RS20060391A - Indoli,1h-indazoli,1,2-benzizoksazoli i 1,2-benzizotiazoli i njihova pripremanja i upotrebe - Google Patents

Abstract

Sadašnji pronalazak se generalno odnosi na polje liganada za nikotinske acetilholin receptore (nAChR), aktiviranja nAChR-a, i lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nefunkcionišućim nikotinskim acetilholin receptorima, posebno mozga. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja na primer, indole, 1H-indazole, 1,2-benzizoksazole, i 1,2-benzizotiazole, koji dejstvuju kao ligandi za α7 nAChR podtip, postupke pripremanja takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

Description

INDOLI, 1H-INDAZOLI, 1,2-BENZIZOKSAZOLI, I 1,2-BENZIZOTIAZOLI I

NJIHOVA PRIPREMANJA I UPOTREBE

Ova prijava se poziva na prijavu serijski br. 60/530,891, podnesenu 22. decembra 2003.godine, i prijavu serijski br. 60/606,897, podenesenu 3. septembra 2004.godine, čija su celokupna otkrića ovde inkorporisana putem reference.

OBLAST PRONALASKA

Sadašnji pronalazak se uopšteno odnosi na polje liganada za nikotinske acetilholin receptore (nAChR), aktiviranje nAChR-ova, i lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nikotinskim acetilholin receptorima koji ne funkcionišu, posebno mozga. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na primer, indole, 1H-indazole, 1,2-benzizoksazole, i 1,2-benzizotiazole, koja se ponašaju kao ligandi za a7 nAChR podtip, postupke za pripremanje takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

STANJE TEHNIKE

Postoje dva tipa receptora za neurotransmiter, acetilholin: muskarinski receptori i nikotinski receptori, koji se baziraju na selektivnosti dejstva muskarina i nikotina, svakog posebno. Muskarinski receptori su G-protein spareni receptori. Nikotinski receptori su članovi ligand-premošćene jon kanal familije. Kada se aktiviraju vođenje jona širom nikotinskih jon kanala se povećava.

Nikotinski alfa-7 receptor protein formira homo-pentamerni kanal in vitro koji je visoko propustljiv za različite katjone (n.pr., Ca<++>). Svaki nikotinski alfa-7 receptor ima četiri domena transmembrane, nazvana M1, M2, M3, i M4. Za M2 domen se sugeriše da formira oblogu zida kanala. Poravnanje sekvence pokazuje da je nikotinski alfa-7 krajnje konzervisan tokom evolucije. M2 domen koji oblaže kanal je identičan u sekvenci proteina od kokoške do čoveka. Radi razmatranja alfa-7 receptora, videti, n.pr., Revah et al. (1991),Nature,353, 846-849; Galzi et al. (1992),Nature359, 500-505; Fucile et al.

(2000),PNAS97(7), 3643-3648; Briggs et al., (1999),Eur. J. Pharmacol.366 (2-3), 301-308; i Gopalakrishnan et al. (1995),Eur. J. Pharmacol.290(3), 237-246.

Nikotinski alfa-7 receptor kanal se ekspresuje u različitim regionima mozga i veruje se da je umešan u mnoge važne biološke postupke u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući učenje i memoriju. Nikotinski alfa-7 receptori su locirani i na presinaptičkim i postsinaptičkim završetcima i sugeriše se da su uključeni u moduliranje sinaptičke transmisije. Zbog toga je od interesa da se razviju nova jedinjenja, koja se ponašaju kao ligandi za a7 nAChR podtip, za lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nikotinskim acetilholin receptorima koji ne funkcionišu.

SUŠTINAPRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja se ponašaju kao ligandi za al nAChR podtip, postupke pripremanja takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Sadašnji pronalazak uključuje jedinjenja Formula I, II, ili III:

pri čemu

A je -CH2-, ili

B je

Y jeOiliS;

X<1>doX<4>su svaki, nezavisno, CH, CR<1>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X1 do X4 N;

X<5>do X<8>su svaki, nazavisno, CH, CR<2>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X5 do X8 N;

X<9>do X<12>su svaki, nezavisno, CH, CR<3>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X9do X12 N;

R<1>,R<2>i R<3>susvaki, nezavisno,

H,

C^-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR4R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C2.6-alkenil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C2.6-alkinil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR4R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C3_8-cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3.8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

Halogen (n.pr., F, Cl, Br, J)

CN, N02, NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, NR<4>S02R<5>, COOR<4>, NR<4>COR<5>, NR<4>C02R<5>, NR<4>CONR<4>R<5>,

Ar,

Het, ili

R<6>0-;

R<4>i R<5>su svaki nezavisno H ili

Ar, Ar-CM-alkil, Het, C^-alkil (n.pr, CH3), C3.8-cikloalkil (n.pr., ciklopropil), i C4_8-cikloalkilalkil (n.pr., ciklopropilmetil), od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), monoalkilamino, dialkilamino (n.pr., dietilamino), C3_8-cikloalkil, ili njihovom kombinacijom,

R<6>je H,

C^-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>,SH, SR<4>, SOR<4>, C3_8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C3.6-alkenil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3),NR4R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R5, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C3_6-alkinil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3),NR4R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C3_8-cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>,SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3_8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

C4.8-cikloalkilalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3-8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom,

Ar, ili

Het;

R<7>je H, ili

C^-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksijem koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, ili njihovom kombinacijom;

M je 1,2 ili 3;

Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima 1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 2 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi), karboksi, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil ili njihova kombinacija; i

Het je heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je bar jedan atom u pristenu N, O ili S atom, koji je nesupstituisan ili supstituisan jedanput ili više puta sa halogenom (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), aril koji ima 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, arilalkil koji ima 6 do 10 atoma ugljenika u aril delu i 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, i ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojem je bar jedan atom u prstenu N, O ili S atom, alkil koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa ima 1 do 8 C atoma, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, ili njihova kombinacija; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U skladu sa daljom realizacijom, u Formulama I, II, i III, R<4>i R<5>su svaki nezavisno H, Ar, Het, ili C^-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), monoalkilamino, dialkilamino (n.pr., dietilamino), C3.8-cikloalkil ili njihove kombinacije, i R<1>, R<2>, i R<3>nisu NR<4>C02R<5>ili NR<4>CONR<4>R<5.>

Alkil kroz ceo tekst znači s lancem u normalnom nizu ili sa račvastim lancem ugljovodonik radikal koji pretpostavljeno ima 1 do 4 atoma ugljenika. Odgovarajuće alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, i terc-butil.

Alkoksi znači alkil-O-grups u kojima alkil deo pretpostavljeno ima 1 do 4 atoma ugljenika. Odgovarajuće alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi, i sek-butoksi.

Cikloalkil znači ciklični, biciklični ili triciklični zasićeni ugljovodonik radikal koji ima 3 do 8 atoma ugljenika. Odgovarajuće cikloalkil grupe uključuju, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i cikloheksil. Druge odgovarajuće cikloalkil grupe uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, i biciklo[3.1.0]heksil.

Cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa C^-alkil, CM-alkoksi, hidroksil, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, i/ili dialkilamino u kojem svaka alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika.

Cikloalkilalkil se odnosi na cikloalkil-alkil radikale u kojima su cikloalkil i alkil delovi u skladu sa prethodnim razmatranjima. Odgovarajući primeri uključuju ciklopropilmetil i ciklopentilmetil.

Aril, kao grupa ili supstituent sam za sebe ili kao deo grupe ili supstituenta, se odnosi na aromatični karbociklični radikal koji sadrži 6 do 10 atoma ugljenika, osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Odgovarajuće aril grupe uključuju fenil, naftil i bifenil. Supstituisane aril grupe uključuju gore oopisane aril grupe koje su supstituisane jednom ili više puta sa halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilenedioksi, etilenedioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, i aciloksi (n.pr., acetoksi).

Aralkil se odnosi na aril-alkil-radikal u kome su aril i alkil delovi u skladu sa prethodnim opisima. Odgovarajući primeri uključuju benzil, 1-fenetil, 2-fenetil, fenpropil, fenbutil, fenpentil, i naftilmetil. Ar-alkil je takođe arilalkil radikal u kome je aril deo u skladu sa prethodnim opisom Ar. Odgovarajući primeri uključuju benzil i fluorobenzil.

Heterociklične grupe se odnose na zasićene, delimično zasićene ili potpuno nezasićene heterociklične grupe koje imaju jedan, dva ili tri prstena i ukupan broj od 5 do 10 atoma u prstenu pri čemu je bar jedan od atoma u prstenu N, O ili S atom. Pretpostavljeno, heterociklična grupa sadrži 1 do 3 hetero-atoma u prstenu odabranih od N, O i S. Odgovarajuće zasićene ili delimično zasićene heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničene na tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, izoksazolinil i slično. Odgovarajuće heteroaril grupe uključuju ali nisu ograničene na furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, piridil, pirimidinil, indolil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil i slično. Drugi primeri odgovarajućih heterocikličinih grupa, su 2-hinolinil, 1,3-benzodioksil, 2-tienil, 2-benzofuranil, 2-benzotiofenil, 3-tienil, 2,3-dihidro-5-benzofuranil, 4-indoil, 4-piridil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 1,4-benzodioksan-6-il, 3-indoil, 2-pirolil, 3,4-1,2-benzopiran-6-il, 5-indolil, 1,5-benzoksepin-8-il, 3-piridil, 6-kumarinil, 5-benzofuranil, 2-izoimidazol-4-il, 3-pirazolil, i 3-kabazolil.

Supstituisane heterociklične grupe se odnose na heterociklične grupe koje su gore opisane, koje su supstituisane na jednom ili više mesta sa, na primer, halogen, aril, alkil, alkoksi, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, alkilamino, i dialkilamino.

Radikali koji su supstituisani jednom ili više puta pretpostavljeno imaju 1 do 3 supstituenata, posebno 1 ili 2 supstituenata od supstituenata datih kao primer. Halogenovani radikali kao što su halogenovani alkili su pretpostavljeno fluorovani i uključuju perhalo radikale kao što je trifluorometil.

U jedinjenjima Formule I, R<1>je pretpostavljeno H, OR<G>,NR<4>R<5>, NR<4>COR<5>, NR<4>CONR<4>R<5>, CF3, Br, tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-tienil, 3-tienil, i metiltienil kao što je 2-(4-metil)tienil i 2-(5-metil)tienil), furil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-furil, 3-furil, i metilfuril kao što je 2-(5-metil)furil), fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., fluorofenil kao što je 3-fluorofenil i 4-fluorofenil), metoksifenil kao što 4-metoksifenil, tiazolil kao što je 2-tiazolil, 2-(4-metil)tiazolil, i 2-(5-metil)tiazolil, oksazolil soli kao što je 2-oksazolil, i piranil kao što je 4-tetrahidropiranil i 3,6-dihidro-piran-4-il).

U jedinjenjima Formule II, R<2>je pretpostavljeno H, OR<6>, CF3, Br, tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-tienil, 3-tienil, i metiltienil kao što je 2-

(4-metil)tienil i 2-(5-metil)tienil), furil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-furil, 3-furil, i metilfuril kao što je 2-(5-metil)furil), ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., fluorofenil kao što je 3-fluorofenil i 4-fluorofenil, i metoksifenil kao što je 4-metoksifenil).

U jedinjenjima Formule III, R3 je pretpostavljeno H, ciklopropil, ili OR<6>.

R<4>je pretpostavljeno H ili metil, R<5>je pretpostavljeno H, metil, ciklopropil, ciklopentil, ciklopropilmetil, propil, ili Ar-metil.

R6 je pretpostavljeno metil, etil, CF3, CHF2, ciklopentil ili ciklopropilmetil.

R7 je pretpostavljeno H, metil, ili etil.

\ f jedinjenjimaFormula I, II, i III, A je pretpostavljeno -CO-. Takođe, u jedinjenjima Formula I, II, i III, m je pretpostavljeno 1 ili 2.

Ar je pretpostavljeno fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., fluorofenil kao što su 3-fluorofenil i 4-fluorofenil, i metoksifenil kao što je 4-metoksifenil).

Het je pretpostavljeno tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-tienil, 3-tienil, i metiltienil kao što su 2-(4-metil)tienil i 2-(5-metil)tienil), ili furil koji je nesupstituisan ili supstituisan (n.pr., 2-furil, 3-furil, i metilfuril kao što je 2-(5-metil)furil).

U Formuli I, svaki od X<1>do X4 je pretpostavljeno CH ili CR<1>. U Formuli II, svaki od X<4>do X8 je pretpostavljeno CH ili CR<2>. U Formuli III, svaki od X9 do X12 je pretpostavljeno CH ili CR<3.>

Prema aspektu pronalaska jedinjenja, jedinjenja Formule I, II i III su odabrana od: 3-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1H-indazol hidrohlorid, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(trifluorometoksi)-l /-/-indazol hidroformat,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-6-(trifluorometil)-l H-indazol hidroformat,

5-Bromo-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid,

5- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

6- Bromo-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid,

6-Etoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

6-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol hidroformat,

6-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol,

7-Metoksi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil {-1,2-benzizotiazol hidroformat,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-5-(2-tienil)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilJ-5-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-fenil-1H-indazol hidroformat,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-6-(2-tienil)-1H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-6-(3-tienil)-1H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat,

5-(2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

5- (3-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6- (4-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5- (4-Metoksifenil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 jhept-2-iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6- (2-Furil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklol2.2.1 Jhept-2-il]karbonil} -1H-indazol hidroformat,

6-(3-Furil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol hidroformat,

5-(3-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

5-Bromo-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1H-indazol,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prema aspektu pronalaska jedinjenja, jedinjenja Formula I, II i III su odabrana od: 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidrohlorid,

3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-1H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-1H-indazol,

3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat, 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2jokt-2-il)karbonil]-1H-indazol,

3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonilJ-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol hidroformat,

3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol,

3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil|-5-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(trifluorometoksi)-l H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-fenil-1H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-6-(1,3-oksazol-2- il)-1 H-indazol hidroformat,

3- { [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j -6-(1,3-oksazol-2- il)-1 H-indazol,

3- {[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil} -6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{l(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-f uri I)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(trifluorometoksi)-l H-indazol hidroformat,

3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil *r6-(trifluorometoksi)-l H-indazol,

3-1 [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil} -6-(trifluorometil)-l /-/-indazol,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 jhept-2-ilJkarbonil }-7-(trifluorometoksi)-l H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-7-(trifluorometoksi)-l H-indazol,

5-(2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonii;-1H-indazol,

5-(3-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol,

5-(3-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol,

5-(4-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1Jhept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol,

5-(4-Metoksifenil)-3-{f(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

5-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

5-(Ciklopropilmetoksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5-(Ciklopropilmetoksi)-3-([(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

5-Amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol, 5-Amino-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

5-Bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol, 5-Hidroksi-3-[[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

5-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol hidroformat,

3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-5-metoksi-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-5-metoksi-1 H-indazol, 5-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

5- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol,

6- (2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil|-1H-indazol,

6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklot2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol,

6-(3-Furil)-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol,

6-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

6-Ciklopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol hidroformat,

6-Ciklopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol,

6-Etoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol,

3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-metoksi-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-metoksi-1 H-indazol, 6-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat,

6-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol, 6-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidrohlorid,

6- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil]-1H-indazol,

7- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilS-1,2-benzotiazol,

N-(3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol-5-il)-A/'-propilurea hidroformat,

N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)-/V'-propilurea,

N-{3-[5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonilJ-1H-indazol-5-il}ciklopropankarboksamid hidroformat,

N-{3-[5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}ciklopropankarboksamid,

N-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}-A/'-propilurea hidroformat,

N-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}-A/'-propilurea,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Prema sledećem aspektu pronalaska jedinjenja, jedinjenja Formula I, II i III su odabrana od: 3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j -1,2-benzizoksazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizoksazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-1,2-tiazol-2-il)-1 /-/-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-1,2-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol hidroformat,

3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol,

5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

5-(Difluorometoksi)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5-(Difluorometoksi)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

6-(Difluorometoksi)-3- j [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6- (Difluorometoksi)-3-1 [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

7- Fluoro-6-metoksi-3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol hidroformat,

7-Fluoro-6-metoksi-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,

N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)ciklopropankarboksamid hidroformat,

N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)ciklopropankarboksamid,

A/-(4-Fluorobenzil)-/V-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)urea hidroformat,

A/-(4-Fluorobenzil)-A/'-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)urea,

A/-(4-Fluorobenzil)-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea hidroformat,

/V-(4-Fluorobenzil)-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea,

A/-(Ciklopropilmetil)-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-amin,

A/-(Ciklopropilmetil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-amin,

A/,A/-Dimetil-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-amin hidroformat, A/,/V-Dimetil-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-amin, A/,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1Jhept-2-il]karbonil}-1^ indazol-5-amin hidroformat,

/V,/V-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-amin,

A/,A/-Dimetil-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil |-1H-indazol-6-amin hidroformat,

A/,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-6-amin,

/V-Ciklopentil-A/'-(3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iljkarbonil}-1 H-indazol-5-il)urea hidroformat,

/V-Ciklopentil-A/'-(3-{[(1S,4S)-5-metii-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)urea,

A/-Ciklopentil-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea hidroformat,

A/-Ciklopentil-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea,

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Pretpostavljeni aspekti uključuju farmaceutske sastave koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača i, opciono, sledećeg aktivnog sredstva kao što se u donjem tekstu razmatra; postupak stimulisanja ili aktiviranja inhibirajućih alfa-7 nikotinskih receptora, n.pr., kao što se utvrđuje konvencionalnim ogledom ili onim koji je ovde opisan, biloin vitroiliin vivo(u životinji, n.pr., u životinjskom modelu, ili u sisaru ili u čoveku); postupak lečenje neurološkog sindroma, n.pr., gubitka memorije, posebno dugotrajne memorije, kognitivno pogoršanje ili umanjenje, pogoršanje memorije, itd., postupak lečenje stanja bolesti moduliranog nikotinskom alfa-7 aktivnošću, u sisaru, n.pr., čoveku, n.pr., one koji su ovde pomenuti.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena konvencionalno. Neki od poznatih postupaka koji se mogu upotrebiti su opisani u donjem tekstu. Svi početni materijali su poznati ili mogu biti konvencionalno pripremljeni i poznatih početnih materijala.

Sinteza sličnih jedinjenja je otkrivena u prijavi sa serijskim brojem 10/669,645, koja takođe čeka priznavanje, podnesenoj 25. septembra 2003.godine, od čega je celokupno otkriće ovde inkorporisano putem reference.

Kiseline koje se mogu upotrebiti u pripremanju amida biciklobaze su komercijalno dostupne, mogu biti pripremljene poznatim postupcima opisanim u literaturi, ili kao što je to u donjem tekstu opisano. Na primer, indazol-3-karbonska kiseline je komercijalno dostupna. Bromoindazol kiseline mogu biti pripremljene od korespondirajućih izatina baznom hidrolizom, diazotiranjem, i redukcijom [Snyder, H.R.; et al.J. Am. Chem. Soc.1952,74,2009]. Benzizoksazol-3-karbonska kiselina može biti pripremljena od 2,5-dibromonitorbenzena reakcijom sa dietilmalonatom, saponifikacijom sa dekarboksilacijom, praćeno re-esterifikacijom, reakcijom sa izoamil nitritom pod baznim uslovima, hidrogenolizom, i saponifikacijom [Angell, R.M.; Baldwin, I.R.; Bamborough, P.; Doebeck, N.M.; Longstaff, T.; Svvanson, S. VVO04010995A1]. 3-Benzizotiazolkarbonska kiselina može biti pripremljena od tiofenola reakcijom sa oksalil hloridom i aluminijum hloridom praćeno tretmanom sa hidroksilaminom, vodonik peroksidom, i natrijum hidroksidom. Bicikloamini koji se mogu upotrebiti u pripremanju amida biciklobaze su komercijalno dostupni, mogu biti pripremljeni poznatim postupcima opisanim u literaturi, ili su opisani u donjem tekstu. Na primer, (1S,4S)-2-terc-butiloksikarbonil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan hidrohlorid je komercijalno dostupan. (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan može biti pripremljen redukcijom terc-butil karbamata sa litijum aluminijum hidridom ili sekvencom reduktivnog dobijanja amina praćeno deprotekcijom. 2,5-Diazabiciklo[2.2.2Joktan može biti pripremljen kao što je opisano u literaturi (Nevvman, H.J. Heterocyclic Chem.1974.11,449, Sturm, PA; Henry, D.W.J. Med. Chem.1974,17,481). 2-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan može biti pripremljen od dietil 2,5-diaminoheksandioat ciklizacijom N-benzil intermedijarnog proizvoda, redukcijom tercijarnih amida, hidrogenolizom, selektivnom protekcijom, reduktivnim dobijanjem amina i deprotekcijom.

Amid biciklobaze može biti pripremljen reakcijom sparivanja kiselina sa bicikloaminom i HBTU ili HOBt i EDCI u DMF, ili konvertovanjem kiselina u korespondirajući kiseli hlorid i onda reakcijom sa bicikloaminom (Macor, J.E.; Gurlev, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, R.A.; Mullen, G.; Tran, O.; VVright, N.; i J. E. Macor, J.E.Bioorg. Med. Chem. Lett.2001, 9, 319.). Sparivanja se generalno obavljaju na sobnoj temperaturi 4-8 sati. Tioamid analozi mogu biti pripremljeni od amida reakcijom sa Lawesson-ovim reagensom (VVipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M.,J. Am. Chem. Soc,1995,117,11106). Analozi metilenamin biciklobaze mogu biti pripremljeni od amida biciklobaze standardnim postupcima redukcije kao što je opisano, na primer, u donjem tekstu. Rezultirajući proizvodi pripajanja mogu biti izolovani i prečišćeni standardnim tehnikama, kao što je hromatografija ili rekristalizacija, koja se praktikuje od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.

Stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da jedinjenja Formula l-lll mogu postojati u različitim tautomernim i geometrijskim izomernim oblicima. Sva ova jedinjenja, uključujućic/sizomere,transizomere, diastereomerne smeše, racemate, ne-racemske smeše enantiomera, suštinski čiste i čiste enantiomere, su u okviru raspona sadašnjeg pronalaska. Suštinski čisti enantiomer sadrži ne više od 5 mas % odgovarajućeg suprotnog enantiomera, pretpostavljeno ne više od 2%, najpoželjnije ne više od 1%.

Optički izomeri mogu biti dobijeni razdvajanjem racemskih smeša prema konvencionalnim postupcima, na primer, formiranjem diastereomernih soli upotrebom optički aktivne kiseline ili baze ili formiranjem kovalentnih diastereomera. Primeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, dibenzovinska, ditoluoilvinska i kamforsulfo kiselina. Smeše diastereomera mogu biti odvojene u njihove individualne diastereomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline se onda oslobode od odvojenih diastereomernih soli. Različit postupak za odvajanje optičkih izomera uključuje upotrebu hiralne hromatografije (n.pr., hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvencionalnog izvođenja, optimalno izabrane da maksimizira odvajanje enantiomera. Pogodne hiralne HPLC kolone se proizvode od strane Diacel-a, n.pr., Chiracel OD i Chiracel OJ između mnogih drugih, koje su sve rutinski odabirljive. Enzimska odvajanja, sa ili bez izvođenja, su takođe korisna. Optički aktivna jedinjenja Formula l-lll mogu slično biti dobijena iskorištavanjem početnih materijala u postupcima hiralne sinteze pod reakcionim uslovima koji ne izazivaju racemizaciju.

Dodatno, stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da jedinjenja mogu biti upotrebljena u različitim obogaćenim izotopnim oblicima, n.pr., obogaćena u sadržaju<2>H,<3>H, 11C, 13C i/ili 14C. U jednoj određenoj realizaciji, jedinjenja se deuterijumizuju. Takvi deuterimizujući oblici mogu biti sačinjeni u postupku opisanom u U.S. Patent Nos. 5,846,514 i 6,334,997. Kao što je opisano u U.S. Patent Nos. 5,846,514 i 6,334,997, deuterijumizacija može poboljšati efikasnost i produžiti trajanje dejstva lekova.

Deuterijumom supstituisana jedinjenja mogu biti sintetizovana upotrebom različitih postupaka kao što su oni opisani kod: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Svnthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discoverv and Development. [U: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000: 473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The svnthesis of radilabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 CAPLUS; i Evans, E. Anthonv. Svnthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.

Gde se to može primeniti, sadašnji pronalazak se takođe odnosi na korisne oblike jedinjenja koja se mogu pripremiti kao što je to ovde pokazano, kao što su farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju ona koja se dobiju reagovanjem glavnog jedinjenja, koje funkcioniše kao baza, sa neorganskom ili organskom kiselinom da se formira so, na primer, soli hlorovodnične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfokiseline, kamfor sulfokiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, mravlje kiseline, hidrobromne kiseline, benzojeve kiseline, vinske kiseline, fumarne kiseline, salicilne kiseline, bademove kiseline, i ugljene kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju one u kojima glavno jedinjenje funkcioniše kao kiselina i reaguje sa odgovarajućom bazom da formira, n.pr., natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, i holin soli. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će dalje prepoznati da kisele adicione soli jedinjenje za koje sa traži zaštita mogu biti pripremljene reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom putem bilo kog od brojnih postupaka. Alternativno alkalne i alkoalno zemne metalne soli mogu biti pripremljene reagovanjem jedinjenja pronalaska sa odgovarajućom bazom putem različitih poznatih postupaka.

Sledeći su dalji primera kiselih soli koje mogu biti dobijene reakcijom sa neorgankim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzensulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, fumarati, bromhidrati, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartrati, tiocijanati, tozilati, mezilati i undekanoati.

Pretpostavljeno, formirane soli su farmaceutski prihvatljive za davanje sisarima. Ipak, farmaceutski neprihvatljive soli jedinjenja su pogodne za intermedijarne proizvode, na primer, za izolovanje jedinjenja kao soli i potom konvertovana soli nazad u jedinjenje slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom. Slobodna baza može onda, ukoliko se to želi, biti konvertovana u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

Jedinjenja pronalaska se mogu dati sama ili kao aktivni sastojak formulacije. Tako, sadašnji pronalazak takođe uključuje farmaceutske sastave jedinjenja Formula l-lll, koji sadrže, na primer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Brojne standardne reference su dostupne da se objasne postupci za pripremanje različitih formulacija pogodnih za davanje jedinjenja prema

pronalasku. Primeri potencijalnih formulacija i preparata se nalaze, na

■ primer, u the Handbook od Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (sadašnje izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schvvartz, izdavači) sadašnje izdanje, objavljeno od strane Marcel Dekker, Inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, izdavač), 1553-1593 (sadašnje izdanje).

U pogledu njihove alfa-7 stimulišuće aktivnosti i, pretpostavljeno njihovog visokog stepena selektivnosti, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data bilo kome kome je neophodna stimulacija alfa-7 receptora. Davanje može biti postignuto prema pacijentovim potrebama, na primer, oralno, nazalno, parenteralno (potkožno, intravenozno, intramuskularno, intratestinalno i putem infuzije) inhalacijom, rektalno, vaginalno, mesno i putem okularnog davanja.

Različiti čvrsti oralno oblici doze mogu biti upotrebljeni za davanje jedinjenja pronalaska uključujući takve čvrste oblike kao što su tablete, gel kapsule, kapsule, kapleti, granule, pastile i puderi velikog obima. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data sama ili u kombinaciji sa različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razređivačima (kao što su saharoza, manit, laktoza, škrobovi) i inertnim puniocima poznatim u nauci, uključujući ali ne ograničavajući na suspenzivna sredstva, sredstva za rastvaranje, puferska sredstva, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, prezervativi, koloranti, sredstva za davanje ukusa, maziva i slično. Kapsule sa vremenskim oslobađanjem, tablete i gelovi su takođe su korisni u davanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska.

Različiti tečni oralni oblici doze mogu takođe biti upotrebljeni za davanje jedinjenja pronalazaka, uključujući vodene i ne-vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, i eliksire. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže odgovarajuće inertne razređivače poznate u nauci kao što su voda i odgovarajuće inertne punioce poznate u nauci kao što su prezervativi, sredstva za vlaženje, zaslađivači, sredstva za davanje ukusa, kao i sredstva za emulgovanje i/ili suspendovanje jedinjenja pronalaska. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti ubrizgana, na primer, intravenozno, u obliku izotoničnog sterilnog rastvora. Drugi preparati su takođe mogući.

Supozitorije za rektalno davanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena smešanjem jedinjenja sa odgovarajućim inertnim puniocem kao što je kakao buter, salicilati i polietilen glikoli. Formulacije za vaginalno davanje mogu biti u obliku materičnog čep, tampon, krema, gel, pasta, pena, ili sprej formule koje sadrže, dodatno aktivnom sastojku, takve odgovarajuće nosače kao što su oni poznati u nauci.

Za mesno davanje farmaceutski sastav može biti u obliku krema, masti, obloga, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, rastvora, pasti, pudera, sprejeva, i kapi odgovarajućih za davanje na kožu, oko, uvo ili nos. Mesno davanje može takođe da uključi transdermalno davanje putem sredstava kao što su transdermalni flasteri.

Takođe mogu biti sačinjene aerosol formulacije koje odgovaraju za davanje putem inhalacije. Na primer, za lečenje poremećaja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se mogu dati inhalacijom u obliku pudera (n.pr., mikronizovanog) ili u obliku atomizovanih rastvora ili suspenzija. Aerosol formulacije mogu biti postavljene u prihvatljivi reaktor pod pritiskom.

Jedinjenja mogu biti data kao jedino aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva koja se upotrebljavaju u lečenju kognitivnog pogoršanja i/ili gubitka memorije, n.pr., drugi oc-7 agonisti, PDE4 inhibitori, kalcijum kanal blokatori, muskarinski m1 i m2 modulatori, adenozin receptor modulatori, amfakini NMDA-R modulatori, MgluR modulatori, dopamin modulatori, serotonin modulatori, kanabinoidni modulatori, i holinesteraza inhibitori (n.pr., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak moće biti dat bilo u skladu sa njegovim uobičajenim rasponom doze ili u dozi ispod njegovog uobičajenog raspona doze.

Jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljene zajedno sa "pozitivnim modulatorima" koji pojačavaju efikasnost nikotinskih receptor agonista. Videti, n.pr., pozitivne modulatore otkrivene u WO 99/56745, WO 01/32619, i W0 01/32622. Takva kombinaciona terapija može biti upotrebljena u lečenju stanja/bolesti povezanih sa smanjenom nikotinskom transmisijom.

Dalje, jedinjenja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima koja vezuju Ap peptidima i time da inhibiraju vezivanje peptida za «7nAChR podtipove. Videti, n.pr., WO 99/62505.

Sadašnji pronalazak dalje uključuje postupke lečenja koji uključuju aktiviranje cc-7 nikotinskih receptora. Tako, sadašnji pronalazak uključuje postupke selektivnog aktiviranja/stimulisanja ot-7 nikotinskih receptora kod životinja, n.pr., sisara, posebno ljudi, pri čemu takvo aktiviranje/stimulacija ima terapeutsko dejstvo, kao što je to tamo gde takvo aktiviranje olakšava stanja koja uključuju neurološke sindrome, kao što su gubitak memorije, posebno dugotrajne memorije. Takvi postupci se sastoje od davanja životinji kojoj je to neophodno, posebno sisaru, najposebnije čoveku, efektivne količine jedinjenja Formula l-lll, samih ili kao dela formulacije, kako je to ovde otkriveno.

U skladu sa postupkom aspekta pronalaska, obezbeđen je postupak lečenja pacijenta (n.pr., sisar kao što je čovek) koji pati od bolesnog stanja (n.pr., pogoršanja memorije) koji se sastoji od davanja pacijentu jedinjenja prema Formulama I, II ili III. Pretpostavljeno bolesno stanje uključuje smanjenu aktivnost nikotinskog acetilholin receptora.

U skladu sa postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje profilakse bolesti ili stanja koja rezultira od disfunkcionisanja transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara, n. pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III. U skladu sa postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje profilakse stanja ili bolesti koja rezultira usled defektivnih ili nikotinskih acetilholin receptora koji ne funkcionišu, posebno a7nACh receptora, kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja koja rezultiraju od potisnute transmisije nikotinskih acetilholin receptora kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III efektivne da aktivira a7nACh receptore.

U skladu sa sledećim postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje profilakse psihotičnog poremećaja, pogoršanja kognicije (n.pr., pogoršanje memorije), ili neurodegenerativne bolesti kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa sledećim postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak lečenja ili profilakse bolesti ili stanja koji rezultira usled gubitka holinergičnih sinapsi kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa sledećim postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnog poremećaja putem aktivacije a7nACh receptora kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa još jednim postupkom aspekta pronalaska obezbeđen je postupak za zaštitu neurona kod sisara, n.pr. čoveka, od neurotoksičnosti izazvane aktiviranjem a7nACh receptora koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu neurodegenarativnog poremećaja inhibiranjem vezivanja A(3 peptida za a7nACh receptore kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za zaštitu neurona kod sisara, n.pr. čoveka, usled neurotoksičnosti izazvane A(3 peptidima koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za smanjivanje inhibicije holinergične funkcije izazvane sa Ap peptidima kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama I, II ili III.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su nikotinski alfa-7 ligandi, pretpostavljeno agonisti, posebno delimični agonisti, za alfa-7 nikotinski acetilholin receptor. Ogledi za utvrđivanje aktivnosti nikotinskog acetilholina su poznati u nauci. Videti, n.pr., Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of [3H]metillycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetvlcholine receptors. Neuropharmacologv, 1999, 38(5): p. 679-90. Kao agonisti za a- 1 nAChR-e, jedinjenja su korisna u profilaksi i lečenju različitih bolesti i stanja povezanih sa centralnim nervnim sistemom. Nikotinski acetilholin receptori su ligand-gastrol jon-kanal receptori koji su sastavljeni od pet proteinskih podjedinica koje formiraju centralnu jon-vođenu poru. Trenutno, postoji jedanaest poznatih neuronskih nAChR podjedinica (ct2- a9 i (52- (34). Postoji takođe pet daljih podjedinica ekspresovanih u perifernom nervnom sistemu (cc1, (31, y, 5,z).

Podtipovi nAChR receptora mogu biti homopentamerni ili heteropentamerni. Podtip koji je dobio značajnu pažnju je homopentamerni al receptor podtip formiran od pet al podjedinica. a7nAChR-i pokazuju visok afinitet za nikotin (agonist) i za a-bungarotoksin (antagonist). Proučavanja pokazuju da al- ■ nAChR agonisti mogu biti korisni u lečenju psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, i kognitivnih pogoršavanja, između ostalog. Dok je nikotin poznati agonist, postoji potreba za razvojem drugih a7-nAChR agonista, posebno selektivnih agonista, koji su manje toksični i pokazuju manje sporednih efekata od nikotina.

Jedinjenje anabasein, odnosno, 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidropiridin je prirodno nastali toksin u određenim morskim crvima (nemertin crvi) i mravima. Videti, n.pr., Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Anabasein je moćan aktivator sisarskih nikotinskih receptora. Videti, n.pr., Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Određeni analozi anabaseina kao što anabasin i DMAB (3-[4-(dimetilamino)benziliden]-3,4,5,6-tetrahidro-2',3'-bipiridin) su takođe poznatai nikotinski receptor agonisti. Videti, n.pr., US 5,602,527 i WO 92-15306. Jedan posebni analog anabaseina, (E-3-[2,4-dimetoksi-benziliden]-anabasein, takođe poznat kao GTS-21 i DMXB (videti, n.pr., US 5,741,802), je selektivni delimični a7-nAChR agonist koji se ekstenzivno proučava. Na primer, abnormalna senzorna inhibicija je senzorni procesni deficit kod šizofrenika i za GTS-21 je pronađeno da povećava senzornu inhibiciju kroz interakciju sa a7-nAChR-ima. Videti, n.pr., Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).

Sledeće jedinjenje za koje je poznato da je selektivni o.7-nAChR agonist je Tropisetron, odnosno, 1aH, 5aH-tropan-3 a-il indol-3-karboksilat. Videti J.E. Macor et al., The 5-HT3-Antagonist Tropisetron (ICS 205-930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist,Bioorg. Med. Chem. Lett.2001, 319-321).

Sredstva koja vezuju nikotinske acetilholin receptore su naznačena kao korisna u lečenju i/ili profilaksi različitih bolesti i stanja, posebno psihotičnih bolesti, neurodegenerativnih bolsti koji uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili saznanja, uključujući, na primer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju [primeri psihotičnih poremećaja], Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolesti [primeri neurodegenerativnih poremećaja], kognitivne poremećaje (kao što je Alzheimer-ova bolest, Lewy telesna demencija, amiotrofna lateralna skleroza, pogoršanje memorije, gubitak memorije, nedostatak kognicije, nedostatak pažnje, hiperaktivni poremećaj povezan sa gubitkom pažnje), i druge upotrebe kao što je lečenje zavisnosti od nikotina, izazivanje prekida pušenja, lečenje bola (odnosno, analgetička upotreba), obezbeđivanje neuroprotekcije, i lečenje promene vremenske zone. Videti, n.pr., WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136:320-27 (1998); i Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp, 525-535.

Tako, u skladu sa pronalaskom, obezbeđen je postupak za lečenje pacijenta, posebno čoveka, koji pati od psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koji uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili kognicije, uključujući, na primer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju [primeri psihotičnih poremećaja], Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolesti [primeri neurodegenerativnih poremećaja], i/ili kognitivne poremećaje (kao što je Alzheimer-ova bolest, Lewy telesna demencija, amiotrofna lateralna skleroza, pogoršanje memorije, gubitak memorije, nedostatak kognicije, nedostatak pažnje, hiperaktivni poremećaj povezan sa gubitkom pažnje) koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Neurodegenerativni poremećaji uključeni u postupke sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, lečenje i/ili profilaksu Alzheimer-ove bolesti, Pick-ove bolesti, difuzne Lewy telesne bolesti, progresivne supranuklearne kapi (Steel-Richardson sindrom), multisistemske degeneracije (Shy-Drager sindrom), motorne neuronske boiesti uključujući amiotrofnu lateralnu sklerozu, degenerativne ataksije, kortikalne bazalne degeneracije, ALS-Parkinson-ova-demencija kompleks Guam-a, subakutnog skleroznog penencefalitisa, Huntington-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, sinukleinopatije, primarne progresivne afazije, striatonigralne degeneracije, Machado-Joseph bolesti/spinocerebelarne ataksije tip 3, olivopontocerebelarne degeneracije, Gilles De La Tourette-ove bolesti, bulbarne, pseudobulbarne kapi, spinalne muskularne atrofije, spinobulbarne muskularne atrofije (Kennedy-jeva bolest), primarne lateralne skleroze, porodične spastične paraplegije, VVerdnig-Hoffman bolesti, Kugelberg-VVelander bolesti, Tay-Sach-ove bolesti, Sandhoff-ove bolesti, porodične spastične bolesti, VVohlfart-Kugelberg-VVelander bolesti, spastične parapareze, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, prion bolesti (kao što su Creutzfeld-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker bolesti, Kuru i fatalne porodične insomnije), i neurodegenerativnih poremećaja koji rezultiraju iz cerebralne ishemije ili infarkta uključujući emobolijsku okluziju i trombotičnu okluziju kao intrakranijalnu hemoragiju bilo kog tipa (uključujući, ali ne ograničavajući na, epiduralnu, subduralnu, subarahnoidnu i intracerebralnu), i intrakranijalnih i intravertebralnih povreda (uključujući, ali ne ograničavajući na, kontuziju, penetraciju, posekotinu, kompresiju i razderotinu).

Dodatno, a-7nAChR-i agonisti, kao što su jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti upotrebljeni da se leči sa starošću povezana demencija i druge demencije i stanja sa gubitkom memorije uključujući sa starošću povezan gubitak memorije, senilnost, vaskularnu demenciju, bolest difuzne bele mase (Binswanger-ova bolest), demenciju endokrinog i metabolitičkog porekla, demencija traume glave i difuzno oštećenje mozga, demenciju pugilistica i frontalnu demenciju režnja. Videti, n.pr., WO 99/62505. Tako, u skladu sa pronalaskom, obezbeđen je postupak lečenja pacijenta, posebno čoveka, koji pati od demencije povezane sa starošću i drugih demencija i stanja sa gubitkom memorije koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Tako, u skladu sa daljom realizacijom, sadašnji pronalazak uključuje postupke lečenja pacijenata koji pate od pogoršanja memorije usled, na primer, blagog kognitivnog pogoršanja usled starenja, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, traume glave, šloga, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, multiinfarkt demencije i drugih neuroloških stanja, kao i HIV i kardiovaskularnih bolesti, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Fromulama l-lll.

Za amiloidni prekursor protein (APP) i A(5 peptide koji se iz njega izvode, n.pr., APi_4o, AP-M2, i druge fragmente, je poznato da su uključeni u patologiju Alzheimer-ove bolesti. Ap1_42peptidi nisu samo umešani u neurotoksičnost već je takođe poznato da inhibiraju holinergičnu transmiter funkciju. Dalje je utvrđeno da se Ap peptidi vezuju za a-7 nAChR-e. Tako su sredstva koja blokiraju vezivanje Ap peptida za a-7 nAChR-e korisna za lečenje neurodegenerativnih bolesti. Videti, n.pr., WO 99/62505. Dodatno, stimulisanje a-7 nAChR-a može da zaštiti neurone od citotoksičnosti koja je povezana sa Ap peptidima. Videti, n.pr., Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.

Tako, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen je postupak lečenja i/ili sprečavanja demencije kod Alzheimer-ovog pacijenta koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll da se inhibira vezivanje amiloidnog beta peptida (pretpostavljeno, Ap^) sa nAChR-ima, pretpostavljeno a-7 nAChR-ima, najpoželjnije, humanim a-7 nAChR-ima (kao i postupak lečenja i/ili prevencije drugih kliničkih manifestacija Alzheimer-ove bolesti koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kognitivne i govorne nedostatke, apraksije, depresiju, diluzije, i druge neuropsihijatrijske simpotome i znakove, i abnormalnosti kretanja i koraka). Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje postupke za lečenje amiloidoznih bolesti, na primer, nasledne cerebralne angiopatije, ne neuropatskog naslednog amiloida, Down sindroma, makroglobulinemije, sekundarne porodične mediteranske groznice, Muckle-VVells sindroma, višestruki mijelom, pankreatični- i kardiački-povezane amvlodosis, hronične hemodijaliza antropatijie, i finske i Ajova amvloidosis.

Dodatno, za nikotinske receptore se implicira da igraju ulogu u telesnom odgovoru na unošenje alkohola. Tako, agonisti za a-7 nAChR-e mogu biti upotrebljeni, u lečenju povlačenja alkohola i u terapiji anti-intoksikacije. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta za povlačenje alkohola ili lečenje pacijenta sa terapijom anti-intoksikacije koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Agonisti za a-7nAChR podtipove mogu takođe biti upotrebljeni za neuroprotekciju protiv oštećenja povezanog sa šlogom i ishemijom i glutamatom-izazvane ekscitotoksičnosti. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta da se obezbedi neuroprotekcija protiv oštećenja povezanog sa šlogom i ishemijom i glutamatom-izazvane ekscitotoksičnosti koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Kao što je gore zabeleženo, agonisti za a-7nAChR podtipove mogu takođe biti upotrebljeni u lečenju nikotinske zavisnosti, izazivanju prestanka pušenja, lečenju bola, i lečenju od promene vremenske zone, gojaznosti, dijabetisa i inflamacije. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta koji pati od nikotinske zavisnosti, bola, promene vremenske zone, gojaznosti i/ili dijabetisa, ili postupak izazivanja prestanka pušenja kod pacijenta koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Dodatno, usled njihovog afiniteta prema a-7nAChR-ima, označeni derivati jedinjenja Formula l-lll (n.pr., C<11>ili F<18>označeni derivati), mogu biti upotrebljeni u neurosnimanju receptora u, n.pr., mozgu. Tako se može izvesti upotrebom takvih osnačenih sredstava in vivo snimanje receptora upotrebom, n.pr., PET snimanja.

Stanje pogoršanja memorije se manifestuje pogoršanjem sposobnosti da se uči nova informacija i/ili nesposobnošću da se seti prethodno naučena informacija. Pogoršanje memorije je primaran simptom demencije i može takođe biti simptom povezan sa takvim bolestima kao što su Alzheimer-ova bolesti, šizofrenija, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest, Creutzfeld-Jakob bolest, HIV, kardiovaskularna bolest, i trauma glava kao i kognitivno opadanje povezano sa starošću.

Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta koji pati od, na primer, blagog kognitivnog pogoršanja (MCI) vaskularne demencije (VaD), kognitivnog opadanja povezanog sa starošću (AACD), amnezije povezane sa/operacijom na otvorenom srcu, srčanim zastojem, i/ili opštom anestezijom, nedostataka memorije nastlog usled preranog izlaganja anestetičkim sredstvima, gubitka sna izazvanog kognitivnim pogoršanjem, hroničnog sindroma malaksalosti, narkolepsije, AIDS-povezanog sa demencijom, epilepsije povezane sa kognitivnim pogoršanjem, Down-ovog sindroma, alkoholizma povezanog sa demencijom, lekom/supstancom izazvanog kognitivnog pogoršanja, Dementia Puglistica (Bokserskog sindroma) i pacijenta koji pati od životinjske demencije (n.pr., psi, mačke, konji, itd.) koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-lll.

Doze jedinjenja sadašnjeg pronalaska zavise od različitih faktora uključujući određeni sindrom koji se ima lečiti, ozbiljnost simptoma, put davanja, ferekvencije intervala doze, iskorištavanja određenog jedinjenja, efikasnost, toksikoliški profil, farmakokinetički profil jedinjenja, i prisustvo štetnih sporednih efekata, među drugim problemima.

Jedinjenja pronalaska mogu biti data sisarima, posebno ljidima, sa tipičnim nivoima doze koja su uobičajene za a-7 nikotinske receptor agoniste kao što su poznata a-7 nikotinski receptor agonist jedinjenja koja su gore pomenuta. Na primer, jedinjenja se mogu dati, u jediničnim ili višestrukim dozama, putem oralnog davanja sa nivoom doze od, na primer, 0,0001-10 mg/kg/dan, n.pr., 0,01-10 mg/kg/dan. Jedinični oblici doze mogu da sadrže, na primer, 1-200 mg aktivnog jedinjenja. Za intravenozno davanje, jedinjenja mogu biti data, u jediničnim ili višestrukim dozama.

U obavljanju postupaka sadašnjeg pronalaska ima se naravno razumeti da reference prema određenim puferima, medijumima, reagensima, ćelijama, stanjima kulture i slično nemaju nameru da budu ograničavajuće, već se imaju čitati tako da uključuju sve povezane materijale koji će stručnjak iz ove oblasti nauke prepoznati kao od interesa ili vrednosti u određenom kontekstu u kome je razmatranje predstavljeno. Na primer, često je moguće zameniti jedan puferski sistem ili medijum kulture sa drugim i opet postići slične, ukoliko ne identične, rezultate. Stručnjacij iz ove oblasti nauke će imati dovoljno znanja o takvim sistemima i metodologijama da budu sposobni, bez nepotrebnog eksperimentisanja, učine takve zamene koje će optimalno služiti njihovim potrebama upotrebom postupaka i procedure koje ovde otkrivene.

Sadašnji pronalazak će sada biti opisan putem sledećih neograničavajućih primera. U primeni otkrića ovih primera, treba imati na umu da će druge i različite realizacije postupaka otkrivenih prema sadašnjem pronalasku bez sumnje same preporučivati sebe stručnjacima iz relevantne oblasti nauke.

U prethodnom i sledećim primerima, sve temperature su postavljene nekorigovane u stepenima Celzijusa; i, osim ukoliko drugačije nije naznačeno, svi delovi i procenti su maseni.

Celokupna otkrića svih prijava, patenata i objava, koji su u gornjem i donjem tekstu citirani, su ovde inkorporisana putem reference.

PRIMERI

Svi zabeleženi spektri su na 300 MHz na Bruker Instruments NMR osim ukoliko nije drugačije navedeno. Konstante sparivanja (J) su u hercima (Hz) i vrhunci su nabrojani u odnosu na TMS (5 0,00 ppm). Mikrotalasne reakcije se obavljaju upotrebom Personal Chemistrv Optimizer™ mikrotalasnog reaktora u 2,5 ml_ ili 5 ml_ Personal Chemistrv mikrotalasnim posudama reaktora. Sve reakcije se obavljaju na 200°C 600 s sa fiksiranim vremenom zadržavanja ON osim ukoliko nije drugačije navedeno. Jon izmenjivačke smole sulfokiseline (SCX) su kupljene od Varian Technologies. Analitička HPLC se obavlja na 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 u. kolona upotrebom gradijenta od 20/80 do 80/20 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina) tokom 6 min osim ukoliko nije navedeno drugačije.

Pripremanja kiselina:

Sledeće procedure (1-10) daju detaljno pripremanja indazol, benzizoksazol, i benzizotiazol kiselina koje nisu komercijalno dostupne.

Procedura1:

Procedura 1 obezbeđuje postupak za pripremanja 6-nitroindazol-3-kiseline i spajanje sa biciklobazama da se formiraju nitro-supstituisani derivati.

Sud od 5 ml_ za mikrotalasnu reakciju se napuni sa 3-jodo-6-nitronidazolom (1 mmol), bakar (I) cijanidom (2 mmol) i A/,A/-dimetilformamidom (3 ml_). Sud se zapečati i podvrgne mikrotalasnom zračenju na 185°C tokom 600 sekundi. Reakciona smeša se podeli između etilacetata (100 ml_) i vode (100 ml_) i smeša se filtrira kroz Celite. Organski sloj se sakupi, opere sa slanim rastvorom, osuši (magnezijum sulfat), i koncentriše da se dobije 122 mg 10/1 smeše 3-cijano-6-nitroindazola i 6-nitroindazola kao žuti čvrsti oblik. 10/1 smeša 3-cijano-6-nitrcindazola i 6-nitroindazola se rastvori u 10 N natrijumhidroksida i svetio narandžasti rastvor se zagreva na 100°C 1h. Smeši se dopusti da se ohladi do sobne temperature i pažljivo se zakiseli (pH=1) sa 3N hlorovodonične kiseline. Čvrsti oblik se izoluje i pretvori u prašak sa EtOAc da se dobije 51 mg 6-nitroindazol-3-karbonska kiselina kao kao mrki čvrsti oblik. Kiselina se spaja sa biciklobazom prema proceduri A.

Sledeća kiselina se priprema upotrebom ovog postupka:

6-Nitro-7H-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura 2:

Procedura 2 obezbeđuje postupak nitriranja indazol kiseline i spajanja sa biciklobazama da se formiraju nitro-supstituisani derivati.

Etil indazol-3-karboksilat (73,7 mmol) se rastvori u 20 ml_ koncentrovane sumporne kiseline i reakciona smeša se ohladi do 0°C. Smeša koncentrovane sumporne kiseline (12 ml_) i 70% azotne kiseline (12 mL) se doda ukapanjem tokom perioda od 1h. Smeša se meša dodatnih 1 h na 0°C

i sipa na zdrobljeni led (200 g). Čvrsti oblik se sakupi vakuumskim filtriranjem, opere sa nekoliko delova vode i osušiin vacuo.Osuše čvrsti oblik se suspenduje u 250 mL acetonitrila i smeša se zagreva pri refluksu 2 h. Smeši se dopusti da se ohladi do sobne temperature i čvisti oblik se sakupi i osušiin vacuoda se dobije etil 5-nitroindazol-3-karboksilat (53%) kao bezbojni čvrsti oblik. Kiselina, dobijena baznom hidrolizom, se spoji sa biciklobazom prema proceduri A.

Referenca u literaturi: Org. Svnthesis, Coll. Vol. 1, strana 372.

Sledeća kiselina se priprema upotrebom ovog postupka: 5-Nitro-7/-/-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura 3:

Procedura 3 obezbeđuje postupak za hvatanje indazol arillitijuma sa ketonima i spajanje sa biciklobazama da se formiraju heterociklični derivati. ferc-Butil 6-bromoindazol-3-karboksilat se prirpema iz kiseline reakcijom sa dvostrukim viškom di-ferc-butildikarbonata praćeno tretmanom sa natrijumhidroksidom. Suspenziji natijum hidrida (60% disperzija mineralnog ulja) (4,8 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL) na 0°C se polako dodaje rastvor terc-butil 6-bromoindazol-3-karboksilata (4,0 mmol) u tetrahidrofuranu (4 mL). Nakon mešanja od 0,5 h na 0°C, smeša se ohladi do -78°C i doda se 1,7 M rastvora rerc-butillitijuma u pentanu (5,1 mmol). Nakon 0,5 h na - 78°C, rastvor tetrahidropiran-4-ona (5 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) se doda ukapanjem. Smeša se meša na -78°C 1 h i zagreva do 0°C. Reakciona smeša se stiša sa zasićenim vodenim amonijumhloridom i smeša se odvaja između etilacetata (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj se odvaja, opere sa slanim rastovorom (50 mL), osuši (magnezijum sulfat), i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom (70/30 etilacetat/heksani) da se dobije prinos 6-(4-hidroksitetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-karbonska kiselina terc-butil estar (68%) kao bezbojni čvrsti oblik.

6-(4-Hidroksitetrahidropiran-4-il)-1 /-/-indazol-3-karbonska kiselina terc-butil estar (0,86 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (3 mL) i smeša se održava na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač se uklanjain vacuoi ostatak se pretvori u prašak sa etilacetatom da se dobije 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-3-karbonska kiselina (76%). Kiselina se spaja sa biciklobazom prema proceduri A.

6-(4-hidroksitetrahidropiran-4-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina terc-butil estar (1,0 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (5 mL), trietilsilanu (2 mL) i dihlorometanu (3 mL) i smeša se refluksuje 16 h. Rastvarač se uklanjain vacuoi ostatak se pretvara u prašak sa etilacetatom da se dobije

6-(tetrahidropiran-4-il)-1H-indazol-3-karbonska kiselina (60%) kao osušeni čvrsti oblik. Kiselina se spaja sa biciklobazom prema proceduri A.

Sledeće kiseline se pripremaju upotrebom ovog postupka: 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina. 6-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura 4:

Procedura 4 obezbeđuje postupak konverzije supstituisanih izatina u korespondirajuće indazol-3-karbonske kiseline.

Konverzija supstituisanih izatina u korespondirajuće indazol-3-karbonske kiseline je u osnovi isti postupak kao što je opisano za indazol-3-karbonsku kiselinu u: Snvder, H.R., et. al.J. Am. Chem. Soc.1952, 74, 2009. Supstituisani izatin (22,1 mmol) se razblaži sa 1N natijumhidroksida (24 mL) i zagreva na 50°C 30 minuta. Burgundskom rastvoru se dopušta da se ohladi do sobne temperature i održava se tako 1 h. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i tretira sa 0°C rastvorom natrijum nitrita (22,0 mmol) u vodi (5,5 mL). Ovaj rastvor se doda kroz pipetu postavljenoj ispod površine energično mešanog rastvora sumporne kiseline (2,3 mL) u vodi (45 mL) na 0°C. Dodavanje traje 15 minuta i reakcija se održava narednih 30 minuta. Hladni (0°C) rastvor kalaj (II) hlorid dihidrata (52,7 mmol) u koncenrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (20 mL) se doda reakcionoj smeši tokom 10 minuta i reakciona smeša se održava 60 minuta. Nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem, operu sa vodom, i osuše da se dobije kvantitativni balans mase. Materijal dovoljne čistoće (<1>H NMR i LC/MS) se upotrebljava u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Alternativno, kiselina se rekristališe iz sirćetne kiseline da se obezbedi čisti materijal.

Sledeće kiseline se pripremaju upotrebom ovog postupka: 5- Bromoindazol-3-kiselina.

6- Bromoindazol-3-kiselina.

5- Trifluorometoksiindazol-3-kiselina.

6- Trifluorometilindazol-3-kiselina.

5-Metoksiindazol-3-kiselina.

Procedura 5:

Procedura 5 obezbeđuje pripremanje supstituisanih benzizotiazol-3-karbonskih kiselina iz korespondirajućih tiofenola.

Rastvoru 3-metoksifenola (3,75 g, 26,7 mmol) u etru (20 mL) se doda oksalil hlorid (3,7 mL, 43 mmol) ukapanjem. Smeša se zagreva do refluksa 1,5 h, ohladi do sobne temperature, i koncentrišein vacuo.Rezultirajuće žuto ulje se rastvori u dihlorometanu (50 mL), ohladi do 0°C, i tretira sa aluminijum hloridom (4,30 g, 32,0 mmol) u porcijama. Smeša se zagreva do refluksa 30 minuta, ohladi do sobne temperature, i sipa na ledenu vodu sa mešanjem. Organski sloj se odvaja i sukcesivno opere sa zasićenim, vodenim natrijumbikarbonatom, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko magnezijum sulfata, filtrira i koncentrišein vacuo.Ostatak se prečisti hromatografijom (4/1 etilacetat/heksan) što daje 2,46 g (47%) 6-metoksi-1-benzotiofen-2,3-dion kao narandžasti čvrsti oblik.

Smeši diona (86 mg, 0,44 mmol) u 30% vodenom rastvoru amonijumhidroksida (2,0 mL) se doda 35% vodeni rastvor vodonik peroksida (0,2 mL) i reakciona smeša se održava 12 h. Nataloženi ružičasti čvrsti oblici se izoluju filtriranjem, operu sa vodom, i osuše pod visokim vakuumom da se omogući dobijanje 39 mg (42%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karboksamida.

Rastvor amida (1,14 g, 5,46 mmol) u metanolu (100 mL) se doda 10 N natrijumhidroksida (12 mL). Smeša se zagreva na refluksu 12 h, ohladi do sobne temperature, i zakiseli do pH<2 laganim dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Organski sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (2x) i osuši se preko natrijum sulfata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (300/50/1 dihlorometan/metanol/mravlja kiselina) da se dobije 1,02 g (89%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karbonska kiselina kao ružičasti čvrsti oblik.

Sledeće kiseline se pripremaju ovim postupkom: Benzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

6-Bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

5-Bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

5- Metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

6- Metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

7- Metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

6-Etoksibenzo[d]izotiazol-3-kiselina.

Procedura 6:

Procedura 6 obezbeđuje postupak za spajanje između bromovanih benzizotiazol-3-karbonskih estara i bromovanih indazol-3-karbonskih estara i Grignard-ovih reagensa da se formira alkil- i heterociklično-supstituisane kiseline.

0,5 M rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (25,0 mmol, 3,7 ekv.) u tetrahidrofuranu se razblaži sa tetrahidrofuranom (60 mL) i tretira sa 0,5 M rastvora cink hlorida (25,0 mmol, 3,7 ekv.) u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Nakon 10 minuta, bromovani etil benzizotiazol-3-karboksilat (0,30 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorid (0,95 mmol, 0,1 ekv.) se doda suspenziji. Reakciona ? smeša se održava 1 h na ambijentalnoj temperaturi a onda na 65°C 1 h. Reakcija se stiša sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakuje sa dihlorometanom (3 x). Ekstrakti se osuše preko natrijum sulfata i koncentrišu do suvog stanja. Ostatak se prečisti hromatografijom upotrebom gradijenta 100/0 do 90/10 dihlorometan/metanol da se dobije ciklopropil-supstituisani amid. Amid se rastvori u smeši metano/tetrahidrofuran/voda (90/10/20 mL) i tretira sa natrijumhidroksidom (5,8 g). Smešđa se zagreva na refluks 12 h, ohladi do sobne temperature, filtrira, i zakiselin do pH<2 laganim dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (2x) i osuši preko natrijum sulfata. Koncentracija ekstrakata daje kiselinu u prinosu od 38%. Kiselina se spaja za biciklobaze prema proceduri A.

Ova procedura se upotrebljava, sa manjim modifikacijama, da se dirivatizuju bromovani indazol-3-piperidin karboksamidi sa različitim Grignard-ovim reagensima. Grignard-ov reagens tiazola je komercijalno dostupan. Alternativno, arillitijum i korespondirajući arilcink reagens se mogu generisati prema postupku naznačenom od strane Reeder, M.R.; et.al.Org. Proc. Res. Devel.2003, 7, 696. Cink reagensi oksazola, 4-metiltiazola, i 5-metiltiazola se pripremaju prema ovom postupku.

Sledeće kiseline se pripremaju upotrebom ovog postupka: 6-Ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina.

6-(1,3-Tiazol-2-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina.

5-(1,3-Tiazol-2-il)-1 H-indazol-34<arbonska kiselina.

5-(4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol-3-karbonska kiselina. 5- (5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina. 6- (4-Metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina. 6-(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol-3-karbonska kiselina. 6-(1,3-Oksazol-2-il)-1H-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura7:

Procedura 7 obezbeđuje postupak pripremanja 7-fluoro-4-metoksi-1H-indazol-3-karbonske kiseline.

1 -Hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2T2]oktan bis(tetrafluoroborat)

(1,00 g, 2,82 mmol) se doda rastvoru etil 6-metoksi-1H-indazol-3-karboksilata (500 mg, 2,27 mmol) u acetonitrilu (15,0 mL) i reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 18 h. Rakcija se odvaja između vode (50 mL) i etilacetata (50 mL) i odvojeni organski sloj se opere sa slanim rastvorom (25 mL), osuši (magnezijum sulfat), i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom (95/5 do 80/20 heksani/etilacetat) da se dobije prinos 541 mg (23%) fluorovanog estra. Rastvor estra (124 mg, 0,520

mmol) u etanolu (5,00 mL) se razblaži sa 5,0 M natrijumhidroksida (2,00 mL) i smeša se održava na sobnoj temperaturi 18 h. Reakcija se zakiseli sa 6 N hlorovodonične kiseline razdovij između vode (50 mL) i etilacetata (50 mL). Slojevi se odvajaju i organski se opere sa slanom rastvorom (25 mL), osuši (magnezijum sulfat), i koncentrišein vacuoda se dobije prinos 109 mg (84%) kiseline. Kiselina se spaja sa biciklobazom prema proceduri A.

Sledeća kiselina se priprema upotrebom ovog postupka. 7-Fluor-6-metoksi-1 /-/-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura8:

Procedura 8 daje detaljni prikaz pripremanja benzizoksazol-3-karbonske kiseline iz 2,5-dibromonitrobenzena.

Dietil malonat (12,6 g, 79 mmol) se doda suspenziji natrijum hidrida (3,16 g, 132 mmol) u dimetilsulfoksidu (60 mL) tokom 30 minuta. Temperatura reakcije se podiže do 60°C i smeša se razbistri. 1,4-Dibromo-2-nitrobenzen (10 g, 36,0 mmol) se doda i rastvor se održava 2 h na 100°C. Reakcionoj smeši se dopusti da se ohladi do sobne temperature i sipa se na led (300g-400g). Nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem i osuše da daju 11,0 g proizvoda (89%).

Estar (11,0 g, 32,0 mmol) se razblaži sa 2 N rastvora natrijumhidroksida (32 mL, 63 mmol) i reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 16 h. Vodeni sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (20 mL) i zakiseli se. Nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem i osuše da se dobije 7,00 g kiseline (89%).

Sumporna kiselina (1 mL) se doda rastvoru kiseline (7,00 g, 27,0 mmol) u etanolu (60 mL). Reakciona smeša se zagreje do refluksa, održava 2 h, i koncentriše pod redukovanim pritiskom. Ostatak se razdvoji između etilacetata (250 mL) i zasićeno natrijumkarbonata (50 mL) i organski sloj se opere sa zasićenim natrijumkarbonatom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL). Organski sloj se osuši (natrijum sulfat) i koncentriše da se dobije 8,00 g (98%) estra kao tečnost.

Pod N2atmosferom, natrijum etilat se formira sa natrijumom (33,5 g, 1,46 mol) u etanolu (1,0 L).

Izoamilnitrit (225 mL) se doda rastvoru estra (420 g, 1,46 mol) u etanolu (3 L) u bocu sa ogruglim dnom i tri grlića od 10 L i smeša se zagreva do 60°C. Rastvor natrijum etoksida, pripremljen od natrijum metala (33,5 g, 1,46 mmol) u etanolu (1 L) se doda ukapanjem i reakciona smeša se održava 2 h. Reakcionoj smeši se dopusti da se ohladi do sobne temperature i neutrališe se sa 2 N hlorovodonične kiseline. Reakciona smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (4 x 2L) i kombinovani organski rastvori se operu sa vodom (2 x 1L) i slanim rastvorom (2 x 1L) i osuše (natrijum sulfat). Ostatak se prečisti hromatografijom (1/1 do 0/1 heksan/etilacetat) da se dobije 110 g proizvoda (28%).

10% Paladijuma na uglju (1,5 g) i trietilamin (7,5 g, 82,4 mmol) se dodaju rastvoru etil 6-bromobenzizoksazol-3-karboksilata (20g, 0,081 mol) u etanolu (300 mL) na 0°C pod atmosferom azota. Atmosfera azota se uklanja evakuacijom i zamenjuje za gasom vodonika, i reakciona smeša se održava 1 sat. Atmosfera vodonika se uklanja evakuacijom i zamenjuje sa

gasom azota, i paladijum se uklanja filtriranjem kroz Celite. Filter kolač se opere sa etanolom (3 x 50 mL) i filtrati se koncentrišu. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (200 mL) i rastvor se opere sa vodom (4 x 50 mL), osuši (natrijum sulfat) i isparava da se dobije 13,0 g proizvoda u žutom čvrstom obliku (96%). Estar se saponifikuje upotrebom natrijumhidroksida da se dobije kiselina. Kiselina se spaja sa biciklobazom prema proceduri A.

Referena u literaturi: Angell, R.M.; Baldwin, I.R.; Baborough, P.; Deboeck, N.M.; Longstaff, T.; Svvanson, S. VVO04010995A1.

Sledeća kiselina se priprema upotrebom ovog postupka: 1,2-Benzizoksazol-3-karbonska kiselina.

Procedura 9:

Procedura 9 obezbeđuje postupak pripremanja 5-difluorometoksiindazol-3-kiseline od 3-bromo-4-nitrofenola.

3-Bromo-4-nitrofenol (10,0 mmol) se doda suspenziji natrijumhidroksida (29,0 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (15 mL) i suspenzija se održava 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i tretira sa etil hlorodifluoroacetatom (20,0 mmol). Reakciona smeša se zagreva do 70°C 16 h i koncentriše. Ostatak se razblaži sa ledenom vodom (200 mL) i ekstrakuje se sa etilacetatom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije difluorometil etar u prinosu od 75% kao žuto ulje.

Dietil malonat (328 mmol) se doda ukapanjem suspenziji natrijum hidrida (328 mmol) u dimetilsulfoksidu (40 mL) na 0°C. Reakciona smeša se zagreva do 60°C i održava 0,5 h. Rastvor difluorometil etra (149 mmol) u dimetilsulfoksidu (80 mL) se doda ukapanjem i reakciona smeša se zagreva na 100°C 5 h. Ohlađeni rastvor se sipa na ledenu vodu, i vodeni sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da daju sirovi diestar u prinosu od 112% kao ulje. Diestar (167 mmol), natrijuhidroksid (500 mmol), i voda (335 mL) se kombinuju i zagrevaju na 60°C 1 h. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i vodeni sloj se opere sa dihlorometanom (3x100 mL). Vrednost pH vodenog sloja se pažljivo podesi do 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i reakciona smeša se zagreva na 60°C 1 h. Suspenzija se ohladi do 5°C i čvrsti oblici se sakupljaju filtriranjem i osuše da se dobije kiselina u prinosu od 61%.

Acetilhlorid (203 mmol) se doda ukapanjem etanolu (300 mL) na 0°C. Nakon 0,5 h, kiselina (101 mmol) se doda i reakciona smeša se zagreva do refluksa 15 h. Reakciona smeša se koncentriše i ostatak se razdvoji između dihlorometana (200 mL) i zasićenog natrijumbikarbonata (100 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa dihlorometanom (2x200 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije estar u prinosu od 60% kao mrko ulje.

Estar (60,4 mmol) se rastvori u etanolu (103 mL), razblaži sa vodom (71 mL), i tretira sa amonijumhloridom (243 mmol) i praškom gvožđa (301 mmol). Reakciona smeša se zagreva na refluks 10 minuta i suspenzija se flitrira kroz Celite i filter kolač se opere sa etanolom tri puta. Filtrat se koncentriše, ostatak se suspenduje u 2 N hlorovodonične kiseline i emša energično 0,5 h. Vodeni sloj se opere sa etilacetatom (3x50 mL) i pH se podesi na 9-10 sa 5 M natrijumhidroksida. Vodeni sloj se ekstrakuje sa hloroformom (3x100 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat). Anhidrid sirćetne kiseline (392 mmol), izoamil nitrit (291 mmol), i kalijumacetat (51,0 mmol) se dodaju organskom sloju i suspenzija se zagreva do refluksa 16 h. Rastvor se isparava i ostatak se razdvoji između zasićenog natrijumbikarbonata (50 mL) i dihlorometana (100 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa dihlorometanom (2x100 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije A/-acetilindazol estar u prinosu od 79% kao mrko ulje.

Estar (63,8 mmol), natrijumhidroksid (193 mmol), i voda (65 mL) se kombinuju i reakcija se održava 24 h na 60°C. Nakon hlađenja do sobne temperature, vodeni sloj se opere sa dihlorometanom (3x50 mL). Vodeni sloj se podesi do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Nataloženi čvrsti oblici se sakupljaju filtriranjem, operu sa vodom i dihlorometanom, i osuše da se dobije kiselina u prinosu od 27%.

Sledeće kiseline se pripremaju prema ovom postupku:

5-(Difluorometoksi)-1H-indazol-3-karbonska kiselina.

Procedura 10:

Procedura 10 obezbeđuje postupak pripremanje 6-difluorometoksiindazol-3-kiseline od 4-nitrofenola.

4-Nitrofenol (162 mmol) se doda suspenziji natrijumhidroksida (485 mmol) u /V,/V-dimetilformamidu (150 mL) i suspenzija se održava 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i tretira sa etil hlorodifluoroacetatom (329 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 70°C 16 h i koncentriše se. Ostatak se razblaži sa ledenom vodom (200 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije difluorometil etar u prinosu od 59% kao žuto ulje.

Nitro etar (149 mmol) se rastvori u etanolu (37,5 mL), razblaži sa vodom (25 mL), i tretira sa amonijum hloridom (84,7 mmol) i praškom gvožđa (105 mmol). Reakciona smeša se zagreva do refluksa 30 minuta i suspenzija se filtrira kroz Celite. Filter kolač se opere sa etanolom tri puta i kombinovani organski filtrati se koncentrišu. Ostatak se rastvori u vodi i pH se podesi na 9-10 sa 5 M natrijumhidroksida. Vodeni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (3x100 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu do žutog ulja. Ulje se rastvori u anhidridu sirćetne kiseline (23,5 mmol) i reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (50 mL) i neutrališe sa čvrstim natrijumbikarbonatom. Nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem, operu sa vodom, i osuše da se dobije acetamid u prinosu od 62% kao svetio žuti čvrsti oblik.

Anhidrid sirćetne kiseline (19,6 mmol) se doda rastvoru acetamida (13,2 mmol) u hloroformu (20 mL) i reakciona smeša se zagreva do refluksa. Pušeća azotna kiselina (16,0 mmol) se doda ukapanjem i reakciona smeša se održava na refluksu 30 minuta. Ohlađeni rastvor se razblaži sa vodom (20 mL) i vodeni sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (3x10 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije nitro-amid u prinosu od 83%.

Amdi (11,0 mmol), natrijumhidroksid (43,8 mmol), i voda (10 mL) se kombinuju i reakciona smeša se održava 1,5 sat na 60°C. Reakciji se dopušta da se ohladi do sobne temperature i nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem, i operu sa vodom, i osuše da se dobije anilin u prinosu od 98% u svetio žutom čvrstom obliku.

Anilin (15,7 mmol) se smeša sa 40% bromvodoničnom kislinom (14,3 g) i vodom (10 mL), i reakciona smeša se zagreje na 80-90°C da bi se potpuno rastvorio anilin. Reakciona smeša se ohladi do 0°C i rastvor natrijum nitrita (23,2 mmol) u vodi (5,3 mL9 se doda tokom vremenskog perioda od 15 minuta. Rastvor se održava 40 minuta na 0-5°C i filtrira. Bakar (I) bromid (18,8 mmol) se rastvori u 40% bromvodoničnoj kiselini (21 mL) i ohladi do 0°C. Rastvor diazo soli se doda polako rastvoru bakra i smeša se održava 30 minuta na 0-10°C. Reakciona smeša se zagreva na 60°C 30 minuta i onda na 100°C 10 minuta da se obezbedi završetak reakcije. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i ekstrakuje se sa dihlorometanom (3x40 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa 1M natrijumhidroksida, vodom, 1 N hlorovodonične kiseline, i vodom. Organski sloj se osuši (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije nitro bromid u prinosu od 76% kao svetio žuti čvrsti oblik.

Dietil malonat (25,7 mmol) se doda ukapanjem suspenziji natrijum hidrida (25,8 mmol) u dimetilsulfoksidu (5 mL) na 0°C. Reakciona smeša se zagreva do 60°C i održava 30 minuta. Rastvor nitro bromida (11,7 mmol) u dimetilsulfoksidu (7 mL) se doda ukapanjem i reakciona smeša se zagreva na 100°C 5 h. Ohlađeni rastvor se sipa na ledenu vodu, i vodeni sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (3x100 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da daju sirovi diestar kao ulje. Diestar (11,7 mmol), natrijuhidroksid (35 mmol), i voda (20 mL) se kombinuju i zagrevaju na 60°C 1 h. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i vodeni sloj se opere sa dihlorometanom (3x100 mL). Vrednost pH vodenog sloja se pažljivo podesi do 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i reakciona smeša se zagreva na 60°C 1 h. Suspenzija se ohladi do 0°C i čvrsti oblici se sakupljaju filtriranjem i osuše da se dobije kiselina u prinosu od 64%.

Acetilhlorid (15,3 mmol) se doda ukapanjem etanolu (50 mL) na 0°C. Nakon 30 minuta, kiselina (7,69 mmol) se doda i reakciona smeša se zagreva do refluksa 15 h. Reakciona smeša se koncentriše i ostatak se razdvoji između dihlorometana (20 mL) i zasićenog natrijumbikarbonata (10 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa dihlorometanom (2x20 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije estar u prinosu od 94% kao mrko ulje.

Anhidrid sirćetne kiseline (6,0 mL) se doda suspenziji estra (3,64 mmol), i sirćetne kiseline (7,0 mL) na 0 °C. Cinkov prah (14,6 mmol) se doda u porcijama tokom 15 minuta i reakciona smeša se održava 30 minuta na 0 °C i odna 1,5 h na sobnoj temperaturi. Dodatni cinkov prah (6,15 mmol) se doda i reakcija se održava 3 h. Suspenzija se filtrira kroz Celite i filtrat se koncentriše. Ostatak se razdvaja između zasićenog natrijumbikarbonata (10 mL), i etilacetata (20 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa etilacetatom (3x20 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije acetamid u prinosu od 92% kao mrko ulje. Anhidrid sirćetne kiseline (13,7 mmol), izoamil nitrit (13,7 mmol), i kalijumacetat (2,04 mmol) se dodaju rastvoru acetamida (3,92 mmol) u hloroformu (10 mL) i suspenzija se zagreva do refluksa 16 h. Rastvor isparava i ostatak se razdvaja između zasićenog natrijumbikarbonata (10 mL) i dihlorometana (20 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa dihlorometanom (2x20 mL) i kombinovani organski slojevi se osuše (magnezijum sulfat) i koncentrišu da se dobije sirovi A/-acetilindazol estar kao mrko ulje.

Estar (3,36 mmol), natrijumhidroksid (10 mmol) i voda (5 mL) se kombinuju i reakcija se održava 24 h na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, vodeni sloj se opere sa dihlorometanom (3x30 mL). Vodeni sloj se podesi do pH 1 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom i nataloženi čvrsti oblici se sakupljaju filtriranjem, operu sa vodom i dihlorometanom, i osuše da se dobije kiselina u prinosu od 26%.

Sledeće kiseline se pripremaju prema ovom postupku:

6-(Difluorometoksi)-1 /-/-3-karbonska kiselina.

Pripremanja amina: Procedura 11:

Procedura 11 dalje detaljan pregled pripremanja 2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okatana od dietil 2,5-diaminoheksandioata.

Benzaldehid (21,8 mmol) se doda rastvoru dietil 2,5-diaminoheksandioat dihidrohlorida (10,0 mmol) u apsolutnom etanolu (75 mL) i sirćetnoj kiselini

(10 mL) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća smeša se zagreva na 80 °C 2 sata. Reakcionoj smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i dodaje se malim porcijama natrijum triacetoksiborohidrid (54,2 mmol). Rezultirajuća bela suspenzija se održava na sobnoj temperaturi 16 h i koncentriše se. Ostatak se razblaži sa vodom, ohladi do 0 °C, i pH se podesi do 9 sa 1 N natrijumhidroksida. Vodeni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 100 mL) i kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše (magnezijum sulfat), i koncentriše da se dobije 3,05 g belog čvrstog oblika. Natrijum metoksid (25 masenih %, 23 mmol) se doda rastvoru dibenzilamina u etanolu (200 mL) i reakciona smeša se zagreva na refluksu 16 h. Reakciona smeša se ohladi do sobne temperature i koncentriše. Ostatak se razblaži sa etilacetatom (200 mL), opere sa 1 N hlorovodonične kiseline, osuši (magnezijum sulfat) i koncentriše da se dobije biciklični laktam u prinosu od 47% kao bezbojni čvsti oblik.

Sumporna kiselina (15,8 mmol) se doda ukapanjem suspenziji litijum aluminijum hidrida (31,6 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) koja se meša pod atmosferom azota. Smeša se održava 30 minuta i površinski sloj se dodaje ukapanjem rastvoru bicikličnog laktama (1,5 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) na 0 °C. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i održava se 16 h. Reakciona smeša se pažljivo stiša dodavanjem u porcijama čvrstog natrijum sulfat dekahidrata (2,5 g). Reakciona smeša se razblaži sa 2 M natrijumhidroksida (10 mL), filtrira kroz Celite, i filtrat se koncentriše. Ostatak se razblaži sa 2 N hlorovodonične kisleine (100 mL) i ekstrakuje sa etilacetatom. Vrednost pH vodenog sloja se podesi na 9 sa 2 M natrijumhidroksida i ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše (magnezijum sulfat), i koncentrišu. Rezultirajuće svetio žuto ulje se onda tretira sa metanolnim vodonik hloridom, generisanim ins situ dodavanjem acetil hlorida (0,5 mL) metanolu (10 mL), na sobnoj temperaturi 10 minuta. Isparljivi delovi se uklanjaju pod redukovanim pritiskom da se dobije biciklični diamin dihidrohlorid u prinosu od 925 kao bledo belo, penasti čvrsti oblik.

Suspenzija diamina (3,00 mmol) i 10% paladijuma na uglju (200 mg) u metanolu (100 mL) i koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (2 mL) se postavi pod atmosferu vodonika i održava 16 h. Katalizator se uklanja filtriranjem i filter kolač se opere sa vodom. Filtrat se koncentriše da se dobije biciklični diamin dihidrohlorid u prinosu od 88% kao bezbojni čvrsti oblik.

Rastvor di-terc-butildikarbonat (6,5 mmol) u izopropanolu (15 mL) se doda ukapanjem rastvoru diamina (7,06 mmol) u izopropanolu (100 mL), vodi (35 mL), i 1 M natrijumhidroksida (6,5 mL) na 0 °C. Reakciona smeša se održava 1,5 h na 0 °C i koncentriše se do~50 mL. Vodeni talog se zasiti sa čvrstim natrijum hloridom i pH se podesi na 10 sa 2 M natrijumhidroksida. Vodeni sloj se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 35 mL) i kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom i osuše (magnezijum sulfat). Isparljivi delovi se uklanjaju pod redukovanim pritiskom da se dobije sirovi mono-zaštićeni diamin u prinosu od 42% kao svetio žuto ulje.

Formaldehid (37% vodenog rastvora, 7,43 mmol) i sirćetna kiselina (4,46 mmol) se dodaju rastvoru sirovog amina (2,97 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL). Čvrsti natrijum triacetoksiborohidrid (5,94 mmol) se doda u malim porcijama reakcionoj smeši nakon 10 minuta i reakciona smeša se održava 16 h. Reakciona smeša se razblaži sa 10% vodenim rastvorom natrijumbikarbonata (100 mL) i ekstrakuje se sa etilacetatom (3 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše (magnezijum sulfat), i koncentrišu da se dobije svetio žuti ostatak. Ostatak se rastvori u dioksanu (25 mL) i razblaži sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (12,5 mL). Isparljivi delovi se uklanjaju nakon 30 minuta, tako obezbeđujući mono-metil bicikličnu bazu u prinosu od 40% kao bezbojni čvrsti oblik. Postupak za A/-metilovanje i uklanjanje karbamat zaštitne grupe se upotrebljava za proizvodnju 2-metil-2,5-diazabiciklo|2.2.2]heptan dihidrohlorida.

Referenca u literaturi: Newman, H.J. Heterocyclic Chem.1974,11,449. Sturm, P.A.; Henry, D.W.J. Med. Chem.1974,17, 481.

Sledeće baze se pripremaju upotrebom ovog postupka: 2-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan dihidrohlorid.

(1 S,4S)-2-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan dihidrohlorid.

Sintetičke procedure:

Sledeće procedure (A-G) daju detaljno pripremanje supstituisanih biciklobaza derivata.

Procedura A:

Procedura A obezbeđuje postupak spajanje između biciklobaze i karbonske kiseline da se formiraju karboksamid derivati.

Rastvoru karbonske kiseline (1 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) iN, N-dimetilformamidu (1 mL) se doda A/,A/-diizopropiletilamin (3 mmol) i biciklobaza amin dihidrohlorid (1 mmol). Reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 30 minuta pod azotom i onda se doda HATU (1,00mmol). Nakon 18 h, reakciona smeša se razdvoji između zasićenog vodenoh rastvora kalijumkarbonata i 95/5 dihlorometan/metanola. Vodeni sloj se ekstrakuje sa 95/5 dihlorometan/metanolom (2X), i kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom, osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i koncentrišuin vacuo.Ostatak se prečisti silika gel fleš hromatografijom kolone upotrebom smeše [90/10/1 dihlorometan/metanol/amonijumhidroksid] kao eluenta, tako obezbeđujući karboksamid proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri A:

Primeri: 3-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol

hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 28%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,22 (m, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,51 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,07 (m, 1H). LC/MS (El)tR3,55 min,m/ z243 (M<+>+1).

Primer 2:3-(2,5-Diazabiciklo(2.2.2 ]okt-2-ilkarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)fR3,04min,m/ z 340 (M++1).

Primer 3: 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-1 H-indazol

hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)tR2, Q5

min, m/ z 257 (M++1).

Primer 4: 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol

hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)/R2,83min,m/ z 271(M<+>+1).

Primer 5: 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-6-(1,3-

tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 20%. LC/MS (El) ćR2,87 min, m/z 376 (M++1).

Primer 6: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 56%. LC/MS (El) /R2,53 min, m/z 274 (M++1).

Primer 7: 3-;|(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo(2.2.1Jhept-2-illkarbonil;-1,2-benzotiazol.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 77%. LC/MS (El)^ 2,75

min, m/ z 274 (M++1).

Primer 8: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabicik[o[2.2.1]hept-2-il]karbonil|-1,2-benzizoksazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 20%. LC/MS (El)fo3,48

min, m/2 258 (M++1).

Primer 9: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil j-5-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)fR2,87min,m/ z 340(M<+>+1).

Primer 10: 3-![(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo|2.2.1 Jhept-2-il]karbonil|-5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)rR2,76 min, m/ z354 (M++1).

Primer 11: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)tR2,9

min, m/ z 354 (M++1).

Primer 12: 3-J |(1S,4S)-5-IVletil-2,5-diazabiciklol2.2.1 jhept-2-il|karbonil |-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR2, 85min,m/ z 339 (M++1).

Primer 13: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil] -

5-(trifluorometoksi)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 45%. LC/MS (El) ^ 4,82min, m/ z 341(M<+>+1).

Primer 14: 3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-oksazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)fR5,25

min, m/ z 324 (M++1).

Primer 15: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR2,69

min, m/ z 3.62 (M++1).

Primer 16: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonilJ-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El) fR5,18

min, m/ z 354 (M++1).

Primer 17: 3-<[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 Jhept-2-iljkarbonil!-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)fR5,18min,m/ z354 (M++1).

Primer 18: 3-|[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil!-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)fR2,79 min, m/ z 341(M<+>+1).

Primer 19: 3-} [(1 S,4S)-5-Metil-2,5~diazabiciklo[2.2.1 |hept-2-ilJkarbonil \ - 6-(trifluorometoksi)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)/R5,04

min, m/ z 341 (M++1).

Primer 20: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonill-6-(trifluorometil)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 45%. LC/MS (El)tR3, 85min, A77/z325 (M++1).

Primer 21: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil| -

7-(trifluorometoksi)-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El) fR4,66 min,m/ z 341(M<+>+1).

Primer 22: 5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-| [(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)ćR2,83 min, m/ z339 (M++1).

Primer 23: 5-(Difluorometoksi)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 35%. LC/MS (El)tR2, S2

min, m/ z 323 (M++1).

Primer 24: 5-Bromo-3-|(1S,4S)-2,5-diazabiciklo|2.2.1 ]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 45%. LC/MS (El)tR4, 76 min, m/ z321/323 (M<+>+1).

Primer 25: 5-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 20%. LC/MS (El) fR2,85min, m/ z301 (M++1).

Primer 26: 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2Jokt-2-ilkarbonil)-5-metoksi-1H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El)/R2,87min,m/ z 287(M<+>+1).

Primer 27: 5-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 35%. LC/MS (El)rR2,85min, m/z287 (M++1).

Primer 28: 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 jhept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 45%. LC/MS (El)1x2, 51 min, m/ z287 (M++1).

Primer 29: 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-| |(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklof2.2.1 ]hept-2-il]karbonil | -1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR2,8

min, m/ z 339 (M++1).

Primer 30: 6-(Difluorometoksi)-3-l[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil |-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 35%. LC/MS (El)fR2,47

min, m/ z 323 (M++1).

Primer 31: 6-Bromo-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 45%. LC/MS (El) čR3,71 min,m/z321/323 (M<+>+1).

Primer 32: 6-Ciklopropil-3-![(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 56%. LC/MS (El)tRA, 48

min, m/z 314 (M++1).

Primer 33: 6-Etoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il]karboni!)-1,2-benzotiazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 43%. LC/MS (El)fR3,79min,m/z 318 (M++1).

Primer 34: 3-(2,5-Diazabiciklo(2.2.2jokt-2-i!karbonil)-6-metoksi-1H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 30%. LC/MS (El) /R2,89min, m/ z287 (M++1).

Primer 35: 6-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 28%. LC/MS (El) /R2,83min, m/ z 301(M<+>+1).

Primer 36: 6-Metoksi-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-

il]karbonil}-1,2-benzotiazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 64%. LC/MS (El) fR2,97 min,m/ z 304 (M++1).

Primer 37: 6-Metoksi-3-{f(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicik!o[2.2.1]hept-2-

iljkarbonil }-1,2-benzotiazol.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 85%. LC/MS (El)tR3,06 •min, m/ z 304 (M++1).

Primer 38: 6-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

iljkarbonil}-1 H-indazol hidrohlorid.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 35%. LC/MS (El)/R2,83

min, m/ z 287 (M++1).

Primer 39: 6-Metoksi-3-J |(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo|2.2.1 ]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 35%. LC/MS (El)tR2, 83

min, m/ z 287 (M++1).

Primer 40: 7-Fluoro-6-metoksi-3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil)-1H-indazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 31%. LC/MS (El)fR2,54

min, m/z 305 (M++1).

Primer 41: 7-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

iljkarbonil}-1,2-benzizotiazol hidroformat.

Pripremljen upotrebom procedure A u prinosu od 50%. LC/MS (El)tR2,6

min, m/ z 3,04 (M++1).

ProceduraB:

Procedura B obezbeđuje postupak spajanja između bromovanih i jodovanih karboksamida i boronskih kiselina da se formiraju aril-supstituisani ili heteroaril supstituisani derivati.

U mikrotalasnom sudu za reakciju od 5 mL se doda bromovani biciklobaza karboksamid (0,3 mmol), boronska kiselina (0,6 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0) (0,03 mmol), tri-ferc-butilfosfin tetrafluoroborat (0,06 mmol), i kalijumkarbonat (0,8 mmol). Sud se evakuiše, napuni sa zadnje strane sa gasom argona, i sadržaji se razblaže sa /V,A/-dimetilformamidom (5,0 mL). Sud se zapečati i podvrgne mikrotalasnom zračenju na 200°C 600 sekundi. Sadržaji reakcije se filtriraju kroz Celite (metanol pranje) i napuni na 5 g SCX kolonu. Kolona se opere sa metanolom (50 mL) i proizvod se elutuje sa 2 M amonijaka u metanolu i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom [1/1 do 0/1 etilacetat/(70/30/1 etilacetat/metanol/amonijumhidroksid] praćeno preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina), tako obezbeđujući heteroaril-supstituisani proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri B:

Primer 42: 3-1 |(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo|2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j-5-(2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,48 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 2,22 (m, 2H); LC/MS (El)rR5,03 min, m/ z339 (M++1).

Primer 43: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilJkarbonil j-5-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,33 min,m/ z 353 (M4+1).

Primer 44: 3-J [(1 S,4S)-5-Metii-2,5-diazabiciklo|2.2.1 )hept-2-il|karbonil |-5-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,32

min, m/ z 353 (M++1).

Primer 45: 3-([(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil J-5-fenil-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,17

min, m/ z 333 (M++1).

Primer 46: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,13min,m/ z 339(M<+>+1).

Primer 47: 3-{ [(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1)hept-2-il]karbonil!-6-(3-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR4,3min, m/ z339 (M++1).

Primer 48: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j -

6-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 20%. LC/MS (El)tR5,35 min,m/ z 353(M<+>+1).

Primer 49: 3-J [(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo|2.2.1 |hept-2-il|karbonil |-6-(5-metil-2-furil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,35

min,m/ z 337 (M++1).

Primer 50: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR4,67 min,m/ z353 (M++1).

Primer 51: 5-(2-Furil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-

iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR41min,m/ z 323(M<+>+1).

Primer 52: 5-(3-Fluorofenil)-3-[[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,28

min, m/ z 351 (M++1).

Primer 53: 5-(4-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR5,25 min,m/ z 351(M<+>+1).

Primer 54: 5-(4-Metoksifenil)-3-| |(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 jhept-2-il]karbonil!-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 20%. LC/MS (El)tR 5,19

min, m/ z 363 (M++1).

Primer 55: 6-(2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

iljkarbonil}-1H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)/R4,9 min, m/z323(M++1).

Primer 56: 6-(3-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure B u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR3,93 min, m/z323 (M++1).

Procedura C:

Procedura C obezbeđuje postupak reduktivnog spajanja između biciklobaza karboksamida i karboksaldehida da se formiraju tercijarni amin derivati. Suspenziji biciklobaza karboksamid hidrohlorida (0,4 mmol), karboksaldehida (1,0 mmol), A/,A/-diizopropiletilamina (1,2 mmol), i sirćetne kiseline (0,48 mmol) se doda natrijum triacetoksiborohidrid (0,68 mmol). Reakciona smeša se održava na ambijentalnoj temperaturi 2 h i sipa se u • vodu, ekstrakuje sa 95/5 dihlorometan/metanolom (2 x 30 mL), i kombinovani ekstrakti se koncentrišu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina), tako obezbeđujući tercijarni amin proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri C:Primer 57: 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonill -

1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 30%.<1>H NMR (CD3OD)iS8,42 (s, 1H); 8,32 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,77 (m, 1H); 7,64 (m, 1H); 4,15(m, 2H); 4,01 (m, 2H); 2,51 (d, 3H); 2,11 (m, 2H). LC/MS (El)tR2,5 min,m/ z 257(M<+>+1).

Primer 58: 3-{[(1S,4S)-5-Eti!-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 45%. LC/MS (El)tR2,77 min, m/ z 271(M<+>+1).

Primer 59: A/-(Ciklopropilmetil)-3-[5-metil-2,5-diazabiciklol2.2.2]okt-2-

il)karbonil]-1 H-indazol-5-amin.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR1,33

min, m/ z 340 (M++1).

Primer 60: N-(Ciklopropilmetil)-3-| [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo(2.2.1]hept-2-il]karbonil | -1/7-indazol-5-amin.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 80%. LC/MS (El)tR1,36

min, m/ z 326 (M++1).

Primer 61: W,A/-Dimetil-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2lokt-2-

il)karbonil]-1 H-indazol-5-amin hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 58%. LC/MS (El)tR1,49 min,m/ z 314(M<+>+1).

Primer 62: W,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1ft-indazol-5-amin hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 51%. LC/MS (El)tR1,5min, m/ z300 (M++1).

Primer 63: /V,A/-Dimetil-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-

il]karbonil}-1H-indazol-6-amin hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 59%. LC/MS (El)tR1,5

min, m/ z 300 (M++1).

Primer 64: 5-Bromo-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-

il]karbonil}-1 H-indazol.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR3,57 min, m/ z335/337 (M<+>+1).

Primer 65: 3-j |(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 jhept-2-ilJkarbonil j - 5-(3-tienil)-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR417

min, m/ z 339 (M++1).

Primer 66: 5-(3-Furil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonilf-1H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure C u prinosu od 15%. LC/MS (El)tR4,1

min, m/ z 323 (M++1).

Procedura D:

Procedura D obezbeđuje postupak demetilovanja metoksi-supstituisanih indazol biciklobaza amida da se formiraju fenol derivati i potonja reakcija fenola sa različitim alkilirajućim reagenskima.

Metoksi indazol biciklobaza amid (6,98 mmol) se razblaži sa dihlorometa nom (60 mL) i dihloroetanom (15 mL) i rastvor se ohladi do - 78°C. 1,0 M rastvor boron tribromida u dihlorometanu (35 mmol) se doda ukapanjem tokom 30 minuta. Reakcionoj smeši se dopusti da se zagrejedosobne temperature i održava se 20 h. Dodatni alikvot boron tribromidaudihlorometanu (6 mmol) se doda i reakcija se održava narednih 16h. Reakcija se polako stiša sa MeOH (30 mL) i koncentriše do suvog stanja. Ostatak se prečisti hromatografijom upotrebom dihlorometan/metanola (90/10) da se dobije fenol (54%) kao mrki čvrsti oblik. Fenol (0,734 mmol) se rastvori u /V,/V-dimetilformamidu (10 mL) i tretira se sa kalijumkarbonatom (1,46 mmol) i alkil bromidom (0,95 mmol). Reakcija se održava 16 h na ambijentalnoj temperaturi i filtrira se i koncentriše do suvog stanja. Ostatak se prečisti preparativncm HPLC upotrebom 8 min gradijenta 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitnl (0,1% mravlja kiselina), tako obezbeđujući etar proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri D:

Primer 67: 5-Hidroksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-

il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-iI)-1 H-indazol.

Priprema se upotrebom procedure D u prinosu od 64%. 1H NMR (Me2SO-đ6) 5 10,76 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,25 (m, 2H); 7,99 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 4,46

(br, 1H); 3,62 (m, 1H); 3,38 (m, 1H): 3,20 (m, 3H); 2,20 (m, 2H);1,85(m, 2H). LC/MS (El)tR0,75 min,m/z273 (M<+>+1).

Primer 68: 5-(Ciklopentiloksi)-3-j [(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure D u prinosu od 25%. 1H NMR (CD3OD) 6 8,48 (m,.2H); 7,75 (m, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,32 (m, 1H); 2,85 (d, 3H); 2,22 (m, 2H), LC/MS (El)tR5,25min, m/ z341 (M++1).

Primer 69: 5-(Ciklopropilmetoksi)-3-[[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure D u prinosu od 25%. LC/MS (El)tR2,85

min, m/ z 327 (M++1).

Primer 70: 6-(Ciklopentiloksi)-3-l |(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicikloj2.2.1 Jhept-2-iljkarbonil [-1 H-indazol hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure D u prinosu od 30%. LC/MS (El)tR6,1min, m/ z 341(M<+>+1).

Procedura E:

Procedura E obezbeđuje postupak redukcije nitro-supstituisanih biciklobaza amida da se formiraju anilin derivati.

Rastvoru nitro-supstituisane biciklobaze (3,8 mmol), pripremljene procedurom A, u metanolu (100 mL) se doda 10% paladijum na uglju (200 mg). Reakcija se postavi pod atmosferu vodonik gasa (60 psi) i mućka se preko noći. Katalizator se uklanja filtriranjem kroz jastučić Celite, koji se opere sa metanolom (100 mL). Kombinovani filtrati se koncentrišu da se dobije željeni proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri E:

Primer 71: 5-Amino-3-|(5-metil-2,5-diazabiciklo|2.2.2|okt-2-il)karbonil|-1 H-indazol.

Priprema se upotrebom procedure E u prinosu od 92%.<1>H NMR (CD3OD)<S 7,36 (d, J=12,0, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,0 (d, J=12,0, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,30-2,00 (m, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H). LC/MS (El)tR 1,71min,m/ z 286(M<+>+1).

Primer 72: 5-Amino-3-| l(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1Jhept-2-il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol.

Priprema se upotrebom procedure E u prinosu od 74%. LC/MS (El)tR1,76min, m/ z272 (M++1).

ProceduraF:

Procedura F obezbeđuje postupak reakcije anilin biciklobaza sa hloranhidridima i anhidridima da se formiraju amid derivati.

Rastvoru anilina (0,460 mmol) u piridinu (4 mL) se doda karbonilhlorid (0,59 mmol). Reakciona smeša se održava 2 h i koncentriše se do suvog stanja. Rezultirajući ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselinaj/acetonitril (0,1% mravlja kiselina), tako obezbeđujući amid proizvod.

Sledeći primeri se pripremaju prema proceduri F:

Primer 73: N-{3-|5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}ciklopropankarboksamid hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure F u prinosu od 28%.<1>H NMR (CD3OD) 6 8,53 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,50-2,10 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 0,93 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). LC/MS (El)tR2,83

min, m/ z 354 (M++1).-

Primer 74: N-j 1 -(Ciklopropilkarbonil)-3-|5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-iljciklopropankarboksamid hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure F u prinosu od 9,4%. LC/MS (El)tR5, 13

min, m/ z 422 (M++1).

Primer 75: N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1lhept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)ciklopropankarboksamid hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure F u prinosu od 35%. LC/MS (El)tR2,78 min,m/ z 340 (M++1).

ProceduraG:

Procedura G obezbeđuje postupak reakcije anilin biciklobaza sa izocijanatima da se formiraju urea derivati.

Rastvor anilina (0,550 mmol) u piridinu (4 mL) se doda izocijanat (0,72 mmol). Reakciona smeša se održava 16 h i koncentriše do suvog stanja. Ostatak se prečisti upotrebom 8 min gradijenta 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina), tako obezbeđujući urea proizvod.

Primer 76: N-(3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-

il]karbonil}-1H-indazol-5-il)-AT-propilurea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 29%. 1H NMR (CD3OD) 5 8,42 (široki, 1H), 8,21-8,14 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,10 (t, J=6,0, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,50-2,10 (m, 2H), 2,10-1,85 (m, 2H), 1,50 (q, J=6,0, 2H), 0,98 (t, J=6,0, 3H). LC/MS (El)tR2,84 min,m/ z357 (M<+>+1).

Primer 77: 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-N-propil-5-{[(propilamino)karbonil]amino}-1/Y-indazol-1-karboksamid hidroformat. Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 7,8%. LC/MS (El)tR5,11 min,m/ z 456(M<+>+1).

Primer 78: A/-(4-Fluorobenzil)-/V'-(3-jt(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j -1 H-indazol-5-il)urea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 27%. LC/MS (El)tR4,74min, m/z 423 (M++1).

Primer 79: N-(4-Fluorobenzil)-5-({[(4-fluorobenzil)amino]karbonil}amino)-3-[(5-Metii-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-1-karboksamid

hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 5,2%. LC/MS (El)tR5,9 min, m/z 588 (M++1).

Primer 80: /V-Ciklopentil-AT-(3-;|(1S,4S)-5-metii-2,5-diazabiciklo(2.2.1 ]hept-2-il]karbonil;-1 H-indazol-5-il)urea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 32%. LC/MS (El)tR2,85

min, m/ z 383 (M++1).

Primer 81: /V-Ciklopentil-5-{ [(ciklopentilamino)karbonil]amino J -3-f(5-Metil-2,5-diazabiciklof2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-1-karboksamid hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 6,6%. LC/MS (El)tR5,46 min,m/ z 508 (M++1).

Primer 82: A/-(4-Fluorobenzil)-A/'-j 3-|(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2|okt-2-il)karbonilj-1 H-indazol-4-il {urea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 22%. LC/MS (El)tR4,78

min, m/z 437 (M++1).

Primer 83: N-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}-/V'-propilurea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 33%. LC/MS (El)tR3,11

min, m/z 372 (M++1).

Primer 84: A/-Ciklopentil-/V'-{3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-

il)karbonil]-1 H-indazol-5-i!} urea hidroformat.

Priprema se upotrebom procedure G u prinosu od 34%. LC/MS (El)tR2,9 min,m/ z 397 (M++1).

Primer 85: [<3>H] MLA vezivanje

Materijali:

Mozak pacova: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2

Koktel tableta inhibitor proteaze: Roche, CAT No. 1697498

Pripremanje membrane

Mozak pacova u 20 zapremina (w/v) ledeno-hladne 0,32 M saharoze sa proteaza inhibitorima (jedna jableta na 50 mL) se homogenizuju sa politronom 10 sekundi na podešavanje 11, a onda centrifugiraju 10 minuta pri 1000 g, 4°C. Površinski sloj se centrifugira ponovo 20 minuta pri 20.000 g, 4°C. Granule se resuspendiju u puferu za vezivanje (200 mM TRIS-HCI, 20 mM HEPES, pH 7,5, 144 mM NaCI, 1,5 mM KCI, 1 mM MgS04, 2 mM CaCI2, 0,1% (w/v) BSA) i u uskladištena membrana priprema na -80°C.

Za ogled zasićenosti, 200^L ogledne smeše u puferu za vezivanje sadrži 200ug proteina membrane, 0,2 do 44 nM [<3>H] MLA. Ne specifično vezivanje se definiše upotrebom 1/.iM MLA. Ogled kompeticije se obavlja sa 2 nM [<3>H] MLA i poželjnim rasponom jedinjenja. Ogledna smeša se inkubira na 22°C 2 sata, onda sakupi sa GF/B filterom prethodno natopljenim sa 0,3% PEI u puferu za vezivanje upotrebom Tomtec uređaja za sakupljanje. Filter se opere tri puta sa puferom za vezivanje i radioaktivnost se meri sa Trilux-om.

Afiniteti vezivanja za pretpostavljena jedinjenja pronalaska su 26 mikromolara do 64 nanomolara, posebno 2,5 mikromolara do 64 nanomolara.

Prethodni primeri mogu biti ponovljeni sa sličnim uspehom supstituisanjem genrički ili specifično opisanih reaktanata i/ili uslova rada ovog pronalaska onim koji su upotrebljeni u prethodnim primerima.

Dok je pronalazak ilustrovan u pogledu proizvodnje određenih jedinjenja, očigledno je da varijacije i modifikacije pronalaska mogu biti sačinjene bez napuštanja duha i obima pronalaska.

Claims (46)

1. Jedinjenje prema Formulama I, II, ili III: ,naznačena time,što A je -CH2-, ili B je Y je O ili S; X<1>doX<4>su svaki, nezavisno, CH, CR<1>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X<1>do<X4>N; X<5>do X<8>su svaki, nazavisno, CH, CR<2>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X<5>do X<8><N>; X<9>do X<12>su svaki, nezavisno, CH, CR<3>, ili N, pri čemu je najviše jedan od X9 do X12 N; R<1>,R<2>iR<3>su svaki, nezavisno, H, C-i_6-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3. 8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR4R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C2.6-alkenil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3),NR4R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3-8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C2.6-alkinil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR4R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C3.8-cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3-8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, halogen, CN, N02, NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, NR<4>S02R<5>, COOR<4>, NR<4>COR<5>, NR<4>C02R<5>, NR<4>CONR<4>R<5>, Ar, Het, ili R<e>O-; R<4>iR<5>su svaki nezavisno H ili Ar, Ar-C-M-alkil, Het, C^-alkil (n.pr, CH3), C3.8-cikloalkil (n.pr., ciklopropil), i C4.8-cikloalkilalkil (n.pr., ciklopropilmetil), od kojih je svaki nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), monoalkilamino, dialkilamino (n.pr., dietilamino); C3_8-cikloalkil, ili njihovom kombinacijom, R<6>je H, C-|.6-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3_8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C3_6-alkenil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3.8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR4R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C3_6-alkinil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3),NR4R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, C3_8-cikloalkil, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C3_8-cikloalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3.8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, C4_8-cikloalkilalkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, SH, SR<4>, SOR<4>, nesupstituisanim C3_8-cikloalkilom, S02R<4>, S02NR<4>R<5>, Ar, Het, ili njihovom kombinacijom, Ar, ili Het; R<7>je H, ili C^-alkil (n.pr., CH3) koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksijem koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), NR<4>R<5>, ili njihovom kombinacijom; M je 1,2 ili 3; Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima 1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 2 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi), karboksi, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil ili njihova kombinacija; i Het je heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je bar jedan atom u pristenu N, O ili S atom, koji je nesupstituisan ili supstituisan jedanput ili više puta sa halogenom (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), aril koji ima 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, arilalkil koji ima 6 do 10 atoma ugljenika u aril delu i 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, i ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojem je bar jedan atom u prstenu N, O ili S atom, alkil koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa ima 1 do 8 C atoma, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, ili njihova kombinacija; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što su R<4>i R<5>svaki nezavisno H, Ar, Het, ili CM-alkil koji je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili više puta sa F, Cl, Br, J, CN, OH, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino, dialkilamino, C3_8-cikloalkil ili njihove kombinacije, i R<1>, R2 i R<3>nisu NR<4>C02R<5>ili NR<4>CONR<4>R<5.>

3. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule I.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3,naznačeno time,što je R<1>H, OR<6>, CF3, Br, tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan, furil koji je nesupstituisan ili supstituisan, ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan.

5. Jedinjenje prema zahtevu 4,naznačeno time,što je R<1>H, OR<6>, NR<4>R<5>,NR<4>COR<5>, NR<4>CONR<4>R<5>, CF3, Br, 2-tienil, 3-tienil, metiltienil, 2-furil, 3-furil, fenil, fluorofenil, metoksifenil, tiazolil, oksazolil, oskazolil tetrahidropiranil ili dihidropiranil.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule II.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je R<1>H, OR<6>, CF3, Br, tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan, furil koji je nesupstituisan ili supstituisan, ili fenil koji je nesupstituisan ili supstituisan.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7,naznačeno time,što je R<1>NR<4>R<5>,NR<4>COR<5>,NR<4>CONR<4>R<5>, CF3, Br, 2-tienil, 3-tienil, metiltienil, 2-furil, 3-furil, fenil, fluorofenil, metoksifenil, tiazolil, oksazolil, oskazolil tetrahidropiranil ili dihidropiranil.

9. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule III.

10. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je R<3>H, ciklopropii ili OR<6>.

11. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je R<4>H ili metil.

12. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je R<5>H, metil, ciklopropil, ciklopentil, ciklopropilmetil, propil, ili Ar-metil.

13. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je R<6>metil, etil, CF3, CHF2, ciklopentil ili ciklopropilmetil.

14. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je R<7>H, metil, ili etil.

15. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je A -CO-.

16. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je m 1 ili 2.

17. Jedinjenje prema zahtevu 9,naznačeno time,što Y predstavlja S.

18. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je Ar fenil koji nesupstituisan ili supstituisan.

19. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je Het tienil koji je nesupstituisan ili supstituisan ili furil koji je nesupstituisan ili supstituisan.

20. Jedinjenje prema zahtevu 3,naznačeno time,što je svaki X<1>do X<4>CH ili CR1.

21. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je svaki X<4>do X<8>CHili CR2.

22. Jedinjenje prema zahtevu 9,naznačeno time,što je svaki X<9>doX<12>CH ili CR<3>.

23. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano od: 3-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-1,2-benzizotiazol,

3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilJkarbonil }-5-(trifluorometoksi)-l H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(trifluorometil)-lH-indazol hidroformat, 5-Bromo-3-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid,

5- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

6- Bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol hidrohlorid, 6-Etoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat, 6-Metoksi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1,2-benzizotiazol hidroformat,

6- Metoksi-3- {[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-ii]karbonil j -1,2-benzizotiazol,

7- Metoksi-3-{U1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizotiazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(2-tienil)-1H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-fenil-1H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil|-6-(2-tienil)-1H-indazol hidroformat, 3-{f(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol hidroformat, 5-(2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat, 5-(3-Fluorofenil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 6-(4-Fluorofenil)-3-![(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

5- (4-Metoksifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat,

6- (2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat, 6-(3-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Etil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbcnil.)-5-(3-tienil)-1H-indazol hidroformat, 5-(3-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat, 5-Bromo-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil)-1H-indazol, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

24. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano od: 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-[(1S,4S)-2,5-Diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1H-indazol, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-1H-indazol, 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat, 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol, 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol hidroformat, 3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1Jhept-2-il]karbonil)-5-(2-tienil)-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklof2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(3-tienil)-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(trifluorometoksi)-l H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-fenil-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-oksazol-2- iI)-1 H-indazol hidroformat,

3- {[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-oksazol-2-il)-1 H-indazol,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil j -6-( 1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(2-tienil)-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil}-6-(3-tienil)-1H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-6-(4-metil-2-tienil)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-furil)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(5-metil-2-tienil)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(trifluorometoksi)-l H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil j-6-(trifluorometoksi)-l H-indazol,

3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-6-(trifluorometil)-l H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-7-(trifluorometoksi)-l H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-7-(trifluorometoksi)-l H-indazol, 5-(2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol, 5-(3-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol,5-(3-Furil)-3-{ [(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il Jkarbonil |-1 H-indazol, 5-(4-Fluorofenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 5-(4-Metoksifenil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 5-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil}-1 H-indazol hidroformat, 5-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 5-(Ciklopropilmetoksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 5-(Ciklopropilmetoksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 5-Amino-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol, 5-Amino-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 5-Bromo-3-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonil]-1 H-indazol, 5-Hidroksi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-6-(1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 5-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-5-metoksi-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-5-metoksi-1 H-indazol, 5-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidroformat,

5- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-netil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol,

6- (2-Furil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol, 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil }-1 H-indazol, 6-(3-Furil)-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1H-indazol, 6-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol hidroformat, 6-(Ciklopentiloksi)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1Jhept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 6-Ciklopropil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzotiazol hidroformat, 6-Ciklopropil-3-U(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabicikio[2.2.1]hept-2-il]karbonil!-1,2-benzotiazol, 6-Etoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil!-1,2-benzotiazol, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-metoksi-1 H-indazol hidrohlorid, 3-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-ilkarbonil)-6-metoksi-1 H-indazol, 6-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1 H-indazol hidroformat, 6-Metoksi-3-[(5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol, 6-Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol hidrohlorid,

6- Metoksi-3-{[(1 S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1H-indazol,

7- Metoksi-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil!-1,2-benzotiazol, N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)-A/'-propilurea hidroformat, N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)-A/-propilurea, N-{3-[5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}ciklopropankarboksamid hidroformat, N-{3-[5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}ciklopropankarboksamid, N-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}-A/'-propilurea hidroformat, N-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}-A/'-propilurea, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

25. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano od: 3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklor2.2.1 ]hept-2-il]karbonil }-1,2-benzizoksazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1,2-benzizoksazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilj-5-(4-metil-1,2-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(4-metil-1,2-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil]-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-1 H-indazol, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol hidroformat, 3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol, 5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, 5-(Difluorometoksi)-3-{[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 5- (Difluorometoksi)-3-{ [(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol, 6- (Difluorometoksi)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 6- (Difluorometoksi)-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-iljkarbonil }-1 H-indazol, 7- Fluoro-6-metoksi-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol hidroformat, 7-Fluoro-6-metoksi-3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol, N-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-illkarbonil}-1H-indazol-5-il)ciklopropankarboksamid hidroformat, N-(3- [[(1 S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il]karbonil i -1 H-indazol-5-il)ciklopropankarbokšamid, A/-(4-Fluorobenzil)-/V'-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1 H-indazol-5-il)urea hidroformat, A/-(4-Fluorobenzil)-/V'-(3-{[(1S,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)urea, /V-(4-Fluorobenzil)-/V'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea hidroformat, A/-(4-Fluorobenzil)-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea, A/-(Ciklopropilmetil)-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-amin, A/-(Ciklopropilmetil)-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-amin, A/,/V-Dimetil-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonilJ-1H-indazol-5-amin hidroformat, A/,A/-Dimetil-3-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-amin, /V,/V-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-amin hidroformat, /V,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-amin, /V,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilS-1H-indazol-6-amin hidroformat, A/,A/-Dimetil-3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonilJ-1H-indazol-6-amin, A/-Ciklopentil-A/'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1/-/-indazol-5-il)urea hidroformat, A/-Ciklopentil-/V'-(3-{[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]karbonil}-1H-indazol-5-il)urea, A/-Ciklopentil-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea hidroformat, A/-Ciklopentil-A/'-{3-[(5-Metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)karbonil]-1H-indazol-5-il}urea, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

26. Farmaceutski sastav,naznačen time,što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

27. Postupak selektivnog aktiviranja/stimulisanja a-7 nikotinskih receptora kod sisara pri čemu takvo aktiviranje/stimulisanje ima terapeutsko dejstvo,naznačen time,što se sastoji od davanja životinji kojoj je to neophodno efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

28. Postupak lečenja pacijenta koji pati od psihotičke bolesti, neurodegenerativne bolesti koje uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili kognicije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

29. Postupak prema zahtevu 28, naznačen time, što navedeni pacijent pati od šizofrenije, anksioznosti, manije, depresije, manične depresije, Tourette-ovog sindroma, Parkinson-ove bolest, Huntington-ove bolesti, Alzheimer-ove bolesti, Lewy telesne demencije, amiotrofne lateralne skleroze, pogoršanja memorije, gubitka memorije, nedostatka kognicije, nedostatka pažnje, hiperaktivnog poremećaja povezanog sa gubitkom pažnje.

30. Postupak lečenja pacijenta koji pati od demencije i/ili drugih stanja sa gubitkom memorije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

31. Postupak lečenja pacijenta koji pati od pogoršanja memorije usled blagog kognitivnog pogoršanja usled starosti, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, traume glave, šloga, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, ili multiinfarkt demencije,naznačen time,što se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

32. Postupak lečenja i/ili prevencije demencije kod pacijenta sa Alzheimer-ovom bolešću,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25 da se inhibira vezivanje amiloid beta peptida sa nAChR-ima..

33. Postupak lečenja pacijenta za odvikavanje od alkohola ili lečenje pacijenta sa anti-intoksiacionom terapijom,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

34. Postupak lečenja pacijenta da se obezbedi neuroprotekcija spram oštećenja povezanog sa šlogovima i ishemijom i glutamatom-izazvanom ekscitotoksičnošću,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

35. Postupak lečenja pacijenta koji pati od nikotinske zavisnosti, bola, promene vremenske zone, gojaznosti i/ili dijabetisa,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

36. Postupak izazivanja prestanka pušenja kod pacijenta,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

37. Postupak lečenja pacijenta koji pati od blagog kognitivnog pogoršanja (MCI), vaskularne demencije (VaD), sa starošću povezanog kognitivnog opadanja (AACD), amnezije povezane sa/operacijom na otvorenom srcu, srčanog zastoja, i/ili opšte anestezijom, gubitaka memorije nastlog usled preranog izlaganja anestetičkim sredstvima, gubitka sna izazvanog kognitivnim pogoršanjem, hroničnog sindroma malaksalosti, narkolepsije, AIDS-povezanog sa demencijom, epilepsije povezane sa kognitivnim pogoršanjem, Down-ovog sindroma, demencije povezane sa alkoholizmom, lekom/supstancom izazvanog kognitivnog pogoršanja, Dementia Puglistica (Bokserskog sindroma) i životinjske demencije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

38. Postupak za lečenje gubitka memorije,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru kome je to neophodno efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

39. Postupak za lečenje pacijenta koji pati ode pogoršanja memorije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

40. Postupak prema zahtev 39,naznačen time,što navedeno pogoršanje memorije nastaje usled smanjene aktivnost nikotinskog acetoholin receptora.

41. Postupak lečenja profilakse bolesti ili stanja koje rezultira usled disfunkcionalne transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

42. Postupak lečenja profilakse bolesti ili stanja koje rezultira usled defektinih ili nefunkcionišućih nikotinskih acetilholin receptora kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

43. Postupak lečenja ili profilakse bolesti ili stanja koje rezultira usled potisnute transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

44. Postupak lečenja ili profilakse bolesti ili stanja koje rezultira iz gubitka holinergičnih sinapsi kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

45. Postupak zaštite neurona kod sisara usled neurotoksičnosti izazvane aktiviranjem a7nACh receptora,naznačen time,što se sastoji od davanja navedenom sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.

46. Postupak za lečenje ili profilakse neurodegenerativnog poremećaja inhibiranjem vezivanja Ap peptida za a7nACh receptore kod sisara,— naznačen time, što se sastoji od davanja navedenom sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 25.