w/w/w). Kako je označeno na Slici 3, različite kombinacije izlazne temperature, pritiska upumpavanja, pritiska u ciklonu, programirane temperature kondenzatora, vrste brizgalice, količina unosa čvrstih supstanci i ulaznog protoka rastvora testirane su u postupku sušenja sprej tehnikom. Kako je označeno na Slici 3, variranjem ovih parametara dobij a se posledično variranje osobina (veličina čestice (PS)), opseg, ukupna zapremina mase, ukupna zapremina mase nakon taloženja i nivo rezidualnog rastvarača) dobijenih disperzija.

Primer 5

Ciljevi i kriterij umi uspeha

Proizvedena je suva disperzija sa niskim nivoom rezidualnog rastvarača i ciljanim osobinama praha. Kriterijumi uspeha uključuju prihvatljiv prinos (>80%) i dostizanje svih zadatih parametara specifikacije lekovitog proizvoda koji se tiču čistoće, kao i ciljnih osobina proizvoda u zadatom opsegu za fizičke karakteristike (veličina čestica i zapremina mase).

Sastav formulacije i opis postupka

Ukupni sastav kompozicije za dva proizvoda - aktivne disperzije je opisan u Tabeli 4.

Šema povezanosti proizvodnog postupka je data na Slici 4.

Objašnjenje toka postupka sledi:

A) Priprema rastvora i raspršivača za sušenje

1) Priprema metilen-hlorida se odvija u ekvilibracionom rezervoaru za rastvarač. 2) Dejonizovana voda je dodata u sekundarni sud za mešanje (videti

Tabelu 4).

3) Odgovarajuća količina metilen-hlorida (videti Tabelu 4) je pripremljena u reaktoru za glavni rastvor. Ćelije sa diferencijalnim pritiskom potvrđuju tačne količine tankovanih rastvarača. 4) VX-950 lekovita supstanca je uvedena u reaktor za glavni rastvor (videti Tabelu 7). Ukupan unos čvrste supstance je bio 15% wt. Uzet je uzorak da bi se vizuelnom inspekcijom potvrdilo da se lekovita supstanca rastvorila. 5) HMPCAS-HG je unesena u reaktor za glavni rastvor (videti Tabelu

4). Ukupan unos čvrste supstance je bio 15% wt.

6) Propisana količina acetona je dodata u reaktor za mešanje (videti Tabelu 4). Uzet je uzorak da bi se utvrdilo da li su sve čvrste supstance rastvorene. 7) SLS i dejonizovana (Dl) voda su uneti u glavni reaktor za mešanje. 8) Instalirana je brizgalica pod pritiskom Sprav Svstems SK-MFP, a zatim testirana njena moć atomizacije uz upotrebu ekvilibracionog rastvarača.

B) Startovanje raspršivača za sušenje sprej tehnikom

1) Raspršivač je zagrejan na odgovarajuću izlaznu temperaturu. 2) Ekvilibracioni rastvarači su raspršivani dok se nije postigla ekvilibracija svih parametara i dobijene konstantne vrednosti. 3) Raspršivanje i sušenje ulaznog rastvora je započeto nakon završene ekvilibracije raspršivača. 4) Suve čestice su odvajane od procesnog gasa na osnovu inercije pomoću ciklona i sakupljane u polietilenske vrećice. Procesni gas je zatim filtriran da bi se odvojile fine čestice i kondenzovan da bi se uklonili procesni rastvarači. 5) Početni uzorak je uzet i testiran na distribuciju veličina čestica i ukupnu zapreminu mase i zapreminu mase nakon taloženja praha . a) Ukoliko su distribucija veličina čestica i zapremine mase bile u okviru zadatih kriterijuma i blizu ciljnih (videti Tabelu 11),

postupak je nastavljan i dalji uzorci uzimani prema planu uzorkovanja.

b) Ukoliko distribucija veličine čestica i zapremine mase nisu bile u okviru zadatih kriterijuma i nisu bile u blizini ciljnih vrednosti

(videti Tabelu 11), postupak je optimizovan (npr. promenom jedne od sledećih komponenti: izlazne temperature, pritiska upumpavanja ili temperature kondenzatora u zavisnosti od potrebe. Zamenjene su vrećice za sakupljanje proizvoda i prah izvan zadatih kriterijuma je držan u karantinu. Kada je uzorak ušao u okvir zadate specifikacije, postupak sa tim trenutnim parametrima je započet.

C) Postupak nakon sušenja

1) Disperzija osušena sprej tehnikom se uvodi u sekundarni sušač.

2) Suši se sve dok svi rezidualni rastvarači (metilen-hlorid, aceton, etil-acetat i toluen) ne budu ispod ustanovljenih vrednosti u specifikaciji.

D) Testiranje, transport

1) Uzorci ove disperzije se testiraju za puštanje u promet.

Oprema

Za mešanje inicijalnog rastvora su korišćeni 8000-L industijski reaktor (R240) opremljen mehaničkom mešalicom i termo-par. Reaktor (R32) je korišćen za mešavinu SLS-a i vode. Industrijski raspršivač (Niro Pharmaceutical Spray Dryer FSD 12.5CC) je upotrebljen u normalnom načinu rada (co-current spray drying mode). Takođe je korišćen sistem brizgalica pod pritiskom (Spraying Systems Maximum Free Passage SK-MFP Series varijanta, otvor 48-54, unutrašnji otvor 21). Pumpa pod pritiskom visokih performansi sa dihtunzima kompatibilnim/otpornim na rastvarač upumpavala je matični rastvor kroz atomizer u posudu za sušenje sprej tehnikom. Inercijalni ciklon odvajao je proizvod od procesnog gasa i isparenja rastvarača. Filter vrećica je sakupljala fine čestice koje nisu bile odvojene u ciklonu. Dobijeni gas je kondenzovan da bi se uklonili procesni rastvarači i recikliran tako što je vraćan u grejač i raspršivač (zatvoreni ciklus).

Slika 2 predstavlja šemu postupka sušenja sprej tehnikom.

Dobijeni proizvod je prenet u bikonični vakuumski sušač (S901) za odstranjivanje rezidualnih rastvarača. Suvi proizvod je prosejan unutar laminara sa rukavicama u atmosferi azota i pakovan.

Ključne kontrolne tačke i parametri za kontrolu postupka

Ključne kontrolne tačke i parametri su potrebni kako u postupku sušenja sprej tehnikom tako i u postupku sušenja u bikoničnom sušaču. Primarni kontrolni parametri u postupku su identifikovani putem preliminarnih serija na kojima su vršena ispitivanja.

Ključne kontrolne tačke i parametri u postupku sušenja sprej tehnikom, koje su praćene i beležene tokom celog trajanja postupka su bile:

■ Instalirani atomizer/ventil

■ Pritisak upumpavanja

■ Ulazna temperatura

■ Programirana temperatura kondenzatora

Ključni tokovi postupka sušenja sprej tehnikom koji su praćeni i beleženi tokom celog trajanja postupka su bili:

■ Stopa upumpavanja rastvora

■ Izlazna temperatura

■ Diferencijal pritiska u ciklonu i protok gasa za sušenje

Tabela 5 definiše parametre/tokove, zadate vrednosti/opsege postupka sušenja sprej tehnikom, kao i ciljne vrednosti.

Materijali

Svi korišćeni ekscipijensi i procesni rastvarači su u skladu sa važećim monografijama Evropske farmakopeje, Japanske farmakopeje ili USP/NF, kako je označeno u Tabelama 4 i 6. Svi ekscipijensi i procesni rastvarači nabavljani su od priznatih dobavljača. Prihvatani su sertifikati analize od proizvođača i svi primljeni materijali biće podvrgnuti testiranju.

Varijacije u proizvodnji

U proizvodnim postupcima koriste se 10% ili 30%>wt rastvor. Takođe, proizvodnja rastvarača se može varirati. U nekim serijama, mešavina SLS/DI voda se dodaje kao poslednja komponenta u glavni reaktor za rastvor. Ulazna temperatura raspršivača se prati ali kod nekih proizvodnih postupaka opseg ili ciljna temperatura nisu definisani. Redukovano uzorkovanje tokom trajanja postupka se savetuje. Može se izvesti KF testiranje polimera pre unosa u sistem.

Opisan je izvestan broj izvedbi ovog pronalaska. Međutim, podrazumeva se da je moguće uvođenje različitih izmena bez udaljavanja od duha i okvira ovog pronalaska. Shodno tome, ostale izvedbe su u okviru sledećih patentnih zahteva.

Claims (111)

1. Postupak sušenja leka sprej tehnikom, postupak koji obuhvata obrazovanje ili obezbeđivanje smese leka u sistemu rastvarača koji sadrži rastvarač ili kombinaciju komponenti u kojoj je bar jedan rastvarač neisparljivi rastvarač koji obrazuje smesu leka i rastvarača, i sušenje smese sprej tehnikom da bi se dobio amorfni proizvod leka, uz uslov da lek nije N-[2,4-bis(l,l-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-l,4-dihidro-4-oksohinolin-3 -karboksamid.

2. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da smesa sadrži rastvor ili suspenziju.

3. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time daje lek u stvari lek malog molekula, na primer lek koji ima molekulsku težinu manju od oko 1000 daltona.

4. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time daje lek slabo rastvoran lek.

5. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da je lek izabran iz jedne od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, p-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

6. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da lek sadrži antiviralno sredstvo.

7. Postupak iz patentnog zahteva 6, naznačen time da se antiviralno sredstvo upotrebljava za tretman Hepatitisa C (HepC).

8. Postupak iz patentnog zahteva 7, naznačen time da antiviralno sredstvo sadrži inhibitor HepC proteaze.

9. Postupak iz patentnog zahteva 8, naznačen time da inhibitor HepC proteaze sadrži VX-950.

10. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da sistem rastvarača sadrži kombinaciju komponenti koja sadrži barem jedan neisparljivi rastvarač.

11. Postupak iz patentnog zahteva 10, naznačen time da kombinacija komponenti sadrži isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač.

12. Postupak iz patentnog zahteva 11, naznačen time da isparljivi rastvarač sadrži metilen-hlorid, aceton, hloroform ili THF.

13. Postupak iz patentnog zahteva 11, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu, DMSO, DMF ili vodu.

14. Postupak iz patentnog zahteva 11, naznačen time daje neisparljivi rastvarač prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20% wt.

15. Postupak iz patentnog zahteva 11, naznačen time da sistem rastvarača sadrži kombinaciju isparljivih rastvarača sa neisparljivim rastvaračem.

16. Postupak iz patentnog zahteva 15, naznačen time da isparljivi rastvarači obuhvataju metilen-hlorid i aceton.

17. Postupak iz patentnog zahteva 15, naznačen time da neisparljivi rastvarač obuhvata glacijalnu sirćetnu kiselinu.

18. Postupak iz patentnog zahteva 15, naznačen time da sistem rastvarača obuhvata metilen-hlorid, aceton i glacijalnu sirćetnu kiselinu.

19. Postupak iz patentnog zahteva 18, naznačen time da sistem rastvarača sadrži od oko 40%o do oko 80%> metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona i od oko 0,1% do oko 15%) glacijalne sirćetne kiseline.

20. Postupak iz patentnog zahteva 15, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži vodu.

21. Postupak iz patentnog zahteva 15, naznačen time da sistem rastvarača sadrži metilen-hlorid, aceton i vodu.

22. Postupak iz patentnog zahteva 21, naznačen time da sistem rastvarača sadrži od oko 40%o do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona i od oko 0,1% do oko 15%> vode.

23. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da sistem rastvarača sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu.

24. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da sistem rastvarača sadrži vodu.

25. Postupak iz patentnog zahteva 1, naznačen time da smesa sadrži surfaktant.

26. Postupak iz patentnog zahteva 25, naznačen time da surfaktant sadrži natrijum lauril sulfat (SLS) ili vitamin E ili pak njegov derivat.

27. Postupak formiranja čvrste disperzije koja sadrži lek i jedan ili više polimera, pri čemu postupak sadrži obrazovanje ili obezbeđivanje smese leka i jednog ili više polimera u rastvaraču ili kombinaciji rastvarača naznačeno time da je bar jedan rastvarač neisparljiv rastvarač koji obrazuje smesu leka, jednog ili više polimera i rastvarača; i sušenje mešavine sprej tehnikom da bi se dobila čvrsta disperzija.

28. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time daje mešavina rastvor ili suspenzija.

29. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time daje čvrsta disperzija amorfna čvrsta disperzija.

30. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da mešavina sadrži jedan ili više polimera rastvornih ili delimično rastvornih u vodi.

31. Postupak iz patentnog zahteva 30, naznačen time da je polimer rastvoran u vodi ili delimično rastvoran u vodi derivat celuloze; etilceluloza; polivinilpirolidoni (PVP); polietilen-glikol (PEG); polivinil alkohol (PVA); akrilat; ili ciklodekstrin ili njegov kopolimer i derivat.

32. Postupak iz patentnog zahteva 30, naznačen time da je polimer rastvoran u vodi ili delimično rastvoran u vodi hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC).

33. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da smesa sadrži pH-zavisni unutrašnji polimer.

34. Postupak iz patentnog zahteva 33, naznačen time daje pH-zavisni unutrašnji polimer derivat celuloze; ftalat hidroksipropilmetil-celuloze (HPMCP); sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS); karboksimetil-celuloza (CMC) ili njena so; celuloza acetat trimelitat (CAT), ftalat hidroksipropilceluloza-acetata (HPCAP); ftalat hidroksipropilmetil-celuloza-acetata (HPMCAP); ftalat metilceluloza-acetata (MCAP); ili polimetakrilat.

35. Postupak iz patentnog zahteva 34, naznačen time da je polimer sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS).

36. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da smesa sadrži nerastvoran umreženi polimer.

37. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da smesa sadrži polivinilpirolidon (PVP).

38. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da smesa sadrži mešavinu dva ili više polimera.

39. Postupak iz patentnog zahteva 38, naznačen time da smesa dva ili više polimera sadrži dva celulozna polimera.

40. Postupak iz patentnog zahteva 39, naznačen time da smesa dva ili više polimera sadrži HPMC i HPMCAS.

41. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da su jedan ili više polimera prisutni u količini od oko 30% do oko 70% težinskih u čvrstoj disperziji.

42. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da je lek u stvari lek malog molekula, na primer lek sa molekulskom težinom manjom od oko 1000 daltona.

43. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time daje lek slabo rastvoran lek.

44. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time daje lek izabran iz jedne od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, P-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

45. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da lek sadrži antiviralno sredstvo.

46. Postupak iz patentnog zahteva 45, naznačen time da se antiviralno sredstvo koristi za tretman hepatitisa C (HepC).

47. Postupak iz patentnog zahteva 46, naznačen time da antiviralno sredstvo sadrži inhibitor HepC proteaze.

48. Postupak iz patentnog zahteva 47, naznačen time da inhibitor HepC proteaze sadrži VX-950.

49. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži kombinaciju komponenata koja sadrži bar jedan neisparljivi rastvarač.

50. Postupak iz patentnog zahteva 49, naznačen time da kombinacija komponenata sadrži isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač.

51. Postupak iz patentnog zahteva 50, naznačen time da isparljivi rastvarač sadrži metilen-hlorid, aceton, hloroform ili THF.

52. Postupak iz patentnog zahteva 50, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu, DMSO, DMF ili vodu.

53. Postupak iz patentnog zahteva 50, naznačen time daje neisparljivi rastvarač prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20% wt.

54. Postupak iz patentnog zahteva 50, naznačen time da sistem rastvarača sadrži kombinaciju isparljivih rastvarača sa neisparljivim rastvaračem.

55. Postupak iz patentnog zahteva 54, naznačen time da isparljivi rastvarači sadrže metilen-hlorid i aceton.

56. Postupak iz patentnog zahteva 54, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu.

57. Postupak iz patentnog zahteva 54, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži metilen-hlorid, aceton i glacijalnu sirćetnu kiselinu.

58. Postupak iz patentnog zahteva 57, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20%) do oko 35% acetona i od oko 0,1% do oko 15% glacijalne sirćetne kiseline.

59. Postupak iz patentnog zahteva 54, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži vodu.

60. Postupak iz patentnog zahteva 54, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži metilen-hlorid, aceton i vodu.

61. Postupak iz patentnog zahteva 60, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80%> metilen-hlorida, od oko 20%> do oko 35% acetona i od oko 0,1% do oko 15% vode.

62. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu.

63. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži vodu.

64. Postupak iz patentnog zahteva 27, naznačen time da smesa sadrži surfaktant.

65. Postupak iz patentnog zahteva 64, naznačen time da surfaktant sadrži natrijum lauril sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat.

66. Postupak koji obuhvata a) obrazovanje ili obezbeđivanje smese leka slabo rastvornog u vodi, jednog ili više polimera i sistema rastvarača koji sadrži bar jedan neisparljivi rastvarač; i b) sušenje mešavine sprej tehnikom da bi se formirala čvrsta disperzija koja sadrži lek slabo rastvoran u vodi da bi se dobila čvrsta disperzija leka.

67. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da jedan ili više polimera obuhvataju jedan ili više polimera rastvornih ili delimično rastvornih u vodi.

68. Postupak iz patentnog zahteva 67, naznačen time da je polimer rastvoran u vodi ili delimično rastvoran u vodi derivat celuloze; etilceluloza; polivinilpirolidoni (PVP); polietilen-glikol (PEG); polivinil alkohol (PVA); akrilat; ili ciklodekstrin ili njegov kopolimer i derivat.

69. Postupak iz patentnog zahteva 67, naznačen time da je polimer rastvoran u vodi ili delimično rastvoran u vodi hidroksipropilmetil-celuloza (HPMC).

70. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da jedan ili više polimera obuhvataju pH-zavisni unutrašnji polimer.

71. Postupak iz patentnog zahteva 70, naznačen time daje pH-zavisni unutrašnji polimer derivat celuloze; ftalat hidroksipropilmetil-celuloze (HPMCP); sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS); karboksimetil-celuloza (CMC) ili njena so; celuloza acetat trimelitat (CAT), ftalat hidroksipropilceluloza-acetata (HPCAP); ftalat hidroksipropilmetil-celuloza-acetata (HPMCAP); ftalat metilceluloza-acetata (MCAP); ili polimetakrilat.

72. Postupak iz patentnog zahteva 71, naznačen time da je polimer je polimer sukcinat hidroksipropil-metil-celuloza-acetata (HPMCAS).

73. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da jedan ili više polimera obuhvataju nerastvoran umreženi polimer.

74. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da jedan ili više polimera obuhvataju polivinilpirolidon (PVP).

75. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da smesa sadrži mešavinu dva ili više polimera.

76. Postupak iz patentnog zahteva 75, naznačen time da mešavina dva ili više polimera obuhvata dva celulozna polimera.

77. Postupak iz patentnog zahteva 76, naznačen time da smesa dva ili više polimera obuhvata HPMC i HPMCAS.

78. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da su jedan ili više polimera prisutni u količini od oko 30% do oko 90% težinskih u čvrstoj disperziji.

79. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da je lek u stvari lek malog molekula, na primer lek sa molekulskom težinom manjom od oko 1000 daltona.

80. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time daje lek izabran iz jedne od sledećih grupa: analgetici, protivupalna sredstva, antihelmintici, antiaritmici, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antikoagulansi, antidepresivi, antidijabetici, antiepileptici, antimikotici, sredstva protiv gihta, antihipertenzivi, antimalarici, sredstva protiv migrene, antimuskarinici, antineoplastici, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresanti, antiprotozoici, antitiroidna sredstva, anksiolitici, sedativi, hipnotici, neuroleptici, (3-blokatori, kardijačna inotropna sredstva, kortikosteroidi, diuretici, antiparkinsonici, gastrointestinalna sredstva, antagonisti histaminskih receptora, keratoliptici, sredstva za regulaciju nivoa lipida, antianginici, Cox-2 inhibitori, inhibitori leukotrijena, makrolidi, mišićni relaksansi, nutritivna sredstva, opioidni analgetici, inhibitori proteaza, polni hormoni, stimulatori, mišićni relaksansi, sredstva protiv osteoporoze, sredstva protiv gojaznosti, sredstva za poboljšanje pamćenja, sredstva protiv urinarne inkontinencije, nutritivna ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, ili pak ne-esencijalne masne kiseline.

81. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da lek sadrži antiviralno sredstvo.

82. Postupak iz patentnog zahteva 81, naznačen time da se antiviralno sredstvo koristi za tretman hepatitisa C (HepC).

83. Postupak iz patentnog zahteva 82, naznačen time da antiviralno sredstvo sadrži inhibitor HepC proteaze.

84. Postupak iz patentnog zahteva 83, naznačen time da inhibitor HepC proteaze sadrži VX-950.

85. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da sistem rastvarača sadrži kombinaciju komponenata koja sadrži bar jedan neisparljivi rastvarač.

86. Postupak iz patentnog zahteva 85, naznačen time da sistem rastvarača sadrži isparljivi rastvarač i neisparljivi rastvarač.

87. Postupak iz patentnog zahteva 86, naznačen time da isparljivi rastvarač obuhvata metilen-hlorid, aceton, hloroform ili THF.

88. Postupak iz patentnog zahteva 86, naznačen time da neisparljivi rastvarač obuhvata glacijalnu sirćetnu kiselinu, DMSO, DMF ili vodu.

89. Postupak iz patentnog zahteva 86, naznačen time daje neisparljivi rastvarač prisutan u količini od oko 0,1% do oko 20% wt.

90. Postupak iz patentnog zahteva 86, naznačen time da sistem rastvarača sadrži kombinaciju isparljivih rastvarača sa neisparljivim rastvaračem.

91. Postupak iz patentnog zahteva 90, naznačen time da isparljivi rastvarači obuhvataju metilen-hlorid i aceton.

92. Postupak iz patentnog zahteva 91, naznačen time da sistem rastvarača sadrži odnos težinskih procenata metilen-hlorida i acetona i neisparljivog rastvarača od oko 75:24:1.

93. Postupak iz patentnog zahteva 90, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu.

94. Postupak iz patentnog zahteva 90, naznačen time da sistem rastvarača sadrži metilen-hlorid, aceton i glacijalnu sirćetnu kiselinu.

95. Postupak iz patentnog zahteva 94, naznačen time da sistem rastvarača sadrži od oko 40% do oko 80% metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35% acetona i od oko 0,1% do oko 15%) glacijalne sirćetne kiseline.

96. Postupak iz patentnog zahteva 90, naznačen time da neisparljivi rastvarač sadrži vodu.

97. Postupak iz patentnog zahteva 90, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži metilen-hlorid, aceton i vodu.

98. Postupak iz patentnog zahteva 97, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži od oko 40%> do oko 80%) metilen-hlorida, od oko 20% do oko 35%o acetona i od oko 0, 1% do oko 15% vode.

99. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu.

100. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da rastvarač ili kombinacija rastvarača sadrži vodu.

101. Postupak iz patentnog zahteva 66, naznačen time da smesa sadrži surfaktant.

102. Postupak iz patentnog zahteva 101, naznačen time da surfaktant sadrži natrijum lauril sulfat (SLS) ili vitamin E ili njegov derivat.

103. Postupak za pripremu čvrste disperzije VX-950, gde postupak obuhvata: a) obrazovanje ili obezbeđivanje smese VX-950, celuloznog polimera i rastvarača, naznačeno time da rastvarač kao komponentu sadrži bar jedan neisparljivi rastvarač; b) sušenje smese sprej tehnikom da bi se formirala čvrsta amorfna disperzija koja sadrži VX-950 i celulozni polimer.

104. Postupak za pripremu čvrste disperzije VX-950, gde postupak obuhvata: a) obrazovanje ili obezbeđivanje smese VX-950, barem jednog celuloznog polimera i rastvarača, naznačeno time da rastvarač sadrži glacijalnu sirćetnu kiselinu; i b) sušenje smese sprej tehnikom da bi se formirala čvrsta disperzija koja sadrži VX-950.

105. Postupak za pripremu čvrste disperzije VX-950, gde postupak obuhvata: a) obrazovanje ili obezbeđivanje smese VX-950, barem jednog celuloznog polimera i rastvarača, naznačeno time da rastvarač sadrži vodu; i b) sušenje smese sprej tehnikom da bi se formirala čvrsta disperzija koja sadrži VX-950.

106. Proizvod dobij en postupkom iz patentnog zahteva 1.

107. Proizvod dobijen postupkom iz patentnog zahteva 27.

108. Proizvod dobijen postupkom iz patentnog zahteva 66.

109. Proizvod dobijen postupkom iz patentnog zahteva 103.

110. Proizvod dobijen postupkom iz patentnog zahteva 104.

111. Proizvod dobijen postupkom iz patentnog zahteva 105.