[go: up one dir, main page]

RS20080173A - Antagonisti histamin-3 receptora - Google Patents

Antagonisti histamin-3 receptora

Info

Publication number
RS20080173A
RS20080173A RSP-2008/0173A RSP20080173A RS20080173A RS 20080173 A RS20080173 A RS 20080173A RS P20080173 A RSP20080173 A RS P20080173A RS 20080173 A RS20080173 A RS 20080173A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrrolidin
fluoro
ylmethyl
phenyl
chloro
Prior art date
Application number
RSP-2008/0173A
Other languages
English (en)
Inventor
Travis T. Wager
Yegna Chandrasekaran Ramalakshmi
Todd William Butler
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20080173A publication Critical patent/RS20080173A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule I kako je ovde definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; farmaceutski praparat koji sadrži jedinjenje formule I, postupak za dobijanje jedinjenja formule I, postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se može tretirati putem antagoniziranja histamin H3 receptora, koji se postupak sastoji u ordiniranju sisaru kome je takav tretman potreban jedinjenja formule I kako je gore definisano, i postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine depresija, poremećaji raspoloženja, shizofrenija, anksiozni poremećaji, Alchajmerova bolest, hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje (ADHD), psihotički poremećaji, kognitivni poremećaji, poremećaji sna, gojaznost, vrtoglavice, epilepsija, bolest kretanja, respiratorne bolesti, alergija, alergijom indukovani odgovori disajnih puteva, alergijski rinitis, nazalna kongestija, alergijska kongestija, kongestija, hipotenzija, kardiovaskularna bolest, bolesti gastro-intestinalnog trakta, hiper i hipo motilitet i kisela sekrecija gastro-intestinalnog trakta, koji se postupak sastoji u ordiniraju sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule I kako je gore opisano.

Description

ANTAGONISTI HISTAMIN-3 RECEPTORA
Osnova pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule ( koja su ovtte opisana,na
farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja, na postupak za dobijanje takvih jedinjenja i na metode tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati putem antagoniziranja histamin-3 (H3) receptora upotrebom takvih jedinjenja.
Histamin je dobro poznat medijator u reakcijama preosetljivosti (npr. alergije,
polenska groznica, i astma) kojeaeobično tretiraju antagonistima histamina Hi
"antihistaminicima". Takođe ie utvrđeno da postoje najmanje dva različita tipa histamin receptora, koji se nazivaju H1 i H2 receptori.
Veruje se da treći histamin receptor (H3 receptor) igra ulogu u neurotransmisiji u centralnom nervnorn Sistemu, gtie se smatra da je H2> receptor disponiran presinaptički na histamineraičnim nervnim završecima( Nature,302, S32- 837
(1983)). Postojanje H3 receptora je potvrđeno razvojem selektivnih agonista i antagonista H3 receptora{ Nature,327, 117-123 (1987)), a potom se pokazalo daregulisu otpuštanje neunotrsnsmibsra kako u centralnom nervnom sistemutako i perifernim organima, naročito plućima, kardiovaskularnom sistemu i gastrointestinalnom traktu. Određeni broj bolesti i stanja mogu se tretirati sa ligandima histamin-3 receptora pri čemu H3 ligand može biti antagonist, agonlst ili pracijaini agonist, videti: (Imamura et al.,Circ. Res.,(1996) 78, 475-481); (Imamura et. al.,Circ. Res.,
(1996) 78, 863-869); (Lin et al.,Brain Res.(1990) 523, 325-330); (Monti et al.,Neuropsychopharmacology(1996) 15, 31 35); (Sakat, et al_,Life Sci.(1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez- Kwilecki and Nsonvvah,Can. J. Physiol. Pharmacol.67, 75-78); (Panula, P. et al.,Neuroscience(1998) 44, 465-481); (Wada eta\., Trends in Neuroscience(1991) 14,415); (Monti et al., Eur.J. Pharmacol.(1991) 205, 283); (Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonvvah,Can. J. Physiol. Pharmacol.(1989) 67, 75-78); (Haas et al.,Behav. Brain Res.(1995) 66, 41 -44); (De Almeida and lzquierdo,Arch. Int. Pharmacodyn.(1986) 283, 193-198); (Kamei et al.,Psychopharmacology102, 312-318); (Kamei and Sakata,Japan. J. Pharmacol.(199 1) 57, 437-482); (Schvvartz et al.,Psychopharmacology,The fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer (eds.), Raven Press, New YoTk, (1995) 3 97); (Shaywitz et al.,Psychopharmacology(1984) 82, 73-77); (Dumerv and Blozovski,Exp. Brain Res.(1987) 67, 61-69); (Tedford et al.,J. Phaimacol. Exp. Ther.(1995) 275, 598-604); (Tedford et al.,Soc. Neurosci. Abstx.(1996) 22, 22); (Yokoyama et al.,Eur. J. Pharmacol.(1993) 234,129); (Yokoyama and linuma, CNS Drugs
(1996) 5, 321); (Onodera et al.,Prog. Neurobiol.(1994) 42, 685); (Lews and Timmerman,Prog. Drug Res.(1992) 39,127); (The Histamine H3 Receptor, Leurs and Timmerman (ed ), Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands
(1998); (Leurs et al.,Trends in Pharm. Sci.(1998) 19, 177-183); (Phillips et al.,Annual Reports in Medicinal Chemistry(1998) 33, 31-40); (Matsubara et al.,Eur. J. Pharmacol.(1992) 224, 145); (Rouleau et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.(1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro",Med. Sci. Monit,4(5): 747- 755, (1998)); (Fitzsimons, C, H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari and E. Rivera, "Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations",Inflammation Res.,47 (Suppl. 1): S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga and H. Timmerman, "The medicinal chemistrv and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor",Progress in Drug Research 45:170-165, (1995)); (R. Levi and N.C.E. Smith, "Histamine H3-receptors: A new frontier in mvocardial ischemia",J. Phann. Exp. Ther.,292: 825-830, (2000)); (Hatta, E., K Yasuda and R. Levi, "Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine reiease in a human model of protracted mvocardial ischemia",J. Pharm. Exp. Ther,283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama and K. linuma, "Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsv",CNS Drugs,5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami, H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma and T. vVatanabe, AQ-0 145, "A newly developed histamin H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice",Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.,17(C): 70-73, (1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., and Ansay M., "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamin H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs",European Journal of Pharmacology277(2-3):243-50, (1995)); i (Dimitriadou, et al., "Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamin H3-receptor modulation in rat lung and spleen",Clinical Science87(2): 151-63, (1994). Takve bolesti ili stanja uključuju kardiovaskularne poremećaje kao što su akutni infarkt miokarda; memorijski procesi, demencija i kognitivne poremećaje kao što su Alchajmerova bolest i hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje; neurološke poremećaje kao što su Parkinsonova bolest, shizofrenija, depresija, epilepsija, i epileptički napadi ili konvulzije; karcinome kao što su kutani karcinom, medularni tiroidni karcinom i melanom; respiratorne poremećaje kao što je astma; poremećaje sna kao što je narkolepsija; vestibularnu disfunkciju kao što je Menierova bolest; gastrointestinalni poremećaj, zapaljenje, migrenu, bolesti kretanja, gojaznost, bol, i septički šok.
Antagonisti H3 receptora takođe su ranije opisani u npr. VVO 03/050099, WO 02/0769252, VVO 02/12224, i U.S. Patent Publication No. 2005/0171181 Al. Histamin H3 receptor (H3R) reguliše otpuštanje histamina i drugih neurotransmitera, uključujući serotonin i acetilholin. H3R je relativno neuron-specifičan i inhibira otpuštanje određenih monoamina kao što je histamin. Selektivni antagonizam H3R receptora podiže nivoe histamina u mozgu i inhibira aktivnosti kao što su konzumiranje hrane pri čemu minimiziraju nespecifične periferne posledice. Antagonisti receptora povećavaju sintezu i otpuštanje cerebralnog histamina i drugih monoamina. Pomoću ovog mehanizma oni indukuju produženu nesanicu, poboljšanu kognitivnu funkciju, smanjeno uzimanje hrane i normalizaciju vestibularnih refleksa. Shodno tome, receptor je važan cilj za novu terapeutiku kod Alchajmerove bolesti, poremećaja raspoloženja i kognitivnih poremećaja, uključujući hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje (ADHD), poremećaj deficita pažnje (ADD), kognitivnu deficijenciju, gojaznost, vrtoglavice, shizofreniju, epilepsiju, poremećaje sna, narkolepsiju i bolest kretanja, i različite oblike anksioznosti.
Većina antagonista današnjih histamin H3 receptora su slični histaminu po tome što sadrže imidazol prsten koji se može supstituisati, kako je opisano npr. u WO 96/38142. Ne-imidazol neuroaktivna jedinjenja kao što su beta histamini (Arrang,Eur. J. Pharm.1985, 111:72-84) pokazuju određenu aktivnost prema histamin H3 receptom ali sa slabim potencijalom. EP 978512 i EP 0982300A2 otkrivaju ne-imidazol alkilamine kao antagoniste histamin H3 receptora. VVO 02/12224 (Ortho McNeil Pharmaceuticals) opisuje ne-imidazol biciklične derivate kao ligande histamin H3 receptora. Drugi antagonisti receptora su opisani u VVO 02/32893 i VVO 02/06233.
Jedinjenja ovog pronalaska su visoko selektivna za H3 receptor (u poređenju sa drugim histamin receptorima), i imaju značajne osobine depozita leka (farmakokinetika). Naročito, jedinjenja ovog pronalaska selektivno izdvajaju H3R od drugih subtipova receptora H1R, H2R. U svetlu povećanog nivoa interesovanja za agoniste histamin H3 receptora, inverznih agonista i antagonista u stanju tehnike, nova jedinjenja koja stupaju u interakciju sa histamin H3 receptorom pretstavljaće visoko željeni doprinos stanju tehnike. Ovaj pronalazak predstavlja takav doprinos stanju tehnike koji se zasniva na otkriću da nova klasa ciklobutil reversnih amida ima visok i specifičan afinitet za histamin H3 receptor i ima superioran profil leka.
Siže pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I:
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
R<1>i R<2>se svaki nezavisno biraju iz grupe koju čine
vodonik;
Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena;
C1-C4alkil grupe opcionalno supstituisane sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine OH, jedan do četiri C1-C4alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C4dialkilamino, C6-C14aril opcionalno supstituisan sa halogenom i opcionalno supstituisan sa C6-C10ariloksi opcionalno supstituisan sa jednim do dva halogena, i 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa C6-C10aril grupom i opcionalno supstituisan sa jednom do tri C1-C4alkil grupe;
C3-C7cikloalkil;
C6-C14 aril; -(C6-C3)alkil-0-(Ci-C3)alkil opcionalno supstituisan sa (Ci-C3)alkil; -(Ci-C3)alkil-C(=0)0-(Ci-C3)alkil;
3-8-člani heterocikloalkil opcionalno supstituisan sa jednom ili više C1-C4alkil-karbonil grupe;
C6-Cioarilsulfonil opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2 alkil;
5-10-člani heteroaril; i
C6-C14aril -C0-C4alkilen-0-Co-C4alkil, gde je svaka C0-C4alkil i svaka C0-C4
alkilen opcionalno supstituisana sa jednim do četiri C1-C4alkil;
ili opcionalno R<1>i R<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani čine 4-, 5-, 6-, ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni alifatični prsten, gde je jedan od ugljenika u navedenom alifatičnom prstenu opsionalno zamenjen sa 0, S, NR<3>, ili CO, i gde je navedeni prsten opcionalno kondenzovan sa C6-C10arilen i opcionalno je supstituisan na ugljeniku prstena sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine -OH, 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim ili više halogena i opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkil,
C1-C4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkoksi i opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C4dialkilaminokarbonil, i jedan ili više C1-C4alkil opcionalno i nezavisno supstituisanim sa jednim ili
više C1-C2alkoksi;
gde R<3>predstavlja
vodonik;
Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena;
5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C2alkoksi, C6-C10aril;
C1-C4alkilaminokarbonil, i cijano;
C1-C4alkil grupa opcionalno supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-C2alkoksikarbonil, 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkil, jednim do četiri C1-C4alkil;
C3-C7cikloalkil, i C6-Ci4aril;
C6-C10aril opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C2alkil;
C1-C4alkilkarbonil;
ili C6-C14aril-Co-C4alkilen-0-Co-C4alkil, gde je svako C1-C4alkil i svako Co-C4alkilen opcionalno supstituisano sa jednim do četiri C1-C4alkil;
R<4>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksil, halogen, nitril, -S02Ci-C4l -S02NHCi-C4, i -C(=0)NHCi-C4;
n jeO, 1, 2, 3, ili 4;
R5 je OH, -0 (Ci-C3)alkil, halogen ili vodonik;
R6 je vodonik, C1-C4alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-C0-C4 alkil;
R7 je vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil, gde je svaki C0-C4opcionalno supstituisan sa jednim do četiri C1-C4alkil i;
R<8>je vodonik, Ci-Csalkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil;
ili opcionalno R<7>i R<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani čine 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklični prsten, gde je navedeni heterociklični prsten opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil; i gde je jedan od ugljenika navedenog heterocikličnog prstena koji je odvojen sa najmanje dva atoma od navedenog
azota u navedenom heterocikličnom prstenu opcionalno zamenjen sa O, S, NR<9>, ili C=0, gde je R<9>vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil, i gde je svaki C0-C4alkil opcionalno supstituisan sa jednim do četiri C1-C4alkil.
Poželjna realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde R<7>i R8 zajedno sa azotom za koji su vezani, čine 4-, 5-, 6-, ili 7-člani heterociklični prsten, gde je navedeni heterociklični prsten opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil; i gde je jedan od ugljenika navedenog heterocikličnog prstena koji je odvojen sa najmanje dva atoma od navedenog azota u navedenom heterocikličnom prstenu opcionalno zamenjen sa 0, S, NR<9>, ili C=0, gde je R<9>vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil, je svaki C0-C4alkil opcionalno supstituisan sa jednim do četiri C1-C4 alkil.
Poželjnija realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde R<7>i R<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, čine 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten.
Najpoželjnija realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde R<7>i R<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, čine pirolidin grupu.
Još jedna realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde je R<1>vodonik; R<4>i R<5>su nezavisno vodonik ili F; R6 je vodonik ili d-C6 alkil.
Još jedna realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde je R<5>
H.
Još jedna realizacija ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja formule I gde je R<5>
F.
Još jedna realizacija ovog pronalaska uključuje cis ciklobutil izomere formule I.
Još jedna realizacija ovog pronalaska uključuje trans ciklobutil izomere formule I.
Najpoželjnija realizacija ovog pronalaska uključuje sledeća kako cis tako i trans jedinjenja formule I: dimetilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon;
etil-metil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-l-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutil}-pirolidin-1-il-metanon;
dimetilamid 3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; i
(3-aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-[3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil-metanon.
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon;
dimetilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-piperidin-1-il-metanon;
izobutil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
ciklopropilmetil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline,
[3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-pirolidin-1-il-
metanon;
metilamid 3-(2,6-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-(5-Hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluorociklobutan karboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoio-ciklobutankarboksilne kiseline;
metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
{3-[3 -Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1 -ilmetil)-fenil]-3 -fluoro-ciklobutil} - pirolidin-1 -il-metanon;
ciklopropilmetil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluorociklobutan karboksilne kiseline;
dimetilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
etilamid 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4] oksazepin-4-il)-metanon;
etilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etil-metil-amid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid 3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
etilamid 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutan karboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon;
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutil3-piro)idin-1 -il-metanon; i
dimetilamid 3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na farmaceutski preparat za tretiranje poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati antagoniziranjem histamin-3 receptora, koji preparat sadrži jedinjenje formule I i opcionalno farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak tretiranja poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati antagoniziranjem histamin-3 receptora, koji metod se sastoji u ordiniranju sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule
I.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koja se biraju iz grupe koju čine depresija, poremećaj raspoloženja, shizofrenija, anksiozni poremećaj, kognitivni poremećaj, Alchajmerova bolest, poremećaj nedostatka pažnje (ADD), hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje (ADHD), psihotični poremećaj, poremećaj sna, gojaznost, vrtoglavica, epilepsija, poremećaj kretanja, respiratorne bolesti, alergija, odgovor disajnih puteva indukovan alergijom, alergijski rinitis, nazalna kongestija, alergijska kongestija, kongestija, hipotenzija, kardiovaskularne bolesti, bolest gastrointestinalnog trakta, hiper i hipo motilnost i kiselinska sekrecija gastrointestinalnog trakta, koji postupak se sastoji u ordiniranju sisaru, kome je potreban takav tretman, jedinjenja formule I.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje alergijskog rinitisa, nazalne kongestije ili alergijske kongestijie koji sadrži: (a) neko jedinjenje formule I koje je antagonist H3 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) neki antagonist H1 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i (c) farmaceutski prihvatljiv nosač; gde su gore navedeni aktivni sastojci (a) i (b) prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju
alergijskog rinitisa, nazalne kongestije ili alergijske kongestije.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ADD, ADHD, depresije, poremećaja raspoloženja, ili kongestivne poremećaje koji sadrži: (a) neko jedinjenje formule I koje je antagonist H3 receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (b) neki blokator resorpcije neurotransmitera ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; (c) farmaceutski prihvatljiv nosač; gde su gore navedeni aktivni sastojci (a) i (b) prisutni u količinama koje čine preparat efikasnim u tretiranju depresije, poremećaja raspoloženja, i kognitivnih poremećaja.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na postupak za dobijanje jedinjenja prema formuli I, gde taj postupak sadrži korak reakcije jedinjenja formule 4,
sa nekim metalorganskim jedinjenjem izvedenim iz jedinjenja formule 2,
koju sledi direktno formiranje amida da bi se dobilo jedinjenje formule I.
U opštoj formuli I prema ovom pronalasku, kada je radikal mono- ili poli-supstituisam, navedeni supstituent(i) mogu se nalaziti u bilo kojim željenim položajima, osim ako je drugačije navedeno. Takođe, kada je radikal polisupstituisan, navedeni supstituenti mogu biti identični ili različiti, osim ako je drugačije navedeno.
Antagonisti histamin-3 (H3) receptora ovog pronalaska su korisni u tretiranju naročito ADD, ADHD, gojaznosti, anksioznih poremećaja i respiratornih bolesti. Respiratorne bolesti koje se mogu tretirati prema ovom pronalasku su sindrom respiratornog bola kod odraslih, sindrom akutnog respiratornog bola, bronhitis, hronični bronhitis, hronična obstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, efizem, rinitis i hronični sinuzitis.
Farmaceutski preparat i postupak ovog pronalaska mogu se takođe koristiti za prevenciju povratka u poremećaj ili stanje opisano u prethodnim paragrafima. Prevencija vraćanja u stanje se postiže ordiniranjem sisaru, kome je takva prevencija potrebna, jedinjenja formule I kako je gore opisano.
Otkrivena jedinjenja se takođe mogu koristiti kao deo kombinovane terapije, uključujući njihovo ordiniranje kao posebne jedinice ili kombinovane u jedinstveni sistem dopremanja, koji koristi efikasne doze jedinjenja opšte formule I koje je antagonist histamin H3 receptora i neke efikasne doze antagonista histamina H1, kao što su cetirizin (Zvrtec™), hlorfeniramin (Chlortrimeton™), loratidin (Claritin™), feksofenadin (Allegra™), ili desloratadin (Clarinex™) za tretiranje alergijskog rinitisa, nazalne kongestije, i alergijske kongestije.
Otkrivena jedinjenja se takođe mogu koristiti kao deo kombinovane terapije, koja uključuje njihovo ordiniranje kao odvojene jedinice ili kombinovane u jedinstveni sistem dopremanja, koji koristi efikasnu dozu jedinjenja opšte formule I koje je histamin H3 antagonist i efikasne doze nekog blokatora resorpcije neurotransmitera. Primeri blokatora resorpcije neurotransmitera uključuju serotonin-selektivne inhibitore resorpcije (SSRI) kao što su sertralin (Zoloft™), fluoksetin (Prozac™), i paroksetin (Paxil™), ili neselektivne inhibitore resorpcije serotonina, dopamina ili neropinefrina za tretiranje ADD, ADHD, depresije, poremećaja raspoloženja ili kognitivne poremećaje.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati optičke centre te se stoga mogu javiti u različitim enantiomernim konfiguraciijama. Formula I, kako je gore opisana, uključuje sve enantiomere, diastereomere, i druge stereoizomere jedinjenja opisanih strukturnom formulom I, kao i njihove racemske i druge smeše. Pojedinačni izoimeri se mogu dobiti poznatim metodima, kao što je optička resolucija, optički selektivna reakcija, ili hromatografsko razdvajanje pri dobijanju krajnjeg proizvoda ili njegovih intermedijera.
Ovaj pronalazak takođe uključuje i izotopski obeležena jedinjenja koja su identična onima opisanim formulom I, osim činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj drugačiji od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalaze u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<11>C,1<4>C,15N,1<8>0,1<7>0,1<5>0, 31P,<3>2P,^S,1<8>F, i ^Cl,<l23>l respektivno. Jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja koje sadrže gore pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma uključeni su u okvir ovog pronalaska. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, npr ona u koja su ugrađeni radioaktivni izotopi kao štosu3H i<14>C, korisna su u ispitivanjima distribucije leka i/ili substrata. Tricijumski, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, izotopi su posebno poželjni zbog njihovog jednostavnog dobijanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija težih izotopa kao što je deuterijum, tj.<2>H, može doneti određene terapeutske prednosti koji rezultiraju iz veće metaboličke stabilnosti, npr. povećanog in-vivo poluživota ili smanjene potrebe doziranja i stoga mogu biti poželjni u određenim okolnostima.
Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su<1>1C,18F,1<5>0 i<13>N, mogu biti korisni u studijama Topografije Emitovanja Pozitrona (Positron Emission Topographv (PET)) pri ispitivanju zaposedanja receptora supstrata.
Anksiozni poremećaji su, npr. opšti anksiozni poremećaj, panični poremećaj, PTSD, i socijalni anksiozni poremećaj. Poremećaji raspoloženja , npr.depresivno raspoloženje, pomešano anksiozno i depresivno raspoloženje, poremećaj ponašanja, i pomešano poremećeno ponašanje i depresivno raspoloženje. Kognitivni poremećaji su, npr. pored ADHD, poremećaj nedostatka pažnje (ADD) ili drugi poremećaji usmeravanja pažnje ili kognitivni poremećaji usled opštih medicinskih stanja. Prihotički poremećaji su, npr. shizoafektivni poremećaji i shizofrenija; poremećaji sna uključuju npr. narkolepsiju i enurezis.
Primeri poremećaja ili stanja koja se mogu tretirati jedinjenjem, preparatom i postupkom ovog pronalaska su takođe i sledeći: depresija, uključujući npr. depresiju kod bolesnika od karcinoma, depresija kod Parkinsonovih bolesnika, depresija posle infarkta miokarda, depresija kod pacijenata sa virusom humane imunodeficijencije (HIV), subsindromalna simptomatska depresija, depresija neplodnih žena, pedijatrijska depresija, veća depresija, pojedinačna epizoda depresije, ponovljena depresija, depresija indukovana zloupotrebom dece, post-porođajna depresija, DSM-IV veća depresija, veća depresija koja se teško tretira, teška depresija, psihotička depresija, depresija posle moždanog udara, neuropatski bol, manična depresivna bolest, uključujući maničnu depresivnu bolest sa mešanim epizodama i maničnu depresivnu bolest sa depresivnim epizodama, sezonski afektivni poremećaj, bipolarna depresija BP I, bipolarna depresija BP II, ili veća depresija sa distimijom; distimija; fobije, uključujući npr. agorafobiju, socijalnu fobiju ili proste fobije; poremećaji ishrane, uključujući npr. anoreksiju nervozu ili bulimiju nervozu; hemijske zavisnosti, uključujući npr. zavisnost od alkohola, kokaina, amfetamina, i drugih psihostimulansa, morfina, heroina i drugih opoidnih agonista, fenobarbitala, i drugih barbiturata, nikotina, diazepama, benzodiazepina i drugih psihoaktivnih supstanci; Parkinsonove bolesti uključujući npr. demenciju kod Parkinsonove bolesti, neuroleptički indukovan parkinsonizam ili tardivnu diskinezijazu; glavobolje, uključujući npr. glavobolju povezanu sa vaskularnim poremećajima; sindrom povlačenja; mentalni poremećaji i poremećaji učenja povezani sa starošću; apatija; bipolarni poremećaj; sindrom hroničnog umora; hronični ili akutni stres; poremećaj ponašanja; ciklotimični poremećaj; somatoformni poremećaji kao što su somatizacioni poremećaj, konverzioni poremećaj, poremećaj bola, hipohondrija, telesni dismorfni poremećaj, nediferencirani poremećaj, i somatoformni NOS; inkontinencija; inhalacioni poremećaj; intoksikacioni poremećaji; manija; oponirajući odbojni poremećaj; periferna neuropatija; post-traumatski stresni poremećaj; disforični poremećaj zakasnele lutealne faze; specifični razvoji poremećaji; sindrom odbacivanja "poop out" SSRI, ili izostala reakcija pacijenta da održava zadovoljavajući odgovor na SSRI terapiju posle inicijalnog perioda zadovoljavajućeg odgovora; i tikovi uključujući
Tureovu bolest.
Primer sisara, kome je potreban tretman ili prevencija, može biti čovek. Još jedan primar sisara, kome je potreban tretman ili prevencija, može biti neki drugi sisar osim čoveka.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I su njihove kisele adicione i bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli nastaju iz kiselina koje daju netoksične soli. Primeri soli su acetati, aspartati, benzoati, besilati, bikarbonati/karbonati, bi sulfati/sulfati, borati, kamzilati, citrati, edizilati, ezilati, formati, tumarati, gluceptati, glukonati, glukuronati, heksafluorofosfati, hibenzati, hidrohloridi/hloridi, hidrobromidi/bromidi, hidrojodidi/jodidi, izetionati, laktati, malati, maleati, malonati, mezilati, metilsulfati, naftilati, 2-napsilati, nikotinati, nitrati, orotati, oksalati, palmitati, pamoati, fosfati/hidrogen fosfati/dihidrogen fosfati, saharati, stearati, sucinati, tartarati, tozilati i trifluoroacetati.
Pogodne bazne soli se dobijaju iz baza koje daju netoksične soli. Primeri su soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
Takođe se mogu graditi i hemi-soli kiselina i baza, npr. hemi-sulfat ili hemi-kalcijum soli.
Za pregled pogodnih soli videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002).
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u obliku solvata ili ne-solvata. Termin "solvat" se ovde koristi da opiše molekulski kompleks koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i stehiometrijske količine jednog ili više farmaceutski prihvatljivih rastvarača, npr. etanola. Termin "hidrat" se koristi kada je rastvarao voda.
U ovaj pronalazak su uključeni kompleksi kao što su klatrati, lek-sredina inkluzioni kompleksi kod kojih su, za razliku od gore navedenih solvata, lek i sredina prisutni u stehiometrijskim količinama ili nestehiometrijskim količinama. Takođe su uključeni i kompleksi leka koji sadrži dva ili više organskih i/ili neorganskih jedinjenja koji može biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Radi pregleda takvih kompleksa videtiJ Pharm Sci,64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
U daljem tekstu sva pozivanja na jedinjenja formule I uključuju i pozivanje na njihove soli, solvate, i komplekse kao i solvate i komplekse njihovih soli.
Jedinjenja ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule I, kako su ovde napred definisana, uključujući sve njihove polimorfne i kristalne oblike, i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kako su ovde u nastavku definisani i izotopski obeležena jedinjenja formule I.
Jedinjenja formule I koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu postojati u dva ili više stereoizomera. Tamo gde su strukturni izomeri interkonvertibilni preko niske energetske barijere, može se javiti tautomerna izomerija ('tautomerija'). Ovo može imati oblik protonske tautomerije kod jedinjenja formule I koja sadrže npr. neku imino, keto ili oksim grupu, ili tzv. valentnu tautomeriju kod jedinjenja koja imaju aromatski ostatak. Sledi da jedno jedinjenje može pokazivati više od jednog tipa izomerije.
U okviru ovog pronalaska su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule I, uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerije, i mešavine jednog ili više njih. Takođe su uključene kisele adicione ili bazne soli kod kojih je optički aktivan, npr. d-laktat ili l-lizin, ili racemski, npr. di-tartrat ili di-arginin.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "halo", kada se ovde koristi, obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "(C1-C4alkil)", kada se ovde korsti, uključuje zasićene, ugljovodonične grupe ravnog lanca ili račvaste, koje imaju 1 do 4 atoma ugljenika i uključuju npr. metil, etil, propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil i t-butil. To takođe važi i ako alkil grupa nosi supstituente ili je supstituent druge grupe, npr. u -0-(Ci-C4)alkil i -C(0)( Ci-C4)alkil.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "(Ci-C4)alkoksi", kada se ovde korsti, uključuje alkoksi grupe ravnog lanca i račvaste i uključuju npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi i t-butoksi.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "(C2-C6)alkilen", kada se ovde korsti, uključuje dvovalentan radikal izveden iz alkana ravnog lanca ili račvastog, koji sadrži 2 do 6 atoma ugljnika. Primeri (C2-Ce)alkilen radikala su metilen, etilen (1,2-etilen ili 1,1-etilen), trimetilen (1,3-propilen), tetrametilen (1,4-butilen), pentametilen i heksametilen.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "(C3-C6)cikloalkil", kada se ovde koristi, uključuje zasićene monociklične karboksilne grupe koje imaju 3 do 6 atoma ugljenika u uključuju npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "zasićeni hidrocikl", kada se ovde korsti, uključuje zasićene monociklične grupe koje imaju 4 do 7 članova prstena, koji sadrži jedan atom azota. Primeri zasićenih heterocikla su azetidinil, pirolidinil i piperidinil.
Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "heteroaromatski" kada se ovde korsti, uključuje monociklične ili biciklične heteroaromatske grupe koje imaju 5 do 9 i 5 do 10 članova prstena respektivno, koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma koji se biraju između azota, kiseonika i sumpora. Heteroaromatska grupa može biti nesupstituisana, monosupstituisana ili disupstituisana. Primeri heteroaril grupa obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, tiofenil, franil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tetrazolil, piranil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiadiazinil, izobenzofranil, benzofranil, hromenil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, hinolinil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, naftiridinil, hinazolinil, hinoksalinil, benzoksazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofranil, benzotiofenil, pirolopirazinil, pirolopiridinil, i imidazopiridinil.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja formule I prema ovom pronalasku mogu se dobiti prema opštem postupku prikazanom u Shemi 1.
U shemi 1, jedinjenja formule (I) se dobijaju na sledeći način
Korak A:
Neki arilbromid opšte strukture 2 prevodi se u metalorganski reagens, kao što su: organoiitijum, organomagnezijum halid, organocerijum, organotitanijum, organocink, organobakar, ili organoaluminijum reagens. Poželjni su organomagnezijum halid (Grinjarov reagens) ili organolitijum reagens. Npr.: organolitijum reagens se može dobiti reakcijom arilbromida (2) sa nBuLi. Reakcija se tipično odvija u rastvaraču inertnom na reakciju, kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi između oko -78 °C i oko sobne temperature. U ovaj organolitijum reagens, na oko -78 °C, dodaje se rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline( J. Org. Chem.1988, 53, 3841 iJ. Org. Chem.1996, 61, 2174), prethodno ohlađene na -78 °C, gde je poželjan rastvarač tetrahidrofuran. Pošto se završi dodavanje, reakcija se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu da bi nastalo jedinjenje opšte strukture 3.
Korak B:
Intermedijer opšte strukture 3 može reagovati sa primarnim ili sekundarnim aminom opšte formule HNR<1>R<2>, gde su R<1>iR<2>kako je data definicija za amin, u prisustvu reagensa za kuplovanje, kao što su dicikloheksil karbodiimid, karbonil diimidazol, tripropilfosfon anhidrid, alkil hloroformat, bis(2-okso-3-oksazolidinil)fosfin hlorid, benzotriazol-1 -iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, ili bilo koji drugi takav standardni reagens iz literature u prisustvu trialkil amin baze, kao što su trietil amin ili diizopropiletil amin, gde su tripropilfosfonski anhidrid i trietilamin poželjna kombinacija, u reakciono inertnom rastvaraču, gde je poželjan etil acetat, od -78 °C do 40 °C, gde je poželjna sobna temperatura, da bi se dobila A/-acilovana jedinjenja opšte strukture 4, jedinjenje formule I.
Korak C
Eliminacija benzil alkohola (4) vrši se putem reakcije (4) sa kiselinom, poželjno sa trifluorosirćetnom kiselinom, ili čistom ili u reakciono inertnom rastvaraču, kao što su metilen hlorid ili 1,2-dihloroetan na temperaturi reakcije od oko sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača, gde je poželjna temperatura reakcije oko 75 °C, da bi se dobilo jedinjenje opšte strukture 5.
Korak D:
Redukcija ciklobutena, (5) može se izvršiti reakcijom (5) u reakciono inertnom rastvaraču, gde su poželjni rastvarači etil alkohol i etil acetat. Redukcija se može izvršiti upotrebom gasovitog vodonika na oko 3,1 bar i katalizatora, gde su poželjni katalizatori hidrogenovanja VVilkinson-ovi katalizator [hlorotris(trifenilfosfin)rodium(l)], ili paladijum, 5-10 mas % na aktivnom uglju, da bi se dobilo (6), jedinjenje opšte formule I.
Korak E:
Konverzija benzil amina opšte strukture (6) u benzil hlorid opšte strukture (7) vrši se upotrebom uslova opisanih u literaturi, npr. (Nevill, C.R.; Fuchs, P.L.; SYNC A V;Synth. Commun.,EN; 20; 5; 1990; 761-772). Reakcija (6) sa etil hloroformatom u reakciono inertnom rastvaraču, gde su 1,2-dihloroetan, ili metilen hlorid poželjni na temperaturi reakcije od oko -78 °C do sobne temperature, gde je poželjna sobna temperatura, daje benzil hloride opšte strukture (7).
Korak F.
Reakcija benzil hlorida (7) sa primarnim ili sekundarnim aminom opšte formule HNR<1>R , gde su R<1>i R kako je dato u specifikaciji amina, u reakciono inertnom rastvaraču, gde su 1,2-dihloretan ili metilen hlorid poželjni, u prisustvu tercijerne amin baze, gde je poželjan trietilamin, na temperaturi reakcije od oko sobne temperature do temperature refluksa upotrebljenog rastvarača, poželjno je 55 °C, daje (8), jedinjenje opšte formule I.
U shemi 2, jedinjenja formule (I) se dobijaju na sledeći način.
Fišer eterifikacija se može izvršiti upotrebom standardnih uslova koji se javljaju u literaturi i poznati su osobi verziranoj u stanje tehike. Npr.: reakcija hidroksila (4) sa alkil halidom, kao što su: alkil hlorid, alkil bromid, ili alkil jodid u prisustvu baze gde je poželjna NaH, i u prisustvu Nal ili NaBr, u reakciono inertnom rastvaraču, gde je poželjan dimetil formamid, na temperaturi reakcije od sobne temperature do 100 °C, gde je poželjno 65 °C daje (8), jedinjenje formule I.
Korak E
(Vidi Korak E gore)
Korak F:
(vidi Korak F gore)
U shemi 3, jedinjenja formule (I) se dobijaju na sledeći način.
Korak H:
Reakcija jedinjenja opšte strukture (4) sa sredstvima za fluorovanje daje jedinjenja opšte formule 13. Dostupno je nekoliko reagensa za konverziju alkohola u alkil fluoride, npr., Caldvvell, Charles G; et al{ Bioorg. Med. Chem. Leti. ;EN; 14; 5; 2004; 1265 - 1268) koristi BAST. Drugi primeri u literaturi koriste DAST za direktnu konverziju alkohola u alkil fluoride. Reakcija hidroksila (3) sa bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluoridom u reakciono inertnom rastvaraču, gde su poželjni metilen hlorid ili tetrahidrofuran, na temperaturi reakcije od oko -78 °C do sobne temperature daje (11), jedinjenje formule I.
Korak E:
(Vidi Korak E gore)
Korak F:
(Vidi Korak F gore)
Primeri jedinjenja formule I u skladu sa ovim pronalaskom su sledeći: N-Metil-2-piridin-3-il-N-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenoksi)-ciklobutilmetil]-acetamid;
[3-Hidroksi-3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-morfolin-4-il-metanon;
metilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksiciklobutan karboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
dimetilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-piperidin-1-il-metanon;
izobutil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
ciklopropilmetil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
ciklopropilmetil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H benzo[f] [1,4]oksazepin-4-il)-metanon;
metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
dimetilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon;
izobutil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
etil-metil-amid 3-(3-Fluoro4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
dimetilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
dimetilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon;
izobutil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etil-metil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-piperidin-1 -il-metanon;
izobutil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
ciklopropilmetil-amid 3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
metilamid 3-(2,6-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amid 3-{3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
ciklopropilmetil-metil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oksazepin-4-il)-metanon;
metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
[3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon;
[3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon;
izobutil-amid 3-(5-Hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-(5-Hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluorociklobutan karboksilne kiseline;
metilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
dimetilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
etilamid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etil-metil-amid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;
etil-metil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-metoksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon;
dimetilamid 3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline;
dimetilamid 3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline;
{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-3-hidroksi-ciklobutil}-pirolidin-1 -il-metanon;
etilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline;
{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-3-fluoro-ciklobutil}-pirolidin-1 -il-metanon;
{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutil}-pirolidin-1-il-metanon;
dimetilamid 3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
etilamid 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklo butankarboksilne kiseline;
etilamid 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklo butankarboksilne kiseline;
etilamid 3-(3-Fluoro^4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline;
izobutil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; i
3-aza-biciklo[3.2.2]nonan-3-il(3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksi ciklobutil)metanon.
U primerima koji slede termini imaju sledeća opšta značenja:
BAST: [BIS(2-METOKSIETIL)AMINO]SUMPORTRIFLUORID
Deokso-Fluor:[BIS(2-METOKSIETIL)AMINO]SUMPORTRIFLUORID
T3P: 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid
DIPEA: diizopropiletilamin DMF: dimetiformamid MgSO*magnezijum-sulfat DMA: dimetil acetamid LRMS: masena spektrometrija niske rezolucije °C: stepeni Celzijusa calcd: proračunato d: dan(a); dublet (spektralni) DCE: 1,2-dihloroetan EtOAc: etil acetat g: gram
h: čas Hz: herc
J: konstanta kuplovanja (u NMR) L: Litar(a)
LAH: litijum aluminijum hidrid MHz: megaherc
m/z : odnos mase i naboja (masena spektrometrija) Min: minut(i)
obsd: uočeno PPTs: piridinijum p-toluensulfonat TsO: p-toluensulfonat Rf: retencioni faktor (u hromatografiji)
Rt: retenciono vreme (u hromatografiji) rt: sobna temperatura
s: singlet (NMR); sekund(e) t: triplet
TFA: trifluorosirćetna kiselina TFAA: anhidrid trifluorosirćetne kiseline THF: tetrahidrofuran TLC. tankoslojna hromatografija
Ts: tozil, p-toluensulfonil TsOH: p-toluensulfonska kiselina
apt: očigledan triplet
Rastvarači su kupljeni i korišćeni bez prečišćavanja. Prinosi su računati za materijale koji su ocenjeni kao homogeni pomoću tankoslojne hromatografije i NMR. Tankoslojna hromatografija je rađena na Merck Kieselgel 60 F 254 pločama eluiranjem sa navedenim rastvaračima, vizuelizovani sa 254 prolaza UV lampom, i obojeni ili vodenim rastvorom KMn04ili rastvorom 12-molibdofosfome kiseline u etanolu. Hromatografija na fleš koloni, ako nije drugačije navedeno, vršena je upotrebom prethodno napakovanim Biotage™ ili I SCO™ kolonama navedenih veličina. Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na Unity 400 ili 500 pri 400 MHz ili 500 MHz za<1>H, respektivno, i 100 MHz ili 125 MHz za<13>C NMR, respektivno. Hemijski šiftovi za proton 1H NMR spektre su dati u delovima na milion u odnosu na singlet CDCI3na 7,24 ppm. Hemijski šiftovi za<13>C NMR spektre dati su u delovima na milion niz polje u odnosu na centralnu liniju tripleta CDCI3na 77,0 ppm. Masena spektralna analiza je rađena na APCI Gilson 215, micromass ZMD (50% Acetonitril / 50% voda) spektrometru.
HPLC je rađena u skladu sa sledećim postupkom:
Postupak A: Preparativni uslovi (VVaters 600 & VVaters 2767 Sample Manager); Kolona: VVaters Symmetry Cis, 5 Jim, 30 x 150 mm čelična kolona, part # VVAT248000, serial # M12921A01; rastvarač A - 0,1% Trifluorosirćetna kiselina/voda; rastvarač B - Acetonitril; zapremina injekcije: 850uL;vreme 0,0, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 2,0, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 12,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20; vreme 15,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20; vreme 15,1, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 20,0, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, ptorok 20.
Uslovi masene spektralne analize (micromassZO); Kapilara(kV): 3,0; Konus (V): 20; Ekstraktor (V): 3,0; RF Sočiva (V): 0,5; Temperatura izvora. (°C): 120; Temperatura desolvacije. (°C): 360; Protok gasa desolvacije (L/h): 450; Protok gasa u konusu (L/h): 150; LM Rezolucija: 15;
HM Rezolucija: 15; Jonska energija: 0,2; Množilac: 550.
Razdvajanje; Tačnost prema LC Pakovanjima, 1/10,000, Podešavanje Upchurch igličastog ventila: 14; Pumpa za nadopunu (VVaters 515) protok (mL/min.): 1.
PDA (VVaters 996) Podešavanje, Početak/Kraj talasna dužina (nm): 200/600; Rezolucija: 1,2; Odnos uzorka: 1; Kanali: TIC, 254 nm i 220 nm.
Postupak B: Preparativni uslovi (VVaters 600 & VVaters 2767 Sample Manager), Kolona: VVaters Xterra PrepMS Cis column, 5pm,30 x 150 mm čelična kolona, part # 186001120, serial # T22881T 09; rastvarač A - 0,1% Trifluorosirćetna kiselina/voda; rastvarač B — Acetonitril; zapremina injekcije: 1050uL;vreme 0.0, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 2,0, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 12,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20; vreme 14,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20; vreme 14,1, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20; vreme 19,1, 100% rastvarač A, 0% rastvarač B, protok 20.
Uslovi masene spektralne analize (micromassZO); Kapilara(kV): 3,0; Konus (V): 20; Ekstraktor (V): 3,0; RF Sočiva (V): 0,5; Temperatura izvora. (°C): 120; Temperatura desolvacije (°C): 360; Protok gasa desolvacije (L/h): 450; Protok gasa u konusu (L/h): 150; LM Rezolucija: 15; HM Rezolucija: 15; Jonska energija: 0,2; Množilac: 550.
Razdvajanje, Tačnost prema LC Pakovanju, 1/10,000; Podešavanje Upchurch igličastog ventila: 14; Pumpa za nadopunu (VVaters 515) Protok (mL/min.): 1. PDA (VVaters 996) Podešavanje; Početak/Kraj talasna dužina (nm): 200/600; Rezolucija: 1,2; Odnos uzorka: 1; Kanali: TIC, 254 nm i 220 nm.
Postu<p>ak C: Preparativni uslovi (VVaters 600 & VVaters 2767 Sample Manager); Kolona: VVaters Symmetry Cis, 5/um, 30 x 150 mm čelična kolona, part # VVAT248000, serial # M12921A01; rastvarač A - 0.1% Trifluorosirćetna kisleina/voda; rastvarač B - Acetonitril; zapremina injekcije: 850 uL; vreme 0,0, 90% rastvarač A, 10% rastvarač B, protok 20; vreme 10,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20; vreme 12,0, 0% rastvarač A, 100% rastvarač B, protok 20.
Uslovi masene spektralne analize (micromassZO); Kapilara(kV): 3,0; Konus (V): 20; Ekstraktor (V): 3,0, RF Sočiva (V): 0,5; Temperatura izvora. (°C): 120; Temperatura desolvacije (°C): 360; Protok gasa desolvacije (L/hr): 450; Protok gasa u konusu (L/hr): 150; LM Rezolucija: 15; HM Rezolucija: 15; Jonska energija. 0,2; Množilac: 550.
Razdvajanje; Tačnost prema LC pakovanjima, 1/10,000; Podešavanje Upchurch igličastog ventila: 14; Pumpa za nadokadu (VVaters 515) Protok (ml/min.): 1.
PDA (VVaters 996) Podešavanje; Početak/Kraj talasna dužina (nm): 200/600; Rezolucija: 1.2; Odnos uzorka: 1; Kanali: TIC, 254 nm i 220 nm.
Sledeći intermedijeri se mogu dobiti pomoću prikazanih postupaka:
Intermediier 1
1 -( 2, 3- dihlorobenzil) pirolidin.
NaHB(OAc)3(15,1 g, 0,0714 mmol) dodaje se u porcijama uz snažno mešanje u rastvor 2,3-dihlorobenzaldehida (10 g, 0,057 mmol) i pirolidina (5,97 mL, 0,0714 mmol) u CH2CI2(200 mL). Reakciona smeša se intenzivno meša preko noći. Zatim se dodaje 5M NaOH (50 mL), i slojevi se razdvoje. Proizvod se ekstrahuje iz vodenog sloja sa CH202(2 x 50 mL). Kombinovani ekstrakti se operu sa 5M NaOH (50 mL), vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše sa bezvodnim Na2S04, i uparavaju. Ostatak se destiliše u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (10,5 g, 90%) u obliku bezbojne tečnosti (bp 80-84 °C/0,5 mmHg). LC/MS data: 229,9, 230,9, 231,9 (M+H) (izračunato za CnHi3CI2N 230,14).<1>H NMR podaci (DMSO-d6): 5 7,52 (dd, 1H, J1 =1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, J1 =1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,46-2,52 (m, 4H), 1,66 -1,75 (m, 4H).
Primer 1
3- f2, 3- Džhloro^ piroHdin- 1- HmetH) fenH- 3- hidroksi- A/ W- dimetHciklobutan
karboksamid.
1,3 M rastvor s-BuLi u cikloheksanu (3,7 mL, 4,8 mmol) dodaje se tokom 5 min u rastvor intermedijera 1, 1-(2,3-dihlorobenzil)pirolidina (1,0 g, 4,4 mmol) i TMEDA (0,73 mL, 4,8 mmol) u apsolutnom THF (10 mL) u struji argona na -90 do -100 °C. Reakciona smeša se meša na -85 do -90 °C tokom 30 min. Zatim se dodaje rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (250 mg, 2,2 mmol),( J. Org. Chem.1988, 53, 3841 iJ. Org. Chem.1996, 61,2174) u THF (2 mL) kap po kap tokom 2 min na -100 °C. Smeša se zatim zagreje na 0 °C tokom 30 min i uparava do suva. Ostatak se rastvori u DMF (10 mL), i dodaje se dimetilamin hidrohlorid (410 mg, 5,0 mmol). Zatim se dodaje u porcijama BOP (1,3 g, 3,0 mmol) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Reakciona smeša se meša tokom 16 h na sobnoj temperaturi . Nestajanje polazne hidroksi kiseline se prati na LC/MS. Reakciona masa se uparava do suva na pritisku od 1 mmHg. Dodaju se voda (10 mL), Et20 (15 mL), i zasićeni rastvor K2C03(5 mL). Slojevi se razdvoje, i vodena faza se podvrgava ekstrakciji sa Et20 (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše sa Na2S04, i uparavaju. Ostatak se prečišćava hromatografijom (30 mL silikagela 63/100 pm, CHCI3/MeOH 100:0 -»• 90:10). Pokupe se frakcije koje sadrže proizvod, koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,30 g, 37%). LC/MS data: 371,0, 372,0, 373,0 (M+H) (izračunato za Ci8H24CI2N202371,31); 1H NMR data (DMSO-d6): 5 7,57 (d, 1H, ArH, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, ArH, J = 8,0 Hz), 5,59 (s, 1H, OH), 3,71 (s, 2H, CH2Ar), 2,88 - 2,97
(m, 2H), 2,86 (s, 3H NMe), 2,82 (s, 3H, NMe), 2,67 - 2,78 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 6H+DMSO), 1,67 - 1,77 (m, 4H). HCI so se dobija upotrebom HCI u etru. U epruvetu od 8 mL sa navojnim poklopcem naspe se 3-[2,3-dihloro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-3-hidroksi-N,N-dimetilciklobutankarboksamid (60 mg, 0,161 mmol) i 0,5 mL MeOH. Zatim se dodaje 0,2 mL 2M HCI u etru, uparava i suši da bi se dobilo ulje, koje se ponovo rastvori u 1 mL DCM, uparava i suši da bi se dobilo 62 mg bele higroksopne čvrste HCI soli. LCMS (M+H): 371,1;<1>HNMR(300 MHz, DMSO-ds):510,57 (br. s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (d, J=5,64Hz, 2H), 3,50-3,70 (m, 3H), 3,40-3,50 (m, 3H), 2,90-2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,03-2,07 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 2H).
Intermedijer 2
342. 3- dihioro- 4- pirolidin- 1- nmetilWenUl- NN- dimetilciklobut- 2- en- 1-
karboksamid. trifluoroacetat.
Rastvor 3-[2,3-dihloro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-3-hidroksi-A/A/-dimetilciklobutan karboksamida (250 mg, 0,673 mmol) i TFA (1,04 mL, 13,5 mmol) u 5 mL DCE održava se na refluksu u atmosferi argona tokom 6 h, zatim se dodaje u smešu dodatna količina TFA (1,04 mL, 13,5 mmol) i održava se na refluksu tokom 20 h. Smeša se uparava do suva. Prema LCMS podacima reakciona smeša sadrži do 70% naslovljenog jedinjenja (353, 354, 355 (M+H) (izračunato za C18H22C12N2O 353,29)). Smeša se koristi u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Primer 2
frans- 3- f2, 3- Dihloro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil) fenH-^- dimeti[ ciklobutan
karboksamid. hidrohlorid.
U rastvor intermedijera 2,3-[2,3-dihloro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-A/,A/- dimetilciklobut-2-en-1-karboksamida, trifluoroacetat (0,673 mmol) u 5 mL etanola dodaje se hlorotris(trifenilfosfin)rodijum(l) (63 mg, 0,0673 mmol). Smeša se hidrogenuje (2,75 bar H2, 50°C) tokom 3 h; reakcija se prati pomoću LCMS. Smeša se uparava do suva, zatim se u ostatak dodaje 5 mL 1 N HCI i rastvor se ekstrahuje sa etilacetatom (2x5mL), organski slojevi se odbace. U vodeni sloj se dodaje 10 M NaOH (1 mL) i vodeni rastvor se ekstrahuje sa etilacetatom (3x5 mL). Organski slojevi se osuše i uparavaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom (Si0263/100 pm, 10 g, CHCIs/heksan 80:20 -? 100:0, CHCl3/MeOH 100:0 —> 90:10). Frakcije koje sadrže proizvod se uparavaju. Ostatak se rastvori u 2 mL etra i dodaje se 0,1 mL 4N HCI/dioksana uz mešanje. Smeša se uparava; ostatak se osuši u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (74 mg, 28 %) u obliku bele čvrste supstance. LCMS podaci: 355, 356, i 357 (M+H)<+>(računski za Ci8H24CI2N20 355,31).<1>H NMR podaci (CD3OD): 5 7,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,62 (s, 2H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 3,54 - 3,63 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,25 - 3,34 (m, 2H+MeOH), 2,99 (s, 6H), 2,71 - 2,79 (m, 2H), 2,42 -2,52 (m, 2H), 2,16-2,27 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H),
Primer 3
3- r2. 3- dihloro- 4-( pirolidin- 1- ilimetil) fenin- 3- fluoro- rV,/ V- dimetilciklobutan
karboksamid hidrohlorid.
Fiola od 8 mL sa navojnom kapicom, opremljena sa magnetnom polugom za mešanje i septum poklopcem, puni se sa Deokso-Fluorom (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol) i 3 mL bezvodnog DCM u atmosferi azota. Zatim se smeša ohladi na -75 °C i doda se rastvor iz primera 1 3-[2,3-dihloro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil]-3-hidroksi-A/,A/-dimetilciklobutankarboksamid (130 mg, 0,350 mmol) u 2 mL bezvodnog DCM. Smeša se meša tokom 1 h na -75 °C, zatim se uzorkuje za LCMS, koja pokazuje 60 % konverziju. Zatim se dodaje nova količina Deokso-Fluora (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol), meša na -75 °C tokom 10 min, zagreje do 0 °C i priguši zasićenim rastvorom Na2C03(2 mL). LCMS pokazuje potpunu konverziju. Zatim se dodaje 1 mL 2N NaOH i odvoji se DCM sloj, osuši preko Na2S04, i uparava. Sirovo ulje se prečišćava u koloni (od DCM 99%, NH4OH 1% do DCM 98%, MeOH 1%, NH4OH 1%, Rf = 0,51 u DCM 99%, NH4OH 1%) da bi se dobilo 117 mg (90%) proizvoda u obliku bezbojnog ulja. Ovaj materijal se rastvori u 0,5 mL MeOH, zatim se dodaje 0,3. mL 2M HCI u etru, uparava i suši da bi se dobilo ulje, koje se ponovo rastvori u 1 mL DCM, uparava i suši da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (118 mg) u obliku bele higroksopne čvrste, HCI soli. LCMS (M+H): 373,3;<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 10,27 (br, s, 1H), 7,81 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,65 (dd, JI = 8,1 Hz, J2 = 2,07 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,62-3,71 (m, 6H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85-2,88 (m,
1H), 2,80 (s, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H).
Intermedijer 3
4- Bromo- 1- fbromometil}- 2- hlorobenzen.
4-Bromo-2-hloro-1-metilbenzen (CAS 89794-02-5, 30 g, 0,15 mol) iN-bromosucinimid (26 g, 0,15 mol) mešaju se u CCU (300 mL). Dodaje se Azobis(2-metilpropionitril) (-0,3 g) u porcijama uz snažno mešanje i refluks. Smeša se održava na refluksu tokom 30 min i ohladi. Talog se filtrira i odbaci. Filtrat se uparava. Ostatak se destiliše na 1 mmHg, bp 75 °C da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 g, 65%).<1>H NMR podaci (CDCI3): 5 7,57 (d, J=1,9 Hz, 1H ArH), 7,39 (dd, 1H, ^=1,9 Hz, J2=8,1 Hz, ArH), 7,31 (d, 1H, J=1,9 Hz, ArH), 4,53 (s, 2H, ArCH2).
Intermedijer 4
( 2RM4- bromo- 2- hlorobenzil)- 2- metilpirolidin.
Intermedijer 3, 4-bromo-1-(bromometil)-2-hlorobenzen (15,4 g, 55 mmol) dodaje se u smešu (2R)-2-metilpirolidin HBr (9,0 g, 55 mmol), kalijum-karbonata (18 g, 130 mmol), i 150 mL dimetilformamida uz hlađenje na ledu. Smeša se ostavi da dostigne sobnu temperaturu, i mešanje se produži preko noći. Smeša se uparava. Dodaje se voda (400 mL) posle čega se dodaje 5M NaHS04da bi se dostiglo pH~2. Organski sloj se odvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et20 (2 x 200 mL). Organski slojevi se odbace. Vodena frakcija se alkalizuje sa K2C03do pH~12 i podvrgne ekstrakciji sa Et20 (2 x 300 mL). Organski sloj se opere zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog Na2S04(100 g), i uparava u vakuumu. Ostatak se destiliše na 1 mmHg, bp 95 °C da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12,25 g, 79%). LC/MS podaci: 289,9 i 287,9 (M)<+>(izračunato za C12Hi5BrCIN 288,6).<1>H NMR podaci (DMSO-d6): 5 7,66 (d, 1H, J=1,9 Hz, Ar-H); 7,52 (dd, 1H, Ji=1,9 Hz, J2=8,0 Hz, Ar-H), 7,43 (d, 1H, J=8,1 Hz, Ar-H), 3,91 (d, 1H, J=14,4 Hz), 2,28 (d, 2H, J=8,5 Hz); 2,78-2,85 (m, 1H); 2,42-2,49 (m, 1H); 2,11 (dd, 1H, J1= 8,8 Hz, J2=17,6 Hz); 1,87-1,97 (m, 1H); 1,57-1,67 (m, 2H); 1,27-1,39 (m, 1H); 1,08 (d, 3H, J=5,9 Hz).
Intermedijer 5
Pirolidin Hidrohlorid.
4N HCI/dioksan (70,5 mL) dodaje se u rastvor pirolidina (20 g, 0,28 mol) u dioksanu (20 mL). Reakciona smeša se uparava. Ostatak se rekristališe iz Et20, razdvoji filtracijom, opere se etrom, i osuši da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28,5 g, 96%) u obliku belih kristala.<1>H NMR podaci (DMSO-d6): 5 9,40 (br,s, 2H, NH<4>); 3,00-3,13 (m, 4H); 1,77-1,85 (m, 4H).
Primer 4
1- 3- Hloro- 44r( 2. R)- 2- metilPirolidin- 1- inmetilfenil)- 3-( pirolidin- 1- ilkarbonin
ciklobutanol.
Rastvor 2,7 M n-BuLi u heptanu (3,6 mL, 9,6 mmol) dodaje se tokom 5 min u rastvor intermedijera 4, (2R)-1-(4-bromo-2-hlorobenzil)-2-metilpirolidin (2,52 g, 8,8 mmol) u apsolutnom THF (20 mL) u struji argona na -78 do -80 °C. Reakciona smeša se meša na -78 do -80 °C tokom 15 min. Zatim se dodaje rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (500 mg, 4,4 mmol) u apsolutnom THF (4 mL) kap po kap tokom 5 min na -80 °C. Smeša se zagreje do 0 °C tokom 1 h i uparava do suva. Ostatak se rastvori u DMF (10 mL), dodaje se Intermedijer 5, pirolidin HCI (520 mg, 4,8 mmol). Zatim se dodaje BOP (2,2 g, 4,8 mmol) u porcijama uz hlađenje na ledenom kupatilu tokom 16 h na sobnoj temperaturi. Nestajanje polazne hidroksilne kiseline prati se pomoću LC/MS. Reakciona masa uparava se do suva pri 1 mmHg. Dodaju se voda (100 mL), BtOAc (50 mL), i zasićeni rastvor K2CO3(do pH 10). Slojevi se razdvoje, i vodeni se podvrgava ekstrakciji sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski sloj se opere vodom (50 mL), zasićenim rastvorom soli, osuši sa Na2S04, i uparava. Ostatak se prečišćava hromatografijom (60 mL silika gel 63/100 pm, heksan/CHCb 20:80 -► 0:100, zatim CHCI3/MeOH 100:0 -> 90:10). Frakcija koja sadrži proizvod se pokupi i koncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,03 g, 63%). LC/MS podaci : 377,2 i 379,2 (M)<+>(izračunato za C21H23CIN2O2 376,93), 1H NMR podaci (DMSO-d6): 5 7,51 (s, 1H, Ar-H); 7,42-7,49 (m, 2H, Ar-H), 5,75 (s, 1H, OH); 3,96 (d, 1H, J=13,7 Hz), 3,25-3,35 (m, ?H+H20); 2,78-2,90 (m, 2H); 2,53-2,60 (m, 2H); 2,43-2,52 (m, 7H+DMS0); 2,06-2,16 (m, 1H); 1,88-1,97 (m, 1H); 1,80-1,87 (m, 2H); 1,72-1,79 (m, 2H); 1,57-1,67 (m, 2H); 1,29-1,40 (m, 1H); 1,11 (d, 3H, J=5,8 Hz, CH3).
Intermedijer 6
( 2R)- 1- f2- hloro- 4- r3- fpirolidin- 1- ilkarbonil) ciklobut- 1- en- 1- inbenzilV- 2-
metilpirolidin, trifluoroacetat.
Rastvor iz Primera 4, 1-(3-Hloro-4-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}fenil)-3-(pirolidin-l-ilkarbonil)ciklobutanol (400 mg, 1,06 mmol) i TFA (1,64 mL, 21,2 mmol) u 4 mL DCE održava se pod refluksom tokom 6 h, zatim se dodaje dodatna količina TFA (1,64 mL, 21,2 mmol) i smeša se održava na refluksu tokom 24 h. Smeša se uparava do suva. Na osnovu LCMS podataka reakciona smeša sadrži do 80% naslovljenog jedinjenja (359, 360, 361 (M+H) (izračunato za C21H27CIN2O 358,92)). Dobijena smeša se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Primer 5
( 2R)- 1-( 2- Hloro- 4- rfrans- 3-( Pirolidin- 1- ilkarboninciklobutinbenzilV2- metil
pirolidin hidrohlorid.
U rastvor intermedijera 6, (2R)-1-{2-hloro-4-[3-(pirolidin-1-ilkarbonil)ciklobut-1-en-1-il]benzil}-2-metilpirolidin, trifluoroacetata (1,06 mmol) u 5 mL etanola dodaje se hlorotris(trifenilfosfin)rodijum(l) (100 mg, 0,106 mmol). Smeša se hidrogenuje (2,75 bar H2, na 50 °C) tokom 3 h. Reakcija se prati pomoću LCMS. Smeša se uparava do suva, zatim se dodaje 5 mL 1 M HCI u ostatak i ekstrahuje se sa etil acetatom (2x5mL), organski slojevi se odbace. U vodeni sloj se dodaje 10M NaOH (1 mL) i vodeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (3x5 mL). Organski slojevi se suše i uparavaju u vakuumu. Ostatak se prečišćava hromatografijom (Si0263/100 pm, 10g, CHCI3/heksan 80:20^100:0, CHCb/MeOH 100:0^ 90: 10). Frakcije koje sadrže proizvod se se pokupe i koncentrišu na sniženom pritisku. Ostatak se rastvori u 2 mL etra i doda se 0,1 mL 4N HCI/dioksan uz mešanje. Rastvarač se uparava; ostatak se suši u vakuumu da bi se dobila HCI so naslovljenog jedinjenja (80 mg, 20%) u obliku tamno žute amorfne čvrste supstance. LCMS podaci : 361 i 363 (M+H)<+>(izračunato za C2iH29CIN20 360,93). 1H NMR podaci (CD3OD): 5 7,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 3,63 - 3,77 (m, 2H), 3,34 - 3,52 (m, 7H), 2,64 - 2,75 (m, 2H), 2,33 - 2,49 (m, 3H), 1,72 - 2,20 (m, 7H), 1,51 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
Primer 6
( 2R^ 1- f2- Hloro- 4- rcis- 1- fluoro- 3-/ pirolidin- 1- ilkarbonil) ciklobutil1benzil)- 2-
metilpirolidin HCI
Rastvor iz primera 4, 1-(3-Hloro-4-{[(2R)-2-metilpirolidin-1-il]metil}fenil)-3-(pirolidin-l-ilkarbonil)ciklobutanol (250 mg, 0,66 mmol) u 2 mL CH2CI2dodaje se tokom 5 min u rastvor Deokso-fluora (282 mg, 1,27 mmol) u CH2CI2(1 mL) u struji argona na -78 do -80 °C. Reakciona smeša se meša na -78 do -80 °C tokom 1 h. Smeša se ostavi da se zagreje do 0 °C. Posle 2 h, dodaje se voda (50 mL) posle čega se dodaje 10 M NaOH, pH~10. Slojevi se razdvoje, i vodeni se podvrgava ekstrakciji sa CH2CI2(2 x 30 mL). Kombinovani organski sloj se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši sa Na2S04, i uparava. Ostatak se prečišćava hromatografijom (10 mL silikagela 63/100 pn, heksan/CH2CI220:80 —► 0:100, zatim CH2CI2/i-PrOH 100:0 -»■ 95,5). Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu. Ostatak se rastvori u etru (3 mL) i zatim se dodaje 4N HCI/dioksan (0,125 mL), uparava i osuši u vakuumu da bi se dobila HCI so naslovljenog jedinjenja (158 mg, 57%) u obliku žutog ulja. LC/MS podaci: 379,2 i 381,2 (M+H)<+>(izračunato za C2iH28CIFN20 378,92).<1>H NMR podaci (DMSO-d6): 5 7,68-7,73 (m, 2H, Ar-H); 7,55-7,60 (m, 1H, Ar-H); 4,34 (d, 1H, J=13,4 Hz), 3,63-3,75 (m, 2H); 3,34-3,53 (m, 7H); 2,77-2,92 (m, 4H); 2,36-2,46 (m, 1H); 2,10-2,19 (m, 1H); 1,96-2,07 (m, 3H); 1,87-1,94 (m, 2H); 1,72-1,84 (m, 1H); 1,52 (d, 3H, J=6,3 Hz, CH3).
Intermedijer 7
3- fMorfoHn- 4- ilkarbonil) ciklobutanon
CDI (8,1 g, 50 mmol) dodaje se u rastvor 3-okso-ciklobutankarboksilne kiseline (5 g, 44 mmol) uz snažno mešanje i hlađenje na ledenom kupatilu na 0 °C tokom 5 min. Reakciona smeša se zagreje do 25 °C, meša na ovoj temperaturi tokom 1h hladi na °C, i doda se morfolin (4,5 mL, 50 mmol). Reakciona smeša se zagreva do 25 °C, meša na ovoj temperaturi tokom 3 h, i uparava u vakuumu. Ostatak se podvrgava hromatografiji na Si02(600 mL, 40-63 pm, CCI4 —► CHCI3-* 5% i-PrOH) da bi se dobilo jedinjenje 4 (6,5 g, 81 %) u obliku bezbojnog ulja koje očvršćava u frižideru. LC MS - podaci : M<+>184,1 i 185,1 (izračunato za C19Hi3N04183,21).<1>H-NMR (400 MHz)-podaci (dmso-d6): 6 3,54 - 3,60 (m, 4H), 3,43 - 3,52 (m, 5H), 3,16 - 3,32 (m, 4H).
Primer 7
r3- Hidroks^ 3-( 4- pirolidin- 1- ilmetH- fe^
U rastvor 1-(4-bromo-benzil)-pirolidin (1,6 g, 6,5 mmol) u THF (20 mL) koji se meša na -78 °C (aceton/kupatilo suvog leda) lagano se dodaje niz zid boce rastvor nBuLi (2,6 mL, 6,5 mmol, 2,5 M THF). Posle 15 minuta lagano se dodaje rastvor intermedijera 7, 3-(morfolin-4-ilkarbonil)ciklobutanon (1,0 g, 5,4 mmol, u 7 mL THF) prethodno ohlađen na -78 °C. Posle 30 min reakcija se priguši sa 1M HCI (20 mL). Ova smeša se razblaži sa EtOAc i zatim se slojevi razdvoje i organski sloj se odbaci. Vodeni sloj se bazifikuje sa 1 M NaOH i ekstrahuje sa CHCIs/i-PrOH (3:1). Organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i koncentriše da bi dao žuto ulje. Ovaj materijal se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40 g ISCO™ kolone, eluiranjem sa gradijentom od 3%, 5%, 10%, 20%, 30% MeOH/CHCI3sa 0,1 % NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (379 mg, 20% prinos): Rf = 0,3 (30% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z izračunato za C^H^Oa, 344,4, nađeno, 345 (M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCl3) 5 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,58 (brs, 1H, 3,62-3,55 (m, 8H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,87 (dddd, J = 8,3, 8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,48-2,45 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3)5173,8, 144,4,137,8, 129,3, 125,3, 72,9, 67,0, 66,9, 60,3, 54,2, 46,0, 42,6,40,9,28,1, 23,5.
Intermedijer8
1-( 4- bromo- 2- fluorobenzil) pirolidin.
U 4-L RB bocu, opremljenu magnetnom polugom za mešanje dodaje se pirolidin (363 g, 426 mL, 5,1 mol) i acetonitril (2750 mL). Smeša se ohladi sa ledenim kupatilom do 10 °C, zatim se dodaje čvrst 4-bromo-2-fluorobenzilbromid (MATRIX, Cat. #: 1707, 375 g, 1,4 mol) u 6 porcija, uz održavanje temperature ispod 20 °C. Smeša se meša na RT tokom 4 h. Rastvarač se uklanja pod vakuumom. Zatim se dodaje 2L zasićenog vodenog rastvora Na2C03i 500 mL vode, i smeša se ekstrahuje sa DCM (3x700 mL). Ekstrakt se osuši preko Na2S04i uparava. Dobijeno svetio žuto ulje se destiliša pod vakuumom (~1mm, bp. 125 °C) da bi se dobilo 324,5 g (90 %) proizvoda u obliku bezbojnog ulja. LCMS (M+H): 258,5.
<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,19-7,31 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,78 (m,4H).
Intermedijer 9
3- r3- fluoro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil) fenill- 3- hidroksiciklobutankarboksilna
kiselina.
RB boca od 2-L sa 3-vrata, opremljena mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje, termometrom i dovodom azota puni se sa intermedijerom 8, 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)pirolidin (69,86g,0,27 mol) i 700 mL bezvodnog THF Sistem se ispira azotom i ohladi na -85 °C tečnim azotom i etar/MeOH (1:1) kupatilom. Zatim se dodaje n-BuLi (10M u heksanu, 30 mL, 0,298 mol) kap po kap kroz levak za dodavanje T< -80 °C. Smeša se meša na ovoj temperaturi tokom dodatnih 15 min, zatim se dodaje rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (osušen pod vakuumom tokom 2 dana, 15,4 g, 0,135 mol) u 300 mL bezvodnog THF kap po kap kroz levak za dodavanje uz održavanje T<-80 °C. Smeša se ostavi da se zagreje do RT i uparava. Ostatak se meša sa 500 mL vode i opere se etrom (2x300 mL). Zatim se vodeni rastvor zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom HCI i opere se etrom (2x300 mL). Zatim se vodeni rastvor neutrališe do pH 6-5 sa NaOH i ko-uparava tri puta sa iPrOH (po 300 mL svaki put). Zatim se smeša ko-uparava sa THF (200 mL) i osuši da bi se dobio gumasti ostatak koji sadrži proizvod sa neorganskim solima. LCMS (M+H): 294,4
Ovaj materijal se direktno koristi u sledećem koraku.
Primer8
N-( 2- fluoro- 4- f1- hidroksi- 3- fpirolidin- 1 - ilkarboninciklobutillbenzil)-pirolidin.
RB boca od 2-L sa 3-vrata, opremljena mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje, dovodom gasovitog azota puni se sa intermedijerom 9, 3-[3-fluoro-4-(pirolidin-1 -ilmetil)fenil]-3-hidroksiciklobutankarboksilnom kiselinom (0,135 mol, sirovi materijal gornjeg intermedijera), 500 mL bezvodnog THF i DIEA (34,8 g, 0,27 mol). Inicijalno nerastvorna smeša se meša tokom 1,5 h dok se ne formira homogena suspenzija. Zatim se dodaje 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (50% rastvor u EtOAc, 104,5 mL, 0,164 mol) i meša tokom 5 min. (NAPOMENA: zapaža se egzotermna reakcija, dostiže -45-50 °C). Zatim se dodaje pirolidin (28,2 mL, 24,0 g, 0,337 mol). (NAPOMENA: zapaža se jača egzotermija, dostiže se -70-80 °C). Smeša se meša na RT tokom 12 h, zatim se uparava. Ostatak se meša sa 500 mL zasićenog Na2C03i 200 mL vode. Smeša se ekstrahuje sa DCM (5x300 mL), ekstrakt se osuši preko Na2S04, uparava i osuši da bi se dobilo 33,4 g (71 % za dva koraka) čistog naslovljenog jedinjenja (LCMS (M+H): 347,1.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3):57,37 (t, J = 7,37 Hz, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,53 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,58 Hz, 2H), 3,03-3,14 (m, 1H), 2,79-2,87 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 6H), 1,87-2,00 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 4H),
Primer 9
N-( 2- fluoro- 4- ri- fluoro- 3-( piroliclin- 1- Hkarbonil) ciklobutinbenzil>- piroliclin
hidrohlorid.
RB boca od 2-L sa 3-vrata, opremljena mehaničkom mešalicom, termometrom, levkom za dodavanje i dovodom gasovitog azota puni se sa Primerom 8, N-{2-fluoro-4-{1 -hidroksi-3-(pirolidin-1 -ilkarbonil)ciklobutil]benzil}-pirolidin (43,0 g, 0,124 mol) i 1 L bezvodnog DCM pod azotom. Smeša se ohladi do -75 °C na kupatilu suvi led/aceton , zatim se dodaje kap po kap Deokso-Fluor (Aldrich, 33,0 g, 27,5 mL, 0,149 mol). Smeša se zagreje do 0 °C i meša tokom 30 min na ovoj temperaturi. Zatim se smeša priguši sa 350 mL zasićenog Na2C03, i ekstrahuje sa DCM (3x300 mL). Ekstrakt se osuši preko Na2S04i uparava. Nastalo sirovo ulje se prečišćava u koloni (silikagel, etar 60%, heksan 30%, MeOH 5%, Et3N 5%, Rf= 0,37 u etru 60%, heksan 30%, MeOH 5%, NH4OH 5%) da bi se dobilo 29,0 g (67%) naslovljenog jedinjenja.<:1>H NMR (300 MHz, CDCI3):57,39 (t, J = 7,64 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,40-3,61 (m, 5H), 2,66-3,00 (m, 4H), 2,50-2,55 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,75-1,80
(m,4H).
Slobodna baza proizvoda (29,0 g) se rastvori u 500 mL etra, zatim se dodaje kap po kap 83 mL 2M HCI/etar, meša tokom 30 min, filtrira i suši pod vakuumom da bi se dobilo 32,5 g hidrohlorid soli (NMR: sadrži približno 4,5% cis izomera). Zatim se ovaj materijal rastvori u 200 mL vode, bazifikuje sa NaOH do pH 10, ekstrahuje sa DCM (3x300 mL) uparava i ponovo prečišćava na koloni da bi se dobilo 25,0 g proizvoda slobodne baze (NMR: sadrži približno 3,5% cis izomera). Zatim se ovih 25 g slobodne baze prevodi u HCI so kao gore. Ova HCI so se prekristališe rastvaranjem u 250 mL EtOAc/ 50 mL MeOH na 60 °C, hlađenjem na RT, i mešanjem tokom 2 h. Talog se pokupi filtracijom i osuši da bi se dobilo 8,0 g prve žetve (NMR: sadrži približno 3% cis izomera). Preostali matični lug se koncentriše pod vakuumom do 100 mL, zatim se dodaje 100 mL EtOAc i meša tokom 30 min. Precipitat se filtira, kombinuje sa prvom žetvom i osuši pod vakuumom tokom 2 dana da bi se dobilo 18,86 g HCI soli(NMR:- sadrži približno 3% cis izomera). (LCMS (M+H): 349,5.<1>HNMR(300 MHz, CDCI3):612,66 (br, s, 1H), 7,97 (t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,25 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 3H), 3,45-3,55 (m, 4H), 2,70-3,05 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 1,90-2,00 (m,4H).
Intermedijer 10
1-( 4- Bromo- 2- hloro- 5- fluorobenzoil) pirolidin.
U rastvor koji se meša 4-bromo-2-hloro-5-fluorobenzoeve kiseline (50 g, 0,25 mol) u 200 mL EtOAc na 0 °C (kupatilo led/voda) dodaje se trietil amin (237 mL, 0,50 mol), pirolidin (41,2 mL, 0,5 mol), a potom 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (CAS # 68957-94-8) (237 mL, 0,37 mol, 50 mas%, EtOAc). Posle 1 hr, reakcija se priguši sa zasićenim rastvorom NaHC03, i ekstrahuje sa EtOAc, i CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu, Prečišćavanje ovog materijala se vrši hromatografijom na fleš koloni upotrebom Biotage™ 75 L kolone, eluiranjem sa gradijentom od 2%-50% EtOAc/heksan. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (52 g, 68% prinos) u obliku bele čvrste materije: Rf= 0,23 (40% EtOAc/heksan); LRMS m/z izračunato sa CnHioBrCIFNO, 306,6, nađeno, 306, 308, 310 (M+1) APCI;<1>HNMR (300 MHz, CDCI3):57,53 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,54 (apt t, J =6, 6Hz, 2H), 3,13 (apt t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,92-1,83 (m, 4H);100MHz13C NMR (CDCI3) 5164,5, 158,1 (d, Jc-f= 249,5 Hz), 138,2, 134,3, 126,0, 115,5 (d, JC-f= 25,5 Hz), 110,3 (d, Jc-F= 22,5 Hz),47,0, 45,8, 26,0, 24,6.
Intermedijer 11
1-( 4- Bromo- 2- hloro- 5- fluorobenziQpirolidin.
Intermedijeru 10, 1-(4-bromo-2-hloro-5-fluorobenzoil)pirolidin (48,0 g, 156,5 mmol) u THF (200 mL) na rt postepeno se dodaje BH3"THF kompleks (400 mL, 400 mmol, 1M THF). Dobijena reakcija se greje na 65 °C (uljno kupatilo) tokom 16 hr, a zatim se reakcija hladi na rt i lagano priguši sa MeOH (dodavanje ukapavanjem). Reakciona smeša se greje do refluksa tokom 2 h, hladi do rt, i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj materijal se pokupi u EtOAc i dalje lagano priguši sa 6M HCI, zatim se neutrališe sa vodenim rastvorom NaOH (15%). Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ovog materijala se vrši hromatografijom na fleš koloni upotrebom Biotage™ 75 L kolone, eluiranjem sa gradijentom od 5%, 10%> MeOH/CH2Cl2. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (43 g, 94% prinos) u obliku svetio žutog ulja: Rf = 0,6 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z izračunato za CnH12BrCIFN, 292,6, nađeno, 292, 294, 296 (M+1) APCI;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,51 (d, J =6, 6Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,59-2,55 (m, 4H), 1,82-1,79 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3)5158,3 (d, JC-f= 247,2 Hz), 139,3, 133,3, 128,9, 117,8 (d, Jc-f= 24,9 Hz), 107,3 (d, JC-f= 22,6 Hz), 56,7, 54,4,23,9.
Primer 10
Izobutil- amid 3-( 5- Hloro- 2- fluoro^ 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi-
ciklobutan karboksilne kiseline.
Intermedijeru 11, 1-(4-Bromo-2-hloro-5-fluorobenzil)pirolidin (4,0 g, 13,7 mmol) u THF (34 mL) na -78 °C (kupatilo aceton/suvi led) dodaje se rastvor nBuLi (5,5 mL, 13,7 mmol, 2,5 M THF). Posle 15 min, dodaje se kroz kanule prethodno ohlađen (-78 °C) rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (0,78 g, 6,8 mmol, u 5 mL THF). Reakcija se ostavi da se lagano zagreje do rt preko noći. Posle približno 16 h, dodaje se izobutilamin (1,4 mL, 13,7 mmol), a potom 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid (50% rastvor u EtOAc, 6,6 mL, 10,2 mmol). Posle 1 h se razblaži sa EtOAc i zatim priguši sa 1M NaOH. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ovog materijala se vrši hromatografijom na fleš koloni upotrebom 120 g ISCO™ kolone , eluiranjem sa 5% Me0H/CH2CI2sa 0,1% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 15% prinos) u obliku žute pene: Rf= 0,23 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z izračunato za C^H^CIFN^, 382,9, nađeno, 383, 385 (M+H) APCI; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,25-6,22 (bm, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,09-2,84 (m, 5H), 2,57 (apt bs, 4H), 2,46-2,43 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 5H); 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3) 5 177,5, 159,5 (d, JC-f = 247,2), 138,3, 132,1, 128,2, 117,9 (d, JC-F = 24,7 Hz), 73,2, 56,5, 54,3, 47,4, 40,1, 34,6, 28,7, 23,8, 20,3.
Primer 11
izobutil- amid 3-( 5- Hloro- 2- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenin- 3- fluorociklobutan karboksilne kiseline.
U 3 mL CH2CI2na -78 °C (kupatilo aceton/suvi led) dodaje se BAST (251 uL, 1,4 mmol), a potom rastvor iz primera 10, izobutil-amid 3-(5-hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (350 mg, 0,91 mmol u 2 mL CH2CI2). Posle 1 h reakcija se priguši sa zasićeni rastvor natrijum bikarbonata i zatim razblaži sa EtOAc. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ovog materijala se vrši fleš hromatografijom upotrebom 40 g ISCO™kolone, eluiranjem sa5%MeOH/CH2CI2.. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje kao smeša izomera (223 mg, 63% prinos) u obliku žutog ulja: Rf= 0,45 (10% MeOH/CH2CI2); Mono HCI so se dobija rastvaranjem naslovljeog jedinjenja u EtOAc i dodavanjem 2M etarskog rastvora HCI (1,2 eq). Nastala čvrsta materija se meša 2 h i zatim se filtrira i osuši pod sniženim pritiskom da bi se dobila HCI so naslovljenog jedinjenja u obliku žute čvrste supstance: LRMS m/z Izračunato za C20H27CIF2N2O, 384,9, nađeno, 386, 388 (M+H) APCI:<1>H NMR smeša izomera, dijagnostički pikovi glavnog izomera (300 MHz, CD3OD): 5 7,62 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,43 (apt pent, J = 7,3 Hz, 1H), 3,31-3,02 (m) ispod MeOH, 3,01-2,77 (m, 6H), 2,24-2,20 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Primer 12
Etilamid 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1 - ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline.
n-Butillitijum (2,5M/ heksani, 251 mL, 0,628 mol) se dodaje kap po kap tokom 30 min u -78°C rastvor 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)pirolidina (162,0 g, 0,63 mol) u THF (1,8L). Posle mešanja na -78°C tokom 2h, u reakcionu smešu se dodaje preko kanule rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (35,8g, 0,31 mol) u THF (400 mL) na -78°C tokom 25 min. Nastali tamno oranž rastvor se lagano zagreje do sobne temperature tokom 16 h. LC/MS smeše pokazuje kiselinu intermedijer 294,2 (M+H). Etilamin (2M u THF, 315 mL, 0,630 mol) i T3P (50% mas u EtOAc, 224 mL, 0,376 mol) dodaju se zajedno sa 200 mL THF za ispiranje. Posle mešanja tokom 1h na sobnoj temperaturi, dodaje se NaHC03(1000 mL) a potom voda (~500 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2 X 500 mL). Kombinovani organski delovi se operu koncentrovanim rastvorom soli i osuše preko MgS04. Koncentrovanjem se dobija 161,8 g oranž ulja koje se podeli u 2 porcije i prečišćava Si02fleš hromatografijom (4"x5,5" kolone sa punjenjem EtOAc). Svaka kolona se ispere sa 3L EtOAc da bi se uklonio materijal sa višim retencionim faktorom Rf, a zatim se glavna masa željenog proizvoda dobija eluiranjem sa 3L 25% MeOH/EtOAc. Koncentrisanjem frakcija iz obe kolone koje sadrže proizvod dobija se 48,8 g (49% prinos) etilamida 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline u obliku gustog svetio oranž ulja koje lagano kristališe dajući voskastu čvrstu supstancu posle vakumiranja:<1>H NMR (CDCI3) 5 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
7,20-7,14 (m, 2H), 5,67 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 3,66 (d, J = 1,3 Hz, 2H) 3,37-3,30 (m 2H), 2,84-2,70 (m, 3H), 2,53-2,44 (m, 6H), 1,83-1,70 (m preklapanje voda, 4H), 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3H); LRMS m/z Izračunato za C18H25FN202, 320,4, nađeno, 321,3(M+H) APCI.
Primer 13
Etilamid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutarikarboksilne
kiseline
U Primer 12, etilamid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline (17 g, 53,1 mmol) u 200 mL DCE na rt dodaje se TFA (80,7 mL, 1,1 mol) i zatim se reakcija zagreva do 80 °C (uljano kupatilo). Posle 15 h reakcija se koncentriše na oko 45 g i koristi bez daljeg prečišćavanja. Sirova TFA so iz gornje reakcije se razblaži sa EtOH (500 mL), stavi u Parr bocu, produva sa N2li zatim se dodaje 10% Pd/ugljenik (2,5 g, 14 mas%). Nastala reakciona smeša se hidrogenuje sa H2(3,1 bar) na rt. Posle 1,5 h reakcija se produva sa N2, zatim filtrira kroz Celite™ i koncentriše pod sniženim pritiskom. Nastalo ulje se razblaži sa EtOAc i zatim lagano priguši sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Prečišćavanje ovog materijala se vrši prekristalizacijom. Sirovo naslovljeno jedinjenje se pokupi u minimalnoj količini toplog EtOAc i ostavi da se ohladi na oko 0 °C (frižider). Čvrsta materija se filtrira, suši pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4 g, 24% prinos) u obliku bele čvrste supstance: Rf = 0,21 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za Ci8H25FN20, 304,4, nađeno, 305,3;<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 7,30 (aptt, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 5,36 (bs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,42-3,26 (m, 3H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 6H), 2,42-2,33 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); struktura je potvrđena rentgenskom kristalografijom i određena je da je cis.
Primer 14
Etil- metil- amid 3- f3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenin- 3- hidroksi- cik( obutan
karboksilne kiseline.
n-Butillitijum (2,5M/ heksani, 140 mL, 0,350 mol) se dodaje niz zid reakcione boce tokom 25 min u —78°C rastvor intermedijera 8, 1 -(4-bromo-2-fluorobenzil)pirolidin (90,0g, 0,349 mol) u THF (1L). Posle mešanja na -78°C tokom 2,5h, u reakcionu smešu se dodaje preko kanule rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (19,9 g, 174,5 mmol) u THF (200 mL) na - 78°C tokom 15 min. Nastali tamno oranž rastvor se lagano zegreje do sobne temperature tokom 16h. LC/MS reakcione smeše pokazuje kiselinu intermedijer 294,2 (M+H). Etilmetilamin (30 mL, 0,349 mol) i T3P (50% mas u EtOAc, 125 mL, 0,210 mol) dodaju se sa 200 mL THF za ispiranje. Posle mešanja tokom 1,5h na sobnoj temperaturi, dodaje se zasićeni rastvor NaHC03(500 mL) a potpom voda (500 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (700 mL). Kombinovani organski delovi se operu koncentrovanim rastovorm soli i osuše preko MgS04. Koncentrisanjem se dobija 89,0 g oranž ulja koje se prečišćava pomoću Si02fleš hromatografije (4"x7" kolona sa pakovanjem EtOAc). Kolona se ispere sa 4L EtOAc da bi se ukolnio materijal sa većim Rf i potom se masa željenog proizvoda dobija eluiranjem sa 4 L 25% MeOH/EtOAc. Koncentrisanjem frakcija koje sadrže proizvod dobija se 35,15g (60%) naslovljenog jedinjenja, etil-metil-amid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline u obliku gustog svetio oranž ulja koje lagano kristalizuje u voštanu čvrstu materiju posle vakumiranja: NMR (CDCI3) -1:1 smeša rotamera, 5 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23- 7,15 (m, 2H), 5,08 i 4,84 (široki singlet, 1H ukupno), 3,65 (s, 2H), 3,45 i 3,30 (kvarteti, J = 7,2 Hz, 2H ukupno), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,97 i 2,95 (singlet, 3H ukupno), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 6H), 1,79-1,72 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 3H).
Intermedijer 12
N- etil- 3-( 3- fluoro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil| fenil)-/ V- metilciklobut- 2- enkarboks
amid. trifluoroacetatna so
Etil-metil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-limetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline (Primer 14, 35,15g, 105,1 mmol) rastvori se u smeši 1,2-dihloroetana (1L) i trifluorosirćetne kiseline (150 mL) i održava na refluksu tokom 16h. Nastali tamno mrki rastvor se ohladi i koncentriše da bi se dobilo mrko ulje (94,46) sirovog naslovljenog jedinjenja, A/-etil-3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-A/-metilciklobut-2-enkarboksamid, trifluoroacetatna so, sa zaostalim TFA, koji se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Primer 15
Etil- metil- amid 3-( 3- Fluoro- 4- pirotidin- 1- ilmetil- feniH- ciklobutankarboksi<ne
kiseline.
Sud za hidrogenovanje se ispere etanolom, produva azotom i puni sa 50 mL etanola, 10% paladijumom na ugljeniku (10 g) i rastvorom sirovog intermedijera 12, N-etil-3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1 -ilmetil)fenil)-N-metilciklobut-2-enkarboksamid trifluoroacetatnom soli (182,0 g) u etanolu (1,5L). Ova smeša se potom meša pod vodonikom (~3 bar) na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h, filtrira kroz 2" uložak diatomijske zemlje i ispere etanolom (500 mL). Filtrat se koncentriše da bi se dobilo oranž ulje koje se rastvori u EtOAc (500 mL) i opere rastvorom K2CO3(60 g) u vodi (400 mL) i zatim koncentrovanim rastvorom soli (200 mL), osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo 66,26 g oranž ulja. Ovaj materijal se prečišćava fleš hromatografijom na 4" x 5,5" silikagel koloni (CH2CI2pakovanje), ispiranjem prvo sa 2,5 L CH2C!2a zatim eluiranjem sa 3L 5% MeOH/CH2CI2. Čiste frakcije proizvoda se koncentrišu da bi se dobilo 41,75g (58%) >95% čistog naslovljenog jedinjenja. Koncentrisanje manje čistih frakcija je dalo daljih 9,98g -85-90% čistog materijala: Rf= 0,17 (20% MeOH/EtOAc);<1>H NMR (CDCI3) -1:1 smeša rotamera, 5 7,28-7,24 (m delimično zamućeno sa CHCI3, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 3,62 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,42-3,14 (preklapanje multipleta, 4H), 2,92 i 2,89 (singleti, 3H ukupno), 2,58-2,35 (m, 8H), 1,80-1,70 (m,4H), 1,14 i 1,08 (tripleti, J = 7,2 Hz, 3H ukupno).
Čistiji materijal (41,75g, 131,11 mmol) se rastvori u EtOAc (1L) i dodaje se 2M HCI/dietiletar (80 mL, 160 mmol) tokom -1 min uz snažno mešanje. Posle 30 min, pokupi se svetio oranž talog, opere sa EtOAc i osuši pod strujom azota da bi se dobila odgovarajuća HCI so (36,15g). Ovaj materijal se kombinuje sa drugim količinama (39,72 g ukupne mase), i rastvori u smeši MeOH (30 mL) i EtOAc (50 mL) uz nežno zagrevanje. Zatim , se dodaje kap po kap EtOAc (550
mL) tokom~15 min u smešu koja se meša. Posle mešanja tokom još 15 min na sobnoj temperaturi, čvrst materijal se filtrira, opere sa 200 mL EtOAc i osuši pod strujom azota da bi se dobilo 32,98 g hidrohlorid soli naslovljenog jedinjenja u obliku bele kristalne čvrste supstance: mp 196-196,5°C;<1>H NMR (CDCI3) -1:1 smeša rotamera, 5 12,69 (br s, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 4,20 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 2H), 2,91 i 2,88 (singleti, 3H ukupno), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 211), 2,46-2,34 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,14 i 1,07 (tripleti, J = 7,1 Hz, 3H ukupno);<13>C NMR (CDCI3) 5 (smeša rotamera) 173,29, 162,70,160,24, 150,57, 150,49, 133,62, 133,59, 123,99, 123,97, 114,44, 114,30, 113,98, 113,77, 52,62, 49,92, 49,90, 44,07, 42,65, 35,33, 34,25, 33,45, 32,77, 32,40, 23,21, 14,07, 12,44; LRMS m/z Izračunato za O9H27FN2O, 318,4, nađeno, 319,4 (M+H) APCI; Anal, Izračunato za Ci9H27FN20,HCI: C 64,30, H 7,95, N 7,89, Nađeno C 64,36, H 8,02, N 7,97.
Primer 16
Etilamid 3- Fluoro- 3- f3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutan
karboksilne kiseline.
Rastvor iz primera 12, etilamid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (48,7g, 152,0 mmol) u CH2CI2(450 mL) dodaje se tokom 50 min niz zid reakcione boce u -78°C rastvor bis(2-metoksietil) aminosumpor trifluorida (42,0 mL, 227,8 mmol) u CH2CI2(375 mL). Posle mešanja tokom 2,5 h na -78°C, ukloni se rashladno kupatilo i smeša se meša tokom 16h na sobnoj temperaturi. Uz mešanje, pažljivo se dodaje vodeni rastvor NaHC03u porcijama dok se potpuno umiri penušanje. Zatim se dodaje čvrst K2C03da bi se osiguralo da je pH >8. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa dve dodatne porcije 100 mL CH2Cl2. Kombinuju se organske faze , osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo tamno oranž-mrko ulje (50,2g). Ovaj sirovi materijal se koncentriše na 100 g silikagela i zatim se prečišćava fleš hromatografijom na 4"x6" silikagel koloni pakovanoj sa EtOAc. Kolona se eluira sa po 3L svakog EtOAc i 10% MeOH/EtOAc. Najčistije frakcije se koncentrišu da bi se dobilo 20,82 g naslovljenog jedinjenja u obliku oranž čvrste supstance GC/MS pokazuje da je to -94% čistoća sa -6% odgovarajućeg trans izomera. Ponovnim prečišćavanjem ovog lota i drugih manje čistih frakcija postiže se bilo ponavljanjem MeOH/EtOAc hromatogafije na koloni ili hromatografijom na ChiralcelOD koloni (10cmx50cm) upotrebom 93:7 smeše heptan:izopropil alkohol sa protokom od 460 mL/min. Potom se ovi hromatografijom ponovo prečišćeni materijali triturišu sa 10% etil etar/heksani (-8 mL/ gram) da bi se dobilo 28,21 g (58%) naslovljenog jedinjenja čistoće 95+%: Rf= 0,23 (20% MeOH/EtOAc);<1>H NMR (CDCI3) 5 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 83 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,8,1,6 Hz, 1H), 5,43 (br s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,33-3,18 (m, 3H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 4H), 1,81-1,70 (m, 4H), 1,13(t,J = 7,3Hz,3H).
Hidrohlorid so naslovljenog jedinjenja se dobija dodavanjem 53 mL 2M HCI/etil etar uz mešanje u rastvor slobodne baze u 650 mL EtOAc. Posle mešanja tokom~2h, pokupi se beli talog, opere sa EtOAc i osuši u struji azota: mp 196,5-197,5 °C;<1>H NMR (MeOH-d4) 5 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,37 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24-3,17 (m, 4H), 2,86-2,67 (m, 4H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H);<13>C NMR (CDCI3) 5 173,6, 161,3 (d, JC-f= 248,0 Hz), 147,1 (dd, JC-f= 24,0, 7,7Hz), 134,0 (d, Jc-f = 2,3 Hz), 121,9 (dd, JC-f = 8,3, 2,7Hz), 116,4 (d, JC-f= 13,2 Hz), 112,6 (dd, Jc-f= 24,1, 8,8 Hz), 96,7 (d, J^= 197,3 Hz), 52,83, 49,9 (d, Jc^= 3,0 Hz), 38,8 (d, Jc-f= 24,8 Hz), 34,8, 32,9, 23,3, 15,0; Anal. Izračunato za C18H24F2N2O.HCI: C 60,25, H 7,02, N 7,81. Nađeno C 60,15, H 7,32, N 7,60.
Intermedijer 13
1-( 4- bromo- 3, 5- difluorobenzil) pirolidin.
3,5-Difluorobenzaldehid (2,0 mL, 18,24 mmol), pirolidin (1,8 mL, 21,56 mmol), i natrijum triacetoksiborohidrid (5,8g, 27,4 mmol) se mešaju u THF (50 mL) tokom 16h na sobnoj temperaturi. Dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHC03(30 mL) i posle mešanja tokom 30 min, dodaje se EtOAc (50 mL). Odvoji se organska faza i opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo 2,65 g (74%) 1-(3,5-difluorobenzil)pirolidina u obliku lako zamućenog ulja:<1>H NMR (CDCI3) 5 6,88-6,83 (m, 1H), 6,68-6,63 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,53-2,48 (m,4H), 1,80-1,77 (m, 4H).
Intermedijer 14
3-( 2, 6- difluoro- 4-( piroiidin- 1- ilmetil) fenil)- 3- hidroks»- iV- metiiciklobutan
karboksamid.
2,2,6,6-Tetrametilpiperidin (1,86 mL, 11,0 mmol) se dodaje u -78°C rastvor n-butillitijuma (2,5 M u heksanu, 4,4 mL, 11,0 mmol) u heksanu (12 mL) i THF (25 mL). Nastala smeša se meša tokom 10 min i zatim se dodaje niz zid boce intermedijer 13, 1-(3,5-difluorobenzil)pirolidin (2,17 g, 11,0 mmol) u 3 mL THF tokom 1 min. Posle mešanja tokom 2,5 h, dodaje se u reakcionu smešu preko kanule na -78°C rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (0,63g, 5,5 mmol) u THF (10 mL). Ova smeša se ostavi da se lagano zagreje do sobne temperature i meša se tokom 16h. Zatim se dodaju metilamin (2,0 M u THF, 5,5 mL, 11,0 mmol) i T3P (50% mas u EtOAc, 3,9 mL, 6,55 mmol). Posle 2h mešanja, dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHCOsi smeša se ekstrahuje u EtOAc, osuši preko MgSO.4 i koncentriše da bi se dobilo ružičasto ulje. Silikagel fleš hromatografija uz upotrebu prvo 3% zatim 15% MeOH/CH2CI2daje 99 mg (5,5%) naslovljenog jedinjenja, 3-(2,6-difluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksi-N-metilciklobutankarboksamid u obliku voskaste bele čvrste supstance: Rf= 0,036 (CH2CI2);<1>H NMR (CDCI3) 5 6,84-6,78 (m, 2H), 6,25-6,20 (br m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,01-2,95 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,79 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,58-,2,54 (m, 2H), 2,48-2,44 (m, 4H), 1,77-1,73 (m, 411);<13>C NMR (CDCI3) 5 222,6, 178,5, 161,2 (d, JoF = 240,5 Hz), 142,2, 111,9 (dd, JC.F = 25,6, 6,8 Hz), 73,0, 59,7, 54,2,40,8, 37,0, 26,8, 23,7.
Primer 17
Metilamid 3-| 2, 6- Difluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- ciklobutan
karboksilne kiseline
Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0,070 mL, 0,380 mmol) se dodaje u rastvor 0°C intermedijera 14, 3-(2,6-difluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksi-N-metilciklobutankarboksamid (0,099g, 0,305 mmol) u CH2CI2(2 mL) i nastala smeša se ostavi da se zagreje do sobne temperature i meša tokom 18 h. Rreakcija se izlije u zasićen vodeni rastvor NaHC03i ekstrahuje sa CH2CI2 (2X15 mL), osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo 92 mg svetio žutog ulja: Rf= 0,21 (20% MeOH/EtOAc). Silikagel fleš hromatografijom uz upotrebu EtOAc i zatim 5% i 10% MeOH/EtOAc za eluiranje dobija se 66 mg (67% prinos) naslovljenog jedinjenja: LRMS m/z Izračunato za Ci7H2iF3N20, 326,4, nađeno, 327,4 (M+H), 307,4 (M+H-HF) APCI;<1>H NMR (CDCI3) 5 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (br s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,32 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,06-2,78 (m, 7H), 2,50 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H).
Intermedijer 15
3-{ 3- fluoro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil) fenil)- 3- hidroksiciklobutankarboksilna
kiselina.
n-Butillitijum (2,5M/heksan, 78 mL, 0,195 mol) dodaje se niz zid reakcione boce tokom 5 min u -78°C rastvor 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)pirolidin (50,0 g, 0,194 mol) u THF (500 mL). Posle mešanja na -78°C tokom 1 h, dodaje se u reakcionu smešu preko kanule -78°C rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (11,0 g, 96,4 mmol) u THF (150 mL) tokom 10 mm. Nastali tamno oranž rastvor se lagano zagreva do sobne temperature tokom 16h. LC/MS smeše pokazuje naslovljeno jedinjenje 294,2 (M+H). Ovaj materijal se koristi kao sirovi rastvor bez prerade, podrazumevajući -0,12 M koncentraciju naslovljenog jedinjenja.
Primer 18
Metilamid 3-^ 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
THF rastvor -0,12M intermedijera 15, 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilna kiselina (160 mL, 19,3 mmol) se kombinuje sa metilaminom (2,0M u THF, 20 mL, 40 mmol) i T3P (50% mas u EtOAc, 13,8 mL, 23,2 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 20h. Smeša se bazifikuje zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i doda se EtOAc (50 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski delovi se operu koncentrovanim rastvorom soli, osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo oranž ulje (8,6g). Fleš hromatografija 2"X4" silikagel kolona koja se prvo ispira sa EtOAc (1L) i 10% MeOH/EtOAc (500 mL) da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf posle čega se eluira sa dodatnih 500 mL 10% MeOH/EtOAc i 500 mL 20% MeOH/EtOAc daje prinos od 3,14g (53%) naslovljenog jedinjenja u obliku gustog oranž ulja koje lagano očvršćava u obliku voskaste čvrste materije: Rf= 0,30, 20% MeOH/EtOAc; 1H NMR (CDCI3) 5 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21-71,3 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 3,66 (d, JH.F= 1,2 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,85-2,73 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 6H), 1,79-1,60 (m preklapanje voda, 4H);<13>C NMR (CDCI3) 5 177,5, 161,3 (d, JC-f= 246,2 Hz), 147,3 (d, JC-f= 7,1 Hz), 131,6 (d, Jc-f=4,9 Hz), 124,2 (d, JC-f= 15,0 Hz), 120,6 (d, Jc-f= 3,3 Hz), 112,3 (d, JC-f= 23,3 Hz), 74,0 (d, JC.F= 1,9 Hz), 54,04, 52,6 (d, JC-f= 1,5 Hz), 41,2, 32,9, 26,8, 23,6 ; LRMS m/z Izračunato za Ci7H23FN202, 306,4, nađeno, 307,4 (M+H) APCI.
Primer 19
Dimetilamid 3-( 3- fluoro- 4- piroUdin- 1- ilmetil- fenil- 3- hidroksi- ciktobutan
karboksilne kiseline.
THF rastvor -0,12M intermedijera 15, 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilna kiselina (160 mL, 19,3 mmol) kombinuje se sa dimetilaminom (2,0M u THF, 20 mL, 40 mmol) i T3P (50% mas u EtOAc, 13,8 mL, 23,2 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 20h. Smeša se bazifikuje zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i dodaje se EtOAc (50 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski delovi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo oranž ulje (8,6g). Fleš hromatografija na 2"X4" silikagel koloni koja se prvo ispira sa EtOAc (1L) i 10% MeOH/EtOAc (500 mL) da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf nakon čega se eluira sa dodatnih 500 mL 10% MeOH/EtOAc i 500 mL 20% MeOH/EtOAc daje 3,58g (58%) naslovljenog jedinjenja u obliku gustog oranž ulja koja lagano očvršćava u obliku voskaste čvrste supstance. Rf= 0,17 (20% MeOH/EtOAc); 1H NMR (CDCI3) 5 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 4,70 (br s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,21-3,12 (m, 1H), 3,00 (3, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 6H), 1,80-1,74 (m preklapanje voda, 4H);<13>C NMR (CDCI3) 5 175,8, 161,3 (d, JC-f= 246,2 Hz), 147,4 (d, Jc-f= 7,1 Hz), 131,6 (d, JC-f= 4,5 Hz), 124,3 (d, JC.F= 15 Hz), 120,7 (d, Jc-f= 3,0 Hz), 112,4 (d, Jc-f= 23,3 Hz), 73,3 (d, JC-f= 1,1 Hz), 54,03, 52,6 (d, Jc.F= 1,1 Hz), 41,1, 37,4, 36,2, 28,5, 23,6; LRMS m/z Izračunato za C18H25FN2O2, 320,4, nađeno, 321,4(M+H) APCI.
Primer 20
Izobutill- amid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
THF rastvor sirovog -0,12M intermedijera 15, 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilna kiselina (160 mL, 19,3 mmol) se kombinuje sa izobutilaminom (3,8 mL, 38,2 mmol) i T3P (50% mas u EtOAc, 13,8 mL, 23,2 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 20h. Smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i dodaje se EtOAc (50 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski delovi se operu zasićenim rastvorom soli, osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo oranž ulje. Fleš hromatografija na 2"X4" silikagel koloni koja se prvo ispere sa EtOAc (1L) i 10% MeOH/EtOAc (500 mL) da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf a zatim se eluira sa dodadnih 500 mL 10% MeOH/EtOAc i 500 mL 20% MeOH/EtOAc daje 4,22 g (63%) naslovljenog jedinjenja u obliku voskaste oranž čvrste materije: Rf= 0,3 (30% MeOH/EtOAc);<1>H NMR (CDCI3) 5 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,84 (br s, 1H), 3,66 (d, JH-F= 1,3 Hz, 2H), 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84-2,76 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 6H), 1,81-1,72 (m, 4H), 0,91-0,87 (d @ 0,90 ( J = 6,6 Hz, 6H) preklapanje m (1H)); LRMS m/z Izračunato za C20H29FN2O2, 348,5, nađeno, 349,4 (M+H) APCI.
Primer 21
Metilamid 3- Fluoro- 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutan
karboksilne kiseline
Bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorid (0,29 mL, 1,57 mmol) se dodaje na 0°C u rastvor Primera 18, metilamid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (0,40g, 1,31 mmol) u CH2CI2(8 mL). Ova smeša se lagano zagreje do sobne temperature i meša tokom 18 h, a zatim izlije u zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Organska faza se odvoji, osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo oranž ulje (0,40g). Fleš hromatografija na 1,5"X2" silikagel koloni koja se prvo ispira sa po 200 mL EtOAc, 2% i 5% MeOH/EtOAc da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf a zatim eluira sa 400 mL 10% MeOH/EtOAc i 200 mL 20% MeOH/EtOAc daje 0,244g (61%) naslovljenog jedinjenja u obliku oranž ulja: Rf = 0,11 (20% MeOH/EtOAc).
HCI so naslovljenog jedinjenja se dobija u EtOAc sa 1,5 ekvivalentom 2M HCI/etil etar. Higroksopna bela čvrsta materija se pokupi i osuši u struji azota:<1>H NMR (MeOH-d4) 5 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,37 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,87-2,67 (s @ 2,72 (3H) preklapanje multipleta (4H)), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H);<13>C NMR (MeOH-d4) 5 175,6, 161,5 (d, JC-f= 248,8 Hz), 147,4 (dd, JC-F= 24,1, 7,1), 133,1 (d, Jc.f= 2,6 Hz), 121,4 (d, JC-F =4,9 Hz), 117,6 (d, Jof= 15,8 Hz), 112,4 (dd, J-^ = 23,3, 8,9 Hz), 96,4 (d, JC-f= 195,4 Hz), 54,0, 51,0, 38,3 (d, JC-f= 25,2 Hz), 32,2, 25,3, 22,7; LRMS m/z Izračunato za Ci7H22F2N20, 308,4, nađeno, 309,4 (M+H)
APCI.
Primer 22
Dimetilamid 3- Fluoro- 3-( 3- f1uoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- feniO- ciklobutan
karboksilne kiseline
Rastvor iz primera 19, dimetilamid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (0,40 g, 1,25 mmol) u CH2CI2(4 mL) se dodaje u -78°C rastvor bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (0,28 mL, 1,52 mmol) u CH2CI2(4 mL) . Posle 1 h, se dodaje dodatna količina bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (0,050 mL) i rastvor se meša tokom dodatnih 15 min, zatim se dodaje zasićeni vodeni rastvor NaHC03i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h. Faze se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski delovi se osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo 296 mg svetio oranž ulja. Fleš hromatografija na 1.5"X1.5" silikagel koloni koja se prvo ispere sa 200 mL EtOAc da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf posle čega se eluira sa 200 mL 20% MeOH/EtOAc daje 0,244g (61%) naslovljenog jedinjenja u obliku svetio žutog ulja: Rf = 0,10 (20% MeOH/EtOAc).
HCI so naslovljenog jedinjenja se dobija u EtOAc sa 1,5 ekvivalentom 2M HCI/etil etar da bi se dobila bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (MeOH-d4) 6 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,75 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,55-3.45 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,84-2,80 (m, 2H), 2,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H);<13>C NMR (MeOH-d4) 5 174,2, 161,5 (d, JC-f= 248,8 Hz), 147,4 (dd, JC-f= 24,1, 7,5 Hz), 133,1 (d, Jc-f= 3,0 Hz), 121,3 (dd, JC-f= 7,9, 3,2 Hz), 117,6 (d, JC-f= 15,4 Hz), 112,3 (dd, Jc-f= 23,3, 9,0 Hz), 95,9 (dd, JC.F-197,3, 2,1 Hz) 53,9, 50,7 (d, JC-f= 3,0 Hz), 38,1 (d, Jc-f= 24,8 Hz), 36,0, 34,8, 29,8, 22,6; LRMS m/z Izračunato za C18H24F2N2O, 322,4, nađeno, 323,4 (M+H) APCI.
Primer 23
Etil- metil- amid 3- Fluoro- 3-( 3- fluoro- 4- Pirolidin- 1- ilmetil- fenil) ciklobutan
karboksilne kiseline
Rastvor iz primera 14, etil-metil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (0,40 g, 1,20 mmol) u CH2CI2(4 mL) dodaje se u -78°C rastvor bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (0,27 mL, 1.46 mmol) u CH2CI2(4 mL) . Posle 1 h, dodaje se zasićeni vodeni rastvor NaHC03(10 mL) i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h. Faze se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2. Kombinovani organski delovi se osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo 296 mg svetio oranž ulja. Fleš hromatografija na 1,5"X1,5" silikagel koloni koja se prvo ispere sa 200 mL EtOAc da bi se uklonile nečistoće sa većim Rf posle čega se eluira sa po 200 mL svakog 10% i 20% MeOH/EtOAc daje 0,242 g (61%) naslovljenog jedinjenja u obliku svetio žutog ulja: Rf= 0,24 (20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Izračunato za Ci9H26F2N20, 336,4, nađeno, 337,4 (M+H), 317,4 (M+H-HF) APCI.
HCI so naslovljenog jedinjenja se dobija u EtOAc sa 1,5 ekvivalentom 2M HCI/etil etar da bi se dobila svetio žuta čvrsta supstanca: 1H NMR (MeOH-d4) 5 - 1:1 smeša rotamera , 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,49 (br s, 2H), 3,42-3,34 (m, 2H), 3,21 (br s, 2H), 2,98 i 2,90 (singleti, 3H ukupno), 2,86-2,74 (m, 4H), 2,23-1,90 (br m, 4H), 1,18 i 1,07 (tripleti, J = 7,1 Hz, 3H ukupno);<13>C NMR (MeOH-d4) 5 (smeša rotamera) 173,87, 173,65, 162,73, 160,26, 147,56, 147,49, 147,33, 147,25, 133,11, 133,08, 121,34, 121,31, 121,26, 121,23, 117,74, 117,59, 112,48, 112,39, 112,25, 112,16, 97,12, 96,89, 95,18, 94,93, 53,88, 50,75, 50,72, 44,12, 42,75, 38,55, 38,30, 38,19, 37,94, 33,66, 32,21, 29,97, 29,46, 22,62, 12,86, 11,25; LRMS m/z Izračunato za C19H26F2N2O, 336,4, nađeno, 337,4 (M+H) APCI.
Primer 24
Etil- metil- amid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmeitl- fenin- 3- metoksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
Natrijum hidrid (60% mas, 0,040 g, 1,00 mmol) se dodaje u rastvor primera 14, etil-metil-amid 3-(3-Fluoro^-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutan karboksilne kiseline (0,25 g, 0,748 mmol) u THF (5 mL). Posle mešanja tokom 15 min, prestaje razvijanje gasa pa se dodaje metiljodid (0,06 mL, 0,96 mmol). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16h zatim se priguši dodavanjem vode i ekstrahuje u EtOAc. Ekstrakt se opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žutog ulja (0,13 g): Rf= 0,16 (20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Izračunato za C20H29FN2O2, 348.5, nađeno, 349.4 (M+H) APCI.
HCI so naslovljenog jedinjenja se dobija u EtOAc sa 1,5 ekvivalentom 2M HCI/etil etar da bi se dobila bela čvrsta materija:<1>H NMR (MeOH-d4) 5-1:1 smeša rotamera , 7,67 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dt, J = 11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 3,42-3,18 (multipleti preklopljeni sa MeOH 4H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,94-2,90 (preklapanje -OCH3singlet @2,94 i optomernih -NCH3singleta @ 2,94 i 2,90, 6H ukupno), 2,67-2,54 (m, 4H), 2,18 (br s, 2H), 2,03 (br s, 2H), 1,13 i 1,08 (tripleti, J = 7,3 Hz, 3H ukupno);<13>C NMR (MeOH-d4) 5 (smeša rotamera) 173,93, 173,84, 163,09, 160,61, 148,64, 148,57, 133,20, 133,18, 123,02, 117,39, 117,20, 114,13, 114,08, 113,91, 133,86, 76,72, 76,63, 53,88, 50,80, 50,77, 49,78, 43,97, 42,76, 36,58, 36,24, 33,64, 32,17, 27,87, 27,32, 22,67, 12,87, 11,28; LRMS m/z Izračunato za C^H^FN^, 348,5,
nađeno, 349,4 (M+H) APCI.
Intermedijer 16
3-( 3- fluoro- 4- f( pirolidin- 1- i0metil) fenin- N- izobutilciklobut- 2- enkarboksamid
Rastvor iz primera 20, izobutil-amid 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (3,71 g, 10,64 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (20 mL) i 1,2-dihloroetan (120 mL) održavaju se na refluksu tokom 21 h i koncentrišu da bi se dobilo 8,6 g sirove 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-N-izobutilciklobut-2-enkarboksamid trifluoroacetatne soli i zaostalog TFA u obliku tamnog mrko-crvenog ulja. Dijagnostički signali 1H NMR: (CDCI3) 5 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, delimično zaklonjeno sa CHCI3signalom, 1H), 7,09 (dd, J =10,3, 1,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,20-3,07 (m, 3h), 2,98 (br s, 2H), 2,83 (dd, J = 13,3, 1,7 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 4H), 0,90 (d,J = 7.1H.6H).
Primer 25
Izobutil- amid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenin- ciklobutan
karboksilne kiseline
Gore dobijen sirov intermedijer 16, 3-(3-fluoro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-N-izobutilciklobut-2-enkarboksamid rastvori se u EtOH (100 mL) i dodaje u bocu za hidrogenovanje koja sadrži 10% paladijuma na ugljeniku u obliku guste suspenzije u EtOH (~5 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod pritiskom od 3,1 bar vodonika tokom 2h, filtrira kroz diatomijsku zemlju sa ispiranjem sa EtOH i koncentriše da bi se dobilo oranž ulje. Ono se rastvori u EtOAc (150 mL) i opere vodenim rastvorom K2CO3i zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04 i koncentriše da bi se dobilo 3,29g voskaste oranž čvrste materije. Fleš hromatografija na 2,5"X4" silikagel koloni eluiranjem sa 1000 mL EtOAc i 500 mL 10% MeOH/EtOAc daje 1,90 g (54%) naslovljenog jedinjenja u obliku žućkaste čvrste materije : Rf= 0,26 (20% MeOH/EtOAc).
HCI so naslovljenog jedinjenja se dobija dodavanjem ~ 1,2 ekv. 2M HCI/etil etar u slobodnu bazu u EtOAc rastvoru. Nastala higroksopna, staklasta oranž čvrsta supstanca je imala: 1H NMR (MeOH-d4) 5 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 3H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,09 (p, 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57-2,50 (sym. rnult. 2H), 2,31 (dq, J = 9,7, 2,5 Hz, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,75 (hepi, J = 6,8 Hz, 1H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H);<13>C NMR (CDCI3) 6 176,1, 161,64 (d, JC-f= 248,1 Hz), 150,7 (d, JC-F= 7,9 Hz), 132,8 (d, JC-f= 3,4 Hz), 123,2 (d, JC-f= 3,0 Hz), 115,7 (d, JC-f= 5,4 Hz), 113,8 (d, Jc-f= 21,8 Hz), 53,73, 50,9, 50,8, 35,2, 34,9, 32,5, 28,4, 22,6, 19,3; LRMS m/z Izračunato za C2oH29FN20, 332,5, nađeno, 333,5 (M+H) APCI.
Primer 26
3- aza- biciklor3. 2. 21nonan- 3- il( 3-( 3- fluoro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil) fenil)- 3-
hidroksiciklobutiOmetanon
THF rastvor sirovog interemedijera 15, 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-5,3 mmol, -0,12M THF) kombinuje se sa 3-aza-biciklo[3.2.2]nonanom (1,00 g, 7,99 mmol) i T3P (50% mas u EtOAc, 3,8 mL, 6,38 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Smeša se bazifikuje sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i zatim se dodaje EtOAc (50 mL). Faze se razdvoje i vodena faza se ponovo ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se operu sa koncentrovanim rastvorom soli, osuše preko MgS04i koncentrišu da bi se dobilo gusto oranž ulje (1,86 g). Fleš hromatografija na 2"X5" silikagel koloni koja se prvo ispere sa EtOAc (500 mL) posle čega se eluira sa 500 mL 25% MeOH/EtOAc daje naslovljeno jedinjenje (0,59 g 28% prinos) u obliku voskaste žute čvrste supstance: LRMS m/z Izračunato za C24H33FN202, 400,5, nađeno, 401,1 (M+H) APCI;<1>H NMR (CDCI3) 5 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 3,75 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,62-2,45 (m, 6H), 2,10-2,08 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,93-1,40 (m, 12H).
Primer 27
3- aza- biciklor3. 2. 21nonan- 3- il( 3-( 3- fluoro- 4-( pirolidin- 1- ilmetil) fenil)
ciklobutil) metanon
Rastvor iz primera 26, 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan-3-il(3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidroksiciklobutil)metanon (0,59 g, 1,48 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2,5 mL) i 1,2-dihloroetan (16 mL) se održavaju na refluksu 20h i koncentrišu da bi dali sirovu 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan-3-il(3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)ciklobut-2-enil)metanon trifluoroacetatnu so u obliku tamnog purpurno-mrkog ulja, sa zaostalim TFA. Ovaj materijal se rastvori u EtOH (40 mL) i doda u bocu za hidrogenovanje u kojoj se nalazi 10% paladijum na ugljeniku (93 mg) u obliku guste suspenzije u EtOH (~3 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika 3,3 bar tokom 2h, filtrira kroz diatomijsku zemlju sa ispiranjem sa EtOH i koncentriše da bi se dobilo oranž ulje. Ono se rastvori u EtOAc i opere vodenim rastvorom K2CO3i zasićenim rastvorom soli, osuši preko MgS04i koncentriše da bi se dobilo 0,38 g svetio oranž ulja. Fleš hromatografija na 2"X3,5" silikagel koloni koja se ispira sa 2% MeOH/EtOAc (500 mL) i zatim eluira sa po 500 mL svakog 5% i 10% MeOH/EtOAc daje 0,256 g (45%) naslovljenog jedinjenja u obliku svetio oranž ulja: Rf = 0,21 (20% MeOH/EtOAc).
HCI so se dobija dodavanjem -1,5 ekv. 2M HCI/etil etra u slobodnu bazu u rastvoru u EtOAc. Nastala bela čvrsta materija se pokupi, i osuši da bi se dobila HCI so naslovljenog jedinjenja:<1>H NMR (CDCI3) 5 12,68 (br s, 1H), 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19-6,97 (m, 2H), 4,21 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3,80-3,56 (m, 4H), 3,55-3.37( m,3H), 3,28 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 2,83 (br s, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,47-2.38 (m, 2H), 2,32-2,12 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 4H), 1,77-1,54 (m, 8H);<13>C NMR (CDCI3) 5 173,4, 161,5 (d, JC-f= 248,4 Hz), 150,6 (d, JC-f= 7,5 Hz), 133,6 (d, JC-f= 2,3 Hz), 124,0 (d, JC-f= 3,0 Hz), 114,3 (d, JC-F= 13,9 Hz), 113,8 (d, JC-f= 21,8 Hz), 54,3, 52,7, 50,3, 50,03, 50,0, 35,2, 33,9, 33,0, 30,4, 30,0, 25,0, 24,7, 23,3; LRMS m/z Izračunato za C24H33FN2O, 384,5, nađeno, 385,5 (M+H) APCI.
Intermedijer 17
3-( 3- hloro- 4-{( pirolidin- 1- il) metinfenil)- 3- hidroksicik>obutankarboksilna
kiselina.
2,5 M rastvor n-BuLi u heksanu (101 mL, 254 mmol) dodaje se tokom 15min u rastvor 1-(4-bromo-2-hlorobenzil)pirolidina (69,6 g, 254 mmol) u apsolutnom THF (450mL) pod strujom azota na -78 °C. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 30min. Zatim se dodaje ukapavanjem na -78 °C ohlađen rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (14,4 g, 126,7 mmol) u apsolutnom THF
(150mL) tokom 10 min na -78 °C. Zatim se smeša lagano zagreje na RT ostavi da se meša tokom 18 h i nastali rastvor se koristi. LRMS m/z Izračunato za C16H20NCIO3, 309.8, nađeno, 308.1 (M-H) APCI.
Primer 28
Metilamid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline.
U sirovi rastvor intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-666 mL, -121,5 mmol) dodaje se 2,OM metilamin (95 mL, 190mmol, u THF) i T3P (50 nas % rastvor u EtOAc, 96,6 mL, 152 mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaje 300mL 1 M NaOH i 400 mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se podvrgava ponovo EtOAc ekstrakciji (2x 500mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 75L Biotage™ kolone, eluiranjem sa gradijentom od 5%, 8%, 10%, 15% MeOH/CH2CI2sa 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (18,9g, 48% prinos). Rf= 0,35 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci7H23CIN202, 322,2, nađeno, 323,1 (M+1) APCI; 400 MHz<*>H NMR (CDCI3) 5 7,47-7,45 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 5,94 (brs, 1H), 5,67 (brs, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,86-2,73 (m, 3H), 2,62-2,56 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 2H), 1,84-1,76 (m 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3) 5 177,6, 146,0, 135,5, 134,0, 130,8, 126,3, 123,6, 74,3, 56,8, 54,3, 41,1, 33,3, 26,9, 23,7.
Primer 29 i Primer 30
Metilamid trans- 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutan
karboksilne kiseline i metilamid Cis- 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline.
TFA (48mL, 627mmol) se dodaje u DCE rastvor (202mL) primera 28, metilamid 3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline
(10g, 31,4mmol) i nastala smeša se greje na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so 3-(3-hloro-4-(pirolidin-1-il)metil)fenil)-N-metilciklobut-2-enkarboksamida. Ona se ponovo rastvara u apsolutnom EtOH (130mL), zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (1,5 g) i reakciona smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom 3,1 bar H2. Posle 2 h reakcioog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvara u 1 M HCI (100mL) i ekstrahuje dva puta sa EtOAc (2x100ml_). Vodeni sloj se zatim bazifikuje sa 1M NaOH (100ml_) i ekstrahuje sa EtOAc (2x500mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120 g ISCO™ kolone eluiranjem sa gradijentom od 5%, 10% i 15% MeOH/ CH2CI2sa 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša cis i trans izomera (4,6g, 48% prinos). Izomeri se razdvajaju preparativnom hromatografijom na Chiralcel OD (10cm x 50cm) koloni pri protoku od 295ml_/min i upotrebom Heptan/IPA (90/10) kao eluentom da bi se dobili trans (3,6g) i cis (0,52g) izomeri.
Primer 29
Metilamid Trans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline: Rf=0,50 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci7H23CIN20, 306,8, nađeno, 307,4(M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 5,76 (brs, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,76-3,67 (m, 1H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,82 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,80-2,62 (m, 6H), 2,36-2,26 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) č 146,7, 134,2, 131,3,,176,1 127,5, 125,3, 56,3, 54,3, 54,1, 36,5, 36,3, 32,1, 26,6, 23,6.
Primer30
Metilamid Cis-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline: Rf 0,50 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci7H23CIN20, 306,8, nađeno, 307,4(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 . 7,30 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,2Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (bra, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,70 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,52-2,26 (m, 8H), 1,74-1,66 (m, 4H).
Primer 31
Dimetilamid 3-( 3- hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline.
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-ii)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (~4,3 mL~0,65 mmol) dodaje se dimetilamin u THF (0,65mL, 1,29mmol, 2,0M THF) i T3P (50 mas % rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaje 25mL 1 M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se podvrgava ponovnoj ekstrakciji sa EtOAc (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (112 mg, 52% prinos). Rf= 0,65 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci8H25CIN202l336,8, nađeno, 337,1 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 (d, J = 1,7 Hz, 1H),7,46 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,62-2,46 (m, 6H), 1,76-1,68 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 5 175,5, 146,2, 135,5,133,9, 130,7,126,5, 123,7, 72,9, 56,8, 54,3, 40,9, 37,4, 36,1,28,5, 23,7.
Primer 32
r3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1 - ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutifl- piperidin- 1 - il-metanon.
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (~4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se piperidin (0,13 mL, 1,29mmol) i T3P (50 mas % rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaje 25mL 1M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava ekstrakciji sa EtOAc (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (113 mg, 46% prinos). Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C2iH29CIN202, 376,9, nađeno, 377,1 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 5 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,9,1,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 6H), 1,78-1,71 (m, 4H), 1,63-1,44 (m, 6H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 5 173,5, 146,3, 135,4, 133,9, 130,8, 126,5, 123,7, 72,9, 56,7, 54,3, 46,8, 43,5, 41,0, 28,4, 26,8, 25,8, 24,7, 23,7.
Primer 33
Izobutil- metil- amid 3- 0- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- riidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se N-metilizobutilamin (0,15mL, 1,29mmol) i T3P (50 mas % rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaje 25mL 1 M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25%) NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (108 mg, 44% prinos). Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C2iH3iCIN202, 378,9, nađeno, 379,1 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , 5 7,47-7,45 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,20-3,02 (m, 3H), 2,92 i 2,90 (2s, 3H ukupno), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 6H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 4H), 0,76-0,58 (m, 6H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , spisak linija 5 176,6, 175,8, 146,4, 135,2, 135,1, 134,0, 130,9, 130,8, 126,4, 123,7, 123,6, 73,5, 73,3, 57,9, 56,7, 55,6, 54,3, 41,4, 41,0, 36,1, 35,0, 29,0, 28,2, 27,9, 26,9, 23,7, 20,2, 20,1.
Primer 34
Ciklopropilmetil- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi-
ciklobutankarboksilne kiseline
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se aminometilciklopropan (0,112 mL, 1,29 mmol) u T3P (50% rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim sa dodaje 25mL 1 M NaOH u 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25%) NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (101 mg, 43% prinos). Rf= 0,80 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C2oH27CIN202, 362,9, nađeno, 363,2 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3)57,44-7,38 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (br apt t, J = 5,4Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 3H), 2,57-2,42 (m, 6H), 1,78-1,69 (m, 4H), 0,94-0,84 (m, 1H), 0,48-0,40 (m, 2H), 0,18-0,12 (m, 2H); 100 MHz 13C NMR (CDCb) 5 176,7, 146,1, 135,3, 133,9, 130,8, 126,3, 123,6, 74,0, 56,7, 54,3, 44,9, 41,1, 40,7, 33,1, 23,7, 10,8, 3,7.
Primer 35
metil-( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3-
hidroksi- ciklobutankarboksilne kiseline
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amin hidrohlorid (200 mg, 1,21 mmol), trietilamin (0,108mL, 0,78mmol) i T3P (50% rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na rt tokom 1 h i potom se dodaje 25mL 1 M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom na koloni upotrebom 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (87mg, 32% prinos). Rf = 0,80 (20% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C23H33CIN20, 420,9, nađeno, 421,3 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) smeša rotamera , dijagnostički pikovi, 5 3,98-3,88 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,62-2,54 (m, 6H), 1,70-1,46 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 2H).
Primer 36
ciklopropilmetil- metil- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- feniQ- 3-
hidroksi- ciklobutankarboksilne kiseline
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL~0,65 mmol) dodaje se ciklopropilmetil-metil-amin hidrohlorid (61 mg, 0,51 mmol), trietilamin (0,18mL, 1,29mmol) i T3P (50% rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT oko 1 h i potom se dodaje 25mL 1 M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (71 mg, 29% prinos). Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C2iH29CIN202, 376,9, nađeno, 377,2 (M+1) APCI; 400 MHz *H NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , dijagnostički pikovi, 5 3,75 (s, 2H), 3,02 i 3,01 (2 singleti, 3H ukupno), 2,62-2,54 (m, 6H), 1,82-1,74 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , spisak pikova 5 175,9, 175,7, 146,4, 146,3, 135,2, 134,0, 130,9, 130,8, 126,5, 126,4, 123,7, 73,7, 73,5, 56,7, 54,6, 54,3, 52,4, 41,3, 41,0, 35,5, 34,5, 29,0, 28,5, 23,7, 10,5, 9,5, 3,8, 3,6.
Primer 37
r3-( 3- Hloro- 4- piro[ idin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutin-( 2. 3- dihidro- 5H-benzofflH. 41oksazepin- 4- il) metanon.
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)feniI)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oksazepin hidrohlorid (239mg, 1,29mmol), trietilamin (0,18mL, 1,29mmol) i T3P (50% rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i potom se dodaje 25mL 1M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone, eluiranjem sa 5% MeOH/CH2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 104 mg, 37% prinos. Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C^H^CI^Oa, 440,9, nađeno, 441,2 (M+1) APCI; 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , dijagnostički pikovi, 5 175,4, 173,9, 159,5, 159,3, 134,2, 134,1, 131,4, 131,3, 122,0, 121,3, 121,0, 74,9, 72,6, 72,2, 56,3, 54,1, 53,9, 49,3, 48,7, 41,2, 41,0, 28,8, 28,5, 23,7, 23,6.
Primer 38
Metil-( 3- metil- piridin- 2- ilmetin- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetit- fenil)- 3-
hidroksi- ciklobutankarboksilne kiseline.
U rastvor sirovog intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (-4,3 mL -0,65 mmol) dodaje se metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amin (176mg, 1,29mmol) i T3P (50% rastvor u EtOAc, 0,62mL, 0,97mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaje 25mL 1 M NaOH i 100mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 60mL) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolne, eluiranjem sa 5% MeOH/CH.2CI2koji sadrži 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje 127mg, 46% prinos). Rf=0,30 (15% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C24H3oCIN302,427,9, nađeno, 428,2 (M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 2:l smeša rotamera , dijagnostički pikovi, 5 4,72, 4,53 (s, 2H), 3,72 i 3,70 (s, 2H), 2,97, 2,93 (s, 3H), 1,76-1,74 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3) 2:1 smeša rotamera , dijagnostički pikovi 5 177,6, 175,7, 154,7, 153,6, 146,8, 146,6, 126,5, 126,4, 122,8, 122,7, 73,4, 73,2, 56,7, 56,6, 54,3, 54,2, 51,1, 41,4, 40,9, 35,6, 35,4, 28,9, 28,7, 23,7, 23,6, 18,3, 18,2.
Primer 39
Dimetilamid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutankarboksilne
kiseline
TFA (9,9mL, 128mmol) se dodaje u DCE rastvor (64mL) primera 19, dimetilamid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (2,05 g, 6,4mmol) i smeša se zagreva do 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so intermedijera dimetilamida 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobut-2-enkarboksilne kiseline. Ovaj se ponovo rastvori u apsolutnom EtOH (64mL), zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (296 mg i ova smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C uz upotrebu vodonika na 3,1 bar. Posle 1 h 45 min reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1M HCI (50mL) i dva puta ekstrahuje u EtOAc (2x120mL). Zatim se vodeni sloj bazifikuje sa 15% vodenim rastvorom NaOH (40mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x200mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04li koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ kolone i 4% MeOH/CH2CI2sa 0,1% MH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,0 g, 51% prinos). Rf= 0,40 (10% MeOH/CH2CI2+ 0,2%) NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci8H25FN20, 304,4, nađeno, 305,4 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6" 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 1,2, 6,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,7, 11,2 Hz, 1H), 3,4 (s, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,37-2,30 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,60-1,52 (m, 4H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3)5174,3, 161,2 (d, Jc-f= 245,7 Hz), 147,0, 131,4, 123,4 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, Jc-f= 22,5 Hz), 54,0, 52,5, 36,7, 35,8, 35,5, 33,3, 31,6, 23,5.
Primer 40
r3- n- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil- cikiobutin- Pirolidin- 1- il- metanon.
TFA (10,2mL, 133mmol) se dodaje u DCE rastvor (66mL) primera 8, N-{2-fluoro-44-hidroksi-3-(pirolidin-1-ilkarbonil)dklobutil]benzil}-pirolidin, (2,3g;6,7mmol) i smeša se zagreva na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so intermedijera [3-(3-fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobut-2-enilJ-pirolidin-1 - il-metanona. Ona se rastvara u EtOH (67mL), zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (308 mg) i smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom vodonika pod pritiskom od 3,1 bar. Posle 1 h 45 min reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1 M HCI (50mL) i dva puta ekstrahuje sa EtOAc (2x120mL). Zatim se vodeni sloj bazifikuje sa 15% vodenim rastvorom NaOH (40ml_) i ekstrahuje sa EtOAc (3x200mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom upotrebom 120g ISCO™ kolone i 4% MeOH/CH2CI2sa 0,1% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,1 g, 50% prinos). Rf= 0,40 (10% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C20H27FN2O, 330,4, nađeno, 331,4 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3)57,30 (t, J = 7,6Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,3, 7,9Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 1,3, 11,2Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,50 (t, J = 6,7Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,5Hz, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 4H), 2,38-2,28 (m, 2H), 1,97-1,81 (m, 4H), 1,80-1,74 (m, 4H), 100 MHz 13C NMR (CDCI3)5173,4, 161,4 (d, Jc-f= 246,5 Hz), 147,4, 131,6 (d, Jc-f= 4,50 Hz), 122,1, 113,2 (d, JC-f= 22,6 Hz), 112,5, 54,1, 52,7, 46,2, 46,1, 36,1, 34,6, 31,5, 26,3, 24,5, 23,6.
Primer 41
Izobutil- amid 3-{ 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutankarboksilne
kiseline
TFA (14mL, 184mmol) se dodaje u DCE rastvor (80mL) primera 20, izobutil-amida 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (3,2g,9,2 mmol) i smeša se zagreva na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so izobutil-amida intermedijera 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobut-2-enkarboksilne kiseline. Ovaj se rastvara u apsolutnom EtOH (90ml_)., zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (424mg) i smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom vodonika na pritisku od 3,1 bar. Posle 2 h reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1 M HCL (60mL) i dvaput ekstrahuje sa EtOAc (2x120mL). Vodeni sloj se zatim bazifikuje sa 15% NaOH (40mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x250mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ kolone i 4% i 8% MeOH/CH2CI2sa 0,1% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (885 mg, 26% prinos). Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za C20H29FN2O, 332,4, nađeno, 333,5 (M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7,22 (t, J = 7,9Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 8,7Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,2, 16,2Hz, 1H), 6,08 (m) 3,72-3,61 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,04 (t, J = 6,3Hz, 2H), 3,02-2,82 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,50-2,43 (m, 4H), 2,32-2,22 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 5H), 0,86 (s, 3H), 0,84 (s,3H); 100MHz<13>CNMR(CDCI3)5175,5, 161,4 (d, JC-f= 246,4 Hz), 147,1, 131,5, 123,4 (d, JC-f= 14,3 Hz), 122,1, 113,1 (d, JC-f= 22,5 Hz), 54,1, 52,7, 47,1. 36,6, 36,3, 32,3, 28,8, 23,6, 20,3.
Primer 42
Etilamid 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- feniU- ciklobutankarboksilne kiseline
TFA (13mL, 169mmol) se dodaje u DCE rastvor (71 mL) primera 12, etilamida 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (2,7g, 8,4mmol) i smeša se zagreva na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so intermedijera etilamida 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobut-2-enkarboksilne kiseline. Ovaj se rastvara u apsolutnom EtOH (84mL) Zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (390mg) i smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom vodonika na pritisku od 3,1 bar. Posle 2 h reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1 M HCL (60mL) i dvaput ekstrahuje sa EtOAc (2x120mL). Vodeni sloj se zatim bazifikuje sa 15% NaOH (40mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x250mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgSC^, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ kolone i 4% i 8% MeOH/CH2CI2sa 0,1 % NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,0 g, 39% prinos). R, = 0,30 (10% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci8H25FN20, 304,4, nađeno, 305,5 (M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6" 7,13 (t, J = 7,9Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,2, 7,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 11,2, 0,8 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,94-2,84 (1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 4H), 1-00 (t, J = 24,5 Hz, 3H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3)5175,4, 161,2 (d, JC-f= 246,5 Hz), 147,1, 131,4, 123,3 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, JC-f= 21,8 Hz), 54,0, 36,5, 36,1, 34,5, 34,2, 32,1, 23,6, 15,0.
Primer 43
Etil- metil- amid 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutankarboksilne
kiseline
TFA (13,5mL, 175mmol) se dodaje u DCE rastvor (87mL) primera 14, etil-metil-amida 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (2,9 g, 8,74 mmol) i smeša se zagreva na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so intermedijera etil-metil-amida 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobut-2-enkarboksilne kiseline. Ovaj se rastvara u apsolutnom EtOH (87mL), zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (404 mg) i smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom vodonika na pritisku od 3,1 bar. Posle 2 h reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1 M HCL (60mL) i dvaput ekstrahuje sa EtOAc (2x120mL). Vodeni sloj se zatim bazifikuje sa 15% NaOH (40mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3x250mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ kolone i 4% i 8% MeOH/CH2CI2sa 0,1% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,4 g, 44% prinos). Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci9H27FN20, 318,4, nađeno, 319,5
(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 6" 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,3, 11,2 Hz, 1H), 3,58-3,44 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (q J = 2,9 Hz, 1H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 4H), 2,28-2,18 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,02 (q, J =7,1 Hz, 3H); 100 MHz 13C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera ,5174,2, 173,9, 161,2 (d, Jc-f = 246,5 Hz), 147,1, 131,4, 123,3 (d, JC.F = 15,0 Hz), 121,9, 113,1 (d, JC-f = 21,8 Hz), 54,0, 52,6, 43,9, 42,6, 36,0, 35,8, 34,1, 33,6, 33,0, 32,7, 31,8, 31,6, 23,6, 13,8, 12,4.
Primer 44
T3-{ 3- Hloro^ 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoor- ciklobutin- pipeirdin- 1- il-metanon.
Rastvor iz primera 32, [3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-piperidin-1-il-metanon (106 mg, 0,28 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,1 mL, 0,31 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15mL) i meša tokom 15 min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (28 mg, 26% prinos). Rf= 0,30 (5% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C2iH28CIFN20, 378,9, nađeno, 379,4, 359,4 (M+1) i (M+1-HF) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3)57,50-7,46 (m, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,28 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70-3,52 (m, 3H), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 4H), 1,84-1,74 (m, 4H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,58-1,50 (m, 4H).
Primer 45
Izobutil- metil- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- ciklobutan
karboksilne kiseline
Rastvor iz primera 33, izobutil-metil-amid 3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (102 mg, 0,27mmol) u dihlormetanu (5 mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,06 mL, 0,30 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCC>3 (15 mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (24mg, 23% prinos).
Rf= 0,35 (5% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C21H30CIFN2O, 380,9, nađeno, 381,4, 361,4 (M+1) i (M+1-HF) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , dijagnostički pikovi, 5 3,74 (s, 2H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,62-2,54,(m, 4H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , 5 173,7, 173,4, 136,8, 134,0, 130,8, 125,8, 125,8, 123,3, 123,2, 57,2, 56,8, 55,5, 54,4, 35,6, 34,2, 31,0, 39,2, 27,6, 26,9, 23,8, 20,2, 20,1.
Primer 46
Ciklopropilmetil- amid 3- f3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro-
ciklobutankarboksilne kiseline
Rastvor iz primera 34 ciklopropilmetil-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1 -ilmetil-feni!)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (92 mg, 0,25 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,05ml, 0,28mmol) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH / CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (47mg, 51% prinos). Rf= 0,35 (5% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C20H26CIFN2O, 364,9, nađeno, 365,4, 345,4 (M+1) i (M+1-HF) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 6 7,48 (dd, J = 1,2, 7,9Hz, 1H), 7,43 (bs, 1H), 7,33 (dd, J = 1,3, 7,9Hz, 1H), 5,69 (bs, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,32-3,22 (m, 1H), 3,15-3,10 (2H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,00-0,88 (m, 1H), 0,54-0,46 (m, 2H), 0,22-0,15 (m, 2H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 1:1 smeša rotamera , spisak pikova 5 173,6, 142,0, 141,8, 134,0, 130,7, 125,8, 123,3, 56,9, 54,4, 44,8, 38,9, 38,6, 33,4, 23,8, 10,9, 3,6.
Primer 47 i Primer 48
metilamid cis3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutankarboksilne
kiseline i metilamid trans 3-( 3- Fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- feniQ-
ciklobutankarboksilne kiseline
TFA (34,7mL, 450mmol) se dodaje u DCE rastvor (150mL) primera 18, metilamid 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (10g, 31,4mmol) i smeša se zagreva na 75 °C tokom 18 h i koncentriše da bi se dobila TFA so intermedijera metilamid 3-(3-fluoro-4-(pirolidin-1-il)metil)fenil)-ciklobut-2-enkarboksilne kiseline. Ova so se rastvori u apsolutnom EtOH (79mL), zatim se dodaje Wilkinson-ov katalizator (1000 mg) i smeša se podvrgava hidrogenovanju na 60 °C upotrebom 3,1 bar H2. Posle 2 h reakcionog vremena, koncentriše se i ostatak se ponovo rastvori u 1 M HCL (100mL) i dvaput ekstrahuje sa EtOAc (2x100mL). Zatim se vodeni sloj bazifikuje sa 1M NaOH (100mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2x500mL). Kombinovane organske faze se osuše preko MgS04, i koncentrišu da bi se dobio sirovi materijal. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom korišćenjem 120g ISCO™ kolone i 5%, 10% i 15% MeOH/CH2CI2sa 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobla smeša cis, trans izomera (4,8 g, 74% prinos). Izomeri se razdvajaju preparativnom hromatografijom na Chiralcel OD (10cm x 50cm) koloni pri protoku od 295 mL/min i upotrebom Heptan/EtOH (95/5) kao eluenta da bi se dobio metilamid trans 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline (2,5g) i metilamid cis 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline (0,23g).
Primer 47
Metilamid cis 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline: Rf= 0,50 (25% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH40H); LRMS m/z Izračunato za Ci7H23FN20, 290.4, nađeno, 291,1 (M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR (CDCb) 5 7,19 (t, J = 7,8Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 1,3, 8,2Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1,3, 10,9Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,7Hz, 3H), 2,48-2,36 (m, 6H), 2,34-2,24 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 4H); 100 MHz<13>CNMR (CDCU) 6 175,1, 161,2 (d, Jc-f = 245,5 Hz), 146,4, 146,2, 131,4, 122,1 (d, = 15,0 Hz), 113,4 (d, Jc-f = 22,8 Hz), 54,0, 52,7, 35,7, 35,4, 32,9, 26,4, 23,5.
Primer 48
Metilamid trans 3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline : Rf=0,50 (25% MeOH/CH2CI2+ 0,2% NH4OH); LRMS m/z Izračunato za Ci7H23FN20, 290,4, nađeno, 291,1 (M+1) APCI; 400 MHz<1>H NMR (CDCI3) 5 7,16 (t, J = 7,8Hz, 1H), 6,85-6,74(m, 2H), 4,03 (bs, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,68-2,40 (m, 7H), 2,24-2,13 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 4H); 100 MHz<13>C NMR (CDCI3) 5 176,7, 161,2 (d, Jc_f= 245,5 Hz), 147,7, 147,6, 131,8, 122,1 (d, Jc-f= 15,0 Hz), 113,2 (d, Jc-f = 22,8 Hz), 53,7, 52,3, 50,0, 35,6, 32,0, 26,4, 23,3.
Primer 49
Metil-( tetrahidro- piran- 4- ilmetil)- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil-
fenil)- 3- fluoro- ciklobutankarboksilne kiseline
Rastvor iz primera 35, metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (70mg, 0,17mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u -78 °C rashlađeni rastvor BAST (0,034 mL, 0,18 mmol) u dihlormetanu (5mL) pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHCO-3 (15mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobila smeša cis/trans
izomera naslovljenog jedinjenja (40mg, 57% prinos).
Rf= 0,30 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C23H32CIFN202, 422,9, nađeno, 423,4 (M+1) i 403,4 (M+1-HF).
Primer 50
Ciklopropilmetil- metil- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro-
ciklobutankarboksilne kiseline
Rastvor iz primera 36, ciklopropilmetil-metil-amid 3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (75mg, 0,20mmol) u dihlormetanu (5 mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,074mL, 0,4mmol) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ . kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobila smeša cis/trans izomera naslovljenog jedinjenja (75mg, 99% prinos). Rf=0,60 (15% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C2iH28CIFN20, 378,9, nađeno, 379,4 (M+1) i 359,4
(M+1-HF)
Primer 51
f3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- cikiobutin-( 2. 3- dihidro- 5H-benzofflf1, 41oksazepin- 4- il)- metanon.
Rastvor iz primera 37, [3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f|[1,4]oksazepin-4-il)-metanon (82mg, 0,19 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,069 mL, 0,37 mmol) u dihlormetanu (5 mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobila smeša cis/trans izomera naslovljenog jedinjenja (80 mg, 99% prinos). Rf= 0,65 (15% Me0H/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C25H28CIFN202, 442,9, nađeno, 443,9 (M+1) i 423,9
(M+1-HF)
Primer 52
Metil-( 3- metil- piridin- 2- ilmetil)- amid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3-fluoro- ciklobutankarboksilne kiseline.
Rastvor iz primera 38, metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (116 mg, 0,27 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,1 mL, 0,54mmoi) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x20mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (88mg, 76%) prinos).
Rf=0,45 (15% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C24H29CIFN3O, 429,96, nađeno, 430,4 (M+H) APCI; predstavnici<1>H-NMR pikova: (CDCI3) 5 4,70 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,78 (s,4H).
Intermedijer 18a
4- Bromo- 2. 6- difluorobenzaldehid
n-BuLi (2,7M rastvor u heptanu, 134 mL, 0,36 mol) se dodaje kap po kap na -75 °C u rastvor (i-Pr)2NH (51 mL, 0,36 mol) u THF (300 mL) i smeša se meša na istoj temperaturi tokom 5 min. Dodaje se 1-Bromo-3,5-difluorobenzen (CAS 461-91-1) (70 g, 0,36 mol) u THF (100 mL) u smešu na -80 °C, i smeša se meša na istoj temperaturi tokom 2h. U smešu se dodaje DMF (28 mL, 0,36 mol) na -80 °C, i smeša se meša na istoj temperaturi tokom 15 min. AcOH u Et20 (1:1,100 mL) se dodaje u rastvor dok se dostigne pH~4-5 na -80 °C, i reakciona smeša se meša na RT tokom 15 min. Dodaje se voda (500 mL), i slojevi se
razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa Et20 (300 mL). Kombinovane organske faze se operu sa vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše sa bezvodnim Na2S04(100 g), uparavaju i prekristalizuju iz heksana da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (53,5 g, 67%, 0,24 mol) u obliku belih kristala. GC/MS podaci : 219 i 221 (M-H)<+>; 220 i 222 (M)+ (izračunato za C7H3BrF20 221).<1>H NMR podaci (DMSO-d6): 6 10,15 (s, 1H, CHO), 7,71 - 7,65 (m, 2H, Ar-H).
Intermedijer 18
1-( 4- Bromo- 2, 6- difluorobenzil) pirolidin.
Pirolidin (25 mL, 0,30 mol) i natrijum triacetoksiborohidrid (64 g, 0,30 mol) se dodaju uz mešanje u porcijama u rastvor Intermedijer 18a, 4-Bromo-2,6-difluorobenzaldehid (53,5 g, 0,24 mol) u dihlormetanu (500 mL) na ledenom kupatilu. Reakciona smeša se intenzivno meša tokom 12 h na RT. Dodaje se voda (400 mL) posle čega se dodaje 5M vodeni rastvor NaHSO-4 da bi se postiglo pH~2. Organski sloj se odvoji. Vodeni se ekstrahuje sa CH2CI2(2 x 200 mL). Organski slojevi se odbace. Vodena faza se alkalizuje sa K2C03do pH~10, i ekstrahuje sa CHCI3 (2 x 300 mL). Organski ekstrakt se opere sa, zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog Na2SO4(100 g) i uparava u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (52,5 g, 79%, 0,19 mol). LC/MS podaci : 275,9 i 277,9 (M+H)<+>(izračunato za CnHi2BrF2N, 276,13). 1H NMR podaci (DMSO-d6): 7,40-7,48 (m, 211, Ar-H), 3,66 (s, 2H, Ar-CJi), 2,38 - 2,46 (m, 4H pirolidin (CH2)2N), 1,61 - 1,71 (m, 4H, CH2CHj,CH^CH2).
Primer 53
r3-( 3, 5- Difluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroks»- ciklobutill- pirolidin- 1-
il- metanon.
Rastvor 2,5 M n-BuLi u heksanu (4,34mL, 10,9mmol) dodaje se tokom 15 min u rastvor intermedijera 18, 1-(4-bromo-2,6-difluoro-benzil)-pirolidina (3,0 g, 10,9 mmol) u apsolutnom THF (20mL) u struji azota na -78 °C. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 30min. Zatim se na -78 °C ukapava rashlađeni rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (0,62 g, 5,43 mmol) u apsolutnom THF (6mL) pri -78 °C. Smeša se zagreje do RT i meša tokom 18 h . Dodaju se pirolidin (0,674mL, 8,15mmol) i T3P (3,8mL, 5,97mmol, 50% rastvor u EtOAc) i meša tokom 30min i zatim se reakcija priguši sa 1M NaOH (25ml_) i ekstrahuje sa CH2CI2(3x100mL) da bi se dobilo 2,8g sirovog proizvoda. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ kolone i 5% i 8% MeOH/CH2CI2sa 0,2% NH4OH da bi se dobilo nalsovljeno jedinjenje (520 mg, 26% prinos). Rf= 0,75 (20% MeOH/CH2CI2+0,2 % NH4OH); LRMS m/z Izračunato sa C2oH26F2N202, 364,2, nađeno, 365,4 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,03 (ddd, J = 8,7, 3,7, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H% 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 4H).
Primer 54
r3-( 3, 5- Difluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- c»klobutin- pirolidin- 1- H-metanon
Rastvor iz primera 53, [3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon (250 mg, 0,68 mmol) u dihlormetanu (5mL) rashladi se do -78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,25ml, 1,37mmol) u dihlormetanu (5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na - 78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(20mL) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x50mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 12g ISCO™ kolone i 2% MeOH /CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (130 mg, 52% prinos). Rf= 0,50 (15% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C20H25F3N2O, 366,2, nađeno, 367,4 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 6,94 (ddd, J = 7,9, 4,6, 2,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,51-3,25 (m, 5H), 2,84-2,59 (m, 4H), 2,47 (br s, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,83-1,75 (m,2H), 1,69-1,54 (m, 4H); 13C-NMR (CDCI3) 5 171,2, 161,9 (dd, JC.F = 248,7, 9,0 Hz), 144,4-143,9 (multiplet), 113,7-113,4 (multiplet), 107,8 (dd, Jc^ = 27,8, 8,7 Hz), 96,7 (d, Jc-F =196,1 Hz), 53,4, 46,3, 46,1, 38,4 (d, JC.F = 24,8 Hz), 31,2, 26,2, 24,4, 23,6.
Primer 20 - Alternativni preparat
Izobutil- amid 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
Rastvor 2,5 M n-BuLi u heksanu (155 mL, 388 mmol) dodaje se tokom 30 min u rastvor 1-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-pirolidina (100 g, 388mmol) u THF (600mL) u bocu od 2 L sa okruglim dnom u struji azota na -78 °C. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 60 min. Zatim se dodaje preko kanule na -78 °C rashlađen rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (22 g, 194 mmol) u THF (264 mL) pod azotom i na -78 °C. Smeša se zagreje do RT lagano i ostavi se da se meša tokom 18h. Dodaju se izobutilamin (38,5 mL 388 mmol) i T3P (148 mL, 233 mmol, 50 mas% rastvor u EtOAc). Smeša se meša tokom 60 min i zatim priguši sa 1 M NaOH (800 mL) i razblaži sa dodatnih 800mL EtOAc. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 1 L) da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 75L Biotage™ kolone eluiranjem sa 100% EtOAc, a zatim sa 25%, 30%, i 40% MeOH/EtOAc. Frakcije koje sadrže proizvod se kombinuju i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobila polu-tvrda materija koja se trituriše u Et20 i filtrira da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance (43g, 61 % prinos).
Primer 55
Izobutil- amid 3- Fluoro- 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutan
karboksilne kiseline
Gusta suspenzija primera 20, izobutil-amida 3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (32,0 g, 91,8 mmol) u bezvodnom THF (1,2L) rashladi se do -78 °C i preko kanule uvodi u bocu od 2L sa okruglim dnom u kojoj se nalazi na -78 °C rashlađeni rastvor BAST (33,8mL, 183,5mmol) u bezvodnom THF (500 mL) pod azotom. Nastala reakciona gusta suspenzija se lagano zagreva do RT i ostavi da se meša tokom 18 h kada postaje bistra. Reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(1L) i razblaži sa 1.5L EtOAc i meša tokom 30 min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa EtOAc (2x1 L), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje (35g). Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 75L Biotage™ kolone i CH2CI2, 5% i 10%MeOH/CH2CI2da bi se dobila cis:trans smeša naslovljenog jedinjenja (32 g, 91% prinos). Cis:trans izomeri se razdvajaju upotrebom Chiralpak™ AS kolone (10cm x 50cm) i 90/10 Heptane/IPA sa 0,2% dietilamina kao eluenta i pri protoku od 450 mL/min da bi se dobilo nalsovljeno jedinjenje (27 g, 85% prinos): Rf= 0,25 (10% MeOH/CH2CI2); LRMS m/z Izračunato za C2oH28F2N20, 350,2, nađeno, 351,4 (M+H) i 331,4 (M+H-HF) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,96 (br s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,27 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,49 (br s, 4H), 1,80-1,67 (m, 5H), 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCI3) 5 173,9,161,1, (d, Jc-f= 246,5 Hz), 143,0 (dd, Jc^= 24,1, 7,1 Hz), 131,5 (d, J = 4,5 Hz), 125,9 (d, JC.F= 14,3 Hz), 120,3 (dd, Jc-F= 7,5, 3,0 Hz), 111,9 (dd, JC_F= 24,0, 9,0 Hz), 97,2 (d, Jc-F= 193,9 Hz), 54,1, 52,7, 47,22, 38,8 (d, JC.F = 25,6 Hz), 33,24, 28,7, 23,6, 20,3.
Primer 9 ( Alternativni preparat)
f3- Fluoro- 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutin- pirolidin- 1 - il-metanon.
Primer 56
r3- Fluoro- 3-( 3- fluoro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- ciklobutin- pirolidin- 1- il-metanon.
Rastvor iz primera 8, [3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon (1,2 g, 3,5 mmol) u dihlormetanu (10 mL) rashladi se do - 78 °C i dodaje kap po kap u rastvor BAST (0,96mL, 5,2mmol) u dihlormetanu (7,5mL) rashlađen na -78 °C pod azotom. Posle 1 h mešanja na -78 °C, reakciona smeša se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(50 mL) i meša tokom 15 min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x75mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 220 g ISCO™ kolone i 20% MeOH /EtOAc da bi se dobila smeša cis/trans izomera naslovljenog jedinjenja (660 mg, 54%o prinos). Ona se prečišćava hromatografijom upotrebom Chiralcel™ OJ
(2,1 cm x 25cm) kolone uz upotrebu 95/5 Heptan/EtOH sa 0,1% DEA kao eluenta pri protoku od 20mL/min da bi se dobilo 370 mg primera 9 i 45 mg primera 56.
Primer 56
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon: Rf= 0,30 (20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z Izračunato za C20H26F2N2O, 348,2, nađeno, 349,4 (M+H) i 329,4 (M+H-HF) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,79-2,65 (m, 3H), 2,55 (br s, 4H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,79-1,72 (m, 4H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 171,2, 161,26 (d, JC.F= 247,2 Hz), 143,1-142,8 (multiplet), 131,8 (d, Jc-f = 4,5 Hz), 126,06, 120,4, 112,2 (dd, J„ = 24,1, 6,8 Hz), 91,6 (d, Jc-f= 159,3 Hz), 54,19, 52,61, 46,2, 38,5, 38,3, 28,2 (d, JC.F= 13,5 Hz), 26,2, 24,4, 23,7.
Intermedijer 19
( 4- Bromo- 2- hloro- fenil)- pirolidin- 1 - il- metanon.
4-Bromo-2-hloro-benzoeva kiselina (30g, 127,4 mmol) se sipa u bocu od 3L sa okruglim dnom i u nju se prenese 1,5L EtOAc. Dodaju se zatim trietilamin (25,8g, 255 mmol), pirolidin (18g, 255 mmol), i T3P (48,6g, 152,9 mmol, 50 mas % u EtOAc). Posle 1 h, reakcija se priguši sa 200 mL 1 M NaOH i meša tokom 10 min. Slojevi se razdvoje i posle 2 dodatne ekstrakcije vodene faze sa EtOAc (2x500mL), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i filtriraju. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobilo viskozno ulje. Fleš hromatografija uz upotrebu 330g ISCO™ kolone i 50%, 80% EtOAc/Heksan daje prinos naslovljenog jedinjenja u obliku svetio žuto obojenog viskoznog ulja (35,4g, 96% prinos). Rf = 0,25 (50% EtOAc/Heksan), LRMS m/z Izračunato za CnHnBrCINO, 288,6, nađeno, 289,9 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,56 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,7, 8,3Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3Hz, 1H), 3,63 (b apt t, J = 6,6Hz, 2H), 3,17 (B apt t, J = 6,6Hz, 2H), 2,00-1,84 (m, 4H),<13>C-NMR (CDCI3) 5 166,0, 136,6, 132,6, 131,3, 130,7, 128,9, 123,3, 48,0, 45,8, 26,1, 24,7.
intermedijer 20
1 -( 4- bromo- 2- hlorobenzil) pirolidin.
U suv THF rastvor (120 mL) 4-Bromo-2-hloro-fenil)-pirolidin-1-il-metanona (35,3g, 122,3 mmol) ukapava se 1,0M BH3/THF (367 mL, 376 mmol) pod azotom i nastala reakciona smeša se ostavi da se meša na rt tokom 21 h. Reakcija se priguši sa 120 mL MeOH i zagreva do 80 °C tokom 18 h . Tada se ohladi na rt i koncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak koji se prečišćava fleš hromatografijom korišćenjem 330g ISCO™ kolone i 50 % EtOAc/ heksan da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog viskoznog ulja (24,4g, 74% prinos). Rf = 0,25 (60% EtOAc/Heksan), LRMS m/z Izračunato za CnH13BrCIN, 274,6, nađeno, 276,0 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,47 (bs, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,58-2,54 (m, 4H), 1,80-1,76 (m, 4H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 136,4, 134,8, 132,0, 131,9, 130,0, 120,7, 56,6, 54,4, 23,8.
Intermedijer 17
3-( 3- hloro- 4-(( pirolidin- 1- il) metil) fenil)- 3- hidroksiciklobutankarboksilna
kiselina
Rastvor 2,5 M n-BuLi u heksanu (60 mL, 150 mmol) dodaje se tokom 15 min u rastvor intermedijera 20, 1-(4-bromo-2-hlorobenzil)pirolidina (41,2 g, 150 mmol) u THF (350mL) u struji azota na -78 °C. Reakciona smeša se meša na -78 °C tokom 30min. Zatim se dodaje ukapavanjem na -78 °C rashlađeni rastvor 3-oksociklobutankarboksilne kiseline (8,6 g, 75 mmol) u THF (100 mL) tokom 10 min na -78 °C. Smeša se lagano zagreje na RT i ostavi da se meša tokom 18 h i nastali rastvor se koristi kao intermedijer.
Primer 57
Etilamid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- feniU- 3- hidroksi- ciklobutan
karboksilne kiseline
U sirovi rastvor intermedijera 17, 3-(3-hloro-4-((pirolidin-1-il)metil)fenil)-3-hidroksiciklobutankarboksilne kiseline (~30 mL,~34,5mmol) dodaje se 2,OM etilamin u THF (34,5 mL, 69 mmol) i T3P ( 50% rastvor u EtOAc, 33mL, 51,8mmol). Nastala reakciona smeša se meša na RT tokom 1 h i zatim se dodaju 300mL 1 M NaOH i 400mL EtOAc i slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ponovo podvrgava EtOAc ekstrakciji (2x 500ml_) i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i uparavaju. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom koristeći 75M Biotage™ kolonu, eluiranjem sa gradijentom od 5%, 8%, 10%, 15% MeOH/CH2CI2sa 0,25% NH4OH. Frakcije koje sadrže proizvod se pokupe i koncentišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (4,0 g, 35% prinos). Rf = 0,40 (15% MeOH/CH2CI2+0,2%NH4OH), LRMS m/z Izračunato za Ci8H25CIN202, 336,9, nađeno, 337,4 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,54 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52-6,35 (br m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,81-2,60 (m, 7H), 2,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,83 (br s, 4H), 1,11 (dt, J = 7,3, 2,9 Hz, 3H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 176,7, 147,0, 134,2, 133,3, 131,4, 126,5, 123,8, 73,8, 73.9, 56,1, 54,1, 41,2, 35,0, 33,0, 23,6, 14,9.
Primer 58
etilamid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- ciklobutan
karboksilne kiseline
Rastvor iz primera 57, etilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (52,2 g, 155 mmol) u dihlormetanu (400 mL) rashladi se do -78°Ci dodaje kap po kap u rastvor BAST (43 mL, 233 mmol) u dihlormetanu (150 mL) na -78 °C pod azotom. Ovaj se lagano zagreje do rt i ostavi da se meša tokom 18 h posle čega se reakciona smeša sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03(1L) i meša tokom 15min. Slojevi se razdvoje i posle dve dodatne ekstrakcije vodene faze sa CH2CI2(2x1 L), kombinovani organski ekstrakti se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 75L BiotageBiotage™ kolone i 5%, 10%, 20% MeOH / EtOAc da bi se dobila smeša cis/trans izomera naslovljenog jedinjenja. Ona se dalje prečišćava hromatografijom koristeći Chiralcel™ OD (10cm x 50cm) kolone sa 93/7 Heptan/IPA kao eluentom pri protoku od 435mL/min da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (31,7g, 60% prinos): Rf = 0,30, (15% MeOH/EtOAc), LRMS m/z Izračunato za C18H24CIFN20, 338,9, nađeno, 339,4 (M+H) APCI;<1>H-NMR(CDCI3) 5 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 9s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,1,1,5 Hz, 1H), 5,76 (br s, 1H), 3,71 (5, 2H), 3,32-3,20 (m, 3H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCI3)5 173,7, 141,8 (d, Jc-f = 23,3 Hz), 137,0, 134,0, 130,7, 125,8 (d, Jc-F=9,0 Hz), 123,2 (d, Jc-f=7,5 Hz), 97,2 (d, Jc-f = 194,6 Hz), 56,9, 54,4, 38,7 (d, Jc-F= 24,8 Hz), 34,8, 33,4, 23,8, 15,1. Struktura je potvrđena rentgenskom kristalografijom i određeno je da je (1 S,3R)-N-etil-3-fluoro-3-(3-fluoro-4-(((S)-2-metilpirolidin-1-il)metil)fenil)ciklobutankarboksamid.
Intermedijer 21
trans- 3- r4-( hlorometin- 3- fluorofenill- N- etil- 3- fluorociklobutan
karboksamid.
Etilhloroformat (0,505mL, 5,28mmol) dodaje se u rastvor primera 16, etilamid 3-fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline (1,7g, 5,28mmol) u DCE (50ml_). Posle 1 h mešanja na rt, reakcija se priguši sa zasićenim rastvorom NaHC03(150ml_) i ekstrahuje sa CH2CI2(3x100ml_) da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 120g ISCO™ pakovanja i 35% i 40% EtOAc/heksan da bi se dobio intermedijer etilamid 3-(4-hlorometil-3-fluoro-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline (1,1 g, 75% prinos).
Rf = 0,50, (EtOAc/ heksan), LRMS m/z Izračunato za Ci4Hi6CIF2NO, 287,7, nađeno, 288,3 (M+H) APCI; 1H-NMR (CDCI3) 5 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,12 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 6,85(br s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,68-2,52 (m, 2H), 1,03 (t, J = 10,9Hz, 3H);,<3>C-NMR (CDCI3) 5 173,9, 160,2 (d, JC.F = 241,2 Hz), 145,2 (dd, Jc-f= 24,0, 7,8 Hz), 131,1, 124,5, 120,9, 112,4, (dd, JC.F = 23,3, 9,4 Hz), 96,2 (d, JC.F= 196,0 Hz), 60,6, 38,8, 34,7, 32,8, 14,8.
Primer 59
Etilamid 3- fluoro- 3- r3- fluoro- 4-(( S)- 2- metil- pirolidin- 1- ilmetin- fenil1-
ciklobutankarboksilne kiseline
U intermedijer 21, trans-3-[4-(hlorometil)-3-fluorofenil]-N-etil-3-fluorociklobutan karboksamid (0,482g, 1,67mmol) u DCE (16mL) dodaju se trietilamin (0,69 mL, 5,01 mmol) i 2-S-metil pirolidin hidrobromid (0,56g, 3,35 mmol). Ova smeša se greje na 50 °C tokom 3 h. Reakcija se ohladi do rt i priguši sa zasićenim rastvorom NaHC03(200mL) i ekstrahuje sa CH2CI2(3x200mL) da bi se dobilo 600mg sirovog materijala. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone i 5% i 10% MeOH/EtOAc da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (400 mg, 71% prinos). Rf = 0,50 (15 %MeOH//EtOAc); LRMS m/z Izračunato za Ci9H26F2N20, 336,4, nađeno, 337,2 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,46 (brs, 1H), 3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,29-3,15 (m, 4H), 2,86-2,71 (m, 3H), 2,66-2,54 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,06 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,67-1,40 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 1H), 1,09-1,03 (m, 6H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 173,9, 161,2 (d, Jc-f= 246,5 Hz), 142,8 (dd, Jc^ = 24,0, 7,5 Hz), 131,7 (d, JC.F=4,5 Hz), 126,0 (d, Jc-f = 15,0 Hz), 120,2 (dd, Jc-f = 7,5, 3,0 Hz ), 111,8 (dd, Jc^ = 24,0, 9,0 Hz) 97,1 (d, JoF= 193,9 Hz), 59,4, 54,0, 50,2, 38,6 (dd, Jc-F= 24,9, 6,4 Hz), 34,7, 33,1, 32,9, 21,7, 19,3, 14,9.
Primer 60
Etilamid 3- Fluoro- 3- r3- fluoro- 4-(( R)- 2- metil- pirolidin- 1- iimetil)- fenin-
ciklobutankarboksilne kiseline .
U intermedijer 21, trans-3-[4-(hlorometil)-3-fluorofenil]-N-etil-3-fluorociklobutan karboksamid (0,48 g, 1,67 mmol) u DCE (16mL) dodaje se trietilamin (0,69mL, 5,01 mmol) i 2-R-metil pirolidin hidrobromid (0,56 g, 3,35 mmol). Ova smeša se zagreva na 50 °C tokom 3 h. Reakcija se ohladi na rt i priguši sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200mL) i ekstrahuje sa CH2CI2(3x200mL) da bi se dobilo 610 mg sirovog materijala. Ovaj se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 40g ISCO™ kolone i 5% i 10% MeOH/EtOAc da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (406 mg, 72% prinos): Rf = 0,50 (15 %MeOH//EtOAc); LRMS m/z Izračunato za Ci9H26F2N20, 336,4, nađeno, 337,2 (M+H) APCI;<1>H-NMR (CDCI3) 5 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (br t, J= 5,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 3,48-3,15 (m, 4H), 2,86-2,71 (m, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,05 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,67-1,40 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 6H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 173,9, 161,2 (d, Jc^= 246,5 Hz), 142,8 (dd, , Jc^ = 23,3, 7,5 Hz), 131,7 (d, Jc^ = 4,5Hz), 126,0 (d, Jc^= 15,0 Hz), 120,2 (dd, Jc-F = 7,5, 3,0 Hz ), 111,8 (dd, Jc-f= 24,0, 9,0 Hz) 97,1 (d, JC.F= 194,6 Hz), 59,4, 54,0, 50,2, 38,6 (dd, JcF= 25,6, 6,4 Hz), 34,7, 33,0, 32,9, 21,7, 19,3, 14,9.
Primer 61
Dimetilamid 3-( 3- Hloro- 4- pirolidin- 1- ilmetil- fenil)- 3- fluoro- ciklobutan
karboksilne kiseline
U rastvor BAST (0,072g, 0,327 mmol) koji se meša na -78 °C u suvom CH2CI2(2 mL) dodaje se kap po kap rastvor iz primera 31, dimetilamid 3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroksi-ciklobutankarboksilne kiseline (0,1g, 0,296 mmol) u suvom CH2CI2(5 mL). Posle 1 h, reakcija se priguši sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCC>3 (10 mL) i razblaži sa CH2CI2. Slojevi se razdvoje i vodena faza se još jednom ekstrahuje sa CH2CI2(25 mL) i kombinovane organske faze se osuše preko MgS04i koncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobilo rezidualno ulje. Ono se prečišćava fleš hromatografijom uz upotrebu 10 g ISCO™ kolone i 2,5% MeOH/CH2CI2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (56mg, 56 % prinos). Rf = 0,30, (10% MeOH/ CH2C12); LRMS m/z Izračunato za Ci8H24CIFN20, 338,9, nađeno, 339,4 (M+H), 319,4 (M+H-HF) APCI;<1>H-NMR(CDCI3) 5 7,46 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,39 (bs, 1H), 7,28 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,96-2,66 (m, 4H), 2,60-2,52 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 4H);<13>C-NMR (CDCI3) 5 173,3, 141,8 (d, Jc^= 23,5 Hz), 137,0, 134,0, 130,7, 125,8 (d, JC.F= 8,3Hz), 123,2 (d, J„ = 8,0 Hz), 97,5 (d, Jc-F= 194,0 Hz), 56,9, 54,4, 38,6, 38,4 36,9, 35,8, 30,1 23,8.
Ako su u nekoj realizaciji otkrivenog jedinjenja formule I mogući cis i trans izomeri, tada su oba izomera cis i trans uključena u obim pronalaska. Rotameri otkrivenog jedinjenja formule I su mogući i uključeni su u okvir pronalaska.
Konvencionalne tehnike za dobijanje/razdvajanje individualnih enantiomera uključuju hiralnu sintezu iz pogodnog optički čistog prethodnika ili resolucijom racemata (ili racemata soli ili derivata) upotrebom npr. hiralne tečne hromatografije visoke rezolucije (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prethodnik) mogu da stupaju u reakciju sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, npr., nekim alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule I sadrži kiseli ili bazni ostatak, kiselinom ili bazom kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala smeša diastereomera može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba diastereomera se mogu prevesti u odgovarajuće čiste enantiomere na način poznat osobi verziranoj u stanje tehnike.
Hiralna jedinjenja ovog pronalaska (i njihovi hiralni prethodnici) mogu da se dobiju u enantiomemo obogaćenom obliku koristeći hromatografiju, tipično HPLC, na nekoj asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja se sastoji od ugljovodonika, tipično heptan ili heksan, koji sadrži 0 do 50% vol izopropanola, tipično od 2% do 20%, i od 0 do 5% vol alkilamina, tipično 0,1 % dietilamina. Koncentrisanjem eluata dobija se obogaćena smeša.
Konglomerati stereoizomera se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama poznatim osobama verziranim u stanje tehnike - vidi, npr., "Stereochemistrv of Organic Compounds" by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Preparat ovog pronalaska se može formulisati na uobičajen način upotrebom jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Ovaj preparat se može formulisati za oralno, bukalno, intranazalno, parenteralno (npr. intravenozno, intramuskularno, intraperitonealno, ili subkutano ili putem implanta) nazalno, vaginalno, sublingvalno, rektalno ili topikalno ordiniranje ili u obliku pogodnom za ordiniranje inhalacijom ili insuflacijom.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se dobiti jednim ili više od sledeća tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule I sa željenom kiselinom ili bazom; (ii) uklanjanjem kiselo ili bazno labilne zaštitne grupe sa pogodnog prethodnika jedinjenja formule I ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prethodnika, npr., lakton ili laktam, upotrebom željene kiseline ili baze; ili (iii) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule I u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće jonoizmenjivačke
kolone.
Sve tri reakcije se tipično izvode u rastvoru. Nastala so se može taložiti i pokupiti filtriranjem, ili se može dobiti uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije nastale soli može varirati od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Takođe su u okvir ovog pronalaska uključeni mataboliti jedinjenja formule I, tj. jedinjenja nastalain vivoposle ordiniranja leka. Neki primeri metabolita u vezi sa ovim pronalaskom su: (i) kada jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3—*• -CH2OH); (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR —► -OH); (iii) kada jedinjenje formule (I) sadrži tercijernu amino grupu, njegov skundarni amino derivat (-NR<a>R<b>— >-NHR<a>ili -NHR<b>); (iv) kada jedinejnje formule (I) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<a>—> -NH2); (v) kada jedinjenje formule (I) sadrži amido grupu, njegov derivat karboksilna kiselina (-CONR<c>R<d>—► COOH).
Izotopski obeležena jedinjenja formule I ovog pronalaska mogu se u opštem slučaju dobiti izvođenjem postupaka opisanih u prethodnim Shemama i/ili Primerima i Preparatima, zamenom izotopski neobeleženih reagensa lako dostupnim izotopski obeleženim reagensima.
Za oralno ordiniranje, farmaceutski preparati magu imati oblik npr., tableta ili kapsula, koje se dobijaju na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su sredstva za vezivanje kao što su preželatiniziran kukuruzni škrob, polivinilpirolidon ili hidroksipropil metilceluloza; punioci kao što su laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcijum fosfat; lubrikanti kao što su magnezijum stearat, talk ili silicijum dioksid; dezintegratori kao što su krompirov škrob ili natrijum škrob glikolat; ili sredstva za kvašenje kao što su natrijum lauril sulfat. Tablete se mogu obložiti postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Tečni preparati za oralno ordiniranje mogu biti u obliku, npr., rastvora, sirupa ili suspenzija, ili mogu biti u obliku suvog proizvoda koji se konstituiše sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takvi tečni preparati se mogu dobiti na uobičajeni način sa farmaceutski prihvatljivim aditivima kao što su sredstva za suspendovanje kao što je sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenovana jestiva ulja; sredstva za emulgovanje kao što su lecitin ili akacija, ne-vodeni nosači kao što su ulje badema, masni estri ili etil alkohol; i prezervativi kao što su metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina.
Preparati za bukalno ordiniranje, mogu biti u obliku tableta ili lozengeta koje se formulišu na uobičajeni način.
Preparati ovog pronalaska mogu se formulisati za parenteralno ordiniranje putem injekcije, uključujući upotrebu uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Preparati za injektiranje mogu biti u obliku pojedinačnih doza, npr., u ampulama ili u kontejnerima sa više doza, sa dodatim prezervativom. Ovi preparati mogu biti u obliku suspenzija, rastvora ili emulzija u uljnim ili vodenim nosačima, i mogu sadržati sredstva za formulisanje kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizovajne i/ili dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak ili sastojci u preparatu mogu biti u obliku praha za rekonstituciju pre upotrebe sa pogodnim nosačem, npr., sterilnom nepirogenom vodom. Termin "aktivni sastojak", kada se ovde koristi, odnosi se na jednjenje formule I, naki antagonist Hihistamina, ili neki blokator resorpcije neurotransmitera.
Jedinjenje ovog pronalaska može se takođe formulisati kao rektalni preparat kao što su supozitorije ili retencione klizme, npr., one koje sadrže uobičajene baze supozitorije kao što su kakao buter ili drugi gliceridi. Preparat za vaginalno ordiniranje je poželjno supozitorija koja može sadržati, pored aktivnog sastojka ili sastojaka, ekscipijente kao što su kakao buter ili vosak za supozitorije. Preparat za nazalno ili sublingvalno ordiniranje takođe se dobija sa standardnim ekscipijentima poznatim u stanju tehnike.
Za intranazalno ordiniranje ili ordiniranje putem inhalacije, preparat se može na uobičajeni način dostaviti u obliku rastvora ili suspenzije iz sprej posude koju pacijent pritiska ili pumpa, ili u obliku aerosol spreja iz posude pod pritiskom ili nebulizatora, uz upotrebu odgovarajućeg propelanta, npr., dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen-dioksida ili drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, pojedinačna doza može biti određena tako što se obezbedi ventil koji isporučuje odmerenu količinu. Posuda pod pritiskom ili nebulizator mogu sadržati rastvor ili suspenziju aktivnog sastojka ili sastojaka. Kapsule i patrone, načinjene, npr., od želatina, sa upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se pripremiti tako da sadrže praškastu smešu aktivnog sastojka ili sastojaka i pogodnu praškastu osnovu kao što su laktoza ili škrob. Aktivni sastojak ili sastojci u preparatu mogu biti po veličini u granicama od nanočestica do mikročestica.
Primer doze preparata ovog pronalaska, koji sadrži jedinjenje formule I za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnoj odrasloj osobi za tretiranje stanja koja su ovde navedena, isnosi oko 0,01 do oko 1000 mg jedinjenja formule I po pojedinačnoj dozi koja se može ordinirati, npr., 1 do 3 puta na dan.
Primer doze preparata ovog pronalaska koji sadrži jedinjenje formule I i neki antagonist histamina Hiili blokator resorpcije neurotransmitera za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnoj odrasloj osobi radi tretiranja stanja koja se ovde navode iznosi oko 0,01 do oko 500 mg jedinjenja formule I i oko 0,1 mg do oko 500 mg histamin H? antagonista ili blokatora resorpcije neurotransmitera po pojedinačnoj dozi koja se može ordinirati, npr., 1 do 3 puta na dan.
Aerosol preparati za tretiranje stanja koja se ovde navode kod prosečne odrasle osobe poželjno se pripremaju tako da svaka odmerena doza ili "puf" aerosola sadrži oko 20 pg do oko 1000 pg jedinjenja formule I. Ukupna dnevna doza sa aerosolom bi bila u granicama od oko 100 pg do oko 10 mg. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, npr. 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje npr., po 1, 2 ili 3 doze svaki put. Aerosol preparati koji sadrže jedinjenje formule I i histamin Hiantagonist ili blokator resorpcije neurotransmitera poželjno se pripremaju tako da svaka odmerena doza ili "puff" aerosola sadrži oko 100 pg do oko 10,000 pg jedinjenja formule I i oko 100 pg do oko 30,000 pg histamin Hiantagonista ili blokatora resorpcije neurotransmitera. Ordiniranje može biti nekoliko puta na dan, npr. 1, 3, 4 ili 8 puta, pri čemu se daje npr., po 1, 2 ili 3 doze svaki put. Preparat ovog pronalaska koji sadrži jedinjenje formule I i neki histamin Hiantagonist ili blokator resorpcije neurotransmitera može opcionalno sadržati farmaceutski prihvatljiv nosač i može se ordinirati u pojedinalnim ili višestrukim dozama u različitim oblicima doziranja, kao što su tablete, kapsule, lozenge, trohe (pastile), tvrdi bomboni, praškovi, sprejevi , vodene suspenzije, injekcioni rastvori, eliksiri, sirupi, i si. Farmaceutski prihvatljivi nosači su čvrsti razblaživači ili punioci, sterilne vodene sredine i različiti netoksični organski rastvarači, itd. Oralni farmaceutski preparati se mogu pogodno zasladiti i/ili aromatizovati pomoću različitih sredstava koji se obično koriste u takve svrhe. U opštem slučaju, jedinjenje formule I je prisutno u takvim oblicima doziranja u koncentracijama u granicama od oko 0,1% do oko 99,9% mas od ukupne mase preparata, tj., u količinama koje su dovoljne da obezbede željenu pojedinačnu dozu, a histamin Hiantagonist ili blokator resorpcije neurotransmitera je prisutan u takvim oblicima doziranja u koncentraciji u granicama od oko 0,1 % do oko 99,9% mas od ukupnog preparata, tj. u količinama koje su dovoljne da se ostvari željena pojedinačna doza.
Jedinjenje formule I i histamin Hiantagonist mogu se ordinirati zajedno ili odvojeno. Kada se ordiniraju odvojeno, jedinjenje formule I i histamin Hiantagonist se mogu ordinirati bilo kojim redosledom, pod uslovom da se posle ordiniranja prvog od dva aktivna sastojka, drugi aktivni sastojak ordinira u roku od 24 h ili manje, poželjno u roku od 12 h ili manje.
Jedinjenje formule I i blokator resorpcije neurotransmitera mogu se ordinirati zajedno ili odvojeno. Kada se ordiniraju odvojeno, jedinjenje formule I i blokator resorpcije neurotransmitera se mogu ordinirati bilo kojim redosledom, pod uslovom da se posle ordiniranja prvog od dva aktivna sastojka, drugi aktivni sastojak ordinira u roku od 24 h ili manje, poželjno u roku od 12 h ili manje.
Poželjni odnos doza jedinjenja formule I i histamin Hiantagonista ili blokatora resorpcije neurotransmitera za oralno, parenteralno ili bukalno ordiniranje prosečnoj odrasloj osobi za tretiranje stanja koja se ovde navode jeste do oko 0,001 do oko 1000, poželjno od oko 0,01 do oko 100.
Preparati mogu biti homogeni, gde se pod homogenim podrazumeva da su aktivni sastojak ili sastojci ujednačeno dispergovani po ćelom preparatu tako da se preparat može lako podeliti u jednako efikasne pojedinačne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ovi čvrsti preparati se potom dele u pojedinačne oblike doziranja koji su ovde opisani i koji sadrže od oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka ili sastojaka. Tipičan pojedinačni oblik doziranja sadrži od oko 1 do oko 300 mg, npr. oko 1, 2, 5, 10, 25, 50 ili 100 mg, aktivnog sastojka ili sastojaka. Tablete ili pilule novih preparata mogu biti obložene ili na drugi način pripremljene da bi se dobio oblik doziranja koji obezbeđuje prednosti produženog dejstva. Npr., tableta ili pilula se mogu sastojati od unutrašnje doze i spoljnje dozirne komponente, gde je ova druga u obliku omota oko prethodne. Ove dve komponente mogu biti razdvojene enteričkim slojem koji služi da se odupre razlaganju u želudcu i omogući da unutrašnja komponenta prođe u duodenum ili da ima odloženo oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili prevlake mogu se koristiti različiti materijali, koji uključuju određeni broj polimernih kiselina i smeša polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.
Doziranje aktivnog sastojka ili sastojaka u preparatima i postupcima ovog pronalaska mogu varirati; međutim, neophodno je da količina aktivnog sastojka ili sastojaka u takvom preparatu bude takva da se dobije pogodan oblik doziranja. Odabrana doza zavisi od željenog terapeutskog efekta, puta ordiniranja, jedinjenja koja se ordiniraju, trajanja tretmana i drugih faktora. Sve granice doziranja i nivoi doziranja koji su ovde navedeni odnose se na svaki aktivni sastojak koji je prisutan u farmaceutskom preparatu ovog pronalaska, a takođe i na one koji se upotrebljavaju u postupcima ovog pronalaska. U opštem slučaju, nivoi doziranja između oko 0,01 i oko 100 mg/kg telesne mase se ordiniraju čoveku i drugim sisarima. Poželjni opseg doziranja kod čoveka je oko 0,1 do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno, koji se može ordinirati kao pojedinačna doza ili podeljen u više doza. Poželjni opseg doziranja kod drugih sisara osim čoveka je oko 0,01 do oko 10,0 mg/kg telesne mase dnevno, koja se može ordinirati kao pojedinačna doza ili podeljena u više doza. Poželjniji opseg doza kod drugih sisara osim čoveka je oko 0,1 do oko 5,0 mg/kg telesne mase dnevno, koji se može ordinirati kao pojedinačna doza ili podeljen u više doza.
Farmaceutski preparati koji sadrže jedinjenje formule I i histamin Hiantagonist ili blokator resorpcije neurotransmitera može se ordinirati u dozama terapeutski efikasnih količina jedinjenja formule I i drugog aktivnog sastojka u pojedinačnoj ili podeljenim dozama.
Specifičan terapeutski efikasan nivo doze za svakog određenog pacijenta zavisiće od različitih faktora uključujući poremećaj koji se tretira i ozbiljnost poremećaja; aktivnosti specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifičnosti upotrebljenog preparata; starosnog doba. Međutim, neumitno će se javiti određeno variranje doziranja zavisno od stanja subjekta koji se tretira. Osoba koja je odgovorna za ordiniranje će, u svakom slučaju, odrediti odgovarajuću dozu za pojedinačnog subjekta.
Veličine doza koje su izložene ovde i u priloženim patentnim zahtevima mogu se koristiti, npr., za prosečnu osobu koja ima masu od oko 65 kg do oko 70 kg. Verziran praktičar će lako odrediti bilo koje odstupanje u veličini doze koja može biti potrebna subjektu čija masa pada van granica od oko 65 kg do oko 70 kg, na osnovu istorije bolesti subjekta. Farmaceutske kombinacije se mogu ordinirati pri režimu do 6 puta dnevno, poželjno 1 do 3 puta dnevno, kao što je 2 puta dnevno ili jednom na dan.
Određivanje biološke aktivnosti
U ovom pronalasku seIn vitroafinitet jedinjenja prema receptorima histamina H3 pacova ili čoveka može odrediti prema sledećem postupku. Zamrznuti prednji mozak pacova ili humani post-mortem prednji mozak homogenizuje se u 20 zapremina hladne 50 mM Tris HCI koja sadrži 2 mM MgCI2(pH do 7,4 na 4 °C). Zatim se homogenat centrifugira pri 45,000 G tokom 10 min. Supernatant se dekantuje i membranska peleta ponovo suspendje pomoću Polvtrona u hladnoj 50 mM Tris HCI koja sadrži 2 mM MgCI2(pH do 7,4 na 4 °C) i ponovo centrifugira. Krajnja peleta se ponovo suspenduje u 50 mM Tris HCI koja sadrži 2 mM MgCI2 (pH do 7,4 na 25 °C) u koncentraciji od 12 mg/mL. Pripreme se razblaženja jedinjenja u 10% DMSO/50 mM Tris puferu (pH 7,4) (pri 10 x krajnjoj koncentraciji, tako da krajnja koncentracija DMSO iznosi 1%). Inkubacije se iniciraju dodavanjem membrana (200 pL) u polipropilenske ploče sa 96 bazenčića sa V-dnom koji sadrže 25 pL razblaženja leka i 25 pL radioliganda (1 nM krajnja koncentracija 3H-N-metil-histamina). Posle 1 h inkubacije, test uzorci se brzo filtriraju kroz VVhatnnan GF/B filtere i isperu sa ledeno hladnim 50 mM Tris puferom (pH 7,4) koristeći Skatron uređaj za žetvu ćelija. Radioaktivnost se kvantifikuje upotrebom BetaPlate scintilacionog brojača. Može se izračunati procenat inhibicije specifičnog vezivanja. Osoba uobičajeno verzirana u stanje tehnike može prilagoditi gornji postupak i za druge testove.

Claims (15)

1. Jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačena time što: R<1>i R<2>se svaki nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik; Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena; C1-C4alkil grupa opcionalno supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine OH, jedan do četiri C1-C4alkil, C3-C7cikloalkil, C1-C4dialkilamino, C6-C14aril opcionalno supstituisan sa halogenom i opcionalno supstituisan sa C6-C10ariloksi opcionalno supstituisanim sa jednim do dva halogena, i 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa Ce-Cioaril grupom i opcionalno supstituisan sa jednom do tri C1-C4alkil grupe; C3-C7cikloalkil; C6-Ci4aril; -(Co-C3)alkil-0-(Ci-C3)alkil opcionalno supstituisan sa (C1-C3) alkil; -(Ci-C3)alkil-C(=0)0-( Ci-C3)alkil; 3-8-člani heterocikloalkil opcionalno supstituisan sa jednom ili više C1-C4alkil- karbonil grupa; C6-Cioarilsulfonil opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkil; 5-10-člani heteroaril; i C6-Ci4aril-Co-C4alkilen-0-Co-C4alkil, gde su svaki C0-C4alkil i svaki C0-C4alkilen opcionalno supstituisani sa jednim do četiri C1-C4alkil; ili opcionalno R<1>i R<2>, zajedno sa azotom za koji su vezani, čine 4-, 5-, 6-, ili 7-člani zasićeni ili nezasićeni alifatski prsten, gde je jedan od ugljenika iz navedenog alifatskog prstena opcionalno zamenjen sa O, S, NR<3>, ili CO, i gde je navedeni prsten opcionalno kondenzovan sa C6-C10arilen i opcionalno je supstituisan na ugljeniku iz prstena sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine -OH, 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim ili više halogena i opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkil, C1-C4alkoksi opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkoksi i opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C4dialkilaminokarbonil, i jedan ili dva C1-C4alkil opcionalno i nezavisno supstituisana sa jednim ili više C1-C2 alkoksi; gdeR<3>predstavlja vodonik; Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena; 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, Ci-C2alkoksi, C6-Cioaril, Ci-C4alkilaminokarbonil, i cijano; C1-C4alkil grupa opcionalno supstituisana sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine C1-C2alkoksikarbonil, 5-10-člani heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim ili više C1-C2alkil, jedan do četiri C1-C4alkil, C3-C7cikloalkil, i Ce-Cuaril; C6-C10aril opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C2alkil; C1-C4 alkilkarbonil; ili C6-Ci4aril-C0-C4alkilen-0-Co-C4alkil, gde su svaki C0-C4alkil i svaki C0-C4alkilen opcionalno supstituisani sa jednim do četiri C1-C4alkil; R<4>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, C1-C4alkil, C1-C4alkoksil, halogen, nitril, -S02C1-C4, -SO2NHC1-C4, i -C(=0)NHCi-C4; n je 0, 1, 2, 3, ili 4; R<5>je OH, -O (Ci-C3)alkil, halogen ili vodonik; R<6>je vodonik, C1-C4alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7 cikloalkil-Co-C4alkil; R<7>je vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7 cikloalkil-C0-C4alkil, gde je svaki C0-C4opcionalno supstituisan sa jednim do četiri C1-C4 alkil i; R<8>je vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7 cikloalkil-Co-C4alkil; ili opcionalno R<7>i R<8>, zajedno sa azotom za koji su vezani, čine 4-, 5-, 6-, ili 7- člani heterociklični prsten, gde je navedeni heterociklični prsten opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil; i gde je jedan ugljenik navedenog heterocikličnog prstena, koji je odvojen od navedenog azota sa najmanje dva atoma, opcionalno zamenjen sa O, S, NR<9>, ili C=0, gde je R<9>vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil, i gde je svaki C0-C4 opcionalno supstituisan sa jednim do četiri Ci-C4alkil.
2. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 1, naznačeno time što, R<7>i R<8>zajedno sa azotom za koji su vezani čine 4-, 5-, 6- ili 7-člani heterociklični prsten, gde je navedeni heterociklični prsten opcionalno supstituisan sa jednim ili dva C1-C4alkil; i gde je jedan ugljenik navedenog heterocikličnog prstena, koji je odvojen od navedenog azota sa najmanje dva atoma, opcionalno zamenjen sa 0, S, NR<9>, ili C=0, gde je R<9>vodonik, Ci-C8alkil opcionalno supstituisan sa 1 do 4 halogena, ili C3-C7cikloalkil-Co-C4alkil, i gde je svaki C0-C4opcionalno supstituisan sa jednim do četiri Ci-C4alkil.
3. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 2, naznačeno time što, R<7>i R<8>zajedno sa azotom za koji su vezani čine 5- ili 6-člani zasićeni heterociklični prsten.
4. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 3, naznačeno time što, je navedeni zasićeni heterociklični prsten pirolidinil grupa.
5. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 2, naznačeno time što je R<1>vodonik; R<4>i R<5>su nezavisno vodonik ili F; R6 je vodonik ili Ci-C6alkil.
6. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 1, naznačeno time što je R<5>H ili F.
7. Jedinjenje formule I, prema Zahtevu 2, naznačeno time što je R<5>H ili F.
8. Cis ciklobutil izomer ili trans ciklobutil izomer formule I, prema Zahtevu 2.
9. Cis ciklobutil izomer ili trans ciklobutil izomer formule I, prema Zahtevu 2.
10. Jedinjenje formule I. prema Zahtevu 1, naznačeno time što se jedinjenje bira iz grupe koju čine: dietilamid c/s-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline c/'s-[3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon etil-metil-amid c/s-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline metilamid c/s-3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline metilamid c/'s-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline dietilamid c/s-3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid c/s-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; izobutil-amid c/'s-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; c/s-(3-Aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-[3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-metanon; dimetilamid frans-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; frans-[3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; etil-metil-amid rrans-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline;. metilamid /rans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; metilamid frans-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; /rans-{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutil}-pirolidin-1 -il-metanon; dimetilamid rrans-3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; etilamid frans-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; izobutil-amid /rans-3-(3-Fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; i /rans-(3-Aza-biciklo[3.2.2]non-3-il)-[3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-metanon. c/'s-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; dimetilamid c/s-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; c/s-[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-piperidin-1-il-metanon; izobutil-metil-amid c/s-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; ciklopropilmetil-amid c/s-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; c/s-[3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; metilamid c/s-3-(2,6-Difluoro^-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; izobutil-amid c/s-3-(5-Hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid c/s-3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; metil-(tetrahidro-piran^4-ilmetil)-amid c/s-3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; metilamid c/s-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; c/s-{3-[3-hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-3-fluoro-ciklobutil}-pirolidin-1 -il-metanon; ciklopropilmetil-metil-amid c/s-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; dimetilamid c/s-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; etilamid c/s-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutankarboksilne kiseline; c/s-[3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oksazepin-4-il-metanon; etilamid c/s-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; etil-metil-amid c/'s-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid c/s-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid c/s-3-fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutankarboksilne kiseline; izobutil-amid c/s-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; c/s-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon; c/s-f3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; dimetilamid c/s-3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; frans-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1 -il-metanon; dimetilamid /rans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; frans-[3-(3-hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-piperidin-1-il-metanon; izobutil-metil-amid rrans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; ciklopropilmetil-amid frans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; frans-[3-(3,5-Difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; metilamid frans-3-(2,6-difluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; izobutil-amid /rar?s-3-(5-Hloro-2-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid frans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutan karboksilne kiseline; metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amid fra/is-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; metilamid frans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; rrans-{3-[3-Hloro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-3-fluoro-ciklobutil} - pirolidin-1 -il-metanon; ciklopropilmetil-metil-amid ?rans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmethil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; dimetilamid frans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid frans-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutankarboksilne kiseline; rrar)S-[3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oksazepin-4-il)-metanon; etilamid frans-3-fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; etil-metil-amid frans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amid frans-3-(3-Hloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline; etilamid rrans-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciklobutankarboksilne kiseline; izobutil-amid frans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutan karboksilne kiseline; frans-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; rrans-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-ciklobutil]-pirolidin-1-il-metanon; i dimetilamid frar?s-3-(2,3-Dihloro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciklobutankarboksilne kiseline.
11. Postupak za tretiranje poremećaja ili stanja koji se mogu tretirati putem antagoniziranja histamin-3 receptora, naznačen time što se taj postupak sastoji u ordiniranju sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule I kako je opisano u Zahtevu 1.
12. Postupak iz Zahteva 11, koji se bira iz grupe koju čine depresija, poremećaji raspoloženja, shizofrenija, anksiozni poremećaji, kognitivni poremećaji, Alchajmerova bolest, poremećaj deficita pažnje, hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje (ADHD), psihotički poremećaji, poremećaji sna, gojaznost, vrtoglavice, epilepsija, bolest kretanja, respiratorne bolesti, alergija, alergijom indukovani odgovori disajnih puteva, alergijski rinitis, nazalna kongestija, alergijska kongestija, kongestija, hipotenzija, kardiovaskularna bolest, bolesti gastro-intestinalnog trakta, hiper i hipo motilitet i kisela sekrecija gastro-intestinalnog trakta, naznačen time što se postupak sastoji u ordiniranju sisaru, kome je takav tretman potreban, jedinjenja formule I kako je opisano u Zahtevu 1.
13. Postupak iz Zahteva 12, naznačen time što se bira iz grupe koju čine anksiozni poremećaji, hiperaktivni poremećaj sa deficitom pažnje, poremećaj deficita pažnje, respiratorne bolesti, gojaznost, kognitivni poremećaji, i psihotički poremećaji.
14. Postupak iz Zahteva 12, naznačen time što je poremećaj ili stanje respiratorna bolest koja se bira iz grupe koju čine sindrom respiratornog bola kod odraslih, sindrom akutnog respiratornog bola, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis i hronični sinuzitis.
15. Postupak za dobijanje jedinjenja prema formuli I u Zahtevu 1, naznačen time što postupak sadrži korak dovođenja u reakciju jedinjenja formule 4. sa metalorganskim reagensom izvedenim iz jedinjenja formule 2, praćen direktnim nastajanjem amida da bi se dobilo jedinjenje formule I.
RSP-2008/0173A 2005-10-27 2006-10-16 Antagonisti histamin-3 receptora RS20080173A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73099605P 2005-10-27 2005-10-27
PCT/IB2006/002977 WO2007049123A1 (en) 2005-10-27 2006-10-16 Histamine-3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080173A true RS20080173A (sr) 2009-07-15

Family

ID=37776539

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140034A RS53153B (sr) 2005-10-27 2006-10-16 Antagonisti histaminskih -3 receptora
RSP-2008/0173A RS20080173A (sr) 2005-10-27 2006-10-16 Antagonisti histamin-3 receptora

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20140034A RS53153B (sr) 2005-10-27 2006-10-16 Antagonisti histaminskih -3 receptora

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8158673B2 (sr)
EP (1) EP1951660B1 (sr)
JP (2) JP4319245B2 (sr)
KR (1) KR101025358B1 (sr)
CN (1) CN101296898B (sr)
AP (1) AP2403A (sr)
AR (1) AR056879A1 (sr)
AU (1) AU2006307645B2 (sr)
BR (1) BRPI0617797A2 (sr)
CA (1) CA2621323C (sr)
CR (1) CR9910A (sr)
CU (1) CU23806B7 (sr)
DK (1) DK1951660T3 (sr)
DO (1) DOP2006000239A (sr)
EA (1) EA013602B1 (sr)
EC (1) ECSP088373A (sr)
ES (1) ES2444370T3 (sr)
GE (1) GEP20104937B (sr)
GT (1) GT200600471A (sr)
HN (1) HN2006036385A (sr)
HR (1) HRP20140061T1 (sr)
IL (1) IL189866A (sr)
MA (1) MA29888B1 (sr)
MY (1) MY145001A (sr)
NI (1) NI200800132A (sr)
NL (1) NL1032713C2 (sr)
NO (1) NO20082264L (sr)
NZ (1) NZ566488A (sr)
PE (1) PE20070720A1 (sr)
PL (1) PL1951660T3 (sr)
PT (1) PT1951660E (sr)
RS (2) RS53153B (sr)
SI (1) SI1951660T1 (sr)
TN (1) TNSN08150A1 (sr)
TW (1) TWI318206B (sr)
UA (1) UA88719C2 (sr)
UY (1) UY29882A1 (sr)
WO (1) WO2007049123A1 (sr)
ZA (1) ZA200803130B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
KR101108109B1 (ko) * 2007-01-22 2012-02-06 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 치료 화합물의 토실레이트 염 및 이의 약학 조성물
EP2123644B1 (en) 2007-03-07 2014-12-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzoxazepine derivatives and use thereof
BRPI0815591B8 (pt) 2007-08-22 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto.
CN101939306A (zh) * 2007-12-07 2011-01-05 美国辉瑞有限公司 反式-n-异丁基-3-氟-3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基-甲基)-苯基]环丁烷甲酰胺的甲苯磺酸盐
CA2721303C (en) * 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
AU2011218492B2 (en) 2010-02-18 2014-11-13 Astrazeneca Ab New crystalline form of a cyclopropyl benzamide derivative
WO2012131539A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
WO2013030713A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-2-amine compounds
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
CA2872154C (en) 2012-05-04 2016-08-23 Pfizer Inc. Heterocyclic substituted hexahydropyrano [3,4-d] [1,3] thiazin-2-amine compounds as inhibitors of app, bace1 and bace2
MD20140130A2 (ro) 2012-06-29 2015-04-30 Pfizer Inc. 4-(amino-substituite)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidine noi ca inhibitori de LRRK2
WO2014045162A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Pfizer Inc. ALKYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d] [1,3]THIAZIN-2-ANIME COMPOUNDS
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
JP6162820B2 (ja) 2012-12-19 2017-07-12 ファイザー・インク 炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EA201591360A1 (ru) 2013-02-19 2016-03-31 Пфайзер Инк. Азабензимидазолы в качестве ингибиторов изозимов фдэ4 для лечения цнс и других расстройств
JP6425717B2 (ja) 2013-10-04 2018-11-21 ファイザー・インク ガンマセクレターゼモジュレーターとしての新規二環式ピリジノン
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CR20160454A (es) 2014-04-01 2016-12-06 Pfizer CROMENO Y 1,1 a,2,7b—TETRAHIDROCICLOPROPA[C]CROMENO PIRIDOPIRAZINADIONAS NOVEDOSAS
AU2015245260A1 (en) 2014-04-10 2016-10-06 Pfizer Inc. 2-amino-6-methyl-4,4a,5,6-tetrahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-8a(8H)-yl-1,3-thiazol-4-yl amides
EP3172210B1 (en) 2014-07-24 2020-01-15 Pfizer Inc Pyrazolopyrimidine compounds
AU2015298378B2 (en) 2014-08-06 2018-08-02 Pfizer Inc. Imidazopyridazine compounds
DK3253755T3 (da) 2015-02-03 2020-09-28 Pfizer Hidtil ukendte cyclopropabenzofuranyl-pyridopyrazindioner
TN2017000485A1 (en) 2015-06-17 2019-04-12 Pfizer Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors
RU2722149C1 (ru) 2015-09-14 2020-05-27 Пфайзер Инк. Новые производные имидазо[4,5-c] хинолинов и имидазо[4,5-c][1,5] нафтиридинов в качестве ингибиторов LRRK2
AU2016325665A1 (en) 2015-09-24 2018-03-08 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP3353174A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl]amides useful as bace inhibitors
CN108699080B (zh) 2016-02-23 2021-05-14 辉瑞公司 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-甲酰胺化合物
SG11201811712QA (en) 2016-07-01 2019-01-30 Pfizer 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives for treating neurological and neurodegenerative diseases
EP3592740B1 (en) 2017-03-10 2022-02-09 Pfizer Inc. Cyclic substituted imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
EP3592741B1 (en) 2017-03-10 2023-02-15 Pfizer Inc. Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors
US20230137562A1 (en) 2017-06-07 2023-05-04 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
FI3642202T3 (fi) 2017-06-22 2023-03-01 Dihydro-pyrrolo-pyridiinijohdannaisia
US11453701B2 (en) 2017-08-18 2022-09-27 Adrx, Inc. Tau aggregation peptide inhibitors
WO2019183636A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Pfizer Inc. Piperazine azaspiro derivaves
WO2022182658A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Hoth Therapeutics, Inc. Use of aprepitant for treating alzheimer's disease
CN116514645A (zh) * 2023-04-08 2023-08-01 绍兴上虞华伦化工有限公司 二氟-4溴苯甲醛及其制备工艺
WO2025145091A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Pfizer Inc. Crystalline forms of a muscarinic m4 receptor modulator and methods of treating diseases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559140B2 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2002254114A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
JP2004131497A (ja) * 2002-09-18 2004-04-30 Satoshi Shuto シスシクロプロパン誘導体
DK1651615T3 (da) * 2003-07-29 2010-05-25 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperaziner og anvendelse deraf som histamin-H3-receptorligander
CA2551037A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
WO2005080361A1 (en) 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators
CA2561628C (en) * 2004-04-01 2012-05-08 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
ES2354569T3 (es) 2005-06-22 2011-03-16 Pfizer Products Inc. Antagonistas del receptor de histamina-3.
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
KR101108109B1 (ko) * 2007-01-22 2012-02-06 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 치료 화합물의 토실레이트 염 및 이의 약학 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
IL189866A (en) 2012-06-28
NL1032713C2 (nl) 2007-10-09
WO2007049123A1 (en) 2007-05-03
AR056879A1 (es) 2007-10-31
PT1951660E (pt) 2014-02-10
PE20070720A1 (es) 2007-08-11
ECSP088373A (es) 2008-05-30
BRPI0617797A2 (pt) 2011-08-09
CR9910A (es) 2008-05-16
TWI318206B (en) 2009-12-11
GEP20104937B (en) 2010-03-25
GT200600471A (es) 2007-06-08
SI1951660T1 (sl) 2014-02-28
US8158673B2 (en) 2012-04-17
HK1124831A1 (en) 2009-07-24
JP5064427B2 (ja) 2012-10-31
TW200800886A (en) 2008-01-01
US20120220568A1 (en) 2012-08-30
IL189866A0 (en) 2008-11-03
MA29888B1 (fr) 2008-10-03
CA2621323C (en) 2010-08-24
ZA200803130B (en) 2009-01-28
DOP2006000239A (es) 2007-04-30
US8389743B2 (en) 2013-03-05
US20080096955A1 (en) 2008-04-24
PL1951660T3 (pl) 2014-04-30
NI200800132A (es) 2010-02-15
TNSN08150A1 (fr) 2009-10-30
ES2444370T3 (es) 2014-02-24
MY145001A (en) 2011-12-15
NZ566488A (en) 2011-07-29
EA013602B1 (ru) 2010-06-30
KR101025358B1 (ko) 2011-03-28
AU2006307645B2 (en) 2012-02-16
UA88719C2 (ru) 2009-11-10
AP2403A (en) 2012-05-04
CU23806B7 (es) 2012-04-15
KR20080054413A (ko) 2008-06-17
DK1951660T3 (da) 2014-01-27
UY29882A1 (es) 2007-05-31
JP4319245B2 (ja) 2009-08-26
NL1032713A1 (nl) 2007-05-01
NO20082264L (no) 2008-07-22
JP2009513619A (ja) 2009-04-02
EA200800946A1 (ru) 2008-10-30
RS53153B (sr) 2014-06-30
HRP20140061T1 (hr) 2014-02-14
CN101296898B (zh) 2013-07-24
CA2621323A1 (en) 2007-05-03
AP2008004401A0 (en) 2008-04-30
CN101296898A (zh) 2008-10-29
EP1951660A1 (en) 2008-08-06
EP1951660B1 (en) 2013-12-11
CU20080069A7 (es) 2009-12-17
JP2009161554A (ja) 2009-07-23
HN2006036385A (es) 2009-10-30
AU2006307645A1 (en) 2007-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20080173A (sr) Antagonisti histamin-3 receptora
WO2007088462A1 (en) Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
WO2007088450A2 (en) Chromane antagonist of the h-3 receptor
KR100843848B1 (ko) Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및싸이오페놀 유도체
WO2007069053A1 (en) Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor
EP2493855A1 (en) (1,1, 1,3, 3, 3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of atherosclerosis
JP6476175B2 (ja) ジアリールアルキルアミンｒｅｖ−ｅｒｂアンタゴニストおよびそれらの医薬品としての使用
BRPI0616146A2 (pt) derivados benzotiazol ciclobutil amina e seu uso como ligantes dos receptores de histamina-3
JPWO1992017447A1 (ja) フェノキシベンゼン誘導体
CN101300226B (zh) 对组蛋白脱乙酰酶具有抑制活性的烷基氨甲酰基萘氧基辛烯酰基羟基酰胺衍生物及其制备方法
US20020183309A1 (en) Novel amines as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
JP2022522349A (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びその使用方法
HK1124831B (en) Histamine-3 receptor antagonists
MXPA06008934A (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
HK1100823B (en) 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives useful as h3 ligands
BRPI0922822A2 (pt) espiro pirrolidinona e piperdinona de tetraidropirano substituído, preparação e uso terapêutico do mesmo
EP2319840A1 (en) Aminopropylidene derivative