CN109984999B - 一种药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物组合物，包括以下组分:水不溶性抗精神病药物；聚乙二醇脂肪酸酯；脱水山梨糖醇酯以及水性媒介物；所述药物组合物形成的是水性的、可注射的混悬液。所述水不溶性抗精神病药物为阿立哌唑前药——月桂酰阿立哌唑，选择适宜粒径以及特定处方配比制备的药物组合物制备出具有稳定性好、释放度符合要求尤其具备良好安全性的临床用混悬注射剂，具有极高的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole)，化学名称为：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3 4-二氢-2-(lH)-奎啉酮，分子式为C23H27N3O2Cl2，分子量为448.4，化学结构式为：
阿立哌唑是多巴胺D2部分激动剂、血清素5-HT1A受体激动剂及血清素 5-HT2A受体拮抗剂。作为在精神分裂症、双相障碍、抑郁症和其他CNS疾病的治疗中有用的抗精神病药物。
月桂酰阿立哌唑(Aripiprazole lauroxil)是阿立哌唑的前药，其在体内经酶介导催化水解形成N-羟甲基阿立哌唑，随后水解成阿立哌唑，进而发挥抗精神分裂症作用。爱尔兰Alkermes公司研发的月桂酰阿立哌唑长效注射剂获批上市，商品名为Aristada。该药物为缓释注射混悬剂，每月注射一次或每6周注射一次的长效治疗非典型精神分裂症药物，用于成人精神分裂症的治疗。但是上述以及现有技术中的其它缓释注射剂使用的辅料会造成溶血等不良反应。因此，提高阿立哌唑前药缓释注射剂的安全性和有效性，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在提供一种阿立哌唑及其前药的缓释制剂组合物，以解决上述问题。
本发明的第一方面提供了一种药物组合物，其特征在于，包括以下组分:
(d)水不溶性抗精神病药物；
(e)聚乙二醇脂肪酸酯；
(f)脂肪酸脱水山梨糖醇酯；
(c)水性媒介物；
所述药物组合物形成的是水性的、可注射的混悬液。
进一步可选的，所述水不溶性抗精神病药物占所述药物组合物中的 10～30wt％；优选的，含量为15～28wt％；
进一步可选的，所述聚乙二醇脂肪酸酯占所述药物组合物中的0.05～1wt％；优选的，含量为0.1％～0.3wt％；
进一步可选的，所述脂肪酸脱水山梨糖醇酯占所述药物组合物中的 0.05～1wt％；优选的，含量为0.3％～0.5wt％；
更进一步的，所述聚乙二醇脂肪酸酯与脂肪酸脱水山梨糖醇酯的质量比为 1:1～1:4；优选的，质量比为1:3.8；
更进一步的，所述聚乙二醇脂肪酸酯和脂肪酸脱水山梨糖醇酯质量含量之和占所述药物组合物中的0.15～2wt％；
进一步可选的，所述水性媒介物占所述药物组合物中的质量分数为 68～89％；
进一步的，所述水不溶性抗精神病药为月桂酰阿立哌唑，其结构式如下：
进一步的，所述聚乙二醇脂肪酸酯中，所述脂肪酸包含12到22个碳原子，所述聚乙二醇平均分子量范围400到8000；优选的，所述聚乙二醇脂肪酸酯为聚乙二醇硬脂酸酯(Kolliphor)；
进一步的，所述脂肪酸脱水山梨糖醇酯中，所述脂肪酸包含10到20个碳原子；优选的，所述脂肪酸脱水山梨糖醇酯为脱水山梨糖醇月桂酸酯(SPAN 20)；
进一步的，所述水性媒介物包括注射用水、氯化钠以及pH调节剂；
更进一步的，所述pH调节剂为磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠；
进一步的，所述水不溶性抗精神病药物的粒径为D10：2μm～10μm，且D50： 10μm～30μm，且D90：＜65μm；本发明的另一方面是提供如上任一种组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：按上述配比称取聚乙二醇脂肪酸酯及脂肪酸脱水山梨糖醇酯，加入适量体积注射用水使其溶解，制备成辅料混合液；
S2：按上述配比称取氯化钠以及pH调节剂，制备成水性媒介物；
S3：将S1所述辅料混合液与S2所述水性媒介物进行充分混合后，再添加合适粒径的水不溶性抗精神病药物制备药液，然后用均质机充分混合药液，即得。
另一方便，本发明还提供了如上任一项所述的药物组合物在制备治疗精神病药物中的用途。
进一步的，所述治疗精神病药物是治疗精神分裂症或精神分裂样疾病的药物。
附图说明
图1为不同粒径产品体外释放度实验
图2A表示原研参比制剂的粒径
图2B表示的是实施例1制剂的产品粒径
有益效果
本发明所采用新型非离子表面活性剂聚乙二醇脂肪酸酯，具有以下优点：较吐温类非离子型表面活性剂更加安全，无溶血性，无皮肤、眼睛刺激性，即提高了药物的安全性；且增溶能力更加卓越，其对不同疏水药物的增溶能力可随浓度的增加而呈线性增加，可降低增溶剂用量，增加用药安全性；此外，该表面活性剂粘度随浓度增加较缓，可实现高浓度时低注射疼痛，以增加患者顺应性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
1.所用辅料说明如表1所示：
表1
2.原料药粒径控制
为保证产品的再分散性及稳定性，需要对主药粒径进行控制。常规粒径控制方法主要有1)重结晶，2)气流粉碎，3)球磨粉碎。
以月桂酰阿立哌唑为例，利用不同气流粉碎条件处理后主药与赋形剂所制备混悬型注射剂体外释放情况见图1，释放速率随气流粉碎压力增加而增加，但达到一定压力后主药粒径不再显著降低，释放速率也不再随粉碎压力增加而发生显著变化。由此可见，在本发明所选粒径的范围内(D10：2～10μm,D50： 10～30μm，以及D90＜65μm)，本发明制备出的混悬注型射剂能持续释放，能满足临床需求，实现长期有效性。
另外，优选主药粒径所制备制剂及原研参比制剂光学显微镜观察结果见图 2(包括图2A和图2B)可知，图2A表示的是原研参比制剂，图2B表示的是实施例1的制剂。实施例1制剂与原研制剂两者显微镜下形态相似，均为不规则晶体，部分聚集；二者粒径范围也相似。
3.实施例1～5制备的药物组合物
按照上述主要粒径筛选结果，以下所有实施例和对比例都使用上述粒径的主药进行制备。
3.1处方配比如表1所示：
表1
3.2制备方法
实施例1-6制备方法如下：
S1：按上述配比称取
HS-15及司盘20，加入适量体积注射用水使其溶解，制备成辅料混合液；S2：按上述配比称取氯化钠以及pH调节剂磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，制备成水性媒介物；S3：将S1所述辅料混合液与S2 所述水性媒介物进行充分混合后，再添加合适粒径的主药制备药液，然后用均质机充分药液，即得。
3.3实验结果：可形成混悬乳状液，无油状沉淀，可长时间混悬而不发生不可逆沉降。
4.对比例1～3的制备
4.1对比例1
处方：
制备方法如下：
按上述处方配比称取司盘20及吐温80，加入适量体积注射用水使其溶解，再称取处方量氯化钠及pH调节剂，充分溶解后，将注射用水补至足量，制成注射媒介。将合适粒径的主药添加到配制的注射媒介物中，利用均质机将主药与媒介物进行混合。
实验结果：司盘20及吐温80混合后溶液出现浑浊，无法进行后续制备，说明司盘20及吐温80相容性不好。
4.2对比例2
处方：
| 原辅料(g) | 用量 |
| 月桂酰阿立哌唑 | 27.56 |
| 吐温20 | 0.10 |
| 司盘20 | 0.38 |
| 氯化钠 | 0.60 |
| 磷酸氢二钠 | 0.05 |
| 磷酸二氢钠 | 0.05 |
| 注射用水 | 至100g |
制备方法如下：
按上述处方配比称取司盘20及吐温20，加入适量体积注射用水使其溶解，再称取处方量氯化钠及pH调节剂，充分溶解后，将注射用水补至足量，制成注射媒介。将合适粒径的主药添加到配制的注射媒介物中，利用均质机将主药与媒介物进行混合。
实验结果：司盘20及吐温20混合后可形成混悬乳状液，无油状沉淀，60 天后发生不可逆沉降，稳定性不好，故不再进行后续研究。
4.3对比例3
处方：
| 原辅料(g) | 用量 |
| 月桂酰阿立哌唑 | 27.56 |
| 吐温20 | 0.15 |
| 司盘20 | 0.38 |
| 氯化钠 | 0.60 |
| 磷酸氢二钠 | 0.05 |
| 磷酸二氢钠 | 0.05 |
| 注射用水 | 至100g |
制备方法如下：
按上述处方配比称取司盘20及吐温20，加入适量体积注射用水使其溶解，再称取处方量氯化钠及pH调节剂，充分溶解后，将注射用水补至足量，制成注射媒介。将合适粒径的主药添加到配制的注射媒介物中，利用均质机将主药与媒介物进行混合。
实验结果：司盘20及吐温20混合后可形成混悬乳状液，无油状沉淀，可长时间混悬而不发生不可逆沉降。
结论：由实施例1、2和对比例1～3的对比结果可知，本发明实施例1使用的表面活性剂的量最低，但是制备出的药液更加稳定，具有更好的安全性，而对比例2的制剂不稳定，故不再进行后续研究。
5.效果试验——粘度
方法：使用粘度计测定注射剂粘度
结果：在本实验中，实施例1及实施例2的粘度均小于对比例3，而高粘度溶液会刺激血管系统，引起注射疼痛，降低患者顺应性，由此可知，本发明使用的处方制备出的药物组合物具有更好的患者顺应性。
6.效果试验——体外溶血试验
方法：通过目视观察方法进行溶血试验
实验条件：
实验结果：
| 时间(h) | 阴性对照 | 阳性对照 | 实施例1 | 实施例2 | 对比例3 |
| 0.25 | - | + | - | - | - |
| 0.5 | - | ++ | - | - | - |
| 0.75 | - | ++ | - | - | - |
| 1 | - | ++ | - | - | - |
| 2 | - | ++ | - | - | - |
| 4 | - | ++ | - | - | + |
| 6 | - | ++ | - | - | + |
注：++表示完全溶血，+表示部分溶血，-表示未出现溶血
结果：随着时间的推移，阴性对照和实施例1、2在试验结束时均未发生溶血现象，阳性对照产生明显溶血现象，对比例3在试验结束时出现轻微溶血现象，说明本发明使用的处方制备出的药物组合物具有更好的安全性。
7.效果试验——血清组胺水平
方法：使用酶联免疫法(ELASA法)测定豚鼠血清组胺的含量
结果：实施例1、2及对比例3均会导致豚鼠血清组胺水平升高，实施例1、 2所引起血清组胺水平升高幅度均低于对比例3，而其中实施例1所用增溶剂浓度最低，其导致的血清组胺水平升高幅度也最低，血清组胺水平回落速率最快。说明本发明使用的处方制备出的药物组合物具有更好的安全性。
Claims (4)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括以下组分:
（a）水不溶性抗精神病药物，所述水不溶性抗精神病药物为月桂酰阿立哌唑，其结构式如下：
其粒径为D10：2µm~10µm，且D50：10µm~30µm，且D90：＜65µm占所述药物组合物的质量分数为10~30%；
（b）15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯，占所述药物组合物的质量分数为0.05~1%；
（c）脱水山梨糖醇月桂酸酯，占所述药物组合物中的质量分数为0.05~1%，且所述15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯与脱水山梨糖醇月桂酸酯的质量比为1:1~1:4；
（d）水性媒介物水、氯化钠以及pH调节剂，且所述pH调节剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钠；
所述药物组合物形成的是水性的、可注射的混悬液。
2.如权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：按上述配比称取15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯及脱水山梨糖醇月桂酸酯，加入适量体积注射用水使其溶解，制备成辅料混合液；
S2：按上述配比称取氯化钠以及pH调节剂，制备成水性媒介物；
S3：将S1所述辅料混合液与S2所述水性媒介物进行充分混合后，再添加合适粒径的水不溶性抗精神病药物制备药液，然后用均质机充分混合药液，即得。
3.如权利要求1~2任一项所述的药物组合物在制备治疗精神病药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述治疗精神病药物是治疗精神分裂症或精神分裂样疾病的药物。
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