RS20060198A - Derivati tropana supstituisani sa imidazopiridinom koji deluju kao antagonisti ccr5 receptora za tretman hiv-a i inflamacije - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), pri čemu su R1 i R2 kako je ovde prethodno definisano. Jedinjenja iz ovog pronalaska su modulatori, posebno antagonisti, delovanja hemokin CCR5 receptora. Modulatori CCR5 receptora mogu da budu korisni u tretmanu različitih inflamatornih bolesti i stanja i u tretmanu infekcije HIV-om i genetički povezanim retrovirusima.

Description

DERIVATI TROPANA SUPSTITUISANI SA IMIDAZOPIRIPINOM KOJI DELUJU

KAO ANTAGONISTI CCR5 RECEPTORA ZA TRETMAN HlV- a IINFLAMACIJE

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate tropana, na postupke za njihovu izradu, na kompozicije koje ih sadrže i na njihovu upotrebu.

Još preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu 8-azabiciklo[3.2.1]oktan derivata u tretmanu različitih oboljenja, uključujući ona u kojima je implicirana modulacija, posebno antagonizam, hemokin CCR5 receptora. U skladu sa tim, jedinjenja iz pronalaska su korisna u tretmanu HlV-a, kao što je HIV-1, genetički povezanih retrovirusnih infekcija (i kao rezultat stečeni imuni deficijentni sindrom, AIDS) i inflamatornih bolesti.

Naziv "hemokin" je skraćeno od "hemotaktični citokini". Hemokini uključuju veliku grupu proteina kojima su zajedničke važne strukturalne karakteristike i koji imaju sposobnost da privuku leukocite. Kao hemotaktični faktori leukocita, hemokini igraju nezamenljivu ulogu u privlačenju leukocita u različita tkiva organizma, proces koji je u osnovi i za inflamaciju i u odgovoru organizma na infekciju. Zbog toga što su hemokini i njihovi receptori vodeći u patofiziologiji inflamatornih i infektivnih bolesti, sredstva koja deluju u modulaciji, preferirano antagonizaciji, delovanja hemokina i njihovih receptora su korisna u terapeutskom tretmanu takvih inflamatornih i infektivnih bolesti.

Hemokin receptor CCR5 je posebno važan u kontekstu tečenja inflamatornih i infektivnih bolesti. CCR5 je receptor za hemokine, posebno za makrofage inflamatorne proteine (MIP) označene kao MIP-1a i MIP-ip i za protein koji je regulisan nakon aktiviranja, a normalno se pojavljuje i izlučuje u T-ćeliji

(RANTES).

Sada je nađena grupa jedinjenja koja su i potentni i selektivni modulatori, posebno antagonisti, CCR5 receptora.

U skladu sa prvim aspektom ovog pronalaska, dato je jedinjenje formule (I)

ili farmaceutski prihvatljiva so, solvat njegovog derivata, pri čemu:

R<1>je C^Ce alkil grupa; a

R2 je Ci- Cq alkil ili C3.C7cikloalkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa CF3.

Naziv "alkil" kao grupa ili deo grupe obuhvata grupe sa ravnim i račvastim lancem. U primere alkil grupe spadaju metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sec-butil i t-butil. Naziv "C3-C7cikloalkil" označava ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupu.

U jednom aspektu, R<1>je CrC4alkil grupa.

U narednom aspektu, R<1>je metil grupa.

U narednom aspektu, R<2>je CrC4alkil grupa opciono supstituisana sa CF3grupom.

U narednom aspektu, R2 je ciklopropil ili ciklobutil grupa.

U narednom aspektu, R2 je metil, etil ili i-propil grupa.

Jasno je da pronalazak uključuje sve kombinacije aspekata pronalaska kako je prethodno opisano, u skladu sa definicijom jedinjenja formule (I).

Jedinjenja iz pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli, njihove solvate ili derivate (pri čemu derivati obuhvataju komplekse, prolekove i izotopno-obeležena jedinjenja, kao i njihove soli i solvate). U narednom aspektu, jedinjenja iz pronalaska su jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljve soli i solvati, posebno jedinjenja formule (I). Razumljivo je da prethodno pomenuta jedinjenja iz pronalaska obuhvataju njihove polimorfne i izomerne oblike.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju njihove soli nastale dodavanjem kiseline i njihove bazne soli

Pogodne soli nastale dodavanjem kiseline su formirane od kiselina koje grade netoksične soli. Primeri obuvataju acetatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonatne, bisulfatne, boratne, bromidne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, citratne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrobromidne, hidrohloridne, hidrojodidne, jodidne, izotionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, sulfatne, tartaratne, tosilatne i trifluoroacetatne soli.

Odgovarajuće bazne soli se formiraju od baza koje grade ne-toksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometanima i cinka.

Za pregled odgovarajućih soli videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use" od Stahl i VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germanv, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu da se izrade jednim ili više od tri postupka: (i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom; (ii) uklanjanjem labilne kisele ili bazne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom željene kiseline; ili (iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili pomoću odgovarajuće kolone jonskog izmenjivača.

Sve tri reakcije se obično izvode u rastvoru. So može da precipitira iz rastvora i da se izdvoji filtriranjem ili može da se ponovo dobije evaporacijom rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju i u rastvornim i u nerastvornim oblicima. Naziv "solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji uključuje jedinjenje iz pronalaska i jednu ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Naziv "hidrat" se koristi kada je navedeni rastvarač voda.

Kompleksi obuhvataju klatrate, to jest, komplekse koji sadrže nosač leka, pri čemu, za razliku od prethodno pomenutih solvata, lek i nosač se nalaze u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi farmaceutskog leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu da budu u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu da budu jonizovani, delimično jonizovani ili ne-jonizovani. Za pregled takvih kompleksa videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975).

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju sposobnost da kristališu u jedan ili više oblika, karakteristika poznata kao polimorfizam, a svi takvi polimorfni oblici ("polimorfi") su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Generalno, do polimorfizma može da dođe kao odgovor na promene temperature ili pritiska, ili oba, a takođe može da bude rezultat promena u procesu kristalizacije. Polimorfi mogu da budu karakteristični po različitim fizičkim karakteristikama, a posebno se koriste difrakcija X-zraka uzoraka, osobine rastvorljivosti i temperatura topljenja jedinjenja za karakterisanje polimorfa.

Izvesni derivati jedinjenja formule (I) koji sami mogu da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost, kada se primene u ili na organizam, mogu da se konvertuju u jedinjenja formule (I) koja imaju željenu aktivnost, na primer, hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati su označena kao "prolekovi". Dalje informacije o upotrebu prolekova mogu da se nađu u 'Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T Higuchi i W Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se izrade zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje se nalaze u jedinjenjima formule (I) sa izvesnim radikalima koji su stručnjaku sa iskustvom u tehnici poznati kao "pro-radikali", kako je, na primer, opisano u "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Ako jedinjenja formule (I) sadrže sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NHR gde R + H), primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju njihove amide izrađene, na primer, zamenom vodonika sa (C1-C10)alkanoil grupom.

Naredni primeri zamenjenih grupa u skladu sa prethodno pomenutim primerima i primerima drugih tipova prolekova u skladu sa pronalaskom, mogu da se nađu u prethodno pomenutim referencama.

Isto tako, izvesna jedinjenja formule (I) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).

Takođe, u okviru pronalaska su obuhvaćeni metaboliti jedinjenja formule (I), to jest, jedinjenja koja se formirajuin vivonakon primene leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom obuhvataju: (i) kada jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3-> -CH2OH); (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (-NR<1>R<2>-> -NHR<1>ili -NHR<2>); (iii) kada jedinjenje formule (I) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR<1>-> -NH2);

(iv) kada jedinjenje formule (I) sadrži fenil radikal, njegov fenol derivat (-Ph

-> -PhOH); i

(v) kada jedinjenje formule (I) sadrži amidnu grupu, njegov derivat karboksilne kiseline (-CONH2-> COOH).

Jedinjenja formule (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i stoga mogu da egzistiraju kao dva ili više stereoizomera. Supstituisani imidazol tropan prstena u jedinjenjima formule (I) može da bude ili u endo- ili egzo-konfiguraciji i stoga su mogući geometrijski cis/trans (ili Z/E) izomeri. Kada jedinjenje sadrži, na primer, keto grupu, može da dođe do tautomernog izomerizma ("tautomerizam"). Iz toga sledi da jedno jedinjenje može da pokazuje više od jednog tipa izomerizma.

Okvirom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri jedinjenja formule (I), uključujući sve optičke izomere, geometrijske izomere i tautomerne oblike, kao i jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma, i mešavine jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene soli nastale dodavanjem kiseline ili bazne soli pri čemu je kaunter jon optički aktivan, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racemat, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.

Preferirana je supstitucija imidazola tropan prstena uendo-konfiguraciji.

Endo/ egzoizomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.

Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju asimetrične sinteze iz pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, asimetričnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom (HPLC).

Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži kiseli ili bazni radikal, sa nekom kiselinom ili bazom kao što su tartaratna kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diastereomerna mešavina može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba diastereoizomera da se konvertuju u odgovarajuće čiste enantiomere sredstvima koja su dobro poznata stručnjacima sa iskustvom u tehnici.

Asimetrična jedinjenja iz pronalaska (i njihovi asimetrični prekursorsi) mogu da se dobiju u enantiomerno-obogaćenom obliku koristeći hromatografiju, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola, obično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentrovanjem eluata se dobija obogaćena mešavina.

Stereoizomerni konglomerati mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, videti, na primer, "Stereochemistrv of Organic Compounds" od E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).

Ovaj pronalazak takođe obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopno-obeležena jedinjenja formule (I) u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali je atomska masa ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.

Primeri izotopa koji su pogodni za uvrštavanje u jedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su 11C, 13Ci<14>C, hlora, kao što je<36>CI, fluora, kao što je 18F, joda, kao što su 123l i 125l, azota, kao što su 13N i 15N, kiseonika, kao što su150,170i 180,fosfora, kao što je<32>P, i sumpora, kao što je<35>S.

Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja imaju inkorporirani radioaktivni izotop, su korisna u studijama lekova i/ili distribucije substrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,14C, su posebno korisni u ovu svrhu zbog svoje lake inkorporacije i jednostavnog načina detekcije.

Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje nastaju zbog veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-životain vivoili redukovanje zahtevane doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama.

Supstitucija sa pozitronom koji emituju izotopi, kao što su<11>C, 18F, 150 i<13>N, može da bude korisna u studijama topografije emisije pozitrona (PET) za procenu sadržaja receptora u substratu.

Izotopno obeležena jedinjenja formule (I) mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, ili postupcima koji su analogni sa postupcima opisanim u pratećim Primerima i Preparatima koristeći odgovarajći izotopno obeleženi reagens umesto ne-obeleženog reagensa koji je prethodno korišćen.

Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač može kristalizacijom da bude izotopno supstituisan, na primer, D20, de-aceton, d6-DMSO.

Preferirana jedinjenja formule (I) obuhvataju jedinjenja iz Primera 1-8 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate.

U opštim postupcima i šemama koje slede: R<1>i R<2>su kako je prethodno definisano, u koliko nije drugačije naznačeno; Z je OH grupa ili aktivirajuća grupa karboksilne kiseline, kao što su hlor ili 1 H-imidazol-1-il grupa; EsGp je grupa koja formira estar, kao što je Ci_6alkil grupa; Pg je amino zaštitna grupa, kao što je boe; ArLg je odlazeća grupa koja odgovara aromatičnoj nukleofilnoj supstituciji, kao što su, na primer one koje je otkrio Jerry March, Advanced Organic Chemistrv (4th edition), Wiley Interscience, 1992, stranica 652 (ovde inkorporirane u referencama), na primer, F, Cl, Br, OMe ili Oet grupe; boe je t-butoksikarbonil; DMF je N,N-dimetilformamid; DCM je dihlorometan; THF je tetrahidrofuran; Lg je odlazeća grupa koja odgovara alifatičnoj nukleofilnoj supstituciji, kao što su one koje je otkriio Jerry March,ibid,strana 352 (ovde inkorporirane u referencama), uključujući Cl, Br, I i sulfonske estre (na primer, tosilat, mesilat i triflat); VVSCDI je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid; DCCje N,N'-dicikloheksilkarbodiimid; HOATje 1-hidroksi-7-azabenzotriazol; HOBtje 1-hidroksibenzotriazol hidrat; HBTU je 0-benzotriazol-1-il-A/,A/,A/',A/'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat.

U skladu sa prvim postupkom (A) jedinjenja formule (I) mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule (II)

sa jedinjenjem formule (III) pod konvencionalnim uslovima spajanja karboksilna kiselina/amin. Pogodno je da se spajanje vrši pod uslovima koji su ovde opisani u daljem tekstu u vezi sa šemom 1, faza (i). U skladu sa drugim postupkom (B) jedinjenja formule (I) mogu da se izrade reakcijom jedinjenja formule (XVI) sa jedinjenjem formule (V) pod konvencionalnim uslovima spajanja karboksilna kiselina/amin. Pogodno je da se spajanje vrši pod uslovima koji su ovde opisani u daljem tekstu u vezi sa šemom 1a, faza (i). U skladu sa trećim postupkom (C), jedinjenja formule (I) mogu da se izrade reduktivnom aminacijom aldehida formule (XIX) sa aminom formule (XX) pod konvencionalnim uslovima. Pogodno je da se reduktivna aminacija izvodi pod uslovima koji su ovde opisani u daljem tekstu u vezi sa šemom 1, faza (g). U skladu sa četvrtim postupkom (D), jedinjenja formule (I) mogu da se izrade reduktivnom aminacijom nitrila formule (XXI) sa aminom formule (XX) pod konvencionalnim uslovima Pogodno je da se reduktivna aminacija izvodi pod uslovima koji su ovde opisani u daljem tekstu u vezi sa šemom 1, faza (g). U skladu sa petim postupkom (E) jedinjenja formule (I) mogu da se izrade alkilacijom amina formule (XX) sa jedinjenjem formule (XXII)

pod konvencionalnim uslovima alkilacije. Pogodno je da se alkilacija izvodi u odgovarajućem rastvaraču, kao što su neki haloalkan (na primer, DCM), neki alkohol (na primer, etanol) ili neki etar (na primer, THF); opciono u prisustvu baze, kao što je neki amin (na primer, trietilamin ili N-etil-A/,A/-diizopropilamin); i na temperaturi od sobne do povišene (na primer, temperatura refluksa).

U skladu sa narednim postupkom (F), jedinjenja formule (I) mogu da se izrade asimetričnom redukcijom nekog enamida formule (XXIII)

pod konvencionalnim uslovima redukcije. Pogodno je da se asimetrična redukcija izvodi u prisustvu tranzicionog metala, kao što su Rh, Ru, Pd, Pt, Ir ili Ti (na primer, prisutni u količini 0.001-0.1 mol eq.); asimetričnog liganda kao što su BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1'-binaftil), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benzen) ili Penn-Phos (P,P'-1,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciklo[2,2,1]heptan) (na primer, prisutni u količini 0.001 -0.2mol eq.); donora vodonika kao što su molekularni vodonik, fenilsilan, 2-propanol ili amonijum format; u rastvaraču, kao što su alkohol (na primer, metanol, etanol ili 2-propanol), nitril (na primer, acetonitril), estar (na primer, etil acetat), etar (na primer, THF) ili toluen; na temperaturi od 0°C do temperature refluksa; i opciono pod povišenim pritiskom. U skladu sa narednim postupkoom (G), jedinjenja formule (I) mogu da se izrade od amina formule (II) ili njegove soli metala (to jest, deprotonizirani oblik) reakcijom sa estrom formule (XXIV)

pod konvencionalnim uslovima. Pogodno je da se reakcija izvodi u prisustvu viška baze, kao što je amin (na primer, trietilamin ili /V-etil-A/,A/-diizopropilamin); opciono u prisustvu katalizatora; u pogodnom rastvaraču kao što su haloalkan (na primer, DCM), etar (na primer, THF), estar (na primer, etil acetat) ili toluen, sa ili bez prisustva vode kao ko-rastvarača. Alternativno, reakcija se izvodi u prisustvu enzim-katalizatora; u pogodnom rastvaraču kao što je haloalkan (na primer, DCM), etar (na primer, THF), estar (na primer, etil acetat) ili toluen, sa ili bez prisustva vode kao ko-rastvarača.

Šeme koje dalje ilustruju opšte postupke za izradu jedinjenja formule (I) i njihovih međuproizvoda slede.

Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će biti razumljivo da izvesne procedure koje su opisane u šemama za izradu jedinjenja formule (I) ili njihovih međuproizvoda mogu da ne budu prihvatljive za neke od mogućih supstituenata.

Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će biti razumljivo da može da bude potrebno ili poželjno da se izvrše transformacije koje su opisane u šemama različitim redosledom od onog koji je opisan, ili da se jedna ili više transformacija modifikuje da se dobije željeno jedinjenje formule (I).

Stručnjaku sa iskustvom u tehnici će dalje da bude razumljivo da, kako je ilustrovano u šemama koje slede, može da bude potrebno ili poželjno u bilo kojoj fazi sinteze jedinjenja formule (I) da se zaštiti jedna ili više osetljivih grupa u molekuli kako bi se sprečili neželjeni efekti reakcija. Posebno, može da bude potrebno ili poželjno da se zaštite amino grupe. Zaštitne grupe koje se koriste u izradi jedinjenja formule (I) mogu da se koriste na konvencionalan način. Videti, na primer, one koje su opisane u 'Protective Groups in Organic Svnthesis' od Theodora W Green i Peter G M VVuts, treće izdanje, (John Wiley i Sons, 1999), posebno odeljak 7, stranice 494-653 ("Protection for the Amino Group"), ovde inkorporiran u referencama, gde su takođe opisani postupci za uklanjanje ovih grupa.

Amino zaštitne grupe boe, benziloksikarbonil, metoksikarbonil, benzil i acetil grupe se posebno koriste u izradi jedinjenja formule (I) i njihovih međuproizvoda.

U posebnom osvrtu na šemu 1, u njoj opisane transformacije mogu da se izvrše na sledeći način: (a) Supstitucija odlazeće grupe na nitropiridinu formule (XV) sa nekim aminom formule 14 se uobičajeno izvodi u prisustvu baze, kao što je neki amin (na primer, trietilamin ili A/-etil-A/,A/-diizopropilamin) ili karbonata nekog alkalnog metala (na primer, natrijum karbonat ili kalijum karbonat); u rastvaraču, kao što je neki alkohol (na primer, metanol ili etanol), nitril (na primer, acetonitril) ili amid (na primer, DMF); i na temperaturi od sobne do povišene (na primer, do približno 120°C). (b) Imidazopiridin formule (XII) može da se izradi redukcijom iin situciklizacijom amino-nitropiridina formule (XIII). Redukcija se uobičajeno izvodi u prisustvu redukcionog sredstva, kao što je gvožđe u prahu; rastvarača kao što je karboksilna kiselina (na primer, acetatna kiselina); i na temperaturi od sobne temperature do približno 120°C. Ciklizacija međuproizvoda amino-aminopiridina se obično izvodi dodavanjem acetatnog anhidrida i na povišenoj temperaturi (na primer, približno 140°C). (c) Redukcija imidazopiridina formule (XII) u imidazopiperidin formule (XI) se uobičajeno izvodi katalitičkom hidrogenacijom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao stoje katalizator tranzicionog metala, na primer, platina (na primer, platina oksid) ili paladijum (na primer, paladijum hidroksid ili paladijum na ugljeniku) katalizator; u rastvaraču, kao što je alkohol (na primer, metanol ili etanol) ili karboksilna kiselina (na primer, acetatna kiselina); na temperaturi od sobne do povišene temperature (na primer, do 80°C); i na povišenom pritisku, kao što je od 150 to 500 kPa vodonika (na primer, 400 kPa vodonika). (d) Imidazopiperidin formule (XI) može da se zaštiti reakcijom sa alkil hloroformatom (na primer, metil hloroformat). Reakcija se obično izvodi u rastvaraču, kao što je haloalkan (na primer, DCM) ili etar (na primer, THF) koristeći bazu, kao što j e neki amin (na primer, trietilamin ili N- et\\- N, N-diizopropilamin) na sobnoj temperaturi. (e) U alternativnim postupcima sa fazama (c) i (d), imidazopiridin formule (XII) se tretira sa alkil hloroformatom (na primer, metilhloroformatom) i nekom amin bazom (na primer, trietilamin ili A/-etil-A/,A/-diizopropilamin), da se dobije kvaternerni međuproizvod, koji se redukuje pod uobičajenim uslovima. Pogodno je da se metil hloroformat doda u imidazopiridin formule (XII) u prisustvu rastvarača, kao što je etar (na primer, THF) ili haloalkan (na primer, DCM) i na sobnoj temperaturi da se dobije kvaternerni međuproizvod koji se zatim redukuje dodavanjem halida alkalnog metala, kao što je litijum borohidrid, pod uslovima snižene temperature (na primer, približno -70°C). Nastali međuproizvod se dalje

redukuje katalitičkom hidrogenacijom u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je katalizator tranzicionog metala, na primer, paladijum (na primer, paladijum hidroksid ili paladijum na ugljeniku) katalizator; u rastvaraču, kao što su alkohol (na primer, metanol ili etanol) ili karboksilna kiselina (na primer, acetatna kiselina); na temperaturi od sobne do povišene (na primer, do 80°C). (f) Kada je zaštitna grupa neka acetil zaštitna grupa ili slična grupa, njeno uklanjanje se uobičajeno izvodi tretmanom sa bazom, kao što je hidroksid nekog alkalnog metala (na primer, natrijum ili kalijum hidroksid) ili nekom kiselinom, kao što je neka neorganska kiselina (na primer, HCI) i na povišenoj temperaturi, kao što je od 60-100°C. (g) Jedinjenja formule (VII) se izrađuju reduktivnom aminacijom aldehida formule (IX) sa aminom formule (VIII). Pogodno je da se reakcija izvodi u prisustvu neke kiseline, kao što je neka organska kiselina (na primer, acetatna kiselina); u rastvaraču, kao što su etar (na primer, THF) ili haloalkan (na primer, DCM); koristeći kao redukciono sredstvo hidrid nekog alkalnog metala, kao što su natrijum triacetoksiborohidrid, natrijum cijanoborohidrid ili natrijum borohidrid; i na sobnoj temperaturi. (h) Kada se zaštita u fazi (d) izvrši pomoću metoksikarbonil grupe, njeno uklanjanje se obično izvodi tretmanom sa bazom, kao što je hidroksid nekog alkalnog metala (na primer, natrijum ili kalijum hidroksid) u rastvaraču, kao što je vodeni rastvor alkohola (na primer, H20/propan-2-ol) na povišenoj temperaturi (na primer, 100°C). (i) Spajanje kiselina/amin se obično izvodi pomoću amina formule (VI) i hlorida kiseline formule (V); viška akceptora kiseline, kao što su trietilamin iliN-etil-A/,A/-diizopropilamin; u rastvaraču, kao što su haloalkan (na primer, DCM) ili etar (na primer, THF); i na sobnoj temperaturi.

Alternativno, spajanje kiselina/amin se izvodi pomoću kiseline formule (V) koja je aktivirana reagensima kao što su VVSCDI ili DCC i HOBt ili HOAt; viška akceptora kiseline, kao što su trietilamin ili /V-etil-A/./V-diizopropilamin; u rastvaraču, kao što su haloalkan (na primer, DCM) ili etar (na primer, THF); i na sobnoj temperaturi.

(j) Kada je zaštitna grupa boe zaštitna grupa, njeno uklanjanje se obično izvodi u prisustvu neke kiseline, kao što je neka neorganska kiselina (na primer, anhidrovana HCI) ili trifluoroacetatna kiselina; u pogodnom rastvaraču, kao što su neki estar (na primer, etil acetat), haloalkan (na primer, DCM) ili etar (na primer, THF); i na temperaturi od 0°C do sobne temperature.

(k) Spajanje kiselina/amin se uobičajeno izvodi pomoću amina formule (II) i neke kiseline ili hlorida kiseline formule (III), pod uslovima koji su prethodno opisani u fazi (i).

Stručnjak sa iskustvom u tehnici će razumeti da jedna ili više transformacija koje su opisane u šemi 1 mogu da se izvedu na različit način od onoga koji je opisan, ili mogu da se modifikuju tako da se dobije željeno jedinjenje formule (I).

U varijaciji šeme 1, jedinjenja formule (I) mogu da se izrade izvođenjem faza (h) do (k) različitim redosledom, kako je ilustrovano u šemi 1a koja sledi.

Jedinjenja formule (XX) su po strukturi analogna sa jedinjenjima formule (I), ili njihovim međuproizvodima i mogu da se izrade analognim postupcima.

Jedinjenja formula (III), (V), (IX), (XV), (XIX), (XXI), (XXII) i (XXIII) su ili poznata jedinjenja ili mogu da se izrade uobičajenim hemijskim postupcima; videti, na primer, VVO01/90106 (posebno stranice 5-19), uključena ovde u referencama.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i derivati su korisni zbog svog farmakološkog delovanja na životinjama, uključujući ljude. Još preciznije, korisni su u tretmanu oboljenja u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora. Bolesna stanja od posebnog interesa obuhvataju HIV, retrovirusne infekcije genetički povezane sa HIV, AIDS i inflamatorne bolesti.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste za tretman respiratornih oboljenja, uključujući respiratorni sindrom odloženog stresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hronično opstruktivno oboljenje pluća, cistične fibroze, astmu, emfizem, rinitis i hronični sinuzitis.

Druga stanja koja mogu da se tretiraju su ona koja su pokrenuta, pogođena bolešću ili su na bilo koji drugi način u korelaciji sa trafikingom T-ćelije u različite organe. Očekuje se da jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu korisna za tretman takvih stanja, a posebno, ali bez ograničenja na, stanja u kojima je utvrđena korelacija sa CCR5 ili CCR5 hemokinima, a još preciznije, ali bez ograničenja na, sledeće bolesti: multiple sklerozu, artritis, kao što su reumatoidni artritis, spondiloartropatije, artritis uzrokovan gihtom, osteoartritis, sistemski eritematozni lupus i juvenilni artritis; i odbacivanja grafta, posebno, ali bez ograničenja na, transplantanata čvrstih organa, kao što su transplantanti srca, pluća, jetre, bubrega i pankreasa (na primer, alografti bubrega i pluća). Druga stanja za koja je utvrđena slična korelacija sa CCR5 ili CCR5 hemokinima obuhvataju, ali bez ograničenja na: inflamatorno oboljenje creva, uključujući Kronovu bolest i ulcerativni kolitis; endometrioze, dijabetes tip I; renalne bolesti, kao što je glomerularna bolest (na primer, glomerulonefritis); fibroze, kao što su fibroze jetre, pluća i bubrega; hronični pankreatitis; inflamatorna stanja pluća; encefalitis, kao što je HIV encefalitis; hronično oštećenje srca; ishemična bolest srca; psorijaza; šlog, gojaznost, bolesti CNS, kao što su demencija povezana sa AIDS i Alcheimerova bolest; anemije; restenoze; aterosklerotične naslage; atopični dermatitis; hronični pankreatitis; kancer, kao što su non-Hočkinsova limfoma, Kapošijev sarkom, melanom i kancer dojke; bol, kao što su nociceptivni bol i neuropatični bol (na primer, periferni neuropatični bol); i stres kao odgovor organizma na hiruršku intervenciju, infekciju, oštećenje ili druga traumatična stanja.

Infektivne bolesti u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora obuhvataju akutnu i hroničnu infekciju hepatitis B Virusom (HBV) i hepatitis C Virusom (HCV); bubonični, septicemični i pneumonični plak; infekcija virusom boginja, kao što su male boginje; infekcija toksoplazmozom; mikobakterijska infekcija;tripanozomalnainfekcija, kao što je Chagas-ova bolest; pneumonija; i citosporidoze.

Za pregled savremenih mogućih aplikacija hemokina i blokera receptora hemokina, videti Cascieri, M.A., i Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor familv: potential i progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (August 2000).

U skladu sa tim, u narednom aspektu pronalaska se obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat, za upotrebu kao medikamenta.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman oboljenja u kome je implicirana modulacija CCR5 receptora.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman HIV, retrovirusne infekcije genetički povezane sa HIV, AIDS ili neke inflamatorne bolesti.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman respiratornog oboljenja, uključujući sindrom odloženog respiratornog stresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, hronični bronhitis, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis ili hronični sinuzitis.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman multiple skleroze, reumatoidnog artritisa ili odbacivanje grafta.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman inflamatornog oboljenja creva; endometrioza, dijabetesa tip I, renalnih bolesti; fibroza; hroničnog pankreatitisa; inflamatornih stanja pluća; encefalitisa; hroničnog oštećenja srca; ishemične bolesti srca; psorijaze; šloga; gojaznosti; bolesti CNS; anemije; restenoza; aterosklerotičnih plakova; atopičnog dermatitisa; hroničnog pankreatitisa; kancera; bola; ili stresa koji nastaje kao posledica hirurške intervencije, infekcije, povrede ili drugih traumatičnih stanja.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat za tretman HBV, HCV, plaka, virusa boginja, toksoplazmoze, mikobakterija, tripanosomala, pneumonije ili citosporidioza.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata za proizvodnju medikamenta za tretman oboljenja u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora.

U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman oboljenja kod sisara u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora, a koji uključuje tretiranje navedenog sisara sa efektivnom količinom jednjenja formule (I) ili sa efektivnom količinom njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene kao kristalni ili amorfni produkti. Mogu da se dobiju, na primer, kao čvrste pločice, praškovi ili filmovi, postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje evaporacijom. U ovu svrhu može da se koristi i sušenje mikrotalasima ili radiotalasima.

Ova jedinjenja mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja iz pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili u bilo kojoj njihovoj kombinaciji). Generalno, primenjuju se kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Naziv "ekscipijent" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje iz pronalaska. Izbor ekscipijenta u velikoj meri zavisi od faktora kao što su određeni način primene, delovanje ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i priroda doziranog oblika.

Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oslobađanje jedinjenja iz pronalaska i postupci za njihovu izradu su lako razumljivi stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Takve kompozicije i postupci za njihovu izradu mogu da se nađu, na primer, u 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene oralno. Oralna primena može da obuhvati gutanje, tako da jedinjenje uđe u gastrointestinalni trakt ili može da se primeni bukalno ili sublingvalno davanaje kojima jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Formulacije pogodne za oralnu primenu obuhvataju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže partikule, tečnosti ili praškove, lozenge (uključujući i tečno-punjene), formulacije za žvakanje, multi- i nano-partikule, gelove, čvrste rastvore, lipozome, filmove (uključujući muko-adhezive), ovule, sprejove i tečne formulacije.

Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ove formulacije mogu da se koriste kao punioci u mekim i čvrstim kapsulama i obično uključuju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodno ulje i jedan ili više emulgatora i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe da se izrade rekonstitucijom čvrstih, na primer, od saheta.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste u doznim oblicima za brzo rastvaranje i brzo raspadanje, kao što su oblici opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986 od strane Liang i Chen-a (2001).

Za tablete kao dozne oblike, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 0.1 mt% do 80 mt%, mnogo češće od 1 mt% do 60 mt%, kao što je 5 mt% do 50 mt% doznog oblika. Kao dodatak leku, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadanje. U primere sredstava za raspadanje spadaju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, niža alkil-supstituisana hidroksipropil celuloza, škrob, preželatinizirani škrob i natrijum alginat. Generalno, sredstvo za raspadanje čini od 0.1 mt% do 25 mt%, mnogo češće od 0.5 mt% do 20 mt%, kao što je 1 mt% do 15 mt% doznog oblika.

Vezivna sredstva se generalno koriste da daju kohezivne kvalitete formulaciji tablete. U pogodna vezivna sredstva spadaju mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu takođe da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidratna, monohidratna sušena raspršivanjem, anhidrovana i slično), , ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob, kalcijum karbonat i dibazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe opciono da uključe površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80 i glidante, kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da čine od 0.2 mt% do 5 mt% tablete, a glidansi mogu da čine od 0.2 mt% do 1 mt%. Tablete takođe generalno sadrže lubrikanse, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i mešavine magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi generlano čine od 0.25 mt% do 10 mt%, preferirano od 0.5 mt% do 3 mt% tablete.

U druge moguće sastojke spadaju antioksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi i sredstva za prikrivanje ukusa.

Primeri tableta sadrže do približno 80% leka, od približno 10 mt% do približno 90 mt% vezivnog sredstva, od približno 0 mt% do približno 95 mt% razblaživača, od približno 1 mt% do približno 10 mt% sredstva za raspadanje i od približno 0.25 mt% do približno 10 mt% lubrikansa.

Tabletne mešavine mogu da se komprimuju direktno ili pomoću valjka da se formiraju tablete. Tabletne mešavine ili delovi mešavina mogu alternativno da se granuliraju vlažnom, suvom granulacijom ili granulacijom topljenjem, da se koagulišu topljenjem ili ekstrudiraju pre tabletiranja. Finalna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može da bude obložena ili neobložena; a može čak i da bude enkapsulirana.

Formulacije tableta su diskutovane u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", od strane H. Lieberman i L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem u svrhu ovog pronalaska su opisane u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visoko energetska disperzija i osmoza i obložene čestice mogu da se nađu u Vermai saradnici,Pharmaceutical Technologv On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba žvakaće gume za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini parenteralne primene obuhvataju intravenoznu, intraarterijalnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i subkutanu primenu. Pogodni uređaji za parenteralnu primenu uključuju injektorse sa iglom (uključujući mikroigle), injektorse bez igle i infuzione tehnike.

Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente, kao što su soli, ugljeni hidrati i sredstva za puferovanje (preferirano do pH od 3 do 9), ali za neke primene, mnogo je pogodnije da budu formulisani kao sterilni nevodeni rastvori ili kao suvi oblik koji se koristi u konjukciji sa pogodnim vehikulumom, kao što je sterilna, apirogena voda.

Izrada parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može lako da se izvede pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.

Rastvorljivost jedinjenja iz pronalaska koja se koriste u izradi parenteralnih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika formulacije, kao što je inkorporiranje sredstava za povećanje rastvorljivosti.

Formulacije za parenteralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu kao čvrste, polu-čvrste ili tiksotropne tečnosti za primenu u obliku implantiranog depoa koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija obuhvataju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene topično na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. U tipične formulacije za ovu svrhu spadaju geli, hidrogeli, losioni, rastvori, kremovi, masti, puderi za posipanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri, pločice, implanti, sunđeri, vlakna, zavoji i mikroemulzije. Takođe mogu da se koriste i lipozomi. U tipične nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ulje, tečni parafin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu da se inkorporiraju pojačivači penetracije, videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 od strane Finnin i Morgan-a (October 1999).

Druga sredstva topične primene obuhvataju oslobađanje elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijama sa mikroilgom ili bez igle (na primer, Povvderject™, Bioject™,itd..).

Formulacije za topičnu primenu mogu da se formulišu tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praška (ili samog ili kao mešavina, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao mešavina čestica komponenti, na primer, mešavina sa fosfolipidima kao što je fosfatidiholin) iz inhalera za suvi prašak ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (preferirano atomizera koji koristi elektrohidrodinamiku za produkciju fine magle) ili nebulizera sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da sadrži bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.

Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja koja uključuje, na primer, etanol (opciono vodeni rastvor etanola) ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, solubilizaciju ili pojačavanje oslobađanja jedinjenja, propelant(e) kao rastvarač i opciono, surfaktant, kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili neka oligolaktatna kiselina.

Pre upotrebe u formulaciji suvog praška ili suspenzije, lek se mikronizira do veličine čestice pogodne za oslobađanje inhalacijom (obično manja od 5 mikrona). Ovo može da se postigne bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje spiralnim mlazom, mlevenje tečnim mlazom, superkritičnim procesuiranjem fluida da se formiraju nanopartikule, homogenizacijom pod visokim pritiskom ili sušenjem raspršivanjem.

Kapsule (izrađene, na primer, od želatina ili HPMC), blisteri i kartridži za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja iz pronalaska, odgovarajuću praškastu bazu, kao što su laktoza ili škrob i modifikator osobina, kao što su l-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferirano u obliku monohidrata. U druge pogodne ekscipijente spadaju dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.

Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru pri čemu se koristi elektrohidrodinamička sila za produkciju fine magle, može da sadrži odlug do 20mg jedinjenja iz pronalaska pri svakom istiskivanju, a zapremina pri svakom istiskivanju može da varira od 1ul do 100pl. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje iz pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji mogu da se koriste umesto propilen glikola obuhvataju glicerol i polietilen glikol.

Pogodni korigensi ukusa, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu da se dodaju u one formulacije iz pronalaska koje su namenjene za inhalaciju ili intranazalnu primenu.

Formulacije za inhalaciju ili intranazalnu primenu mogu da budu formulisane za upotrebu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem, na primer poli(DL-laktatna-koglikolatna kiselina) (PGLA). Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

U slučaju inhalera suvog praška i aerosola, dozna jedinica je određena ventilom koji oslobađa određenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično uređene da primena određene doze ili "puf sadrži od 1pg do 10mg jedinjenja iz pronalaska. Ukupna dnevna doza je obično u rasponu od 1ug do 200 mg i može da se primeni kao pojedinačna doza ili, mnogo češće, kao podeljene doze u toku dana.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno, na primer u obliku supozitorija, pesara ili enema. Kakao buter je uobičajena baza za supozitorije, ali može da se koristi veliki broj odgovarajućih alternativa.

Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu da se formulišu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u uho ili oko, obično u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom sterilnom rastvoru soli. Druge formulacije koje su pogodne za okularnu i auralnu primenu obuhvataju masti, biodegradibilne (na primer, apsorbilne gel sunđeri, kolagen) i ne-biodegradibilne (na primer, silikoni) implante, pločice, sočiva i partikulate ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što su unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, polimer celuloze, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuzloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, želan guma, može da se inkorporira zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode jonoforezom.

Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu da se formulišu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.

Jedinjenja iz pronalaska mogu da se kombinuju sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskirao ukus, poboljšala bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kom prethodno pomenutom načinu primene.

Nađeno je da su, na primer, kompleksi lek-ciklodekstrin, generalno korisni za najveći broj doznih oblika i načina primene. Mogu da se koriste i ne-inkluzivni i inkluzivni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin može da se koristi kao pomoćno sredstvo, to jest, kao nosač, razblaživač ili solubilizator. Najčešće korišćeni u ovu svrhu su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri mogu da se nađu u Internacionalnim patentnim prijavama broj WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

Onoliko koliko je poželjno da se jedinjenje iz pronalaska primeni u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, na primer, u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, okvirom ovog pronalaska je obuhvaćeno da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje iz pronalaska, može pogodno da se kombinuje u obliku seta pogodnog za ko-primenu kompozicije.

Prema tome, set pronalaska uključuje dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat, i sredstvo za razdvojeno držanje ovih kompozicija, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeno blister pakovanje. Primer ovakvog seta je obično blister pakovanje koje se koristi za pakovanje

tableta, kapsula i slično.

Set iz pronalaska je posebno pogodan za primenu različitih doziranih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu razdvojenih kompozicija u različitim intervalima doziranja, ili za titraciju kompozicija razdvojenih jedne od druge. Da bi se potpomogla pravilna upotreba, set obično uključuje uputstva za primenu i može da sadrži i takozvani potsetnik.

Za primenu na ljudima čija je težina približno 65 do 70 kg, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska je obično u rasponu 1 do 10.000 mg, kao što je 10

do 1.000 mg, na primer, 25 do 500 mg, u zavisnosti, naravno, od načina primene, godina, opšteg stanja i težine pacijenta, i u svakom slučaju će zavisiti od direktnog uputstva lekara. Ukupna dnevna doza može da se primeni kao pojedinačna ili kao podeljena doza.

U skladu sa narednim aspektom, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, razblaživača ili nosača.

Prednost jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata je što su više selektivna, imaju mnogo brži početak delovanja, potentnija su, imaju bolju apsorpciju, stabilnija su, rezistentnija su na metabolizam, imaju redukovan "efekat hrane", imaju poboljšan profil sigurnosti ili imaju druge poželjnije osobine (na primer, u vezi sa rastvorljivošću ili higroskopnošću) nego jedinjenja poznata u tehnici.

Posebno, jedinjenja iz pronalaska imaju smanjeno inhibitorno delovanje na HERG kalijum kanal. Nađeno je da prolongirano potencijalno trajanje delovanja na srce (QT prolongiranje) zbog delovanja na HERG kalijum kanal (Expert Opinion of Pharmacotherapv, 2, strane 947-973, 2000). Poznato je da je QT prolongiranje potencijalno odgovorno za produkciju fatalnih srčanih aritmija Torsades de Pointes (TdP). Obezbeđujući jedinjenja koja pokazuju dalju redukciju inhibitornog delovanja na HERG kalijum kanal sa sličnom ili poboljšanom farmakokinetikom, pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su terapeutski efikasni antagonisti CCR5 sa daljim poboljšanjem zaštite srca.

Jedinjenja formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i derivati mogu da se primene sami ili kao deo kombinovane terapije. Prema tome, okvirom ovog pronalaska su obuhvaćeni aspekti koji uključuju ko-primenu i kompozicije koje sadrže, kao dodatak jedinjenju iz pronalaska, jedno ili više drugih terapeutskih sredstava. Ovakvi režimi više lekova, često označeni kao kombinovana terapija, mogu da se koriste u tretmanu i prevenciji bilo koje bolesti ili stanja u kojoj je posrednik ili je povezana sa modulacijom CCR5 hemokin receptora, posebno infekcija sa humanim imuno deficijentnim virusom, HIV. Upotreba ovakve kombinovane terapeije je posebno prikladna u terapiji i prevenciji infekcija i multiplikaciji humanog imunodeficijentnog virusa, HIV, i sličnih patogenih retrovirusa kod pacijenata kojima je potreban tretman ili kod onih kod kojih postoji rizik da će postati takvi pacijenti. U literaturi je dobro poznata sposobnost ovih retrovirusnih patogena da se razvijaju za relativno kratak vremenski period u ćelijama koje su rezistentne na monoterapiju koja se primenjuje na takvom pacijentu. Preporučeni tretman za HIV je terapija kombinacijom lekova nazvana Visoko Aktivna Anti-Retrovirusna Terapija ili HAART. HAART kombinuje tri ili više HIV lekova. Prema tome, postupci za tretman i farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da uključe jedinjenje iz pronalaska u obliku monoterapije, ali ti postupci kompozicije mogu takođe da se koriste u obliku kombinovane terapije u kojoj se jedno ili više jedinjenja iz pronalaska ko-primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, kao što su ona koja su ovde detaljno opisana u daljem tekstu.

U daljem aspektu pronalaska, kombinacije ovog pronalaska obuhvataju tretman sa jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, solvatom ili derivatom i jednim ili više terapeutskih sredstava koja su izabrana iz sledeće grupe: inhibitori HIV proteaze (Pls), uključujući, ali bez ograničenja na, indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, lopinavir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 i TMC 114; inhibitori ne-nukleozida reverzne transkriptaze (NNRTIs), uključujući, ali bez ograničenja na: nevirapin; delavirdin; kapravirin; efavirenz; 5-{[3,5-Dietil-1-(2-hidroksietil)-1/-/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate; 5-{[3-Ciklopropil-1-(2-hidroksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate; GVV-8248; GVV-5634 i TMC125; inhibitore nukleozid/nukleotid reverzne transkriptaze (NRTIs), uključujući, ali bez ograničenja na zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir dipivoksil, tenofovir, emtricitabin i alovudin; drugi antagonisti CCR5, uključujući, ali bez ograničenja na N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-ekso-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorocikloheksankarboksamid ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate,

metil 1-enđo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate,

metil 3-enđo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3/-/-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate,

etil 1-enđo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate,

Sch D, ON04128, GVV873140, AMD-887 i CMPD-167; sredstva koja inhibiraju interakciju gp120 sa CD4, uključujući, ali bez ograničenja na BMS806, BMS-488043, 5-{(1 S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1 -il]-1 -metil-2-okso-etoksi}-4-metoksi-piridin-2-karboksilna kiselina metilamid i4-{(1S)-2-[(2R)-4-Benzoil-2-metil-piperazin-1-il]-1-metil-2-okso-etoksi}-3-metoksi-N-metil-benzamid; druga sredstva koja inhibiraju ulaz HIV u ciljanu ćeliju, uključujući, ali bez ograničenja na enfuviritid, T1249, PRO 542 i PRO 140; inhibitori integraze, uključujući, ali bez ograničenja na L-870,810; i inhibitori RnaseH.

U okvir ovog pronalaska takođe su obuhvaćene kombinacije jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili derivata, sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava koja su nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži inhibitore proliferacije, na primer, hidroksiurea; imunomodulatore, kao što je kolonija granulocitnih makrofaga koja stimuliše faktore rasta (na primer, sargramostim), modulatore takikinin receptora (na primer, NK1 antagonisti) i različite oblike interferona ili derivata interferona; druge agoniste/antagoniste hemokin receptora, kao što su antagonisti CXCR4 (na primer, AMD-070); sredstva koja značajno inhibiraju, remete ili smanjuju transkripciju virusa ili replikaciju RNA kao inhibitori tat (transkripcioni transaktivator) ili nef (negativni regulacioni faktor); sredstva koja znatno inhibiraju, remete ili smanjuju translaciju jednog ili više proteina koji se javljaju od strane virusa (uključujući, ali bez ograničenja na regulaciju smanjenja pojave proteina ili antagonizam jednog ili više proteina) drugačije od reverzne transkriptaze, kao što su Tat ili Nef; sredstva koja utiču, posebno koja smanjuju, pojavu CCR5 receptora; hemokini koji indukuju internalistaciju CCR5 receptora, kao što su MIP-1a, MIP-1F3, RANTES i njihovi derivati; i druga sredtva koja inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili posledice HlV-inficiranih pojedinaca različitim mehanizmima.

Sredstva koja utiču (posebno na snižavanje) pojave CCR5 receptora obuhvataju imunosupresante, kao što su inhibitori kalcineurina (na primer, takrolimus i ciklosporin A); steroide; sredstva koja ometaju produkciju citokina ili signalizaciju, kao što su inhibitori Janus Kinaze (JAK) (na primer, inhibitori JAK-3, uključujući 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-okso-propionitril) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate; antitela citokina (na primer, antitela koja inhibiraju interleukin-2 (IL-2) receptor, uključujući baziliksimab i daklizumab) i sredstva koja ometaju aktiviranje ili ciklizaciju ćelije, kao što je rapamicin.

U okvir ovog pronalaska takođe su obuhvaćene kombinacije jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, zajedno sa jednim ili više terapeutskih sredstava koja polako snižavaju brzinu metabolizma jedinjenja iz pronalaska, što dovodi do povećanja delovanja kod pacijenta. Povećanje pojave jedinjenja na ovaj način je poznato kao pojačavanje. Ovo ima prednost u povećavanju efikasnosti jedinjenja iz pronalaska ili redukciji zahtevane doze da se postigne ista efikasnost kao i sa dozom koja nije pojačana. Metabolizam jedinjenja iz pronalaska obuhvata oksidativne procese koji se vrše sa P450 (CYP450) enzimima, posebno sa CYP 3A4 i konjugacijom sa UDP glukuronozil transferazom i enzimima sa sumporom. Prema tome, između sredstava koja mogu da se koriste za povećavanje eksponiranja jedinjenja iz ovog pronalaska kod pacijenta su ona koja deluju kao inhibitori najmanje jednog izooblika citohrom P450 (CYP450) enzima, izooblici CYP450 koji imaju prednost pri inhibiciji obuhvataju, ali bez ograničenja na, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Pogodna sredstva koja mogu da se koriste za inhibiciju CYP 3A4 obuhvataju, ali bez ograničenja na ritonavir, sakvinavir ili ketokonazol.

Stručnjaku sa iskustvom u tehnici je razumljivo da tretman sa kombinacijom leka, kako je ovde prethodno opisano, može da uključi dva ili više jedinjenja koja imaju isti ili različit mehanizam delovanja. Prema tome, samo kao ilustracija, kombinacija može da uključi jedinjenja iz pronalaska ijedan ili više NRTIs; jedan ili više NRTIs i Pl; jedan ili više NRTIs i drugi CCR5 antagonist; Pl; Pl i neki NNRTI; neki NNRTI; i tako dalje.

Pored zahteva za terapeutskom efikasnošću, koja je neophodna za upotrebu terapeutskih sredstava zajedno sa jedinjenjima iz pronalaska, postoje dodatni razlozi koji navode na ili veoma preporučuju upotrebu kombinacije jedinjenja iz pronalaska i drugog terapeutskog sredstva, kao u tretmanu bolesti ili stanja koja direktno nastaju od ili indirektno prate osnovnu ili baznu bolest ili stanje u kojima je moduliran CCR5 hemokin receptor. Na primer, kada je osnovna bolest ili stanje u kome je moduliran CCR5 hemokin receptor HIV infekcija i multiplikacija, može da bude neophodno ili bar poželjno da se tretiraju hepatitis C virus (HCV), Hepatitis B Virus (HBV), humani papiloma virus (HPV), oportunističke infekcije (uključujući bakterijske i glivične infekcije), neoplazme i druga stanja koja nastaju kao rezultat imuno-kompromitovanog stanja pacijenta koji se tretira. Druga terapeutska sredstva mogu da se koriste sa jedinjenjima iz pronalaska, na primer, da bi se postigla imuno-stimulacija ili za tretiranje bola i inflamacije koje prate početnu i fundamentalnu HIV infekciju.

U skladu sa tim, terapeutska sredstva za korišćenje u kombinaciji sa jedinjenjima formule (I) i njihovim terapeutski prihvatljivim solima, solvatima i derivatima takođe obuhvataju: interferone, pegilatne interferone (na primer, peginterferon alfa-2a i peginterferon alfa-2b), lamivudin, ribavirin i emtricitabin za tretman hepatitisa; antifugicidna sredstva, kao što su flukonazol, fosflukonazol, itrakonazol i vorikonazol; antibakterijska sredstva kao što su azithromicin i klaritromicin; interferone, daunorubicin, doksorubicin i paklitaksel za tretman AIDS-a povezanog sa Kapošijevim sarkomom; i cidofovir, fomivirsen, foskarnet, ganciklovir i valcit za tretman citomegalovirusnog (CMV) retinitisa.

Dalje kombinacije za upotrebu u skladu sa pronalaskom obuhvataju jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat sa CCR1 antagonistom, kao što je BX-471; agonistom beta adrenoceptora, kao što je salmeterol; atonistom kortikosteroida, kao što je flutikazon propionat; antagonistom LTD4, kao što je montelukast; antagonistom muskarina, kao što je tiotropijum bromid; PDE4 inhibitorom, kao što su cilomilast ili roflumilast; COX-2 inhibitorom, kao što su celekoksib, valdekoksib ili rofekoksib; alha-2-delta ligandom, kao što su gabapentin ili pregabalin; beta-interferonom, kao što je REBIF; modulatorom TNF receptora, kao što su TNF-alfa inhibitor (na primer, adalimumab), inhibitor HMG CoA reduktaze, kao što je statin (na primer, atorvastatin); ili imunosupresantom, kao što je ciklosporin ili macrolidom, kao što je takrolimus.

U prethodno opisanim kombinacijama, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat i drugo terapeutsko sredstvo(a) mogu da se primene, u zavisnosti od doziranog oblika, ili razdvojeno ili u konjugaciji jedno sa drugim; a u zavisnosti od vremena primene, ili istovremeno ili razdvojeno. Prema tome, primena jedne komponente sredstva može da bude pre nego, zajedno sa ili posle primene druge komponente sredstva.

U skladu sa tim, u daljem aspektu pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

Razumljivo je da sve što se ovde odnosi na tretman obuhvata kurativni, palijativni i profilaktičkii tretman.

Pronalazak je ilustrovan narednim Primerima i preparatima u kojima mogu da se koriste sledeće skraćenice:

h = sat

min = minut

LRMS = maseni spektar niske rezolucije

HRMS = maseni spektar visoke rezolucije

APCI+ = atmosferski pritisak hemijske jonizacije

ESI+ = elektrosprej jonizacija

NMR = nuklearna magnetna rezonanca

tlc - hromatografija na tankom sloju

Me = metil

Primer 1

A/-(( 1S)- 3-[ 3- eA?do-( 5- Acetil- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1/-/- imidazor4, 5- clpiridin- 1- il)-8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- il1- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid

U izmešani rastvor amin /V-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1tf-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida (94mg, 0.21 mmol) u dihlormetanu (5ml), na sobnoj temperaturi, doda se acetil hlorid (18jal, 0.26mmol) a zatim A/,A/-di/zo-propiletilamin (45|al, 0.26mmol). Nakon 15 sati, reaktivna mešavina se razblaži sa dihlorometanom (5ml) i vodom (5ml) a zatim propusti kroz kertridž za separaciju faza. Organska komponenta se koncentruje propuštanjem struje azota preko rastvora, a dobijena mešavina se prečisti korišćenjem Mega Bond Elut<Flash>Si kertridž (10g, Varian) uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (95:5:0.5, zapreminski) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (80mg, 79%).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na<+>] 504, [Mh<f>] 482

Dobijene vrednosti C, 63.35; H, 7.32; N, 13.59. C27H36N5FO2. 0.5 CH2CI2izračunate vrednosti C, 63.03; H, 7.12; N, 13.36.

[a]D-21.7°(2.12mg/ml u MeOH)

Primeri 2- 3

Ovi primeri se izrađuju u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan za Primer 1 koristeći /\/-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamid i odgovarajuće jedinjenje formule (V). Sve LRMS vrednosti su elektrosprej jonizacija.

Primer 4

A/-(( 1S)- 3- f3- endo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4. 5. 6. 7- tetrahidro- 1H- imidazor4, 5- clpiridin- 1-

il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ill- 1 -( 3- fluorofenil) propilotcetamid

U izmešani rastvor amina A/-{(1S)-3-[3-enđo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/- imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propii}acetamida (19.9g, 45.3mmol) u tetrahidrofuranu (500ml) se doda trietilamin (7.0ml, 50.0mmol), a nakon toga se u kapima doda izobutiril hlorid (5.3ml, 50.mmol). Nakon 1 sat, u kapima se doda nova količina izobutiril hlorida (0.5ml, 5.0mmol). Nakon 0.5 sati, reaktivna mešavina se koncentruje do aproksimativno 300ml i doda se etilacetat (200ml). Reaktivna mešavina se ispere sa 10% vodenim rastvorom K2C03(200ml; m/v). Vodena faza se izdvoji i ekstrahuje sa etilacetatom (100ml). Organske komponente se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom (100ml), suše (MgS04) i koncentruju sve dok dobijeno mobilno ulje ne počne da prelazi u penu. Ostatak se rastvori u etil acetatu (100ml) i zagreva na 90°C. U vruć rastvor se doda voda (0.5ml) i mešavina ostavi da se polako ohladi na sobnu temperaturu. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa etil acetatom (50ml) i suši pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (20.9g, 90%). LRMS: m/z[MH+]510

<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 8: 7.29-7.35 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 5.13-5.17 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 4.43-4.44 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 3.31-3.40 (2H, m), 2.90-3.06 (1H, m), 2.77-2.84 i 2.69-2.75 (2H, 2xm), 2.39-2.51 (2H, m), 2.36 i 2.35 (3H, 2xs), 2.20-2.30 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 1.95 (3H, s), 1.84-1.90 (2H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 1.08-1.11 i 1.04-1.06 (6H, 2xm). Rotameri.

Dobijene vrednosti C, 66.94; H, 7.92; N, 13.47. C29H40FN5O2. 0.5 H20. izračunate vrednosti C, 67.16; H, 7.97; N, 13.50.

[a]D -23.4° (1.64mg/ml u MEOH)

Primeri 5- 7

Ovi primeri se izrađuju u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan za Primer 1 koristeći A/-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamid i odgovarajuće jedinjenje formule (V). Svi LRMS su elektrosprej, izuzev za Primer 6, koji je hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom.

Primer 5 NMR

A/- f( 1S)- 3- f3- endo-( 2- Metil- 5- propionil- 4, 5, 6J- tetrahidro- 1H- imidazor4, 5- clpiridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. nokt- 8- ill- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid

<1>H NMR (400MHz, CD3OD): 5: 7.31-7.37 (1H, m), 7.14-7.16 (1H, d), 7.06-7.10 (1H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 5.14-5.21 (1H, m), 4.56-4.63 (1H, m), 4.40 i 4.45 (2H, 2 x s), 3.81-3.89 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.33-3.41 (2H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 2.70-2.76 (1H, m), 2.40-2.54 (4H, m), 2.37 i 2.38 (3H, 2 x s), 2.23-2.30 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 1.57-1.67 (4H, m), 1.07-1.17 (3H, m). Rotameri.

Primer 8

A/-(( 1S)- 3- f3- e/ 7do-( 2- Metil- 5-( 3, 3, 3- trifluoro- propionil)- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1A7-imidazo[ 4, 5- clpiridin- 1- il)- 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- ill- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid

U izmešani rastvor 3,3,3-trifluoropropionatne kiseline (15(il, 1.71mmol) u dihlormetanu (2ml) se dodaju 0-benzotriazol-1-il-A/,/V,A/',rV'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (65mg, 1.71mmol), trietilamin (47^1, 3.41mmol) a zatim aminN-{(1 S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (50mg, 1.14mmol). Reaktivna mešavina se zagreva 15 sati na 30°C, koncentruje propuštanjem struje azota preko rastvora i prečišćavanjem preparativnom HPLC (Phenomenex C1815 x 10 cm 10fim kolona, 20 ml/min brzina protoka, 225 nm detekcija, gradijent mobilne faze 95:5 to 5:95 A:B, (A: 0.1% dietilamin u H20, B: MeCN)) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku gume (20mg).

LRMS (elektrosprej) 550 [MH<+>j

HRMS (elektrosprej). Dobijene vrednosti 550.2800. C28H36N5F4O2(MH<+>), izračunate vrednosti 550.2800.

Primer 9

A/-(( 1S)- 3- f3- e/ ?do-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazof4, 5- c1piridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1 jokt- 8- ill- l-( 3- fluorofenil) propil} acetamid fumarat

U rastvor /V-{(1 S)-3-[3-er7đo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahiclro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida (300mg, 0.59mmol) u tetrahidrofuranu (2ml) se na temperaturi refluksa u kapima doda rastvor fumaratne kiseline (68mg, 0.59mmol) u vrućem etanolu (2ml). Nakon 48 sati se doda tetrahidrofuran (2ml), a nakon 48 sati se nastali kristali izdvoje filtriranjem, isperu sa tetrahidrofuranom (2ml) i suše na vazduhu da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku belog praška (110 mg, 30%).

Dobijene vrednosti C, 62.04; H, 7.26; N, 10.70. C33H44FN5O6. 0.75 H20 izračunate vrednosti C, 62.00; H, 7.17; N, 10.96.

Primer 10

/ V-{( 1S)- 3- r3- endo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazof4, 5- c1piridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. nokt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid

A/-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamid (264.4g, 0.60mol) se doda u propan-2-ol (2.67L), a zatim se doda kalijum karbonat (92.7g, 0.67mol) i dobijena mešavina se ohladi na 15°C. Zatim se u toku 10 minuta dodaje /'zo-Butiril hlorid (97.8g, 0.91 mol) održavajući temperaturu ispod 25°C i nakon 10 minuta mešanja reakcija je završena. Nakon toga se doda kalijum karbonat (267.2g) u vodi (2.40L), a nastale dve faze se razdvoje. Vodeni sloj se zatim ekstrahuje sa etil acetatom (2.67L) i kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1.32L) i vodom (800mL), a zatim koncentruju pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (1.07L) i ponovo koncentruje pod vakuumom. Ova faza ponovnog razblaživanja i koncentracije se ponovi, a dobijeni ostatak se tretira sa etil acetatom sve dok se ne postigne ukupna zapremina od

1.07L. Ovaj rastvor se ohladi na 0-5°C, meša 2 sata, filtrira i ispere sa hladnim etil acetatom (2 x 130ml_). Čvrsti produkt se suši u sušioniku pod vakuumom na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (269.8g, 0.53mol, 88.0%).

Primer 11

A/-(( 1S)- 3- r3- enđo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4. 5. 6J- tetrahidro- 1H- imidazof4, 5- clpiridin- 1-

il)- 8- azabiciklor3. 2. 1 lokt- 8- ill- l-( 3- fluorofenil) propil} acetamid fumarat

A/-{(1 S)-3-[3-eA7do-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 - il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamid (554.Og, 1.08mol) se doda u propan-2-ol (13.85L), a zatim se doda fumaratna kiselina (126.2g, 1.09mol) i dobijena mešavina se zagreje do temperature refluksa i meša 20 minuta. Ovaj rastvor se zatim izbistri filtriranjem na ovoj temperaturi pre nego što se koncentruje pod vakuumom do zapremine rastvarača od 4mL/g na bazi početnog A/-{(1S)-3-[3-enđo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida. Ova mešavina se ohladi na 0-5°C, meša 2 sata, filtrira i ispere sa hladnim propan-2-olom (2 x 550mL). Čvrsti produkt se zatim suši u sušioniku pod vakuumom na 50°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (495.9g, 0.79mols, 72.9%).

Primer 12

(D)-tartaratna soA/-{(1 S)-3-[3-endo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida se izrađuje u skladu sa postupkom koji je prethodno opisan za fumaratnu so Primera 9 koristeći A/-{(1S)-3-[3-endo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamid i D-tartaratnu kiselinu. Vrednosti PXRD pika su niže navedene. Preparat 1 8- Benzil- 8- azabiciklof3. 2. 11oktan- 3- on

Rastvor 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (50 g, 378 mmol) u hidrohloridnoj kiselini (0.025 N, 160 ml) se 16 sati hlati na 0°C. Nakon toga se dodaju benzilamin hidrohlorid (65 g, 453 mmol), ketomaloatna kiselina (55 g, 377 mmol) i vodeni rastvor natrijum acetata (300 ml, 0.69 M) i reakcija meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Mešavina se zagreva narednih 90 minuta na 50°C, zatim ohladi u ledenom kupatilu i zaalkališe do pH 12 sa 2N rastvorom natrijum hidroksida. Slojevi se razdvoje i vodena faza ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 300 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom, suše (MgS04), filtriraju i upare pod sniženim pritiskom. Dobijeno smeđe ulje se destiliše pod sniženim pritiskom (126° / 3 mmHg) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku beličaste čvrste supstance (37.81 g).

LRMS: m/z 216.3 (MH<+>).

Preparat 2

ferc- Butil 3- okso- 8- azabiciklor3. 2. 11oktan- 8- karboksilat

Mešavina 8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona (15.0 g, 69.7 mmol), di-terc-butil dikarbonata (18.2 g, 83.4 mmol) i 20% m/m paladijum hidroksida na ugljeniku (3.0 g) u etil acetatu (165 ml) se meša 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika pod pritiskom od 269 kPa. Mešavina se filtrira kroz Arbocel<®>i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao gradijent eluacije heksan : etar (100 : 0 do 50 : 50) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja koje stajanjem kristališe (16.2 g).

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 :1.48 (9H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.48-2.82 (2H, m), 4.35-4.58 (2H, m) ppm.

Preparat 3

terc- Butil S^ benzilaminoj- endo- S- azabiciklofS. ž. noktan- S- karboksilat

Rastvor ferc-butil 3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (10.0 g, 44.4 mmol), benzilamina (4.85 ml, 49.7 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (14.11 g, 66.6 mmol) se meša 16 sati na sobnoj temperaturi u mešavini glacijalna acetatna kiselina : dihlorometan (1:9 v/v, 290 ml). Rastvarači se upare pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u etil acetatu (200 ml), nakon toga ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (50 ml) i vodom (50 ml). Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao eluant dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (98 : 2 : 0.25) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela, čvrsta supstanca (7.00 g).

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 5 : 1.42-1.48 (11H, m), 1.52-1.61 (2H, m), 1.85-2.19 (5H, m), 2.95-3.03 (1H, m), 3.74 (2H, s), 4.03-4.23 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.26-7.32 (4H, m) ppm.

Preparat 4

terc- Butil 3- endo- amino- 8- azabiciklof3. 2. 1joktan- 8- karboksilat

Mešavina terc-butil 3-(benzilamino)-er/do-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksilata (7.00 g, 22.1 mmol), amonijum formata (7.00 g, 111 mmol) i 20% m/m paladijum hidroksida na ugljeniku (0.70 g) u etanolu (200 ml) se zagreva na 50°C, sve dok ne prestane razvijanje gasa. Ohlađena mešavina se filtrira kroz Arbocel<®>a filtrat upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela koristeći kao gradijent eluacije dihlorometan . metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (98 : 2 : 0.25 do 95 : 5 : 0.5) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (4.70 g).

LRMS: m/z 227.2 (MH<+>).

Preparat 5

terc- Butil 3- endo-[( 3- nitro- 4- pirolidinil) amino]- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11oktan- 8- karboksilat

terc-Butil 3-amino-er/do-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (3.0 g, 13.2 mmol), 4-etoksi-3-nitropiridin hidrohlorid (2.7 g, 13.2 mmol) i /V-etil-A/,A/-diizopropilamin (1.89 g, 14.6 mmol) se rastvore u 1-metil-2-pirolidinonu (5 ml) i zagrevaju 18 sati na 120 °C. Ohlađena reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom (150 ml) i ispere sa vodom (3 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum vodonik hidrogen karbonata (50 ml) i slanim rastvorom (30 ml). Organski sloj se suši (MgS04) a rastvarač ukloni evaporacijom pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak se triturira sa dietil etrom i filtirira da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku žute, čvrste supstance (1.5 g).

LRMS: m/z 349 (MH<+>).

Preparat 6

1- endo-( 8- Acetil- 8- azabiciklo| 3. 2. 11okt- 3- il)- 2- metil- 1H- imidazor4, 5- clpihdin

terc-Butil 3-endo-[(3-nitro-4-pirolidinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksilat (4.40 g, 12.6 mmol) i gvožđe u prahu (2.11 g, 37.8 mmol) se rastvore u glacijalnoj acetatnoj kiselini (50 ml) i mešavina zagreva 2 sata na 60 °C. Doda se acetat anhidrid (8 ml) i mešavinase zagreva 18 sati na 140°C. Ohlađena reaktivna mešavina se filtrira kroz ploču Arbocel<®>i rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između dihlorometana (200 ml) i vode (200 ml) i mešavina podesi na pH 9 sa 2 N vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Mešavina se ponovo filtrira kroz ploču Arbocel<®>i organska faza se izdvoji. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlorometanom (100 ml) a kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04). Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom a ostatak se triturira sa

etil acetatom, filtrira i suši (MgS04) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (3.27 g).

LRMS: m/z 285 (MH<+>).

Preparat 7

1- enđo-( 8- Acetil- 8- azabiciklor3. 2. nokt- 3- il)- 5- benzil- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1/ V-imidazo[ 4, 5- c] piridin

Benzil bromid (1.78 g, 10.4 mmol) se doda u rastvor 1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (2.47 g, 8.7 mmol) u etanolu (20 ml) i mešavina meša 48 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se zatim ohladi na -70 °C i u porcijama se u toku 10 minuta dodaje natrijum borohidrid (0.33 g, 8.7 mmol). Nakon jedan sat na -70 °C, reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje do -40 °C a zatim ponovo ohladi na -70 °C i doda se nova količina natrijum borohidrida (0.33 g, 8.7 mmol). Nakon još jednog sata na -70 °C doda se voda (10 ml) i reaktivna mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature. Etanol se upari pod sniženim pritiskom a vodeni ostatak ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 25 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04) i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa rastvaračem čiji je gradijent etil acetat: metanol: dietilamin (100 : 0 : 2, zapreminski, uz promenu do 98 : 2 : 2 a zatim 95 : 5 : 2). Proizvod koji sadrži frakcije se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (2.23 g).

LRMS: m/z 379 (MH<+>).

Preparat 8

1- endo-( 8- Azabiciklof 3.2.1 lokt-3-il)- 5- benzil- 2- metil- 4, 5, 67- tetrahidro- 1 H -

imidazof415- c| piridin

1-er/đo-(8-Acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,67-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin (2.23 g, 5.89 mmol) se rastvori u 6N vodenom rastvoru hidrohloridne kiseline (30 ml) i zagreva 18 sati pod refluksom. Ohlađena reaktivna mešavina se podesi na pH10 dodavanjem 2N vodenog rastvora natrijum hidroksida i ekstrahuje sa dihlorometanom (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše (MgS04) a rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa rastvaračem čiji je gradijent dihlorometan : metanol: dietilamin (100 : 0 : 0.5, zapreminski, uz pramenu do 93 : 7 : 1). Proizvod koji sadrži frakcije se upari da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (1.47 g).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]<+>337.

Preparat 9

terc- Butil ( 1S)- 1-( 3- fluorofenil) - 3- oksopropilkarbamat

Diizobutilaluminijum hidrid (1 M u dihlormetanu, 39 ml, 39 mmol) se ohladi na -78°C i u kapima na -78°C doda u rastvor metil(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propanoata (VVO0039125, strana 60, preparat 12) (5.4 g, 18.2 mmol) u dihlormetanu (100ml). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na -78°C, a zatim se doda metanol (50 ml, prethodno ohlađen na -78°C). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta, a zatim se doda 2 N rastvor hidrohloridne kiseline (250 ml). Bi-fazna mešavina se ostavi da se zagreje do sobne temperature slojevi se razdvoje, a organski sloj se suši (MgS04), filtrira i upari pod sniženim pritiskom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bistro, bezbojno ulje, 4.8 g.

LRMS: m/z 268.1 (MH<+>).

Preparat 10

terc- Butil ( 1 S)- 3-[ 3- endo-( 5- benzil- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- imidazor4. 5-

clpiridin- 1- il)- 8- azabiciklof3. 2. 11okt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propilkarbamat

Acetatna kiselina (0.39 g, 6.4 mmol) se na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota doda u izmešani rastvor 1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina (2.16 g, 6.4 mmol) i terc-butil (1S)-1-(3-fluorofenil) -3-oksopropilkarbamata (2.06 g, 7.7 mmol) rastvorenog u dihlormetanu (25 ml). Nakon toga se doda natrijum triacetoksiborohidrid (1.63 g, 7.7 mmol) i reaktivna mešavina se drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se podeli između zasićenog vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata (50 ml) i dihlorometana (50 ml). Organska faza se ukloni i vodena faza se ispere sa dihlorometanom (50 ml). Kombinovane organske faze se suše (MgS04) a rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (99 : 1 : 0.1, zapreminski, uz promenu do 96 : 4 : 0.4). Produkti koji sadrže frakcije se upare da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (2.56 g).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]<+>588.

Preparat 11

terc- Butil ( 1S)- 3- f3- endo-( 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazo[ 4, 5- clpiridin- 1- in- 8-azabiciklor3. 2. nokt- 8- il|- 1-( 3- fluorofenil) propilkarbamat

Mešavina etrc-butil (1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/V-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilkarbamata (2.55 g, 4.34 mmol), amonijum formata (2.73 g, 43.4 mmol) i 20% m/m paladijum hidroksida na ugljeniku (0.25 g) u etanolu (35 ml) se zagreva na 60°C. Nakon jedan sat, doda se nova količina amonijum formata (0.63 g, 10.1 mmol) i mešanje nastavi dva sata na 60 °C. Ohlađena reaktivna mešavina se nakon toga filtrira kroz Arbocel<®>i filtrat upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podeli između dihlorometana (100 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum

hidrogenkarbonata (50 ml), organska faza se izdvoji i ispere sa vodom (30 ml).

Organski sloj se suši (MgS04) i rastvarač upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (99 : 1 : 0.1 uz promenu do 93 : 7 : 1) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (1.50 g).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]<+>498.

Preparat 12

Metil 1- eA7đo-( 8-{( 3S)- 3- r( terc- butoksikarbonil) aminol- 3-( 3- fluorofenil) propil}- 8-azabiciklof3. 2. nokt- 3- in- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazof4, 5- clpiridin- 5-

karboksilat

Metil hloroformat (0.167 g, 1.76 mmol) se na sobnoj temperaturi, u atmosferi azota doda u rastvor terc-butil (1S)-3-[3-er;c/o-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propilkarbamata (0.80 g, 1.60 mmol) u dihlormetanu (10 ml). Reaktivna mešavina se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata (10 ml). Organska faza se ukloni i vodeni sloj se ekstrahuje sa još dihlorometana (2 x 10 ml). Kombinovani ekstrakti dihlorometana se suše (MgS04) a rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa mešavinom rastvarača dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (99 : 1 : 0.1 uz promenu do 93 : 7 : 1) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (0.84 g).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]<+>556.

Preparat 13

Metil 1- endo-( 84( 3S)- 3- amino- 3-( 3- fluorofenil) propin- 8- azabiciklor3. 2. 11okt- 3- il)- 2-

metil- 415, 6, 7- tetrahidro- 1/-/- imidazor4, 5- c] piridin- 5- karboksilat trihidrohlorid

Gas vodonik hlorida se u mehurićima propušta kroz rastvor metil 1-endo-(8-{(3S)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorofenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (0.83 g, 1.50 mmol) u dihlormetanu (15 ml) na 0 °C sve dok rastvor ne postane zasićen. Reaktivna mešavina se zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 1 sat. Rastvarač se upari pod sniženim pritiskom, a ostatak suspenduje u dihlormetanu (10 ml). Ovaj proces se ponovi tri puta da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele, čvrste supstance (0.82 g).

LRMS (elektrosprej) : m/z [M+H]<+>456.

Preparat 14

Metil 1- endo-( 8- f( 3S)- 3-( acetilamino)- 3-( 3- fluorofenil) propil1- 8- azabiciklor3. 2. 1lokt-3- il)- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1Ay- imidazo[ 4, 5- cjpiridin- 5- karboksilat

Acetil hlorid (0.062 g, 0.79 mmol) se doda u rastvor metil 1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat trihidrohlorida (0.409 g, 0.72 mmol) i trietilamina (0.33 g, 3.25 mmol) rastvorenog u dihlormetanu (10 ml) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi i reaktivna mešavina se meša 2 sata. Nakon toga se rastvor ispere sa vodom (10 ml), 1 N rastvorom natrijum hidroksida (10 ml) i slanim rastvorom (10 ml). Organska faza se izdvoji, suši (MgS04) i rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa rastvaračem čiji je gradijent dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (99 : 1 : 0.1, zapreminski, uz promenu do 97 : 3 : 0.3). Produkti koji sadrže frakcije se upare da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (0.24 g).

LRMS (elektrosprej): m/z [M+H]<+>498.

Preparat 15

AM( 1 S)- 3- f3- enđo-( 2- Metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1 H- imidazo| 4, 5- c1piridin- 1 - il)- 8-azabiciklof 3. 2. 11okt- 8- il1- 1 -( 3- f luorofenil) propil) acetamid

U izmešani rastvor metil 1-er?do-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (13.27g, 26.7mmol) u propan-2-olu (80ml) se doda 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida (120ml) i mešavina se zagreva 48 sati na temperaturi refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 200ml). Kombinovane organske komponente se isperu sa slanim rastvorom (150ml), suše (MgS04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Mešavina sirovog produkta se prečisti gasnom hromatografijom uz eluiranje sa mešavinom dihlorometan : metanol: koncentrovani vodeni rastvor amonijaka (90:10:1 zatim 80:20:1, zapreminski) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (8.54g, 73%).

LRMS (hemijska jonizacija pod atmosferskim pritiskom): m/z [MH<+>] 440

Preparat 16

/ V-(( 1S)- 3- r3- endo-( 2- Metil- 4, 5, 6J- tetrahidro- 1H- imidazor4, 5- clpiridin- 1- il)- 8-azabiciklo[ 3. 2. nokt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propil>acetamid

Metil 1-enđo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,67-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (L)-tartarat (W0 03/084954, Primer 46) (898g, 1.39mol) se doda u dihlorometan (4.5L) i vodu (4.5L). Nakon toga se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida (10M, 450ml_) i nastala mešavina se meša 15 minuta. Dve faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa novom količinom dihlorometana (2.25L). Kombinovane organske faze se zatim koncentruju i dobijeno ulje se rastvori u propan-2-olu (4.5L). Nakon toga se doda vodeni rastvor natrijum hidroksida (2M, 6.93L, 13.9mol) i bifazna mešavina se zagreva 65 sati na temperaturi refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, faze se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahuje sa etil acetatom (4.5L). Kombinovane organske faze se zatim isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (4.5L) i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa etil acetatom (9L) i još jedanput koncentruje pod vakuumom. Konačno, doda se još etil acetata (4.5L) a dobijena žitka masa se meša 1 sat na 0-5°C, filtrira i ispere sa hladnim etil acetatom (2 x 450ml_). Čvrsti produkt se zatim suši u sušioniku pod vakuumom na 40°C da se dobije naslovljeno jedinjenje (547.2g, 1.24mol, 89.8%). LRMS vrednosti za naslovljeno jedinjenje su identične sa naslovljenim jedinjenjem iz Preparata 15.

Biološke vrednosti

Sposobnost jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata da moduliraju aktivnost hemokin receptora je pokazana metodologijom koja je poznata u tehnici, kao što je korišćenje ispitivanja za vezivanaje CCR5 po procedurama koje su otkrili Combadierei saradnici,J. Leukoc. Biol., 60, 147-52 (1996); i/ili upotrebom ispitivanja mobilizacije intracelularnog kalcijuma, kako su opisali isti autori. Ćelijske linije u kojima se javlja receptor koji nas interesuje obuhvataju one u kojima se receptor prirodno javlja, kao što su PM-1, ili IL-2 stimulisani limfociti periferne krvi (PBL), ili ćelije koje su stvorene da se u njima javi rekombinantni receptor, kao što su CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293.

Jedinjenje iz Primera 4, kada se testira korišćenjem analize za vezivanje CCR5 u skladu sa Combadierei saradnici ( ibid)ima IC50vrednosti 7.5nM (MIP-1a), 7.3nM (MIP-10) i 6.7nM (RANTES).

Jedinjenje iz Primera 5, kada se testira korišćenjem analize za vezivanje CCR5 u skladu sa Combadiere/ saradnici ( ibid)ima IC50vrednosti 2.7nM (MIP-1a), 2.4nM (MIP-1p) i 1.9nM (RANTES).

Svi primeri, kada se testiraju koristeći ispitivanje za mobilizaciju intracelularnog kalcijuma u skladu sa Combadiere/ saradnici { ibid)su potentni antagonisi sa IC50vrednostima manjim od 100nM (MIP-1 (3).

Farmakološko delovanje jedinjenja formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, sovata i derivata je dalje pokazano korišćenjem ispitivanja fuzije gp160 indukovane ćelije-ćelije da se odrede IC50vrednosti jedinjenja u odnosu na fuziju HIV-1. Ispitivanje fuzije gp160 indukovane ćelije-ćelije koristi HeLa P4 ćelijsku liniju i CHO-Tat10 ćelijsku liniju.

HeLa P4 ćelijska linija pokazuje CCR5 i CD4 i transfektovana je sa HIV-1 LTR-p-Galaktozidazom. Medijum za ovu ćelijsku liniju je Dulbecco modifikovani "eagle's" medium(D-MEM) (bez L-glutamina) koji sadrži 10% seruma fetusa govečeta (FCS), 2mM L-glutamina, penicilin/streptomicin (Pen/Strep; 100U/mL penicilin + 10mg/mL streptomicin) i 1|ng/ml puromicina.

CHO ćelijska linija je Tat (transkriptivni trans-aktivator) kolona koja se javlja iz CHO JRR17.1 ćelijske linije koja je transfektovana sa pTat puro plazmidom. Medijum za ovu ćelijsku liniju je obogaćeni medijum za ćelijsku kulturu sisara koja je originalno razvijena u Roswell Park Memorial Institutu RPMI1640 (bez L-glutamina) koji sadrži 10% FCS, 2mM L-glutamina, 0.5 mg/ml higromicina B i 12ug/ml puromicina. CHO JRR17.1 linija pokazuje gp160 (JRFL) i to je klon koji je izabran zbog svoje sposobnosti da se spoji sa CCR5/CD4 ćelijskom linijom koja se pojavljuje.

Nakon fuzije ćelija, Tat koji se nalazi u CHO ćeliji je sposoban da transaktivira HIV-1 dugački završetak koji se ponavlja (LTR) a koji se nalazi u HeLa ćeliji što dovodi do pojave enzima p-galaktozidaze. Ovo pojavljivanje se zatim meri pomoću Fluor Ace™ seta za ispitivanje pojave p-galaktozidaze (Bio-Rad cat broj. 170-3150). Ovaj set je kvantitativna fluorescentna analiza koja određuje nivo pojave p-galaktozidaze, koristeći kao supstrat 4-metilumbelliferul-galaktopiranozid (MUG). p-Galaktozidaza hidrolizira fluorogenični supstrat, što za rezultat ima oslobađanje fluorescentne molekule 4-metilumbeliferona (4MU). Fluorescencija 4-metilumbeliferona se zatim meri na fluorometru koristeći ekscitaciju na talasnoj dužini od 360nm i emisiju na talasnoj dužini od 460nm.

Jedinjenja koja inhibiraju fuziju daju rast redukovanog signala i, nakon solubilizacije u odgovarajućem rastvaraču i razblaživanja u medijumu kulture, kriva doza-odgovor za svako jedinjenje može da se koristi za izračunavanje IC50vrednosti.

Sva jedinjenja iz Primera pronalaska imaju IC50vrednosti, u skladu sa ovim prethodnim postupkom, manje od 10nM. Jedinjenja iz Primera 1 i 5 imaju, tim redom, IC50vrednosti od 130 i 120 pm.

Vrednosti Difrakciie X- zraka Praška ( PXRD)

Svi PXRD uzorci su sakupljeni na Bruker D5000 Powder difraktometru pri 2-teta uglu u rasponu 2 - 55° sa veličinom raspona od 0.02°. Uzorak se rotira rotated uz radijaciju sa bakar K-alfa1 X-zracima (talasna dužina = 1.5046 Angstrema) filtriranih kroz grafitni monohromator( X= 0.15405nm) sa kivetom X-zraka koja radi na 40 kV/40mA. Difraktometar se kalibrira sa standardnim uzorkom kvarca pre i nakon uzimanja vrednosti za svaki uzorak.

Glavni pikovi (u stepenima od 2-teta) PXRD uzoraka za Primere 10, 11 i 12 su ilustrovani u narednim tabelama:

Simulacija PXRD uzorka za A/-{(1S)-3-[3-enc/o-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1rV-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamid fumarat, uključujući 2-teta uglove, d prostore i relativne intenzitete, je izračunata iz njegove jednostavne kristalne strukture koristeći "Reflex Povvder Diffraction" modul Accelrvs Materials Studio™ [verzija 2.2]. Odgovarajući parametri simulacije su:

Talasna dužina = 1.540562 A (Cu Ka)

Faktor polarizacije = 0.5

Pseudo-Voigt Profil (U = 0.01, V = -0.001, W= 0.002)

Glavni pikovi (u stepenima 2-teta) simuliranog PXRD uzorka zaA/-{(1S)-3-[3-er;cfo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamid fumarat su dati u tabeli 4.

Vrednosti diferencijalnog ispitivanja kalorimetrije

Sve DSC vrednosti su dobijene na Perkin Elmer PYRIS Diamond DSC sa autouzorkom, sa protokom gasa azota. Uzorci se stave u aluminijumske posude sa otvorima zapremine 50^1, poklope i zagrevaju od 10-300°C brzinom od 20°C min"<1>.

A/-{( 1S)- 3- r3- enđo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4, 5, 6J- tetrahidro- 1H- imidazor4, 5- clpiridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid

Veličina uzorka 3.016mg

Endotermni pik na 118°C - topljenje

/ V-(( 1S)- 3- f3- endo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazor4, 5- c1piridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propil) acetamid fumarat

Veličina uzorka 2.905mg

Endotermni pik na 219°C - topljenje

Endotermni rezultat na 228°C

Eksotermni rezultat na 246°C

A/-(( 1SV3- f3- endo-( 5- lzobutiril- 2- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 1H- imidazor4. 5- clpiridin- 1-

il)- 8- azabiciklo[ 3. 2. 1lokt- 8- in- 1-( 3- fluorofenil) propil>acetamid ( D)- tartarat

Veličina uzorka 2.979mg

Endotermni pik na 217°C - topljenje

Claims (23)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat, pri čemu: R<1>je C1-C6alkil grupa; a R2 je C1-C6alkil ili C3-C7cikloalkil grupa, pri čemu je navedena alkil grupa opciono supstituisana sa CF3.

2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>C1-C4alkil grupa.

3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je R<1>metil grupa.

4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što je R<2>CrC4alkil grupa opciono supstituisana sa CF3.

5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačeno time što je R<2>metil, etil ili i-propil grupa.

6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što je R<2>ciklopropil ili ciklobutil grupa.

7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: A/-{(1S)-3-[3-enđo-(5-Acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1Ay-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida; A/-{(1S)-3-[3-enc/o-(5-Ciklobutankarbonil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida; A/-{(1S)-3-[3-er»đo-(5-Ciklopropankarbonil-2-metil-4,5,6J-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3- fluorofenil)propil}acetamida;

A/-{(1 S)-3-[3-endo-(5-lzobutiril-2-metil-4,5,6 J-tetrahidro-1 rV-imidazo[4,5-c]piridin-1 - il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida;

A/-{(1 S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 - il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida; /V-{(1S)-3-[3-enđo-(5-Butiril-2-metil-4,5,67-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida; /V-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-(2,2-dimetil-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1rV-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-ii]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida; N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metil-5-(3,3,3-trifluoro-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il]-1 -(3-fluorofenil)propil}acetamida; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili derivata.

8. Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili derivat, u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, razblaživača ili nosača.

9. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 8, naznačena time što obuhvata jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

10. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat, u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 za upotrebu kao medikamenta.

11. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat, u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 za tretman oboljenja u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora.

12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je oboljenje HIV, retrovirusna infekcija genetički povezana sa HIV, AIDS ili neka inflamatorna bolest.

13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je oboljenje multiple skleroza, reumatoidni artritis ili odbacivanje grafta.

14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je oboljenje inflamatorna bolest creva; endometrioza; dijabetes tip I; renalne bolesti; fibroze; hronični pankreatitis; inflamatorna stanja pluća; encefalitis; hronično oštećenje srca; ishemično oboljenje srca; psorijaza; šlog; gojaznost; bolesti CNS; anemija; restenoza; aterosklerotični plak; atopični dermatitis; hronični pankreatitis; kancer; bol; ili stres kao odgovor na hiruršku intervenciju, infekciju, povredu ili drugo traumatično stanje.

15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je oboljenje HBV, HCV, plak, poks virus, toksoplazmoze, mikobakterije,trypanosomal,pneumonija ili citosporidioze.

16. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7 za proizvodnju medikamenta za tretman oboljenja u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora.

17. Postupak za tretman sisara koji boluju od oboljenja u kojima je implicirana modulacija CCR5 receptora, naznačen time što uključuje lečenje navedenog sisara sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7.

18. Postupak za izradu jedinjenja formule (I) ili njegove soli, solvata ili farmaceutski prihvatljivog derivata, u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7, naznačen time što uključuje: (A) reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) pod konvencionalnim uslovima spajanja karboksilna kiselina/amin; (B) reakciju jedinjenja formule (XVI) sa jedinjenjem formule (V) pod konvencionalnim uslovima spajanja karboksilna kiselina/amin; (C) reduktivnu aminaciju aldehida formule (XIX) sa aminom formule (XX) pod konvencionalnim uslovima; (D) reduktivnu aminaciju nitrila formule (XXI) sa aminom formule (XX) pod konvencionalnim uslovima; (E) alkilaciju amina formule (XX) ili njegove soli sa jedinjenjem formule (XXII) pod konvencionalnim uslovima alkilacije; (F) asimetričnu redukciju enamida formule (XXIII) pod konvencionalnim uslovima redukcije; ili (G) reakciju amina formule (II), ili njegove soli metala (to jest, deprotonatnog oblika) sa estrom formule (XXIV) pod konvencionalnim uslovima; pri čemu su R<1>i R<2>kako je definisano u patentnom zahtevu 1 za jedinjenje formule (I), Lg je odlazeća grupa koja odgovara alifatičnoj nukleofilnoj supstituciji, a EsGp je grupa koja formira estar.

19. Jedinjenje formule (II), (IV), (VI), (VII), (XVI), (XVII),(XVIII), (XX) ili (XXIII).

20. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava.

21. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 20, naznačena time što je dodatno terapeutsko sredstvo, ili terapeutska sredstva, izabrano od onih koja su korisna u tretmanu bolesti u kojima je posrednik ili koje su povezane sa modulacijom CCR5 receptora.

22. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačena time što je dodatno terapeutsko sredstvo, ili terapeutska sredstva, izabrano od onih koja su korisna u tretmanu HIV.

23. Kombinacija u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 20 do 22, naznačena time što je dodatno terapeutsko sredstvo, ili terapeutska sredstva, izabrano od inhibitora HIV proteaze, inhibitora ne-nukleozida reverzne transkriptaze, inhibitora nukleozid/nukleotid reverzne transkriptaze, drugih CCR5 antagonista, sredstava koja inhibiraju interakciju gp120 sa CD4, drugih sredstava koja inhibiraju ulazak HIV u ciljanu ćeliju, inhibitora integraze i RNaseH inhibitora.