RS20080439A - Farmaceutska kompozicija sa zadržanim otpuštanjem na bazi sistema za otpuštanje koji sadrži u kiselini rastvorljiv polimer i ph-zavisan polimer - Google Patents

Abstract

Farmaceutska kompozicija sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja koji se sastoji od u kiselini rastvorlj ivog polimera i pH-nezavisnog polimera, i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Sadašnji pronalazak takođe opisuje postupak za dobijanje takvih kompozicija i metod za njihovu upotrebu. Kompozicije sa zadržanim otpuštanjem su korisne za obezbeđivanje terapeutski efikasnih nivoa aktivnog sredstva(-ava) u produženim vremenskim periodima.

Description

FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA SA ZADRŽANIM OTPUŠTANJEM NA BAZI SISTEMA ZA OTPUŠTANJE KOJI SADRŽI U KISELINI RASTVORLJIV

POLIMER I PH-ZAVISAN POLIMER

OBLAST PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske kompozicije sa zadržanim otpuštanjem koje sadrže bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(a), bar jedno sredstvo ya pobolj[anje rastvaranja, sistem polimera za kontrolu brzine otpuštanja, i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Ovaj pronalazak takođe opisuje postupak za dobijanje takvih kompozicija i metod za njihovu upotrebu. Kompozicije sa zadržanim otpuštanjem ovog pronalaska su korisne za obezbeđivanje terapeutski efikasnih nivoa aktivnog(-ih) sredst(a)va u dužim vremenskim periodima.

POZADINA PRONALASKA

Farmaceutske formulacije sa zadržanim otpuštanjem obezbeđuju značajnu prednost nad formulacijama sa trenutnim otpuštanjem i za kliničare i za njihove pacijente. Dozni oblici sa zadržanim otpuštanjem se daju pacijentima u manjem broju dnevnih doza nego što je slučaj sa odgovarajućim oblicima sa trenutnim otpuštanjem i obično se sa manje dnevnih doza postiže bolji terapeutski efekti i veća efikasnost. Na primer, kod standardnog režima doziranja pacijentu mora da se daje dva puta u 24 sata po 400 mg doznog oblika aktivnog sastojka (ovde navedenog kao «lek» ili «medikament») sa trenutnim otpuštanjem sa kratkim vremenom poluraspada da bi se održala odgovarajuća bioraspoloživost leka i da bi se postigao terapeutski efekat. Ovo rezultuje u stvaranju dva profila koncentracije u serumu kod pacijenta, pri čemu postoji brzo povećanje koncentracije leka, a zatim opadanje slične brzine. Takva brza povećanja i opadanja kod pacijenta stvaraju kratak period odgovarajuće koncentracije leka u krvi za optimalnu terapiju. Dozni oblici sa zadržanim otpuštanjem uopšteno kontrolišu brzinu apsorpcije aktivnog leka, tako da se time izbegava prekomerna apsorpcija leka, a istovremeno se održava efektivna koncentracija leka u krvi da bi se pacijentu obezbedio konzistentan terapeutski efekt u produženom vremenskom periodu.

Pored toga što smanjuju učestalost doziranja i obezbeđuju konzistentniji terapeutski efekt, dozni oblici sa zadržanim otpuštanjem obično umanjuju i sporedne efekte prouzrokovane lekom. Zbog toga što dozni oblici sa zadržanim otpuštanjem isporučuju lek u laganim, inkrementalnim količinama u odnosu na ciklično visoke i niske koncentracije kod formulacija sa trenutnim otpuštanjem, telu pacijenta je lakše da probavi lek, čime se izbegavaju neželjeni sporedni efekti. Kod pacijenata koji sami uzimaju terapiju, dozni oblici sa zadržanim otpuštanjem obično obezbeđuju bolju saradnju zbog niže frekvencije doziranja, manje količine doznih jedinica koje treba uzeti, i umanjenih neželjenih sporednih efekata.

Ziprasidon, 5-[2-[4-(l ,2-benzotiazol-3-il)-l-piperazinil] etil]-6-hloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-on, je opisan u američkom patentu br. 4,831,031. Ziprasidon je jedan od najnovijih atipičnih antipsihotičnih sredstava, indikovan za tretman šizofrenije. Nađeno je da je Ziprasidon efikasan u poboljšanju pozitivnih simptoma u slučajevima šizofrenih pacijenata, što može da se pripiše blokadi D2 receptora u okviru limbičnog sistema. Takođe je poznato da poseduje umerene anti-depresivne efekte. Pokazalo se da je Ziprasidon efikasan u tretiranju akutne manije kod pacijenata sa bipolarnim poremećajima. Lek pokazuje širok obim apsorpcije u gastrointestinalnom traktu, šireći se iz želuca u intestinalnu regiju, gde prisustvo hrane udvostručava apsorpciju. Ziprasidon se dobro apsorbuje posle oralnog uzimanja, dostižući pik koncentracije u plazmi za 6 do 8 sati. Lek podleže opsežnom metabolizmu zahvaljujući aldehid oksidazi i citohromu P450, pri čemu ima oralnu bioraspoloživost (60%).

Ziprasidon se obično daje oralno (početna doza 20 mg BID) uz hranu, pri čemu se doza povećava do 80 mg BID u slučajevima kada je to neophodno. Međutim, u slučajevima akutne agitacije kod pacijenata sa šizofrenijom, može da se da u obliku mezilat soli intramuskularnom injekcijom. Obično je dostupan u obliku oralnih kapsula i injektibilnih preparata za intramuskularno davanje. Takvo često davanje uobičajenih doznih oblika, otvorilo je mogućnost za razvijanje oralnih doznih oblika ziprasidona sa zadržanim otpuštanjem koji obezbeđuje efikasne nivoe ziprasidona u krvi u toku dužeg vremenskog perioda od IR formulacija. Takvi dozni oblici mogu da povećaju saradnju pacijenta i maksimiziraju prihvatljivost od strane pacijenta i lekara, time što umanjuju sporedne efekte.Takav dozni oblik može takođe da obezbedi profil sigurnosti i podnošljivosti isti ili bolji nego kod režima sa IR oralnim kapsulama, zahvaljujući nižim nivoima ziprasidona u krvi u poređenju sa IR oralnim kapsulama pri istoj dozi.

Američki patent br. 6,150,366 opisuje kompoziciju koja sadrži kristalni ziprasidon u obliku slobodne faze ili kristalni ziprasidon u obliku čestica hidrohlorida koje imaju prosečnu veličinu jednaku ili manju od oko 85 um i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.

PCT Publikacija br. WO2005020929 opisuje oralni dozni oblik sa zadržanim otpuštanjem koji sadrži farmaceutski efikasnu količinu ziprasidona i sredstava za zadržavanje otpuštanja radi otpuštanja bar dela pomenutog ziprasidona, pri čemu posle uzimanja a u cilju postizanja postojanog stanja, pomenuti dozni oblik obezbeđuje u postojanom stanju minimalnu koncentraciju ziprasidona u krvi (Cmjn) od oko najmanje 20 ng/ml, i maksimalnu koncentraciju ziprasidona u krvi (Cmax) u postojanom stanju od najmanje 330 ng/ml. PCT Publikacija br. W09741896 opisuje kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljivu so aril-heterocikličnog jedinjenja, kao što je ziprosidon, u ciklodekstrinu.

PCT Publikacija br. WO200579752 odnosi se na oralnu farmaceutsku kompoziciju sa kontrolisanim otpuštanjem koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više farmakološki aktivnog sredstva koje pokazuje nisku bioraspoloživost, jedno ili više sredstvo za poboljšanje rastvaranja, jedno ili više biokompatibilnih sredstava za bubrenje i pojačavač bubrenja. PCT Publikacija br. WO200541929 opisuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu leka, sredstvo za poboljšanje rastvaranja, i modulator otpuštanja, pri čemu su otpuštanje leka i sredstvo za poboljšanje rastvaranja sinhronizovani.

PCT Publikacija br. WO200534920 opisuje čvrst oralni dozni oblik koji sadrži fibrat rastvoren u nosaču u cilju da se osigura poboljšana bioraspoloživost aktivnog sastojka posle oralnog davanja u odnosu na poznate formulacije fibrata, koji je hidrofobičan, hidrofiličan ili mešljiv sa vodom. Evropski patent br. EP249587 opisuje čvrstu preparaciju sa produženim otpuštanjem aktivnog jedinjenja koje ima rastvorljivost manju od 0.1 procenat po masi u vodi, okarakterisanu time što sadrži aktivno jedinjenje rastvoreno ili dispergovano u polu-čvrstom ili tečnom ne-jonskom sredstvu za poboljšanje rastvaračnja izabranom od estara i/ili etara polietilenglikola i gde je količina mase sredstva za poboljšanje rastvaranja bar jednaka količini mase aktivnog jedinjenj a i gde se otpuštanje kontroliše sistemom sa hidrofilnim gelom. Američka Publikacija br. 2005163858 opisuje formulaciju koja sadrži: aktivno sredstvo, gde je aktivno sredstvo ziprasidon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu aktivno sredstvo ima prosečnu veličinu čestica veću od 85 mikrometara; i farmaceutski prihvatljiv nosač. PCT Publikacija br. WO2005123086 opisuje dozni oblik koji sadrži ziprasidon ili njegovu so u obliku čestica koje imaju prosečnu veličinu od najmanje oko 90 pm, i koji ima bioraspoloživost ziprasidona jednaku ili veću od bioraspoloživosti doznog oblika gde su ziprasidon ili njegova so prisutni u obliku čestica prosečne veličine manje od 85 pm.

Ranije je opisano nekoliko pokušaja da se obezbede dozni oblici za isporučivan]e aktivnog sredstva u produženom vremenskom periodu. Međutim, još uvek postoji potreba za razvijanjem efikasne kompozicije sa zadržanim otpuštanjem koja ima umanjene sporedne efekte i koja može da obezbedi zadržano otpuštanje aktivnog sredstva, koja se lakše proizvodi, i obuhvata niske troškove koštanja. Osim toga, kod formulisanja ziprasidona u oblik sa zadržanim otpuštanjem postoje brojni problemi. Dok ziprasidon ima relativno dobru rastvorljivost pri gastričnom (želudačnom) pH, on je relativno slabo rastvorljiv pri intestinalnom pH. Ziprasidon u obliku slobodne baze ima rastvorljivost od oko 0.2 pg/ml pri pH od oko 6.5. Tako niska rastvorljivost pri intestinalnom pH sprečava apsorpciju ziprasidona u crevima. Dalje, ako ziprasidon postane prezasićen u vodenom rastvoru (odnosno, rastvoren u koncentraciji koja je veća od ravnotežne rastvorljivosti leka pri intestinalnom pH, kao što se dešava pri prelasku iz gastrične okoline sa niskim pH u intestinalnu okolinu sa višim pH), on ima tendenciju da se brzo taloži u kristalnom obliku slobodne baze leka, tako brzo smanjujući koncentraciju rastvorenog ziprasidona do rastvorljivosti kristalnog oblika slobodne baze (najniži energetski oblik) ziprasidona. Ovaj pronalazak prevazilazi probleme rastvorljivosti ziprasidona u GIT, dok se matrica doznog oblika kreće iz gastrične okoline sa niskim pH u intestinalnu okolinu sa višim pH, time obezbeđujući konstantno otpuštanje leka duže od vremenskog perioda potrebnog da se postigne terapeutska koncentracija leka u krvi. Ovaj pronalazak obezbeđuje takve nove kompozicije sa zadržanim otpuštanjem.

SUŠTINA PRONALASKA

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja, i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

Dalje je cilj ovog pronalaska da obezbedi nove farmaceutske kompozicije sa zadržanim otpuštanjem koje sadrže bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem koji kontroliše brzinu otpuštanja i koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, pri čemu pomenuta kompozicija dodatno sadrži bar jedan inhibitor hidratacije.

Takođe je cilj ovog pronalaska da obezbedi novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), pogodno antipsihotični lek(-ove), još pogodnije ziprasidon ili njegove soli, polimorfe, solvate, hidrate, analoge, enantiomere, tautomerne oblike, derivate ili njihove smeše sa aktivnim agensom(-ima), bilo pojedinačno, ili u kombinaciji sa drugim aktivnim sredstvom(-ima); bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja; polimerni sistem koji kontroliše brzinu otpuštanja koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera koji pogodno bubri na oko pH 5 i iznad i bar jednog pH nezavisnog polimera; bar jednog inhibitora hidratacije; opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takve nove kompozicije koji obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa sredstvom(.ima) za poboljšanje rastvaranja, i polimernim sistemom za kontrolu brzine otpuštanja,

ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih ekscipijenata, i

iii. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takve nove kompozicije, koji obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa drugim ekscipijentima i inhibitorom(-ima) hidratacije i granulisanje sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja,

ii. mešanje granula iz faze (i) sa sistemom za kontrolu brzine otpuštanja,

iii. opciono dodavanje jednog ili više drugih ekscipijenata, i

iv. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

Još jedan drugi cilj ovog pronalaska je da obezbedi metod za upotrebu takve kompozicije koji obuhvata davanje subjektu prema potrebi efikasne količine kompozicije.

Nove kompozicije ovog pronalaska obezbeđuju terapeutske koncentracije aktivnog sredstva u produženim vremenskim periodima.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Ovaj pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja, i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente. U ostvarenju, aktivno sredstvo(-a) upotrebljeno u ovom pronalasku je pogodno antipsihotično sredstvo(-a), još pogodnije ziprasidon ili njegove soli, polimorfi, solvati, hidrati, analozi, enantiomeri, tautomerni oblici, derivati ili njihove smeše.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja i koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera, i koji dodatno sadrži bar jedan inhibitor hidratacije, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem koja sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera, opciono sa drugim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, pri čemu pomenuta kompozicije dodatno sadrži bar jedan inhibitor hidratacije.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska, sredstvo za poboljšanje rastvaranja je prisutno u količini ne manjoj od oko 2.5%, pogodno ne manjoj od oko 5% po masi kompozicije. U drugom ostvarenju, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera koji pogodno bubri na oko pH 5 i iznad i bar jednog pH nezavisnog polimera, pri čemu je u kiselini rastvorljiv polimer prisutan u količini ne manjoj od oko 5% po masi kompozicije i pH nezavisan polimer je prisutan u količini ne manjoj od oko 2.5% po masi kompozicije. U drugom ostvarenju, u kiselini rastvorljiv polimer bubri pri oko pH 5 i iznad. U drugom ostvarenju, inhibitor hidratacije je prisutan u količini ne manjoj od oko 5% po masi kompozicije.

U pogodnom ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje novu farmaceutsku kompoziciju sa zadržanim otpuštanjem, pri čemu navedeni sistem otpušta aktivno sredstvo pretežno mehanizmom erozije bez bilo kakve značajne promene oblika i obezbeđuje terapeutske koncentracije aktivnog sredstva(-ava) u produženim vremenskim periodima.

U ostvarenju, namera je da nove farmaceutske kompozicije sa zadržanim otpuštanjem ovog pronalaska smanje neželjene efekte ili sporedne efekte aktivnog sredstva(-a) kontrolom pik koncentracije (Cmax) u plazmi, tako daje koncentracija aktivnog sredstva(-ava) suštinski ispod toksičnih nivoa u bilo kojoj tački vremena. Takođe koncentracije stabilnog stanja aktivnog sredstva(-ava) ne ispoljavaju suštinske fluktuacije. Tako je namera bila da umanjena učestalost ovih neuroloških sporednih efekata poboljša saradnju pacijenta pri terapiji.

U ostvarenju, nove kompozicije sadašnjeg pronalaska otpuštaju aktivno sredstvo pogodno u periodu od oko 8-24 sata, opciono sa inicijalnom vremenskom zadrškom pri kojoj se otpušta samo 0 do oko 15% aktivnog sredstva, posle čega sledi zadržano otpuštanje aktivnog sredstva. Sadašnji sistem pogodno upotrebljen za kontrolu brzine otpuštanja u ovom pronalasku sastoji se od bar jednog sredstva za rastvaranje i polimernog sistema za kontrolu brzine otpuštanja. Pomenuti sistem je jedinstven, jer prisustvo sredstva za poboljšanje rastvaranja doprinosi rastvorljivosti leka u vodenim fluidima i polimernom sistemu koji kontroliše brzinu otpuštanja, a koji se sastoji od kombinacije bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera koji bubri pri oko pH 5 i iznad i bar jednog pH nezavisnog polimera, i on obezbeđuje željeni profil otpuštanja aktivnog sredstva, pri čemu u kiselini rastvorljiv polimer reguliše brzinu otpuštanja u kiseloj sredini GIT, a pH nezavisan polimer reguliše brzinu otpuštanja u ćelom GIT tako što održava celovitost doznog oblika i takođe obezbeđuje otpuštanje u crevima iako aktivno sredstvo ima zanemarljivu rastvorljivost pri višem pH. Dalje, uključenje bar jednog inhibitora hidratacije teži da održava celovitost jezgra tablete u dužem vremenskom periodu. Dalje, dozni oblici kompozicija ovog pronalaska ne zahtevaju uvođenje bilo kog de-aglomerizujućeg ekscipijenta kao što je silicijum dioksid radi kontrole otpuštanja aktivnog sredstva iz kompozicija.

U ostvarenju ovog pronalaska, sistemi sa zadržanim otpuštanjem mogu da se formulišu u tip doznih oblika sa mukoadhezivnom matricom gde je lek rastvoren i/ili dispergovan u polimernom matričnom sistemu.Dozni oblici se vezuju za gastro-intestinalni trakt pri pH opsegu od oko 1.2 do oko 6.8. Pogodno, kod doznih oblika mukoadhezivnog tipa otpuštanje leka iz doznog oblika se odvija difuzijom kroz hidrogelnu formaciju, što je posledica bubrenja polimernih komponenti sistema i/ili kontrolisane erozije sistema. Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži bar jedan u kiselini rastvorljiv polimer koji pogodno bubri u vodenoj sredini, i koji takođe može da deluje kao mukoadhezivni polimer.

Aktivno sredstvo sadašnjeg pronalaska se bira iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, aktivna sredstva kao što su kardiovaskularni lekovi, respiratorni lekovi, simpatomimetični lekovi, holinomimetični lekovi, adrenergični agonisti, adrenergični antagonisti, analgetici/antipiretici, anestetici, antiastmatici, antibiotici, antidepresanti, antidijabetici, antifungalna sredstva, antihipertenzivna sredstva, anti-inflamatorna, antineoplastična, antianksiotična sredstva, imunosupresivna sredstva, antimigrenska sredstva, sedativna/hipnotična, antianginalna sredstva, antipsihotična sredstva, antimanična sredstva, antiaritmična, antiartritična sredstva, sredstva protiv gihta, antokoagulanti, trombolitička sredstva, antifibrinolitička sredstva, hemoreologična sredstva, sredstva protiv slepljivanja krvnih pločica, antikonvulzanti, antiparkinson sredstva, antihistamini/antipruritici, sredstva za regulaciju kalcijuma, antibakterijska sredstva, antiviralna sredstva, antimikrobna, anti-infektivna, bronhodilatatori, hormoni, hipoglikemična sredstva, hipolipidemična sredstva, proteini, nukleinska kiselina, sredstva za stimulaciju eritropoeze, antiulkusna/antirefluksna sredstva, sredstva protiv povraćanja/antiemetična, vitamini rastvorljivi u ulju, mitotan, visadin, halonitrozourea, antrociklin ili elipticin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estri, amidi, polimorfi, solvati, hidrati, analozi, enantiomeri, tautomerni oblici ili njihove smeše, upotrebljeni pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.

Pogodno, aktivno sredstvo sadašnjeg pronalaska je antipsihotično sredstvo izabrano iz grupe, ali ne ograničeno na nju, koja sadrži emonaprod, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fluidiazepam, klonazepam, hlorpromazin hidrohlorid, rezerpin, klofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperon, bromperidom, aripiprazol, sertindol, amisulpirid, asenapin, paloperidon ili blonanserin, flupentiksol, flufenazin, perfenazin, pimozid, hlorpromazin, tioridazin, melperon, zuklopentiksol, etizolam, risperidon, olanzapin, klozapin, mipiprazol, kvetiapin,ziprasidon ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri i derivati upotrebljeni ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U ostvarenju, aktivna sredstvo(-a) upotrebljena u ovom pronalasku je pogodno antipsihotično sredstvo, još pogodnije ziprasidon ili njegove soli, polimorfi, solvati, hidrati, analozi, enantiomeri, tautomerni oblici, derivati ili njihove smeđe.

U ostvarenju ovog pronalaska, aktivno sredstvo je ziprasidon hidrohlorid, koji je u suštini amorfan, polukristalan ili kristalan po prirodi, ili njihove smeše. U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, aktivno sredstvo je ziprasidon hidrohlorid, koji je u anhidrovanom ili hidratisonom obliku, ili njihove smeše. Hidratisan oblik može da bude jedan ili više hemihidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat i tetrahidrat.

U drugom ostvarenju, prosečna veličina čestica aktivnog sredstva kao što je ziprasidon hidrohlorid je u opsegu od oko 0.2 mikrona do oko 2000 mikrona, pogodno oko 1 mikron do oko 1000 mikrona. U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, aktivno sredstvo je u obliku čestica kristalnog ziprasidon hidrohlorida, sa prosečnom veličinom čestica manjom od oko 5 mikrona. U jednom drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, aktivno sredstvo je u obliku čestica kristala ziprasidon hidrohlorida, sa prosečnom veličinom čestica većom od oko 220 mikrona. U još jednom drugom ostvarenju, kompozicija sadašnjeg pronalaska sadrži aktivno sredstvo ziprasidon hidrohlorid u suštinski amorfnom obliku. Aktivno sredstvo može da se dobije u amorfnom obliku pripremanjem u obliku čvrste disperzije korišćenjem vrelog rastopa, vlažne granulacije, tehnikom sušenja raspršivanjem ili liofiliziranja, ili kombinacijom takvih tehnika, ili drugih tehnika poznatih stručnjacima.

U ostvarenju sadašnjeg pronalaska, sredstvo za povećanje rastvorljivosti se bira iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži hidrofilne surfaktante ili lipofilne surfaktante ili njihove smeše. Surfaktanti mogu da budu anjonski, nejonski, katjonski, ili cviterjjjonski surfaktanti, ili njihove smeše.

Hidrofilni ne-jonski surfaktanti mogu da se izaberu iz grupe koja sadrži, ali nisu ograničeni na, estre polietilen glikol sorbitan masnih kiselina i hidrofilne transesterifikacione proizvode poliola sa najmanje jednim članom grupe koja sadrži trigliceride, biljna ulja, i hidrogenovana biljna ulja, pogodno glicerol, etilen glikol, polietilen glikol, sorbitol, propilen glikol, pentaeritritol, ili saharid, d-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat.

Jonski surfaktanti mogu da se biraju iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, alkilamonijum soli; soli fusidinske kiseline; derivate masnih kiselina ili amino kiselina, oligopeptide, i polipeptide; gliceridne derivate amino kiselina, oligopeptida, i polipeptida; lecitine i hidrogenovane lecitine; lizolecitine i hidrogenovane lizolecitinc; fosfolipide i njihove derivate; lizofosfolipide i njihove derivate; soli estara karnitin masnih kiselina; soli alkilsulfata; soli masnih kiselina; natrijum dokuzat; acil laktilate; mono- i digliceridne estre mono- i di-acetilovane vinske kiseline; sukcinilovane mono- i di-gliceride; mono- i di-gliceridne estre limunske kiseline; i njihove smeše.

Lipofilni surfaktanti mogu da se biraju iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, masne alkohole; glicerol estre masnih kiselina; acetilovane glicerol estre masnih kiselina; niže alkoholne estre masnih kiselina; propilen glikol estre masnih kiselina; sorbitan estre masnih kiselina; polietilen glikol sorbitan estre masnih kiselina; sterole i derivate sterola; polioksietilovane sterole i derivate sterola; polietilen glikol alkil etre; šećerne estre; šećerni etre; derivate mono- i di-glicerida mlečne kiseline; hidrofobne transesterifikacione produkte poliola sa najmanje jednim članom gurpe koja sadrži gliceride, biljna ulja, hidrogenovana biljna ulja, masne kiseline i sterole; u ulju rastvorljive vitamine/derivate vitamina; PEG sorbitan estre masnih kiselina; PEG glicerol estre masnih kiselina, poliglicerizovane masne kiseline, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimere, sorbitan estre masnih kiselina; i njihove smeše.

Pogodno, sredstva za poboljšanje rastvaranja mogu da se biraju od PEG gliceril stearata (Capmul®), PEG-40 hidrogenovanog ricinusovog ulja (Cremophor®), PEG 6 kukuruznog ulja (Labrafl®), lauril makrogol - 32 glicerida (Gelucire® 44/14), stearoil makrogol glicerida (Gelucire® 50/13), poligliceril - 10 dioleata (Caprol®), propilen glikol oleata (Lutrol®), mono Propilen glikol dioktanata (Captex®), Propilen glikol kaprilata/kaprata (Labrafac®), Gliceril monooleata (Peceole®), Glicerol monolinoleata (Maisine®), PEG sorbitan monolaurata (Tween®), PEG lauril etra (Brij®), Saharoza distearata (Sucroester®), polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimera (Lutrol®), polietilen glikol hidroksistearata, (Solutol®), Natrijum lauril sulfata, Natrijum dodecil sulfata, Dioktil sulfosukcinata, L-hidroksipropil celuloze, hidroksietilceluloze, hidroksi propilceluloze, propilen glikol alginata, natrijum tauroholata, natrijum glikoholata, natrijum deoksiholata, betaina, polietilen glikola (Carbowax®), d-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinata (Vitamin E TPGS) i njihovih smeša. Pogodnije, sredstvo za poboljšanje rastvaranja može da se bira između PEG hidrogenovanog ricinusovog ulja (Cremophor®), lauril makrogol glicerida (Gelucire® 44/14), stearoil makrogol glicerida (Gelucire® 50/13), PEG sorbitan monolaurata (Tween®), PEG lauril etra (Brij®), polioksietilenpolioksipropilen blok kopolimera (Lutrol®), Natrijum lauril sulfata, Natrijum dodecil sulfata, polietilen glikola (Carbowax®) i njihovih smeša. Pogodno, upotrebljeno sredstvo za poboljšanje rastvaranja je stearoil makrogol glicerid (Gelucire® 50/13). Pogodno, stearoil makrogol glicerid (Gelucire® 50/13) je prisutan u količini ne manjoj od 5% m/m kompozicije, najpogodnije 7-20% m/m kompozicije.

U ostvarenju sadašnjeg pronalaska, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja obuhvata kombinaciju bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera. U daljem ostvarenju sadašnjeg pronalaska, polimer rastvorljiv u kiselini je onaj koji pogodno bubri na oko pH 5 i iznad.

U ostvarenju ovog pronalaska, polimer rastvorljiv u kiselini je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži polialkilen okside kao što je polietilen oksid; celulozne polimere kao što je metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza i hidroksietil celuloza; polimere anhidrida maleinske kiseline; poli(akrilamide); poliole; polivinilamine; škrob i polimere bazirane na škrobu; poliuretanske hidrogelove; hitosan i njegove derivate: polisaharidne gume; kopolimere polivinil alkohola i slično ili njihove smeše.

Pogodno, u kiselini rastvorljiv polimer koji bubri na oko pH 5 i iznad je hitosan. Pogodno, hitosan je prisutan u količini ne manjoj od oko 10% m/m kompozicije, najpogodnije oko 20 do 50% m/m kompozicije. U drugom ostvarenju, pogodno je polimer rastvorljiv u kiselini derivat hitosana, kao što je acetilovan hitosan.

U ostvarenju sadašnjeg pronalaska, pH nezavisan polimer je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži alkil celuloze kao što je metil celuloza, hidroksialkil alkil celuloze kao što je hidroksipropil metil celuloza (HPMC, Methocel®), hidroksi alkil celuloze kao što je hidroksipropil celuloza (HPC, Klucel®) i hidroksi etil celuloze (HEC, Natrosol®), polietilen glikole (PEG®, Lutrol®), kopolimere etilen oksida sa propilen oksidom (Poloxamer®), želatin, polivinilpirolidone (PVP, Kollidon®), vinilpirolidone, vinil acetate, polivinilimidazole, polivinilpiridin N-okside, kopolimere vinilpirolidona sa alfa-olefinima dugog niza, kopolimere vinilpirolidona sa vinilimidazolom, poli(vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilate), kopolimere vinilpirolidon/dimetilaminopropil metakrilamida, kopolimere vinilpirolidon/dimetilaminopropil akrilamida, kvaternizovane kopolimere vinilpirolidona i dimetilaminoetil metakrilata, terpolimere vinilkaprolaktam/vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilata, kopolimere vinilpirolidon i metakrilamidopropil-trimetilamonijum hlorida, terpolimere kaprolaktam/vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilata, kopolimere stirena i akrilne kiseline, polikarbonske kiseline, poliakrilamide, polivinil alkohole (PVA, Mowiol®), hidrolizovani polivinil acetat, kopolimere etil akrilata sa metakrilatom i metakrilnom kiselinom, kopolimere maleinske kiseline sa nezasićenim ugljovodonicima i pomešani polimerizacioni proizvodi pomenutih polimera, polisaharidne gume, i prirodne i modifikovane (polu-sintetičke), koje uključuju, ali se ne ograničavaju na, ksantan gumu, vee-gumu, agar, guar gumu, gumu iz semena rogačevog drveta, gumarabiku, okra gumu, alginsku kiselinu, druge alginate (na pr. natrijum alginat HVCR, propilenglikol alginat), benitonit, arabinoglaktin, pektin, tragakant, skleroglukan, dekstran, amilozu, amilopektin, dekstrin, i slično ili njihove smeše.

Pogodno, pH nezavisan polimer je hidroksialkil alkil celuloza, još pogodnije hidroksipropil metilceluloza. Pogodno, hidroksipropil metilceluloza je prisutna u količini ne manjoj od oko 2.5% m/m kompozicije, najpogodnije oko 10% do oko 30% m/m kompozicije. U pogodnom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, odnos u kiselini rastvorljivog polimera i pH nezavisnog polimera je oko 1:50 do oko 50:1, pogodno oko 1:30 do oko 30:1 po masi kompozicije.

U pogodnom ostvarenju, nova farmaceutska kompozicija sa kontrolisanim otpuštanjem dodatno sadrži bar jedan inhibitor hidratacije, pogodno kombinaciju bar dva inhibitora hidratacije. U ostvarenju sadašnjeg pronalaska, inhibitor hidratacije se bira iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži stearinsku kiselinu, gliceril monostearat, gliceril behenat (Compritol® 888 ATO), gliceril monooleat, gliceril palmitostearat, mikrokristalni vosak, stearil alkohol, cetil alkohol, cetostearil alkohol, hidrogenovano ricinusovo ulje, tristearin, voskove, polivinil acetate, polietilene, polipropilene, poliamide, etilen glikol politereftalat, polivinil hloride, poliformaldehid hloride, polikarbonate, etilen kopolimere, polietre, poliuretane, poliakrilonitrile, šelak, kolofonijum, dibazni kalcijum fosfat ili njihove smeše. U pogodnom ostvarenju, nove farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim otpuštanjem sadrže bar jedan inhibitor hidratacije u količini ne manjoj od oko 5% po masi kompozicije. Pogodno su inhibitor(-i) hidratacije prisutni u količini od oko 10%> do oko 20% po masi kompozicije. U drugom pogodnom ostvarenju, kompozicije sadašnjeg pronalaska sadrže kombinaciju inhibitora hidratacije. Kombinacija inhibitora hidratacije obuhvata gliceril behenat i dibazni kalcijum fosfat. U daljem pogodnom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, odnos gliceril behenata prema dibaznom kalcijum fosfatu je oko 1:10 do oko 10:1, pogodno oko 1;5 do oko 5:1 po masi kompozicije.

U ostvarenju, kompozicija sadašnjeg pronalaska dodatno sadrži ekscipijente izabrane iz grupe, ali ne ograničene na nju, koja sadrži razblaživač i rastvarač. U ostvarenju ovog pronalaska, razblaživač se bira iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, grupu koja obuhvata mikrokristalnu celulozu, laktozu, škrob, dibazni kalcijum fosfat, saharide, i/ili smeše navedenog. Primeri razblaživača obuhvataju mikrokristalnu celulozu (Avicel®),; laktozu kao što je laktoza monohidrat, anhidrovana laktoza (Pharmatose®), uključujući anhidrovane, monohidratne i raspršivanjem osušene oblike; dibazni kalcijum fosfat (Emcompress®); manitol (Pearlitol®); škrob; sorbitol; saharozu; glukozu; ciklodekstrine; ili slično ili njihove smeše. U sadašnjem pronalasku, rastvarač koji je korišćen je izabran iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, grupu koja obuhvata alkohole kao što su metanol, etanol, propanol, izopropil alkohol, butanol, monometoksietanol, etilen glikol monometiletar i slični; etre kao što je dietil etar, dibutil etar, diizobutil etar, dioksan, tetrahidrofuran, etilen glikol i slično; alifatične ugljovodonike kao što su n-heksan, cikloheksan i n-heptan; aromatične ugljovodonike kao što su benzol, toluol i ksilol; nitrile kao što su acetonitril i slični; organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina i slične; estre kao što je etil acetat; alifatične halogenovane ugljovodonike kao što su dihlorometan, dihloroetan, hloroform i slični; ketone kao što su aceton, metil keton i slični; amide kao što su dimetilformamid, dimetil acetamid i slični; ili njihove smeše. Među rastvaračima, pogodni su oni sa niskom tačkom ključanja kao što su ketoni, na pr. aceton i alkoholi, na pr. etanol. Još pogodnije, upotrebljeni rastvarač je dihlorometan i u količini je dovoljnoj da rastvori ili disperguje sredstvo za poboljšanje rastvaranja i/ili aktivno sredstvo(-a).

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti sadašnjeg pronalaska su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, veziva, mukoadhezivna sredstva, punioce, sredstva za zgušnjavanje, antiadherente, anti-oksidante, sredstva za puferovanje, sredstva za obrazovanje kompleksa, nosače, kolorante, sredstva za aromu, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, organske rastvarače, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za poboljšanje rastvaranja, sredstva za kliženje, sredstva za obrazovanje helatnih jedinjenj a, i slična poznata stručnjacima u nauci, upotrebljena bilo pojedinačno, bilo u međusobnoj kombinaciji. Bilo bi poželjno da izvesni ekscipijenti koji se koriste u sadašnjoj kompoziciji služe za više nego jednu namenu.

Pogodna mukoadhezivna sredstva uključuju na primer tiolovane polimere (tiomere), glukoproteine, sintetičke polimere kao što su poli (akrilna kiselina) (PAA), hidroksipropil metilceluloza i derivati poli (metilakrilata), prirodno nastali polimeri kao što su hijaluronska kiselina i hitosani, izvesne ugljene hidrate, biljne lektine, bakterijske adhezine, metilcelulozu, natrijum karboksimetil celulozu, karbopol i slično. Pogodna veziva obuhvataju na primer škrob, polivinilpirolidon, povidon, hidroksipropil metilcelulozu, preželatinizirani škrob, hidroksipropilcelulozu ili njihove smeše. Pogodni lubrikanti su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži koloidni silicijum dioksid kao što je Aerosil® 200; talk; stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat, hidrogenovano biljno ulje i slično, ili njihove smeše. Pogodni dezintegranti uključuju na primer polivinil pirolidon sa unakrsnim vezama, kukuruzni škrob, krompirov škrob, kukuruzni škrob i modifikovane škrobove, kroskarmelozni natrijum, natrijum škrob glikolat, kalcijum karboksimetil celulozu, ili njihove smeše. Pogodni nosač se bira iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži krospovidon, polimerni ciklodekstrin sa unakrsnim vezama, dekstran, celulozu, alginate, silika gel, titanijum dioksid, aluminijum okside; derivate celuloze kao što je mikrokristalna celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza; škrobove kao što su natrijum karboksimetil škrob sa unakrsnim vezama, kukuruzni škrob, pirinačani, kukuruzni i krompirov škrob, polietilen glikole; šećere, saharide kao što su laktoza i dekstroza; šećerne alkohole, kao što je sorbitol ili manitol; nejednako semenje kao što je jezgro sferičnog semena Mikrokristalne Celuloze (celphere®); kroskarmelozni natrijum (Ac-Di-sol®), natrijum škrob glikolat, polivinil alkohol, askorbinsku kiselinu, karbopole, polietilen oksid, smeše mono-, di-, i triglicerida sa polietilen glikol (PEG) estrima masnih kiselina kao što je Gelucir, i slično, ili njihove smeše. Pogodna sredstva za kompleksovanje uključuju na primer ciklodekstrin, pogodno sa beta-ciklodekstrinom, još pogodnije sa Hidroksipropil beta ciklodekstrinom, i slično.

U drugom ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska je formulisana u obliku dvoslojne

tablete koja sadrži bar jedan sloj sa trenutnim (IR) otpuštanjem i jedan sloj sa zadržanim (SR) otpuštanjem. IR sloj treba da obezbedi brzo otpuštanje aktivnog stedstva(-ava), a SR sloj da obezbedi zadržano otpuštanje aktivnog sredstva. U daljem ostvarenju, kompozicija ovog pronalaska obuhvata bar dve frakcije, gde jedna frakcija obuhvata aktivno sredstvo(-a) i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente u takvim količinama da se obezbedi trenutno otpuštanje aktivnog sredstva(-ava) i drugu frakciju koja obuhvata aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja, i opciono druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente u takvim količinama da se obezbedi zadržano otpuštanje aktivnog sredstva(-a).

U daljem ostvarenju, kompozicije sadašnjeg pronalaska koje sadrže farmaceutski aktivno

sredstvo(-a) su podvrgnute studiji rastvaranja in vitro u sredini za rastvaranje koja ima pH u opsegu od 1 do 9, pogodno pH manje od oko 4-7. Oko 0-40% aktivnog sredstva(-ava) je oslobođeno u toku 2-4 sata i više od oko 40% aktivnog sredstva(-ava) je oslobođeno posle oko 8 sati testiranja. U sledećem ostvarenju, kompozicije sadašnjeg pronalaska su proučavane na zdravim ljudima volonterima. Vreme potrebno da se postigne pik koncentracije u plazmi (Cmax) kompozicija ovog pronalaska je u opsegu od oko 0.5-12 sati (Tmax), pogodno u opsegu od oko 1-10 sati. Međutim, trebalo bi naglasiti da izbor sredine za rastvaranje za studije in vitro, parametara i uređaja, je načinjen na takav način da se obezbedi naučno obrazloženje za sprovedenu studiju i/ili logična korelacija sa podacima dobijenim in vivo da bi ga razumeli stručnjaci, i daje bilo kakva modifikacija takve studije sprovedene bilo in vitro, bilo in vivo, u opsegu sadašnjeg pronalaska.

U ostvarenju sadašnjeg pronalaska je obezbeđen postupak za dobijanje takve nove kompozicije koja obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja i polimernim sistemom za kontrolu brzine otpuštanja,

ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih ekscipijenata, i

iii. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje takve nove kompozicije koja obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa drugim ekscipijentima i inhibitorom(-ima) hidratacije i granulisanje sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja,

ii. mešanje granula iz faze (i) sa sistemom za kontrolu brzine otpuštanja,

iii. opciono dodavanje jednog ili više drugih ekscipijenata, i

iv. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

U drugom ostvarenju ovog pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje takve nove kompozicije, koji obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa delom polimernog sistema za kontrolu brzine otpuštanja i inhibitorom(-ima) hidratacije i granulisanje sa sredtsvom(-ima) za

poboljšanje rastvaranja,

ii. mešanje granula iz faze (i) sa preostalim delom polimernog sistema za kontrolu brzine otpuštanja,

iii. opciono dodavanje jednog ili više ekscipijenata, i

iv. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

U još jednom drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je postupak za dobijanje takvih novih kompozicija koji obuhvata sledeće faze:

i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa drugim ekscipijentima,

ii. mešanje materijala iz faze (i) sa sistemom za kontrolu brzine otpuštanja,

iii. mešanje smeše iz faze (ii) sa inhibitorom(-ima) hidratacije i drugim ekscipijentima,

iv. granulisanje materijala iz faze (iii) sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja, i

v. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

U ostvarenju, amorfni oblik aktivnog sredstva(-ava) koji se koristi u sadašnjem pronalasku pripremljen je korišćenjem tehnike čvrste disperzije, gde se sredstvo za poboljšanje rastvaranja topi i aktivno sredstvo(-a) se rastvara/disperguje u sredstvu za poboljšanje rastvaranja, posle čega se opciono vrši inkorporiranje adsorbujućeg materijala što dovodi do slobodno tečljivog praha, koji se onda dalje obrađuje sa drugim ekscipijentom(-ima) u pogodan dozni oblik. U drugom ostvarenju, amorfni oblik je dobijen mešanjem aktivnog sredstva(-ava) zajedno sa sredstvom za poboljšanje rastvaranja u vodenom ili ne-vodenom rastvoru i zatim osušen raspršivanjem ili liofiliziran korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima da bi se dobio suvi prah koji se zatim obrađuje sa drugim ekscipijentom(-ima) u pogodan dozni oblik.

U drugom ostvarenju, sadašnja kompozicija može da se formuliše sušenjem raspršivanjem ili liofiliziranjem aktivnog sredstva sa pogodnim sredstvom za poboljšanje rastvaranja ili pH nezavisnim polimerima niskog viskoziteta da bi se dobio slobodno tečljiv prah. U ostvarenju, aktivno sredstvo se pogodno formuliše kao vodeni ili ne-vodeni rastvor sa pomenutim sredstvom za poboljšanje rastvaranja ili pH nezavisnim polimerima i zatim suši raspršavanjem ili liofilizacijom korišćenjem tehnika poznatih stručnjacima, da bi se dobio suvi prah koji se dalje obrađuje sa drugim ekscipijentom(-ima) u pogodan dozni oblik.

U daljem ostvarenju, sadašnja kompozicija može da se formuliše sušenjem raspršivanjem ili liofiliziranjem aktivnog sredstva sa sredstvom za obrazovanje kompleksa da bi se stvorio kompleks. U ostvarenju, aktivno sredstvo se pogodno formuliše u obliku vodenog ili ne-vodenog rastvora sa pomenutim sredstvom za obrazovanje kompleksa i zatim se podvrgava sušenju raspršivanjem ili liofiliziranjem uz korišćenje tehnika poznatih stručnjacima da bi se dobio suvi prah koji se zatim obrađuje sa drugim ekscipijentom(-ima) u pogodan dozni oblik.

U daljem ostvarenju, sadašnja kompozicija može da se formuliše raspršivanjem aktivnog sredstva sa vezivom na inertni nosač korišćenjem prevlakača sa fluidnim slojem, mešanjem granula sa u kiselini rastvorljivim polimerom(-ima) i pH nezavisnim polimerom(-ima), opciono uz dodavanje jednog ili više ekscipijenta, i formulisanjem smeše u pogodni dozni oblik.

U daljem ostvarenju, kompozicija sadašnjeg pronalaska je pogodno u obliku čvrstih oblika doziranja kao što su tablete, kapsule, pelete ili slično, još pogodnije tablete.

Tablete mogu da se pripremaju ili vlažnom granulacijom, direktnom kompresijom, ili suvom kompresijom (začepljivanje). U pogodnom ostvarenju ovog pronalaska, oralna kompozicija se dobija vlažnom granulacijom. Tehnila granulacije je ili vodena ili ne-vodena. Ne-vodeni rastvarač koji se koristi je izabran iz grupe koja sadrži aceton, etanol, izopropil alkohol ili metilen hlorid. U ostvarenju, kompozicije ovog pronalaska su u obliku komprimovanih tableta, presovanih tableta, mini-tableta, kapsula, peleta, granula i proizvoda dobijenih ekstruzijom ili tehnikom livenja filma, i sličnim. Tablete mogu da opciono budu prevučene sa nefunkcionalnom prevlakom da bi se stvorio nefunkcionalan sloj. Kapsule mogu da se opciono pune tabletama/minitabletama.

U još jednom drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska obezbeđen je metod za upotrebu takvih novih kompozicija sa zadržanim otpuštanjem, koji obuhvata davanje pacijentu prema njegovoj potrebi efikasne količine kompozicije. Kompozicije koje sadrže antipsihotično sredstvo(-a) kao aktivna sredstva korisne su za tretiranje psihoza i psihotičnih simptoma, na primer, šizofrenije, opsesivnog kompulsivnog poremećaja, depresije, bipolarnog poremećaja, ili Tourette-ovog sindroma. Psihotični simptomi mogu da obuhvataju deluzije, halucinacije, dezorganizovan govor, značajno dezorganizovano ili katatonično ponašanje, i slično. Primeri dati niže služe za ilustraciju ostvarenja ovog pronalaska. Međutim, nije namera da se njima ograniči obim ovog pronalaska.

PRIMERI

Primer-1

S.Br. sastojka mg/tableti

Jezgro kompozicije

Kompozicija za prevlačenje

10. Opadrv® oranž (u vodi) q.s

Postupak:

i. Ziprasidon hidrohlorid i Dibazni kalcijum fosfat su zajedno pomešani.

11. Hitosan i Hidroksipropil metilceluloza su odvojeno zajedno pomešani.

iii. Smeša iz faze (i) je pomešana sa smešom iz faze (ii).

iv. Polivinilpirolidon i Gliceril behenat su dodati smeši iz faze (iii) i prosejani kroz sito od 40#.

v. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

vi. Smeša iz faze (iv) je granulisana sa rastvorom iz faze (v) i propuštena kroz sito od 30#. vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešanc sa polovinom količine Magnezijum stearata.

viii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 40#.

ix. Granule iz faze (viii) su pomešane sa preostalom količinom Magnezijum stearata i

komprimovane u tablete.

x. Tablete iz faze (ix) su presvučene sa Opadrv® oranžom (u vodi) i osušene.

Primer-2

S.Br. sastojka mg/tableti

Jezgro kompozicije

Kompozicija za prevlačenje

Postupak:

i. Hitosan i Hidroksipropil metilceluloza su zajedno pomešani.

ii. Ziprasidon hidrohlorid je pomešan sa smešom iz faze (i).

iii. Polivinilpirolidon i Gliceril behenat su dodati smeši iz faze (ii) i prosejani kroz sito od 40#.

iv. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

v. Smeša iz faze (iii) je granulisana sa rastvorom iz faze (iv).

vi. Materijal iz faze (v) je propušten kroz sito od 30#.

vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešane sa polovinom količine Magnezijum stearata.

viii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 40#.

ix. Granule iz faze (viii) su pomešane sa preostalom količinom Magnezijum stearata i

komprimovane u tablete.

x. Tablete iz faze (ix) su presvučene sa Opadrv® oranžom (u vodi) i osušene.

Primer-3

A. Priprema frakcije sa zadržanim otpuštanjem

Postupak:

i. Hitosan i Hidroksipropil metilceluloza su zajedno pomešani.

ii. Ziprasidon hidrohlorid je pomešan sa smešom iz faze (i).

iii. Polivinilpirolidon i Dibazni kalcijum fosfat su dodati smeši iz faze (ii) i prosejani kroz sito od 40#.

iv. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

v. Smeša iz faze (iii) je granulisana sa rastvorom iz faze (iv).

vi. Materijal iz faze (v) je propušten kroz sito od 30#.

vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešane sa Magnezijum stearatom.

B. Pripremanje frakcije sa trenutnim otpuštanjem

Postupak:

i. Ziprasidon hidrolorid, Mikrokristalna celuloza i nisko-supstituisana hidroksipropil celuloza su pomešani zajedno. ii. Magnezijum stearat je prosejan kroz sito od 40# i dodat materijalu iz faze (i), posle

čega je izvršeno mešanje.

C. Tableta

i. Smeša dobijena u fazi (vii) iz A i smeša dobijena iz faze (ii) iz B su

komprimovane u tablete.

Primer-4

Postupak:

i. Ziprasidon hidrohlorid i Anhidrovana laktoza su zajedno pomešani.

ii. Hitosan i Hidroksipropil metilceluloza su posebno zajedno pomešani.

iii. Smeša iz faze (i) je pomešana sa smešom iz faze (ii) i obrazovana je homogena smeša. iv. Polivinilpirolidon je dodat homogenoj smeši iz faze (iii) i prosejan kroz sito od 40#.

v. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

vi. Smeša iz faze (iv) je granulisana sa rastvorom iz faze (v) i propuštena kroz sito od 30#. vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešane sa polovinom količine Magnezijum stearata.

viii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 30#.

ix. Granule iz faze (viii) su pomešane sa preostalom količinom Magnezijum stearata i komprimovane u tablete.

Primer-5

S.Br. sastojka mg/tableti Jezgro kompozicije

Kompozicija za prevlačenje

9. Opadrv® žut (u vodi) q.s

Postupak:

i. Ziprasidon hidrohlorid i Anhidrovana laktoza su zajedno pomešani.

ii. Hitosan i Hidroksipropil metilceluloza su posebno zajedno pomešani.

iii. Smeša iz faze (i) je pomešana sa smešom iz faze (ii) i obrazovana je homogena smeša. iv. Polivinilpirolidon je dodat homogenoj smeši iz faze (iii) i prosejan kroz sito od 40#.

v. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

vi. Smeša iz faze (iv) je granulisana sa rastvorom iz faze (v) i propuštena kroz sito od 30#. vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešane sa polovinom količine Magnezijum stearata.

viii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 30#.

ix. Smeša iz faze (viii) je pomešana sa preostalom količinom Magnezijum stearata i

komprimovana u tablete.

x. Tablete iz faze (ix) su presvučene sa Opadrv® žutim (u vodi) i osušene.

Primer-6

Postupak:

i. Bumetanid i Mikrokristalna celuloza su zajedno pomešani.

ii. Hitosan i Hidroksietil celuloza su posebno zajedno pomešani.

iii. Smeša iz faze (i) je pomešana sa smešom iz faze (ii) i obrazovana je homogena smeša. iv. Polivinilpirolidon je dodat homogenoj smeši iz faze (iii) i prosejan kroz sito od 40#.

v. Lauril makrogol glicerid je rastvoren u Izopropil alkoholu.

vi. Smeša iz faze (iv) je granulisana sa rastvorom iz faze (v) i propuštena kroz sito od 30#. vii. Granule iz faze (vi) su osušene i pomešane sa polovinom količine Magnezijum stearata.

viii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 30#.

ix. Smeša iz faze (viii) je pomešana sa preostalom količinom Magnezijum stearata i

komprimovana u tablete

Primer-7

Postupak:

xxiii. Kvetiapin fumarat, polovina količine svakog od Polietilen oksida i Mikrokristalne

celuloze, i Hidroksietil celuloze su zajedno pomešani.

xxiv. Propilen glikol kaprilat/kaprat je rastvoren u Izopropil alkoholu.

xxv. Smeša iz faze (i) je granulisana sa rastvorom iz faze (ii) i propuštena kroz sito od

30#.

xxvi. Granule iz faze (iii) su osušene i pomešane sa preostalom količinom Polietilen

oksida, Mikrokristalne celuloze i Hidroksietil celuloze.

xxvii. Smeša iz faze (vii) je komprimovana i propuštena kroz sito od 30#.

xxviii. Smešom iz faze (iv) je napunjena tvrda želatinska kapsula.

Postupak:

i. Eprosartan mezilat, polovina količine Ksantan gume i Hidroksipropil metilceluloze su zajedno pomešani.

ii. Stearoil makrogol glicerid je rastvoren u Dihlorometanu.

iii. Smeša iz faze (i) je granulisana sa rastvorom iz faze (ii) i propuštena kroz sito od 30 #.

iv. Granule iz faze (iii) su osušene i pomešane sa preostalom količinom Ksantan gume i

Hidroksipropil metilceluloze.

v. Smeša iz faze (iv) je pomešana sa Manitolom.

vi. Smešom iz faze (v) je napunjena tvrda želatinska kapsula.

Claims (26)

1. Nova farmaceutska kompozicija sa zadržanim otpuštanjem, naznačena tim e, što sadrži bar jedno slabo rastvorljivo aktivno sredstvo(-a), bar jedno sredstvo za poboljšanje rastvaranja, polimerni sistem za kontrolu brzine otpuštanja, i, opciono, druge farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

2. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što dodatno sadrži bar jedan inhibitor hidratacije prisutan u količini ne manjoj od oko 5% po masi kompozicije.

3. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što polimerni sistem za kontrolu otpuštanja sadrži kombinaciju bar jednog u kiselini rastvorljivog polimera i bar jednog pH nezavisnog polimera.

4. Kompozicija prema zahtevu 3, n a z n a č e n a t i m e, što je odnos u kiselini rastvorljivog polimera i pH nezavisnog polimera 1:50 do 50:1.

5. Kompozicija prema zahtevu 2, n a z n a č e n a t i m e, što su bar dva inhibitora hidratacije prisutna u odnosu od oko 1:10 do oko 10:1.

6. Kompozicija prema zahtevima 1 ili 2, n a z n a č e n a t i m e, što je aktivno sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži kardiovaskularni lek, respiratorni lek, simpatomimetični lek, holinomimetični lek, adrenergični agonist, adrenergični antagonist, analgetik/antipiretik, anestetik, antiastmatik, antibiotik, antidepresant, antidijabetik, antifungalno sredstvo, antihipertenzivno sredstvo, anti-inflamatorno, antineoplastično, antianksiotično sredstvo, imunosupresivno sredstvo, antimigrensko sredstvo, sedativno/hipnotično, antianginalno sredstvo, antipsihotično sredstvo, antimanično sredstvo, antiaritmično, antiartritično sredstvo, sredstvo protiv gihta, antokoagulans, trombolitičko sredstvo, antifibrinolitičko sredstvo, hemoreologično sredstvo, sredstvo protiv slepljivanja krvnih pločica, antikonvulzant, antiparkinson sredstvo, antihistamin/antipruritik, sredstvo za regulaciju kalcijuma, antibakterijsko sredstvo, antiviralno sredstvo, antimikrobno, anti-infektivno, bronhodilatator, hormon, hipoglikemičko sredstvo, hipolipidemično sredstvo, protein, nukleinsku kiselinu, sredstvo korisno za stimulaciju eritropoeze, antiulkusno/antirefluksno sredstvo, sredstvo protiv povraćanja/antiemetično, vitamine rastvorljive u ulju, mitotan, visadin, halonitrozoureu, antrociklin ili elipticin i njihove farmaceutski prihvatljive soli, estre, amide, polimorfe, solvate, hidrate, analoge, enantiomere, tautomerne oblike ili njihove smeše, upotrebljene pojedinačno ili u međusobnoj kombinaciji.

7. Kompozicija prema zahtevu 6, n a z n a č e n a t i m e, što je aktivno sredstvo antipsihotično sredstvo.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, n a z n a č e n a t i m e, što je antipsihotično sredstvo izabrano iz grupe koja sadrži emonaprod, diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, prazepam, fluidiazepam, klonazepam, hlorpromazin hidrohlorid, rezerpin, klofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperon, bromperidom, aripiprazol, sertindol, amisulpirid, asenapin, paloperidon ili blonanserin, flupentiksol, flufenazin, perfenazin, pimozid, hlorpromazin, tioridazin, melperon, zuklopentiksol, etizolam, risperidon, olanzapin, klozapin, mipiprazol, kvetiapin, ziprasidon ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrate, polimorfe, estre i njihove derivate.

9. Kompozicija prema zahtevu 8, naznačena time, što je aktivno sredstvo ziprasidon ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, polimorfi, estri, i njihovi derivati.

10. Kompozicija prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što je ziprasidon hidrohlorid prisutan u suštinski amorfnom, polukristalnom ili kristalnom obliku.

11. Kompozicija prema zahtevu 9, n a z n a č e n a t i m e, što je ziprasidon hidrohlorid u anhidrovanom ili hidratisanom obliku ili u obliku njihovih smeša.

12. Kompozicija prema zahtevu 11, naznačena t i m e, što je ziprasidon hidrohlorid prisutan u obliku poluhidrata, dihidrata, trihidrata i tetrahidrata, ili njihovih smeša.

13. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što je sredstvo za poboljšanje rastvaranja izabrano iz grupe koja sadrži hidrofilne surfaktante ili lipofilne surfaktante ili njihove smeše.

14. Kompozicija prema zahtevu 13, n a z n a č e n a t i m e, što je sredstvo za poboljšanje rastvaranja izabrano iz grupe koja sadrži PEG gliceril stearat, PEG-40 hidrogenovano ricinusovo ulje, PEG 6 kukuruzno ulje, lauril makrogol - 32 glicerid, stearoil makrogol glicerid, poligliceril—10 dioleat, propilen glikol oleat, mono Propilen glikol dioktanoat, Propilen glikol kaprilat/kaprat, Gliceril monooleat, Glicerol monolinoleat, PEG sorbitan monolaurat, PEG lauril etar, Saharozu distearat, polioksietilen-polioksipropilen blok kopolimer, polietilen glikol hidroksistearat, Natrijum lauril sulfat, Natrijum dodecil sulfat, Dioktil sulfosukcinat, L-hidroksipropil celulozu, hidroksietilcelulozu, hidroksi propilcelulozu, propilen glikol alginat, natrijum tauroholat, natrijum glikoholat, natrijum deoksiholat, betaine, polietilen glikol, d-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat i njihove smeše.

15. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što je u kiselini rastvorljiv polimer izabran iz grupe koja sadrži polialkilen okside kao što je polietilen oksid; celulozne polimere kao što je metil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza i hidroksietil celuloza; polimere anhidrida maleinske kiseline; poli(akrilamide); poliole; polivinilamine; škrob i polimere bazirane na škrobu; poliuretanske hidrogelove; hitosan i njegove derivate; polisaharidne gume; kopolimere polivinil alkohola i slično ili njihove smeše.

16. Kompozicija prema zahtevu 1, n a z n a č e n a t i m e, što je pH nezavisan polimer izabran iz grupe koja sadrži alkil celuloze, hidroksialkil alkil celuloze, hidroksi alkil celuloze, polietilen glikole, kopolimere etilen oksida sa propilen oksidom, želatin, polivinilpirolidone, vinilpirolidone, vinil acetale, polivinilimidazole, polivinilpiridin N-okside, kopolimere vinilpirolidona sa alfa-olefinima dugog niza, kopolimere vinilpirolidona sa vinilimidazolom, poli(vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilate), kopolimere vinilpirolidon/dimetilaminopropil metakrilamida, kopolimere vinilpirolidon</>dimetilaminopropil akrilamida, kvaternizovane kopolimere vinilpirolidona i dimetilaminoetil metakrilata, terpolimere vinilkaprolaktam/vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilata, kopolimere vinilpirolidona i metakrilamidopropil-trimetilamonijum hlorida, terpolimere kaprolaktam/vinilpirolidon/dimetilaminoetil metakrilata, kopolimere stirena i akrilne kiseline, polikarbonske kiseline, poliakrilamide, polivinil alkohole, hidrolizovani polivinil acetat, kopolimere etil akrilata sa metakrilatom i metakrilnom kiselinom, kopolimere maleinske kiseline sa nezasićenim ugljovodonicima i pomešane polimerizacione proizvode pomenutih polimera, polisaharidne gume, alginsku kiselinu, druge alginate, benitonit, arabinoglaktin, pektin, tragakant, skleroglukan, dekstran, amilozu, amilopektin, dekstrin, i slično ili njihove smeše.

17. Kompozicija prema zahtevu 2, n a z n a č e n a t i m e, što je inhibitor hidratacije izabran iz grupe koja sadrži stearinsku kiselinu, gliceril monostearat, gliceril behenat, gliceril monooleat, gliceril palmitostearat, mikrokristalni vosak, stearil alkohol, cetil alkohol, cetostearil alkohol, hidrogenovano ricinusovo ulje, tnstearin, voskove, polivinil acetate, polietilene, polipropilene, poliamide, etilen glikol politereftalat, polivinil hloride, poliformaldehid hloride, polikarbonate, etilen kopolimere, polietre, poliuretane, poliakrilonitrile, šelak, kolofonijum, dikalcijum fosfat i slično ili njihove smeše.

18. Kompozicija prema zahtevu 1,naznačena time, što su farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti izabrani iz grupe koja sadrži dezintegrante, veziva, mukoadhezivna sredstva, punioce, sredstva za zgušnjavanje, anti-adherente, anti-oksidante, sredstva za puferovanje, kolorante, sredstva za aromu, sredstva za prevlačenje, plastifikatore, stabilizatore, zaštitna sredstva, lubrikante, sredstva za kliženje, sredstva za obrazovanje helatnih jedinjenja, i slična, upotrebljena bilo pojedinačno, bilo u međusobnoj kombinaciji.

19. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja i polimernim sistemom za kontrolu brzine otpuštanja, ii. opciono dodavanje jednog ili više drugih ekscipijenata, i iii. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

20. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1, naznačen t i m e, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa drugim ekscipijentima i inhibitorom(-ima) hidratacije i granulisanje sa sredtsvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja, ii. mešanje granula iz faze (i) sa sistemom za kontrolu brzine otpuštanja, iii. opciono dodavanje jednog ili više ekscipijenata, i iv. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

21. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1, naznačen t i m e, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa delom polimernog sistema za kontrolu brzine otpuštanja i inhibitorom(-ima) hidratacije i granulisanje sa srcdtsvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja, ii. mešanje granula iz faze (i) sa preostalim delom polimernog sistema za kontrolu brzine otpuštanja, iii. opciono dodavanje jednog ili više ekscipijenata, i iv. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

22. Postupak za dobijanje kompozicije prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata sledeće faze: i. mešanje aktivnog sredstva(-ava) sa drugim ekscipijentima, ii. mešanje materijala iz faze (i) sa sistemom za kontrolu brzine otpuštanja, iii. mešanje smeše iz faze (ii) sa inhibitorom(-ima) hidratacije i drugim ekscipijentima, iv. granulisanje materijala iz faze (iii) sa sredstvom(-ima) za poboljšanje rastvaranja, i v. formulisanje smeše u pogodan dozni oblik.

23. Metod za upotrebu farmaceutske kompozicije prema zahtevu 1,naznačen ti m e, što obuhvata davanje efikasne količine pacijentu prema njegovoj potrebi.

24. Metod za upotrebu farmaceutske kompozicije prema zahtevu 23, naznačen t i m e, što se primenjuje za tretman psihoza i psihotičnih simptoma, ili slično.

25. Upotreba kompozicije prema zahtevu 1,naznačena time, što obuhvata dobijanje medikamenta za lečenje psihoza i psihotičnih simptoma, ili sličnih.

26. Farmaceutske kompozicije i postupci za dobijanje farmaceutskih kompozicija, suštinski kao stoje ovde opisano i ilustrovano primerima.