RS20060146A - Derivati malonamida koji blokiraju aktivnost gama-sekretaze - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate malonamida formule (I), u kojoj R1 označava jednu od sledećih grupa (formula a), b), c), d)); R2 označava niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n-O-niži alkil, -(CH2)n-S-niži alkil, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R")n-CH2F-(CH2)n-C(O)O-niži alkil, -(CH2)n-halogen, ili označava -(CH2)n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, halogena ili CF3; R',R" svaki nezavisno od n i jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili hidroksi; R3,R4 svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, fenil ili halogen; R5 označava vodonik, niži alkil, - (CH2) n-CF3 ili - (CH2) n-cikloalkil; R6 označava vodonik ili halogen; R7 označava vodonik ili niži alkil; R8 označava vodonik, niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n- CF3, -(CH2)n-cikloalkil ili -(CH2)n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom; R9 označava vodonik, niži alkil, -C(O)H, -C(O)-niži alkil, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)CHF2, -C(O)-cikloalkil, -C(O)-(CH2)n-O-niži alkil, -C(O)O(CH2)n-cikloalkil, -C(O)-fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena ili -C(O)O nižeg alkila, ili označava -S(O)2-niži alkil, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-cikloalkil ili označava -(CH2)n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom; n iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4; i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, optički čiste enantiomere, racemate ili dijastereomerne smeše. Ova jedinjenja se mogu primeniti za lečenje Alchajmerove bolesti.

Description

DERIVATI MALONAMIDA KOJI BLOKIRAJU AKTIVNOST GAMA-SEKRETAZE

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate malonamida formule

u kojoj

R<1>označava jednu od sledećih grupa

R<2>označava niži alkil, niži alkinil, -(CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-S-niži alkil, -(CH2)n-CN, - (CR'R" ) n-CF3,

- (CR'R")n-CHF2, - (CR'RM)n-CH2F, - (CH2) n-C (0) O-niži

alkil, - (CH2) „-halogen, ili označava -(CH2)n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, halogena ili CF3;

R', R" svaki nezavisno od n i jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili hidroksi;

R<3>,R<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik,

niži alkil, niži alkoksi, fenil ili halogen;

R<5>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-CF3ili -(CH2)n-cikloalkil;

R<6>označava vodonik ili halogen;

R<7>označava vodonik ili niži alkil;

R<8>označava vodonik, niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-cikloalkil ili - (CH2)n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom;

R<9>označava vodonik, niži alkil, -C(0)H, -C(0)-niži alkil, -C(0)-CF3, -C(0)-CH2F, -C(0)-CHF2, -C (0) - cikloalkil, -C (0) - (CH2) n-0-niži alkil, -C (0) 0- (CH2) n-cikloalkil, -C(0)-fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena ili -C(0)0-nižeg alkila, ili označava -S(0)2-niži alkil, -S(0)2-CF3, - (CH2) n-cikloalkil ili označava - (CH2) n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom;

n iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4;

i na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, optički čiste enantiomere, racemate ili dijastereomerne smeše.

Kao što se ovde upotrebljava, termin „niži alkil" označava zasićenu pravolančanu ili račvastu alkil-grupu koja sadrži 1-7 C-atoma, na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, 2-butil, terc-butil i slično. Pogodne niže alkil-grupe su grupe sa 1-4 C-atoma.

Kao što se ovde upotrebljava, termin „niži alkinil" označava nezasićeni pravolančani ili račvasti niz ugljenika koji sadrži 2-7 C-atoma i koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu.

Termin „cikloalkil" označava zasićenu karbocikličnu grupu koja sadrži 3-7 C-atoma.

Termin „halogen" označava hlor, jod, fluor i brom.

Termin „niži alkoksi" označava grupu u kojoj su alkil-ostaci definisani kao što je gore dato i koji su vezani preko atoma kiseonika.

Izraz "(CR'R")n-" može biti, na primer, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CF2-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CH (OCH3)-,

-CH2-CH(OH)- ili -C (CH3) 2-CH (OH)-.

Termin „farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli" obuhvata soli sa neorganskim i organskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično.

Nađeno je da su jedinjenja opšte formule I inhibitori y-sekretaze i da odnosna jedinjenja mogu biti korisna (primenljiva) u lečenju Alchajmerove bolesti.

Alchajmerova bolest (AD) je najčešći uzrok demencije u

. kasnijem životu. Patološki je AD karakterisana depozicijom amiloida u mozgu u vanćelijskim pločicama (plakama) i intraćelijskim neurofibrilarnim čvorovima. Amiloidne pločice (plake) se uglavnom sastoje od amiloidnih peptida (Abeta peptida) koji potiču od |3-amiloidnog prekursorskog proteina (APP) preko niza proteolitičkih stupnjeva raskidanja (cepanja). Identifikovano je nekoliko oblika APP od kojih su najoblilniji proteini dužine 695, 751 i 770 aminokiselina. Oni svi potiču od jednog jedinog gena preko diferencijalnog povezivanja. Abeta peptidi potiču iz istog domena APP ali se razlikuju na njihovim N- i C-terminusima (krajevima), pri čemu su glavne vrste dužine 40 i 42 aminokiseline.

Abeta peptidi se proizvode iz APP preko sekvencijalnog dejestva 2 proteolitička enzima koji se zovu p- i y-sekretaza. P-Sekretaza raskida (čepa) prvo u vanćelijskom domenu APP upravo van trans-membranskog domena (TM) proizvodeći C-terminalni fragment APP koji sadrži TM- i citoplazmin domen (CTFP). CTFp je supstrat za y-sekretazu koja raskida na nekoliko susednih položaja unutar TM proizvodeći Ap peptide i citoplazmni fragment. Većina Abeta peptida je dužine 40 aminokiselina (AP40), minorna vrsta nosi 2 dodatne aminokiseline ne njenom C-terminusu. Pretpostavlja se da je ova poslednja više patogenski amiloidni peptid.

(3-Sekretaza je tipična aspartil-proteaza. y-Sekretaza je proteolitička aktivnost koja se sastoji od nekoliko proteina, pri čemu se njen egzaktan sastav nekompletno razume. Međutim, presenilini su suštinske komponente ove aktivnosti i mogu predstavljati jednu novu grupu atipičnih aspartil-proteaza koje raskidaju unutar TM njihovih supstrata i koje same po sebi su politopički membranski proteini. Druge suštinske komponente y-sekretaze mogu biti nikastrin i produkti aphl i pen2 gena. Dokazani supstrati za y-sekretazu su APP i proteini porodice Notch-ovih receptora, međutim, y-sekretaza ima oslabljenu supstratnu specifičnost i može raskidati (cepati) dalje membranske proteine koji nisu srodni sa APP i Notchom.

y-Sekretazna aktivnost je apsolutno potrebna za proizvodnju Abeta peptida. Ovo je pokazano pomoću genetičkih metoda, tj., amputacijom persenilinskih gena i pomoću inhibitorskih jedinjenja male molekulske težine. Kako je prema amiloidnoj hipotezi ili Alchajmerovoj bolesti (AD), proizvodnja i depozicija Abeta osnovni (krajnji) uzrok za ovu bolest, misli se da će selektivni i moćni inhibitori y-sekretaze biti korisni (primenljvi) za sprečavanje i lečenje

AD.

Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska će biti korisna (primenljiva) za lečenje AD blokiranjem aktivnosti y-sekretaze i smanjenjem ili sprečavanjem formiranja različitih amiloidogenskih Abeta peptida.

Brojni dokumenti opisuju sadašnje saznanje o inhibiciji y-sekretaze, na primer, sledeće publikacije: Nature Reviews/Neuroscience, vol. 3, april 2002/281, Biochemical Societv Transacions (2002), vol. 30, deo 4, Current Topics in Medicinal Chemistrv, 2002, 2, 371-383, Current Medicinal Chemistrv, 2002, vol. 9., br. 11, 1087-1106,

Drug Development Research, 56, 211, 2002,

Drug Discoverv Today, vol. 6, br. 9, maj 2001, 459-462, FEBS Letters, 483 (2000), 6-10,

Science, vol. 297, 353-356, juli 2002 i

Journal of Medicinal Chemistrv, vol. 44, br. 13, 2001, 2039-2060.

Predmeti ovog pronalaska su sama jedinjenja formule I, primena jedinjenja formule I i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lekova za lečenje bolesti, koje su u vezi inhibicijom y-sekretaze, zatim njihova proizvodnja, lekovi na bazi jedinjenja prema ovom pronalasku i njihova proizvodnja kao i primena jedinjenja formule I u suzbijanju ili sprečavanju Alchajmerove bolesti.

Dalji predmet ovog pronalaska su svi oblici optički čistih enantiomera, racemata ili dijastereomernih smeša jedinjenja formule I.

Pogodna jedinjenja formule I su ona, u kojima R<1>označava

a) i R<2>označava -(CH2) n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa CF3, na primer, sledeća jedinjenja: A7-ciklopropilmetil-2-metil-.A7'- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonamid ili 2-f luor-2-metil-AJ- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(1-trifluormetil-ciklopropilmetil)-malonamid. Pogodna jedinjenja formule I su dalje ona, u kojima R<1>označava a) i R<2>označava niži alkil, -(CH2)n-0-niži alkil ili - (CH2) n-S-niži alkil, na primer, sledeća jedinjenja: 2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2-metoksietil)-malonamid,

2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzofb, d]azepin-7-il)- N'-(2-metiltioetil)-malonamid,

2-metil-N-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(3-metoksi-propil)-malonamid,

2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-propil-malonamid ili

2-fluor-2-metil-N- (3-metil-butil)- N'-(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5F-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonamid.

Pogodna jedinjenja formule I su dalje ona, u kojima R<1>označava a) i R<2>označava - (CR'R") n-CF3 ili - (CR'R") n-CHF2, na primer, sledeća jedinjenja: 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5Jf-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamid,

2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- Nr-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamid,

2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzofb, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamid,

2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamid,

2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamid,

2-metil-N-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoksi-butil) - malonamid,

2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5#-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamid,

N-(5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid,

2-metil-N-(6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N- ((S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

2,2-dimetil-N- ((S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, (-)-2-metoksi-N-(6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

{ 2R)-2-fluor-2-metil-N-((S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

(2S) -2-fluor-2-metil-N- ( (S) -6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5#-dibenzofb, d]azepin-7-il)-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

( R)-N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid,

(S)-N-((5)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - 2-metil-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid,

N- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2, 2-dimetil-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid,

(i?)-N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N- (( S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5fi-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metoksi-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid,

A7- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid,

N- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5.fi-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamid,

N- (( S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5.fi-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamid,

( R)- N- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid,

N- (5-izopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N- (5-izopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N- (( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-

il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

2,2-dimetil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

{ 2R)-2-fluor-2-metil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

(25)-2-fluor-2-metil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, 2-metoksi-N- (( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,N- ( ( S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid ili 2,2-dimetil-N-[( S) -6-okso-5-(2, 2,2-trifluor-etil)-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid. Dalja pogodna grupa jedinjenja su ona u kojima R<1>označava c) i R<2>označava - (CR' R")n-CF3, na primer, sledeća jedinjenja:2-metil-N-(l-metil-2-okso-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l H-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - N'- ( 2, 2, 2-trif luor-etil) -malonamid,

N- ((3S)-5-benzoil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid,

N-[ (3S)-5-(4-fluor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-[(3S) -5-(4-hlor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-[(3S)-5-(3, 5-difluor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

metil-estar 4-{(3S)-5-metil-4-okso-3-[2- (2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil) -propionilamino]-2, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karbonil}-benzoeve kiseline,

N- ((3S)-5-acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-l#-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-AJ'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid,

N-[ 5- ( (3S) -4-fluor-benzil)-l-metil-2-okso-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-l#-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-AJ'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-[5-((3S)-4-hlor-benzoil)-l-ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

{ 2RS)-metil-N- ((3S)-l-metil-2-okso-5-trifluormetansulfonil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid,

( 2RS)-metil-N-[(3S) -l-metil-2-okso-5-(2,2,2-trifluor-

acetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-[ (3S)-5-(2-metoksi-acetil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- { 2RS) -metil-AJ'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

N-[( S)-5-metansulfonil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- [ 2RS] -metil-AT-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

( 2RS)-metil-N-[( S) -2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trifluormetansulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid,

malonamid ciklopropilmetil-estra 5-metil-4-okso-(3S)-[( 2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil)-propionilamino]-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline,

N-[{ S) -5-ciklopropankarbonil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-

etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-ltf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,

ciklopropilmetil-estar4-okso- (3S) ~[{ 2RS) -(2,2,3,3,3-pentaf luor-propilkarbamoil) -propionilamino]-5- (2,2, 2-trif luor-etil)-2,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline,

N-[ ( S)-5-acetil-l-izopropil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil)-malonamid ili

N-[ (5) -5-acetil-l-benzil-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-l.ff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid.

Pogodna jedinjenja su dalje ona u kojima R<1>označava b) , na primer,

2-metil-N- (3-metil-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-lff-benzo[d]azepin-l-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid.

Pogodna jedinjenja formule I su dalje ona u kojima R<1>označava d), na primer,

2-metil-N-(ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]oksepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid ili

2-metil-N-(ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]oksepin-10-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid.

Jedno oličenje ovog pronalaska su jedinjenja opšte formule

u kojoj

R<1>označava jednu od sledećih grupa

R<2>označava niži alkil, niži alkinil, -(CH2) n-0-niži alkil, - (CH2) n-S-niži alkil, -(CH2)n-CN, - (CR'R" ) n-CF3, - (CR'R")n-CHF2, - (CH2)n-C(0)0-niži alkil, -(CH2)n-halogen, ili označava -(CH2) „-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, halogena ili CF3; R' , R" svaki nezavisno od n i jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili hidroksi;R<3>,R<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, fenil ili halogen;R<5>označava niži alkil ili -(CH2) n-cikloalkil;R<6>označava vodonik ili halogen;R<7>označava vodonik ili niži alkil;R<8>označava vodonik, niži alkil, niži alkinil ili - (CH2) n-cikloalkil;R<9>označava vodonik, niži alkil, -C(0)-niži alkil, -C(0)-niži cikloalkil, -(CH2) n-cikloalkil, fenil, -C(0)-fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena ili -C(0)0-nižeg alkila, ili označava -(CH2) n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom;

n iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4;

i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, optički čisti enantiomeri, racemati ili dijastereomerne smeše.

Ova jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti pomoću postupaka koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, na primer, pomoću dole opisanih postupaka, koji obuhvataju

a) reagovanje jedinjenja formule

sa jedinjenjem formule do jedinjenja formule

pri čemu R1 -R<4>imaju gore dato značenje,

i

ako se to želi, pretvaranje dobivenih jedinjenja formule u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

Detaljan opis može se naći dole u primerima 1 - 121. Polazni materijal formule IV su poznata jedinjenja - ili se mogu dobiti pomoću postupaka koji su dobro poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. Amini formula VI i III su komercijalno raspoloživi proizvodi ili se mogu dobiti pomoću postupaka koji su opisani u literaturi.

U ovoj shemisuR1 i R<2>dati kao što je dole opisano i R10 i R<11>nezavisno jedan od drugog označavaju niži alkil.

Prema shemi 1 jedinjenje formule I može se dobiti na sledeći način: U ohlađen rastvor jedinjenja formule V, na primer, mono-terc-butil-estra 2-metil-malonske kiseline, i amina formule VI, na primer, 7-amino-5-metil-5.fi, 7if-dibenzo[b, d]azepin-6-ona u THF dodaju se hidroksibenzotriazol, diizopropiletilamin iN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid, i smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari, ostatak se ispira, suši i prečišćava na uobičajen način.

Zatim se dodaje TFA (trifluorsirćetna kiselina) u dobiveni rastvor jedinjenja formule VII, na primer, terc-butil-estra 2-metil-i\f- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonaminske kiseline u dihlormetanu i smeša se meša preko noći pri sobnoj temperaturi. Smeša se zatim primi u više dihlormetana, ispira i osuši. Posle isparavanja rastvarača, dobiva se jedinjenje formule II, na primer, 2-metil-Af-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5ii-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - malonaminska kiselina. Ovo dobiveno jedinjenje i jedinjenje formule III, na primer, ciklopropilmetilamin se stavljaju u raspoloživu polipropilensku cev (kivetu) i rastvaraju u DMF. Dodaje se TPTU (2-(2-piridon-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum-tetrafluorborat) i smeša se mućka preko noći pri sobnoj temperaturi. Dobiveno jedinjenje formule I se izoluje i prečisti na uobičajen način.

Jedinjenja formule I se mogu pretvoriti u odgovarajuće kiselinske adicione soli. Pretvaranje se vrši tretiranjem sa najmanje stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline, kao što su neorganske kiseline kao hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično, i organske kiseline kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, piruvinska (pirogrožđana) kiselina, oksalna kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina, cimetna kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slično. Tipično se slobodna baza rastvara u inertnom organskom rastvaraču kao što je dietil-etar, etil-acetat, hloroform, etanol ili metanol i slično, i dodaje se kiselina u sličnom rastvaraču. Temperatura se održava između 0°C i 50°C. Dobivena so se taloži spontano ili može biti izvedena iz rastvora pomoću manje polarnog rastvarača.

Kiselinske adicione soli jedinjenja formule I mogu se pretvoriti u odgovarujuće slobodnne baze tretiranjem sa najmanje stehiometrijskim ekvivalentom pogodne baze kao što je natrijum- ili kalijum-hidroksid, kalijum-karbonat, natrijum-bikarbonat, amonijak i slično.

Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski primenljive kiselinske adicione soli imaju dragocene farmakološke osobine. Specifično, nađeno je da jedinjenja ovog pronalaska mogu inhibirati y-sekretazu.

Ova jedinjenja su ispitivana prema dole datom testu.

Opis probe ( analize) na y- sekretazu

Aktivnost testiranih jedinjenja može se proceniti (izračunati) u probama koje mere proteolitičko raskidanje (cepanje) pogodnih supstrata pomoću y-sekretazne aktivnosti. Ove mogu biti ćelijske probe gde se, npr., supstrat y-sekretaze fuzioniše (kondenzuje) u svom citoplazminom domenu u transkripcioni faktor. Ćelije se transfektuju sa ovim fuzionisanim genom i reporterskim genom, npr., luciferazom kresnice (svica), čija se ekspresija pojačava pomoću transkripcionog faktora. Raskidanje (cepanje) fuzionisanog supstrata pomoću y-sekretaze će voditi do ekspresije reporterskog gena koja se može monitorisati u odgovarajućim probama (analizama). y-Sekretazna aktivnost se takođe može odrediti bezćelijskim in vitro probama gde se, npr., ćelijski lizat koji sadrži kompleks y-sekretaze inkubira sa pogodnim supstratom koji potiče od APP koji se raskida (čepa) do Abeta peptida. Količina proizvedenih peptida se može odrediti sa specifičnim ELISA probama (analizama). Ćelijski nizovi neuronskog porekla luče Abeta peptide koji se mogu meriti sa specifičnom ELISA probom. Tretiranje sa jedinjenjima koja inhibiraju y-sekretazu vodi do smanjenja izlučenih Abeta peptida čime se obezbeđuje mera inhibicije.

In vitro proba y-sekretazne aktivnosti upotrebljava HEK293 membransku frakciju kao izvor y-sekretaze i rekombinantni APP supstrat. Ovaj poslednji se sastoji od C-terminalnih 100 aminokiselina humanog APP spojenog za 6xhistidinski rep radi prečišćavanja koji se ekspresuje u E. Coli u ekspresioni vektor koji se može regulisati, npr., pEtl5. Ovaj rekombinantni protein odgovara skraćenom APP fragmentu koji rezultuje posle y-sekretaznog raskidanja (cepanja) vanćelijskog domena i koji konstituiše y-sekretazni supstrat. Princip ove probe je opisan u referenci Li YM et al., PNAS 97(11), 6138-6143 (2000) . Hek293 ćelije se mehanički smrve (razbiju) i mikrosomalna frakcija se izoluje pomoću diferencijalnog centrifugiranja. Ove membrane se rastvore u deterdžentu (0,25% CHAPSO) i inkubiraju sa APP supstratom. Abeta peptidi koji su proizvedeni primenom y-sekretaznog raskidanja (cepanja) supstrata detektovani su primenom ELISA proba kao što je opisano (Brockhaus M et al., Neuroreport 9(7), 1481-1486

(1998).

Pogodna jedinjenja pokazuju IC50 < 0,1 uM. U donjem spisku su opisane neke vrednosti (podaci) za inhibiciju y-sekretaze:

Jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I mogu se primeniti kao lekovi, npr., u obliku farmaceutskih preparata. Ovi farmaceutski preparati mogu se davati oralno, npr., u obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula sa tvrdim i mekim želatinom, rastvora, emulzija ili suspenzija. Davanje se, međutim, takođe može vršiti rektalno, npr., u obliku supozitorija, parenteralno, npr., u obliku rastvora za injekcije.

Jedinjenja formule I mogu se procesuirati sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih preparata. Tako, na primer, kao noseći materijali za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom mogu se primeniti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni noseći materijali za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično. Međutim, u zavisnosti od prirode aktivne supstance, u slučaju kapsula sa mekim želatinom, obično nisu ni potrebni nosači. Pogodni nosači za proizvodnju rastvora i sirupa su, na primer, voda, polioli, glicerol, biljno ulje i slično. Pogodni nosači za supozitorije su, na primer, prirodna ili očvrsnuta (hidrogenizovana) ulja, voskovi, masti, polutečni ili tečni polioli i slično.

Ovi farmaceutski preparati mogu, osim toga, sadržati prezervative (sredstva za konzerviranje, čuvanje), rastvarače, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, boje, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, soli za variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidanse. Oni takođe mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance.

Predmet ovog pronalaska su takođe i lekovi koji sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i terapeutski inertan nosač, kao i postupak za njihovu proizvodnju, koji obuhvata dovođenje jednog ili više jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinski adicionih soli i, ako se to želi, jedne ili više drugih terapeutski dragocenih supstanci u galenski oblik davanja zajedno sa jednim ili više terapeutski inertnih nosača.

Prema ovom pronalasku jedinjenja formule I kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli su korisni (primenljivi) u suzbijanju ili sprečavanju bolesti na osnovu inhibicije y-sekretaze, kao što je Alchajmerova bolest.

Doziranje jedinjenja formule I može varirati u okviru

širokih granica i, naravno, biće podešeno prema individualnim zahtevima u svakom posebnom slučaju. U slučaju oralnog davanja doziranje za odrasle pacijente može varirati od oko 0,01 mg do oko 1000 mg na dan jedinjenja opšte formule I ili odgovarajuće količine njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ddnevno

doziranje (doza) može se davati kao jednostruka doza ili u

podeljenim dozama i, pored toga, ova gornja granica se takođe može prekoračiti kada se nađe da je to indikativno.

Formulacija tableta ( vlažna granulacija)

Postupak proizvodnje

1. Mešati stavke 1, 2, 3 i 4 i granulovati sa prečišćenom vodom.

2. Osušiti granule pri 50°C.

3. Propustiti granule kroz pogodnu opremu za mlevenje.

4. Dodati stavku 5 i mešati u toku tri minuta; presovati na pogodnoj presi. Formulacija kapsula

Postupak proizvodnje

1. Mešati stavke 1, 2 i 3 u pogodnoj mešalici u toku 30 minuta.

2. Dodati stavke 4 i 5 i mešati u toku tri minuta.

3. Puniti u pogodnu kapsulu.

Primer 1

N-Ciklopropilmetil-2-metil-N'-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

a) terc- Butil- estar 2- metil- A/- ( 5- metil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5ff-

dibenzo[ b, d] azepin- 7- il)- malonaminske kiseline

U ohlađen rastvor (0°C) mono-terc-butil-estra 2-metil-malonske kiseline (1,01 g, 5,79 mmol) i7-amino-5-metil-5tf, 1H-dibenzofb, d]azepin-6-ona (1,15 g, 4,83 mmol) u THF (8 ml) dodati su hidroksibenzotriazol (652 mg, 4,83 mmol), diizopropiletilamin (624 mg, 4,83 mmol) i A7-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid (925 mg, 4,83 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarao je isparen, dobiveni ostatak je primljen u etil-acetat, ispiran vodom i osušen (Na2S04) . Posle isparavanj.a rastvarača, naslovno jedinjenje (920 mg, 48%), MS: m/e = 395,3 (M+H+) , je dobiveno pomoću hromatografskog prečišćavanja ostatka (silikagel, MeOH, CH2C12) .

b) 2- Metil- N- ( 5- metil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H- dibenzo[ b, d] azepin-7- il)- malonaminska kiselina

U rastvor terc-butil-estra 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonaminske kiseline (920 mg, 2,33 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodata je TFA (trifluorsirćetna kiselina) (3 ml) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim primljena u veću količinu dihlormetana, ispirana vodom i osušena (Na2S04). Posle isparavanja rastvarača, naslovno jedinjenje, MS: m/e = 339,3 (M+H+) , (580 mg, 73%) je dobiveno pomoću hromatografskog prečišćavanja ostatka (silikagel, MeOH, CH2C12).

c) N- Ciklopropilmetil- 2- metil- N'-( 5- metil- 6- okso- 6, 7- dihidro-5tf- dibenzo[ b, dlazepin- 7- il)- malonamid

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonaminska kiselina (20 mg, 0,059 mmol) i ciklopropilmetilamin (5 mg, 0,059 mmol) su stavljeni u raspoloživu cev (kivetu) od polipropilena i rastvoreni u DMF

(2 ml). Dodat je TPTU (2- (2-piridon-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronijum-tetrafluorborat (19 mg, 0,065 mmol) i smeša je

mućkana preko noći na sobnoj temperaturi. Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 392,2 (M+H+) , je izolovano iz reakcione smeše pomoću automatizovane, preparativne HPLC (YMC CombiPrep C18 kolona 50 x 20 mm, gradijent rastvarača 5-95% CH3CN u 0,1% TFA (ag) preko 6,0 min, X = 230 nm, brzina protoka 40 ml/min).

Primer 2

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-etil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 366,2 (M+H+) , je dobiveno iz etilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 3

2-Metil-27- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il) -N'-propargil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 376,3 (M+H+) , je dobiveno iz propargil-amina radeći analogno primeru 1.

Primer 4

2-Metil-27- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)- N' -(2-metoksietil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 396, 3 (M+H+) , je dobiveno iz 2-metoksietilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 5

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-propil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 380, 3 (M+H+) , je dobiveno iz propilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 6

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b ,d]azepin-7-

il)-N'-(2-metiltioetil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 412,3 (M+H+) , je dobiveno iz 2-metiltioetilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 7

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b ,d]azepin-7-

il)-N'-ciklobutil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 392, 3 (M+H+) , je dobiveno iz ciklobutilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 8

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-

il)-N'-(3-metoksi-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 410,3 (M+H+) , je dobiveno iz 3-metoksi-propilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 9

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-cijanmetil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 377,3 (M+H+) , je dobiveno iz aminoacetonitrila radeći analogno primeru 1.

Primer 10

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-ciklopropil-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 378,3 (M+H+) , je dobiveno iz ciklopropilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 11

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-(2-cijanetil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 391,2 (M+H+) , je dobiveno iz 3-aminopropionitrila radeći analogno primeru 1.

Primer 12

2-Metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b ,d]azepin-7-

il)-N'-(2-etoksietil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 410,3 (M+H+) , je dobiveno iz 2-etoksietilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 13

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 420,2 (M+H+) , je dobiveno iz 2,2,2-trifluoretilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 14

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-(3,3,3-trifluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 434, 3 (M+H+) , je dobiveno iz 3,3,3-trifluorpropilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 15

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-

il)-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 470, 1 (M+H+) , je dobiveno iz 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 16

terc-Butil-estar [2-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-ilkarbamoil) -propionilaminoj-sirćetne

kiseline

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 452,3 (M+H+) , je dobiveno iz terc-butil-glicinata radeći analogno primeru 1.

Primer 17

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N<r->(3,3,3-trifluor-2-hidroksi-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 450,2 (M+H+) , je dobiveno iz 3-amino-l,1,1-trifluor-2-propanola radeći analogno primeru 1.

Primer 18

N- (2,2-Difluor-3-fenil-ciklopropilmetil)-2-metil-N'-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 504, 3 (M+H+) , je dobiveno iz C-(2,2-difluor-3-fenil-ciklopropil)-metilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 19

N- (2,2-Difluor-ciklopropilmetil)-2-metil-N'-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje, MS: m/e = 428, 2 (M+H+) , je dobiveno iz C-(2, 2-difluor-ciklopropil)-metilamina radeći analogno primeru 1.

Primer 20

2-Metil-N- (3-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-1-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid

a) Monoetil- estar 2- metil- malonske kiseline

U rastvor kalijum-hidroksida (6,44 g, 115 mmol) u etanolu

(200 ml) dodat je dietil-metilmalonat (20,0 g, 115 mmol) i smeša je refluksovana u toku 4 sata. Posle hlađenja reakciona smeša je koncentrovana na rotacionom vakuum uparivaču, dodata je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana etrom (2 x 50 ml). Vodeni rastvor je zakiseljen sa 4M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovan etil-acetatom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) , koncentrovani pod sniženim pritiskom i upotrebljeni bez daljeg prečišćavanja.

MS m/e (%): 101,1 (M-EtO, 100), 147,1 (M+H<+>, 8).

b) Etil- estar 2- metil- N- ( 2, 2, 2- trifluor- etil)- malonaminske

kiseline

U rastvor monoetil-estra metil-malonske kiseline (1,56 g, 10,6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml) dodati su 2,2,2-trifluoretilamin (1,06 g, 10,6 mmol), N- (3-dimetilamino-propil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid (2,05 g (10,6 mmol), 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (1,44 g, 10,6 mmol) iN, N-diizopropil-etilamin (2,75 g, 21,2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Smeša je sipana na 0,5N vodeni rastvor HC1 (50 ml) i posle toga je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 50 ml). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa 0,5N vodenim rastvorom NaHC03, osušeni (MgS04) i upareni na rotacionom vakuum uparivaču. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom (filtriranjem) na koloni (heksan/etilacetat = 2:1) dajući naslovno jedinjenje (1,48 g, 61%) u obliku bele kristalne čvrste materije.

MS m/e (%) : 226, 1 (M-H<+>, 100).

c) 2- Metil- N- ( 2, 2, 2- trifluor- etil)- malonaminska kiselina

U rastvor etil-estra 2-metil-N-(2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline (1,48 g, 6,52 mmol) u tetrahidrofuranu (40 ml), dodati su voda (20 ml) i litijum-hidroksid (1,09 g, 26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle koncentrovanja u vakuumu dodata je voda (50 ml) i smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 30 ml). Vodena faza je zakiseljena sa 8N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovana dihlormetanom (4 x 30 ml). Spojeni organski slojevi iz druge ekstrakcije su osušeni (MgS04) i upareni u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (1,09 g, 84%) u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 197,9 (M-H<+>, 100).

d) 2- Metil- N-( 3- metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lfl-

benzo[ d] azepin- l- il)- N '~( 2, 2, 2- trifluor- etil)- malonamid

U rastvor 2-metil-N- (2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline (0,066 g, 0,3 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodati

su( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-on

(0,057 g, 0,3 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohlorid (0,058 g, 0,3 mmol), 1-hidroksibenzotriazol-hidrat (0,040 g, 0,3 mmol) iN,N-diizopropil-etilamin (0,116 g, 0,9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 18 sati. Zatim je dodat 0,5N vodeni rastvor HC1 (5 ml) i smeša je ekstrahovana dihlormetanom (3 x 5 ml). Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa 0,5N vodenim rastvorom NaHC03, osušeni (MgS04) i upareni na rotacionom vakuum uparivaču. Dobiveni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (heksan/etilacetat = 3:1) dajući dijastereomernu smešu naslovnog jedinjenja (0,10 g, 89%) u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 372,1 (M+H<+>, 100).

Primer 21

2-Metil-N- (l-metil-2-okso-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-N'- (2 ,2 ,2-trif luor-etil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući{ RS)-3-amino-l-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on umesto{ RS)-l-amino-3-metil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%) : 449, 1 (M+H<+>, 100).

Primer 22

N- (5-Metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,.d]azepin-7-il) -2-f enil-W- (2 ,2 ,2-trif luor-etil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-fenilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a) i( RS) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d). MS m/e (%): 482,1 (M+H<+>, 100).

Primer 23

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (2,2 ,2-trif luor-etil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući 2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a) i( RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto( RS)-l-amino-3-metil-l, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 438,3 (M+H<+>, 100).

Primer 24

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući 2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a), pentafluorpropilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i( RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%) : 488,2 (M+H<+>, 100).

Primer 25

2-Metil-N-((3S)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -

malonamid

a) ( S) - 3- Amino- l- metil- l, 3, 4, 5- tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin-2- on

U rastvor terc-butil-estra( S)-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-li/-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (5,0 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) pri -75°C dodat je IM rastvor litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (18 ml, 18 mmol). Posle mešanja u toku 30 minuta pri -75°C smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i dodat je metil-jodid (3,07 g, 21,6 mmol). Smeša je mešana u toku 2,5 sati pri sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je raspodeljen između IM vodenog rastvora NaHS04i etil-acetata. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani vodom i osušeni (MgS04) . Posle isparavanja rastvarača dodati su dihlormetan (20 ml) i trifluorsirćetna kiselina (20 ml) i smeša je mešana 2,5 sati pri sobnoj temperaturi. Za obradu smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je dodat etil-acetat i smeša je dva puta ekstrahovana vodom. Vodena faza je zaalkalisana sa natrijum-hidroksidom i tri puta ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (dihlormetan/metanol = 9:1) dajući ( S)-3-amino-1-metil-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on (2,1 g, 65%).

MS m/e (%): 192,2 (M-H<+>, 100).

b) 2- Metil- N- (( 3S)- l- metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- ltf-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il) - N'- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući pentafluorpropilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i (S)-3-amino-l-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 421,2 (M-H<+>, 100).

Primer 2 6

N- ((3S)-5-Benzoil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2,2,3 , 3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

U rastvor 2-metil-N- (( 3S)-l-metil-2-okso-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (0,2 g, 0,47 mmol) u dihlormetanu (3 ml) dodati su trietilamin (0,096 g, 0,95 mmol) i benzoil-hlorid (0,08 g, 0,57 mmol). Smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (10 ml) i smeša je dva puta ekstrahovana dihlormetanom. Spojeni organski slojevi su ekstrahovani sa IN vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata, osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Preostalo ulje je prečišćeno hromatografijom na koloni dajući belu penu (0,15 g, 60%). MS m/e (%): 527,3 (M+H<+>, 100).

Primer 27

N- ((3S)-5-Benzoil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2 ,2-dimetil-N'- (2 ,2 ,2-trif luor-etil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 25 primenjujući dietil-2,2-dimetilmalonat umesto dietil-metilmalonata i 2,2,2-trifluoretilamin umesto pentafluorpropilamina u stupnju b) čemu je sledila reakcija sa benzoil-hloridom kao što je opisano u primeru 26.

MS m/e (%) : 491,3 (M+H<+>, 100).

Primer 28

N-[ (3S)-5-(4-Fluor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2 ,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 2 6 primenjujući 4-fluorbenzoil-hlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%) : 545,3 (M+H<+>, 100).

Primer 29

N-[(3S)-5-(4-Hlor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 26 primenjujući 4-hlorbenzoil-hlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%): 561,4 (M+H<+>, 100).

Primer 30

N-[( 3S)-5-(3,5-Difluor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 26 primenjujući 3,5-difluorbenzoil-hlorid umesto benzoil-hlorida. MS m/e (%): 563,4 (M+H<+>, 100).

Primer 31

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(3,3,3-trifluor-2-hidroksi-l,1-

dimetil-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),{ RS) -7-amino-5-metil-5.fi, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i rac-3-amino-l,1,1-trifluor-3-metil-2-butanol umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) . MS m/e (%): 496, 2 (M+H<+>, 100).

Primer 32

2-Fluor-N- (2-fluor-etil)-2-metil-Nr-(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5ff-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 2-fluoretilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 402,2 (M+H<+>, 100).

Primer 33

N- (2,2-Difluor-etil)-2-fluor-2-metil-N'-(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-m.etil-5.ff, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 2,2-difluoretilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 420,1 (M+H<+>, 100).

Primer 34

2-Fluor-N- (2-cis-fluor-ciklopropil)-2-metil-N'-(5-metil-6-

okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i cis-2-fluorciklopropilamin umesto[ RS)-1-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d). MS m/e (%) : 414,2 (M+H<+>, 100).

Primer 35

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (3,3,4, 4 - te traf luor-butil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),{ RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 3,3,4,4-tetrafluor-butilamin (koji se može dobiti iz odgovarajućeg bromida preko ftalimidne metode prema referenci Jacobs et al.,J. Med. Chem.37(1994) 1282) umesto

( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-onau

stupnju d). MS m/e (%): 484,2 (M+H<+>, 100).

Primer 36

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)- N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS) -7-amino-5-metil-5.fi', 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 4,4,4-trifluor-butilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 466,2 (M+H<+>, 100).

Primer 37

2-Fluor-2-metil-N- (3-metil-butil)- N'-(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-irtetil-5ff, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 3-metil-butilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%): 426,2 (M+H<+>, 100).

Primer 38

2-Fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (1-trif luormetil-ciklopropilmetil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2-fluor-2-metilmalonat umesto dietil-metilmalonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 1-trifluormetil-ciklopropilmetilamin (koji se može dobiti iz odgovarajućeg alkohola preko ftalimidne metode prema referenci Jacobs et al.,J. Med. Chem.37(1994) 1282) umesto{ RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d). MS m/e (%): 478,1 (M+H<+>, 100).

Primer 39

Metil-estar 4-{ (3S) -5-metil-4-okso-3-[2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-

propilkarbamoil) -propionilamino]-2 ,3,4,5-tetrahidro-

benzo[b][l, 4]diazepin-l-karbonil}-benzoeve kiseline

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 2 6 primenjujući 4-(metoksikarbonil)-benzoil-hlorid umesto benzoil-hlorida. MS m/e (%): 583,3 (M+H<+>, 100).

Primer 40

N-{(3S)-5-Acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 2 6 primenjujući acetilhlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%): 465,2 (M+H<+>, 100).

Primer 41

2-Metil-N-(ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]oksepin-10-il)-N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid

a){ RS )- ll- Amino- llH- dibenzo[ b, f] oksepin- 10- on- hidrohlorid

U rastvor llfl-dibenzo[b, f]oksepin-10-ona (1,85 g, 8,77 mmol) u toluenu (4 ml) pri -22°C dodat je kalijum-terc-butoksid (2,5 g, 21,9 mmol). Rastvor je zasićen azotom. Posle mešanja u toku 15 minuta, dodat je izoamil-nitrit (1,2 g, 10,5 mmol). Posle mešanja pri sobnoj temperaturi preko noći, rastvor je ohlađen na 0°C i u toku 15 minuta su dodati voda (80 ml), sirćetna kiselina (4 ml) i etilacetat (80 ml). Vodena faza je ekstrahovana etilacetatom. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani vodom i osušeni (MgS04) . Posle isparavanja etil-acetata dobivena suspenzija (mutljag) oksima u toluenu je hlađena na 0°C u toku jedan sat i potom filtrirana. Čvrsta materija je rastvorena u tetrahidrofuranu (20 ml), dodati su IM rastvor hlorovodonične kiseline u tetrahidrofuranu (8 ml) i platina-oksid (20 mg). Reakciona smeša je isplahnuta azotom i podvrgnuta atmosferi vodonika pod pritiskom od 3,52 atm (0,356 MPa) pri sobnoj temperaturi. Posle mešanja preko noći pod atmosferom vodonika, formirani talog je sakupljen filtriranjem, ispiran tetrahidrofuranom i prekristalisan iz smeše metanola i tetrahidrofurana dajući bele kristale (0,9 g, t.t. 215-217°C).

b) 2- Metil- N- ( ll- okso- 10, ll- dihidro- dibenzo[ b, f] oksepin- 10- il)-N '-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući( RS)-ll-amino-llH-dibenzo[b, f]oksepin-10-onumesto

( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-onau

stupnju d). MS m/e (%): 407,3 (M+H<+>, 100).

Primer 42

2-Metil-N- (ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]oksepin-10-il) -27'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i( RS)-11-amino-llH-dibenzo[b, f]oksepin-10-on umesto( RS)-l-amino-3-metil-l, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%): 457,4 (M+H<+>, 100).

Primer 43

2- Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoksi-butil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući( RS)-7-amino-5-metil-5.fi,7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 4,4,4-trifluor-3- metoksi-butilamin (koji se može dobiti iz 4,4,4-trifluor-3-metoksi-butanamida preko redukcije sa litijumaluminijum-hidridom prema referenci Jacobs et al.,J. Med. Chem.37

(1994) 1282) umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%): 476,3 (M-H<+>, 100).

Primer 44

2-Metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il) -N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući( RS) -7-amino-5-metil-5.fi, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 3,3,4,4-tetrafluor-butilamin (koji se može dobiti iz odgovarajućeg bromida preko ftalimidne metode prema referenci Jacobs et al.,J. Med. Chem.37(1994) 1282) umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%): 464,2 (M-H<+>, 100).

Primer 45

N- (3-Izopropoksi-propil)-2-metil-N'-(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući( RS)-7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 3-izopropoksi-propilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%) : 436, 3 (M+H<+>, 100).

Primer 46

N- ((3S)-l-Ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 25 primenjujući ciklopropilmetil-bromid umesto metil-jodida u stupnju a). MS m/e (%): 463,5 (M+H<+>, 100).

Primer 47

N- ( (3S) -1,5-Dimetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-27' - (2 ,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

a) terc- Butil- estar (( 35)- l- metil- 2- oksc— 2, 3, 4, 5- tetrahidro-

lff- benzo|" b][ l, 4~| diazepin- 3- il) - karbaiuinske kiseline

U rastvor terc-butil-estra (S)-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-ltf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (5,0 g, 18 mmol) u tetrahidrofuranu (80 ml) pri -75°C dodat je IM rastvor litijum-bis(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu (18 ml, 18 mmol). Posle mešanja u toku 30 minuta pri -75°C smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i dodat je metil-jodid (3,07 g, 21,6 mmol). Smeša je mešana u toku 2,5 sati pri sobnoj temperaturi i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je raspodeljen između IM vodenog rastvora NaHS04i etil-acetata. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani vodom i osušeni (MgS04) dajući terc-butil-estar (l-metil-2-okso-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline (4,95 g, 94%) u obliku bele pene.

MS m/e (%) : 292, 0 (M+H<+>, 100).

b) ( 5)- 3- Amino- l, 5- dimetil- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on

U rastvor terc-butil-estra (l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (0,29 g, 1 mmol) u dimetilformamidu (3 ml) dodati su kalijum-karbonat (0,46 g, 3,33 mmol) i metil-jodid (0,17 g, 1,2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (10 ml) i smeša je ekstrahovana etil-acetatom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i prečišćeni pomoću hromatografije na koloni (heksan/etilacetat = 1:1) dajući belu čvrstu materiju (0,19 g, 62%). Ovo jedinjenje je rastvoreno u smeši dihlormetana (2 ml) i trifluorsirćetne kiseline (2 ml) i rastvor je mešan 2,5 sati pri sobnoj temperaturi. Radi obrade smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je dodat dihlormetan i smeša je ekstrahovana sa vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organska faza je osušena (MgS04) i uparena dajući ( S)-3-amino-l,5-dimetil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on (0,12 g) u obliku žute čvrste materije. MS m/e (%): 206, 4 (M+H<+>, 100).

c)N -(( 3S)- 1, 5- Dimetil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- ltf-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il) - 2- metil- AT'- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor-propil) - malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući pentafluorpropilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i ( S)-3-amino-l,5-dimetil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on umesto( RS) -1-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju

d) . MS m/e (%): 437,5 (M+H<+>, 100).

Primer 48

N- ((3S)-5-Ciklopropilmetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 47 primenjujući ciklopropilmetil-bromid umesto metil-jodida u stupnju b). MS m/e (%): 477,3 (M+H<+>, 100).

Primer 4 9

N-[5-((3S)-4-Fluor-benzil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-27'- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 47 primenjujući 4-fluorbenzil-hlorid umesto metil-jodida u stupnju b). MS m/e (%): 531,3 (M+H<+>, 100).

Primer 50

27-[ ( 3S)-5-(4-Hlor-benzoil)-l-ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-27'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 26 primenjujućiN- ((3S)-l-ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid umesto 2-metil-N- ((3S)-l-metil-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'-(2, 2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida i primenjujući 4-hlorbenzoil-hlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%): 601,5 (M+H<+>, 100).

Primer 51

27- (5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2-metil-27'- (2 ,2 , 3,3 , 3-pentaf luor-propil) -malonamid

a) 5- Ciklopropilmetil- 5H, 7ff- dibenzo[ b, d] azepin- 6- on

U rastvor 5H, 7if-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (0,5 g, 2,4 mmol)

u dimetilformamidu (6 ml) pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (0,143 g, 3,58 mmol). Posle mešanja u toku 1 sat na 60°C dodat je ciklopropilmetil-bromid (0,97 g, 7,2 mmol) i mešanje je nastavljeno pri 60°C preko noći. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša je raspodeljena između vode i dihlormetana. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani sa rastvorom natrijum-sulfata i osušeni (MgSCu) . Posle koncentrovanja u vakuumu dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (heksan/etil-acetat = 1:1) dajući 5-ciklopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b,d]azepin-6-on (0,6 g, 95%) u obliku bele kristalne materije. MS m/e (%): 264,1 (M+H<+>, 100).

b)( RS )- 7- Amino- 5- ciklopropilmetil- 5H, 7E- dibenzo[ b, d] azepin- 6-

on

U rastvor 5-ciklopropilmetil-5H, 7#-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (0,3 g, 1,14 mmol) u toluenu (5 ml) je dodat izoamil-nitrit (0,285 g, 2,44 mmol) i smeša je ohlađena na 0°C. Polako je dodat 0,5M rastvor kalijum-bis(trimetilsilil)-amida (3,6 ml, 1,83 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 1 sat pri ovoj temperaturi. Dodat je rastvor natrijum-hidrogensulfata i smeša je dva puta ekstrahovana sa etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani vodom i osušeni (MgS04) . Posle uparavanja rastvarača dobivena je bela pena (0,2 g), koja je rastvorena u etanolu (5 ml). Dodat je paladijum na uglju (90 mg) i smeša je hidrogenizovana pod pritiskom vodonika od 2,5 bara (0,25 MPa) u toku 32 sata. Katalizator je odfiltriran i rastvarač je isparen. Dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana (5 ml) i 4N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2 ml). Vodeni rastvor je odvojen, zaalkalisan do bazne vrednosti pH pomoću natrijum-hidroksida i 2 puta ekstrahovan sa etilacetatom. Posle sušenja (MgS04) i isparavanja etil-acetata dobivena je beličasta čvrsta materija (0,1 g, 52%). MS m/e (%): 279,3 (M+H<+>, 100).

c) N- ( 5- Ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5ff-

dibenzo[ b, dlazepin- 7- il)- 2- metil- N'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor-

propil) - malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući 2,2,3,3,3-pentafluorpropil-amin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i( RS)-7-amino-5-ciklopropilmetil-5H, 7Ji-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto( RS)- l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju

d) . MS m/e (%): 508, 4 (M-H<+>, 100).

Primer 52

N- ((3S)-l-Acetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N '-(2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

a) ( 5)- l- Acetil- 3- amino- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4ldiazepin- 2- on

Rastvor terc-butil-estra ( S)-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4] diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (0,5 g, 1,8 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (1,7 ml) je mešan 3 sata na 65°C. Smeša je sipana na vodu (5 ml) i ekstrahovana dihlormetanom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i upareni dajući svetložutu penu (0,6 g). Ovo jedinjenje je rastvoreno u smeši dihlormetana (2 ml) i trifluorsirćetne kiseline (2 ml) i rastvor je mešan 2,5 sati pri sobnoj temperaturi. Za preradu smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je dodat dihlormetan i smeša je ekstrahovana sa vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata. Organska faza je osušena (MgS04) i uparena dajući ( S)-l-acetil-3-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on (0,31 g) u obliku svetložute čvrste materije. MS m/e (%): 220,4 (M+H<+>, 100).

b) N-(( 35)- l- Acetil- 4- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il) - 2- metil- N'- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor-propil) - malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući pentafluorpropilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i (S)-l-acetil-3-amino-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4] diazepin-2-on umesto( RS) -l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%) : 449, 2 (M+H<+>, 100).

Primer 53

N-(( 3S)-5-Acetil-l-ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N' - (2, 2, 3, 3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 2 6 primenjujući N~ ( (3S)-l-ciklopropilmetil-2-okso-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N '-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid umesto 2-metil-N-((3S)-l-metil-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -N ' -

(2, 2, 3, 3,3-pentafluor-propil)-malonamida i primenjujući acetil-hlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%) : 503, 2 (M-H<+>, 100).

Primer 54

N-(3-terc-Butoksi-propil)-2-metil-N' -(5-metil-6-okso-6,7-

dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući{ RS)-7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 3-terc-butoksi-propilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%) : 396, 2 (M-C4H9+H<+>, 100), 452, 2 (M+H<+>, 43).

Primer 55

2-Metil-N- ((3S)-2-okso-l-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 25 primenjujući prop-2-inil-bromid umesto metil-jodida u stupnju

a). MS m/e (%): 447, 5 (M+H<+>, 100).

Primer 56

N-((3S)-5-Ciklopropankarbonil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno u uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 26 primenjujući ciklopropankarbonil-hlorid umesto benzoil-hlorida. MS m/e (%) : 491,5 (M+H<+>, 100).

Primer 57

2-Etil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-etilmalonat umesto dietil-metil-malonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, IH-dibenzo[b,d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto( RS)-1- amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d). MS m/e (%): 484,5 (M+H<+>, 100).

Primer 58

2- Izopropil-27- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-izopropil-malonat umesto dietil-metil-malonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, 7£f-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2, 2, 2-trif luor-etilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) . MS m/e (%) : 498,5 (M+H<+>, 100).

Primer 59

N- ((3S)-Ciklopropilmetil-2-okso-l-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il) -2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 47 primenjujući prop-2-inil-bromid umesto metil-jodida u stupnju a) i ciklopropilmetil-bromid umesto metil-jodida u stupnju b) . MS m/e (%):' 501,4 (M+H<+>, 100).

Primer 60

27- ((3S)-5-Ciklopropankarbonil-2-okso-l-prop-2-inil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-27'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 26 primenjujući 2-metil-AJ- ( (3S) -2-okso-l-prop-2-inil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - N'-(2,2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonamid umesto 2-metil-N-((3S)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamida i primenjujući ciklopropankarbonil-hlorid umesto benzoil-hlorida.

MS m/e (%): 515,4 (M+H<+>, 100).

Primer 61

N-(5-Metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-malonat umesto dietil-metil-malonata u stupnju a),{ RS) -7-amino-5-metil-5.fi, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto( RS)~l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d). MS m/e (%): 456,5 (M+H<+>, 100).

Primer 62

2,2-Dimetil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -N'- (2 ,2 , 3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući dietil-2,2-dimetil-malonat umesto dietil-metil-malonata u stupnju a),( RS)-7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2, 2, 2-trif luor-etilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d) .

MS m/e (%): 484,5 (M+H<+>, 100).

Primer 63

N-(3-Fluor-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2-metil-W- (2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući{ RS)-7-amino-3-fluor-5-metil-bH, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on(koji je dobiven na isti način kao 2-fluor-derivat u W09932453) umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamin umesto{ RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju d).

MS m/e (%) : 486, 4 (M-H<+>, 100).

Primer 64

N- (2-Fluor-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-

propil) -malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući( RS)-7-amino-2-fluor-5-metil-bH, 7ff-dibenzo[b, d]azepin-6-onumesto 2, 2, 2-trif luor-etilamina u stupnju b) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto( RS)-l-amino-3-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-oira u stupnju đ) .

MS m/e (%): 486,2 (M-H<+>, 100).

Primer 65

2-Metil-N- (6-okso-6,7-dihidro-5ff-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -

N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a)5- ( 4- Metoksi- benzil) - 5H , 7H- dibenzo[ b, dlazepin- 6- on

U rastvor5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona(0,82 g, 4 mmol) u dimetilformamidu (15 ml) pri sobnoj temperaturi je dodat natrijum-hidrid (u obliku 55%-ne disperzije u ulju, 0,2 g, 5 mmol). Posle mešanja u toku 30 minuta na sobnoj temperaturi dodat je p-metoksibenzil-hlorid (0,75 g, 5 mmol) i mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Radi obrade smeša je raspodeljena između vode i etil-acetata. Organski sloj je ponovo ekstrahovan sa IN hlorovodoničnom kiselinom i voideni slojevi su ispirani etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) i koncentrovani u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (heksan/etil-acetat = 1:1) dajući 5-(4-metoksi-benzil)-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on(1,175 g, 91%) u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 330,4 (M+H<+>, 100).

b)( RS )- 7- Amino- 5-( 4- metoksi- benzil)- 5H , 1H -

dibenzo[ b, d] azepin- 6- on

U rastvor5-(4-metoksi-benzil)- 5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (1,15 g, 3,5 mmol) u toluenu (15 ml) je dodat izoamil-nitrit (0,836 g, 7 mmol) i smeša je ohlađena na 0°C. Polako je dodat 0,5M rastvor kalijum-bis(trimetilsilil)-amida (21,4 ml, 10,5 mmol) i mešanje je nastavljeno u toku 2 sata pri ovoj temperaturi. Dodat je rastvor natrijum-hidrogensulfata i smeša je dva puta ekstrahovana sa etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su ponovo ekstrahovani vodom i osušeni (MgS04) . Posle uparavanja rastvarača dobivena je čvrsta materija, koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni (dihlormetan/metanol = 95:5) dajući oksim (1,03 g, 81%). Ovo jedinjenje je rastvoreno u etanolu (5 ml) i dodata je 2N-hlorovodonična kiselina (1,5 ml). Dodat je 10%-ni paladijum na uglju (Degussa 1835, 100 mg) i smeša je hidrogenizovana pod pritiskom vodonika od 5 bara (0,5 MPa) u toku 24 sata pri sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran i rastvarao je isparen. Dobiveni ostatak je raspodeljen između dihlormetana (5 ml) i 4N vodenog rastvora hlorovodonične kiseline (2 ml). Vodeni rastvor je odvojen, zaalkalisan do bazne vrednosti pH pomoću natrijum-hidroksida i 2 puta ekstrahovan sa etilacetatom. Posle sušenja (MgS04) i isparavanja etil-acetata dobivena je bela čvrsta materija (0,8 g, 63%) .

MS m/e (%): 345,3 (M+H<+>, 100).

c)( RS ) - 7- Amino- 5. fi, 7H- dibenzo[ b, d] azepin- 6- on

U rastvor( RS)-7-amino-5-(4-metoksi-benzil)- 5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (0,1 g, 0,29 mmol) u dihlormetanu (8 ml) pri temperaturi od 0°C dodati su trifluorsirćetna kiselina (0,67 ml,8,7 mmol) i trifluormetansulfonska kiselina (0,25 ml, 2,9 mmol) i smeša je mešana 4 sata pri sobnoj temperaturi. Posle koncentrovanja smeše pri 40 C u vakuumu dodat je vodeni rastvor natrijum-bikarbonata i smeša je dva puta ekstrahovana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su osušeni (MgS04) . Posle uparavanja rastvarača dobiveno je svetložuto ulje, koje je direktno upotrebijeno u sledećem stupnju.

d)( RS )- 2- Metil- N-( 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) - N'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 20 primenjujući 2,2,3,3,3-pentafluorpropilamin umesto 2,2,2-trifluoretilamina u stupnju b) i( RS)- l-amino-5.fi,7tf-dibenzo[b, d]azepin-6-on umesto( RS)-l-amino-3-metil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-2-ona u stupnju

d) . MS m/e (%): 456, 5 (M+H<+>, 100).

Primer 66

N- (( S)-6-Okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a)( S )- 7- Amino- 5-( 4- metoksi- benzil)- 5. fi, 7H -

dibenzo[ b, d] azepin- 6- on

Racemski( RS)-7-amino-5-(4-metoksi-benzil)-5H,7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je razdvojen pomoću hromatografije na koloni Chiralpak AD sa smešom izopropanol/heptan = 1:3 kao rastvaračem dajući

( S) -7-amino-5- (4-metoksi-benzil) -5fi, 7H-dibenzo[b, djazepin-6-on,[a]589 = -146° (1% u CHC13) i

( R) -7-amino-5- (4-metoksi-benzil) - 5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on,[a]589 = +148° (1% u CHC13) .

b)( S ) - N - ( 6- okso- 6, 7- dihidro- 5ff- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) -

AT-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Metoksibenzil-grupa iz ( S)-7-amino-5-(4-metoksi-benzil ) -5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona je uklonjena prema postupku koji je opisan u odeljku c) primera 65 i dobiveni ( S) -7-amino-5H, 7tf-dibenzo[b,d]azepin-6-on je kuplovan saN- ( 2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskomkiselinom prema postupku koji je opisan u odeljku d) primera 65 dajući( S)- N- (6-okso-6, 7-dihidro-5.fi-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'~ (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-

malonamid, [a] 589 = -79,7° (1% u MeOH), MS m/e (%): 442,4 (M+H<+>, 100) .

Primer 67

2,2-Dimetil-tf- ((S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (2 ,2, 3 , 3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

(S)-7-Amino-5ff, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2,2-dimetil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom analogno opisu u primerima 65 i 66 dajući 2,2-dimetil-N- (( S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid, [a] 589 = -38,8° (1% u MeOH), MS m/e (%): 470,3 (M+H<+>, 100) .

Primer 68

(-)-2-Metoksi-N- ((S)-6-okso-6,7-dihidro-5ff-dibenzo[b,d]

azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) Metil- estar 2- metoksi- N- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)-malonaminske kiseline

Monometil-estar 2-metoksi-malonske kiseline je kuplovan sa 2,2,3,3,3-pentafluor-propilaminom radeći analogno opisu iz primera 73 i dajući metil-estar 2-metoksi-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline u obliku bezbojnog ulja, MS m/e (%): 280,0 (M+H<+>, 100) .

b) 2- Metoksi- A7- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) - malonaminska

kiselina

Metil-estar 2-metoksi-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline se saponifikovan analogno postupku iz primera 75 b) dajući 2-metoksi-A/-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonaminsku kiselinu u obliku bele čvrste materije, MS m/e (%): 266,0 (M+H<+>, 100).

c) (-)- 2- Metoksi- N- (( S)- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) - A7'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) -

malonamid

(S)-7-Amino-5H,7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2-metoksi-A7- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonaminskom kiselinom analogno opisu u primerima 65 i 66 dajući(-)-2-metoksi-N-(( S)-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid u obliku bele čvrste materije,

[a]589 = -87,6° (1% u MeOH), MS m/e (%): 472, 0 (M+H<+>, 100) .

Primer 69

(21?) -2-Fluor-2-metil-N- ( (5) -6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

a) Etil- estar( 2S)- 2- fluor- 2- metil- N-[( S ) - 6- okso- 6, 7-

dihidro- 5ff- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il1- malonaminske kiseline

Radeći na analogan način onom koji je opisan u primeru 1 a), kondenzacija(5)-7-amino-5H, IH-dibenzo[b, d]azepin-6-ona i mono-etil-estra (2S)-2-fluor-2-metil-malonske kiseline (96,9% e.e.) dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS m/e (%): 371

(M+H+) .

Mono-etil-estar (2S)-2-fluor-2-metil-malonske kiseline je dobiven stereoselektivnom hidrolizom odgovarajućeg diestra pomoćuCandida cylindraceahidrolaze radeći prema postupku koji je opisan uJ. Org. Chem.51(1986) 1003-6.

b) ( 25) - 2- Fluor- 2- metil- AH( 5) - 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[ b, d] azepin- 7- il]- malonaminska kiselina

Na način analogan onom koji je opisan u primeru WC

b) , hidroliza etil-estra (25) -2-f luor-2-metil-A/-[ (5)-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-malonaminske

kiseline pod baznim uslovima dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS m/e (%): 341 (M-H)~.

c)( 2R ) - 2- Fluor- 2- metil- A7-[ ( 5) - 6- okso- 6, 7- dihidro- 5tf-

dibenzo[ b, d] azepin- 7- il]- A7f- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) -

malonamid

Radeći na analogan način onom koji je opisan u primeru 1 c) , kondenzacija (2S)-2-f luor-2-metil-A7-[ (S)-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-malonaminske kiseline i 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS m/e (%) : 474 (M+H+) ; optička integracija 96,4% d.e.

Primer 70

(2S) -2-Fluor-2-metil-N-[(S) -6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

Radeći na analogan način onom koji je opisan u primeru 20 d), kondenzacija(S)-7-amino-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona i (2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS m/e (%) : 474 (M+H+) .

Primer 71

N- (( S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - N '-(2,2,3,3,3-pentaf luor-propil) -

malonamid

a)( S )- 7- Amino- 5- ciklopropilmetil- 5H, 7 H -

dibenzo[ b, dlazepin- 6- on

(.RS) -7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 7 H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je razdvojen pomoću HPLC (tečne hromatografije sa visokim performansama) na koloni Chiralpak AD sa smešom izopropanol/heptan = 1:4 kao rastvaračem dajući(S)-7-amino-5-ciklopropilmetil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on,[a]589 = -162° (1% u MeOH) i

[ R)-7-amino-5-ciklopropilmetil-5H,7H-dibenzo[b, d]azepin-6-

on, [a] 589 = +163° (1% u MeOH) .

Pripisivanje apsolutne konfiguracije derivatizacijom sa (-)-(S)-naproksenom i analizom sa x-zračenjem derivata

( S)- N-(( R)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(6-metoksi-naftalen-2-il) -

propionamida.

Rastvor( + ) -7-amino-5-ciklopropilmetil-5if, 7 H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (0,05 g, 0,18 mmol) u tetrahdrofuranu reagovan je preko noći pri sobnoj temperaturi sa (+)-( S)-naproksenom (0,04 g, 0,18 mmol), 1-hidroksibenzotriazolom (0,03 g, 0,18 mmol), diizopropiletilaminom (0,063 ?l, 0,36 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohloridom (0,04 g, 0,18 mmol). Ekstrakcija sa smešom IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline/dihlormetan i hromatografija na silikagelu dali su( S)- N-(( R)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il)-2-(6-metoksi-naftalen-2-il)-propionamid (0,09 g, 97%) u obliku bele čvrste materije koja je kristalisana iz etanola. T.t. 151-152°C, MS m/e (%): 491,4 (M+H<+>, 100).

b)N -(( S)- 5- Ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5ff-

dibenzo[ b, d] azepin- 7- il)- N '-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)-malonamid

Rastvor(S) -7-amino-5-ciklopropilmetil-5ff, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona (0,11 g, 0,38 mmol) i 3-okso-3-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propilamino)-propionske kiseline (0,09 g, 0,38 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml) reagovan je sa 1-hidroksibenzotriazol-hidratom (0,06 g, 0,38 mmol), diizopropiletilaminom (0,13 p.1, 0,76 mmol) i N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohloridom (0,7 g, 0,38 mmol) na 0°C u toku 4 sata. Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći rastvarač je uklonjen destilacijom i dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu uz primenu smeše heptan/etilacetat (sa gradijentom 100-0/0-100) kao eluensom dajućiN- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid (0,17 g, 89%) u obliku bele čvrste materije, [a] 589 = -63, 9° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 496, 3 (M+H<+>, 100).

Primer 72

(R)-N- ((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -2-metil-N'- (2 ,2 , 3,3,3-pentaf luor-propil) -malonamid

i

Primer 73

(S)-N-((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -2-metil-N' - (2 ,2 ,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

(S)-7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 1H-dibenzofb, d]azepin-6-on (0,15 g, 0,54 mmol) i 2-metil-3-okso-3-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-propionska kiselina (0,13 g, 0,54 mmol) u tetrahidrofuranu (13 ml) su reagovani sa 1-hidroksibenzotriazol-hidratom (0,07 g, 0,54 mmol), diizopropiletilaminom (0,19 u.1, 1,08 mmol) i

N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid-hidrohloridom

(0,11 g, 0,54 mmol) uz mešanje na sobnoj temperaturi preko noći. Ekstrakcija sa smešom IN vodeni rastvor hlorovodonične kiseline/dihlormetan i hromatografija na silikagelu uz primenu etil-acetata kao eluensa dali su čvrstu materiju (0,22 g) koja je razdvojena pomoću hromatografije na koloni Chiralpak AD sa smešom

heptan/izopropanol = 80/20 kao eluensom dajući( R)- N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzofb, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2, 2, 3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid (0,10 g) , [a] 589 = -74, 6° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 510,3 (M+H<+>, 100) u obliku bele čvrste materije i( S)-N- (( S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3, 3,3-pentafluor-propil)-malonamid (0,09 g) ,[a]589 = -63, 8°

(1% u CHC13) , MS m/e (%) : 510,3 (M+H<+>, 100) u obliku bele čvrste materije.

Primer 74

N- ((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

( S)-7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 7 H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2,2-dimetil-N'-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajućiN-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -60,4°

(1% u CHCI3) , MS m/e (%) : 524, 3 (M+H<+>, 100).

Primer 75

(R)- N-((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) Etil- estar( S ) - N - ( ( S ) - 5- ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7-

dihidro- 5H- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il)- 2- fluor- 2- metil-

malonaminske kiseline

(S)-7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa monoetil-estrom (S)-2-fluor-2-metil-malonske kiseline radeći analogno opisu u primeru 73 i dajući etil-estar( S)- N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonaminske kiseline u obliku bezbojnog ulja, MS m/e (%): 425,4 (M+H<+>, 100).

b)( S)- N -(( S)- 5- Ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[ b, d] azepin~ 7- il)- 2- fluor- 2- metil- malonaminska

kiselina

Etil-estar(S)- N- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonaminske kiseline (0,22 g, 0,52 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) je reagovan sa rastvorom litijum-hidroksid-monohidrata (0,02 g, 0,52 mmol) u vodi (1 ml) pri sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Isparavanje tetrahidrofurana, ekstrakcija sa dietiletrom, zakiseljavanje sa IN vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (0,5 ml) i ekstrakcija sa etil-acetatom dali su

( S)- N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonaminsku kiselinu (0,18 g) u obliku bele čvrste materije.

MS m/e (%) : 397, 4 (M+H<+>, 100).

c)( R )- N -(( S)- 5- Ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3, 3,3-pentafluor- propil)- malonamid(S)- N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonaminska kiselina je kuplovana sa 2,2,3,3,3-pentafluor-propilaminom radeći analogno postupku koji je opisan za RJR 7 dajući( R)- N- (( S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - 2-f luor-2-metil-W-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -45, 7° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 528,2 (M+H<+>, 100).

Primer 76

N- ((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -2-metoksi-W- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

( S) -7-Amino-5-ciklopropilmetil-5Jf, 7 H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2-metoksi-A7-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajućiN-{{ S)- 5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metoksi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid u obliku bele čvrste materije, [a] 589 = -105,5°

(1% u MeOH), MS m/e (%): 526,3 (M+H<+>, 100).

Primer 77

17- ((S) -5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid

(S) -7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan saN- (3, 3, 4, 4, 4-pentafluor-butil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajućiN-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -57, 5° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 510,1 (M+H<+>, 100).

Primer 78

N- ((S)-5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-

butil) -malonamid

a) Etil- estar 2- metil- N- ( 3, 3, 4, 4, 4- pentafluor- butil)-malonaminske kiseline

Monoetil-estar 2-metil-malonske kiseline je kuplovan sa 3,3,4,4,4-pentafluor-butilaminom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajući etil-estar 2-metil-N-(3,3,4,4, 4-pentafluor-butil)-malonaminske kiseline u obliku bezbojnog ulja. MS m/e (%): 292,1 (M+H<+>, 100).

b) 2- Metil- N- ( 3, 3, 4, 4, 4- pentafluor- butil)- malonaminska

kiselina

Etil-estar 2-metil-N- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminske kiseline je saponifikovan radeći analogno postupku iz primera 73 b) i dajući 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminsku kiselinu u obliku bele čvrste materije. MS m/e (%): 262,1 (M-H<+>, 100).

c)N - (( S )- 5- Ciklopropilmetil- 6- okso- 6, 7- dihidro- 5H-dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) - 2- metil- A/ '-( 3, 3, 4, 4, 4- pentaf luor-butil) - malonamid

(S) -7-Amino-5-ciklopropilmetil-51f, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2-metil-N-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajućiA7-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il) -2-metil-W- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -malonamid (epimere) u obliku bele čvrste materije.

MS m/e (%): 524,2 (M+H<+>, 100).

Primer 79

N- ( (S) -5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2 ,2-dimetil-27'- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid

( S)-7-Amino-5-ciklopropilmetil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2,2-dimetil-A7-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajućiN-{{ S)- 5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, djazepin-7-il) -2, 2-dimetil-W- (3, 3, 4, 4, 4-pentaf luor-butil) - malonamid (epimere) u obliku bele čvrste materije.

[a]589 = -64, 9° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 538, 3 (M+H<+>, 100) .

Primer 80

(J?) - N- ( (S) -5-Ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid

(S) -ZV- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5ZZ-

dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-malonaminska kiselina je kuplovana sa 3,3,4,4,4-pentafluor-butilaminom radeći analogno postupku koji je opisan u primeru 73 dajući( R) -ZV- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5tf-dibenzo[b,d]azepin-7-il) -2-fluor-2-metil-ZV'- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -56, 7° (1% u CHC13) , MS m/e (%): 542,0 (M+H<+>, 100) .

Primer 81

N- (5-Izopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 65 primenjujući 2-jodpropan umestop-metoksibenzil-hlorida u stupnju a) dok je stupanj c) izostavljen i direktno je nastavljeno sa stupnjem d).

MS m/e (%): 496,1 (M-H<+>, 100).

Primer 82

N- (5-Izopropil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)-2,2-dimetil-N' -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Naslovno jedinjenje je dobiveno sa uporedljivim prinosima radeći prema postupcima koji su opisani u primeru 65 primenjujući 2-jodpropan umestop-metoksibenzil-hlorida u stupnju a) dok je stupanj c) izostavljen i u stupnju d) je upotrebljena 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminska kiselina umesto 2-metil-N- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonaminske kiseline. MS m/e (%): 510,3 (M-H<+>, 100).

Primer 83

N-((S)-5-Metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

(S) -7-Amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajući N-(( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-

il)-N'-(2, 2, 3, 3,3-pentafluor-propil)-malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -52, 7° (1% u CHC13) , MS m/e (%) : 456,4 (M+H<+>, 100) .

Primer 84

2,2-Dimetil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

( S) -7-Amino-5-metil-5#, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on j e kuplovan sa 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom radeći analogno opisu u primeru 73 i dajući2,2-dimetil-N- (( S)-5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid u obliku bele čvrste materije, [a] 589 = -53,8° (1% u CHC13) , MS m/e (%) : 484,0 (M+H<+>, 100) .

Primer 85

(2JR) -2-Fluor-2-metil-Z7-[(S) -5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-ff' - (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

a) Etil- estar ( 2S)- 2- fluor- 2- metil- N- (( 5)- 5- metil- 6- okso-6, 7- dihidro- 5ff- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il)- malonaminske

kiseline

Radeći analogno načinu koji je opisan u primeru 1 a) , kondenzacija(S)-7-amino-5-metil-57i, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona i mono-etil-estra (2S)-2-fluor-2-metil-malonske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja; MS: m/e = 385 (M+H)<+>.

Mono-etil-estar( 2S)-2-fluor-2-metil-malonskekiseline (optička integracija 91% e.e.) je dobiven stereoselektivnom hidrolizom odgovarajućeg diestra pomoćuCandida cylindraceahidrolaze radeći prema postupku koji je opisan uJ. Org. Chem.51(1986) 1003-6.

b)( 2S ) - 2- Fluor- 2- metil- AJ~ ( ( 5) - 5 - metil- 6- okso- 6, 7-

dihidro- 57i- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) - malonaminska kiselina

Rastvor etil-estra (2S)-2-fluor-2-metil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - malonaminske kiseline (75 mg, 0,2 mmol) u tetrahidrofuranu (1 ml) tretiran je u toku 2 sata na sobnoj temperaturi sa rastvorom litijum-hidroksid-monohidrata (8 mg, 0,2 mmol) u vodi (0,5 ml). Radi obrade tetrahidrofuran je isparen pod sniženim pritiskom i preostali vodeni sloj je dva puta ekstrahovan sa dietiletrom (2 x 10 ml). Spojeni organski slojevi su ispirani vodom (5 ml) i zatim su ovi spojeni organski slojevi zakiseljeni sa 25%-nom hlorovodoničnom kiselinom (0,025 ml). Nakon toga, vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom (3 x 15 ml). Organski slojevi su ispirani zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida (15 ml), zatim spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i upareni pod sniženim pritiskom. Dobiveno je naslovno jedinjenje (69 mg, 99% od teorijskog prinosa) u obliku bele pene; MS: m/e = 355 (M-H)~.

c) ( 2R ) - 2- Fluor- 2- metil- A7-[ ( 5) - 5- metil- 6- okso- 6, 7- dihidro-5ff- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il]- A7'- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor-propil) - malonamid

Radeći analogno načinu koji je opisan u primeru 1

c) , kondenzacija(2S) -2-f luor-2-metil-A7- ( ( S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5Jf-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -malonaminske

kiseline i 2,2,3,3,3-pentafluor-propilamina dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene;

MS: m/e = 488 (M+H)<+>; optička integracija 94% d.e.

Primer 86

(2S) -2-Fluor-2-metil-N-[(S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-

dibenzo[b,d]azepin-7-il]-27'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid

Radeći analogno načinu koji je opisan u primeru 20 d) , kondenzacija( S) -7-amino-5-metil-5H, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-ona i (2S)-2-fluor-2-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS: m/e = 488 (M+H)<+>.

Ova (2S)-2-fluor-2-metil-W- (2, 2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonaminska kiselina je dobivena u reakcionom nizu analognom onom koji vodi do( 2RS)-2-metil-N-(2, 2, 2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući mono-estar( 2RS)-metil-malonskekiseline sa mono-estrom (2S)-2-fluor-2-metil-malonske kiseline.

Primer 87

2-Metoksi-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

(S) -7-Amino-5-metil-5.fi, 7H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan sa 2-metoksi-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminskom kiselinom analogno opisu u primeru 73 dajući 2-metoksi-A7- ( (S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il) - N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid u obliku bele čvrste materije,[a]589 = -71,8°

(1% u CHC13), MS m/e (%) : 486, 4 (M+H<+>, 100).

Primer 88

N- (( S)-5-Metil-6-okso-6,7-dihidro-5ff-dibenzo[b,d]azepin-7-

il)- N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid

(S) -7-Amino-5-metil-5.fi, 7Zf-dibenzo[b, d]azepin-6-on je kuplovan saN- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminskomkiselinom analogno opisu u primeru 73 dajućiAf-((S)-5-

metil-6-okso-6, 7-dihidro-5fi-dibenzo[b,d]azepin-7-il) - N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid u obliku bele

čvrste materije, [a] 589 = -51, 4° (1% u CHC13) , MS m/e (%) : 470, 1 (M+H<+>, 100) .

Primer 89

2,2-Dimetil-N-[(S) -6-okso-5- (2,2,2-trif luor-etil) -6,7-

dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-W- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a)( 5)- 7- Amino- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 5H , 1H -

dibenzo[ b, dlazepin- 6- on

Racemski{ RS)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil)-5ZZ, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-on je razdvojen pomoću hromatografije na koloni Chiralpak AD sa smešom izopropanol/heptan = 1:3 kao rastvaračem dajući

(S)-7-amino-5-(2, 2, 2-trifluor-etil) - 5H, 7 H-dibenzo[b,d]azepin-6-on, [a] 589 = -29° (1% u CHC13) i

{ R)-7-amino-5-(2,2,2-trifluor-etil) - 5H, 7 H-dibenzo[b,d]azepin-6-on, [a] 589 = +26° (1% u CHC13) .

b) ( S)- 2, 2- Dimetil- N- r( S) - 6- okso- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etil)-6, 7- dihidro- 5H- dibenzo[ b, d] azepin- 7- il) - N '- ( 2, 2, 3, 3, 3-pentafluor- propil)- malonamid

(S)-7-amino-5-(2, 2, 2-trifluor-etil) -5ff, 7H-dibenzo[b,d]azepin-6-on je kuplovan sa 2,2-dimetil-N-(3,3,4,4, 4-pentafluor-butil)-malonaminskom kiselinom analogno opisu iz primera 73 dajući ( S)- 2,2-dimetil-N-[ ( S) -6-okso-5- (2, 2, 2-trif luor-etil) -6, 7-dihidro-5if-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -ZV'-(2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -

malonamid u obliku bele čvrste materije;[a]589 = -13,9°

(1% u MeOH), MS m/e (%): 550,5 (M-H<+>, 100).

Primer 90

( 2RS) -2-Fluor-2-metil-N-[(S) -5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-N'- (3,3,4,4,4-pentaf luor-butil) -malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20 d) , kondenzacija ( S)-7-amino-5-metil-5H, 7fl-dibenzo[b, d] azepin-6-ona i( 2RS) -2-f luor-2-meti 1-A7- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS: m/e = 502 (M+H)<+>.

{ 2RS)-2-Fluor-2-metil-W- (3,3,4,4,4-pentafluor-

butil )-malonaminska kiselina je dobivena u reakcionom nizu analognom onom koji vodi do( 2RS)-metil-N-(2, 2, 2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući monoestar( 2RS)-metil-malonskekiseline sa monoestrom( 2RS)-2-fluor-2-metil-malonskekiseline i zamenjujući 2,2,2-trifluoretilamin sa 3,3,4,4,4-pentafluor-butilaminom[ J. Fluorine Chemistry55(1) (1991) 85].

Primeri 91 i 92

(2J?) -2-Fluor-2-metil-N-[(S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-W- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid i

( 2S) -2-fluor-2-metil-N-[(S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-N'- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid

Razdvajanje 0,2 g dva izomera( 2RS)-2-fluor-2-metil-N-[ ( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-

il]-Z\7'-(3, 3, 4 , 4, 4-pentaf luor-butil)-malonamida (primer WG) je izvršeno na preparativnoj hiralnoj HPLC koloni (Chiralpak® AD, pod pritiskom: protok 35 ml/min) uz primenu smeše n-heptan/izopropanol = 4:1 kao eluensa. Dobiveno je 23 mg [11% od teorijskog prinosa, optička integracija >99,5% d.e., MS: m/e - 502 (M+H)<+>] prvog eluiranog izomera[ 2R) -2-f luor-2-metil-A7-[ (S)-5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-57f-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-W- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamida i 22 mg [11% od teorijskog prinosa, optička integracija >99,5% d.e., MS: m/e = 502 (M+H)<+>] kasnijeg eluiranog izomera ( 2S)-2-fluor-2-metil-N-[ ( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-A7'-(3, 3, 4 , 4, 4-pentaf luor-butil)-malonamida, svakog u obliku žućkaste pene.

Primer 93

( 2RS) -2-Metil-N-[(S) -5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-W- (3,3,4,4,4-pentaf luor-butil) -

malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20 d) , kondenzacija ( S) -7-amino-5-metil-5Jf, 7tf-dibenzo[b, d] azepin-6-ona i( 2RS) -2-metil-AJ- (3, 3, 4, 4, 4-pentaf luor-butil) -malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 484 (M+H)<+>.

( 2RS) -2-Metil-A7- (3, 3, 4, 4, 4-pentaf luor-butil) -

malonaminska kiselina je dobivena u reakcionom nizu analognom onom koji vodi do( 2RS)-metil-N- (2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući 2, 2,2-trifluoretilamin sa 3,3,4,4,4-pentafluor-butilaminom[ J. Fluorine Chemistry55(1) (1991) 85].

Primer 94

2 ,2-Dimetil-Z7-[ (S) -5-metil-6-okso-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il]-W- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20 d) , kondenzacija( S) -7-amino-5-metil-5Jf, 1H-dibenzo[b, d]azepin-6-ona i 2, 2-dimetil-N- ( 3, 3, 4 , 4 , 4-pentafluor-butil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS: m/e = 498 (M+H)<+>.

2, 2-Dimetil-A/- (3, 3, 4, 4, 4-pentaf luor-butil) - malonaminska kiselina je dobivena u reakcionom nizu analognom onom koji vodi do( 2RS) -metil-A7- (2, 2, 2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući monoestar( 2RS)-metil-malonskekiseline sa monoestrom 2,2-dimetil-malonske kiseline i zamenjujući 2,2,2-trifluoretilamin sa 3,3,4,4,4-pentafluor-butilaminom.

Primer 95

( 2RS) -Metil-N-[ (3S) -l-metil-2-okso-5-trifluormetansulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, reakcija( 2RS) -metil-A7-[ (3S) -l-metil-2-okso-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil)-malonamida (primer 25) sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS: m/e = 555 (M+H)<+>.

Primer 96

N-[ ( 3S)-5-Formil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, acilovanje{ 2RS)-metil-W-[(3S) -1-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-ZV'- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil)-malonamida sa anhidridom sirćetne kiseline i mravljom kiselinom dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene; MS: m/e = 451 (M+H)<+>.

Primer 97

N-[(3S)-5-(2-Fluor-acetil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, acilovanje( 2RS) -metil-AJ-[ (3S) -1-metil-2-okso-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida sa fluoracetil-hloridom dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene; MS: m/e = 483 (M+H)<+>.

Primer 98

( 2RS) -Metil-N-[ (3S) -l-metil-2-okso-5- (2 ,2 ,2-trif luor-

acetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, acilovanje( 2RS) -metil-A7-[ (3S) - l-metil-2-okso-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida sa anhidridom trifluorsirćetne kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS: m/e = 519 (M+H)<+>.

Primer 99

N-[(3S)-5-(2-Metoksi-acetil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, acilovanje{ 2RS) -metil-AJ-[ ( 3S) -l-metil-2-okso-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonamida sa metoksiacetil-hloridom dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene; MS: m/e = 495 (M+H)<+>.

Primer 100

N-[(S)-5-Metansulfonil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS) -

metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) ( 5)- 3- Amino- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 1, 3, 4, 5-tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on- hidrohlorid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25a), alkilovanje terc-butil-estra (5)-(2-okso-2,3, 4, 5-tetrahidro-l#-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline sa 2,2,2-trifluoretil-triflatom čemu sledi kiselinsko raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe dali su naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materij e.

b)( 2RS )- Metil- N- r( S ) - 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil) -

2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4ldiazepin- 3- il]- A7'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d), kondenzacija (S)-3-amino-l-(2,2,2-trifluor-etil)-1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida i( 2RS)-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene;

MS: m/e = 491 (M+H)<+>.

c)N -\( S )- 5- Metansulfonil- 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil) -

2, 3, 4, 5- tetrahidro- lff- benzo[ biri, 4ldiazepin- 3- ill- ( 2RS ) -

metil- N'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, reakcija( 2RS) -metil-A7-[ ( S) -2-okso-l- (2 , 2 , 2-trif luor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-l/f-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-A7'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida sa anhidridom metansulfonske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku beličaste amorfne materije;

MS: m/e = 567 (M-H)~.

Primer 101

( 2RS) -Metil-N-[(S) -2-okso-l- (2 ,2,2-trif luor-etil) -5-trifluormetansulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, reakcija( 2RS)-metil-W-[( S) -2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida sa anhidridom trifluormetansulfonske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele amorfne materije;

MS: m/e = 623 (M+H)<+>.

Primer 102

( 2RS) -Metil-N-[(S) -2-okso-5- (2 ,2 ,2-trif luor-etil) -1-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 26, reakcija( 2RS) -metil-A7-[ (S) -2-okso-l- (2, 2, 2-trif luor-etil) -2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-A7'-

(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida sa anhidridom trifluorsirćetne kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije; MS: m/e = 587 (M+H)<+>.

Primer 103

( S)- N- (5-Metansulfonil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - ( 2RS) -metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar ( S)-( l- metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il) - karbaminske

kiseline

Alkilovanje terc-butil-estra( S)-(2-okso-2,3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -karbaminske kiseline sa metil-jodidom, kao što je opisano u primeru 25 a), dalo je, posle hromatografije na silikagelu uz primenus meše n-heptan/etilacetat = 3:1 kao eluensa, terc-butil-estar (S)-(l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline u obliku svetložute pene; MS: m/e = 292 (M+H)<+>.

b) terc- Butil- estar [ ( S )- 5- metansulfonil- l- metil- 2- okso-2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il) -

karbaminske kiseline

Smeša anhidrida metansulfonske kiseline (623 mg, 3,4 mmol) i N-etil-diizopropilamina (0,12 ml, 0,7 mmol) je ohlađena na 0°C i tretirana sa rastvorom terc-butil-estra (S)-(l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (200 mg, 0,7 mmol) u dihlormetanu (2 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu i potom mešana u toku 18 sati. Radi.obrade, reakciona smeša je ohlađena na 0°C i tretirana sa zasićenim rastvorom natrijum-karbonata. Organski sloj je odvojen, ispiran zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida i vodom, najzad osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparen. Radi prečišćavanja, sirov materijal je hromatografisan na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/etilacetat = 96:4 kao eluensa. Dobiven je terc-butil-estar ((S)-5-metansulfonil-l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline u obliku bele pene; MS: m/e = 370

(M+H)<+>.

c) ( 5)- 3- Amino- 5- metansulfonil- l- metil- 1, 3, 4, 5-tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on- hidrohlorid

Rastvor terc-butil-estra(( S)-5-metansulfonil-1-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lJf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline (100 mg, 0,27 mmol) u dioksanu (5 ml) je tretiran sa hlorovoodničnom kiselinom (0,22 ml) i zagrevan u zatvorenom balonu (boci) pri 50°C u toku 1 sat. Radi obrade, rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je podvrgnut azeotropnoj destilaciji sa toluenom. Posle sušenja pod sniženim pritiskom dobiven je (S)-3-amino-5-metansulfonil-l-metil-1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorid u kvantitativnom prinosu u obliku svetložute čvrste materije; MS: m/e = 270 (M+H)<+>.

d)( S )- N -( 5- Metansulfonil- l- metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4]diazepin- 3- il) - ( 2RS ) - metil- ft/'-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20

d), kondenzacija( S)-3-amino-5-metansulfonil-l-metil-1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida

i( 2RS)-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene;

MS: m/e = 501 (M+H)<+>.

Primer 104

N-[(S)-5-(2,2-Dimetil-propionil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-W- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar [ ( 35)- 5-( 2, 2- dimetil- propionil)- 1-

metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3-

il"]- karbaminske kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103

b) , acilovanje terc-butil-estra( S)-(l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -

karbaminske kiseline sa pivaloil-hloridom dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 376 (M+H)<+>.

b)( S )- 3- Amino- 5-( 2, 2- dimetil- propionil)- 1- metil- l, 3, 4, 5-tetrahidro- benzo[ b1[ l, 4] diazepin- 2- on- hidrohlorid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c), raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe iz terc-butil-estra [(3S)-5-(2,2-dimetil-propionil)-l-metil-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-karbaminske kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije: MS: m/e = 276 (M+H)<+>.

c) AJ-[ ( S) - 5- ( 2, 2- Dimetil- propionil) - l- metil- 2- okso-2, 3, 4, 5- tetrahidro- lfl- benzo[ bl[ l, 4ldiazepin- 3- il"|- Nf-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 2Od, kondenzacija( S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida iN- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS: m/e = 493 (M+H)<+>.

N- (2,2,3,3,3-Pentafluor-propil)-malonaminska

kiselina je dobivena u reakcionom nizu analognom onom koji vodi do( 2RS)-metil-N- (2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući monoestar( 2RS)-metil-malonskekiseline sa monoestrom malonske kiseline.

Primer 105

N-[ (3S)-5-(2,2-Dimetil-propionil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-27'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20 d) , kondenzacija ( S)-3-amino-5-(2,2-dimetil-propionil)-1-metil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida i( 2RS)-metil-N- (2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [videti primer 20 c)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene;

MS: m/e = 507 (M+H)<+.>

Primer 106

Malonamid ciklopropilmetil-estra 5-metil-4-okso-(3S) -

[( 2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil)-propionilamino]-2 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline

a) Ciklopropilmetil- estar ( 5)- 3- terc- butoksikarbonil-

amino- 5- metil- 4- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- l- karboksilne kiseline

Rastvor terc-butil-estra ( S)-(l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline (350 mg, 1,2 mmol) [primer 103 a)] uN, N-dimetilformamidu(10 ml) sukcesivno je tretiran sa čvrstim ugljen-dioksidom (oko 1 g), brom-metil-propanom (237 mg, 1,7 mmol) i cezijum-karbonatom (626 mg, 1,9 mmol). Reakciona smeša je mešana u zaptivenom balonu (boci) pri 80°C za vreme vikenda. Radi obrade, rastvarač je isparen pod sniženim pritiskom i dobiveni ostatak je rastvoren u smeši etilacetata (30 ml) i vode (10 ml). Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i uparen pod sniženim pritiskom. Radi prečišćavanja, sirovo jedinjenje je hromatografisano na silikagelu uz primenu smeše heptan/etilacetat = 3:1 kao eluensa. Dobiven je ciklopropilmetil-estar(S)-3-terc-butoksikarbonilamino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline (410 mg, 87% od teorijskog prinosa) u obliku bele gume; MS: m/e = 579 (M+OAc) +.

b) Hidrohlorid ciklopropilmetil- estra ( 5)- 3- amino- 5-

metil- 4- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin- l-karboksilne kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil—grupe iz ciklopropilmetil-estra ( S)-3-terc-butoksikarbonil-amino-5-metil-4-okso-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4] diazepin-l-karboksilne kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute pene.

c) Malonamid ciklopropilmetil- estra 5- metil- 4- okso-( 3S)-[( 2RS )-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propilkarbamoil)-propionilamino]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3-

karboksilne kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d, kondenzacija hidrohlorida ciklopropilmetil-estra (S)-3-amino-5-metil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline i(2f-?S)-metil-ZV-(2 , 2, 2-trif luor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e =57 9 (M+OAc)<+>.

Primer 107

N-[ (S) -5-Acetil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar [ ( 5)- 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)-2, 3, 4, 5- tetrahidro- lfl- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il~ l-karbaminske kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25a, alkilovanje terc-butil-estra (S)-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -karbaminske kiseline sa 2,2,2-trifluor-etil-triflatom, dalo je, posle hromatografije na silikagelu uz primenu smeše dihlormetan/metanol = 98:2 kao eluensa, naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 360 (M+H)<+>.

b) terc- Butil- estar [( 5)- 5- acetil- 2- okso- l-( 2, 2, 2-trif luor- etil) - 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH- benzo[ b][ l, 4] diazepin-3- il]- karbaminske kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103b, acilovanje terc-butil-estra[( S)-2-okso-l-(2,2,2-trif luor-etil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4] diazepin-3-il]-karbaminske kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 419 (M+NH4)<+>.

c) ( S)- 5- Acetil- 3- amino- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 1, 3, 4, 5-tetrahidro- benzo[ b1[ l, 4ldiazepin- 2- on- hidrohlorid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe iz jedinjenja terc-butil-estra [ ( S)-5-acetil-2-okso-1- (2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-karbaminske kiseline pomoću hlorovodonične kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije: MS: m/e = 302 (M+H)<+>. d)N -\( S )- 5- Acetil- 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 2, 3, 4 , 5-tetrahidro- lH- benzo[ bl[ l, 4ldiazepin- 3- il"|- ( 2RS ) - metil- AT-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d, kondenzacija ( S)-5-acetil-3-amino-l-(2,2,2-trifluor-etil)-l,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida i{ 2RS)-metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS: m/e = 533 (M+H)<+>.

Primer 108

N-[ (S) -5-Ciklopropankarbonil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-

etil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-

metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar[ ( S )- 5- ciklopropankarbonil~ 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il" l- karbaminske kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, acilovanje terc-butil-estra [( S)-2-okso-l- (2,2,2-trif luor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4] diazepin-3-il]-karbaminske kiseline [primer 107 b)] sa ciklopropankarbonil-hloridom dalo je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije; MS: m/e = 428 (M+H)<+>.

b) (. S) - 3- Amino- 5- ciklopropankarbonil- l- ( 2, 2, 2- trif luor-etil) - 1, 3, 4, 5- tetrahidro- benzo[ b][ l, 4~ ldiazepin- 2- on-

hidrohlorid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe iz jedinjenja terc-butil-estra[( S)-5-ciklopropankarbonil-2-okso-l- (2, 2, 2-trif luor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-karbaminske kiseline pomoću hlorovodonične kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku žute čvrste materije: MS: m/e = 328 (M+H)<+>.

c)N -[ ( S)- 5- Ciklopropankarbonil- 2- okso- l-( 2, 2, 2- trifluor-

etil ) - 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lff- benzo[ biri, 4ldiazepin- 3- ill- 2-

metil- Af'- ( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) - malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d, kondenzacija (S)-5-acetil-3-amino-l-(2,2,2-trifluor-etil) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hidrohlorida i( 2RS)-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije;

MS: m/e = 559 (M+H)<+>.

Primer 109

Ciklopropilmetil-estar4-okso- (3S) -[ ( 2RS) -(2,2,3,3,3-pentaf luor-propilkarbamoil) -propionilamino]-5- (2,2,2-trif luor-etil) -2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline

a) Ciklopropilmetil- estar ( 5)- 3- terc- butoksikarbonil-

amino- 4- okso- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- l- karboksilne kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 106a, reakcija terc-butil-estra[( S)-2-okso-l-(2,2,2-trif luor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-karbaminske kiseline [primer 107 b)] sa ugljen-dioksidom i brom-metil-ciklopropanom u prisustvu cezijum-karbonata dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS: m/e = 475 (M+NH4)<+.>

b) Hidrohlorid ciklopropilmetil- estra( S )- 3- amino- 4-

okso- 5-( 2, 2, 2- trifluor- etil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- l- karboksilne kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe iz ciklopropilmetil-estra (S)-3-terc-butoksikarbonil-amino-4-okso-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline pomoću hlorovodonične kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku žućkaste pene koja je upotrebijena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja i karakterisanja.

c) Ciklopropilmetil- estar4- okso-( 3S) -[ ( 2RS ) -( 2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor- propilkarbamoil) - propionilamino]- 5- ( 2, 2, 2-trifluor- etil) - 2, 3, 4, 5- tetrahidro- benzo[ b][ l, 4] diazepin- l-karboksilne kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20

d) , kondenzacija hidrohlorida ciklopropilmetil-estra (S)-3-amino-4-okso-5-(2,2,2-trifluor-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline i

[ 2RS) -metil-AJ- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonaminske

kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije; MS: m/e = 647 (M+OAc)<+.>

Primer 110

( 2RS) - N-[ ( S) -5-Acetil-l-metil-2-okso-2 ,3,4,5-tetrahidro-

lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-f luor-2-metil-W-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar[( S )- 5- aceti1- 1- meti1- 2- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH- benzo[ b"|[ l, 4] diazepin- 3- il]- karbaminske

kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103 b) , acilovanje terc-butil-estra (S)-(l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b, d][l, 4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline [primer 103 a)] sa anhidridom sirćetne kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 334 (M+H)<+>. b) ( 5)- 5- Acetil- 3- amino- l- metil- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on- hidrohlorid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 103c, raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe iz terc-butil-estra [( S) -5-acetil-l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-karbaminske kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije: MS: m/e = 234 (M+H)<+>.

c)( 2RS ) - N -\ { S )- 5- acetil- l- metil- 2- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lfl- benzo[ b][ l, 4] diazepin- 3- il]- 2- f luor- 2- metil-A7f-( 2, 2, 3, 3, 3- pentaf luor- propil) - malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d, kondenzacija ( S)-5-acetil-3-amino-l-metil-l,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-on-hiđrohlorida i 2-fluor-2-metil- N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele pene; MS: m/e = 483 (M+H)<+>.

( 2RS)-2-Fluor-2-metil-W-(2,2,3,3,3-pentafluor-

propil) -malonaminska kiselina je dobivena u reakcionom nizu koji je analogan onom koji vodi do{ 2RS) -2-metil-AJ-(2,2,2-trifluor-etil)-malonaminske kiseline [primer 20 c)] zamenjujući monoestar{ 2RS)-metil-malonskekiseline sa monoestrom( 2RS)-2-fluor-2-metil-malonskekiseline.

Primer 111

N-[ ( S)-5-Acetil-l-etil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2, 2-dimetil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) terc- Butil- estar ( S)-( l- acetil- 4- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lff- benzo[ b~|[ l, 4] diazepin- 3- il) - karbaminske

kiseline

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 52a, acilovanje terc-butil-estra( S)-(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -karbaminske kiseline sa anhidridom sirćetne kiseline dalo je naslovno jedinjenje u obliku sive čvrste materije; MS: m/e = 320

(M+H)<+>.

b)( S )- 5- Acetil- 3- amino- l- etil- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25a, alkilovanje terc-butil-estra( S)-(l-acetil-4-okso-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline sa etil-jodidom, čemu je sledilo kiselinom katalizovano raskidanje (odcepljenje)terc-butoksikarbonil-grupe, dali su naslovno jedinjenje u obliku žućkaste voštane čvrste materije [MS: m/e = 248 (M+H)<+>] koja je upotrebljena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanj a.

c)N -[ ( 5)- 5- Acetil- l- etil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lH-

benzo[ b1[ l, 4ldiazepin- 3- ill- 2, 2- dimetil- N'- ( 2, 2, 3, 3, 3-pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija ( S)-5-acetil-3-amino-l-etil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i 2,2-dimetil-A7- (2,2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) -malonaminske kiseline dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 493 (M+H)<+>.

Primer 112

N-[ ( S)-5-Acetil-l-etil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija ( S)-5-acetil-3-amino-l-etil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i( 2RS) -metil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 479 (M+H)<+>.

Primer 113

N-[ (S)-5-Acetil-l-izopropil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a)( S )- 5- Acetil- 3- amino- l- izopropil- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25a, alkilovanje terc-butil-estra (S)-(l-acetil-4-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-ltf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline sa 2-jod-propanom čemu je sledilo kiselinsko raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe dali su naslovno jedinjenje u obliku žućkaste voskaste (voštane) čvrste materije [MS: m/e = 262 (M+H)<+>] koja je upotrebljena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanj a.

b) A7-[ ( 5) - 5- Acetil- l- i zopropi 1- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro-l- ff- benzofb"|[ l, 4ldiazepin- 3- il"|- ( 2RS ) - metil- N'- ( 2, 2, 3, 3, 3-pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija (S)-5-acetil-3-amino-l-izopropil-1, 3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i

{ 2RS)-metil-W- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske

kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 493 (M+H)<+>.

Primer 114

N-[ ( S)-5-Acetil-l-benzil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2 ,2-dimetil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) ( S)- 5- Acetil- 3- amino- l- benzil- l, 3, 4, 5- tetrahidro-

benzo[ b][ l, 4] diazepin- 2- on

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25a, alkilovanje terc-butil-estra (S)-(l-acetil-4-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - karbaminske kiseline sa benzil-bromidom čemu je sledilo kiselinsko raskidanje (odcepljenje) terc-butoksikarbonil-grupe dali su naslovno jedinjenje u obliku svetložute čvrste materije [MS: m/e = 310 (M+H)<+>] koja je upotrebljena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja.

b) A7-[ ( 5) - 5- Acetil- l- benzil- 2- okso- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- lff-

benzo[ bl[ l, 4ldiazepin- 3- ill- 2, 2- dimetil- N'- ( 2, 2, 3, 3, 3-pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija( S)-5-acetil-3-amino-l-benzil-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i 2,2-dimetil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 553 (M-H)~.

Primer 115

N-[ ( S)-5-Acetil-l-benzil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija (S)-5-acetil-3-amino-l-benzil-1, 3, 4 , 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i{ 2RS)-metil-A7- (2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) -malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS: m/e = 539

(M-H)~.

Primer 116

N-[ ( S)-5-Acetil-l-(4-fluor-benzil)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-2 ,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

a) ( 5)- 5- Acetil- 3- amino- l-( 4- fluor- benzil)- 1, 3, 4, 5-tetrahidro- benzofblfl, 4] diazepin- 2- on

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 25 a) , alkilovanje terc-butil-estra (S)-(l-acetil-4-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-karbaminske kiseline sa 4-fluor-benzil-bromidom čemu je sledilo kiselinsko raskidanje (odcepljenje)terc-butoksikarbonil-grupe dali su naslovno jedinjenje u obliku bele pene [MS: m/e = 310 (M+H)<+>] koja je upotrebljena u sledećem stupnju bez daljeg prečišćavanja. b)N -[( S )- 5- Acetil- l-( 4- fluor- benzil)- 2- okso- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- lH- benzofblfl, 4ldiazepin- 3- il1- 2y 2- dimetil- Nf-( 2, 2, 3, 3, 3- pentafluor- propil)- malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija( S)-5-acetil-3-amino-I-(4-f luor-benzil) -1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i 2,2-dimetil-N-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS:

m/e = 571 (M-H)~.

Primer 117

N-[ (S)-5-Acetil-l-(4-fluor-benzil)-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Na način analogan onom koji je opisan u primeru 20d i primeru 27, kondenzacija (S)-5-acetil-3-amino-l-(4-f luor-benzil) -1,3,4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-2-ona i( 2RS)-metil-N- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonaminske kiseline [videti primer 25 b)] dala je naslovno jedinjenje u obliku bele čvrste materije; MS:

m/e = 557 (M-H)".

Primeri 118 i 119

27-[ (S) -l-Acetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2Rili2S) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid i

27-[ (S) -l-Acetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

•benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-(2S ili2R) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid i

Razdvajanje 0,2 g dva izomera N-[ (S)-l-acetil-4-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (primer 52) je izvršeno na preparativnoj hiralnoj HPLC koloni

(Chiralpak® AD, pritisak: 15 bara (1,5 MPa), protok 35 ml/min) uz primenu smeše n-heptan/izopropanol = 4:1 kao eluensa. Dobiveno je 77 mg [35% od teorijskog prinosa, optička integracija >99,5% d.e., MS: m/e = 449 (M-H)"] prvog eluiranog izomera ( + ) -AJ-[ (S)-l-acetil-4-okso-2,3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- { 2Rili

2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamidai

77 mg [35% od teorijskog prinosa, optička integracija

>99,4% d.e., MS: m/e = 449 (M-H)"] kasnijeg eluiranog izomera (-) -N-[ (S)-l-acetil-4-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2S ili2R) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, svakog u obliku bele čvrste materije.

Primeri 120 i 121

N-[ (S)-5-Acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-

benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- (2R ili2S)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid i

N-[ (S)-5-Acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lff-

benzo[b][l,4]diazepin-3-il]-(2S ili2R) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid

Razdvajanje 0,6 g dva izomera N-[ (S)-5-acetil-l-meti 1-2-okso-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l ,4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida (primer 40) je izvršeno na preparativnoj hiralnoj HPLC koloni (Chiralpak® AD, pritisak: 15 bara (1,5 MPa), protok 35 ml/min) uz primenu smešen-heptan/izopropanol = 4:1 kao eluensa. Dobiveno je 220 mg (36,7% od teorijskog prinosa, optička integracija >99,5% d.e.) prvog eluiranog izomera ( + ) -N-[ (S)-5-acetil-l-metil-2-okso-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-(22?ili 2S) -metil-A7'-(2,2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) - malonamida i 247 mg [41,2% od teorijskog prinosa, optička integracija >99,5% d.e.) kasnijeg eluiranog izomera (-)-N-[( S)-5-acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-(2S ili2R) -metil-A/'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamida, svakog u obliku bele čvrste materije.

Radeći analogno gore opisanim primerima dobivena su sledeća jedinjenja:Primer 122

2 ,2-Dimetil-N-[ (S) -6-okso-6 , 7-dihidro-5H-

dibenzo[b, d]azepin-7-il]-27r- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid,

MS: m/e = 484, 5 (M+H<+>, 100).

Primer 123

(R) -2-Fluor-2-metil-N-[ (S) -6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-W- (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

malonamid

Primer 124

(S) -1-[(S) -6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-

ilkarbamoil]-etil-estar (3,3,4,4, 4-pentaf luor-butil) -

karbaminske kiseline,

MS: m/e = 488, 5 (M+H<+>, 100).

Primer 125

(R) -2-Fluor-2-metil-N-[ (S) -5-metil-6-okso-6 , 7-dihidro-5ff-

dibenzo[b, d]azepin-7-il]-N'- (3,3,3-trif luor-propil) -

malonamid

Naslovno jedinjenje [MS m/e (%): 452, 3 (M+H<+>, 100)] je dobiveno radeći analogno primeru 14 iz 3,3,3-trifluorpropilamina i (2S)-2-fluor-2-metil-N-[( S) -5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-malonaminske kiseline.

Claims (21)

1. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava jednu od sledećih grupa R<2>označava niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n-0- niži alkil, - (CH2)n-S-niži alkil, -(CH2)n-CN, -(CR'R")n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, - (CR'R")n-CH2F, - (CH2) n-C (0) O-niži alkil, - (CH2) n-halogen, ili označava -(CH2) n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, halogena ili CF3; R',R" svaki nezavisno od n i jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili hidroksi; R3,R<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, fenil ili halogen; R<5>označava vodonik, niži alkil, -(CH2)n-CF3ili - (CH2) n-cikloalkil; R<6>označava vodonik ili halogen; R<7>označava vodonik ili niži alkil; R<8>označava vodonik, niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n-CF3, - (CH2) n-cikloalkil ili - (CH2) n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom; R<9>označava vodonik, niži alkil, -C(0)H, -C(0)- niži alkil, -C(0)-CF3, -C(0)-CH2F, -C(0)-CHF2, -C(0)-cikloalkil, -C(0)-(CH2) n-0-niži alkil, -C(0)0-(CH2) n-cikloalkil, -C(0)-fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena ili -C(0)0-nižeg alkila, ili označava -S(0)2-niži alkil, -S(0)2-CF3, - (CH2) „-cikloalkil ili označava - (CH2) n-fenil, koji je opciono supstituisan halogenom; n iznosi 0, 1, 2, 3 ili 4; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, optički čisti enantiomeri, racemati ili dijastereomerne smeše.

2. Jedinjenja opšte formule u kojoj R<1>označava jednu od sledećih grupa R<2>označava niži alkil, niži alkinil, -(CH2)n-0- niži alkil, - (CH2) n-S-niži alkil, -(CH2)n-CN, - (CR'R")n-CF3, - (CR' R") n-CHF2, - (CH2) n-C (0) O-niži alkil, - (CH2) n-halogen, ili označava -(CH2)n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od fenila, halogena ili CF3; R', R" svaki nezavisno od n i jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, niži alkoksi, halogen ili hidroksi; R<3>, R<4>svaki nezavisno jedan od drugog označava vodonik, niži alkil, fenil ili halogen; R<5>označava niži alkil ili - (CH)2-cikloalkil; R<6>označava vodonik ili halogen; R<7>označava vodonik ili niži alkil; R<8>označava vodonik, niži alkil, niži alkinil ili -(CH)2-cikloalkil; R<9>označava vodonik, niži alkil, -C(0)-niži alkil, -C(0)-niži cikloalkil, -(CH2) „-cikloalkil, fenil, -C (0)-fenil, koji je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od halogena ili -C(0)0-nižeg alkila, ili označava - (CH)2_fenil, koji je opciono supstituisan halogenom; n iznosiO, 1, 2, 3 ili 4; i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli, optički čisti enantiomeri, racemati ili dijastereomerne smeše.

3. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>označava a).

4. Jedinjenja formule I prema zahtevu 3, naznačena time, što R<2>označava - (CH2) n-cikloalkil, koji je opciono supstituisan sa CF3.

5. Jedinjenja formule I prema zahtevu 4, naznačena time, što su sledeća jedinjenja A7-ciklopropilmetil-2-metil-N'- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonamid ili 2-f luor-2-meti 1-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5fl-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'~(1-trifluormetil-ciklopropilmetil)-malonamid.

6. Jedinjenja formule I prema zahtevu 2, naznačenatime, što R<2>označava niži alkil, -(CH2)n-0-niži alkil ili - (CH2)n-S-niži alkil.

7. Jedinjenja formule I prema zahtevu 6, naznačena time, što su sledeća jedinjenja 2-metil-N-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2-metoksietil)-malonamid, 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzofb, d]azepin-7-il)- Nf-(2-metiltioetil)-malonamid, 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-57f-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3-metoksi-propil)-malonamid, 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-propil-malonamid ili 2-fluor-2-metil-N- (3-metil-butil)- N'-(5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-malonamid.

8. Jedinjenja formule I prema zahtevu 2, naznačena time, što R<2>označava - (CR'R" ) n-CF3 ili - (CR'R" ) n-CHF2.

9. Jedinjenja formule I prema zahtevu 8, naznačena time, što su sledeća jedinjenja 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,2-trifluoretil)-malonamid, 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzofb, d]azepin-7-il) - A/' - (3, 3, 3-trifluor-propil) - malonamid, 2-f luor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'- (2,2, 2-trif luoretil) - malonamid, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid, 2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamid, 2-fluor-2-metil-N-(5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-butil)-malonamid, 2-metil-N- (5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(4,4,4-trifluor-3-metoksi-butil)-malonamid, 2-fluor-2-metil-N- (5-metil-6-okso-6, 7-dihidro-5.fi-dibenzo[b, d]azepin-7-il)- N'-(3,3,4,4-tetrafluor-butil)-malonamid, N-(5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3, 3,3-pentafluor-propil)-malonamid, 2-metil-N- (6-okso-6, 7-dihidro-5H"-dibenzo[b, djazepin-7-il) -N'-(2,2, 3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N- ( (S) - 6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, 2,2-dimetil-N- (( S)-6-okso-6,7-dihidro-5F-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, (-) -2-metoksi-N- (6-okso-6, 7-dihidro-5.H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, ( 2R) -2-f luor-2-metil-AJ- ( (S) -6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3, 3-pentaf luor-propil) - malonamid, (2S) -2-fluor-2-metil-A7- ( (S) -6-okso-6, 7-dihidro-5#-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N- ( (5) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5fl-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, ( R) - N- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5if-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid,(S) -N- ( ( S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid, Iv- ( ( S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, { R)-N- ((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N-((S)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metoksi-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5Jf-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid, N- ( (S) -5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil) -malonamid, N- ( (5) - 5-ciklopropilmetil-6-okso-6, 7-dinidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -2, 2-dimetil-N'- (3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid, { R}- N-((5)-5-ciklopropilmetil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-fluor-2-metil-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid, N- (5-izopropil-6-okso-6, 7-dihidro-5Ji-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil) -malonamid, N- (5-izopropil-6-okso-6, 7-dihidro-5ff-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-2,2-dimetil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N- ( (S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5#-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, 2,2-dimetil-N- ( (S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, ( 2R)-2-fluor-2-metil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N' - (2,2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonamid, (2S)-2-fluor-2-metil-N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il) -N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, 2-metoksi-N- (( S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N- ((S)-5-metil-6-okso-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-il)-N'-(3,3,4,4,4-pentafluor-butil)-malonamid ili 2,2-dimetil-N-[( S) -6-okso-5-(2,2,2-trifluor-etil)-6, 7-dihidro-5E-dibenzo[b, d]azepin-7-il]-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid.

10. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>označava b).

11. Jedinjenja formule I prema zahtevu 10, naznačena time, što je sledeće jedinjenje 2-metil-AJ- ( 3-metil-2-okso-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)- N'-(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid.

12. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>označava c).

13. Jedinjenja formule I prema zahtevu 12, naznačena time, što R<2>označava - (CR' R") n-CF3.

14. Jedinjenja formule I prema zahtevu 13, naznačena time, što su sledeća jedinjenja 2-metil-A/- (l-metil-2-okso-5-f enil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) - N'- (2,2,2-trifluor-etil)-malonamid, A7- ( (35) -5-benzoil-1-meti 1-2-okso-2, 3,4, 5-tetrahidro-lff-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonamid,N-[( 3S)-5-(4-fluor-benzoil)-l-metil-2-okso-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-met il-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid,N-[{ 3S)-5-(4-hlor-benzoil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1 Jf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-met il-A7'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, A7-[(3S)-5-(3, 5-dif luor-benzoil) - l-metil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-liT-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-A7'-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamid, metil-estar 4-{(35)-5-meti1-4-okso-3-[2-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil)-propionilamino]-2 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karbonil}-benzoeve kiseline, N-((3S)-5-acetil-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-ltf-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -2-metil-N'- (2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N-[5-((3S)-4-fluor-benzil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil -N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, A7-[5- ( (35) -4-hlor-benzoil) -l-ciklopropilmetil-2-okso-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil-A7'- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamid, ( 2RS)-metil-N- ( (3S)-l-metil-2-okso-5-trif luormetansulf onil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il) -N'- (2, 2, 3, 3, 3-pentaf luor-propil) -malonamid, ( 2RS)-metil-N-[(3S) -l-metil-2-okso-5-(2,2,2-trifluor-acetil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lif-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N-[(3S)-5-(2-metoksi-acetil)-l-metil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- { 2RS) -metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, N-[ (5)-5-metansulfonil-2-okso-1-(2,2,2-trifluor-etil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lJJ-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-( 2RS)-metil-N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, ( 2RS)-metil-N-[( S) -2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil)-5-trif luormetansulf onil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-l/f-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-N'- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propil) -malonamid, malonamid ciklopropilmetil-estra 5-metil-4-okso-(3S)-[(2RS)-(2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil)-propionilamino]-2 ,3,4,5-tetrahidro-benzo[b][l,4]diazepin-l-karboksilne kiseline,N-[ ( S)-5-ciklopropankarbonil-2-okso-l-(2,2,2-trifluor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]-2-metil- N' -(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid, ciklopropilmetil-estar 4-okso- ( 3S) -[( 2RS) - (2,2,3,3,3-pentafluor-propilkarbamoil)-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluor-etil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[b][l, 4]diazepin-l-karboksilne kiseline,N-[ ( S)-5-acetil-l-izopropil-2-okso-2 ,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-A7'-(2,2,3,3, 3-pentafluor-propil)-malonamid iliN-[ { S)-5-acetil-l-benzil-2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][l, 4]diazepin-3-il]- ( 2RS) -metil-N' - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propil)-malonamid.

15. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što R<1>označava d).

16. Jedinjenja formule I prema zahtevu 1, naznačena time, što su sledeća jedinjenja 2-metil-N-(ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]oksepin-10-il)-N</->(2,2,2-trifluor-etil)-malonamid ili 2-metil-N- (ll-okso-10,ll-dihidro-dibenzo[b, f]oksepin-10-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-malonamid.

17. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I kao što je definisano u zahtevima 1-16, naznačen time, što obuhvata a) reagovanje jedinjenja formule sa jedinjenjem formule NH2R<2>III do jedinjenja formule pri čemu R1 -R<4>imaju gore dato značenje, i ako se to želi, pretvaranje ovih jedinjenja u farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli.

18. Jedinjenja prema bilo kojem od zahteva 1-16, kada je dobiveno pomoću postupka kao što je zahtevano u zahtevu 14 ili pomoću nekog ekvivalentnog postupka.

19. Lek koji sadrži jedno ili više jedinjenja kao što je zahtevano u bilo kojem od zahteva 1-16 i farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

20. Lek prema zahtevu 19 za lečenje Alchajmerove bolesti.

21. Primena jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-16 za proizvodnju lekova za lečenje Alchajmerove bolesti.