[go: up one dir, main page]

RS20060143A - Jedinjenja fenil ili piridil amida kao antagonisti prostaglandina e2 - Google Patents

Jedinjenja fenil ili piridil amida kao antagonisti prostaglandina e2

Info

Publication number
RS20060143A
RS20060143A YUP-2006/0143A YUP20060143A RS20060143A RS 20060143 A RS20060143 A RS 20060143A YU P20060143 A YUP20060143 A YU P20060143A RS 20060143 A RS20060143 A RS 20060143A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
groups
carbon atoms
chloro
amino
ethyl
Prior art date
Application number
YUP-2006/0143A
Other languages
English (en)
Inventor
Kazunari Nakao
Tatsuya Yamagishi
Yoshiyuki Okumura
Seiji Nukui
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of RS20060143A publication Critical patent/RS20060143A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I): pri čemu A predstavlja fenil grupu ili slično; B predstavlja aril grupu ili slično; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R1 i R2 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili slično; R3 i R4 nezavisno predstavljaju atom vodonika ili slično; R5 predstavlja -C02H grupu ili slično; R6 predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili slično; X predstavlja metilen grupu ili slično. Ova jedinjenja su korisna za tretman bolesnih stanja kod sisara u kojima je posrednik prostaglandin, kao što je bol ili slično. Jedinjenja deluju kao antagonisti prostaglandin E2 receptora. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje prethodno jedinjenje.

Description

JEDINJENJA FENIL ILI PIRIDIL AMIDA KAO ANTAGONISTI PROSTAGLANDINA
E2
Polje pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja aril ili heteroaril amida i na njihovu upotrebu u terapiji. Ova jedinjenja su korisna kao antagonisti prostaglandin E2receptora i stoga su korisna za tretman bola i inflamacije i drugih oboljenja koja su u vezi sa inflamacijom, kao što je artritis, i u lečenju oboljenja ili medicinskih stanja, kao što su bol, inflamatorne bolesti i slično, kod sisara, posebno ljudi. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja uključuje ova prethodna jedinjenja.
Poreklo tehnike
Prostaglandini su medijatori bola, groznice i drugih simptoma u vezi sa inflamacijom. ProstaglandinEj(PGE2) je predominantan eikosanoid detektovan u inflamatornim uslovima. Dodatno, on je takođe uključen u različitim fiziološkim i/ili patološkim stanjima, kao što su hiperalgezija, kontrakcija materice, peristaltika creva, buđenje, supresija sekrecije gastrične kiseline, krvni pritisak, funkcija krvnih pločica, metabolizam kostiju, angiogeneze i slično.
Klonirano je četiri subtipova PGE2receptora ( EPi, EP2, EP3i EP4) koji pokazuju različite farmakološke osobine. Subtip EP4, Gs-udvojeni receptor, stimuliše produkciju cAMP i distribuiranje u velikom broju različitih tkiva što ukazuje na glavnu ulogu u biološkim dešavanjima u kojima je posrednik PGE2.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska su generalno otkrivena u W098/45268 i EP-A-1229034 kao inhibitori PDE4, u WO03/16254 kao antagonisti EP4 receptora, u WO00/64876 kao veze receptora PPAR liganda i u DE2500157 (US4221815) i DE2706977 (US4181658) kao antidijabetična sredstva. WO00/20371 opisuje grupu antagonista PGE receptora koja se razlikuje od datih jedinjenja time što ima orto-supstituisani deo u fenil prstenu. WO01/57036 opisuje seriju nikotinamida kao inhibotora PDE4.
Pronalazak se odnosi na problem obezbeđenja modulatora EP4receptora (na primer, agonista i antagonista) koji bi poboljšali modulirajuću aktivnost EP4receptora (na primer, aktivnost agonista ili antagonista). Posebno, pronalazak se odnosi na osiguranje antagonista EP4receptora koji su korisni u terapiji, posebno za tretman bola i inflamatornih stanja.
Kratak opis pronalaska
Otkriveno je da su jedinjenja aril ili heteroaril amida selektivni antagonisti EP4receptora sa analgetičnim delovanjem pri sistemskoj primeni.
Jedinjenja iz ovog pronalaska ispoljavaju manju toksičnost, dobru apsorpciju, dobru distribuciju, dobru rastvorljivost, manji afinitet ka vezivanju proteina, manju interakciju lek-lek i dobru metaboličku stabilnost.
Ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sledeće formule (I):
pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu;
B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu;
E predstavlja 1,4-fenilen grupu;
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu;
R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika;
R<5>predstavlja
R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu;
X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora;
navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika;
navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota;
navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a;
navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente
P;
date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P;
dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe
koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika;
navedeni P supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe;
W je farmaceutski prihvatljiva estarska prolek grupa;
pod uslovom da R 1 i R 2 nisu istovremeno atom vodonika;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Jedinjenja aril ili heteroaril amida iz ovog pronalaska imaju antagonističko delovanje na prostaglandin i stoga su korisna u terapiji, posebno za tretman oboljenja ili stanja izabranih iz grupe u kojoj su bol, neuropatični bol, visceralni bol, inflamatorni bol, nociceptivni bol, hronični bol, akutni bol, groznica ili inflamacija povezana sa reumatičnom groznicom, influenca ili druge virusne infekcije, obična prehlada, bol karličnog i vratnog dela kičme, bol kostiju, post-porođajni bol, dismenoreja, glavobolja, migrena, zubobolja, uganuća i istegnuća, miozitis, neuralgija, fibromialgija, sinovitis, artritis, uključujući reumatoidni artritis, degenerativno oštećenje zglobova (osteoartritis), giht i ankilozni spondilitis, burzitis, opekotine uključujući radijaciju i povrede korozivnim hemikalijama, opekotine od sunca, bol nakon operacije i dentalnih procedura, fraktura kostiju, imune i autoimune bolesti; celularne neoplastične transformacije ili metastaze tumora; dijabetična retinopatija, angiogeneze tumora; kontrakcija glatke muskulature izazvane prostanoidom povezane sa dismenorejom, prevremeni porođaj, alergijski rinitis, atopični dermatitis, astma ili oboljenja u vezi sa eozinofilijom, hiperimunoglobulinemija, Kastlemanova bolest, mielom; Alchajmerova bolest, poremećaj sna, poremećaj endokrinih žlezda; glaukom; gubitak koštane mase; osteoporoza; potpomaganje formiranja kostiju; Padžetova bolest: citoprotekcija u peptičkim ulcerima, gastritis, regionalni enteritis, ulcerativni kolitis, divertikulitis i druge gastrointestinalne lezije; krvarenje GI i pacijenti koji se podvrgavaju hemoterapiji; oboljenja koagulacije izabrana od hipoprotrombinemije, hemofilije, drugih problema krvarenja; bolesti bubrega; tromboze; okluzivna vaskularna bolest; priprema za operaciju; i anti-koagulacija; simpatetički podržavani bol; bol koji nastaje nakon amputacije, stanja kože (na primer, ekcem, psorijaza); oftalmičke bolesti kao što su glaukom, retinitis, retinopatije, uveitis i akutno oštećenje tkiva oka (na primer, konjuktivitis); oboljenja pluća (na primer, bronhitis, emfizem, alergijski rinitis, sindrom respiratornog poremećaja, bolest odgajivača golubova, oboljenja pluća kod farmera, COPD); oboljenja gastrointestinalnog trakta (na primer, upala ulcera, atopični gastritis kod Kronove bolesti, gastritis različitog oblika, ulcerativni kolitis, koeliačna bolest, regionalni ileitis, sindrom nadraženih creva, inflamatorno oboljenje creva, bolest gastrointestinalnog refluksa); transplantacija organa; druga stanja sa inflamatornom komponentom, kao što su vaskularna bolest, migrena, periarteritis nodoza, tiroiditis, aplastična anemija, Hočkinsova bolest, sklerodoma, miastenia gravis, multiple skleroza, sorkoidoze, nefrotični sindrom, Beketov sindrom, polimiozitis, gingivitis, miokardična ishemija, pireksija, sistemski eritomatozni lupus, tendonitis, burzitis i Sjorgensova bolest; abnormalna funkcija krvnih pločica (na primer, okluzivna vaskularna bolest): diuretično delovanje; impotencija ili disfunkcija erckcije; bolest kostiju koju karakteriše abnormalni metabolizam ili resorpcija kostiju, kao što je osteoporoza; hiper-kalcemija, hiperparatiroidizam, Padžetovo oboljenje kostiju, osteoliza, maligna hiperkalcemija sa ili bez metastaze na kostima, reumatoidni artritis, periodontitis, osteoartritis, ostealgija, osteopenija, kancer kaheksije, kalkuloza, litiaze (posebno urolitiaze), solidni karcinom, giht i ankilozni spondilitis, tendinitis i burzitis; resorpcija kostiju, hemodinamični neželjeni efekat inhibitora NSAIDs i COX-2, kardiovaskularne bolesti, hipertenzija ili ishemija miokarda; funkcionalna ili organska venska insuficijencija, terapija varikoza; hemoroidi; i stanje šoka u vezi sa izraženim padom arterijskog pritiska (na primer, septički šok); neurodegenerativne bolesti i neurodegeneracija, kao što je demencija, posebno degenerativna demencija (uključujući senilnu demenciju, Alchajmorovu bolest, Pikovu bolest, Hantingdonova korea, Parkinsonova bolest i Krojcfeld-Jakobsova bolest, ALS, bolest motornih neurona); vaskularna demencija (uključujući multi-infarktnu demenciju); kao i demencija u vezi sa lezijama u intrakranijalnom prostoru; trauma; infekcije i stanja u vezi sa tim (uključujući HTV infekciju); metabolizam, trovanja; anoksija i nedostatak vitamina; i veliko kognitivno umanjenje povezano sa godinama, posebno umanjenje pamćenja povezano sa godinama; neuroprotekcija, neurodegeneracija nakon sloga, zastoj u radu srca, pulmonarni bajpas, traumatična povreda mozga, povreda kičmene moždine; tinitis, komplikacije dijabetesa Tip 1 (na primer, dijabetična mikroangiopatija, dijabetična nefropatija, makularna degeneracija, glaukom), nefrotični sindrom, aplastična anemija, uveitis, Kawasaki bolest i sarkoidoza; disfunkcija bubrega (na primer, nefritis posebo mesangijalni proliferativni glomerulonefritis, nefritični sindrom), disfunkcija jetre (hepatitis, ciroza), gastrointestinalna disfunkcija (dijareja), alkoholna ciroza, amiloidoza, ateroskleroza, kardiačna bolest, skleroza, reakcije na transplantaciju organa, osteoporoza indukovana glukokortikoidima, gubitak zuba, frakture kostiju, multiple mieloma, različiti edemi, hipertenzija, premenstrualna tenzija, kamen u urinu, oligurija, hiperfosfatourija, urtikarija prutitus, kontaktini dermatitis, raš dermatitis, polakiurija, poremećaj u učenju, gingiritis, predontitis, oštećenje pluća, oštećenje jetre i konstipacija ili slično kod sisara, posebno ljudi.
Jedinjenja formule (I) su takođe korisna u prevenciji ili redukciji zavisnosti od, ili prevenciji ili redukciji tolerancije ili povratku tolerancije za sredstvo koje dovodi do zavisnost. U primere sredstava koja dovode do zavisnosti spadaju opioidi (na primer, morfin), depresanti CNS (na primer, etanol), psihostimulasi (na primer, kokain) i nikotin. Jedinjenja formule (I) imaju takođe diuretično delovanje sa različitim karakteristikama kao što je niže kaliuretično delovanje u odnosu na natriuretični efekat, veće izlučivanje fosfora. Jedinjenja ovog pronalaska su korisna za opšti tretman bola, posebno inflamatornog ili neuropatičnog bola. Fiziološki bol je jedan važan zaštitni mehanizam stvoren da upozori na opasnost od potencijalnog oštećenja do koga može da dođe iz spoljašnjeg okruženja. Sistem deluje kroz specifičan set primarnih senzornih neurona i aktiviraju ga isključivo noksioni stimulansi preko perifernih transducionih mehanizama (Millan 1999 Prog. Neurobio. 57: 1-164 za integralni prikaz). Ova senzorna vlakna su poznata kao nociceptori i karakteriše ih mali promer aksona uz sporo provođenje nadražaja. Nociceptori registruju intenzitet, trajanje i kvalitet stimulansa noksiusa i preko topografski organizovane projekcije sprovode nadražaj do kičmene moždine, gde se registruje lokacija stimulansa. Nociceptori su nađeni na nociceptivnim nervnim vlaknima među kojima postoje dva glavna tipa, A-delta vlakna (mielinirani) i C vlakna (ne-mielinirani). Aktivnost koja je generisana inputiranjem nociceptora se prenosi nakon kompleksnog procesa u leđnom rogu, ili direktno ili preko nukleinskih prenosilaca moždanog stabla u ventrobazalni talamus, a zatim u koru, gde se generiše osećaj bola.
Intenzivan akutni bol i hronični bol mogu da uključe iste puteve prenosa patofizioloških procesa i na taj način prestaju da obezbeđuju mehanizam zaštite i umesto toga doprinose slabljenju simptoma povezanih sa velikim brojem bolesnih stanja. Bol je odlika mnogih povreda i bolesnih stanja. Kada dođe do velikog oštećenja, zbog bolesti ili traume, u tkivima tela dolazi do izmena karakteristika aktiviranja nociceptora. Javlja se osetljivost na periferiji, u okolini povrede i centralno na mestima završetka nociceptora. Ovo dovodi do hipersenzitivnosti na mestu oštećenja i u okolnom normalnom tkivu. Kod akutnog bola, ovaj mehanizam može da bude koristan i može da dođe do procesa oporavka, a hipersenzitivnost se vraća na normalu kada se povreda izleći. Međutim, u mnogim stanjima hroničnog bola, hipersenzitivnost je daleko trajniji proces i obično je posledica oštećenja nervnog sistema. Ovo oštećenje često dovodi do maladaptacije dovodnih vlakana (Woolf & Šalter 2000 Science 288: 1765-1768). Klinički bolje prisutan kada nelagodnost i abnormalna senzitivnost karakterišu simptome pacijenta. Pacijenti su potpuno heterogeni i mogu da imaju različite simptome bola. Postoje brojni subtipovi tipičnog bola: 1) spontani bol koji može da bude tup, sa osećajem pečenja ili probadajući; 2) prejaka bolna reakcija na stimulans noksiusa (hiperalgezija); 3) bol je izazvan normalnim bezopasnim stimulansom (alodinija) (Meyer i saradnici, 1994 Textbook of Pain 13-44). Mada pacijenti sa bolom u leđima, bolom od artritisa, sa traumom CNS ili neuropatičnim bolom mogu da imaju slične simptome, osnovni mehanizmi su različiti i stoga mogu da zahtevaju različite načine tretmana. Prema tome, bol može da se podeli u veliki broj različitih oblasti zbog razlike u patofiziologiji, a ovo obuhvata nociceptivni, inflamatorni, neuropatični bol, itd. Treba da se naznači da neki tipovi bola imaju višestruke etiologije i stoga mogu da se klasifikuju u više od jedne oblasti, na primer, i bol u leđima i bol kod kancera imaju nociceptivne i neuropatične komponente.
Nociceptivni bolje indukovan oštećenjem tkiva ili intenzivnom stimulacijom koja potencijalno može da dovede do povrede. Do vodni putevi za bol se aktiviraju transdukcijom stimulansa preko nociceptora na mestu povrede i senzibilišu kičmenu moždinu na nivou njihovih završetaka. Ovo se zatim prenosi spinalnim putevima do mozga gde se registruje bol (Meyer i saradnici, 1994 Textbook of Pain 13-44). Aktiviranje nociceptora aktivira dva tipa dovodnih nervnih vlakana. Mielinirana A-delta vlakna su brzi prenosioci i odgovorna su za osećaj jakog i probadajućeg bola, dok nemielinirana C vlakna prenose nadražaj sporije i prenose tup bol ili bolna stanja. Umeren do jak akutan nociceptivni bolje značajna karakteristika, ali nije ograničena na bol od istegnuća/uganuća, post-operativni bol (bol nakon bilo koje vrste operativnog postupka), posttraumatični bol, opekotine, infarkt miokarda, akutni pankreatitis i renalne kolike. Takođe, kancer dovodi do sindroma akutnog bola obično zbog terapeutskih interakcija kao što je toksičnost hemoterapije, imunoterapija, hormonalna terapija i radioterapija. Umeren do jak akutni nociceptivni bolje česta karakteristika, ali nije ograničen na bol obolelih od kancera, koji može da bude povezan sa bolom od tumora (na primer, bol kostiju, glavobolja i facijalni bol, visceralni bol) ili je u vezi sa terapijom kancera (na primer, posthemoterapijski sindromi, sindromi hroničnog postoperativnog bola, sindromi postradijacije), bol u leđima koji može da bude zbog uklještenja ili rupture intravertabralnih diskova ili zbog abnormaliteta lumbalne strane zglobova, sakroilijaze zglobova, paraspinalnih mišića ili zadnjih longitudalnih ligamenata.
Neuropatični bol se definiše kao bol koji je iniciran ili izazvan primarnom lezijom ili disfunkcijom u nervnom sistemu (1ASP definicija). Oštećenje nerva može da bude izazvano traumom i bolešću pa stoga naziv "neuropatični bol" obuhvata mnoga oboljenja sa različitim etiologijama. Ovde spadaju, ali bez ograničenja na, dijabetična neuropatija, post-herpetična neuralgija, bol u leđima, kancerogena neuropatija, HIV neuropatija, fantomski bol uda, Carpal Tunnel sindrom, hronični alkoholizam, hipotiroidizam, trigeminalna neuralgija, uremija ili nedostatak vitamina. Neuropatični bolje patološki zato što nema zaštitnu ulogu. On je često prisutan dugo nakon što je uklonjen originalni uzrok, često traje godinama i znatno smanjuje kvalitet života pacijenata (Woolf i Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Simptomi neuropatičnog bola su teški za lečenje jer su često heterogeni čak i između pacijenata sa istom bolešću (Woolf & Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141-S147; Woolf i Mannion 1999 Lancet 353: 1959-1964). Ovde spada i spontani bol, koji može da bude kontinuiran ili paroksizmalan i abnormalno pobuđen bol, kao što su hiperalgezija (povećana senzitivnost na stimulans noksiusa) i alodinija (senzitivnost na obično bezopasne stimulanse).
Inflamatorni proces je kompleks serija biohemijskih i celularnih dešavanja aktiviranih u odgovoru na oštećenje tkiva ili na prisustvo stranih supstanci, što za rezultat ima otok i bol (Levine i Taiwo 1994: Textbook of Pain 45-56). Artritični bol čini glavni inflamatorni bol populacije. Reumatoidna bolest je jedno od najčešćih hroničnih inflamatornih stanja u razvijenim zemljama, a reumatoidni artritis je najčešći uzrok invaliditeta. Tačna etiologija RA je nepoznata, ali aktuelne hipoteze sugerišu da mogu da budu važni i genetički i mikrobiološki faktori (Grennan & Javson 1994 Textbook of Pain 397-407). Procenjeno je da skoro 16 miliona Amerikanaca ima simptomatični osteoartritis (OA) ili degenerativno oboljenje zglobova, od kojih je većina starija od 60 godina i očekuje se da ovaj broj poraste na 40 miliona kako se produžava životni vek, čime ovo postaje enormno važan zdravstveni problem populacije društva (Houge & Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679-686; McCarthv i saradnici, 1994 Textbook of Pain 387-395). Većina pacijenata sa OA traži pomoć zbog bola. Artritis ima značajan uticaj na psihosocijalne i fizičke funkcije i zna se da dovodi do nesposobnosti tokom vremena. U druge tipove inflamatornog bola spadaju, ali bez ograničenja na, inflamatorna oboljenja creva (IBD).
Drugi tipovi bola obuhvataju, ali bez ograničenja na:
- mišićno-skeletna oboljenja uključujući, ali bez ograničenja na, mialgiju, fibromialgiju, spondilitis, sero-negativne (ne-reumatoidne) artropatije, ne-artikularni reumatizam, distrifinopatiju, glikogenolizu, polimiozitis, piomiozitis. - centralni bol ili "talamični bol" koji se definiše kao bol izazvan lezijom ili disfunkcijom nervnog sistema, uključujući, ali bez ograničenja na, centralni bol nakon sloga, multiple sklerozu, oštećenje kičmene moždine, Parkinsonovu bolest i epilepsiju. - srčani i vaskularni bol, uključujući, ali bez ograničenja na, anginu, infarkt miokarda, mitralne stenoze, perikarditis, Ravnaudov fenomen, skleredomu, ishemiju skeletne muskulature. - Visceralni bol i gastrointestinalna oboljenja. Viscera obuhvata organe abdominalne duplje. Ovi organi obuhvataju seksualne organe, slezinu i deo digestivnog sistema. Bol
povezan sa viscerom može da se podeli na digestivni visceralni bol i ne-digestivni
visceralni bol. Najčešće prisutna gastrointestinalna (GI) oboljenja obuhvataju funkcionalna oboljenja creva (FBD) i inflamatorna oboljenja creva (IBD). Ova GI oboljenja obuhvataju veliki broj bolesnih stanja koja se u ovom trenutku samo delimično kontrolišu, uključujući na primer, za FBD, gastro-ezofagealni refluks, dispepsiju i sindrom nadraženih creva (IBS) i sindrom funkcionalnog abdominalnog bola (FAPS) i za IBD, Kronovu bolest, ileitis i ulcerativni kolitis, pri čemu svi regularno produkuju visceralni bol. Drugi tipovi visceralnog bola obuhvataju bol čiji je uzročnik dismenoreja, bol u karlici, cistitis i pankreatitis. - Bol u glavi obuhvata, ali bez ograničenja na, migrenu, migrenu sa aurom, migrenu bez aure, klaster glavobolju, glavobolju tipa pritiska. - Orofacijalni bol obuhvata, ali bez ograničenja na, dentalni bol, temporomandibularni miofacijalni bol.
Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretman bolesnih stanja u kojima je posrednik prostaglandin, kod sisara, a koji uključuje primenu na navedenom subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli.
Dalje, ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu aril ili heteroaril amida, jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Kompozicija je preferirano za tretman prethodno definisanih bolesti, posebno bola, inflamacije, osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa.
Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao medikament.
Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretman prethodno definisanih bolesnih stanja, posebno bola, inflamacije, osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa, koji uključuje primenu na navedenom subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli.
Dalje, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za tretman prethodno definisanih bolesnih stanja, posebno bola, inflamacije, osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa kod sisara, preferirano ljudi, koji uključuje primenu na navedenom subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli.
Isto tako, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (I) ili njegove soli u proizvodnji medikamenta za tretman prethodno definisanih bolesnih stanja, posebno bola, inflamacije, osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa. Isto tako, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju, uključujući jedinjenje formule (I), ili njegove soli, i jednog ili više drugih farmakološki aktivnih sastojaka, na primer, selektivnog COX-2, selektivnog COX-l ili ne-selektivnog NSAED (ne steroidni anti-inflamatorni lek), opioida, antikonvulzanta, antidepresanta, lokalnog anestetika, anti-reumatoidnog leka za modifikaciju bolesti ili steroida.
Takođe, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje sledeće formule (II) kao prolek ili međuproizvod reakcije:
pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu;
B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu;
E predstavlja 1,4-fenilen grupu;
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu;
R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika;
R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika;
X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora;
navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika;
navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota;
navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a;
navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente
P;
date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P;
dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi
grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika;
navedeni P supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe;
pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Takođe, ovaja pronalazak obezbeđuje međuproizvod naredne formule (III):
pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu;
E predstavlja 1,4-fenilen grupu;
R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu;
R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika;
R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika;
L<1>predstavlja atom halogena, alkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, arilsulfoniloksi grupu opciono supstituisanu sa alkil grupom koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika ili grupu borne kiseline (B(OH)2);
Navedena 1,4-fenilen grupa, kako je dalo u definiciji E je nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P;
dati supstituenti P su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe;
pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
Detaljan opis pronalaska
Kako se ovde koristi, naziv "halogen" označava fluor, hlor, brom i jod, preferirano fluor ili hlor.
Kako se ovde koristi, naziv"alkil"označava ravan ili račvast lanac zasićenih radikala, uključujući ali bez ograničenja na, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,sekundarni- butil, tercijerni- butil
Kako se ovde koristi,naziv "alkilen",kako se ovde koristi, označava zasićeni ugljovodonik (ravan ili račvast lanac), pri čemu je atom vodonika uklonjen sa svih krajnjih atoma ugljenika kao što su metilen, etilen, metiletilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen i slično.
Kako se ovde koristi, naziv"alkenilen",kako se ovde koristi, označava ugljovodonični radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu (ravan ili račvast lanac), pri čemu je atom vodonika uklonjen sa svakog krajnjeg atoma ugljenika, kao što su etenilen, propenilen, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv"alkenil"označava ugljovodonični radikal koji ima najmanje jednu dvostruku vezu, uključujući ali bez ograničenja na, etenil, propenil, 1-butenil, 2-butenil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv"alkinil",kako se ovde koristi, označava ugljovodonični radikal koji ima najmanje jednu trostruku vezu, uključujući, ali bez ograničenja na, etinil, propinil, 1-butinil, 2-butinil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "alkoksi" označava alkil-O- radikal, uključujući, ali bez ograničenja na, metoksi, etoksi, n-propoksi,izo- propoksi,izobutoksi, izo-butoksi,
sekundarni- butoksi, tercijerni- butoksi
Kako se ovde koristi,naziv "cikloalkil",kako se ovde koristi, označava zasićeni karbociklični prsten sa 3 do 8 atoma ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklononil, ciklodecil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv " alkanoil" označava grupu koja ima karbonil radikal kao što je R'-C(O)- pri čemu je R' H, Ci_6alkil, fenil ili C3-6cikloalkil grupa, uključujući, ali bez ograničenja na, formil, acetil, etil-C(O)-, n-propil-C(O)-, izopropil-C(O)-, n-butil-C(O)-, izo-butil-C(O)-,sekundarni- b\ x\ x\- C{ 0)-, tercijerni- butH- C( 0)-,ciklopropil-C(O)-, ciklobutil-C(O)-, ciklopentil-C(O)-, cikloheksil-C(O)-, i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "aril" označava monociklični ili biciklični aromatični karbociklični prsten sa 6 do 10 atoma ugljenika; ili biciklični delimično zasićeni karbociklični prsten sa 6 do 10 atoma ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, indanil, indenil, tetralinil, preferirano fenil, indanil i naftil.
Kako se ovde koristi, naziv "haloalkil", kako se ovde koristi, označava alkil radikal koji je supstituisan sa atomima halogena, kako je prethodno definisano, uključujući, ali bez ograničenja na, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 2-fluoretil, 2,2-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 2,2,2-trihloretil, 3-fluoropropil, 4-fluorobutil, hlorometil, trihlorometil, jodometil i bromometil grupe i slično.
Kako se ovde koristi, naziv"haloalkoksi", kako se ovde koristi, označava haloalkil-O-, uključujući, ali bez ograničenja na, fluorometoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluoroetoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 2,2,2-trihloretoksi, 3-fluoropropoksi, 4-fluorobutoksi, hlormetoksi, trihlormetoksi, jodometoksi i brommetoksi grupe i slično.
Naziv "heteroaril" označava 5- do 10-člani aromatični ili delimično zasićen hetero mono- ili bi-ciklični prsten koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota, uključujući, ali bez ograničenja na, pirazolil, furil, tienil, oksazolil, tetrazolil, piridil, imidazolil, tiadiazolil, piridil, pirimidinil, pirolil, tiofenil, pirazinil, piridazinil, izooksazolil, izopiridil, triazolil, furazanil, indolinil, benzotienil, benzofuranil, bcnzoimidazolinil, kvinolil, pipcridil, 4-piperidonil, pirolidinil, 2-pirolidonil, tetrahidrofuranil, tetrahidrokvinolil, tetrahidroizokvinolil, dekahidrokvinolil ili oktahidroizokvinolil, piperazinil i slično.
Kako se ovde koristi, naziv "aralkil" označava alkil radikal koji je supstituisan sa aril grupom kako je prethodno definisano, na primer benzil radikal.
Kako se ovde koristi, naziv "aralkoksi" označava aralkil-O-radikal, u kome je aralkil prethodno definisan, uključujući, ali bez ograničenja na, benziloksi radikal. Kada jedinjenja formule (I) sadrže hidroksi grupe, mogu da formiraju estre. U primere ovakvih estara spadaju estri sa hidroksi grupom i estri sa karboksi grupom. Estarski ostatak može da bude obična zaštitna grupa ili zaštitna grupa koja može da se čepa in vivo biološkim postupcima, kao što je hidroliza.
Naziv"obična zaštitna grupa"označava zaštitnu grupu koja može da se čepa hemijskim postupkom, kao što su hidrogenoliza, hidroliza, elektroliza ili fotoliza.
"W" označava estarsku prolek grupu koja može da se čepa in vivo biološkim postupkom, kao što je hidroliza, i da formira slobodnu kiselinu ili njenu so jedinjenja formule (I). Kada je jedinjenje takav derivat ili nije, može da se odredi primenom intravenozne injekcije na eksperimentalnoj životinji kao što su pacov ili miš, i da se posle toga ispitivanjem krvne tečnosti životinje odredi da li jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da se detektuje.
Preferirani primeri grupa za estre karboksilne grupe ili hidroksi grupe obuhvataju: niže alifatične acil grupe, na primer: alkanoil grupe, kao što su formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, pentanoil, pivaloil, valeril, izovaleril,oktanoil, nonanoil, dekanoil, 3-metilnonanoil, 8-metilnonanoil, 3-etiloktanoil,3,7-dimetiloktanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil,tetradekanoil,pentadekanoil, heksadekanoil, 1 -metilpentadekanoil, 14-metilpentadekanoil, 13,13-dimetiltetradekanoil, heptadekanoil, 15-metilheksadekanoil, oktadekanoil, 1 -metil heptadekanoil, nonadekanoil, ikosanoil i henikosanoil grupe; halogenizovane alkilkarbonil grupe, kao što su hloroacetil, dihloroacetil, trihloroacetil i trifluoracetil grupe; alkoksialkilkarbonil grupe, kao što je metoksiacetil grupa; i nezasićene alkilkarbonil grupe, kao što su akriloil, propioloil, metakriloil, krotonoil, izokrotonoil i (E)-2-metil-2-butenoil grupe; još poželjnije, niže alifatične acil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika; aromatične acil grupe, na primer: arilkarbonil grupe, kao što su benzoil, a-naftoil i (3 -naftoil grupe; halogenizovane arilkarbonil grupe; kao što su 2-bromobenzoil i 4-hlorobenzoiol grupe; niže alkilovane arilkarbonil grupe, kao što su 2,4,6-trimetilbenzoil i 4-toluoil grupe; niže alkoksilovane arilkarbonil grupe, kao stoje 4-anizoil grupa; nitrovane arilkarbonil grupe, kao što su 4-nitrobenzoil i 2-nitrobenzoil grupe; niže alkoksikarbonilovane grupe, kao što je 2-(metoksikarbonil)benzoil grupa; i arilovane arilkarbonil grupe, kao što je 4-fenilbenzoil grupa; alkoksikarbonil grupe, na primer: niže alkoksikarbonil grupe, kao što su metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, butoksikarbonil, sec-butoksikarbonil, t-butoksikarbonil i izobutoksikarbonil grupe; i halogen- ili tri(niže alkil)silil-supstituisane niže alkoksikarbonil grupe, kao što su 2,2,2-trihloretoksikarbonil i 2-trimetilsililetoksikarbonil grupe;
tetrahidropiranil ili tetrahidrotiopiranil grupe, kao što su: tetrahidropiran- 2-il, 3-
bromotetrahidropiran-2-il, 4-metoksitetrahidropiran-4-il, tetrahidrotiopiran-2-il, i 4-etoksitetrahidrotiopiran-4-il grupe; tetrahidrofuranil ili tetrahidrotiofuranil grupe, kao što su: tetrahidrofuran-2-il i tetrahidrotiofuran-2-il grupe; silil grupe, na primer: tri(niži alkil)silil grupe, kao što su trimetilsilil, trietilsilil, izopropildimetilsilil, t-butildimetilsilil, metildiizopropilsilil, metildi-t-butilsilil i triizopropilsilil grupe; i tri(niži alkil)silil grupe supstituisane sa 1 ili 2 aril grupe, kao što su difenilmetilsilil, difenilbutilsilil, difenilizopropilsilil i fenildiizopropilsilil grupe; alkoksimetil grupe, na primer: niže alkoksimetil grupe, kao što su metoksimetil, 1,1-dimetil-l-metoksimetil, etoksimetil, propoksimetil, izopropoksimetil, butoksimetil i t-butoksimetil grupe; niže alkoksilovane niže alkoksimetil grupe, kao što su 2-metoksietoksimetil grupa; i halo(niže alkoksi)metil grupe, kao što su 2,2,2-trihloretoksimetil i bis(2-hloretoksi)metil grupe; supstituisane etil grupe, na primer: niže alkoksilovane etil grupe, kao što su 1-etoksietil i 1-(izopropoksi)etil grupe; i halogenizovane etil grupe, kao što je 2,2,2-trihloretil grupa; aralkil grupe, na primer: niže alkil grupe supstituisane sa od 1 do 3 aril grupe, kao što su benzil,a -naftilmetil, P -naftilmetil, difenilmetil, trifenilmetil,a- naftildifenilmetil i 9-antrilmetil grupe; i niže alkil grupe supstituisane sa od 1 do 3 supstituisane aril grupe, gde je jedna ili više aril grupa supstituisano sa jednim ili više nižim alkil, nižim alkoksi, nitro, halogen ili cijano supstituentima, kao što su 4-metilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 3,4,5-trimetilbenzil, 4-metoksibenzil, 4-metoksifenildifenilmetil, 2-nitrobenzil, 4-nitrobenzil, 4-hlorbenzil, 4-brombenzil i 4-cijanobenzil grupe; alkeniloksikarbonil grupe: kao što su viniloksikarbonil i ariloksikarbonil grupe; i aralkiloksikarbonil grupe u kojima aril prsten može da bude supstituisan sa 1 ili 2 niže alkoksi ili nitro grupe: kao što su benziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil i 4-nitrobenziloksikarbonil grupe.
Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, odnosi se na kurativni, profilaktički palijativni tretman, to jest, i.e. izlečenje, poboljšanje ili inhibiciju progresa, ili prevenciju oboljenja ili stanja na koji se primenjuje ovaj termin, ili jednog ili više simptoma takvog oboljenja ili stanja. Naziv "tretman" kako se ovde koristi, odnosi se na čin lečenja, pri čemu je "lečenje" upravo definisano.
Preferirano jedinjenje formule (I) iz ovog pronalaska je ono u kome E predstavlja nesupstituisanu 1,4-fenilen grupu.
Naredno preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome E predstavlja 1,4-fenilen grupu supstituisanu sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži atome halogena (na primer, fluor, hlor) ili alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer, metil).
Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome B predstavlja aril ili heteroaril grupu, kao što su fenil, naftil, piridil, kvinolil ili izokvinolil. Bje preferirano nesupstituisan ili supstituisan sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni a supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena (na primer fluor, hlor), alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metil, etil), alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metoksi), haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer trifluorometoksi), cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika (na primer etinil), alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika (na primer acetil), cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu (na primer ciklopentil), heteroaril grupe (na primer 2-, 3-ili 4-piridil, l-metilimidazol-2-il, tiazol-2-il, 2-metiltiazol-4-il), aril grupe (na primer fenil), aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika (na primer benziloksi), arilkarbonil grupe (na primer benzoil), dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 3 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metiltio) i di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu; navedene heteroaril grupe koje su obuhvaćene definicijom za a su nesupstituisane ili su supstituisane sa alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metil). Još poželjnije, B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa susptituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena (na primer fluor, hlor), alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metil, etil), alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metoksi), haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer trifluorometoksi), cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika (na primer etinil), alkanoil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer acetil), cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu (na primer ciklopentil), alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metiltio), di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu, tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe, piridil grupe, benziloksi grupe, fenil grupe ili benzoil grupe; navedene tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe i piridil grupe koje su obuhvaćene definicijom za a su nesupstituisane ili supstituisane sa alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika. Još poželjnije, B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome fluora, atome hlora, metil grupe, etil grupe, metoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, etinil grupe, acetil grupe, ciklopentil grupe, metiltio grupe, dimetilaminoetil grupe, fenil grupe, imidazolil grupe opciono supstituisane sa etil grupama, tiazolil grupe opciono supstituisane sa metil grupama, piridil grupe ili benziloksi grupe. Još poželjnije, B predstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 ili 2 fluoro ili hloro supstituenata. Još poželjnije, B predstavlja fenil grupu supstituisanu sa 1 fluoro ili hloro supstituentom. Najpoželjnije, B predstavlja 3-fluorfenil grupu.
Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome X predstavlja metilen grupu ili atom kiseonika. Preferirano, X predstavlja atom kiseonika. Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome R' 1 i Rz 2 nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom fluora, atom hlora, trifluormetil, cijano ili aminokarbonil grupu.
Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome R<1>predstavlja atom halogena (na primer fluor, hlor), a R<2>predstavlja atom vodonika.
Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metil, etil). Još poželjnije, R<3>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika (na primer metil, etil), a R<4>predstavlja atom vodonika. Najpoželjnije, R<3>predstavlja metil grupu, a R<4>predstavlja atom vodonika.
Preferirano jedinjenje formule (I) ovog pronalaska je ono u kome R<5>
predstavlja
a R<6>predstavlja aril grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena ili je heteroaril grupa. Još poželjnije, R<5>predstavlja
a R<6>predstavlja aril grupu opciono
supstituisanu sa atomima halogena. Preferirano, R6 je metil, cikloheksil, 2-, 3-ili 4-
hlorfenil, 3-fluorfenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil ili 5-metil-2-piridil grupa. Još poželjnije, R<5>predstavlja
a R<6>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena. Najpoželjnije, R<5>predstavlja -C02H ili
U definiciji za B, aril je preferirano fenil ili naftil grupa, a heteroaril je 5-do 10-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži ili od 1 do 3 heteroatoma azota, ili 1 ili 2 heteroatoma azota i/ili 1 heteroatom kiseonika ili 1 heteroatom sumpora.
Posebno preferirana jedinjenja pronalaska obuhvataju ona u kojima je svaka promena u formuli (I) izabrana od preferiranih grupa za svaku izmenu. Čak još poželjnija jedinjenja pronalaska obuhvataju ona u kojima je svaka promena u formuli (I) izabrana od još poželjnijih grupa za svaku izmenu.
Preferirano pojedinačno jedinjenje ovog pronalaska je izabrano od 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil] benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlor-3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3-
il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(l,3-tiazo]-2-il])fenoksi]piridin-3-il} karbonil)amino] etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)piridin-3-
iljkarbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-
il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeva kiselina;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hloro-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-nuoro-3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-
il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-(( 1 S)-l- {[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino} etil)benzoeve kiseline; 4- [(15)-1 -({[5 -hlor-2-(3 -hlor-5 -fluorofenoksi)piridin-3 -
il]karbonil}ainino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 -{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-4-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l- {[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((l S)-1 - {[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino} etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-1 -{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(2,3 -dimetilfenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(2,3 -dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3 -il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; i
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3 -fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Dalje preferirano pojedinačno jedinjenje ovog pronalaska je izabrano od 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[( 1S)-1 -({[5-hIor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-iljkarbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(l S)-1 -({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
44(lS)-l-({[5-hlor-2-(23-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-
il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina;
4-((lS)-l-([5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]arnino}etil)benzoeve kiseline; 4-((l S)-1 -{[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-lfuorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-((l S)-1 -{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-(( 1 S)-l- {[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3 -il)karbonil]amino} etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; i
4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Opšte sinteze
Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se izrade različitim procesima koji su dobro poznati za izradu jedinjenja ovog tipa, na primer, kako je pokazano u narednim Šemama reakcije. U koliko nije drugačije navedeno, R<1>do R<6>i A, B, E i X u Šemama reakcije i diskusiji koja sledi iza toga su definisani kako je prethodno navedeno. Naziv "zaštitna grupa", kako se koristi u daljem tekstu, označava hidroksi ili amino zaštitnu grupu koja je izabrana od tipičnih hidroksi ili amino zaštitnih grupa opisanih u Protective Grupe in Organic Svnthesis od strane T. W. Greene/saradnika(John Wiley & Sons, 1991);
Naredne Šeme reakcija ilustruju izradu jedinjenja formule (I).
Šema 1:
Ilustruje izradu jedinjenja formule (Ia) pri čemu R<5>predstavlja -CO2H grupu.
U gore datoj formuli, L<1>predstavlja atom halogena, kao što su hlor, brom ili jod; alkansulfoniloksi grupu kao što je metanulfonil grupa; arilsulfoniloksi grupu kao što je p-toluensulfoniloksi grupa; haloalkansulfoniloksi grupu kao što je trifiuormetansulfoniloksi grupa; ili grupu borne kiseline; R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima od 7 do 12 atoma ugljenika; a svi ostali simboli su kako je već definisano.
Faza 1A
U ovoj fazi, jedinjenje formule 1-3 može da se izradi reakcijom spajanja estra jedinjenja formule 1-1 sa cikličnim jedinjenjem formule 1-2 u inertnom rastvaraču. Reakcija spajanja može da se izvodi bez prisustva ili u prisustvu baze u reaktivnom inertnom rastvaraču ili bez rastvarača. Preferirana baza je izabrana od, na primer, hidroksida, alkoksida, karbonata ili hidrida alkalnog ili zemnoalkalnog metala, kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, natrijum karbonat, cezijum karbonat ili kalijum karbonat, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-perhidro-l,3,2-diazafosfor (BEMP), terc-butilimino-tri(pirolidin)fosforan (BTPP), cezijum fluorid (CsF), kalijum fluorid, natrijum hidrid ili kalijum hidrid, ili amina kao što su trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, 2,6-lutidin, piridin ili dimetilaminopiridin. Preferirani inertni rastvarači reakcije su, na primer, aceton, benzen, toluen, ksilen, o-dihlorbenzen, nitrobenzen, nitrometan, piridin, dihlormetan, dihloretan, tetrahidrofuran, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), dioksan, dimetilsulfoksid (DMSO), acetonitril, sulfolan, N-metilpirolidinon (NMP), metil etil keton (2-butanon), tetrahidrofuran (THF), dimetoksietan (DME) ili njihove mešavine. Temperature reakcija su generalno u rasponu od 0 do 200 °C, preferirano u rasponu od sobne temperature do 150 °C. Vreme reakcija je generalno od 1 minut do 1 dan, preferirano od 1 sat do 10 sati. U koliko se želi, reakcija može da se izvede u prisustvu metalnog katalizatora, kao što su bakar (na primer bakarna bronza ili bakar jodid) i nikl.
Kada L<1>predstavlja bornu kiselinu, reakcija može da se izvede u prisustvu pogodnog katalizatora da se formira jedinjenje formule 1-3 bilo kojim postupkom sinteze koji je primenljiv na jedinjenja u zavisnosti od strukture, stoje stručnjacima poznato iz literature (na primer, Lam, P. Y. S.; Clark, C. G.; Saubern, S; Adams, J; Winters, M. P.; Chan, D. M. T.; Combs, A.,Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944.,Kivomori, A.; Marcoux, J.; Buchwald, S. L.,Tetrahedron Lett., 1999, 40,2657-2660, Lam, P. Y. S.; Deudon, S.; Averill, K. M.; Li, R.; He, M. Y.; DeShong, P.; Clark, C. G.,J. Am. Chem. Soc, 2000, 122, 7600-7601,(Tollman, J. P.; Zhong, M,Org. Lett.,2000, 2, 1233-1236.). Preferirani katalizator reakcije je izabran od, na primer, tetrakis(trifenilfosfm)-paladijuma, bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida, bakra(O), bakar(I) acetata, bakar(I) bromida, bakar(I) hlorida, bakar(I) jodida, bakar(I) oksida, bakar(ll) trifluormetansulfonata, bakar(II) acetata, bakar(II) bromida, bakar(II) hlorida, bakar(II) jodida, bakar(II) oksida ili bakar(II) trifluormetansulfonata.
FazaIB
U ovoj fazi, kiselo jedinjenje formule 1-7 može da se izradi hidrolizom estra jedinjenja formule 1-3 u rastvaraču.
Hidroliza može da se izvede uobičajenim procedurama. U tipičnoj proceduri, hidroliza se izvodi u baznim uslovima, na primer, u prisustvu natrijum hidroksida, kalijum hidroksida ili litijum hidroksida. U pogodne rastvarače spadaju, na primer, alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoksietanol i etilen glikol; estri, kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,2-dimetoksietan (DME) i 1,4-dioksan; amidi kao što su N,N-dimetilformamid (DMF) i heksametilfosfoliktriamid; i sulfoksidi kao što je dimetil sulfoksid (DMSO). Ova reakcija može da se izvodi na temperaturi u rasponu od -20 do 100°C, obično od 20°C do 65°C u toku 30 minuta do 24 sata, obično 60 minuta do 10 sati. Hidroliza može takođe da se izvodi pod kiselim uslovima, na primer, u prisustvu vodonik halida, kao što su vodonik hlorid i vodonik bromid; sulfonskih kiselina, kao što su p-toluensulfonska kiselina i benzensulfonska kiselina; piridijum p-toluensulfonata; i karboksilne kiseline, kao što su acetatna kiselina i trifluoracetatna kiselina. U pogodne rastvarače spadaju, na primer, alkoholi kao što su metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoksietanol i etilen glikol; etri, kao što su tetrahidrofuran (THF), 1,2-dimetoksictan (DME), i 1,4-dioksan; amidi kao što su N,N-dimetilformamid (DMF) i heksametilfosfoliktriamid; i sulfoksidi, kao što je dimetil sulfoksid (DMSO). Ova reakcija može da se izvodi na temperaturi u rasponu od -20 do 100°C, obično od 20°C do 65°C u toku 30 minuta do 24 sata, obično od 60 minuta do 10 sati.
Faza 1C
U ovoj fazi kiselo jedinjenje formule 1-7 može takođe da se izradi reakcijom spajanja kiselog jedinjenja formule 1-4 sa cikličnim jedinjenjem formule 1-5. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1A u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste
reagense i iste uslove reakcije.
Faza 1D
U ovoj fazi, kiselo jedinjenje formule 1-7 može takođe da se izradi reakcijom spajanja kiselog jedinjenja formule 1-6 sa cikličnim jedinjenjem formule 1-2. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1A u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 1E
U ovoj fazi, amid jedinjenja 1-12 može da se izradi reakcijom spajanja amin jedinnjenja formule 1-10 sa kiselim jedinjenj em formule 1-7 u prisustvu ili bez prisustva reagensa za spajanje, u inertnom rastvaraču. U koliko se želi, ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva aditiva, kao što su 1-hidroksibenzotriazol ili 1-hidroksiazabenzotriazol.
Reakcija se obično i preferirano izvodi u prisustvu rastvarača. Ne postoji određena restrikcija u pogledu prirode rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog efekta na reakciju ili na reagense koji su uključeni i da rastvarač može da rastvori reagense, bar do izvesne mere. U primere pogodnih rastvarača spadaju: aceton, nitrometan, DMF, sulfolan, DMSO, NMP, 2-butanon, acetonitril; halogenizovani ugljovodonici, kao što su dihlormetan, dihloretan, hlorform; i etri, kao što su tetrahidrofuran i dioksan.
Reakcija može da se izvede u velikom rasponu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritični element za pronalazak. Preferirana temperatura reakcije zavisi od takvih faktora kao što su priroda rastvarača i početni materijal ili reagens koji se koristi. Međutim, generalno, nađeno je daje pogodno da se reakcija izvodi na temperaturi od -20 °C do 100 °C, još poželjnije od približno 0 °C do 60 °C. Vreme koje se zahteva za reakciju može takođe u mnogome da varira, u zavisnosti od mnogih faktora kao što su temperatura reakcije i priroda reagenasa i rastvarača koji se koriste. Međutim, pod uslovom da se reakcija izvodi pod preferiranim uslovima koji su prethodno naznačeni, obično je dovoljan period od 5 minuta do 1 nedelje, još poželjnije od 30 minuta do 24 sata.
Pogodni reagensi spajanja su oni koji se obično koriste u sintezi peptida, uključujući, na primer, diimide (na primer, dicikloheksilkarbodiimid (DCC), karbodiimid rastvorljiv u vodi (WSC)), 2-etoksi-N-etoksikarbonil-l,2-dihidrokvinolin, 2-brom-l-etilpiridinijum tetrafluoroborat (BEP), 2-hlor-l,3-dimetilimidazolinijum hlorid, benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), dietil azodikarboksilat-trifenilfosfin, dietilcijanofosfat, dietilfosforilazid, 2-hlor-l-metilpiridinijumjodid, N,N'-karbonildiimidazol, benzotriazol-l-il dietil fosfat, etil hloroformat ili izobutil hloro format. U koliko se želi, reakcija može da se izvede u prisustvu baze kao što su N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i trietilamin.Amidno jedinjenje formule 1-12 može da se formira preko acilhalida, koji može da se dobije reakcijom sa sredstvima za halogenizaciju, kao što su oksalilhlorid, fosfor oksihlorid i tionil hlorid. Nastali acilhalid može da se konvertuje u odgovarajuće amidno jedinjenje tretiranjem sa amin jedinjenj em formule 1-10 po sličnim uslovima kako je opisano u ovoj fazi.
Faza 1F
U ovoj fazi, amidno jedinjenje formule 1-11 može da se izradi reakcijom spajanja kiselog jedinjenja formule 1-6 sa amino jedinjenj em formule 1-10. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
FazalG
U ovoj fazi, amid jedinjenja formule 1-12 može takođe da se izradi reakcijom spajanja jedinjenja formule 1-11 sa cikličnim jedinjenjem formule 1-2. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1A u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza IH
U ovoj fazi, amid jedinjenja formule 1-9 može da se izradi reakcijom spajanja kiselog jedinjenja formule 1-7 sa amino jedinjenjem formule 1-8 Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 11
U ovoj fazi, amid jedinjenja formule 1-12 može takođe da se izradi reakcijom amida jedinjenja formule 1-9 sa ugljen monoksidom i alkoholom (na primer metanol ili etanol) u prisustvu katalizatora i/ili baze u inertnom rastvaraču.
U pogodne katalizatore spadaju: reagensi paladijuma, kao što su paladijum
acetat i paladijum dibenzilaceton. Primeri pogodnih baza obuhvataju: N,N-diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i trietilamin. U koliko se želi, ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva aditiva, kao što su 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferocen, trifenilfosfin ili l,3-bis-(difenilfosfino)propan (DPPP). Reakcija se obično i preferirano izvodi u prisustvu rastvarača. Ne postoji određena
restrikcija u pogledu prirode rastvarača koji se koristi, pod uslovom da nema negativnog efekta na reakciju ili na reagense koji su uključeni i da rastvarač može da rastvori reagense, bar do izvesne mere. U primere pogodnih rastvarača spadaju: aceton, nitrometan, DMF, sulfolan, DMSO, NMP, 2-butanon, acetonitril; halogenizovani ugljovodonici, kao što su dihlormetan, dihloretan, hlorform; i etri, kao što su tetrahidrofuran i dioksan.
Reakcija može da se izvede u velikom rasponu temperatura, a precizna temperatura reakcije nije kritični element za pronalazak. Preferirana temperatura reakcije zavisi od takvih faktora kao što su priroda rastvarača i početni materijal ili reagens koji se koristi. Međutim, generalno, nađeno je daje pogodno da se reakcija izvodi na temperaturi od -20 °C do 150 °C, još poželjnije od približno 50 °C do 80 °C. Vreme koje se zahteva za reakciju može takođe u mnogome da varira, u zavisnosti od mnogih faktora kao što su temperatura reakcije i priroda reagenasa i rastvarača koji se koriste. Međutim, pod uslovom da se reakcija izvodi pod preferiranim uslovima koji su prethodno naznačeni, obično je dovoljan period od 30 minuta do 24 sata, još poželjnije od 1 sat do 10 sati.
Faza 1J
U ovoj fazi, kiselo jedinjenje formule la može da se izradi hidrolizom estra jedinjenja formule 1-12.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1B u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Sema 2:
Ilustruje izradu jedinjenja formule (lb), pri čemu R<5>
predstavlja -C02H; a X predstavlja grupu formule:
pri čemu R<b>i R<c>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 3 atoma ugljenika.
U prethodnoj formuli, L<2>predstavlja atom halogena, kao što su hlor, brom ili jod; a svi drugi simboli su kako je već definisano.
Faza 2A
U ovoj fazi, 2-alkil ciklično estarsko jedinjenje formule 2-1 može da se konvertuje ujedinjenje sa odlazećom grupom L<2>formule 2-2 pod uslovima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
Halogenizovano jedinjenje 2-2 generalno može da se izradi halogenacijom sa reagensom za halogenaciju u inertnom rastvaraču za reakciju. Primeri pogodnih rastvarača obuhvataju: vodene ili nevodene organske rastvarače kao što su tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, acetonitril; alkohole, kao što su metanol ili etanol; halogenizovane ugljovodonike, kao što su dihlormetan, dihloretan ili hlorform; i acetatnu kiselinu. U pogodne reagense za halogenaciju spadaju, na primer, brom, hlor, jod, N-hlorosukcinimid, N-bromsukcimid, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoin, bis(dimetilacetamid)vodonik tribromid, tetrabutilamonijum tribromid, bromdimetilsulfonium bromid, vodonik bromid-vodonik peroksid, nitrodibromacetonitril ili bakar(II) bromid. Reakcija može da se izvede na temperaturi od 0 °C do 200 °C, još poželjnije od 20 °C do 120 °C. Vreme reakcije, generalno od 5 minuta do 48 sati, još poželjnije 30 minuta do 24 sata, je obično dovoljno.
Faza 2B
U ovoj fazi, jedinjenje formule 2-5 može da se izradi reakcijom spajanja halogenizovanog jedinjenja formule 2-2 sa jedinjenjem borne kiseline formule 2-3 u inertnom rastvaraču.
U primere pogodnih rastvarača spadaju: aromatični ugljovodonici, kao što su benzen, toluen, ksilen, nitrobenzen i piridin; halogenizovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid, hlorform, ugljenik tetrahlorid i dihloretan; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, DME, tetrahidrofuran i dioksan; etil acetat, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid i voda.
Reakcija može da se izvede na temperaturi od -100 °C do 250 °C, još poželjnije od 0 °C do temperature refluksa. Vreme reakcije, generalno od 1 minut do 10 dana, još poželjnije od 20 minuta do 5 dana, je obično dovoljno. Od 1 minut do 1 dan, preferirano od 1 sat do 10 sati.
Ova reakcija može da se izvede u prisustvu pogodnog katalizatora. Isto tako, ne postoji posebna restrikcija za prirodu upotrebljenog katalizatora i ovde može da se koristi bilo koji katalizator koji se obično koristi u reakcijama ovog tipa. U primere takvih katalizatora spadaju: tetrakis(trifenilfoslin)-paladijum,
bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid, bakar(O), bakar(I) acetat, bakar(I)bromid, bakar(I)
hlorid, bakar(I) jodid, bakar(I) oksid, bakar(II)trifluormetansulfonat, bakar(II) acetat, bakar(II) bromid, bakar(II) hlorid, bakar(Il) jodid, bakar(II) oksid, bakar(II) trifluormetansulfonat paladijum(II)acetat, paladijum(II) hlorid,
bisacetonitrildihlorpaladijum(O), bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlorid.
Ova reakcija može da se izvede u prisustvu pogodnog aditiva. Primeri takvih aditivnih sredstava obuhvataju: tifenilfosfin, tri-terc-butilfosfin, 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen, tri-2-furilfosfin, tri-o-tolilfosfm, 2-dihlorheksilfosfino)bifenil ili trifenilarsin.
Ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva baze. Isto tako, ne postoji posebna restrikcija za prirodu baze koja se koristi, tako da bilo koja baza koja se obično koristi u reakcijama ovog tipa može i ovde da se koristi na isti način. U primere takvih baza spadaju: litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, barium hidroksid, natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum bikarbonat, cezijum karbonat, talijum(I) karbonat, natrijum etoksid, kalijum terc-butoksid, kalijum acetat, cezijum fluorid, tetrabutilamonijum fluorid, tetrabutilamonijum hlorid, tetrabutilamonijum jodid, piridin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undekan, pikolin, 4-(N,N-dimetilamino)piridin, trietilamin, tributilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin i N-metilpiperidin. Ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva sredstva za dehidrataciju. Isto tako, ne postoji posebna restrikcija za prirodu sredstva za dehidrataciju koje se koristi, tako da bilo koje sredstvo za hidrataciju koje se obično koristi u reakcijama ovog tipa može na isti način i ovde da se koristi. Primeri ovakvih sredstava za dehidrataciju uključuju molekularna sita.
Faza 2C
U ovoj fazi, jedinjenje formule 2-7 može da se izradi reakcijom spajanja cink jedinjenja formule 2-4 sa jedinjenjem formule 1-5 u inertnom rastvaraču.
U pogodne rastvarače spadaju: aromatični ugljovodonici, kao što su benzen, toluen, ksilen, nitrobenzen, i piridin; halogenizovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid, hlorform, ugljenik tetrahlorid i dihloretan; etri, kao što su dietil etar, diizopropil etar, tetrahidrofuran i dioksan; etil acetat, acetonitril, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid. Ova reakcija može da se izvede u prisustvu pogodnog katalizatora. U primere pogodnih katalizatora spadaju: dihlorbis[trifenilfosfin]nikl, tetrakis(trifenilfosfin)-paladijum, bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorid, bakar(O), bakar(I) acetat, bakar(I) bromid, bakar(I) hlorid, bakar(I) jodid, bakar(I) oksid, bakar(II)trifluormetansulfonat, bakar(II) acetat, bakar(II) bromid, bakar(II) hlorid, bakar(II) jodid, bakar(II) oksid, bakar(II) trifluormetansulfonat paladijum(II)acetat, paladijum(II) hlorid, bisacetonitrildihlorpaladijum(O), bis(dibenzilidenaceton)paladijum(0), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili [ 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid.
Ova reakcija može da se izvede na temperaturi od -50 °C do 150 °C, preferirano od
-10 °C do 80 °C u toku 5 minuta do 48 sati, preferirano 30 minuta do 24 sata.
Faza 2D
U ovoj fazi, jedinjenje formule 2-7 može da se izradi reakcijom spajanja cink jedinjenja formule 2-6 sa jedinjenjem formule 1-1, u inertnom rastvaraču.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 2C u Šemi 2 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 2E
U ovoj fazi, kiselo jedinjenje formule 2-8 može da se izradi hidrolizom estra jedinjenja formule 2-7.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1B u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 2F
U ovoj fazi, amidno jedinjenje formule 2-9 može da se izradi reakcijom spajanja kiselog jedinjenja formule 2-8 sa amino jedinjenjem formule 1-10.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 2G
U ovoj fazi, kiselo jedinjenje formule lb može da se izradi hidrolizom estra jedinjenja formule 2-9.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1B u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
V
Sema 3:
Ilustruje izradu iedinjenia formule (Ic) pri čemu R<5>predstavlja a R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu.
U gore datoj formuli svi simboli su kako je već definisano.
Faza 3 A
U ovoj fazi, željeno jedinjenje formule lc može da se izradi spajanjem jedinjenja formule la ili lb, izrađeni na način kako je opisano u Fazi 1J u Šemi 1 i Fazi 2F u Šemi 2, tim redom, sa jedinjenjem formule R6S02NH2 u inertnom rastvaraču.
Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Sema 4:
Ilustruje izradu jedinjenja formule (Id) pri čemu R<5>
predstavlja
U gore datoj formuli svi simboli su kako je prethodno definisano.
Faza 4A
U ovoj fazi, tetrazol jedinjenje ld može da se izradi spajanjem kiselog jedinjenja formule 1-7 sa amino jedinjenjem formule 4-1. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 4B
U ovoj fazi, amidno jedinjenje formule 4-3 može da se izradi spajanjem kiselog jedinjenja formule 1 -7 sa amino jedinjenjem formule 4-2. Ova reakcija je u osnovi ista kao u fazi 1E u Šemi 1 i može da se izvede na isti način koristeći iste reagense i iste uslove reakcije.
Faza 4C
U ovoj fazi, tetrazol jedinjenje formule ld može takođe da se izradi konvertovanjem nitrilne grupe jedinjenja formule 4-3 u tetrazolnu grupu u inertnom rastvaraču.
U primere pogodnih rastvarača spadaju: aromatični ugljovodonici, kao što su
benzen ili toluen; DMF, DMSO, 2-metoksietanol, voda i THF. Primeri pogodnih reagenasa koji formiraju tetrazol obuhvataju: natrijum azid, litijum azid, trialkiltinazid (alkil je obično metil ili butil) i trimetilsililazid. Ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva katalizatora. U primere pogodnih katalizatora spadaju dialkiltin oksid (alkil je
obično metil ili butil), alkilamino hidrohlorid, alkilamino hidrobromid ili litijum hlorid. U koliko se želi, ova reakcija može da se izvede u prisustvu ili bez prisustva kiseline ili baze. Primeri pogodnih baza obuhvataju: trimetil amin, trietil amin i N,N-diizopropil etil amin. U primere pogodnih kiselina spadaju: amonijum hlorid, vodonik hlorid, aluminum hlorid ili cink bromid. Ova reakcija može da se izvede na temperaturi od 50 °C do 200 °C, preferirano od približno 80 °C do 150 °C u toku 5 minuta do 48 sati, preferirano 30 minuta do 30 sati. U koliko se želi, ova reakcija može da se izvede u kivetama koje mogu da se zatvore.
Početni materijali u gore pomenutim opštim sintezama mogu da budu komercijalno raspoloživi ili mogu da se dobiju uobičajenim postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
U prethodnim Šemama od 1 do 4, primeri pogodnih rastvarača obuhvataju mešavinu bilo koja dva ili više onih rastvarača koji su opisani u svakoj Fazi.
Jedinjenja formule (I) i međuproizvodi gore pomenutih postupaka izrade, mogu da se izdvoje i prečiste uobičajenim postupcima, kao što su rekristalizacija ili prečišćavanje hromatografij om.
Takođe, može da se očekuje da jedinjenja formule (I) mogu da imaju više efikasnih terapeutskih dejstava kada se primenjuju zajedno sa COX-2 selektivnim NSAID.
Dalje, ovaj pronazalak takođe obuhvata kombinaciju, za tretman inflamacije, reumatoidnog artritisa, bola, obične prehlade, osteoartritisa, neuropatičnog bola, tumora mozga, diureza ili slično, koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule (I) ili njegove soli i COX-2 selektivnog NSAID.
Prednost je kada se jedinjenja iz pronalaska mogu da koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih sastojaka, na primer, selektivnog COX-2 selektivnog COX-l ili ne-selektivnog NSAID, opioida, antikonvulzanta, antidepresanta, lokalnog anestetika, anti reumatoidnog leka koji modifikuje bolest ili steroida.
Kombinacija sa COX-2 selektivnim NSAID je posebno favorizovana za upotrebu u profilaksi i tretmanu bola i artritisa. Primeri COX-2 selektivnog NSAID su nimesulid,
celekoksib, rofekoksib i valdekoksib.
Nađeno je da jedinjenja formule (I) poseduju aktivnost kao antagonisti prostaglandin E2receptora, preferirano kao antagonisti EP4receptora. Preferirano, ova jedinjenja su korisna kao analgetici, anti-inflamatorici, diuretici i slično, kod sisara, posebno ljudi, kojima su ovakva sredstva potrebna. Afinitet, antagonistično delovanje i analgetično delovanje može da se pokaže narednim testovima po redu kako su dati.
Metod za ispitivanje biološke aktivnosti:
Ispitivanje in vitro
Ispitivanje vezivanja za humani EP receptor ćelijske membrane:Stabilno pojavljivanje humanih EP1, 2, 3i4 receptora u ćelijskoj liniji bubrega
humanog embriona ( HEK293)
cDNA klonovi humanih EP 1, 2, 3 i 4 receptora su dobijeni reakcijom lanca polimeraze (PCR) iz bubrega ili srca pacova cDNA datoteka (Clontech). Ćelije bubrega humanog embriona (HEK 293) se postojano transfektuju sa vektorima ekspresije za humane EP1, 2, 3 i 4 receptore u skladu sa postupkom opisanim u članku; the journal of biological chemistrv vol.271 No.39, pp 23642-23645.
Priprema frakcione membrane:
EP 1, 2, 3 i 4 transfektanti se razvijaju u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu koji sadrži 10% seruma fetusa govečeta, 50 U/ml penicilina, 50 ug/ml streptomicina i 500 pg/ml G418 (izabrani medijum) na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2u vazduhu. Za izradu membrane, ćelije se sakupe sa slanim fosfatnim puferom (PBS) i centrifugiraju 5 minuta na 400 x g. Peleta se suspenduje sa novim (4°C) PBS koji sadrži 1/100 zapremine koktela inhibitora proteaze (SIGMA)
(1 mM (4-(2-aminoetil)-benzenulfonil fluorida (AEBSF)), 0.8 uM Aprotinina, 22 uM Leupeptina, 40 uM Bestatina, 15 uM Pepstatina A i 14 uM E-64). Ćelije se liziraju sa ultrasoničnim razgrađivačem ćelija u toku 60 sekundi sonikacije. Nakon toga se mešavina ćelija centrifugira 10 minuta na 1,000 x g. Supernatant se centrifugira 30 minuta na 4 °C pri brzini od 160,000 x g. Peleta se resuspenduje u puferu za ispitivanje (10 mM 2-morfolinoetansulfonske kiseline (MES)-KOH, 1 mM etilendiamin tetra-acetatne kiseline (EDTA), 10 mM MgCl2, pH 6.0 ), a koncentracija proteina se određuje Bradfordovim postupkom (Bio-Rad ispitivanje). Ova izrađena membrana se čuva zamrznuta na -80°C sve
do upotrebe za ispitivanje vezivanja.
Ispitivanje vezivanja:
Ispitivanje vezivanja za membranu
[ H]-PGE2ispitivanja vezivanja za membranu se izvode u reaktivnoj mešavini od 10 mM MES/KOH (pH6.0), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 nM [3H]-PGE2 (Amersham TRK431, 164Ci/mmol), 2-10 ug proteina iz frakcije membrane (humani EP1, 2, 3 i 4/HEK293 transfektant) i test jedinjenja (ukupna zapremina je O.lml u polipropilenskoj ploči sa 96 otvora). Inkubacija se izvodi u toku 60 minuta na sobnoj temperaturi pre razdvajanja veze i oslobađanja radioliganda brzom filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Printed Filtermat B, 1205-404, stakleno vlakno, dvostruko ojačanje, veličina 102 x 258 mm, Wallac ine, prethodno ovlažen u 0.2% polietileniminu). Filteri se isperu sa puferom za ispitivanje, a ostatak [ H]-PGE2koji je vezan za filter se određuje na brojaču tečne scintilacije (1205 Betaplate™). Specifično vezivanje se definiše kao razlika između ukupnog vezivanja i nespecifičnog vezivanja koje se određuje u prisustvu 10 u.M PGE2.
Ispitivanje cAMP u humanonm EP * transfektantu
HEK293 ćelije u kojima se pojavljuju humani EP4receptori (I1EP4 ćelije) se održavaju u DMEM koji sadrži 10% FBS i 500 u-g/ml geneticina. Za sakupljanje hEP4ćelija, aspirira se medijum kulture, a ćelije u boci zapremine 75cm<2>se isperu sa 10 ml fosfatnog pufera soli (PBS). U ćelije se doda novih 10 ml PBS i inkubiraju 20 minuta na sobnoj temperaturi. Humane EP4ćelije se sakupe pipetiranjem i centrifugiranjem 4 minuta na 300 x g. Ćelije se resuspenduju do gustine od 7 xl0<3>ćelija/ml u DMEM bez neutral red, a koji sadrži 0.2 mM IBMX (PDE inhibitor), 1 nM PGE2i test jedinjenja u PCR-kivetama i inkubira 10 minuta na 37°C. Reakcija se zaustavalja zagrevanjem 10 minuta na 100°C sa termalnim ciklerom. Koncentracija cAMP u reaktivnoj mešavini se određuje sa SPA cAMP Kit (Amersham) ili cAMP Screen™ (Applied Biosvstems) u skladu sa uputstvom proizvođača. Referenca : Eur.J.Pharmacol. 340 (1997) 227-241
Ispitivanja in vivo
Mehanička hiperalgeniza kod pacova indukovana kaargenanom:
Mužjaci 4 nedelje starih SD pacova se izgladnjuju u toku noći. Hiperalgezija se indukuje intraplantarnom injekcijom )u-karagenina (0.1 ml 1% m/v suspenzije u slanom rastvoru, Zushikagaku). Test jedinjenja (1 ml 0.1% metilceluloza/lOOg telesne težine) se daju oralno 5.5 sati nakon injekcije karagenina. Prag mehaničkog bola se meri pomoću metra analgezije (Ugo Basile) 4, 5, 6.5 i 7.5 sati nakon injekcije karagenina, a promena praga bola se izračunava.
Referenca : Randall L.O. & Selitto I.J, Arch. Int. Pharmacodvn. 111, 409-419, 1957
Prostaglandin E - 2 / PGE -^ indukovana termalna hiperalgezija kod pacova:
Mužjaci 4 nedelje starih SD pacova se izgladnjuju u toku noći. Hiperalgezija se indukuje intraplantarnom injekcijom 100 ng PGE2 u 0.05% etanol/slani rastvor (100 ul) u zadnju desnu šapu pacova. Životinjama se oralno ili intravenozno daje ili vehikulum (po : 0.1% metil celuloza, iv: 10% DMSO/slani rastvor) ili test jedinjenje pre injekciranja PGE2, tim redom. Pacovi se smeste u plastične kaveze plantar test aparature (Ugo Basile) i izvor mobilne radijacione toplote se fokusira na desnu zadnju šapu pacova. Termalna latencija povlačenja šape (sec.) se meri 15 minuta nakon injektiranja PGE2.
Referenca : Hargreaves K. i saradnici, Pain 32, 77-88, 1988.
LEKOVITA SUPSTANCA
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju njihove soli nastale dodavanjem kiseline i baze.
Pogodne soli nastale dodavanjem kiseline se formiraju od kiselina koje grade ne-toksične soli. Primeri obuhvataju acetatne, aspartatne, benzoatne, besilatne, bikarbonat/karbonatne, bisulfat/sulfatne, boratne, kamsilatne, citratne, edisilatne, esilatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, heksafluorofosfatne, hibenzatne, hidrohlorid/hloridne, hidrobromid/bromidne, hidrojodid/jodidne, izetionatne, laktatne, malatne, maleatne, malonatne, mesilatne, metilsulfatne, naftilatne, 2-napsilatne, nikotinatne, nitratne, orotatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfat/hidrogen fosfat/dihidrogen fosfatne, saharatne, stearatne, sukcinatne, tartaratne, tosilatne i trifluoracetatne soli.
Pogodne bazne soli se formiraju od baza koje grade ne-toksične soli. Primeri obuhvataju soli aluminijuma, arginina, benzatina, kalcijuma, holina, dietilamina, diolamina, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.
Za uvid u pogodne soli videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl i Wermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002).
Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (1) može jednostavno da se izradi odgovarajućim mešanjem rastvora jedinjenja formule (I) i željene kiseline ili baze. So može da precipira iz rastvora i da se izdvoji filtriranjem ili može da se izdvoji evaporacijom rastvarača. Stepen jonizacije soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro ne-jonizovane.
Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju i u nerastvornom i u rastvornom obliku. Naziv "solvat" se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji uključuje jedinjenje pronalaska i jednu ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Naziv "hidrat" se koristi kada je dati rastvarač voda.
U okvir pronalaska su uključeni i kompleksi kao što su klatarati, kompleksi koji su nosači leka, pri čemu se, za razliku od prethodno pomenutih solvata, lek i nosač nalaze u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu da budu u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu da budu jonizovani, delimično jonizovani ili ne-jonizovani. Za pregled ovakvih kompleksa videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 od Haleblian (August 1975).
U daljem tekstu, sve reference za jedinjenja formule (I) obuhvataju reference za njihove soli, solvate i komplekse i solvate i komplekse njihovih soli.
Jedinjenja iz pronalaska obuvhataju jedinjenja formule (I), kako je ovde prethodno definisano, njihove polimorfe, prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere), kako je ovde definisano u daljem tekstu i izotopno obeležena jedinjenja formule (I).
Kako je utvrđeno, pronalazak obuhvata sve polimorfe jedinjenja formule (I), kako je ovde prethodno definisano.
Takođe, u okviru pronalaska su takozvani "prolekovi" jedinjenja formule (I).
To su neki derivati jedinjenja formule (I) koji sami mogu da imaju malu ili nikakvu farmakološku aktivnost kada se primene u ili na organizam, a konvertuju se ujedinjenja formule (I) koja imaju željenu aktivnost, na primer, postupkom hidrolitičkog cepanja. Ovakvi derivati su označeni kao "prolekovi". Dalje informacije o upotrebi prolekova mogu da se nađu u 'Pro-drugs as Novel Deliverv Svstems, Vol. 14, ACS Svmposium Series (T Higuchi i W Stella) i 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
Prolekovi u skladu sa pronalaskom mogu, na primer, da se produkuju zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa koje se nalaze ujedinjenjima formule (I) sa izvesnim radikalima koji su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici kao "pro-radikali", kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" od H Bundgaard (Elsevier, 1985).
Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom obuhvataju:
(i) kada jedinjenje formule (I) sadrži krboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), na primer, njegov estar, zamenom vodonika sa (Ci-Cg)alkil grupom; (ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), na primer, njegov etar, zamenom vodonika sa (Ci-C6)alkanoiloksimetil grupom; i (iii) kada jedinjenje formule (I) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R ^ H), na primer, njegov amid, zamenom jednog ili oba vodonika sa (Ci-Cio)alkanoil grupom.
Drugi primeri zamenjenih grupa u skladu sa gore pomenutim primerima i primerima drugih tipova proleka mogu da se nađu u prethodno pomenutim referencama.
Konačno, neka jedinjenja formule (I) mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika mogu da egzstiraju kao dva ili više stereoizomera. Kada jedinjenje formule (I) sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijskicis/ trans(ili Z/E) izomeri. Na primer, kada jedinjenje sadrži keto ili oksim grupu ili aromatični radikal kao što je tetrazolil grupa, može da dođe do tautomernog izomerizma ("tautomerizam"). To znači da jedno jedinjenje može da pokazuje više od jednog tipa izomerizma.
Unutar okvira ovog pronalaska su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja pokazuju više od jednog tipa izomerizma i mešavine jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene soli nastale dodatkom kiseline ili baze, pri čemu su brojne soli optičke aktivne, na primer, D-laktat ili L-lizin, ili racematne, na primer, DL-tartarat ili DL-arginin.
Cis/ transizomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju asimetričnu sintezu iz pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) koristeći, na primer, asimetričnu tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom
(HPLC).
Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži kiseli ili bazni radikal, sa kiselinom ili bazom, kao što su tartaratna kiselina ili 1-feniletilamin. Nastala diastereomerna mešavina može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom, a jedan ili oba diastereoizomera da se konvertuju u odgovarajući čist enantiomer(e) sredstvima koja su dobro poznata stručnjacima sa iskustvom.
Asimetrična jedinjenja pronalaska (i njihovi asimetrični prekursorsi) mogu da se dobiju u enantiomerno obogaćenom obliku pomoću hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, koji sadrži od 0 do 50% izopropanola, obično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentracija eluata daje obogaćenu mešavinu.
Stereoizomerni konglomerati mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici, videti, na primer, "Stereochemistrv of Organic Compounds" od E L Eliel (Wiley, New York, 1994).
Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopno obeležena jedinjenja formule (I), gde je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomima koji imaju isti atomski broj ali se atomska masa i maseni broj razlikuju od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u jedinjenjima pronalaska obuhvataju izotope vodonika, kao štosu2H i<3>H, ugljenika, kao što su 1 *C, l3C i I4C, hlora, kao što je<36>C1, fluora, kao što je 18 F, joda, kao što su 1' "*3 I i 125 I, azota, kao što su f JN i I"SN, kiseonika, kao što su<15>0,<l7>O i lsO, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao stoje<35>S.
Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona u kojima je inkorporiran radioaktivni izotop, su korisna u studijama leka i/ili studijama distribucije supstrata tkiva. Radioaktivni izotopi tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest, .<14>C, su posebno korisni u ovu svrhu zbog svoje lake inkorporacije i lakog načina detekcije.
Supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da dovede do izvesnih terapeutskih prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-životain vivoili smanjenja zahtevane doze i stoga mogu da budu preferirani u nekim situacijama.
Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitrone, kao što su 11 C, 18 F, Oi 1 1N, može da bude korisna u studijama Positron Emission Topography (PET) za procenu zasićenosti receptora supstrata.
Izotopno-obeležena jedinjenja formule (I) mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama koje su poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici, ili procesima analognim sa onima koji su opisani u pratećim Primerima i Preparatima, koristeći odgovarajuće izotopno obeležene reagense umesto neobeleženih reagenasa koji su prethodno korišćeni. Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one u kojima rastvarač može kristalizacijom da bude izotopno supstituisan, na primer, D2O, de-aceton, d6-DMSO.
LEKOVITI PRODUKTI
Jedinjenja pronalaska koja su namenjena farmaceutskoj upotrebi mogu da se primene kao kristalni ili amorfni produkti. Mogu, na primer, da se dobiju kao čvrste pločice, prašak ili filmovi, postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje evaporacijom. U ovu svrhu mogu da se koriste mikrotalasi ili sušenje radio frekvencijom.
Jedinjenja mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, primenjuju se kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata. Naziv "ekscipijent" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje iz pronalaska. Izbor ekscipijenta će u velikoj meri da zavisi od faktora, kao što je određeni način primene, uticaj ekscipijenta na rastvorljivost i stabilnost i od prirode doziranog oblika.
Farmaceutske kompozicije koje su pogodne za oslobađanje jedinjenja iz ovog pronalaska i postupci za njihovu izradu biće lako razumljivi stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Ovakve kompozicije i postupci za njihovu izradu mogu da se nađu, na primer, u Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Companv, 1995).
ORALNA PRIMENA
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene oralno. Oralna primena može da obuhvati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili mogu da se koriste bukalna ili sublingvalna primena kojima jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
U formulacije koje su pogodne za oralnu primenu spadaju čvrste formulacije, kao što su
tablete, kapsule koje sadrže partikule, tečnosti ili praškovi, lozenge (uključujući tečno punjene), tablete za žvakanje, multi- i nano-partikule, gelovi, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi (uključujući muko-adhezive), ovule, sprejovi i tečne formulacije.
Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ovakve formulacije
mogu da se upotrebe kao punioci u mekim ili čvrstim kapsulama i obično uključuju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu, ili pogodno ulje i jedan ili više emulgatora i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe da se izrade rekonstitucijom čvrstog produkta, na primer, iz saheta.
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se koriste kao brzo rastvorljivi, brzo raspadljivi dozirani oblici, kao oni koji su opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 od Liang i Chen (2001).
Za dozirane oblike tableta, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 mt% do 80 mt% doziranog oblika, mnogo češće od 5 mt% do 60 mt% doziranog oblika. Kao dodatak leku,
tablete generalno sadrže dezintegrator. Primeri dezintegratora obuhvataju natrijum škrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, nižu alkil-supstituisanu hidroksipropil celulozu, škrob, preželatiniziran škrob i natrijum alginat. Generalno, dezintegrator čini od 1 mt% do 25 mt%, preferirano od 5 mt% do 20 mt% doziranog oblika.
Vezivna sredstva se generalno koriste kako bi formulacija tablete imala kohezivne kvalitete. U pogodna vezivna sredstva spadaju mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetske gume, polivinil pirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete takođe mogu da sadrže razblaživače, kao što su laktoza (mohonidratna, monohidratna sušena raspršivanjem, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, škrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat. Tablete mogu takođe opciono da sadrže optički aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80 i glidante, kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da sačinjavaju od 0.2 mt% do 5 mt% tablete, a glidansi mogu da sačinjavaju od 0.2 mt% do 1 mt% tablete. Tablete takođe generalno sadrže lubrikanse, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i mešavine magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi generalno čine od 0.25 mt% do 10 mt%, preferirano od 0.5 mt% do 3 mt% tablete.
Drugi mogući sastojci obuhvataju anti-oksidanse, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
Primeri tableta sadrže do približno 80% leka, od približno 10 mt% do približno 90 mt% vezivnog sredstva, od približno 0 mt% do približno 85 mt% razblaživača, od približno 2 mt% do približno 10 mt% dezintegratora i od približno 0.25 mt% do približno 10 mt% lubrikansa. Tabletna mešavina može da se komprimuje direktno ili se tableta formira pomoću klipova. Tabletna mešavina ili delovi mešavine mogu alternativno da se granuliraju vlažnom, suvom ili granulacijom topljenjem, otopljena masa zaledi ili ekstrudira pre tabletiranja. Konačna formulacija može da ima jedan ili više slojeva i može da bude obložena ili neobložena, a čak može da bude i inkapsulirana.
Formulacije tableta su diskutovane u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman i L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y, N.Y, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu da se formulišu tako da obezebede trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Modifikovano oslobađanje formulacija obuhvata odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem u svrhu ovog pronalaska su opisane u US Patentu broj 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja, kao što su visoko energetska disperzija i osmotske i obložene čestice mogu da se nađu u Verma/ saradnici,Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba guma za žvakanje za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298.
PARENTERALNA PRIMENA
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krv, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu obuhvataju intravenoznu, intraarterijalnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranijalnu, intramuskularnu i subkutanu primenu. Pogodna sredstva za parenteralnu primenu uključuju injektorse sa iglom, injektorse bez igle i infuzione tehnike.
Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijente, kao što su soli, ugljovodonici i sredstva za puferovanje (preferirano do pH od 3 do 9), ali, za neke primene, može da bude mnogo pogodnije da se formulišu kao sterilni nevodeni rastvor ili kao suvi oblik koji se koristi u konjukciji sa pogodnim vehikulumom, kao što je sterilna, apirogena voda.
Izrada parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može lako da se izvede pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja se koriste u izradi parenteralnih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, kao što je inkorporiranje sredstava za povećanje rastvorljivosti.
Formulacije za parenteralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Stoga, jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu kao čvrste, polučvrste ili tiksotropne tečnosti za primenu u obliku implantiranog depoa, obezbeđujući modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija obuvataju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.
TOPIČNA PRIMENA
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primenjuju topično na koži ili mukozi, to jest, dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije u ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, masti, praškove za posipanje, prelive, pene, filmove, flastere za kožu, pločice, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Mogu takođe da se koriste i lipozomi. U uobičajene nosače spadaju alkohol, voda, mineralno ulje, tečni parafin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Takođe mogu da se inkorporiraju pojačivači penetracije, videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 od Finnin i Morgan-a (October 1999).
Drugi načini topične primene obuhvataju oslobađanje pomoću elektroporacije, jonosfera, fonosfera, sonoforeza i injekcije sa mikroiglama ili bez igle (na primer, Powderject™,
Bioject™, Ud.).
Formulacije za topičnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
INHALIRANJE/INTRANAZALNA PRIMENA
Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene intranazalno ili inhaliranjem, obično u obliku suvih praškova (ili sama, kao mešavina, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom, ili kao komponenta izmešane čestice, na primer, izmešana sa fosfolipidima kao što je fosfatidilholin) iz inhalera za suvi prašak ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, sprej a, atomizera (preferirano atomizer koji koristi elektrohidrodinamiku za stvaranje fine magle) ili nebulizera, sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, kao što su 1,1,1,2-tetrafluoretan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može da uključi bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja iz pronalaska, uključujući, na primer, etanol, etnol razblažen sa vodom ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, solubilizaciju ili poboljšanje oslobađanja aktivnog sastojka, propelant(e) kao rastvarač i opciono, surfaktant, kao što su sorbitan trioleat, oleatna kiselina ili oligolaktatna kiselina.
Pre upotrebe u formulaciji suvog praška ili suspenzije, lekoviti produkt se mikronizira do veličine koja je pogodna za oslobađanje inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se postiže bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje vrtložnim mlazom, mlevenje mlazom tečnog sloja, superkritičnim procesiranjem tečnosti da se formiraju nanopartikule, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
Kapsule (izrađene, na primer, od želatina ili HPMC), blisteri i kartridži za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru, mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja iz pronalaska, pogodne praškaste baze, kao što su laktoza ili škrob i modifikator karakteristika, kao što su 1-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferirano kao monohidratna. U druge pogodne ekscipijente spadaju dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.
Pogodna formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru upotrebom elektrohidrodinamike za produkciju fine magle može da sadrži od 1 |ig do 20 mg jedinjenja iz pronalaska po aktiviranju, a zapremnina pri svakom aktiviranju može da varira od 1 ul do 100 ul Tipična formulacija može da uključi jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Kao alternativni rastvarači koji mogu da se koriste umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.
Odgovarajući korigensi ukusa, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu da se dodaju u one formulacije pronalaska koje su namenjene za inhaliranje i/ili intranazalnu primenu.
Formulacije za inhaliranje i/ili intranazalnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje, na primer, poli(DL-laktatna-koglikolatna kiselina (PGLA). U formulacije sa modifikovanim oslobađanjem spadaju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
U slučajevima inhalera suvog praška i aerosola, dozna jedinica se određuje pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično određene tako da odmerena doza ili "puf' sadrži od 1 ug do 10 mg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza je obično u rasponu od 1 ug do 10 mg i može da se primeni kao jedna doza ili, mnogo češće, kao podeljene doze u toku dana.
REKTALNA/INTRAVAGINALNA PRIMENA
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno, na primer u obliku supozitorija, pesara ili enema. Kakao buter je tradicionalno podloga za supozitorije, ali mogu da se koriste i različite alternative, kada postoji potreba.
Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
OKULARNA/AURALNA PRIMENA
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da se primene direktno u oko ili uho, uobičajeno u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije, pogodne za okularnu i auralnu primenu, obuhvataju masti, biodegradibilne (na primer, apsorbilne gel sunđere, kolagen) i ne-biodegradibilne (na primer, silikonske) implante, pločice, sočiva i partikulatne ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što je poprečno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hieluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, želan guma, mogu da se inkorporiraju zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode pomoću jonoforeze.
Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu da se formulišu tako da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo, podržano, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
DRUGE TEHNOLOGIJE
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se komnbinuju sa rastvorljivim makromolekularnim jezgrima, kao što su ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, kako bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskirao ukus, poboljšala bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kom od prethodno pomenutih načina primene.
Nađeno je da su, na primer, kompleksi lek-ciklodekstrin generalno pogodni za najveći broj doziranih oblika i načina primene. Mogu da se koriste i inkluzioni i ne-inkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin može da se koristi kao pomoćno sredstvo, to jest, kao nosač, razblaživač ili solubilizator. U ovu svrhu se najčešće koriste alfa-, beta- i gama ciklodekstrini za koje se primeri mogu naći u internacionalnim patentnim prijavama brojevi WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
SET DELOVA
U velikom broju slučajeva može da bude poželjna primena kombinacije aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja je okvirom ovog pronalaska obuhvaćeno da dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, mogu pogodno da se kombinuju u obliku seta odgovarajućeg za koprimenu kompozicije.
Prema tome, set iz pronalaska uključuje dve ili više razdvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa pronalaskom, i sredstva kojima se navedene kompozicije drže razdvojeno, kao što su kontejner, podeljena boca ili podeljeno pakovanje folije. Primer ovakvog seta je porodično blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Set iz pronalaska je posebno pogodan za primenu različitih doziranih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu posebnih kompozicija u različitim intervalima uzimanja ili za titraciju međusobno razdvojenih kompozicija. Da bi pomogli pravilnom pridržavanju primene, set obično sadrži uputstvo za primenu, a može da ima i takozvani podsetnik.
DOZIRANJE
Za primenu na ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja iz pronalaska je obično u rasponu od 0.1 mg do 3000 mg, preferirano od 1 mg do 500 mg u zavisnosti, naravno, od načina primene. Na primer, oralna primena može da zahteva ukupnu dnevnu dozu od 0.1 mg do 3000 mg, preferirano do 1 mg do 500 mg, dok intravenska doza može opciono da bude od 0.1 mg do 1000 mg, preferirano od 0.1 mg do 300 mg. Ukupna dnevna doza može da se primeni u jednoj ili podeljenim dozama.
Ovo doziranje je zasnovano na prosečnom humanom subjektu teškom približno 65 kg do 70 kg. Lekar će lako moći da odredi doze za subjekte čija težina odstupa od ovih raspona, kao što su deca i stare osobe.
Kako bi se izbegao nesporazum, sve što se ovde odnosi na "tretman" obuhvata kurativni, palijativni i profilaktički tretman.
Primeri
Pronalazak je ilustrovan narednim neograničavajućim primerima, u kojima, u koliko nije drugačije navedeno: sve operacije se izvode na sobnoj ili temperaturi okoline, to jest, u rasponu od 18-25 °C; evaporacija rastvarača se izvodi pomoću rotacionog evaporatora pod sniženim pritiskom na temperaturi kupatila do 60 °C; reakcije se prate hromatografijom na tankom sloju (TLC), a vremena reakcije su data samo kao ilustracija; date temperature topljenja (tt) su nekorigovane (polimorfizam može da se pokaže u različitim temperaturama topljenja); struktura i čistoća svih izdvojenih jedinjenja je potvrđena najmanje jednom od narednih tehnika: TLC (Merck silica gel 60 F254 prevučene TLC ploče), masenom spektrometrijom, spektrom nuklearne magnetne rezonance (NMR), spektrom apsorpcije infracrvenih talasa (IR) ili mikroanalizama. Prinosi su dati samo kao ilustracija. Gasna hromatografija na koloni se izvodi korišćenjem Merck silica gel 60 (230-400 meš ASTM). Vrednosti masenog spektra niske rezolucije (El) su dobijene na Integritv (Waters) masenom spektrometru. Vrednosti masenog spektra niske rezolucije (ESI) su dobijene na ZMD (Micromass) masenom spektrometru. NMR vrednosti su dobijene na 270 MHz (JEOL JNM-LA 270 spektrometar) ili 300 MHz (JEOL JNM-LA300 spektrometar) koristeći deuterizovani hloroform (99.8% D) ili dimetilsulfoksid (99.9% D) kao rastvarač, u koliko nije drugačije navedeno, u odnosu na tetrametilsilan (TMS) kao kontrolni standard u delovima po milion (ppm); uobičajene korišćene skraćenice su: s = singlet, d = dablet, t = triplet, q = quartet, quint = qvintet, m = multiplet, br. = širina, itd. IR spektri su mereni na Shimadzu infracrvenom spektrometru (IR-470). Hemijski simboli imaju svoja uobičajena značenja; bp (temperatura ključanja), mp (temperatura topljenja), L (litar(s)), mL (mililitar(i)), g (gram(i)), mg (miligram(i)), mol (moli), mmol (milimoli), eq.
(ekvivalent(i)), qvant, (kvantitativni prinos).
PRIMER 1
4-[({[ 5- FLUOR- 2-( 4- FrLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-ILIKARBONILIAMINCOMETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinat
Mešavina 2-hlor-5-fluoronikotinske kiseline (2.61 g, 14.9 mmol), 4-fluorofenola (2.02 g, 18 mmol), kalijum karbonata (4.56 g, 33 mmol), bakarne bronze (211 mg, 3.3 mmol), i bakar jodida (230 mg, 1.2 mmol) u N,N-dimetilforamidu (40 mL) se zagreva pod refluksom 6h u uljanom kupatilu. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite® ploču. Filtrat se podeli između etil acetata (200 mL) i 2 N rastvora hidrohloridne kiseline (200 mL). Organska faza se izdvoji a vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL) i suše (natrijum sulfat). Nakon uklanjanja rastvarača, preostalo ulje se rastvori u metanolu (50 mL). U rastvor se doda hidrohloridna kiselina (1 mL) i mešavina se zagreva 4 h pod refluksom. Isparljive komponente se uklone pod sniženim sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (150 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (3/1) da se dobije 2.63 g (67%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 8 8.11 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.02 (IH, dd, J = 7.7, 3.1 Hz), 7.11-7.07 (4H, m), 3.96 (3H, s); MS (ESI) m/z 266 (M + H)<+>.
FAZA 2. 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinska kiselina
U izmešani rastvor metil 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinata (faza 1, 2.63 g, 9.9 mmol) u metanolu (50 mL) se doda 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL). Reaktivna
mešavina se mesa 3h na 40 °C. Nakon hlađenja, pH vrednost se podesi na 4.0 dodavanjem 2 N rastvora hidrohloridne kiseline. Mešavina se razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (100 mL x 3). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (natrijum sulfat) i koncentruje da se dobije 2.26 g (91%) naslovljenog jedinjenja u obliku beličaste, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCh) 5 8.25 (IH, dd, J = 7.5, 3.1 Hz), 8.16 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.16-7.13 (4H, m); MS (ESI) m/z 252 (M + H)<+>.
FAZA 3 Metil 4- rar5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) metir| benzoat
U izmešani rastvor 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 2, 300 mg, 1.2 mmol) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida (284 mg, 1.4 mmol) u dihlormetanu (10 mL) se po redu doda l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (670 mg, 3.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (368 mg, 2.4 mmol) i trietilamin (3 mL). Nakon mešanja u toku noći, reakcija se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 2) i kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (50 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (3/1) da se dobije 407 mg (85%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 5 8.39 (IH, dd, J = 8.3, 3.1 Hz), 8.28 (IH, br.s), 8.05 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.05 (4H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.91 (3H, s); MS (ESI) m/z 399 (M + H)<+>, 397 (M - H)".
FAZA 4. 4- rar5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil| amino) metillbenzoeva kiselina
U izmešani rastvor metil 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]benzoata (faza 3, 407 mg, 1.02 mmol) u metanolu (10 mL) se doda 2 N vodeni rastvora natrijum hidroksida (2 mL). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 h i nakon toga upari. Ostatak se podeli između etil acetata (100 mL) i 2 N rastvora hidrohloridne kiseline (100 mL). Organska faza se izdvoji, a vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i koncentruju. Preostali čvrsti ostatak se rekristališe iz etil acetata da se dobije 248 mg (64%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 8 8.40 (IH, dd, J = 8.3, 3.1 Hz), 8.30 (IH, br.s), 8.09-8.04 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.06 (4H, m), 4.79 (2H, d, J = 5.9 Hz); MS (El) m/z 384 (M+), (ESI) m/z 385 (M + H)<+>, 383 (M - H)".
PRIMER 2
4- ri- tU5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIUAMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. A^-[ l-( 4- Bromofenil) etill- 5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 2 iz Primera 1) i [l-(4-bromofenil)etil]amina: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.31 (IH, ddd, J = 8.2, 3.1, 0.9 Hz), 8.14 (IH, d, J = 7.2 Hz), 8.03 (IH, dd, J - 3.1, 1.1 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 7.25-7.09 (6H, m), 5.28 (IH, dq, J - 7.2, 7.0 Hz), 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M-H)\
FAZA 2. Metil 4- ri-(( r5- lfuoro- 2-( 4- lfuorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil) amino) etil] benzoat
Mešavina N-[l-(4-bromofenil)etil]-5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinamida (faza 1, 398 mg, 0.92 mmol), l,3-bis(difenilfosfino)-propana (38 mg, 0.09 mmol), paladijum (D) acetata (21 mg, 0.09 mmol), trietilamina (0.38 mL, 2.76 mmol), N,N-dimetilforamida (6 mL) i metanola (4 mL) se mesa 16h na 80 °C u atmosferi ugljen monoksida. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom (100 mL) i ispere sa vodom (60 mL x 3). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (2:1) da se dobije
296 mg (78%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.32 (IH, dd, J = 8.1, 3.1 Hz), 8.21 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.04-7.99 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.13 (4H, m), 5.38 (IH, dq, J = 7.3, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 413 (M + H)<+>, 411 (M - H)\
FAZA 3. 4- ri-({[ 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[l-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDCI3) 5 9.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (IH, dd, J = 3.1, 1.3 Hz), 8.02 (IH, ddd, J = 7.9, 3.1, 1.3 Hz), 7.86 (2H, d, J - 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.30-7.24 (4H, m), 5.18 (IH, dq, J = 7.9, 7.0 Hz), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (EST) m/z 399 (M + H)<+>, 397 (M - H)\
PRIMER 3
4- n -({ 15- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) PIRIDfN- 3-IL1<K>ARBONIL) AMINOPROPIL1<B>ENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- ri-(( r5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) propinbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-(l-aminopropil)benzoata: 1 H-NMR (CDC13) 8 8.33-8.26 (2H, m), 8.05-7.99 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20-7.15 (4H, m), 5.15 (IH, q, J = 7.3 Hz), 3.90 (3H, s), 1.92 (2H, dq, J - 7.3, 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>, 425 (M - H)\
FAZA 2. 4- n-(( r5- Fluor- 2- t4- fluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) propillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[l-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)propil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.97 (IH, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.99 (IH, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.30-7.21 (4H, m), 4.96 (IH, q, J = 7.7 Hz), 1.77 (2H, dq, J = 7.7, 7.2 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 413 (M + H)+, 411 (M - H)'.
PRIMER 4
4- f 1 -(( r5- FLUOR- 2- t4- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3- IL] KARBONILj AMINO)- 1 -
METILETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4 -\ l-('{ r5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3- il1karbonil} amino)- 1 -
metiletiljbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-(l-amino-l-metiletil)benzoata: 'H-NMR (CDC13) 8 8.33 (IH, br.s), 8.24 (IH, dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 8.04-7.99 (3H, m), 7.51 (2H, dd, J = 6.7, 1.9 Hz), 7.18-7.16 (4H, m), 3.90 (3H, s), 1.80 (6H, s); MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>, 425 (M - H)\
FAZA 2. 4-[ l-({[ 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3- il1karbonil| aminol- l-metiletil~| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[l-({[5-Fluor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)-l-metileuTJbenzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.82 (IH, s), 8.23 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.00 (IH, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.27 (4H, m), 1.65 (6H, s); MS (ESI) m/z 413 (M + H)<+>, 411 (M - H)\
PRIMER 5
4- rdS)- l-(( r5- FLUOR- 2- t4- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3-IL1KARBONILI AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. ferc- Butil [( lS)- l-( 4- bromofenil) etil] karbamat
Mešavina [(lS)-l-(4-bromofenil)etil]amina (10.00 g, 50.0 mmol) idi- terc- butildikarbonata (11.45 g, 52.5 mmol), trietilamina (7.66 mL, 55.0 mmol) u dihlormetanu (200 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom (500 mL) i ispere sa 1 N rastvorom hidrohloridne kiseline (300 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata (300 mL) i slanim rastvorom (300 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se ispere sa hladnim heksanom da se dobije 14.73 g (98%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 8 7.47-7.42 (2H, m), 7.18 (2H, d, J= 8.4 Hz), 5.30 (2H, br.s), 1.41 (12H, br.s).
FAZA 2. Metil 4-{( lS)- l- r( terc- butoksikarbonil) amino] etil} benzoat
Mešavina terc-butil [(lS)-l-(4-bromofenil)etil]karbamata (faza 1, 14.73 g, 49.1 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)-propana (2.03 g, 4.91 mmol), paladijum(II) acetata (1.10 g, 4.91 mmol), trietilamina (20.5 mL, 147 mmol), V/V-dimetilforamida (120 mL) i metanola (180 mL) se meša 16h na 80 °C u atmosferi ugljen monoksida. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom (800 mL) i ispere sa vodom (500 mL x 3). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (5:1) da se dobije 12.83 g (94%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.02-7.99
(2H, m), 7.37 (2H, d, J .= 8.4 Hz), 4.83 (2H, br.s), 3.91 (3H, s), 1.46-1.42 (12H, m).
FAZA 3. Metil 4- rnSVl- aminoetiHbenzoat hidrohlorid
Metil 4-{(lS)-l-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}benzoat (12.83 g, 45.9 mmol) se tretira 16h sa trifluoracetatnom kiselinom (100 mL) i dihlormetanom (100 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se razblaži sa 10% rastvorom vodonik hlorida u metanolu (100 mL). Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se ispere sa etil acetatom da se dobije 9.40 g (95%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.67 (2H, br.s), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (2H, d, J= 8.4 Hz), 4.49 (IH, q, J = 6.9 Hz), 3.87 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 4. Metil 4- r( lS)- l- f{ r5- fluoro- 2- f4- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3): 'H-NMR (CDC13) vrednosti naslovljenog jedinjenja su identične sa vrednostima za racemat (faza 2 Primera 2); MS (ESI) m/z 413 (M + H)+411 (M-H)'.
FAZA 5. 4-[( lS)- l-(([ 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil"| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 4): 1 H-NMR (DMSO-dć) vrednosti naslovljenog jedinjenja su identične sa vrednostima za racemat (faza 3 iz Primera 2); MS (ESI) m/z 399 (M + H)<+>, 397 (M - H)\
PRIMER 6
4- f(1S)- l-( ( r5- FLUOR- 2-( 3 - FLUOROFENOKSDPIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIUAMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- Fluor- 2-( 3- fluorofenoksi) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 & 2 iz Primera 1 od 2-hidroksi-5-fluoronikotinske kiseline i 3-fluorofenola; 'H-NMR (DMSO-dć) 8 8.37 (IH, m), 8.23-8.15(lH, m), 7.49-7.35 (IH, m), 7.10-6.90 (3H, m).
FAZA 2. Metil 4- r( lS)- l- t{ r5- fluoro- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(3-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 1) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 1 H-NMR (CDC13) 8 8.33 (IH, dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 8.12-7.98 (4H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.05-6.89 (3H, m), 5.36 (IH. m). 3.90 (3H. s). 1.60 (3H. d. J = 6.9 Hz).
FAZA 3. 4- r( lS)- l-(( r5- Fluor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karboniU amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-fluoro-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 8 8.34 (IH, dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 8.14-8.02 (4H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.27-6.89 (3H, m), 5.36 (IH, m), 1.59 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 399 (M + H)<+>, 397 (M - H)\
PRIMER7
4- rar5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL ) AMINCOMETIL] - 3 - METILBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- r(( r5- fluoro- 2- f4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) metil~|- 3- metilbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-(aminometil)-3-metilbenzoata: 'H-NMR (CDC13) 8 8.36 (IH, dd, J = 8.2, 3.1 Hz), 8.25-8.18 (IH, m), 8.04 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.85-7.81 (2H, m), 7.37 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 4.73 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, s); MS (ESI) m/z 413 (M + H)<+>,411 (M-H<T>.
FAZA 2. 4-[({[ 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3- il1karbonil} amino) metil]- 3-
metilbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]-3-metilbenzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) S 9.05 (IH, t, J = 6.1 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.09 (IH, dd, J = 8.1, 3.1 Hz), 7.74 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.31-7.25 (4H, m), 4.54 (2H, d, J - 5.9 Hz), 2.36 (3H, s); MS (ESI) m/z 399 (M - 1- H)<+>, 397 (M - HV.
PRIMER 8
3- FLUOR- 4- rtir5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL) AMINCOMETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 3- fluoro- 4-[({[ S- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) metil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-(aminometil)-3-fluorbenzoata: 'H-NMR (CDC13) 5 8.45-8.33 (2H, m), 8.04 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.80 (IH, dd,J = 7.9, 1.5 Hz), 7.71 (IH, dd, J= 10.5, 1.5 Hz), 7.49 (IH, t, J = 7.6 Hz), 7.17-7.12 (4H, m), 4.78 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.91 (3H, s); MS (ESI) m/z 417 (M + H)<+>, 415
(M - H)\
FAZA 2. 3- Fluor- 4- rt{[ 5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) metil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera
1 od metil 3-fluoro-4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 59.14 (IH, t, J = 5.9 Hz), 8.26 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.11 (IH, dd, J = 8.3, 3.1 Hz), 7.72-7.53 (3H, m), 7.31-7.25 (4H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz); MS (ESI) m/z 403 (M + H)\ 401 (M - H)'.PRIMER 94- r({ r5- FLUOR- 2- r4- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILlKARBONILlAMrNO) METILl-2- METILBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- r({ 15- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3- illkarbonil| amino) metil1- 2-
metilbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 1) i metil 4-(aminometil)-2-metilbenzoata: 'H-NMR (CDC13) 5 8.38 (IH, dd, J = 8.1, 3.1 Hz), 8.30-8.24 (IH, m), 8.05 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.88 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.08 (6H, m), 4.71 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.87 (3H, s); MS (ESI) m/z 413(M + H)<+>,411 (M - HV.
FAZA 2. 4-[({(" 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3- il] karbonil} amino) metil1- 2-
metilbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]-2-metilbenzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.10 (IH, t, J = 5.9 Hz), 8.24 (IH, d, J = 3.1 Hz), 8.09 (IH, dd, J = 8.3, 3.1 Hz), 7.76 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.27-7.25 (6H, m), 4.54 (2H, d, J - 5.9 Hz), 2.42 (3H, s); MS (ESI) m/z 399 (M + H)<+>, 397 (M - H)'.
POSTUPCI SINTEZE ZA PRIMERE 10- PRIMER 42
Jedinjenja koja su predstavljena u daljem tekstu se izrađuju u skladu sa sledećom procedurom :
FAZA 1. terc- Butil 4-(([( 2- hlor- 5- fluoropiridin- 3- il) karbonil] amino} metil) benzoat
U izmešani rastvor 2-hlor-5-fluoronikotinske kiseline (2.0 g, 10 mmol) i terc-butil 4-(aminometil)benzoata (1.65 g, 8 mmol) u dihlormetanu (25 mL) se po redu doda l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (2.88 g, 15 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (1.53 g, 10 mmol) i trietilamin (5 mL). Nakon mešanja u toku noći, reaktivna mešavina se sipa u vodu (100 mL). Organski sloj se izdvoji a vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše (natrijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (200 g) uz eluiranje sa dihlormetan/etil acetat (20/1) da se dobije 2.39g (82%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 1 H-NMR (CDC13) 5 8.33 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (IH, dd, J = 7.9, 3.1 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (IH, br.s), 4.70 (211, d, J = 5.9 Hz), 1.58 (9H, s).
FAZA 2. 4- r(( r5- FLUOR- 2-( substituted- fenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) metil] benzoeva kiselina
U rastvor supstituisanog fenola (0.15 mmol) se doda rastvorterc- butil4-({[(2-hloro-5-fluoropiridin-3-il)karbonil]amino}metil)benzoata (faza 1, 0.05 mmol) u toluenu (0.6 mL) i 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-perhidro-l,3,2-diazafosfora na polistirenu (PS-BEMP, 0.15 mmol). Nakon toga se mešavina meša u toku noći na 110 °C. U nastalu mešavinu se dodaju AcOEt (0.5 mL) i 0.5 N vodeni rastvor HC1 (0.5 mL). Organski sloj se ekstrahuje ikoncentruje pod vakuumom.Sirovi produkt se prečisti preparativnom LCMS (XTerra® Cl8, 20 x 50 mm) uz eluiranje sa H20/MeOH/l% vodeni rastvor HC02H (90/5/5 do 10/85/5). Nakon toga se u prečišćeni materijal doda rastvor TFA-DCE (1-1, 0.6 mL) i mešavina se ostavi 1.5 h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se mešavina koncentruje pod vakuumom da se dobije željeni produkt.
PRIMER 10
4- r(( r5- FLUOR- 2-( 3- METOKSI- 5- METILFENOKSnPIRIDIN- 3- IL1
KARBONIL} AMINOIMETILIBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 411.01 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C22 HI9 F N2 05: m/ z 410. 13
PRIMER 11
4- r(( r2-( 2- HLOROFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL1KARBONIL1} AMINO) METILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 400.96 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 HI4 Cl F N2 04: m/z 400.06
PRIMER 12
4- r( lf2-( 3- HLORQFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METIL] BENZOEVA KISELINA
Nađen MS( EST)m/z 400.96 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 H14 Cl F N2 04: m/z 400.06
PRIMER 13
4- r({ r2-( 2, 3- DIHIDRO- lH- rNDEN- 5- IL)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 407.05 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C23 Hl9 F N2 04: m/z 406.13
PRIMER 14
4 -\( ( r2-( BIFENIL- 4- ILOKSI)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIL} AMINO) METIL1 BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 443.03 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C26 Hl9 F N2 04: m/z 442.13
PRIMER 15
4- r(( r2-( 3- HLOR- 4- METILFENOKSIV5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METIL1 BENZOEV A KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 414.96 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 HI6 Cl F N2 04: m/z 414.08
PRIMER 16
4- r(( r2- f3, 5- DIFLUOROFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBQNIL} AMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 402.97 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 HI3 F3 N2 04: m/z 402.08
PRIMER 17
4- ff ( r2- r4- CIKL0PENTILFEN0KSI)- 5- FLU0R0PIRIDIN- 3 -
ILjKARBONILIAMINO^ METILIBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 435.05 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C25 H23 F N2 04: m/z 434.16
PRIMER 18
4-[( U5- FLUOR- 2- Q- METOKSIFENOKSI) PIRIDIN- 3- IL1
KARBONIL} AMINO) METIL1 BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 397.01 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 HI7 F N2 05: m/z 396.11
PRIMER 19
4- r i f ( 5- FLUOR- 2- FENOKSIPIRIDIN- 3 - IDKARBONILl AMINO} METIDBENZOEVA
KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 367.01 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 HI 5 F N2 04: m/z 366.1
PRIMER 20
4- r( ir5- FLUOR- 2-( 2- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3- ILl
KARBONIL) AMINQ) METIL1BENZQEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 385.02 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 H14 F2 N2 04: m/z 384.09
PRIMER 21
4-{ r(( 2- r4- tBENZILOKSI) FENOKSH- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-
iLDKARBONIDAMINOIMETILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 473.04 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C27 H21 F N2 05: m/z 472.14
PRIMER 22
4- r(( r5- FLUOR- 2-( 3- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- l-IL1KARBONILIAMrNO) METIL1BENZOEVA KISELINA
NađenMS(fcSI)m/z 385.02 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 H14 F2 N2 04: m/z 384.09
PRIMER 23
4-[( f[ 5-( 3- ETINILFENOKSI) 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METIL1BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 390.98 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C22 HI5 F N2 04: m/z 390.1
PRIMER 24
4- r( i| 2-( 2- HLOR- 5- METILFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METILl BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 414.96 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 H16 Cl F N2 04:m/z 414.08
PRIMER 25
4- r(( r5-( 3- HLOR- 4- FLUOROFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL1KARB0NILUMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 4 J 8.95 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 H13 Cl F2 N2 04: m/z 418.05
PRIMER 26
4-[({[ 5-( 2, 6- DIFLUOROFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL1KARBONIL) AMINO) METIL1 BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 402.97 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 Hl3 F3 N2 04: m/z 402.08
PRIMER27
4- r(( r2-( 3- ETILFENOKSI)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-ILlKARBONILlAMINO) METILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 395.06 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C22 Hl9 F N2 04: m/z 394.13
PRIMER 28
4- r(( r2-( 3. 4- DIFLUOROFENOKSn- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARB0NIL} AMINO) METIL1BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 402.97 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C20 HI3 F3 N2 04: m/z 402.08
PRIMER 29
4-( r({ 5- FLUOR- 2- r3- tTRIFLUOROMETOKSI) FENOKSIlPIRIDrN- 3-ILiKARBONIL) AMIN01METIL) BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 451.00 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 Hl4 F4 N2 05: m/z 450.08
PRIMER 30
4- rt( r5- FLUOR- 2-( 4- FLUOR- 3- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARB0NIL} AMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 399.02 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 Hl6 F2 N2 04: m/z 398.11
PRIMER 31
4- r( ir2-( BIFENIL- 3- ILOKSI)- 5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METIL1 BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 443.03 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C26 H19 F N2 04: m/z 442.13
PRIMER 32
4- rar5- FLUOR- 2-( 3- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARB0NILIAMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 381.00 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 HI7 F N2 04: m/z 380.12
PRIMER 33
4- r( ir2-( 3- ACETILFENOKSD- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL1KARBONILIAMINO) METIL] BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 409.00 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C22 Hl7 F N2 05: m/z 408.11
PRIMER 34
4- r( U5- FLUOR- 2-( 2- NAFTILOKSIOKSnPIRIDIN- 3-IL1KARB0NIL} AMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 417.03 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C24 HI7 FN2 04: m/z 416.12
PRIMER 35
4- rf( r5- FLUOR- 2-( l - NAFTILOKSDPIRIDIN- 3-IL1KARB0NIL) AMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 417.02 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C24 Hl 7 F N2 04: m/z 416.12
PRIMER36
4-{[({ 2-[ f4- HLOR- l- NAFTIL) OKSIl- 5- FLUOROPIRIDrN- 3-IL} KARBONIU AMINO] METIL} BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 450.98 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C24 Hl6 Cl F N2 04: m/z 450.08
PRIMER 37
4- K ( F2- C3 - BENZOILFENOKSIV 5 - FLUOROPIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIL) AMrNO) METILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 471.03 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C27 HI9 F N2 05: m/z 470.13
PRIMER 38
4-[({ r5- FLUOR- 2-( 2- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL] KARBONIL} AMINO) METIL1BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 381.00 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C21 Hl7 F N2 04: m/z 380.12
PRIMER 39
4- r('{[ 5- FLUOR- 2-( OVINOLrN- 8- ILOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) METILlBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 418.01 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C23 HI6 F N3 04: m/z 417.11
PRIMER 40
4-( rt( 5- FLUOR- 2- r4-( 2- METIL- k3- TIAZOL- 4- IL) FENOKSI1PIRIDIN- 3-ILIKARBONIDAMINOIMETILIBENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 463.96 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C24 Hl8 F N3 04 S: m/z 463.10
PRIMER 41
4-{ r(( 5- FLUOR- 2- r( 5- FLUOROOVINOLIN- 8- IL10KSIlPIRIDIN- 3-IL} KARBONIL) AMINOI METIL I BENZOEVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 435.97 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C23 Hl 5 F2 N3 04: m/z 435.1
PRIMER 42
4- rt( i5- FLUOR- 2-( 4- PIRIDIN- 2- ILFENOKSI) PIRIDrN- 3-ILlKARB0NIL} AMrN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
Nađen MS (ESI) m/z 444.00 (M + H)<+>
Egzaktni Mass izračunat za C25 Hl8 F N3 04: m/z 443.13
PRIMER 43
4- rf( r5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSnPIRIDIN- 3-IL] KARB0NIL} AMrN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1 Metil 4- r({[ 5- hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil I amino) metil] benzoat
U izmešani rastvor 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (150 mg, 0.56 mmol), metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida (136 mg, 0.67 mmol) i trietilamina (0.31 mL, 2.24 mmol) u dihlormetanu (8 mL) se na 0<C>C doda 2-brom-l-etilpiridinijum tetrafluoroborat (230 mg, 0.84 mmol). Dobijena mešavina se zagreje do sobne temperature i meša 16h. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom (50 mL) i ispere sa IN rastvorom hidrohloridne kiseline (30 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (2:1) da se dobije 155 mg (67%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.59 (IH, dd, J = 2.6, 0.9 Hz), 8.26-8.17 (IH, m), 8.13 (IH, dd, J = 2.8, 0.9 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.15-7.07 (4H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s); MS (ESI) m/z 415 H)<+>,413 (M - H)\
FAZA 2. 4 -\({\ 5 - Hloro- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) metil1benzoeva kiselina
Mešavina metil 4-[({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]benzoata (faza 1, 154 mg, 0.37 mmol), tetrahidrofurana (2 mL), metanola (2 mL) i 2 N rastvora natrijum hidroksida (2 mL) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u IN rastvor hidrohloridne kiseline (30 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti sa TLC [dihlormetan /etil acetat (1:2)] da se dobije 98 mg (66%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.13 (IH, t, J = 6.0 Hz), 8.29 (IH, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 8.22 (IH, dd, J = 2.6, 1.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.26 (4H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz); MS (ESD m/z 401 (M + H)<+>, 399 (M - H)\
PRIMER 44
4- rriS)- l-( 5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3-IL1KARBONILIAMINCOETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 4-(( lS)- l-{ r( benziloksi) karbonill amino } etil) benzoeva kiselina
U ohlađenu (0 °C) mešavinu 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoeve kiseline( Chem. Eur. J.1999, 5, 1095, 16.2 g, 98 mmol) i 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (100 mL) se u toku 30 minuta u kapima dodaje benzil hloroformat (20.5 g, 120 mmol) a nakon toga se doda nova količina 2 N vodenog rastvora natrijum hidroksida (70 mL). Reaktivna mešavina se meša preko noći na sobnoj temperaturi a zatim Zakiseli do pH 1 sa koncentrovanom hidrohloridnom kiselinom. Dobijeni precipitat se filtrira, ispere sa vodom (100 mL) a nakon toga suši pod vakuumom da se dobije 26 g (88%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 1 H-NMR (CDC13) 8 7.95 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40-7.15 (7H, m), 5.12-4.94 (3H, m), 4.82 (IH, br.s), 1.40 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 300 (M + H)<+>, 298 (M - H)\
FAZA 2. / erc- Butil 4-(( lS)- l-([( benziloksi) karbonillamino} etil) benzoat
U rastvor 4-((lS)-l-{[(benziloksi)karbonil]amino)etil)benzoeve kiseline (faza 1, 3.7 g, 12.4 mmol) i benziltrietilamonijum hlorida (3.0 g, 13 mmol) u A/TV-dimetilacetamidu (100 mL) se doda anhidrovani kalijum karbonat (47 g, 340 mmol) a zatim 2-brom-2-metilpropan (89 g, 650 mmol). Dobijena mešavina se meša 24 h na 55 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reaktivna mešavina se uz mešanje sipa u hladnu vodu (500 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (500 mL). Organska faza se ispere sa vodom (300 mL) i slanim rastvorom (200 mL), suši (natrijum sulfat) i upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (150 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (3/1) da se dobije 3.48 g (79%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance : 'H-NMR (CDCh) 8 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44-7.24 (7H, m), 5.15-4.99 (3H, m), 4.88 (IH, br.s), 1.58 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 3. ferc- Butil 4- 1( 1 S)- l- aminoetillbenzoat
U izmešani rastvor terc-butil 4-((lS)-l-{[(benziloksi)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 2, 3.48 g, 9.8 mmol) u mešavini etanola (25 mL) i acetatne kiseline (25 mL) se doda 10% paladijum-ugljenik (400 mg). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 2 h u atmosferi vodonika. Paladijum katalizator se ukloni filtriranjem i ispere sa etanolom (100 mL). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se podeli između etil acetata (200 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (200 mL). Organska faza se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (200 mL), suše (natrijum sulfat) i koncentruju da se dobije 2.02 g (93%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 8 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz),.7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.22-4.12 (IH, dq, J = 7.3, 6.6 Hz), 1.80 (2H, br.s), 1.58 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz).
FAZA 4. terc- Butil 4 -\(\ S )- l -((([ 5- Hlor- 2- f4- fluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline iterc-butil4-[(lS)-l-aminoetil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (IH, br.s), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.11 (4H, m), 5.36 (IH, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s); MS(ESI)m/z 415(M + H)<+>.
FAZA 5. 4- r( lS)- 7-('( r5- Hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) mridin- 3-
il1karboniUamino) etil] benzoeva kiselina
Trifluoracetatna kiselina (10 mL) se doda u rastvor terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-Hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 4, 2.1 g; 4.3 mmol) u dihlormetanu (30 mL). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi sve dok se početni materijal potpuno ne utroši (4 h). Rastvarač i najveći deo trifluoracetatne kiseline se uklone pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (50 g) uz eluiranje sa dihlorometan/metanol (20/1) i rekristalizacijom (etil acetat-diizopropil etar) da se dobije 1.24 g, (86%) naslovljenog jedinjenja u obliku belih kristala: tt 198.2 °C; 1 H-NMR (CDC13) 5 8.56 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, br.s), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19-7.12 (4H, m), 5,46-5.30 (IH, m), 1.61 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 415 (M + H)<+>, 413 (M - H)~.
PRIMER 45
4-{( lS)- l- f(( 5- HLOR- 2- r 3-( 1. 3- TIAZOL- 2- IUPHEN0XYlPIRIDIN- 3-IL} KARBONIL) AMIN01ETIL} BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- Butil 4-(( lS)- l-([( 2, 5- dihloropiridin- 3- il) karbonil1amino| etil) benzoat
U izmešani rastvor 2,5-dihloronikotinske kiseline( Syn. Commun. 1989, 19,553-9, 1.92 g, 10 mmol) i terc-butil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoata (primer 44 faza 3, 2.02 g, 9.1 mmol) u dihlormetanu (20 mL) se po redu dodaju l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (2.59 g, 13.5 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (2.07 g, 13.5 mmol) i trietilamin (4 mL). Nakon mešanja u toku noći, reakcija se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 3) i kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), suše (natrijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (100 g) uz eluiranje sa dihlormetan/etil acetat (20/1) da se dobije 2.51 g (70%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.41 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (IH, d, J - 2.6 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.81 (IH, d, J = 7.2 Hz), 5.33 (IH, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s).
FAZA 2. terc- Butil 4-[( lS)- l- f({ 5- hlor- 2- r3-( k3- tiazol- 2- il) fenoksilpiridin- 3-
il} karbonil) amino] etil} benzoat
Mešavina terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1, 178 mg, 0.45 mmol), 3-(l,3-tiazol-2-il)fenola (162 mg, 0.91 mmol) i 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperhidro-l,3,2-diazafosfora (BEMP, 217 (0.L, 0.75 mmol) u toluenu
(2 mL) se meša 5h na 110 °C. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se eluira na kratkoj koloni silika gela (heksan/etil acetat (4/1)) da se dobije 259 mg (quant.) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, amorfne supstance: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.57 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.15- 8.11 (2H, m), 7.97-7,94 (2H, m), 7.90-7.83 (3H, m), 7.58-7.38 (3H, m), 7.34-7.20 (2H, m), 5.42-5.32 (IH, m), 1.61-1.57 (12H, m); MS (ESI) m/z 536 (M + H)<+>, 534 (M -
H)-.
FAZA3. 4-{ dS)- l- rt( 5- Hlor- 2- r3-( 1. 3- tiazol- 2- il) fenoksi1piridin- 3-
iUkarbonil) amino] etil I benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(l,3-tiazol-2-il)fenoksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.16- 8.14 (2H, m), 8.07-8.04 (2H, m), 7.90-7.85 (3H, m), 7.58-7.52 (IH, m), 7.48-7.45 (2H, m), 7.39 (IH, d, J = 3.2 Hz), 7.29-7.21 (IH, m), 5.44-5.34 (IH, m), 1.61 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 480 (M + H)<+>, 478 (M - H)\
PRIMER 46
4- r( lS)- l- r( i5- HLOR- 2- r( 5- HLOROPIRIDrN- 3- IL) OKSI1PIRIDrN- 3-IL) KARBONIL) AMINOjETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- Hloro- 2- rf5- hloropiridin- 3- il) oksi] nikotinska kiselina
Mešavina 2,5-dihloronikotinske kiseline( Syn. Commun. 1989, 19,553-9, 500 mg, 2.6 mmol), 3-hlor-5-hidroksipiridina (404 mg, 3.1 mmol), bakarne bronze (36 mg, 0.57
mmol), bakar jodida (40 mg, 0.21 mmol) i kalijum karbonata (792 mg, 5.7 mmol) u N,N-dimetilforamidu (7 mL) se zagreva pod refluksom 3h. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite® ploču i filtrat se koncentruje. Ostatak se razblaži sa vodom (10 mL) i mešavina se zakiseli sa 2 N rastvorom hidrohloridne kiseline (2 mL). Istaloženi čvrsti delovi se izdvoje filtriranjem i suše pod sniženim pritiskom na 40 °C da se dobije 349 mg naslovljeno
jedinjenje: 'H-NMR (CDC13) 8 8.37 (3H, br.s), 7.96 (2H, br.s), a pik COOH nije uočen;
MS (ESI) m/z 285 (M + H)<+.>
FAZA 2. terc- Butil 4- r( lSVl- r({ 5- hloro- 2- f( 5- hloropiridin- 3- il) oksilpiridin- 3-
il} karbonil) amino] etil} benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-[(5-hloropiridin-3-il)oksi]nikotinske kiseline (faza 1) i terc-butil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoata (faza 3 iz Primera 44): 'H-NMR (CDC13) 5 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.55-8.54 (IH, m), 8.42-8.41 (IH, m), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.99-7.96 (2H, m), 7.80-7.82 (IH, m), 7.58 (IH, t, J = 2.3 Hz), 7.42-7.39 (2H, m), 5.42-5.31 (IH, m), 1.62-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 488 (M + H)<+>, 486 (M - H)\
FAZA3. 4-{( lS)- l- K{ 5- Hlor- 2-[( 5- hloropiridin- 3- il) oksilpiridin- 3-
il} karbonil) amino] etil} benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[(5-hloropiridin-3-il)oksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}benzoata (faza 2): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.04 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.55 (IH,, J = 2.3 Hz), 8.52 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.34 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (IH, t, J - 2.3 Hz), 7.89-7.86 (2H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 5.21-5.16 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 6.8 Hz), pik COOH nije uočen ; MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - H)"
PRIMER 47
4- r( lS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 3- CIJANOFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL} AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- Hlor- 2-( 3- cijano fenokspnikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 46 od 2,5-dihloronikotinske kiseline( Syn. Commun. 1989, 19,553-9) i 3-hidroksibenzonitrila: 'H-NMR (CDC13) 8 8.40-8.33 (2H, m), 7.74-7.52 (4H, m), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 229 (M - COOH)".
FAZA 2. terc- Butil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3- ciianofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)nikotinske kiseline (faza 1) i terc-butil 4-[(lS)-l-aminoeuTJbenzoata (faza 3 iz Primera 44): 'H-NMR (CDC13) 8 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.89-7.86 (IH, m), 7.64-7.38 (6H, m), 5.42-5.31 (IH, m), 1.61-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 476 (M - H)\
FAZA 3. 4- ftlS)- l-(( r5- Hlor- 2-( 3- ciianofenoksi) piridin- 3-
il] karboniUamino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2): 1 H-NMR (CDC13) 8 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.91 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.64-7.39 (6H, m), 5.39 (IH, quint, J = 7.0 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 422 (M + H)<+>, 420 (M - H)".
PRIMER 48
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 3- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3-IL1KARBONIL1 AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-(( lS)- l-{ rt2. 5- dihloropiridin- 3- il) karbonil1amino} etil) benzoat Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 45 od 2,5-dihloronikotinske kiseline i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.42 (IH, d, J - 2.6 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.82 (IH, d, J = 7.3 Hz), 5.40-5.30 (IH, m), 3.92 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 353 (M + H)<+>351 (M - H)".
FAZA 2. Metil 4- r( lS)- l-({ r5- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etillbenzoat
Mešavina metil 4-((l S)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1, 177 mg, 0.50 mmol), 3-fluorofenola (224 mg, 2.0 mmol) i natrijum bikarbonata (105 mg, 1.25 mmol) u l-metilpirolidin-2-onu (2 mL) se meša 24 h na 100 °C. Nakon hlađenja, reaktivna mešavina se podeli između vode (50 mL) i dihlormetana (50 mL) i organska faze se izdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (10 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (4/1) da se dobije 180 mg (84%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.07-7.98 (3H, m), 7.47-7.37 (3H, m), 7.07-6.99 (IH, m), 6.98-6.88 (2H, m), 5.42-5.31 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)<+>, 427 (M - H)\
FAZA 3. 4- r( lS)- l- t( r5- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etillbenzoeva kiselina
U izmešani rastvor metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2, 180 mg, 0.42 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) se doda 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida. Reaktivna mešavina se meša 5 h na 65 °C. Nakon hlađenja, reaktivna mešavina se zakiseli dodavanjem 2 N rastvora hidrohloridne kiseline (2 mL). Vodena mešavina se podeli između vode (50 mL) i dihlormetana (50 mL) i organska faza se izdvoji. Vodena faza se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Preostali čvrsti deo se rekristališe iz etil acetat da se dobije 103 mg (60%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.56 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.16 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.08-8.05 (3H, m), 7.47-7.40 (3H, m), 7.07-6.91 (3H, m), 5.43-5.33 (IH, m), 1.60 (3H, d, J = 7.1 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 415(M + H)+,413(M-H)\
PRIMER 49
4- rtlS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 3- HLOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4rdSVl-({ r5- hlor- 2-( 3- hlorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil I amino) etil~| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz
Primera 48) i 3-hlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.05-7.97 (3H, m), 7.45-7.37 (3H, m), 7.33-7.28 (IH, m), 7.21-7.18 (IH, m), 7.09-7.03 (IH, m), 5.42-5.31 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)".
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3- hlorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.08-8.03 (3H, m), 7.47-7.38 (3H, m), 7.33-7.30 (IH, m), 7.21-7.20 (IH, m), 7.08-7.05 (IH, m), 5.38 (IH, quint, J = 7.0 Hz), 1.60 (3 H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 431 (M + H)+, 429 (M - H)\
PRIMER 50
4- IY1S)- 1 -({ r5- HLOR- 2- t3- METOKSIFENOKSDPIRIDIN- 3-ILlKARBONIL) AMINO') ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- Butil 4- r( lS)- l-({ r5- hloro- 2-( 3- metoksifenoksi) piridin- 3-
il] karboni!} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 zamenom 3-metoksifenola sa 3-fluorofenolom: 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.18-8.15 (2H, m), 7.96-7.94 (2H, m), 7.41-7.34 (3H, m), 6.88-6.84 (IH, m), 6.76-6.70 (2H, m), 5.40-5.31 (IH, m), 3.83 (3H, s), 1.69-1.57 (12H, m); MS (ESI) m/z 483 (M + H)+, 481 (M-H)-.
FAZA 2. 4- f( lSVl-( ir5- hlor- 2-( 3- metoksifenoksi) mridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(IS)l-({[5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.20-8.16 (2H, m), 8.07-8.05 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.37 (IH, t, J = 8.1 Hz), 6.88-6.85 (IH, m), 6.76-6.70 (2H, m), 5.43-5.33 (IH, m), 3.83 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>, 425 (M - H)".
PRIMER 51
4- K1 SVl- f I r5- HLOR- 2-( 2, 4- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIL| AMrNO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-[( lS)- l-({ r5- hlor- 2-( 2, 4- difluorofenoksi) piridin- 3- ill
karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,4-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.05-7.98 (3H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.27 (IH, m), 7.06-6.93 (2H, m), 5.442-5.32 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 447 (M + H)<+>, 445 (M - H)".
FAZA 2. 4- r( lSVl-(( r5- hlor- 2-( 2. 4- difluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil"| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hloro-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09-8.02 (3H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.36-7.28 (IH, m), 7.06-6.94 (2H, m), 5.45-5.34 (IH, m), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M - H)\
PRIMER52
4- r( lS)- l-('{ r5- HLOR- 2- f4- HLOR- 3- FLUOROFENOKSI) PIRIDlN- 3-ILlKARBONILlAMrNO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- Butil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 4- hlor- 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil) amino) etil~| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 zamenom 4-hlor-3-fluorofenola sa 3-fluorofenolom: 'H-NMR (CDC13) 58.55 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.14 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.98-7.94 (2H, m), 7.91-7.89 (IH, m), 7.51-7.45 (IH, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.04-7.00 (IH, m), 6.94-6.89 (IH, m), 5.41-5.30 (IH, m), 1.60-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 505 (M + H)<+>, 503 (M - H)".
FAZA 2. 4- 1( 1 S)- 7-({ r5- hlor- 2-( 4- hlor- 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlor-3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDCI3) 5 8.56 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.94-7.92 (IH, m), 7.52-7.44 (3H, m), 7.04 (IH, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 6.93 (IH, ddd, J = 8.6, 2.7, 1.4 Hz), 5. 43-5.35 (IH, m), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - H)\
PRIMER 53
4- r( lS)- l - rif5- HLOR- 2-( 2- HLOR- 4- FLUOROFENOKSDPIRIDrN- 3-IL1KARB0NIL) AMINQ) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-| YlS)- l - a[ 5- hlor- 2-( 2- hlor- 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2-hlor-4-fluorofenola: 1 H-NMR (CDC13) 88.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8,12 (IH, br.s), 8.09 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.04-7.98 (2H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.15-7.07 (IH, m), 5.45-5.33 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) rn/z 463 (M + H)<+>, 461 (M - H)".
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 2- hlor- 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
if| karbonil} amino) etil1 benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13-8.05 (4H, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.34-7.26 (2H, m), 7.15-7.08 (IH, m), 5.45-5.35 (IH, m), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - H)".
PRIMER 54
4 -\( 1S)- 1 -(( r5- HLOR- 2-( 2, 6- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINQ) ETIL1BENZQEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- r( lSVl-(( f5- hlor- 2- f2, 6- difluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etinbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,6-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.05-7.94 (3H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 7.33-7.23 (IH, m), 7.12-7.02 (2H, m), 5.45-5.33 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 447 (M + H)<+>, 445 (M - H)\
FAZA 2. 4- r( lS)- l- tir5- hlor- 2-( 2. 6- difluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil1 benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13-8.06 (3H, m), 8.00-7.91 (IH, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.34-7.23 (IH, m), 7.12-7.05 (2H, m), 5.45-5.35 (IH, m), 1.62 (3H, d, J =7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M - H)\
PRIMER55
4- rt 1 S)- l- t { r5- HLOR- 2-( 3, 4- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIL} AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- Butil 4- rdS)- l- tU5- hloro- 2- t3. 4- difluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 zamenom 3,4-difluorofenola sa 3-fluorofenolom: 'H-NMR (CDC13) 58.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.00-7.91 (3H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.30-7.20 (IH, m), 7.08-7.00 (IH, m), 6.93-6.86 (IH, m), 5.36 (IH, quint, J = 7.0 Hz), 1.61-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 489 (M + H)<+>, 487 (M - H)'.
FAZA 2. 4- ff lSVl- f f r5- Hlor- 2-( 3, 4- difluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil~| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 odterc-butil4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata(faza 1): 'H-NMR (CDC13) 58.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.99-7.96 (IH, m), 7.47-7.44 (2H, no), 7.31-7.21 (IH, m), 7.09-7.02 (IH, m), 6.94-6.88 (IH, m), 5.44-5.34 (IH, m), 1.61 ;3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M - H)\
PRIMER 56
4- r({ r2-( 4- FLUOROFENOKSI)- 5- tTRIFLUOROMETIL) PIRIDIN- 3-ILlKARBONIL>AMINO) METILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 2-( 4- fluorofenoksi)- 5- iodnikotinat
U rastvor 4-fluorofenola (224 mg, 2.0 mmol) u DMF (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi doda natrijum hidrid (48 mg, 2.0 mmol). Nakon 10 minuta mešanja, u reaktivnu mešavinu se doda metil 2-hlor-5-jodnikotinat( J. Org Chem. 1989, 54,3618, 594 mg, 2.0 mmol). Reaktivna mešavina se meša pod refluksom 16 h. Nakon toga reaktivna mešavina se sipa u vodu (50 mL) i ekstrahuje sa etrom (50 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL) i suše (natrijum sulfat). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (50 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (2/1) da se dobije 644 mg (86%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 8.51 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (IH, s), 7.09 (4H,'d, J = 6.2 Hz), 3.95 (3H, s); MS (ESI) m/z 374
(M + H)+.
FAZA 2. Metil 2-( 4- fluorofenoksi)- 5-( trifluormetil) nikotinat
Mešavina metil 2-(4-fluorofenoksi)-5-jodnikotinata (faza 1, 373 mg, 1.0 mmol), natrijum trifluoracetata(1.36 g, 10 mmol) i bakar(I) jodida (960 mg, 5.0 mmol) u 1-metil-pirolidinu (8.0 mL) se u atmosferi azota meša 16 h na 160 °C. Reaktivna mešavina se sipa u vodu (20 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL) i suše (natrijum sulfat). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti na TLC ploči uz razvijanje sa mešavinom heksan/etil acetat (1/1) da se dobije 32 mg (10%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 8.5 (2H, s), 7.13 (IH, d, J = 6.3 Hz), 3.99 (3H, s); MS (ESI) m/z 316 (M + H)<+>.
FAZA 3. 2-( 4- Fluorofenoksi)- 5-( trifluormetil) nikotinska kiselina
Mešavina metil 2-(4-fluorofenoksi)-5-(trifluormetil)nikotinata (faza 2, 32 mg, 0.10 mmol) i 4.0 M vodenog rastvora litijum hidroksida (1.0 mL, 4.0 mmol) u mešavini tetrahidrofurana (2 mL) i dioksana (10 mL) se meša 3 h na sobnoj temperaturi. pH vrednost se podesi na 4.0 dodavanjem 2 N rastvora hidrohloridne kiseline. Mešavina se razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (20 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i koncentruju da se dobije 29 mg (99%) naslovljenog jedinjenja: MS (ESI) m/z 256 (M - H)~
FAZA 4. Metil 4- r(([ 2-( 4- fluorofenoksi)- 5-(' trifluormetil) piridin- 3-
il] karbonil) amino) metilnbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 2-(4-fluorofenoksi)-5-(trifluormetil)nikotinske kiseline (faza 3) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.90 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.45 (IH, s), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s); MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>.
FAZA 5. 4- r('{ f2-( 4- Fluorofenoksi)- 5- ttrifluormetil) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) metil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 56 od metil 4-[({[2-(4-fluorofenoksi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]benzoata: 'H-NMR (CDC13) 8 8.90 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.46 (IH, s), 8.22 (2H, br.s), 7.45 (2H, br.s), 7.23-7.10 (4H, m), 4.80 (2H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 435 (M + H)+ , 433 (M - H)<+>.
PRIMER 57
4- f({ r5- CIJANO- 2-( 4- FLUORQFENOKSI) PIRIDIN- 3-
IL1KARBQNIL| AMIN0) METIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- brom- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 56 od metil 5-brom-2-hloronikotinata (J.Org. Chem. 1989, 54,3618-3624) i 4-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.37 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.95 (3H, s); MS (ESI) m/z 326 (M + H)<+>.
FAZA 2. Metil 5- ciiano- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinat
Mešavina metil 5-brom-2-(4-fluorofenoksi)nikotinata (faza 1, 163 mg, 0.50 mmol), natrijum cijanida (49 mg, 1.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (29 mg, 0.025 mmol) i bakar jodida (9.5 mg, 0.05 mmol) u propionitrilu (4.0 mL) se uz mešanje 4.5 h zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite® ploču. Filtrat se podeli između vode (10 mL) i dihlormetana (30 mL). Organska faza se izdvoji, suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Ostatak se prečisti na TLC ploči uz razvijanje sa mešavinom heksan/etil acetat (3/1) da se dobije 97 mg (71%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.5 (2H, m), 7.14 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.12 (2H, s), 3.99 (3H, s); MS (ESI) m/z 272 (M<+>).
FAZA 3. 5- Ciiano- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 56 od metil 5-cijano-2-(4-fluorofenoksi)nikotinata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 8 8.66 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.54 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (4H, d, J = 6.3 Hz); MS (ESI) m/z 259 (M + H)<+>, 257 (M - H)<+>.
FAZA 4. Metil 4- r(([ 5- ciiano- 2-( 4- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) metiljbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-cijano-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 3) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida:1 H-NMR (CDC13) 8.91 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17-7.12 (4H, m), 4.78 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.91 (3H, s); MS (ESI) m/z 406 (M + H)<+>, 404 (M + H)<+>.
FAZA 5. 4- rf( r5- Ciiano- 2-( 4- lfuorofenoksi) piridin- 3-
il] karboniUamino) metiljbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 56 od metil 4-[({[5-cijano-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)metil]benzoata: 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 8.87 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15-7.10 (4H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.7 Hz); MS (ESI) m/z 392 (M + H)<+>, 390 (M - H)<+>.
PRIMER 58
4- rar5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROBENZIL) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL1 AMINO) METIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- fluoro- 2-( 4- lfuorobenzil) nikotinat
2-Hlor-5-fluoronikotinska kiselina (1.00 g, 5.70 mmol) se 1 h tretira sa 2 M rastvorom (Trimetilsilil)diazometana u heksanu (5.70 mL, 11.4 mmol), metanolom (4 mL) i dihlormetanom (14 mL) na 0 °C. Mešavina se neutrališe sa acetatnom kiselinom i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (10/1) da se dobije 0.78 g (72%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.41 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.93 (IH, dd, J = 7.6, 3.1 Hz), 3.98 (3H, s).
FAZA 2. Metil 5- fluoro- 2-( 4- lfuorobenzil) nikotinat
U izmešani rastvor metil 2-hlor-5-fluoronikotinata (faza 1, 350 mg, 1.85 mmol) i dihlorobis[trifenilfosfin]nikla (II) (362 mg, 0.55 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL) se na 0 °C u atmosferi azota doda 0.5 rastvor 4-fluorobenzilcink hlorida u tetrahidrofuranu
(5.54 mL, 2.77 mmol). Dobijena mešavina se zagreje na sobnu temperaturu i meša 16 h. Mešavina se sipa u zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida (50 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (10/1) da se dobije 439 mg (90%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDC13) 5 8.56 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.91 (IH, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 6.98-6.92 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s); MS (ESI) m/z 264 (M + H)<+>.
FAZA 3. 5- Fluor- 2-( 4- fluorobenzil) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)nikotinata (faza 2): MS (ESI) m/z 250 (M + H)<+>.
FAZA 4. metil 4- r({ f5- fluoro- 2-( 4- fluorobenzil) piridin- 3-
il] karboniUamino) metil] benzoata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)nikotinske kiseline (faza 3) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida: 'H-NMR (CDC13) 5 8.49 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.01-7.97 (2H, m), 7.44 (IH, dd, J = 7.9,2.8 Hz), 7.27 (2H, dd, J = 4.6, 4.0 Hz), 7.14-
7.09 (2H, m), 6.93-6.86 (2H, m), 6.08 (IH, br.s), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.29 (2H,
s), 3.92 (3H, s); MS (ESI) m/z 397 (M + H)<+>, 395 (M - H)\
FAZA 5. 4- r(( r5- FLUOR- 2-( 4- fluorobenzil) piridin- 3-
il1karbonil} amino) metil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[({[5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)piridin-3-il]karbonil}amino)metil]benzoata (faza 4): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.20 (IH, t, J = 5.7 Hz), 8.60 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.18-7.14 (2H, m), 7.02 (2H, dd, J = 8.8, 8.6 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.20 (2H, s); MS (ESI) m/z 383 (M + H)+,381 (M-H)".
PRIMER 59
4- r( lS)- l-({ r5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROBENZIL) PIRIDIN- 3-
IL1KARBONIL| AMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
Faza 1. Metil 4-[ nS)- l- ar5- fluoro- 2-( 4- fluorobenzil) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 58) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 9.13 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.59 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15-7.09 (2H, m), 7.03-6.96 (2H, m), 5.19-5.09 (IH, m), 4.17 (lH,d, J= 13.7 Hz), 4.08 (IH, d, J- 13.7 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 411 (M + H)\ 409 (M - H)\
FAZA 2. 4-[( lS)- l- f|[ 5- Fluor- 2-( 4- fluorobenzil) piridin- 3-
il] karbonil| amino) etil" lbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.11 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (IH, d, J = 3.0 Hz), 7.91
(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (IH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-6.96 (4H, m), 5.20-5.10 (IH, m), 4.18(1H, d, J = 13.9 Hz), 4.09 (IH, d, J = 13.9 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 397 (M + H)<+>, 395 (M - H)".
PRIMER 60
4- raSH- g r5- HLOR- 2-( 4- FLUOROBENZIL) PIRrDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- Hloro- 2-( 4- fluorobenzil) nikotinat
U izmešani rastvor metil 2,5-dihloronikotinata( Journal of Chemical i Engineering Data 1981, 26,332, 350 mg, 1.70 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (196 mg, 0.17 mmol) u tetrahidrofuranu (6 mL) se na 0 °C u atmosferi azota doda 0.5 M rastvor 4-fluorobenzilcink hlorida u tetrahidrofuranu (4.08 mL, 2.04 mmol). Dobijena mešavina se zagreva 16 h na 60 °C. Mešavina se sipa u vodu (50 mL) i vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (6/1) da se dobije 416 mg (88%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDC13) 6 8.64 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.24-7.20 (2H, m), 6.96-6.90 (2H, m), 4.50 (2H, s), 3.89 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 4- fluorobenzil) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(4-fluorobenzil)nikotinata (faza 1): 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 8.73 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.22 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.24-7.04 (4H, m), 3.35 (2H, s).
FAZA 3. Metil 4 -\( lS)- l-({|" 5- hlor- 2-( 4- fluorobenzinmridin- 3-
il] karbonil i amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hloro-2-(4-fluorobenzil)nikotinske kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 9.15 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.96-7.92 (3H, m), 7.50 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 7.15-6.96 (411, m), 5.19-5.09 (III, m), 4.17 (IH, d, J = 14.0 Hz), 4.08 (IH, d, J = 14.0 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (2H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>, 425 (M - H)\
FAZA 4. 4 -\( lS)- l-(([ 5- Hlor- 2-( 4- fluorobenzil) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-Hloro-2-(4-fluorobenzil)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.13 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.95-7.90 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15-6.96 (4H, m), 5.19-5.09 (IH, m), 4.18 (IH, d, J = 14.0 Hz), 4.09 (IH, d, J = 14.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) rn/z 413 (M +
H)+,411 (M-H)\
PRIMER 61
4-[( lS)- l-({ r5- HLQR- 2- f3- FLUOROBENZIL) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL} AMINO) ETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- fluorobenzil) nikotinat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 58 od metil 2,5-dihloronikotinatA i 3-fluorobenzilcink hlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.65 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (IH, d, J - 2.6 Hz), 7.26-6.84 (4H, m), 4.54 (2H, s), 3.89 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- fluorobenzil) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-fluorobenzil)nikotinata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.74 (IH, d, J - 2.6 Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.34-7.26 (IH, m), 7.03-6.98 (3H, m), 4.48 (2H, s).
FAZA 3. Metil 4-[( lS)- l-(( r5- hlor- 2- f4- fluorobenzil) piridin- 3-
inkarbonil} amino) etinbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-fluorobenzil)nikotinske kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 9.18 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.20 (IH, m), 7.02-6.89 (3H, m), 5.20-5.10 (IH, m), 4.20 (IH, d, J = 14.1 Hz), 4.13 (IH, d, J = 14.1 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>, 425 (M - H)\
FAZA 4. 4- K1SV l- fU5- Hlor- 2-( 3- lfuorbenzil) piridin- 3-
illkarbonil} aminoMiljbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorobenzil)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata
(faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.16 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.20 (III, m), 7.01-6.91 (3H, m), 5.18-8.08 (IH, m), 4.21 (IH, d, J = 14.2 Hz), 4.13 (IH, d, J = 14.2 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI)m/z413(M + H)<+>,411 (M - H)".
PRIMER 62
4-[ nS)- l-( U5- HLOR- 2-( 3- HLOROBENZIL) PIRIDrN- 3- ILl
KARBONILlAMINOVETiLIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- hlorobenzil) nikotinat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz primera 58 od metil 2,5-dihloronikotinata i 3-hlorobenzilcink hlorida: 'H-NMR (CDC13) 5 8.65 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.26-7.12 (4H, m), 4.52 (2H, s), 3.89 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- hlorobenzil) nikofmska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-hlorobenzil)nikotinata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.74 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.32-7.13 (4H, m), 4.47 (2H, s).
FAZA 3. Metil 4- rriS)- l-( i[ 5- hlor- 2-( 3- hlorobenzil) piridin- 3-
il"| karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-hlorobenzil)nikotinske kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 9.19 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.98-7.92 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.18 (3H, m), 7.09-7.06 (IH, m), 5.20-5.10 (IH, m), 4.18 (IH, d, J - 14.2 Hz), 4.12 (IH, d, J = 14.2 Hz), 3.85 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 7.0Hz); MS (ESI) m/z 443 (M + H)<+>, 441 (M - H)".
FAZA4. 4- r( lS)- l-(([ 5- Hlor- 2-( 3- hlorobenzil) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etillbenzoeva kisel ina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorobenzil)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.17 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.98-7.90 (3H, m), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.24-7.19 (3H, m), 7.10-7.06 (IH, m), 5.20-5.10 (lH,m), 4.19 (IH, d, J= 13.9 Hz), 4.12 (lH.d, J= 13.9 Hz), 1.43 (3H,d,J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)<+>, 427 (M - H)\
PRIMER63
4- K1S)- 1 -( i [ 5 - HLOR- 2- f 3 - METOKSIBENZIL1PIRIDIN- 3 -
IL1KARBONIL} AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- metoksibenzil) nikotinat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 58 od metil 2,5-dihloronikotinat i 3-metoksibenzilcink hlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.64 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.17 (IH, t, J = 7.9 Hz), 6.83-6.70 (3H, m), 4.53 (2H, s), 3.88 (3H, s), 3.75 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2- t3- metoksibenzil) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-metoksibenzil)nikotinata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.73 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.18-7.13 (IH, m), 6.75-6.71 (3H, m), 4.34 (2H, s), 3.69 (3H, s).
FAZA 3. Metil 4- rflS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3- metoksibenzil) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hloro-2-(3-metoksibenzil)nikotinske kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetilJbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 9.15 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.94-7.90 (3H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.74-6.63 (3H, m), 5.18-5.08 (IH, m), 4.17 (IH, d, J = 13.8 Hz), 4.09 (IH, d, J = 13.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.66 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 439 (M + H)<+>, 437 (M - H)\
FAZA 4. 4- 1( 1 S)- l-({ r5- Hlor- 2-( 3- metoksibenzil) piridin- 3-
il] karbonil| amino) etinbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metoksibenzil)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.13 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.63 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.94-7.88 (3H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10
(IH, t, J = 7.7 Hz), 6.74-6.64 (3H, m), 5.19-5.09 (IH, m), 4.17 (IH, d, J = 13.9 Hz), 4.10 (IH, d, J= 13.9 Hz), 3.66 (3H, s), 1.41 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - H)".
PRIMER 64
4- raSVl-( U5- HLOR- 2- D- CIJANOBENZIL) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONILIAMINCOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- ciianobenzil) nikotinat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 58 od metil 2,5-dihloronikotinatA i 3-cijanobenzilcink bromida: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.66 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.58-7.34 (4H, m), 4.57 (2H, s), 3.91 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- cijanobenzil) nikotinska kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-cijanobenzil)nikotinata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.74 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.68-7.65 (2H, m), 7.55-7.46 (2H, m), 4.52 (2H, s).
FAZA 3. 4-[( lS)- l-({[ 5- hlor- 2-( 3- ciianobenzil) piridin- 3- il] karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-cijanobenzil)nikotinske kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5):<*>H-NMR (CDC13) 88.58 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.05-8.02 (2H, m), 7.66 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.50-7.27 (6H, m), 6.01 (IH, d, J = 8.1 Hz), 5.32-5.23 (IH, m), 4.30 (2H, s). 3.93 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M - H)".
FAZA 4. 4- rqS)- l- g 5- Hlor- 2-( 3- ciianobenzvI) piridin- 3-
iljkarbonil 1 amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanobenzil)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 89.20 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.01 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.40 (6H, m), 5.18-5.08 (IH, m), 4.23 (IH, d, J = 14.4 Hz), 4.17 (IH, d, J = 14.4 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 420 (M + H)+,418(M-HV.
PRIMER 65
4-( ( r5- FLUOR- 2- t4- FLUOROFENOKSI) BENZOIL1 AMINO) METIDBENZOEV A
KISELINA
FAZA 1. metil 4-({[ 5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil] amino} metil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline( Anales de la Asociacion Quimica Argentina1985,73,509) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 7.99 (4H, m), 7.30 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.14-7.03 (3H, m), 6.96-6.92 (2H, m), 6.80 (IH, dd, J = 9.2, 4.4 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.91 (3H, s); MS (ESI) m/z 398 (M + H)<+>, 396
(M - H)\
FAZA 2. 4-({[ 5- Fluor- 2-(' 4- fluorofenoksi) benzoillaminolmetil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera
1 od metil 4-({[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}metil)benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDClj) 8 8.94 (IH, t, J = 5.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (IH, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 7.37-7.19 (5H, m), 7.08-6.99 (3H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz); MS (ESI) m/z 384 (M + H)<+>382 (M - H)\
PRIMER 66
4-(([ 4- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) BENZOIL1AMINO} METIL) BENZOEVA
KISELINA
FAZA 1. 4- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Mešavina 2-hlor-4-fluorbenzoeve kiseline (1.74 g, 10 mmol), 4-fluorofenola (2.24 g, 20 mmol), bakra (50 mg, 0.78 mmol), bakar(I) jodida (50 mg, 0.28 mmol), kalijum karbonata (2.76 g, 20 mmol) i piridina (0.40 mL, 5.0 mmol) u vodi (6.0 mL) se uz mešanje 2 h zagreva pod refluksom. Reaktivna mešavina se razblaži sa vodom i filtrira kroz Celite® ploču. pH vrednost filtrata se podesi na 9.0 dodavanjem 2 M vodenog rastvora natrijum karbonata. Vodena mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 3). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i koncentruju da se dobije 29 mg (99%) naslovljenog jedinjenja: MS (ESI) m/z 250.
FAZA 2. metil 4- fU4- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoillamino| metil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 4-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 1) i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 7.99-7.89 (2H, m), 7.38-7.28(4H, m), 7.12-7.00 (4H, m), 6.41 (IH, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 4.63 (2H, br.s), 3.86 (3H, s); MS (ESI) m/z 398 (M + H)+ , 396 (M + H)<+>.
FAZA 3. 4-({[ 4- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil] amino} metil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-({[4-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}metil)benzoata (faza 2):<*>H-
NMR (CDCI3) 8 8.32 (IH, t, J = 8.7 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.17-7.03 (4H,m), 6.92 (IH, dt, J =2.5, 8.9 Hz), 6.45 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.75 (2H, d, J = 5.7 Hz); MS (ESI) m/z 384 (M + H)<+>382 (M - H)\
PRIMER67
4- tU5- HLOR- 2- f4-
FLUOROFENOKSDBENZOILI AMINO IMETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoat
U izmešani rastvor 4-fluorofenola (1.60 g, 14.3 mmol) i natrijum hidrida (0.34 g, 14.3 mmol) u N,N-dimetilforamidu (30 mL) se na 0 °C doda rastvor metil 5-hlor-2-fluorbenzoata (2.70 g, 14.3 mmol) u N,N-dimetilforamidu (30 mL). Dobijena mešavina se 16 h zagreva na 120 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom (300 mL) i ispere sa vodom (150 mL x 3). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (20:1) da se dobije 2.60 g (65%) naslovljenog jedinjenja u obliku bledo žutog ulja: 'H-NMR (CDC13) 5 7.88 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.06-6.85 (5H, m), 3.84 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Mešavina metil 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoata (faza 1, 2.60 g, 9.26 mmol), tetrahidrofurana (20 mL), metanola (20 mL) i 2 N rastvora natrijum hidroksida (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Mešavina se sipa u 2 N rastvor hidrohloridne kiseline (50 mL) i vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari da se dobije 2.41 g (98%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 5 8.11 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.14-7.02 (4H, m), 6.80 (IH, d, J = 8.8 Hz); MS (ESI) m/z 265 (M - H)".
FAZA 3. metil 4-(([ 5- hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil) amino} metil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-
(aminometil)benzoat hidrohlorida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.24 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.97-7.94 (3H, m), 7.36-7.32 (3H, m), 7.11-6.96 (4H, m), 6.74 (IH, d, J = 8.8 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.90 (3H, s); MS (ESI) m/z 414 (M + H)<+>, 412 (M - H)\
FAZA 4. 4-({ r5- Hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil] aminolmetil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}metil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.98 (IH, t, J = 5.9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.36-7.08 (6H, m), 6.94 (IH, d, J = 8.7 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz); MS (ESI) m/z 400 (M + H)<+>, 398 (M - H)".
PRIMER68
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 4-FLUOROFENOKSDBENZOILlAMINO) ETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-[( lS)- l-(([ 5- hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoillamino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2 iz Primera 67)
i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.16 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.88 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.36-7.29 (3H, m), 7.23-6.96 (4H, m), 6.78 (IH, d, J = 8.7 Hz), 5.32 (IH, dq, J = 7.4, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 428 (M + H)<+>, 426 (M - HV.
FAZA 2. 4-[( lS)- l-{[ 5- Hloro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil] amino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata(faza 1):<*>H-NMR (DMSO-d6) 88.17 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.01 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.94 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.38-7.32 (3H, m), 7.14-6.98 (4H, m), 6.78 (IH, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (IH, dq, J = 7.3, 7.0 Hz), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 414 (M + H)<+>, 412 (M - H)".
PRIMER69
4-( ir5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI) BENZOIL1AMrNO) METIL)- 2-FLUOROBENZOEVA KISELINA
FAZA 1- metil 4-({[ 5- hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoillamino| metil)- 2- fluorberizoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2 iz Primera 67)
i metil 4-(aminometil)-2-fluorbenzoata: 'H-NMR (CDC13) 5 8.22 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.06-7.98 (IH, m), 7.86 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (IH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.13-6.98 (6H, m), 6.75 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.91 (3H, s); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - H)".
FAZA 2. 4-({ f 5- Hlor- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil1amino} metil)- 2- fluorobenzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}metil)-2-
fluorbenzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.19 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.86 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.35-6.97 (8H, m), 6.73 (IH, d, J = 8.8 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 418 (M + H)<+>, 416 (M - H)\
PRIMER70
4-(( lS) l-( r5- HLQR- 2-( 3-
HLOROFENOKSDBENZOILI AMINO} ETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- hlorofenoksi) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 3-hlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 7.92 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.25-6.80 (5H, m), 3.81 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- hlorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.14-6.80 (5H, m).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-([ 5- Hloro- 2-( 3- hlorofenoksi) benzoil] aminoletil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.17 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.93 (2H, m), 7.65 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.42-7.19 (5H, m), 6.97-6.81 (3H, m), 5.32 (IH, dq, J = 7.4, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 4. 4-(( lS)- l-{|" 5- Hlor- 2-( 3- hlorofenoksi) benzoil1amino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-Hloro-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.91 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.40-7.34 (3H, m), 7.19-6.91 (4H, m), 5.03 (IH, dq, J = 7.9, 7.0 Hz), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 430 (M + H)<+>, 428 (M - H)'.
PRIMER 71
4-(( lS)- l-{ r5- HLOR- 2-( 3- FLUOROFENOKSI) BENZOIL1AMINO) ETIL) BENZOEVA
KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hloro- 2-( 3- lfuorofenoksi) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 3-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 7.91 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.31-7.06 (IH, m), 6.99 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.83-6.61 (3H,m), 3.81 (3H,s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(3-fiuorofenoksi)benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 7.85 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.42-7.33 (IH, m), 7.15 (IH, d, J = 8.9 Hz); 6.98-6.90 (IH, m), 6.84-6.71 (2H, m).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{ 15- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoil] amino| etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.17 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.65 (IH, d, J = 7.4Hz), 7.42-7.26 (4H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 6.74-6.65 (2H, m), 5.28 (IH, dq, J = 7.4, 7.3 Hz), 3.90 (3H,s), 1.48 (3H,d,J = 7.3Hz).
FAZA 4. 4-(( lS)- l-([ 5- Hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoil] amino} etil) benzoevakiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3):<*>H-NMR (CDC13) 8 8.17 (IH, d, J = 2.6Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.68 (IH, d, J = 7.0Hz), 7.43-7.29 (4H, m), 6.95-6.89 (2H, m), 6.75-6.67 (2H, m), 5.29 (IH, dq, J = 8.4, 7.0 Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 414 (M + H)<+>412 (M - HV.
PRIMER 72
4-(( lSVl-( r5- HLOR- 2-( 3-METOKSIFENOKSDBENZOILIAMINOIETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- metoksifenoksi) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fiuorbenzoata i 3-metoksifenola: 'H-NMR (CDC13) 8 7.89 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.24-7.19 (IH, m), 6.95 (IH, d, J = 8.4 Hz), 6.67-6.64 (IH, m), 6.53-6.49 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.78 (3H, s).
FAZA 2. Metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 3- metoksifenoksi) benzoil1amino} etil) benzoat
Mešavina metil 5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)benzoata (faza 1, 220 mg, 0.75 mmol) i 2 N rastvora natrijum hidroksida (2 mL) u metanolu (10 mL) se meša 7 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se sipa u 2 N rastvor hidrohloridne kiseline (50 mL) i vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj se suši (natrijum sulfat) i upari da se dobije 168 mg (80%) odgovarajuće karboksilne kiseline. Ova kiselina se koristi za sledeću reakciju bez naknadnog prečišćavanja. U izmešani rastvor ove kiseline (168 mg, 0.60mmoi) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5, 143mg, 0.66 mmol) u dihlormetanu (20 mL) se po redu dodaje l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDCI) (172 mg, 0.90 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (HOBT) (137 mg, 0.90 mmol) i trietilamin (91 uL). Nakon mešanja u toku noći, reakcija se neutrališe dodavanjem vode (50 mL). Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 2). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i upare. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (50 g) uz eluiranje sa heksan/etil acetat (4/1) da se dobije 245 mg (93%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.17 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.94-7.86 (3H, m), 7.38-7.25 (4H, m), 6.87 (IH, d, J = 8.7Hz), 6.77-6.73 (IH, m), 6.57-6.52 (2H, m), 5.29 (IH, m), 3.90 (3H, s), 3.78 (3H,s), 1.49 (3H,d,J = 6.9Hz).
FAZA 3. 4-(( lS)- l-([ 5- Hlor- 2- r3- metoksifenoksi) benzoil] arnirio} etiDbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.84 (IH, d, J = 7.9Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.58 (IH, d, J = 2.8Hz), 7.51 (IH, dd, J = 7.9, 7.1Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.27 (IH, m), 7.03 (IH, d, J = 8.8Hz), 6.74-6.71 (IH, m), 6.58-6.52 (2H, m), 5.06 (IH, dq, J = 7.0 Hz), 3.72 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 426 (M + H)<+>, 424 (M - H)\
PRIMER73
5- FLUOR- 2- t4- FLUOROFENOKSI)- N- r4-( 2H- TETRAZOL- 5- IL) BENZILlNIKOTrN
AMID
FAZA 1. N-( 4- Ciianobenzil)- 5- fluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 2 iz Primera 1)
i 4-cijanobenzilheksamin hidrobromida( Synthesis1979,161):'H-NMR (CDC13) 8 8.38 (IH, dd, J = 8.3, 3.1 Hz), 8.33 (IH, br.s), 8.06 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.06 (4H, m), 4.76 (2H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 366 (M + H)<+>, 364 (M - H)\
Faza 2. 5- Fluor- 2-( 4- fluorofenoksi)- N-[ 4-( 2H- tetrazol- 5- il) benzil1nikotinamid
U rastvor N-(4-cijanobenzil)-5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)nikotinamida (faza 1, 220 mg, 0.60 mmol) u l-metil-pirolidin-2-ona (5 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju natrijum azid (117 mg, 1.8 mmol) i trietilamin hidrohlorid (248 mg, 1.8 mmol). Ova mešavina se zagreva 18 h na 150 °C. Reaktivna mešavina se razblaži sa dihlormetanom (100 mL) i rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom natrijum dihidrogenfosfata (50 mL). Organska faza se suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (50 g) uz eluiranje sa dihlormetan/metanol/acetatna kiselina (100/5/0.5) da se dobije beličasta, čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se triturira sa etil acetatom da se dobije 125 mg (50%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 5 9.18 (IH, t, J = 5.8 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.99 (IH, dd, J = 8.2, 2.8 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.22-7.15 (4H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz); MS (ESI) m/z 409 (M + H)<+>, 407 (M - HV.
PRIMER 74
5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- r4-( 2H- TETRAZOL- 5-IDBENZIL1NIKOTINAMID
FAZA 1. 5- Hlor- N-( 4- ciianobenzil)- 2-( 4- fluorofenoksi) nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)nikotinske kiseline i 4-cijanobenzilheksamin hidrobromida( Synthesis1979, 161): MS (ESI) m/z 382 (M + H)<+>, 380 (M - H)~.
Faza 2. 5- Hloro- 2-( 4- fluorofenoksi)- N- f4-( 2H- tetrazol- 5- il) benzil1nikotinamid Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 73 od 5-Hlor-N-(4-cijanobenzil)-2-(4-fluorofenoksi)nikotinamida (faza 1): MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - HV.
PRIMER75
5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- r4-( 2H- TETRAZOL- 5- IL) BENZILlBENZAMID
Mešavina 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (120 mg, 0.48 mmol), l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metanamin hidrohlorida (122 mg, 0.58 mmol), 1-hidroksi-lH-benztriazol monohidrata (110 mg, 0.72 mmol), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (138 mg, 0.72 mmol) i trietilamina (0.27 mL, 1.92 mmol) u dihlormetanu (8 mL) i 7V,jV-dimetilforamidu (2 mL) se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa dihlormetanom (50 mL) i ispere sa 5% vodenim rastvorom natrijum dihidrogenfosfata (30 mL). Organska frakcija se se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat/acetatna kiselina (30:60:1) da se dobije 143 mg (73%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSOd6) 5 8.99 (IH, t, J = 5.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-6.99 (8H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.9 Hz); MS (ESI) m/z 408 (M + H)<+>, 406 (M - H)".
PRIMER 76
5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- r4-( 2H- TETRAZOL- 5- IL) BENZILlBENZAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 75 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2 iz Primera 67) i l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metanamin hidrohlorida: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.01 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.29-7.10 (4H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 424 (M + H)<+>, 422 (M - HV.
PRIMER77
5- HLOR- 2- t4- FLUOROFENOKSI)- N-!( lS)- l- r4-( 2H- TETRAZOL- 5-IDFENIL1 ETIL) BENZAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 75 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2 iz Primera 67) i l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metanamin hidrohlorida: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.01 (IH, t, J = 6.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.29-7.10 (4H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.9 Hz), 4.52 (2H, d, J - 6.1 Hz); MS (ESI) m/z 424 (M + H)<+>, 422 (M - HJ.
FAZA 1terc- Butilr( lS)- l-(' 4- ciianofenil) etil1karbamat
Mešavinaterc-butil[(lS)-l-(4-bromofenil)etil]karbamata (faza 1 iz Primera 5, 1.50 g, 5.00 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.58 g, 0.50 mmol), cink cijanida (0.59 g, 5.00 mmol) i N,N-dimetilforamida (30 mL) se 16 h meša na 80 °C u atmosferi azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom (200 mL) i ispere sa vodom (100 mL x 3). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (4:1) da se dobije 1.11 g (90%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog sirupa: 'H-NMR (CDC13) 8 7.64-7.61 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.83 (2H, br.s), 1.44-1.42 (12H, m).
FAZA 2. terc- butil l( lS)- l-[ 4-( 2H- tetrazol- 5- il) fenilletil) karbamat
Mešavina etrc-Butil[(lS)-l-(4-cijanofenil)etil]karbamata (faza 1, 1.11 g, 4.51 mmol), natrijum azida (1.75 g, 27.1 mmol) i amonijum hlorida (1.15 g, 27.1 mmol) u N,N-dimetilforamidu (25 mL) se zagreva 24 h na 110 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etrom (200 mL) i ispere sa 1 N rastvorom hidrohloridne kiseline (100 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari. Ostatak se kristališe iz dihlormetana i heksana da se dobije 1.19 g (91%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 1 H-NMR (DMSO-d6) 5 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.74-4.63 (IH, m), 1.37-1.32 (12H, m); MS (ESI) m/z 290 (M + H)<+>, 288 (M - H)-.
FAZA 3. ( dS)-[ 4-( 2H- Tetrazol- 5- il) feninetiliamin hidrohlorid
terc-Butil{(lS)-l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}karbamat (faza 2, 1.19 g, 4.10 mmol) se tretira 1 h sa trifluoracetatnom kiselinom (10 mL) i dihlormetanom (10 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se razblaži sa 4 M rastvorom vodonik hlorida u etil acetatu (20 mL). Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se ispere sa etrom da se dobije 0.77 g (83%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.60 (3H, br.s), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J
= 8.4 Hz), 4.58-4.45 (IH, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 188 (M - H)\
FAZA 3. ( flSV14-(' 2H- Tetrazol- 5- il) fenil] etil| aminhidrohlorid
terc-Butil{(lS)-l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}karbamat (faza 2, 1.19 g, 4.10 mmol) se tretira 1 h sa trifluoracetatnom kiselinom (10 mL) i dihlormetanom (10 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se razblaži sa 4 M rastvorom vodonik hlorida u etil acetatu (20 mL). Mešavina se koncentruje pod sniženim pritiskom a ostatak se ispere sa etrom da se dobije 0.77 g (83%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.60 (3H, br.s), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.58-4.45 (IH, m), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 188 (M - H)".
FAZA 4. 5- Hlor- 2-( 4- fluorofenoksi)- n-(( lS)- l-[ 4-( 2h- tetrazol- 5- il) fenil1etil) benzamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 75 od 5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2 iz Primera 67) i [4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]etil}amin hidrohlorida (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.90 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.49 (4H, m), 7.26-7.20 (2H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 6.96 (IH, d, J = 8.8 Hz), 5.15-5.05 (IH, m), 1.41 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 438 (M + H)<+>, 436 (M - H)".
PRIMER78
5- FLUOR- 2-( 4- FLUOROBENZIL)- N- r4-( 2H- TETRAZOL- 5- IL1BENZIL1NIKOTrN
AMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u Primeru 75 od 5-fluoro-2-(4-fluorobenzil)nikotinske kiseline (faza 3 iz Primera 58) i l-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]metanamin hidrohlorida: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.20 (IH, t, J = 5.7 Hz), 8.59 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, s); MS (ESI) m/z 407 (M + H)<+>, 405 (M - H)".
PRIMER79
5-HLOR-N-(( TSVH4- ar3-HLOROFENIUSULFONIL] AMINO} KARBONIL) FENILlETIL)- 2-( 3 -
FLUOROFENOKSDNIKOTINAMID
U izmešani rastvor 4-[(l S)-l l-({[5-Hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (200 mg, 0.48 mmol) u suvom dihlormetanu (5 mL) se u atmosferi argona doda 3-hlorbenzensulfonamid (105 mg, 0.55 mmol), 4-(dimetilamino)piridin (67 mg, 0.55 mmol) i konačno l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (105 mg, 0.55 mmol). Dobijena mešavina se meša 48 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se podeli između dihlormetana (50 mL) i vode (50 mL). Organski sloj se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom (50 mL), suši (natrijum sulfat) i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela (30 g) uz eluiranje sa dihlormetan/etil acetat (20/1) da se dobije željeni proizvod. Rekristalizacijom produkta iz etil acetata, dobija se 68 mg (24%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnih iglica: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.99 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.09 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.80(4H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (IH, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.19 (4H, m), 5.15 (IH, dq, J = 7.6, 7.0 Hz), 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz).
PRIMER 80
4- r( 1S)- 1 -(( f5- HLOR- 2-( 3, 5- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3 -
ILIKARBONILIAMINOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- f( lSVl-( U5- hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 odterc-butil4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 3,5-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.53 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (IH, dd, J = 6.8, .1.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.83-6.69 (2H, m), 6.40-6.32 (2H, m), 6.25 (IH, br.s), 5.39-5.30 (IH, m), 1.60 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.59 (9H, s).
FAZA 2.4- r( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etinbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.00 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.35 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19-7.00 (3H, m), 5.22-5.11 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 433 (M + H)+, 431 (M-H)".
PRIMER 81
4- r( lS)- l-( fr5- HLORO- 2-( 3- METOKSI- 5- METILFENOKSnPIRIDIN- 3- IL1
KARBONIL) AMINO) ETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- Butil 4- r( lS)- l-( U5- hloro- 2-( 3- metoksi- 5- metilfenoksnpiridin- 3-
il1karbonil) amino) etinbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 odterc- butil4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 3-metoksi-5-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (2H, d, J = 2.8 Hz), 7.95 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.67 (IH, br.s), 6.55-6.51 (2H, m), 5.40-5.30 (IH, m), 3.80 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.57 (3H, d, J = 6.8 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l- tir5- Hloro- 2-( 3- metoksi- 5- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil"| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hloro-2-(3-metoksi-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.97 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.64-6.57 (3H, m), 5.22-5.11 (IH, m), 3.73 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 441 (M + H)<+>, 439 (M - H)\
PRIMER 82
4 -\( 1S)- 1 -({[ 5-( AMINOKARBONIL)- 2-( 3-FLUOROFENOKSDBENZOILlAMINO) ETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 3- brom- 4-( 3- fluorofenoksi) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 3-brom-4-fluorbenzoata i 3-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.33 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.94 (IH, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.38-7.29 (IH, m), 6.96-6.72 (4H, m), 3.92 (3H, s).
FAZA 2. 3- Brom- 4-( 3- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 3-brom-4-(3-fluorofenoksi)benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.41 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (IH, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.40-7.32 (IH, m), 6.97-6.76 (4H, m).
FAZA 3. 3- Brom- 4-( 3- fluorofenoksi) benzarnid
Mešavina 3-brom-4-(3-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2, 550 mg, 1.77 mmol) i 1,1'-karbonildiimidazola (430 mg, 2.65 mmol) u N,N-dimetilformamidu (10 raL) se meša 1 h na 60 °C. Nakon hlađenja do 0 °C, u mešavinu se polako dodaje 25% rastvor amonijaka. Dobijena mešavina se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u 2 M rastvor hidrohloridne kiseline (100 mL) i sve zajedno se ekstrahuje sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (1/1) da se dobije 441 mg (80%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 8 8.14 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.74 (IH, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.36-7.27 (IH, m), 6.97-6.59 (6H, m).
FAZA 4. Metil 5-( aminokarbonil)- 2-( 3- fluorofenokspbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 2 od 3-brom-4-(3-fluorofenoksi)benzamida (faza 3): 'H-NMR (CDC13) 8 8.39 (IH, d, J = 2.1 Hz), 8.00 (IH, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.36-7.27 (IH, m), 7.03 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.70 (3H, m), 6.31 (2H, br.s), 3.85 (3H, s); MS (ESI) m/z 290 (M + H)<+>.
FAZA 5. 5- Aminokarbonil- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-aminokarbonil-2-(3-lfuorofenoksi)benzoata (faza 4): 1 H-NMR (DMSO-dć) 8 8.38 (IH, d, J = 2.2 Hz), 8.12-8.05 (2H, m), 7.47-7.37 (2H, m), 7.13 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.01-6.76 (3H, m); MS (ESI) m/z 276 (M + H)<+>, 274 (M - H)\
FAZA 6. Metil 4-(( lS)- l- U5-( aminokarbonil)- 2-( 3-fluorofenoksi) benzoil] amino} etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-(aminokarbonil)-2-(3-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 5) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.60 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.05 (III, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.42-7.27 (3H, m), 7.00-6.77 (5H, m), 6.12 (IH, br.s), 5.32-5.22 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.51 (2H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 437
(M + H)+,435 (M-H)".
FAZA 7. 4-(( lS)- l-([ 5-( Aminokarbonil)- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoillamino| etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-(aminokarbonil)-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 6): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.87 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (IH, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.38 (4H, m), 7.10-6.84 (4H, m), 5.13-5.04 (IH, m), 1.38 (2H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M + H)<+>, 421 (M - H)\
PRIMER 83
4- f ( 1S)- 1 -({ r5- HLOR- 2-( 3 - HLOR- 2- METILFENOKSDPIRIDIN- 3-IL1KARBONIL) AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- rriSVl- f{ r5- hlor- 2-( 3- hlor- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil) amino) etill benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il])karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-hlor-2-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.57 (IH, dd, J = 2.6,0.7 Hz), 8.18-7.99 (4H, m), 7.44-7.34 (3H, m), 7.23 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (IH, d, J = 8.1 Hz), 5.45-5.35 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M + H)<+>, 457 (M - H)\
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(([ 5- hlor- 2-( 3- hlor- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Mešavina metil 4-[(l S)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2, 230 mg, 0.56 mmol), V V-dimetilformamida (5 mL) i 2 M vodenog rastvora natrijum hidroksida (2.5 mL) se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u 2 M rastvor hidrohloridne kiseline (30 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 2). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari podvakuumom.Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan/metanol (20/1) da se dobije 191 mg (86%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.06 (IH, d, J - 7.9 Hz), 8.25 (IH, d, J - 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.46-7.15 (IH, m), 5.24-5.14 (IH, m), 2.10 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)".
PRIMER 84
4- rn S)- 1 -({ 15- HLOR- 2-( 3- PIRIDrN- 2- ILFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARB0NIL) AMIN0) ETIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lSVl-( U5- hlor- 2-( 3- piridin- 2- ilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil I amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 izPrimera48)i3-piridin-2-ilfenolaCC/2em. Pharm. Buli.1985,53, 1009):1 H-NMR (CDC13)
8 8.71-8.68 (IH, m), 8.56 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.4 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.02-7.99 (2H, m), 7.92-7.81 (2H, m), 7.79-7.76 (2H, m), 7.57 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.20 (2H, m), 5.43-5.33 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 488 (M + H)<+>, 486 (M - H)\
FAZA2. 4- r( lS)- l-(( r5- Hloro- 2- r3- piridin- 2- ilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.08 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.67 (IH, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, đ, J = 2.6 Hz), 8.00-7.85 (6H, m), 7.60-7.50 (3H, m), 7.40-7.27 (2H, m), 5.25-5.15 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)<+>, 472 (M - H)\
PRIMER 85
44( 1 S)- 1 -(( r5- HLOR- 2-( 3- PIRIDIN- 3- ILFENOKSI) PIRIDIN- 3-
IUKARB0NIUAM1N0) ETIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1. metil 44( lS)- l- r( r5- hlor- 2- n- piridin- 3- ilfenoksi) piridin- 3-
il] karboni 11 amino) etil~| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-piridin-3-ilfenola (J.Med. Chem. 1981, 24,1475): 'H-NMR (CDC13) 88.86 (IH, d, J= 1.8 Hz), 8.63 (IH, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.57 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.17-8.15 (2H, m), 8.02-7.99 (2H, m), 7.90-7.86 (IH, m), 7.62-7.36 (6H, m), 7.22-7.18 (IH, m), 5.45-5.34 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 488 (M + H)<+>, 486
(M - H)\
FAZA 2. 4- r( lSVl- t([ 5- Hlor- 2- f3- piridin- 3- ilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil jbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-3-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil]amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.02 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.90 (IH, s), 8.59 (IH, d, J = 4.4 Hz), 8.30-8,06 (3H, m), 7.89-7.81 (2H, m), 7.63-7.47 (6H, m), 7.27 (IH, d, J = 7.1 Hz), 5.25-5.15 (IH, m), 1.67 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)<+>, 472 (M - H)_.
PRIMER 86
4- r( lS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 3- PIRIDIN- 4- ILFENOKSI) PIRIDIN- 3- IL1
KARBONILIAMINOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-(( rS- hlor- 2- r3- piirdin- 4- ilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-piridin-4-ilfenola( J. Heterocycl. Chem. 1991, 28,933): 'H-NMR (CDC13)
5 8.69 (2H, dd, J =4.4, 1.6 Hz), 8.57 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (IH, br.s), 8.00 (2H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.61-7.42 (7H, m), 7.27-7.22 (IH, m), 5.45-5.34 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 488 (M + H)<+>, 486 (M - H)\
FAZA 2. 4-[ YlSV1 -({[ 5- hloro- 2-( 3- piridin- 4- ilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etiljbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-4-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.03 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.30 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.74-7.53 (7H, m), 7.34-7.31 (IH, m), 5.25-5.14 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)<+>, 472 (M - H)\
PRIMER 87
4-(( 1S)- 1 - { r( 5- HLOR- 2- FENOKSIPIRIDIN- 3 -
IDKARBONIL1 AMINO) ETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-(( lS)- l-( f( 5- hlor- 2- fenoksipiridin- 3-
il) karbonil1amino| etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i fenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.21 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.50-7.41 (4H, m), 7.34-7.29 (IH, m), 7.20-7.15 (2H, m), 5.42-5.33 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 411 (M + H)<+>, 409 (M - H)\
FAZA 2. 4-(( 1 S)- l- (| Y5- Hlor- 2- fenoksipiridin- 3- iDkarbonillaminoIetiDbenzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-((lS)-l-{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.03 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.27-7.18 (3H, m), 5.22-5.13 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 397 (M + H)<+>, 395 (M
-H)\
PRIMER 88
4- rnS)- l-({ r5- HLORO- 2- t2, 4- DIMETILFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONILIAMINCOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lSVl-(( r5- hlor- 2-( 2, 4- dimetilfenoksi) piridin- 3-
illkarboniUamino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,4-dimetilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.56 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.32 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.09 (2H, m), 6.99 (IH, d, J = 8.1 Hz), 5.45-5.36 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 439 (M + H)<+>, 437 (M - HV.
FAZA 2. 4- r( lS)- l- t{ r5- Hlor- 2- t2. 4- dimetilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil| amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-(([5-hlor-2-(2,4-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.99 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.09-6.95 (3H, m), 5.24-5.14 (IH, m), 2.29 (3H, s), 2.01 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - H)\
PRIMER 89
4- r( lS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 2, 3- DIMETILFENOKSI) PIRIDIN- 3-ILIKARBONILIAMINOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- rnS1- l-({[ 5- hlor- 2-( 23- dimetilfenoksi) piridin- 3-
il1karbonil) amino) etil~| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,3-dimetilfenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.56 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.32 (IH, d, J = 7.4 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.02-7.99 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.13 (2H, m), 6.95 (IH, d, J = 7.7 Hz), 5.46-5.36 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.05 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 2. 4- rnS)- l-(( r5- Hlor- 2- t2, 3- dimetilfenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS]-l-({[5-hlor-2-(2,3-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.02 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16-7.05 (2H, m), 6.97 (IH, d, J = 7.2 Hz), 5.24-5.15 (IH, m), 2.27 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.47 (3H, d, J =7.0 Hz); MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - HV.
PRIMER 90
4- r( l S)- l- t { 15- HLOR- 2-( 3. 5- DIMETILFENOKSI) PIRIDIN- 3 -
ILIKARBONIL} AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3, 5- dimetilfenoksi) piridin- 3-
inkarbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3,5-dimetilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, dd, J = 2.6, 0.3 Hz), 8.24 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (IH, d, J = 3.0 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (IH, s), 6.77 (2H, s), 5.42-5.32 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.36 (6H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.1 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(([ 5- Hlor- 2-( 3. 5- dimetilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil| amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.98 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.86 (IH, s), 6.78 (2H, s), 5.21-5.12 (IH, m), 2.27 (6H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - H)".
PRIMER 91
4- r( lS)- l-({( 5- HLOR- 2-( 3, 4- DIMETILFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONILIAMINOIETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l- t( r5- hlor- 2-( 3, 4- dimetilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonillamino) etiljbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera48) i 3,4-dimetilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (IH, d, J = 7.4 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.97-6.87 (2H, m), 5.42-5.32 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.29 (6H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.1 Hz).
FAZA 2. 4-[( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( 3, 4- dimetilfenoksi) piridin- 3-
il1karbonil) amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.98 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (IH, d, J = 8.1 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 5.22-5.12 (IH, m), 2.22 (6H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 425 (M + H)<+>, 423 (M - H)\
PRIMER 92
4-(( lS)- l-{[( 5- HLOR- 2-{ 4- r2-( DIMETILAMINO) ETILlFENOKSI} PIRIDIN- 3-IDKARBONIL] AMINO IETIDBENZOEVA KISELINA HIDROHLORID
FAZA 1. metil 4-( TlS)- l-{ r( 5- hlor- 2-{ 4- f2-( dimetilamino) etil] fenoksi} piridin- 3- il) karbonil1aminojetil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 4-[2-(dimetilamino)etil]fenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.53 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.23 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.02-7.98 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.30 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 5.39-5.30 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.87-2.82 (2H, m), 2.63-2.58 (2H, m), 2.33 (6H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 2. 4-( flSV1 -([( 5- Hlor- 2-{ 442-( dimetilaminoN) etirifenoksi) piridin- 3-
iDkarbonillaminoletil) hidrohlorid benzoeve kiseline
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-((lS)-l-{[(54rlor-2-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenoksi}piridin-3-il)karbonil] amino }etil)benzoata (faza 1), a nakon toga konvertuje u hidrohloridnu so sa 4 M rastvorom hidrogen hlorida u etil acetatu: 1 H-NMR (DMSO-d5) 5 9.04 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.22-5.12 (IH, m), 3.29-3.25 (2H, m), 3.04-2.99 (2H, m), 2.80 (6H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 468 (M + H)<+>, 466 (M - H)".
PRIMER 93
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 2. 3- DIHLOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- IL1
KARB0NIL1AMIN0) ETIL1BENZQEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-({ r5- hlor- 2-( 2J- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil) amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,3-dihlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.55 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.10-7.99 (4H,m), 7.48-7.21 (5H, m), 5.45-5.34 (IH, m), 3.90 (3H,s), 1.61 (3H, d,J = 7.1 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( 2. 3- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.04 (IH, d, J = 7.79 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.41 (5H, m), 5.24-5.15 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 465 (M + H)<+>, 463 (M - H)\
PRIMER 94
4- rflS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 2, 4- DIHLOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-ILIKARBONIL} AMINOETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lSH-(( r5- hlor- 2-( 2<4- dihlorofenoksnpiridin- 3-
illkarboniUamino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino)etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,4-dihlorofenola:<!>H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09-7.99 (4H, m), 7.52 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (IH, dd, J = 8.7,2.4 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.7 Hz), 5.44-5.34 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 2. 4- f( lS)- l- f([ 5- Hlor- 2-( 2, 4- dihlorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etill benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.03 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.55-7.44 (4H, m), 5.24-5.14 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 465 (M + H)<+>, 463 (M - H)\
PRIMER 95
4- r( lS)- l-(([ 5- HLOR- 2-( 2. 5- DIHLOROFENOKSI) PIRIDrN-3-ILl
KARBONIL| AMrNO) ETIL lBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- f( lS)- l-(i[ 5- hlor- 2-( 2. 5- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil~| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2,5-dihlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.55 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.34 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.27-7.99 (3H, m), 7.46-7.43 (3H, m), 7.35 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.29-7.25 (IH, m), 5.44-5.34 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l-((( 5- Hlor- 2-( 2, 5- dihlorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino ) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 1): 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 8.99 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.31 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.61 (2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.25-5.15 (IH, m), 1.48 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 465 (M + H)<+>, 463 (M - HV.
PRIMER 96
4- r( 1 S)- l-( { r5- HLOR- 2-( 3, 4- DIHLOROFENOKSI) PIRIDIN-3-ILT
KARBONIL} AMINCOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-[( lSVI-( f r5- hlor- 2- t3, 4- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera48) i 3,4-dihlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 6 8.52 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.7, 1.9 Hz), 7.93 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.51 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (IH, dd, J = 8.7,2.6 Hz), 5.42-5.31 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.60 (3H, d,J = 6.9Hz).
FAZA 2. 4- rnS)- l- ar5- Hlor- 2-( 3. 4- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-I-({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 5.22-5.13 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 465 (M + H)<+>, 463 (M - H)".
PRIMER97
4- rflSVl-({ r5- HLOR- 2-( 3, 5- DIHLOROFENOKSI) PIRIDrN- 3- IL1
KARBONIL| AMrNO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-[( lS)- l-((|' 5- hlor- 2- t3, 5- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il| karbonil) amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3,5-dihlorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.02 (2H, dd, J = 6.6, 1.8 Hz), 7.84 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (IH, t, J = 1.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 1.8 Hz), 5.41-5.31 (IH, m), 3.91 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l-( l[ 5- Hlor- 2-( 3. 5- dihlorofenoksi) piridin- 3-
il) karbonil| amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.99 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.35 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.17 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.49 (3H, m), 7.39 (2H, d, J= 1.8 Hz), 5.22-5.12 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 465 (M + H)<+>, 463 (M - HV.
PRIMER 98
4-[ aS)- l- a[ 5- HLOR- 2-( 4- HLOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL) AMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa dve faze postupka koji je opisan u fazi 2 i 3 iz Primera 45. Prvo, terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoat (faza 1 iz Primera 45) reaguje sa 4-hlorfenolom. Nakon toga, sirovi produkt se konverutuje u odgovarajuću karboksilnu kiselinu: 'H-NMR (CDC13) 6 8.55 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.11-8.02 (3H, m), 7.50-7.39 (4H, m), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.44-5.31 (IH, m), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 431 (M + H)<+>, 429 (M - H)\
PRIMER 99
4- rnS)- l- d5- HLOR- 2- rt5- FLUOROPIRIDIN- 3-IDOKSIlBENZOIL} AMINCOETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 3- il) oksi1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 5-fluoropiridin-3-ola: MS (ESI) m/z 282 (M + H)<+>.
FAZA 2. 5- Hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 3- il) oksi] benzoeva kiselina
U rastvor metil 5-hlor-2-[(5-fluoropiridin-3-il)oksi]benzoata (80 mg, 0.28 mmol) u metanolu (2 mL) se doda 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL) i reaktivna mešavina se meša 12 h na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se zakiseli sa 2 M rastvorom hidrohloridne kiseline (2.5 mL). Precipitat se izdvoji filtriranjem da se dobije 61 mg (80%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 8.24 (IH, br.s), 8.19 (IH, br.s), 8.07 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.06 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.98 (IH, td, J = 9.4, 2.2 Hz).
FAZA 3. metil 4-[( lS)- l-({ 5- hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 3- il) oksi] benzoil} amino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-[(5-fluoropiridin-3-il)oksi]benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.33 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.38-7.25 (IH, m), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (IH, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.91 (IH, d, J = 8.7 Hz), 5.38-5.25 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 4. 4- r( lS)- l-({ 5- Hlor- 2- r( 5- fluoropiridin- 3-
il) oksi1benzoil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 99 od metil 4-[(lS)-l-({5-hlor-2-[(5-fluoropiridin-3-il)oksi]benzoil}amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (CDC13) 5 8.35 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.22 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.36-7.26 (IH, m), 7.31 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-6.90 (2H, m), 5.36-5.20 (IH, m), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 415 (M + H)<+>, 413 (M - H)\
PRIMER 100
4- r( lS)- l- t{ 5- HLOR- 2- r( 5- HLOROPIRIDIN- 3-IDOKSIlBENZOIL) AMINOETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- hloro- 2- r( 5- hloropiridin- 3- il) oksilbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa dve faze postupka koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 i fazi 2 iz Primera 99. Prvo, metil 5-hlor-2-fluorbenzoat reaguje sa 5-hloropiridin-3-olom. Nakon toga, sirovi produkt se hidrolizuje u odgovarajuću karboksilnu kiselinu: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.36 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.70 (IH, dd, J = 8.8,2.6 Hz), 7.50 (IH, dd, J = 2.4,2.0 Hz), 7.29 (IH,
d, J = 8.8 Hz).
FAZA 2. metil 4-[( lS)- l-({ 5- hlor- 24( 5- hloropiridin- 3- il) oksi1benzoil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hloro-2-[(5-hloropiridin-3-il)oksi]benzoeve kiseline (faza 1) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.41 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.5 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.37-7.28 (IH, m), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (IH, dd, J = 2.5, 2.0 Hz), 6.90 (IH, d, J = 8.7 Hz), 5.37-5.22 (IH, m), 3.91 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 3. 4-[( lS)- l-({ 5- Hlor- 2-[( 5- hloropiridin- 3- il) oksi1benzoil} amino) etil1benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 99 od metil 4-[(lS)-l-({5-hlor-2-[(5-hloropiridin-3-il)oksi]benzoil)amino)etil]benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.43 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.37-7.29 (IH, m), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (IH, dd, J = 2.6, 2.0 Hz), 6.92 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.37-5.23 (IH, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 431 (M + H)<+>, 429 (M - H)'.
PRIMER 101
4- K1S)- 1 -({ 5- HLOR- 2-[ f 5- FLUORO PIRIDIN- 2-IL) OKSI) BENZOIL) AMrNO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-[( 5- nitropiridin- 2- il) oksi] benzoat
Mešavina metil 5-hlor-2-hidroksibenzoata (2.35 g, 12.6 mmol), 2-hlor-5-nitropiridina (2.00 g, 12.6 mmol) i kalijum karbonata (5.23 g, 37.8 mmol) u N,/V-dimetilformamidu (50 mL) se meša 1 h na 120 °C. Reaktivna mešavina se sipa u vodu i vodena mešavina se ekstrahuje sa mešavinom (3/1) etil acetata i toluena. Organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (4/1) da se dobije 3.79 g (97%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 8.94 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.52 (IH, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 8.05 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.60 (IH, dd, J =8.6, 2.8 Hz), 7.18 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (IH, d, J = 9.0 Hz), 3.73 (3H, s).
FAZA 2. Metil 2-|"( 5- aminopiridin- 2- il) oksi]- 5- hlorbenzoat
Mešavina metil 5-hlor-2-[(5-nitropiridin-2-il)oksi]benzoata (faza 1, 1.59 g, 5.2 mmol) i 5% paladijumaNA aktivnom uglju (149 mg) u etil acetatu (25 mL) se meša na sobnoj temperaturi 1 h u atmosferi vodonika. Reaktivna mešavina se filtrira kroz Celite® ploču i filtrat se upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan/metanol (50/1) da se dobije 301 mg (21%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 7.92 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.56 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 8.7,2.6 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (IH, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.49 (2H, br.s).
FAZA 3. Metil 5- hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 2- il) oksi~| benzoat
U rastvor natrijum nitrita (224 mg, 3.25 mmol) u vodi (5 mL) se na 0 °C doda metil 2-[(5-aminopiridin-2-il)oksi]-5-hlorbenzoat (907 mg, 3.25 mmol) i 48%rastvor tetrafluoroborne kiseline u vodi (5 mL). Reaktivna mešavina se meša 5 h. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i suši pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi.U tetrafluoroborat u čvrstom stanju se doda hlorobenzen (5 mL) i mešavina se 40 min zagreva na 140 °C. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom. Rastvor se ispere sa slanim rastvorom i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (8/1) da se dobije 382 mg (42%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 5 7.98 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.90 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.59-7.41 (2H, m), 7.14 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (IH, dd, J = 8.9, 3.5 Hz), 3.72 (3H, s).
FAZA 4. 5- Hlor- 2- f( 5- fluoropiridin- 2- il) oksi1benzoeva kiselina
U rastvor metil 5-hlor-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]benzoata (204 mg, 0.72 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) se doda 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1.5 mL) i reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 24 h. Nakon toga se reaktivna mešavina zakiseli sa 2 M rastvorom hidrohloridne kiseline (2 mL). Precipitati se sakupe filtriranjem i suše pod sniženim pritiskom da se dobije 184 mg (95%) naslovljenog jedinjenja:<*>H-NMR (DMSO-d6) 8 8.02 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.85-7.66 (2H, m), 7.66 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 9.0, 3.5 Hz).
FAZA 5. Metil 4-[( lS)- l-({ 5- hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 2- il) oksi] benzoil} arnirio) etil1berizoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hloro-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]benzoeve kiseline (faza 5) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 7.99 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (IH, d, J = 3.1 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50-7.39 (2H, m), 7.35-7.21 (3H, m), 6.99 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (IH, dd, J = 8.9, 3.3 Hz), 5.31-5.17 (IH, m), 3.91 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)<+>, 427 (M - H)\
FAZA 6. 4-[( lS)- l-(( 5- Hlor- 2-[( 5- fluoropiridin- 2- il) oksilbenzoiI) amino) etil1benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 99 od metil 4-[(lS)-l-({5-hlor-2-[(5-fluoropiridin-2-il)oksi]benzoil}amino)etil]benzoata (faza 5): 1 H-NMR (CDC13) 8 8.05-7.93 (4H, m), 7.52-7.40 (2H, m), 7.37 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 6.99 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (IH, dd, J = 8.9, 3.5 Hz), 5.34-5.19 (IH, m), 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 415 (M + H)<+>, 413 (M - H)".
PRIMER 102
4- r( 1 S)- l-( { 5- HLOR- 2- r( 5- HLOROPIRIDrN- 2-IL) OKSIlBENZOILlAMrNO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-[( 5- hloropiridin- 2- il) oksi" lbenzoat
U rastvor metil 2-[(5-aminopiridin-2-il)oksi]-5-hlorbenzoata (faza 2 iz Primera 101,1.00 g, 3.6 mmol) u 0.66 M rastvoru hidrohloridne kiseline (11 mL) se na 0 °C doda natrijum nitrit (252 mg, 3.6 mmol) u vodi (5 mL). Reaktivna mešavina se meša 30 mim na 0 °C. Mešavina se u kapima doda u izmešanu suspeziju bakar(IT) hlorida (1.21 g, 9.0 mmol) u acetonu (18 mL) i vodi (5.4 mL). Ukupna količina se meša 30 minuta na 50 °C. Nakon toga se reaktivna mešavina sipa u vodu i doda se rastvor amonijaka. Vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se ispere sa slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (20/1) da se dobije 347 mg (32%) naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 8 8.00 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.99 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.14 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (IH, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2- f( 5- hloropiridin- 2- il) oksilbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 99 od metil 5-hlor-2-[(5-hloropiridin-2-il)oksi]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.04 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.02 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.68 (IH, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.56 (IH, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.14 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (IH, d, J = 8.7 Hz).
FAZA. 3 Metil 4- r( lS)- l-(^ 5- hlor- 2- rC5- hloropiridin- 2- il) oksi1benzoillamino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-[(5-hloropiridin-2-il)oksi]benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 8 8.04 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.94 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (IH, dd, J - 8.8, 2.6 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (IH, d, J = 8.8 Hz), 5.28-5.16 (IH, m), 3.91 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 4. 4- fflS)- l-(( 5- Hlor- 2- r( 5- hloropiridin- 2- il) oksi1benzoil} amino) etinbenzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 99 od metil 4-[(lS)-l-({5-hlor-2-[(5-hloropiridin-2-
il)oksi]benzoil}amino)etil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (CDC13) 8 8.07 (IH, d, J =
2.6 Hz), 8.04-7.94 (3H, m), 7.66 (IH, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.33-7.13 (3H, m), 7.01 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.30-5.15 (IH, m), 1.43 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 431 (M + H)<+>, 429 (M - H)".
PRIMER 103
5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- r( lS)- l-( 4-( rMETILSULFONIDAMINOlKARBONILIFENIDETILlNIKOTINAMID
Mešavina 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44, 250 mg, 0.60 mmol), metansulfonamida (60 mg, 0.63 mmol), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (139 mg, 0.73 mmol) i dimetilaminopiridiena (78 mg, 0.63 mmol) u dihlorometanu (5 mL) se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa etil acetatom. Rastvor se ispere sa 1 M rastvorom hidrohloridne kiseline, vodom i slanim rastvorom, suši preko natrijum sulfata i upari. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan/metanol (40/1) da se dobije 292 mg (98%) naslovljenog jedinjenja:<l>H-NMR (CDC13) 6 8.52 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.16-8.02 (IH, m), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.10 (4H, m), 5.44-5.28 (IH, m), 3.41 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 492 (M + H)<+>, 490 (M - H)".
PRIMER 104
5- HLOR- N-{( lSH4-( if( 2-
HLOROFENIDSULFONILl AMINO} KARBONIDFENIL1ETIL1 - 2( 4-FLUOROFENOKSDNIKOTINAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-Hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-
il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44) i 2-hlorobenzensulfonamida: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.23-8.12 (2H, m),
8.04 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.47-7.16 (5H, m), 7.15-7.01 (5H, m), 5.45-5.25 (IH, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz); MS (ESI) m/z 588 (M + H)<+>, 586 (M - H)'.
PRIMER 105
4-( flS)- l- ir5- HLOR- 2-( 3- HLOR- 5- FLUOROFENOKSI) BENZOILl AMINO}
ETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 3- hlor- 5- fluorofenoksi) benzoil]amino}etil)benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu šatri faze postupka koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67, fazi 2 iz Primera 43 i fazi 3 iz Primera 1. Prvo, metil 5-hlor-2-fluorobenzoat reaguje sa 3-hlor-5-fluorofenolom. Zatim, sirovi produkt se hidrolizira u odgovarajuću karboksilnu kiselinu. Konačno, karboksilna kiselina se kondenzuje sa metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohloridom (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.12 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.93-6.86 (IH, m), 6.69 (IH, br.s), 6.53 (IH, td, J = 9.4, 2.2 Hz), 5.36-5.19 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 2. 4-(( lS)-l-{(" 5- Hlor- 2-( 3- hlor- 5- fluorofenoksi) benzoil1amino} etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 43 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza
1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.39 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.88 (IH, m), 6.72-6.68 (IH, m), 6.53 (IH, td, J = 9.4, 2.2 Hz), 5.34-5.23 (IH, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 448 (M + H)<+>, 446 (M - H)\
PRIMER 106
5- HLOR- N- {( 1S V1 - f 4-( ([( 4-HLOROFENIL) SULFONIL1AMIN01KARBONIL) FENILlETILI- 2- f4-FLUOROFENOKSDNIKOTINAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoevE kiselinE (faza 5 iz Primera 44) i 4-hlorobenzensulfonamiđa: 'H-NMR (CDC13) 8 8.51 (III, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16-8.03 (IH, m), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.08 (4H, m), 5.39-5.24 (IH, m), 1.57 (3H, d, J = 7.4 Hz); MS (ESI) m/z 588 (M + H)<+>, 586 (M - H)\PRIMER 1075- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- l -(( 1 S)- l -[ 4-(( [( 5- METILPIRIDIN- 2-IDSULFONILl AMINO} KARB ONIDFENIL] ETIL} NIKOTIN AMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve
kiseline (faza 5 iz Primera 44) i 5-metilpiridin-2-sulfonamida: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 8.95 (IH, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (IH, br.s), 8.26 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.92-7.70 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.23 (4H, m), 5.22-5.08 (IH, m), 2.34 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 569 (M + H)<+>, 567 (M - H)'.
PRIMER 108
5- HLOR- 2-(, 4- FLUOROFENOKSI)- N- (ti S)-1 -\ 4-( {|Y3-FLUORFENIDSULFONILIAMINOIKARBONIDFENILIETILINICOTINAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44) i 3-fluorobenzensulfonamida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.86 (IH, br.s), 8.51 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14-8.08 (IH, m), 7.98-7.91 (IH, m), 7.89-7.81 (IH, m), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.50 (IH, m), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.30 (IH, m), 7.21-7.08 (4H, m), 5.37-5.24 (IH, m), 1.57 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 572 (M + H)<+>, 570 (M - HV.
PRIMER 109
5- HLOR- 2- f 4- FLUOROFENOKSD- N-{( 1S)- 1 -\ 4 -(U( 3 -
METILFENIDSULFONIL] AMINO) KARBONiPFENILjETIL} NIKOTIN AMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44) i 3-metilbenzensulfonamida: 'H-NMR (CDC13) 8 8.90 (IH, br.s), 8.51 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.97-7.89 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.38 (4H, m), 7.20-7.05 (4H, m), 5.37-5.24 (IH, m), 2.44 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 568 (M+ H)<+>, 566 (M - H)\
PRIMER 110
5- HLOR- 2-( 4- FLUOROFENOKSI)- N- {( 1S)- 1 -\ 4 -( ( f ( 3 -
METILFENIDSULFONILIAMINOIKARBONIDFENILIETILINIKOTINAMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44) i 3-metoksibenzensulfonamida: 1 H-NMR (CDCI3) 5 8.51 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.70-7.64 (2H, m), 7.49-7.39 (3H, m), 7.21-7.08 (5H, m), 5.37-5.25 (IH, m), 3.88 (3H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz); MS (ESI) m/z 584 (M + H)<+>, 582 (M - H)_.
PRIMER 111
5- HLOR- N- l( lS)- l-( 4-( r( CIKLOHEKSILSULFONIL) AMINQ1KARBONILlFENIL) ETIL1- 2-( 4- FLUORO
FENOKSI) NIKOTIN AMID
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 103 od 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofcnoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline (faza 5 iz Primera 44) i cikloheksansulfonamida( Helv. Chim. Ada1975,58,2321): 'H-NMR (CDC13) 58.53 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15-8.08 (IH, m), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.22-7.10 (4H, m), 5.42-5.30 (IH, m), 3.80-3.65 (IH, m), 2.26-2.16 (2H, m), 1.98-1.85 (2H, m), 1.78-1.50 (4H, m), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.43-1.15 (2H, m); MS (ESI) m/z 560 (M + H)<+>, 558 (M - HV.
PRIMER 112
4-( lS)- l-( r5- HLOR- 2-( 3- FLUOROBENZIL) BENZOIL1AMINO} ETIL) BENZOEYA
KISELINA
FAZA 1. Metil 2-( bromometil)- 5- hlorbenzoat
Mešavina metil 5-hlor-2-metilbenzoata (3.13 g, 17.0 mmol), TV-bromosukcinimida (3.17 g, 17.8 mmol), benzoil peroksida (0.41 g, 1.70 mmol) i ugljen tetrahlorida (80 mL) se meša 16 h na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa dihlormetanom (200 mL) i ispere sa zasićenom vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (150 mL) i slanim rastvorom (150 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (60:1) da se dobije 1.13 g (25%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDCI3) 8 7.96 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.96 (3H, s).
FAZA 2. Metil 5- hlor- 2-( 3- fluorobenzil) benzoat
Mešavina metil 2-(bromometil)-5-hlorobenzoata (faza 1, 300 mg, 1.14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (132 mg, 0.11 mmol) u 1,2-dimetoksietanu (6 mL) se meša 30 min na 50 °C u atmosferi azota. Nakon toga se dodaju 3-fluorofenilborna kiselina (191 mg, 1.37 mmol) i 2 M rastvor natrijum karbonata (2.28 mL, 4.55 mmol) i dobijena mešavina se zagreva 16 h na 90<0>C u atmosferi azota. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se razblaži sa etil acetatom (50 mL) i ispere sa 1 M rastvorom hidrohloridne kiseline (30 mL), zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti sa TLC [heksan /etil acetat (8:1)J da se dobije 107 mg (34%) naslovljenog jedinjenja u obliku bezbojnog ulja: 'H-NMR (CDC13) 8 7.91 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (IH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.26-7.14 (2H, m), 6.91-6.79 (3H, m), 4.34 (2H, s),3.84 (3H, s).
FAZA 3. 5- Hlor- 2-( 3- fluorobenzil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-fluorobenzil)benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 8 8.07 (IH, d, J = 2.5 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 1.27-1 AS (2H, m), 6.92-6.80 (3H, m), 4.40 (3H, s).
FAZA 4. metil 4- r( lS)- l-( r5- hlor- 2-(' 3- fluorobenzil) benzoil1amino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-fluorobenzil)benzoeve kiseline (faza 3) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.00-7.96 (2H, m), 7.36-7.14 (6H, m), 6.90-6.74 (3H, m), 5.93 (IH, d, J = 7.3 Hz), 5.20 (IH, dq, J = 7.3, 7.0Hz), 4.12 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 426 (M + H)<+>, 424 (M - HV.
FAZA 5. 4-(( lS)- l-{|" 5- Hlor- 2-( 3- fluorobenzil) benzoil] amino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-fluorobenzil)benzoil]amino)etil)benzoata (faza 4):<*>H-NMR (DMSO-d6) 8 9.02 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.20 (6H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 5.11 (IH, dq, J = 7.2, 7.2 Hz), 4.08 (IH, d, J = 14.8 Hz), 4.02 (IH, d, J = 14.8 Hz), 1.39 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 412 (M + H)<+>, 410 (M - H)\
PRIMER 113
4- raS)- l- ar5- HLOR- 2-( 3- METILFENOKSI) PIRIDrN- 3-ILjKARBONIL I AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4-[( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i m-krezola: MS (ESI) m/z 467 (M + H)<+>, 465 (M - H)".
FAZA 2. 4- f( lS)- l-({[ 5- Hlor- 2-( 3- metilfenoksi) piridin- 3- illkarbonil| amino) etil1benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 12.9 (IH, br.s), 9.00 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.10-6.90 (3H, m), 5.30-5.05 (IH, m), 2.32 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 411 (M + H)<+>, 409 (M - HV.
PRIMER 114
4-(( 1 SVI- { 15- HLORQ- 2-( 2. 3-DIFLUOROFENOKSDBENZOIL) AMINO) ETI DBENZOEV A KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 2,3-difluorofenola: 1 H-NMR (CDC13) 5 7.94 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 8.7,2.6 Hz), 7.05-6.86 (3H, m), 6.72-6.60 (IH, m), 3.85 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.09 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.20-7.00 (2H, m), 6.95-6.70 (2H, m).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi) benzoillamino| etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksijbenzoeve kiseline (faza 2): 'H-NMR (CDCI3) 8 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.44-7.31 (3H, m), 7.14-7.00 (2H, m), 6.85 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.81-6.68 (IH, m), 5.33 (IH, dq, J = 7.4, 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>, 444 (M - H)\
FAZA4.4-((lS)-l-([ 5- Hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi) benzoillamino) etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.96 (IH, d, J= 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.54 (IH, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.06 (3H, m), 6.85-6.72 (IH, m), 5.12-4.94 (IH, m), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - H)\
PRIMER 115
4-( flS)- l-( r5- HLOR- 2-( 2, 4-DIFLUOROFENOKSDBENZOIL1 AMINO lETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 2, 4- difluorofenoksi] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 2,4-difluorofenola: 1 H-NMR (CDC13) 5 7.90 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.39 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.05-6.91 (2H, m), 6.89-6.80 (IH, m), 6.80 (IH, d, J = 8.8 Hz), 3.85 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 2, 4- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi]benzoata (faza 1): 1 H-NMR (CDCI3) 8 8.11 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.43 (IH, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.18-7.07 (IH, m), 7.06-6.86 (2H, m), 6.75 (IH, d, J = 8.9 Hz).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 2, 4- difluorofenoksi) benzoil] amino} etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.16 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80-7.70 (IH, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (IH, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.14-6.87 (3H, m), 6.73 (IH, d, J =8.9 Hz), 5.45-5.27 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>, 444 (M - HV.
FAZA 4. 4 -(( l S)- l -([ 5- Hlor- 2-( 2, 4- difluorofenoksi) benzoillamirio} etinbenzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3):<*>H-NMR (DMSO-d6) 8 8.93 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53-7.38 (5H, m), 7.26-7.03 (2H, m), 6.92 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.17-5.00 (IH, m), 1.39 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - H)\
PRIMER 116
4-(( T S)- 1 - { r5- HLOR- 2-( 3, 4- DIFLUOROFENOKSDBENZOILI
AMINO} ETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3, 4- difluorofenoksi1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 3,4-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 7.92 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.11 (IH, q, J = 9.1 Hz), 6.95 (IH, d, J = 8.7 Hz), 6.85-6.72 (IH, m), 6.71-6.59 (IH, m), 3.83 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3, 4- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(3,4-dilfuorofenoksi]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.09 (IH, d, J - 2.8 Hz), 7.49 (IH, ddt, J = 8.7, 2.8, 0.7 Hz), 7.17 (IH, q, J = 9.2 Hz), 6.97-6.85 (2H, m), 6.80-6.70 (IH, m).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- Hloro- 2-( 3, 4- difluorofenoksi) benzpil] amino} etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.98-7.93 (2H, m), 7.60 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.35-7.29 (2H, m), 7.14 (IH, q, J = 8.9 Hz), 6.88-6.78 (2H, m), 6.73-6.66 (IH, m), 5.31 (IH, dq, J = 7.4, 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>, 444 ((M - H)\
FAZA 4. 4-(( lS)- I-{[ 5- Hlor- 2-( 3, 4- difluorofenoksi) benzoillamino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-Hloro-2-(3,4-difluorofenoksi)benzpil]amino}etil)benzoata (faza
3): 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 8.88 (IH, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.58 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.53 (IH, dd, J = 8.7, 2.8 Hz),'7.48-7.32 (3H, m), 7.17-7.03 (2H, m), 6.85-6.75 (IH, m), 5.13-4.93 (IH, m), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M
-HV.
PRIMER 117
4- r( lS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 3- HLOR- 5- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3-IL1KARBONIL} AMINCOETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r( lS)- l-({ f5- hlor- 2-( 3- Hloro- 5-fluorofenoksi) piridin- 3- il1karbonil| amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata(faza 1 iz Primera 45) i 3-hlor-5-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.88-7.80 (III, m), 7.40 (211, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.02 (IH, m), 7.00-6.94 (IH, m), 6.87-6.80 (IH, m), 5.43-5.27 (IH, m), 1.68-1.55 (12H, m); MS (ESI) m/z 505 (M + H)<+>, 503 (M - HV.
FAZA 2. 4- r( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( 3- hlor- 5- fluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil) amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-Hloro-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-dć) 8 9.01 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.33 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.26 (IH, m), 7.25-7.11 (2H, m), 5.23-5.06 (IH, m), 1.43 (3H, d, J = 7.3 Hz); MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - HV.
PRIMER 118
4-(( lSVl-{[ 5- HLOR- 2-( 3, S-DIFLUOROFENOKSPBENZOIL] AMINO IETIDBENZOEV A KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 3,5-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.00-7.90 (IH, m), 7.55-7.47 (IH, m), 7.08-7.00 (IH, m), 6.60-6.35 (3H, m), 3.81 (3H,s).
FAZA 2. 5- hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67odmetil5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi]benzoata(faza 1): 1 H-NMR (CDCI3) 8 8.09 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.65-6.40 (3H, m).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi) benzoil1amino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2): 'H-NMR (CDCI3) 8 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.58-6.68 (IH, m), 6.48-6.38 (2H, m), 5.31 (IH, dq, J = 7.9, 7.0 Hz), 3.91 (3H, s), 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>, 444 (M - H)\
FAZA 4. 4-(( lS)- l-{[ 5- Hlor- 2-( 3, 5- difluorofenoksi) benzoinamino} etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera
1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 12.9 (IH, br.s), 8.89 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68-7.55 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.00-6.90 (IH, m), 6.70-6.58 (2H, m), 5.04 (IH, dq, J = 7.7, 6.9 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - HV.
PRIMER 119
4-(( 1S)- 1 - ( f5- HLOR- 2-( 3 - METILFENOKSDBENZOIL1 AMINO) ETIDBENZOEVA
KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- metilfenoksi] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i m-krezola: 1 H-NMR (CDC13) 57.89 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.40 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.21 (IH, t, J = 7.9 Hz), 6.96-6.87 (2H, m), 6.81-6.72 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.83 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- metilfenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(3-metilfenoksi]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 58.15 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.31 (IH, t, J = 7.9 Hz), 7.10-7.02 (IH, m), 6.93-6.85 (2H, m), 6.83 (IH, d, J = 9.0 Hz ), 2.37 (3H, s).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{|" 5- hlor- 2-( 3- metilfenoksi) benzoil1amino) etil) benzoata
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hloro-2-(3-metilfenoksi)benzoeve kiseline (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.18 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.00-7.86 (3H, m), 7.40-7.20 (4H, m), 7.07-6.98 (IH, m), 6.98-6.74 (3H, m), 5.38-5.20 (IH, m), 3.88 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.48 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 424 (M + H)<+>, 422 (M - HV.
FAZA 4. 4-(( lS)- l-{[ 5- Hlor- 2-( 3- metilfenoksi) benzoil] arnino} etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((l S)-l-{ [5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSOd6) 5 8.84 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (IH, t, J = 7.7 Hz), 7.02-6.90 (2H, m), 6.83-6.72 (2H, m), 5.11-4.96 (IH, m), 2.25 (3H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS-(ESI) m/z 410 (M + H)<+>, 408 (M - HV.
PRIMER 120
4-(( 1S)- 1 - ( 15- HLOR- 2-( 2, 6-DIFLUOROFENOKSDBENZOILjA MINOlETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 2-( 2, 6- difluorofenoksi)- 5- nitrobenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 2-fluoro-5-nitrobenzoata( J. Org. Chem. 1990, 55,2034.) i 2,6-difluorofenola: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.83 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (IH, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.32-7.20 (IH, m), 7.12-7.02 (2H, m), 6.82 (IH, d, J = 9.2 Hz), 3.98 (3H, s); MS (ESI) m/z 310 (M +
H)<+>.
FAZA 2. Metil 5- amino- 2-( 2, 6- difluorofenoksi~| benzoat
Suspenzija metil 2-(2,6-difluorofenoksi)-5-nitrobenzoata (faza 1, 365 mg, 1.18 mmol) i 5% Pd/C (37 mg) u metanolu (10 mL) se 16h meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Nakon filtriranja kroz Celite® ploču, filtrat se koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (5/1 do 1/2) da se dobije 325 mg naslovljenog jedinjenja: 'H-NMR (CDC13) 8 7.21 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.12-6.88 (3H, m), 6.77 (IH, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 6.64-6.58 (IH, m), 3.87 (3H, s).
FAZA 3. 5- Amino- 2-( 2, 6- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-amino-2-(2,6-difluorofenoksi]benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 8 7.25-7.12 (3H, m), 6.99 (IH, d, J = 2.8 Hz), 6.63 (IH, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.50 (IH, d, J = 8.4 Hz).
FAZA 4. 5- Hlor- 2-( 2, 6- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
U rastvor metil 5-amino-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 3, 234 mg, 0.88 mmol) u 6 N rastvoru hidrohloridne kiseline (2.6 mL) se na 0°C u toku 15 minuta dodaje rastvor natrijum nitrita (74mg, 1.07 mmol) u vodi (0.5 mL). Mešavina se doda u žitku masu bakar hlorida (120 mg) u koncentrovanoj hidrohloridnoj kiselini (1.2 mL). Mešavina se meša 1 dan na sobnoj temperaturi. Mešavina se ekstrahuje sa dihlorometanom. Organski sloj se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan/metanol (10/1) da se dobije 210 mg (84%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 5 7.77 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.40-7.20 (3H, m), 6.80 (IH, d, J = 9.0 Hz).
FAZA 5. metil 4-(( lS)- l-( r5- hlor- 2-( 2, 6- difluorofenoksi) benzoil1amino} etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5) i 5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 4): 'H-NMR (CDC13) 8 8.16 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.83-7.74 (IH, m), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.23 (2H, m), 7.16-7.04 (2H, m), 6.67-6.61 (IH, m), 5.48-5.33 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz)); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>.
FAZA 6. 4-((' lS)- l-([ 5- Hlor- 2-( 2, 6- difluorofcnoksi) benzoil1amino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 iz Primera 1 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 5): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 12.8 (IH, br.s), 8.97 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (IH, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.42-7.25 (3H, m), 6.82 (IH, d, J = 8.9 Hz), 5.23-5.05 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)<+>, 430 (M - H)".
PRIMER 121
4- r( lS)- l-({ r5- HLOR- 2-( 2, 3- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-ILjKARBONIL} AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
Faza 1.terc- butil4-[( S)- l-({ f5- hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 2,3-difluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.98-7.92 (3H, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.23-7.07 (3H, m), 5.43-5.32 (IH, m), 1.61-1.56 (12H, m); MS (ESI) m/z 489 (M + H)<+>, 487 (M - HV.
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(([ 5- Hlor- 2-( 2, 3- difluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(S)-l-({[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.55 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 7.99-7.97 (IH, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.21-7.09 (3H, m), 5.44-5.34 (IH, m), 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M - HV.
PRIMER 122
4- 1( 1 S)- l- t( r5- HLOR- 2- t2, 5- DIFLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3- ILl
KARBONIL} AMrNO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 2. 5- difluorofenoksi) piridin- 3-
inkarbonil} amino) etir| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz
Primera 45) i 2,5-difluorofenola: 1 H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.00-7.87 (3H, m), 7.43-7.37 (2H, m), 7.25-7.11 (2H, m), 7.05-6.96 (IH, m), 5.42-5.32 (IH, m), 1.61-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 489 (M + H)<+>, 487 (M - H)\
FAZA 2. 4- 1( 1 S)- l-({ r5- Hlor- 2-( 2, 5- difluorofenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 8.00-7.98 (IH, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.29-6.97 (3H, m), 5.43-5.34 (IH, m), 1.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431 (M - H)".
PRIMER 123
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 4- HLOR- 2- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL} AMrNO) ETIL~| BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4-[( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 4- hlor- 2- fluorofenoksi) piridin- 3-
il~| karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-hlor-2-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.53 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.97-7.94 (3H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.31-7.21 (3H, m), 5.37 (IH, quint, J = 7.0 Hz), 1.61-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 505 (M + H)<+>, 503 (M - HV.
FAZA 2. 4- r( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( 4- hlor- 2- fluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil) amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlor-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 9.08-9.06 (IH, m), 8.27 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.88-7.85 (2H, m), 7.63 (IH, dd, J = 10.5, 2.4 Hz), 7.53-7.34 (4H, m), 5.21-5.11 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - HV.
PRIMER 124
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 2- HLOR- 5- FLUOROFENOKSI) PIRIDrN- 3- ILl
KARBONILIAMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4-[( lS)- l- f([ 5- hlor- 2-( 2- hlor- 5-fluorofenoksi) piridin- 3- il] karbonil) amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 odteri-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 2-hlor-5-fluorofenola: 'H-NMR (CDCI3) 6 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.06-8.04 (IH, m), 7.97-7.94 (2H, m), 7.51-7.45 (IH, m), 7.43-7.40 (2H, m), 7.12-7.00 (2H, m), 5.43-5.32 (IH, m), 1.61-1.58 (12H, m); MS (ESI) m/z 505 (M + H)<+>, 503 (M - HV.
FAZA2. 4- I( lS)- l-( U5- Hlor- 2-( 2- hlor- 5- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil| amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDCI3) 8 8.98 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.87-7.85 (2H, m), 7.64 (IH, dd, J = 9.2, 5.9 Hz), 7.53-7.50 (2H, m), 7.40 (IH, dd, J = 9.2, 3.0 Hz), 7.24-7.17 (IH, m), 5.22-5.13 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 6.9 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - H)\
PRIMER 125
4-{( 1 S)- l- f ( 5- HLOR- 2- r3-( METILTIO) FENOKSI1PIRIDIN- 3-
IL} KARB0NIDAMIN01ETILI BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4-{ flSVl- r(( 5- Mor- 2- r3-( metiltio) fenoksi1piridin- 3-
il} karboniDamino] etil 1 benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 3-(metiltio)fenola( J. Amer. Chem. Soc.1957,79, 111/- 1 H-NMR (CDC13) 5 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.13-8.10 (IH, m), 7.97-7.94 (2H, m),
7.41-7.34 (3H, m), 7.20-7.16 (IH, m), 7.03-7.01 (IH, m), 6.93-6.89 (IH, m), 5.41-5.31 (IH, m), 2.50 (3H, s), 1.60-1.57 (12H, m); MS (ESI) m/z 499 (M + H)<+>, 497 (M - HV.
FAZA 2. 4-|(lS)-l-[({5- Hlor- 2-[3-(m etiltio) fenoksi1piridin- 3-
il} karbonil) amino] etiU benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(metiltio)fenoksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.16-8.13 (2H, m), 8.08-8.05 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.38 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.21-7.17 (IH, m), 7.04-7.03 (IH, m), 6.93-6.89 (IH, m), 5.43-5.33 (IH, m), 2.50 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 443 (M + H)<+>, 441 (M - H)".
PRIMER 126
4- l( lS)- l-( n5- HLOR- 2-( 3- HLOR- 2- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- IL1
KARBONILIAMINOIETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-[( lS)- l-( ir5- crdoro- 2-( 3- hlor- 2- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera
45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-hlor-2-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.03-8.00 (2H, m), 7.96-7.93 (IH, m), 7.45-7.35 (3H, m), 7.27-7.15 (2H, m), 5.43-5.35 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 463 (M + H)<+>, 461 (M - H)\
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(( r5- Hlor- 2- t3- hlor- 2- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-crdoro-2-(3-hlor-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.09-8.06 (2H, m), 8.00-7.96 (IH, m), 7.49-7.46 (2H, m), 7.41-7.35 (IH, m), 7.31-7.15 (2H, m), 5.45-5.34 (IH, m), 1.62 (3H, d, J = 6.8 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 449 (M + H)<+>, 447 (M - HV.
PRIMER 127
4-{( lS)- l- f({ 5- HLOR- 2- r3- q - METIL- 1 H- IMIDAZOL- 2- IL) FENOKSIlPIRIDIN- 3-ILI) KARBONIL) AMIN01ETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 2-( 3- Metoksifenil)- l- metil- lH- imidazol
Mešavina 3-jodoanizola (0.6 mL, 5 mmol), l-metil-2-(tributilstannil)-lH-imidazola( Buli. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59,677, 2.5 g, 6 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(ll)
(421 mg, 0.6 rnmol) u N,N-dimetilformamidu (10 mL) se meša 8 h na 60 °C u atomsferi azota. Reaktivna mešavina se sipa u 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (10 mL) i bazna mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (30 mL x 6). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (10 mL x 2) i suše (natrijum sulfat). Nakon uklanjanja rastvarača, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa dihlormetan/metanol (20/1) da se dobije 724 mg (77%) naslovljenog jedinjenja u obliku bledo oranž ulja:1 H-NMR (CDC13) 8 7.39-7.33 (IH, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.13-7.12 (IH, m), 6.97-6.94 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.76 (3H, s); MS (ESI) m/z 189 (M + H)<+>.
FAZA 2. 3- n- metil- lH- imida2ol- 2- infenol
U izmešani rastvor 2-(3-metoksifenil)-l-metil-lH-imidazola (faza 1, 724 mg, 3.8 mmol) u dihlorometanu (2 mL) se na 0 °C doda rastvor bor tribromida (1 M rastvor u dihlormetanu, 5 mL). Mešavina se meša 3h na 0 °C i 40 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se sipa u vodeni rastvor natrijum bikarbonata (10 mL). Istaložene čvrste čestice se izdvoje filtriranjem i suše pod sniženim pritiskom da se dobije 205 mg (31%) naslovljenog jedinjenja u obliku bledo smeđe čvrste supstance: 'H-NMR (CDCI3) 8 7.29-7.22 (2H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 6.94 (IH, d, J = 1.1 Hz), 6.83-6.78 (IH, m), 3.72 (3H, s); MS (ESI) m/z 175 (M + H)+, 173 (M-HV.
FAZA 3. metil 4- iflS)- l-[({ 5- hlor- 2-[ 3-( l- metil- lH- imidazol- 2- il) fenoksilpiridin- 3-
il > karbonil) amino] etil} benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od 3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)fenola (faza 2):<*>H-NMR (CDC13) 8 8.53 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.14-8.12 (2H, m), 8.01-7.99 (2H, m), 7.58-7.52 (3H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.23-7.18 (IH, m), 7.13-7.12 (IH, m), 7.00-6.99 (IH, m), 5.42-5.32 (IH, m), 3.90 (3H, s), 3.81 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 491 (M + H)<+>, 489 (M - HV.
FAZA 4. 4-{( lS)- l[(( 5- Hlor- 2- f3- l- metil- lH- imidazol- 2- il) fenoksi1piridin- 3-
il) karbonil) amino] etil} benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(l-metil-lH-imidazol-2-il)fenoksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil}benzoata (faza 3): 'H-NMR (CDCI3) 5 9.04 (IH, d, J = 7.0 Hz), 8.30 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.87-7.84 (2H, m), 7.56-7.50 (5H, m), 7.28-7.24 (2H,m),6.98(lH, d, J= 1.1 Hz), 5.24-5.13 (IH, m), 3.76 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 477 (M + H)<+>, 475 (M - H)\
PRIMER 128
4- 11 -(( r5- HLOR- 2-( 3- FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3- IL1
KARBONIL} AMINO) CIKLOPROPILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- Hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) nikotinska kiselina
U izmešani rastvor metil 2,5-dihloronikotinata (J.Med. Chem. 1993, 36,2676, 353 mg, 1.71 mmol) i 3-fluorofenola (291 mg, 2.6 mmol) u toluenu (5 mL) se odjednom doda kalijum karbonat (360 mg, 2.6 mmol). Dobijena mešavina se zagreva na temperaturi refluksa 16h sa azeotropijom koristeći Dean Stark aparaturu. Mešavina se sipa u vodu (50 mL) i vodena mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL). Organski ekstrakti se isperu sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suše (natrijum sulfat) i koncentruju pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi metil 5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)nikotinat. U izmešani rastvor sirovog estra u metanolu (10 mL) se doda 2 N vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 mL). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Reaktivna mešavina se podeli između etra (30 mL) i vode (30 mL). Organska faza se izdvoji, a vodena faza se zakiseli sa 2 N rastvorom hidrohloridne kiseline (10 mL). Zakišeljena mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom (50 mL x 3). Kombinovani organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši (natrijum sulfat) i koncentruje da se dobije 448 mg (93%) naslovljenog jedinjenja u obliku beličaste, čvrste supstance: 'H-NMR (CDC13) 5 8.44 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.46-7.36 (IH, m), 7.07-6.89 (3H, m); MS (ESI) m/z 268 (M + H)<+>.
FAZA 2. N-[ l- t4- bromofenil) ciklopropil]- 5- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) nikotinamid
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)nikotinske kiseline (faza 1) i [l-(4-bromofenil)ciklopropil]amina( Org. Lett.2003, 5, 753): 'H-NMR (CDC13) 8 8.55 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.26 (IH, br.s), 8.15 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.48-7.39 (3H, m), 7.23-7.19 (2H, m), 7.08-6.90 (3H, m), 1.36 (4H, s); MS (ESI) m/z 461 (M + H)<+>, 459 (M - H)\
FAZA 3. metil 4- ri-(( r5- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil} amino) ciklopropil"| benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 2 od N-[l-(4-bromofenil)ciklopropil]-5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)nikotinamida (faza 2):<*>H-
NMR (CDCI3) 5 8.60 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.30 (IH, br.s), 8.17 (IH, d, J = 2.9 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.48-7.40 (IH, m), 7.32-7.29 (2H, m), 7.07-6.92 (3H, m), 3.90 (3H, s), 1.47-1.45 (4H, m); MS (ESI) m/z 441 (M + H)<+>, 439 (M - H)".
FAZA 4. 4- ri-(( r5- Hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) ciklopropil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)ciklopropil]benzoata (faza 3): 'H-NMR (CDC13) 5 9.26 (IH, br.s), 8.33 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.84-7.78 (2H, m), 7.54-7.45 (IH, m), 7.34-7.31 (2H, m), 7.19-7.07 (3H, m), 1.36 (4H, s), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 427 (M + H)<+>425 (M - H)\
PRIMER 129
4- r1 -( i r5- HLORO- 2-( 3 - FLUOROFENOKSI) PIRIDIN- 3-ILlKARBONIL) AMINO) CIKLOBUTILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. N-[ l-(' 4- bromofenil) ciklobutill- 5- hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) nikotinamid
Mešavina l-(4-bromofenil)ciklobutankarboksilne kiseline (200 mg, 0.78 mmol), difenilfosforil azida (202 ul, 0.94 mmol) i trietilamina (131 |iL, 0.94 mmol) u toluenu (3 mL) se uz mešanje 2 h zagreva pod refluksom. U reaktivnu mešavinu se doda koncentrovana hidrohloridna kiselina (1 mL). Dobijena mešavina se zagreva pod refluksom uz mešanje 3 h. Nakon toga se u reaktivnu mešavinu doda rastvor amonijum hidroksida (5 mL) i ukupna količina se ekstrahuje sa etil acetatom (15 mL x 3). Kombinovana organska faza se ispere sa slanim rastvorom (30 mL) i koncentruje da se dobije [l-(4-bromofenil)ciklopropil]amin u obliku crnog ulja. Sirovi amin reaguje sa 5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)nikotinskom kiselinom (faza 1 iz Primera 128) u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje: 'H-NMR (CDCI3) 5 8.47 (IH, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (IH, br.s), 8.14 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.51-6.92 (8H, m), 2.74-1.43 (6H, m); MS (ESI) m/z 475 (M + H)<+>, 473 (M - H)\
FAZA 2. metil 4-[ l-({ r5- hlor- 2- f3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) ciklobutil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 2 od N-[l-(4-bromofenil)ciklobutil]-5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)nikotinamida (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 5 8.47 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (IH, br.s), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.04-8.01 (2H, m), 7.57-7.55 (2H, m), 7.49-7.41 (IH, m), 7.08-6.95 (3H, m), 3.90 (3H, s), 2.78-2.46 (4H, m), 2.22-2.11 (IH, m), 2.05-1.93 (IH, m); MS (ESI) m/z 455 (M + H)<+>, 453 (M
-HV.
FAZA 3. 4- fl-({[ 5- Hlor- 2-( 3- fluorofenoksi) piridin- 3-
il1karbonil| amino) ciklobutil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)ciklobutil)benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 8.47 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (IH, br.s), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.08-8.05 (2H, m), 7.60-7.54 (2H, m), 7.49-7.41 (IH, m), 7.12-6.87 (3H, m), 2.80-2.56 (4H, m), 2.27-1.94 (2H, m), a pik COOH nije uočen; MS (ESI) m/z 441 (M + H)<+>, 439 (M - H)".
PRIMER 130
4- rnS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 4- FLUORO- 3- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL1AMINOIETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2- t4- fluoro- 3- metilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil) amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-fluoro-3-metilfenola: 'H-NMR (CDCI3) 8 8.55 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.23-8.10 (2H, m), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.15-6.90 (3H, m), 5.50-5.30 (IH, m), 2.32 (3H, s), 1.65-1.55 (3H, m), 1.58 (9H, s); MS (ESI) m/z 485 (M + H)<+>, 483 (M - H)".
FAZA 2. 4- rnS)- l-({[ 5- Hlor- 2-( 4- fluoro- 3- metilfenoksi) piridin- 3-
il) karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluoro-3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.99 (IH, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27-7.02 (3H, m), 5.18 (IH, dq, J = 7.8, 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)<+>, 427 (M - H)\
PRIMER 131
4- f( lS)- l-({| 5- HLOR- 2-( 4- FLUORQ- 2- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONILlAMINQ) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- rriS)- l-(( r5- hlor- 2- t4- fluoro- 2-
metilfenoksi) piridin- 3- il1karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-fluoro-2-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.57 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.22 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-6.93 (3H, m), 5.39 (IH, dq, J = 7.6, 6.9 Hz), 2.12 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.58 (9H, s); MS (ESI) m/z 485 (M + H)<+>, 483 (M - H)".
FAZA 2. 4- rdS)- l-({ f5- Hlor- 2-( 4- fluoro- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
il1karbonil| amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 odterc-butil4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluoro-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 812.87 (IH, br.s), 9.02 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.02 (3H, m), 5.19 (IH, dq, J = 7.7, 7.0 Hz), 2.06 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M + H)<+>, 427 (M - H)'.
PRIMER 132
4- f( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 4- HLOR- 3- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARB0NIL1AMIN0) ETIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r( lS)- l-(([ 5- hlor- 2-( 4- hlor- 3- metilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil I amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-hlor-3-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.37 (3H, m), 7.03
(IH, d, J = 2.8 Hz), 6.96 (IH, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 5.36 (IH, dq, J = 7.3, 7.0 Hz), 2.41 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s); MS (ESI) m/z 501 (M + H)<+>, 499 ((M - H)\
FAZA2. 4-[ riS)- l- f([ 5- Hloro- 2-( 4- hlor- 3- metilfenoksi)piridin-3-
il] karbonil} amino) etiljbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-(([5-hlor-2-(4-hlor-3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 812.88 (IH, br.s), 9.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 5.17 (IH, dq, J = 7.9, 7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)\
PRIMER 133
4- K1 S)- l-( { 15- HLOR- 2-( 4- HLOR- 2- METILFENOKSDPIRIDrN- 3 - ILI
KARB0NIL} AMIN0) ETIL1BENZ0EVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-! flS)- l-('{[' 5- hlor- 2- r4- hlor- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 4-hloro-2-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 58.57 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 7.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.27 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (IH, dq, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 2.11 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESD m/z 459 (M + H)<+>, 457 (M - H)'.
FAZA 2. 4- r( lS>l- f{ r5- Hlor- 2-( 4- hlor- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil| amino) etil"| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlor-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.03 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.19 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.19 (IH, dq, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.06 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)\
PRIMER 134
4- f( 1 S)- l-({[ 5- HLOR- 2-( 2- HLOR- 4- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3-IL1KARBONIL} AMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 44nS)- l-( ir5- hlor- 2-( 2- hlor- 4- metilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-( [(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 2-hlor-4-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.53 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (IH, d, J = 7.4 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37-7.31 (IH, m), 7.23-7*. 17 (2H, m), 5.39 (IH, dq, J = 7.4, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M + H)<+>, 457 (M - HV.
FAZA 2. 4- fdSVl- f ir5- Hlor- 2-( 2- hlor- 4- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 88.98 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d, J - 8.3 Hz), 7.45-7.39 (IH, m), 7.34-7.18 (2H, m), 5.20 (IH, dq, J = 7.7, 6.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)\
PRIMER 135
4- n-( U5- HLOR- 2-( 3- HLOR- 4- METILFENOKSI) PIRIDrN- 3- ILl
KARBONIUAMINO) ETILlBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-(( r5- hlor- 2-( 3- hlor- 4- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil) amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2.5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata(faza 1 iz Primera48) i 3-hlor-4-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (IH, d, J - 2.6 Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (IH, d, J = 2.5 Hz), 6.97 (IH, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 5.37 (IH, dq,J = 7.3,7.1 Hz), 3.91 (3H, s),2.41 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M + H)+, 457 (M-H)\
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(,(! 5- Hlor- 2-( 3- hlor- 4- metilfenoksppiridin- 3-
il1karbonil) amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.01 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.12 (IH, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.18 (IH, dq, J = 7.9, 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz); MS (ESI) m/z 445 (M + H)<+>, 443 (M - H)\
PRIMER 136
4-(( 1SV1 - {[ 5- HLOR- 2-( 2, 5- DIFLUOROFENOKSI) BENZOILl
AMINO} ETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 2, 5- difluorofenoksi1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-fluorbenzoata i 2,5-difluorofenola: 'H-NMR (DMSO-d6) 8 7.95 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (IH, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.20-7.10 (IH, m), 6.95 (IH, d, J = 8.8 Hz), 6.85-6.73 (IH, m), 6.68-6.56 (IH, m), 3.85 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 2, 5- difluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 67 od metil 5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi]benzoata (faza 1): MS (ESI) m/z 283 (M - H<V>.
FAZA 3. Metil 4-(( lS)- l-( f5- hlor- 2-( 2. 5- difluorofenoksi) benzovnamino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetiljbenzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.16 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.60 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.45-7.32 (3H, m), 7.25-7.13 (IH, m), 6.97-6.82 (2H, m), 6.80-6.67 (IH, m), 5.33 (IH, dq, J = 7.4, 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 446 (M + H)<+>, 444 (M - H)\
FAZA 4. 4-(( 1S)- 1 - ([ 5- Hlor- 2-( 2, 5 - difluorofenoksi) benzoil] amino) etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino)etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 68.94 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.56 (IH, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.52-7.37 (3H, m), 7.12 (IH, d, J = 8.7 Hz), 7.08-6.97 (IH, m), 6.96-6.86 (IH, m), 5.06 (IH, dq, J = 7.8, 6.9 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 432 (M + H)\ 430 (M - H)".
PRIMER 137
4- K1 S)- l-( i f2-( 2- HLOR- 4- FLUOROFENOKSI)5- FLUOROPIRIDIN- 3-IL jKARBONIL} AMINO) ETIL1 BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4-(( lS)- l-{[( 2- hlor- 5- fluoropiridin- 3- il) karbonil] amino| etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 45 od 2-hlor-5-fluoronikotinske kiseline i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (IH, dd, J = 7.8, 2.9 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (IH, m), 5.36 (IH, m), 3.92 (3H, s), 1.64 (3H, d, J = 6.9 Hz).
FAZA 2. metil 4- rriSVl-(' ir2-( 2- hlor- 4- fluorofenoksiV5- lfuoropiridin- 3-
il] karbonil| amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2-hlor-5-fluoropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1) i 2-hlor-4-fluorofenola: 1 H-NMR (CDC13) 8 8.32 (IH, dd, J = 8.1, 2.9 Hz), 8.19 (IH, d, J = 7.3 Hz), 8.02-7.99 (3H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 7.14-7.08 (IH, m), 5.39 (IH, m), 3.90 (3H,s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 3. 4- r( lS)- l- t( f2- r2- Hlor- 4- fluorofenoksi)- 5- lfuoropiridin- 3-
illkarbonil} amino) etinbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)-5-fluoropiridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 2): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.00 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.22 (IH, d, J = 2.9 Hz), 8.07 (IH, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.4, 2.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55-7.45 (IH, m), 7.31(1H, m), 5.20 (IH, m), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 433 (M + H)<+>, 431
(M - HV.
PRIMER 138
4-(( lS)- l-{[ 5- CIJANO- 2-( 3-FLUOROFENOKSDBENZOILI AMINOIETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 5- Cijano- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazama 1 i 2 iz Primera 67 od metil 5-cijano-2-fluorbenzoata i 3-fluorofenola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.36 (IH, s), 7.73 (IH, m), 7.39 (IH, m), 7.00-6.78 (4H, m).
FAZA 2. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- cijano- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoillamino} etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-cijano-2-(3-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 1) i metil 4-
[(1 S)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 5): 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, s), 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77-7.65 (2H, m), 7.47-7.34 (3H, m), 7.04-
6.80 (4H, m), 5.35 (IH, m), 3.90 (3H, s), 1.54 (3H, d, J = 7.8 Hz).
FAZA 3. 4-(( lS)- l-([ 5- Ciiano- 2-( 3- fluorofenoksi) benzoillamino} etil) benzoevakiselina
U izmešani rastvor metil 4-((lS)-l-{[5-cijano-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 2, 200 mg, 0.47 mmol) u dihlorometanu
(10 mL) se u kapima na 0 °C dodaje rastvor bor tribromida (1 M u dihlormetanu, 0.95 mL, 0.95 mmol). Dobijena mešavina se meša na sobnoj temperaturi 6 h. Reaktivna mešavina se sipa u vodu (10 mL) i celokupna količina se ekstrahuje sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj se suši preko magnezijum sulfata i koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa heksan/etil acetat (1/1) da se dobije 62 mg (33%) naslovljenog jedinjenja u obliku bele, čvrste supstance: 'H-NMR (DMSO-d6) 5 12.86 (IH, br.s), 8.95 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (IH, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (IH, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.40 (3H, m), 7.12-6.90 (4H, m), 5.07 (IH, m), 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz); MS (ESI) m/z 405 (M + H)<+>, 403 (M - HV.
PRIMER 139
4- f( 1 S)- l-({ r5- HLOR- 2-( 4- PIRIDIN- 2- ILFENOKSDPIRIDIN- 3- ILI
KARBONIL} AMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1.terc- butil4- r( lS)- l- fir5- hlor- 2- r4- piridin- 2- ilfenoksi) piridin- 3-
il1karbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-piridin-2-ilfenola( Tetrahedron,1998,54, 1289): 'H-NMR (CDC13) 8 8.71 (IH, m), 8.56 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.19-7.71 (8H, m), 7.41 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.25
(3H, m), 5.36 (IH, m), 1.58 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.57 (9H, s).
FAZA 2. 4- r( lSVl- rir5- Hlor- 2-( 4- piridin- 2- ilfenoksi) piridin- 3-
ill karbonil} amino) etil"| benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.07 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.67 (IH, m), 8.30 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.15 (3H, m), 8.14-7.85 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38-7.30 (3H, m), 5.18 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)+, 472 (M-HV.
PRIMER 140
4- r( lS)- l-( U5- HLQR- 2-( 4- PIRIDIN- 3- ILFENOKSI) PIRIDrN- 3-ILIKARBONIDAMINOETILIBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r(lS)-l-(([ 5- hloro- 2- r4- piridin- 3- ilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil I amino)etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 odterc-butil4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-piridin-3-ilfenola (J.Med. Chem. 1986, 29,1461): 'H-NMR (CDC13) 8 8.88 (IH, m), 8.64-8.53 (2H, m), 8.17 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (IH, m), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.57 (9H, s).
FAZA2. 4-[( lS)- l-({ f5- Hloro- 2-( 4- piridin- 3- ilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil I amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 od terc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hloro-2-(4-piridin-3-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.03 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.90 (IH, m), 8.56 (IH, m), 8.29 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.09 (IH, m), 7.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (IH, m), 7.31 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.17 (IH, m), 1.44 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)<+>, 472 (M - H)'.
PRIMER 141
4- m S)- l-(( f5- HLOR- 2-( 4- PIRIDIN- 4- ILFENOKSDPIRIDIN- 3- IL1
KARBONIL} AMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. terc- butil 4- r( lS)- l-( ir5- hloro- 2-( 4- piridin- 4- ilfenoksi) piridin-3- illkarbonillamino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od terc-butil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 45) i 4-piridin-4-ilfenola( J. Med. Chem. 2003, 46,3709): 'H-NMR (CDCI3) 8 8.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.10 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.38 (IH, m), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.57 (9H, s).
FAZA 2. 4-[ Yl S)- l- f ( r5- Hloro- 2-( 4- piridin- 4- ilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil) amino) etiljbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 5 iz Primera 44 odterc-butil 4-[(lS)-l-({[5-hloro-2-(4-piridin-4-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 89.04 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.63 (2H, d, J = 6.1Hz), 8.30 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.19 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 474 (M + H)<+>, 472 (M - H)'.
PRIMER 142
4- r( lS)- l- ar5- HLOR- 2-( 3- HLOR- 5- METILFENOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL) AMINO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4- KlS)- l-( fr5- hlor- 2-( 3- hlor- 5- metilfenoksi) piridin- 3-
illkarbonil} amino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-hlor-5-metilfenola( J. Org. Chem.1996,61,6814): 'H-NMR (CDC13) 5 8.54 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.15 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.01 (3H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (IH, m), 6.97 (IH, m), 6.85 (IH, m), 5.36 (IH, m), 3.91 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.5 Hz).
FAZA 2. 4- r( lS)- l-(([ 5- Hlor- 2-( 3- hloro- 5- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 58.99 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, m), 6.99 (IH, s), 5.16 (IH, m), 2.32 (3H, s), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 444 (M + H)<+>, 442 (M - H)\
PRIMER 143
4-\( 1S)-l-( {r5-HL OR- 2-( 3- FLUORO- 2- METILFENOKSI) PIRIDrN-3 -ILj
KARBONIL} AMINO) ETIL] BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-({ r5- hlor- 2- r3- lfuoro- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
illkarboniUamino) etillbenzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-fluoro-2-metilfenola: 'H-NMR (CDC13) 5 8.57 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.10 (IH, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (IH, m), 7.03 (IH, t, J = 8.3 Hz), 6.91 (IH, d, J = 8.1 Hz), 5.40 (IH, m), 3.90 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz).
FAZA 2. 4-[( lS)- l-( if5- Hloro- 2-( 3- fluoro- 2- metilfenoksi) piridin- 3-
iljkarbonil I amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluoro-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.04 (IH, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.7 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.24 (IH, m), 7.10-6.99 (2H, m), 5.18 (IH, m), 1.97(3H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M - H)\
PRIMER 144
4-[( 1 S)- l-( { r5- HLOR- 2- tIZOQVrNOLIN- 7- ILOKSI) PIRIDIN- 3 - IL]
KARBONIL) AMINO) ETIL1BENZQEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 4-\ AS)- l- Uf5- hlor- 2- fizoquinolin- 7- iloksi) piridin- 3-
il] karbonil I amino) etil1benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 metil 4-((lS)-I-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i izokvinolin-7-ola: 'H-NMR (CDC13) 8 9.27 (IH, s), 8.59 (2H, m), 8.13-8.10 (2H, m), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (2H, m), 7.50 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.40 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 2. 4-(( lS)- l-({ r5- Hlor- 2-( izokvinolin- 7- iloksi) piridin- 3-
illkarbonil| amino) etil1benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(izokvinolin-7-iloksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.30 (IH, s), 9.10 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.51 (IH, d, J = 5.6 Hz), 8.31 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.05 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.91-7.81 (4H, m), 7.65 (IH, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.18 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.1 Hz); MS (ESI) m/z 448 (M+H)<+>, 426 (M - H)'.
PRIMER 145
4-[( lS)- l-({[ S- HLOR- 2-( KVrNOLIN- 7- ILOKSI) PIRIDIN- 3- ILl
KARBONIL} AMlNO) ETIL1BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. metil 4- r( lS)- l-({[ 5- hlor- 2-( kvinolin- 7- iloksi)piridin-3-
il"| karbonil| amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 od metil 4-((lS)-l-{[(2.5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i kvinolin-7-ola: 'H-NMR (CDC13) 8 8.96 (IH, m), 8.60 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.24-8.14 (3H, m), 8.00-7.88 (4H, m), 7.47-7.26 (4H, m), 5.39 (IH, m), 3.89 (3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7.0 Hz).
FAZA 2. 4-[( lS)- l-({[ 5- Hlor- 2-( kvinolin- 7- iloksi) piridin- 3-
iljkarbonil } amino) etil] benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(kvinolin-7-iloksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 9.09 (IH, d, J = 7.9 Hz), 8.90 (IH, m), 8.40 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (IH, d, J - 2.6 Hz), 8.18 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.06 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (IH, m), 7.55-7.48 (4H, m), 5.18 (IH, m), 1.46 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESD m/z 448 (M+H)<+>, 426 (M - H)\
PRIMER 146
4-(( 1S)-1 - {[4,5-DIFLUORO-2-(4-FLUOROFENOKSDBENZOILIAMINOIETIDBENZOEVA KISELINA
FAZA 1. 4, 5- Difluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 1 iz Primera 66 od 2-hlor-4,5-difluorbenzoeve kiseline i 4-fluorofenola: MS (ESI) m/z 222 (M - H)\
FAZA 2. Metil 4-(( lS)- l-( f4, 5- difluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil1amino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 4,5-difluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoeve kiseline (faza 1) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoata (faza 3 iz Primera 5): MS (ESI) m/z 430 (M + H)<+>, 428
(M-HV.
FAZA 3. 4-(( 1S)- 1 - {[ 4, 5 - Difluoro- 2-( 4- fluorofenoksi) benzoil1amino} etil) benzoeva
kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 4 of Example 1 od metil 4-((lS)-l-{[4,5-difluoro-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 2): 'H-NMR (CDC13) 5 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.65-7.59 (IH, m), 7.40-7.26 (3H, m), 7.08-7.02 (IH, m), 6.91-6.86 (IH, m), 6.78-6.69(3H, m), 5.10 (IH, m), 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 416 H)<+>,414 (M -
H)\
PRIMER 147
4- r( lS)- l-(( r5- HLOR- 2-( 3- FLUORO- 4- METILFENOKSI) PIRIDrN- 3- IL1
KARBONIL) AMIN Q) ETIL) BENZOEV A KISELINA
FAZA 1. metil4-[ YlS)- l-({ r5- hlor- 2-( 3- fluoro- 4- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etil] benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 45 metil 4-((lS)-l-{[(2,5-dihloropiridin-3-il)karbonil]amino)etil)benzoata (faza 1 iz Primera 48) i 3-fluoro-4-metilfenola: 1 H-NMR (CDC13) 58.54 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (IH, d, J = 2.8 Hz), 8.07 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (lH,m), 6.25 (2H, m), 5.36 (IH, m), 3.91 (3H, s), 2.30 (3H, s), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 443 (M+H)<+>, 441 (M - H)\
FAZA 2. 4-[( lS)- l-({[ 5- Hlor- 2-( 3- fluoro- 4- metilfenoksi) piridin- 3-
il] karbonil} amino) etillbenzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 83 od metil 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoata (faza 1): 'H-NMR (DMSO-d6) 5 8.99 (IH, d, J = 7.7 Hz), 8.28 (IH, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (IH, d, J = 2.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (IH, m), 7.06 (IH, m), 6.94 (IH, m), 5.16 (IH, m), 2.23 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.7 Hz); MS (ESI) m/z 429 (M+H)<+>, 427 (M - H)\
PRIMER 148
4-(( lS)- l-{ r5- HL0R- 2- 0-HLOROBENZIL) BENZOIL1AMINO) ETIL) BENZOEVA KISELINA
FAZA 1. Metil 5- hlor- 2-( 3- hlorobenzil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 112 od metil 2-(brommetil)-5-hlorobenzoata (faza 1 iz Primera 112) i 3-hlorofenilboratne kiseline: 'H-NMR (CDC13) 8 7.91 (IH, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (IH, dd, J = 8.3 Hz) 7.22-7.10 (4H, m), 7.02-6.99 (IH, m), 4.32 (2H, s), 3.84 (3H, s).
FAZA 2. 5- Hlor- 2-( 3- hlorobenzil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 2 iz Primera 1 od metil 5-hlor-2-(3-hlorobenzil)benzoata (faza 1): 'H-NMR (CDC13) 8 8.07 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (IH, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.25-7.00 (5H, m), 4.38 (2H, s).
FAZA 3. metil 4-(( lS)- l-{[ 5- hlor- 2-( 3- hlorobenzil) benzoil] amino) etil) benzoat
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 1 od 5-hlor-2-(3-hlorobenzil)benzoeve kiseline (faza 2) i metil 4-[(lS)-l-aminoetil]benzoat hidrohlorida (faza 3 iz Primera 8): 'H-NMR (CDC13) 87.98 (2H, dd, J = 6.5,1.7 Hz), 7.36-7.26 (4H, m), 7.19-7.13 (3H, m), 7.05 (IH, br.s), 6.97-6.94 (IH, m), 5.93 (IH, d, J = 7.2 Hz), 5.19 (IH, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 4.11 (2H, s), 3.92 (3H, s), 1.44 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 442 (M + H)<+>, 440 (M - HV.
FAZA 4. 4-(( lS)- l-{ r5- Hlor- 2-( 3- hlorobenzil) benzoil] amino} etil) benzoeva kiselina
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje u skladu sa postupkom koji je opisan u fazi 3 iz Primera 48 od metil 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorobenzil)benzoil]amino}etil)benzoata (faza 3): 'H-NMR (DMSO-d6) 8 9.03 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.33 (5H, m), 7.25-7.17 (3H, m), 7.09-7.05 (IH, m), 5.11 (IH, dq, J = 7.2, 7.0 Hz), 4.04 (2H, s), 1.39 (3H, d, J = 7.0 Hz); MS (ESI) m/z 428 (M + H)<+>, 426 (M - H)\

Claims (31)

1. Jedinjenje formule (I): pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R i R nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R<5>predstavlja R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni p supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; W je farmaceutski prihvatljiva estarska prolek grupa; pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što: E predstavlja nesupstituisanu 1,4-fenilen grupu.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što: E predstavlja 1,4-fenilen grupu supstituisanu sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži atome halogena i alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil ili piridil grupu; navedena grupa je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe su opciono uzete zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 3 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu; navedene heteroaril grupe, na koje se odnose definicije za a, su nesupstituisane ili su supstituisane alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu, tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe, piridil grupe, benziloksi grupe, fenil grupe ili benzoil grupe; navedene tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe i piridil grupe, na koje se odnose definicije za a, su nesupstituisane ili su supstituisane sa alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome fluora, atome hlora, metil grupe, etil grupe, metoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, etinil grupe, acetil grupe, ciklopentil grupe, metiltio grupe, dimetilaminoetil grupe, fenil grupe, imidazolil grupe opciono supstituisane sa metil grupama, tiazolil grupe opciono supstituisane sa metil grupama, piridil grupe ili benziloksi grupe.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, naznačeno time što X predstavlja metilen grupu ili atom kiseonika.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7, naznačeno time što R<1>predstavlja atom halogena, a R<2>predstavlja atom vodonika.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, a R<4>predstavlja atom vodonika.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R predstavlja metil grupu, a R<4>predstavlja atom vodonika.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja a R<6>predstavlja aril grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena ili heteroaril grupu.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja a R<6>predstavlja aril grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena.
14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja aR<6>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena.
15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja
16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil] benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l- {[5 -hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil] amino} etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlor-3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3- iljkarbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(l,3-tiazo]-2-il])fenoksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(2,3 -difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)l-( {[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3 - il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hloro-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5 -hlor-2-(4-nuoro-3 -metilfenoksi)piridin-3 - il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((l S)-l-{[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(15)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}ainino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)4-({[5-hlor-2-(3-hlor-2-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(l S)-1 -({[5-hlor-2-(3 -hlor-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(4-piridin-4-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5 -hlor-2-(3 -hlor-5 -metilfenoksi)piridin-3 -il]karbonil} amino)etil] benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(3 -hlor-5-fluorofenoksi)benzoil] amino} etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil) amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(2,3-dihlorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; i 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino }etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3- il]karbonil} amino)etil]benzoeva kiselina; 4-((lS)-l-([5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]arnino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 -{[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)4-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l- {[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((l S)-l -{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l -({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; i
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Farmaceutska kompozicija za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačena time što je bolest bol, inflamacija, oseoartritis ili reumatoidni artritis.
21. Postupak za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin, koji uključuje primenu na navedenom subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegove farmceutski prihvatljive soli.
22. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačen time što je bolest bol, inflamacija, osteoartritis ili reumatoidni artritis.
23. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikamenta.
24. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin.
25. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 23 ili patentnim zahtevom 24, naznačena time što je bolest bol, inflamacija, osteoartritis ili reumatoidni artritis.
26. Kombinacija jedinjenja formule (I), kako je definisano u bolo kom patentnom zahtevu 1-17 i drugog farmakološki aktivnog sredstva.
27. Jedinjenje formule (II) pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R i R nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni P supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje formule (III) pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R 1 i * R 2 nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika; L<1>predstavlja atom halogena, alkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, arilsulfoniloksi grupu opciono supstituisanu sa alkil grupom koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika ili grupu borne kiseline (B(OH)2); Navedena 1,4-fenilen grupa, kako je dato u definiciji E je nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente (3; dati supstituenti (3 su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika.
29. Jedinjenje formule (I) : pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja fenilen grupu; R 1i *R 2 nezavisno predstavljaju atom vodoni*ka, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 3 do 6 atoma ugljenika; R<5>predstavlja R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe na koje se odnose definicije za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedene fenilen grupe na koje se odnose definicije za E su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe na koje se odnose definicije za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu ili alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni P supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika ili haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika ili cijano grupe; ili farmaceutski prihvatljiv estar takvog jedinjenja; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 29, naznačeno time što: E predstavlja nesupstituisanu 1,4-fenilen grupu.
31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 29, naznačeno time što E predstavlja 1,4-fenilen grupu supstituisanu sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži atome halogena i alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika. Metod za ispitivanje biološke aktivnosti:Ispitivanje in vitroIspitivanje vezivanja za humani EP receptor ćelijske membrane:Stabilno pojavljivanje humanih EP1 , 2 , 3 i 4 receptora u ćelijskoj liniji bubrega humanog embriona ( HEK293 )Ćelije bubrega humanog embriona (HEK 293) se postojano transfektuju sa vektorima ekspresije za humane EP 1, 2, 3 i 4 receptore u skladu sa postupkom opisanim u članku; The journal of biological chemistrv vol.271 No.39, pp 23642-23645.Priprema frakcione membrane:EP1, 2, 3 i 4 transfektanti se razvijaju u Dulbecco-vom modifikovanom Eagle-ovom medijumu koji sadrži 10% seruma fetusa govečeta (FBS), 50 U/ml penicilina, 50 ug/ml streptomicina i 600 ug/ml G418 (izabrani medijum) na 37°C u vlažnoj atmosferi sa 5% C02u vazduhu. Za izradu membrane, ćelije se sakupe sa fosfatnim puferom soli (PBS minus) koji sadrži lmM EDTA i centrifugiraju 5 minuta na 400 x g. Peleta se suspenduje sa hladnim (4°C) 1 mM EDTA-PBS (-). Koktel inhibitora proteaze (Sigma cat# P8340) se doda u suspenziju ćelija do zapremine suspenzije ćelija od 1/100. Ćelije se liziraju sa ultrasoničnim razgrađivačem ćelija u toku 30 sekundi pri snazi 4 (Branson sonifikator 250). Membrane se izrađuju diferencijalnim centrifugiranjem (1000 x g u toku 10 minuta, zatim se supernatanti centrifugiraju na 160,000 x g u toku 30 minuta, sve na 4°C). 160,000 x g peleta se resuspenduje u puferu za ispitivanje pri aproksimativno 5-10 mg/ml pomoću Polytron PT-1200 (snaga 4) i čuvaju na -80°C.Ispitivanje vezivanja za humane EP1, 2, 3 receptoreIspitivanja [<3>H]-PGE2vezivanja se izvode u 10 mM MES/KOH (pH 6.0) koji sadrži 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (MMEpufer), 1 nM [3H]-PGE2 (Amersham TRK431, 170Ci/mmol) i protein iz frakcije membrane (40ug za hEPl, 40(ag za hEP2, 5pg za hEP3) i test jedinjenje (ukupna zapreminaje 0.1 ml u polipropilenskoj ploči sa 96 otvora). Inkubacija se izvodi u toku 60 minuta na sobnoj temperaturi pre razdvajanja veze i oslobađanja radioliganda brzom filtracijom kroz filtere od staklenih vlakana (Printed Filtermat B, 1205-404, stakleno vlakno, dvostruko ojačanje, veličina 102 x 258 mm, Wallac ine, prethodno ovlažen u 0.2% polietileniminu). Filteri se isperu sa MME puferom, a ostatak [<3>H]-PGE2koji je vezan za filter se određuje na brojaču tečne scintilacije (1205 Betaplate™). Specifično vezivanje se definiše kao razlika između ukupnog vezivanja i nespecifičnog vezivanja koje se određuje u prisustvu 10 uM PGE2.Ispitivanje vezivanja za humani EP4 receptorIspitivanje kompetitivnog vezivanja se izvodi u ukupnoj zapremini 0.2 ml DMEM pufera (Dulbecco's Modified Eagle Medium, pH 7.4, Gibco BRL, Cat No. 21063-029). Kao izvor receptora se koristi membrana od HEK293 ćelije koja se pojavljuje u rekombinantnom humanom EP4(100 pg) receptom. Ispitivanje se započinje dodavanjem membrane (lOOpg) u inkubiranu mešavinu koja sadrži [<3>H]-PGE2 (konačna koncentracija 2.5 nM) i test jedinjenja i ispitivane mešavine se inkubiraju 60 minuta na sobnoj temperaturi na šejkeru u polipropilenskim pločama sa 96 otvora. Ispitivanje se prekida brzom vakuum filtracijom na ploči staklenih vlakana (Printed Filtermat B, 1205-404, stakleno vlakno, dvostruko ojačanje, veličina 102 x 258 mm, Wallac ine, prethodno ovlažen u 0.2% polietileniminu) u PBS (-) i Skatron sakupljaču ćelija. Radioaktivnost se određuje pomoću brojača tečne scintilacije. Nespecifično vezivanje se određuje u prisustvu lOuM neobeleženog PGE2.
1. Jedinjenje formule (I): pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R i R nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R5 predstavlja l R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni p supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; W je farmaceutski prihvatljiva estarska prolek grupa; pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što: E predstavlja nesupstituisanu 1,4-fenilen grupu.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što: E predstavlja 1,4-fenilen grupu supstituisanu sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži atome halogena i alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil ili piridil grupu; navedena grupa je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe su opciono uzete zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 3 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu; navedene heteroaril grupe, na koje se odnose definicije za a, su nesupstituisane ili su supstituisane alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u alkil delu, tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe, piridil grupe, benziloksi grupe, fenil grupe ili benzoil grupe; navedene tiazolil grupe, izotiazolil grupe, oksazolil grupe, izoksazolil grupe, imidazolil grupe i piridil grupe, na koje se odnose definicije za a, su nesupstituisane ili su supstituisane sa alkil grupama koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
6. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 3, naznačeno time što: B predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedeni supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome fluora, atome hlora, metil grupe, etil grupe, metoksi grupe, trifluorometoksi grupe, cijano grupe, etinil grupe, acetil grupe, ciklopentil grupe, metiltio grupe, dimetilaminoetil grupe, fenil grupe, imidazolil grupe opciono supstituisane sa metil grupama, tiazolil grupe opciono supstituisane sa metil grupama, piridil grupe ili benziloksi grupe.
7. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 6, naznačeno time što X predstavlja metilen grupu ili atom kiseonika.
8. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 7, naznačeno time što R<1>predstavlja atom halogena, a R<2>predstavlja atom vodonika.
9. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R<3>i R<4>svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika.
10. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R<3>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, a R<4>predstavlja atom vodonika.
11. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 8, naznačeno time što R<3>predstavlja metil grupu, a R<4>predstavlja atom vodonika.
12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja a R<6>predstavlja aril grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena ili heteroaril grupu.
13. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja a R<6>predstavlja aril grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena.
14. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja aR<6>predstavlja fenil grupu opciono supstituisanu sa atomima halogena.
15. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 11, naznačeno time što R<5>predstavlja
16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je izabrano od: 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil] benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-metoksifenoksi)benzoil]amino}etiljbenzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(4-hlor-3-fluorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil] benzoeve kiseline;
4- [(1S)-1 -({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-({ [5-hlor-2-(3,4-dilfuorofenoksi)piridin-3 - il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-{(lS)-l-[({5-hlor-2-[3-(l,3-tiazo]-2-il])fenoksi]piridin-3-il}karbonil)amino]etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)piridin-3 - il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(4-hlorofenoksi)piridin-3 -il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-hloro-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hloro-5-fluorofenoksi)piridin-3-iljkarbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)4-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4- [(1 S)-l-( {[5-hlor-2-(4-nuoro-3 -metilfenoksi)piridin-3 - il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[( 15)-1 -({[5-hlor-2-(3 -hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}ainino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(3 -hlor-2-metilfenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil] benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino} etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3 -hlor-2-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-2-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-piridin-4-ilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dimetilfenoksi)piridin-3-il]karbonil) amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(2,3 -dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; i
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil] benzoeve kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time stoje izabrano od: 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-cijanofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(3 -fluorofenoksi)benzoil] amino} etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3-hlorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-4-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)piridin-3 -iljkarbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoevc kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil)amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeva kiselina; 4-((lS)-l-([5-hlor-2-(2,3-difluorofenoksi)benzoil]arnino}etil)benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,4-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; 4-((lS)-l-{[5-hlor-2-(3,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(2,5-difluorofenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3 -hlor-5-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-metilfenoksi)benzoil]amino}etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[5-hlor-2-(3-hlor-5-fluorofenoksi)benzoil]amino} etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1S)-1 - {[5-hlor-2-(2,6-difluorofenoksi)benzoil]amino} etil)benzoeve kiseline;
4-(( 1 S)-l-{[(5-hlor-2-fenoksipiridin-3-il)karbonil]amino}etil)benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(2,3-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline;
4-[( 1S)-1 -({[5-hlor-2-(3,4-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; 4-[(lS)-l-({[5-hlor-2-(3,5-dihlorofenoksi)piridin-3-il]karbonil}amino)etil]benzoeve kiseline; i
4-[( 1 S)-l-( {[5-hlor-2-(3-fluoro-4-metilfenoksi)piridin-3-il]karbonil} amino)etil]benzoeve kiseline; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
18. Farmaceutska kompozicija naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač.
19. Farmaceutska kompozicija za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i pogodan farmaceutski prihvatljiv nosač.
20. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačena time što je bolest bol, inflamacija, oseoartritis ili reumatoidni artritis.
21. Postupak za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin, koji uključuje primenu na navedenom subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegove farmceutski prihvatljive soli.
22. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 21, naznačen time što je bolest bol, inflamacija, osteoartritis ili reumatoidni artritis.
23. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu kao medikamenta.
24. Upotreba jedinjenja u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji medikamenta za tretman bolesnog stanja kod sisara u kome je posrednik prostaglandin.
25. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 23 ili patentnim zahtevom 24, naznačena time što je bolest bol, inflamacija, osteoartritis ili reumatoidni artritis.
26. Kombinacija jedinjenja formule (I), kako je definisano u bolo kom patentnom zahtevu 1-17 i drugog farmakološki aktivnog sredstva.
27. Jedinjenje formule (II) pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R<1>i R<2>nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe koje su navedene u definicijama za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedena 1,4-fenilen grupa koja je navedena u definiciji za E je nesupstituisana ili je supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe koje su navedene u definiciji za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente p; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu i alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni (3 supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, ? haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; pod uslovom da R<1>i R<2>nisu istovremeno atom vodonika; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
28. Jedinjenje formule (III) pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; E predstavlja 1,4-fenilen grupu; R i R nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 2 do 6 atoma ugljenika; R<a>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika ili aralkil grupu koja ima 7 do 12 atoma ugljenika; L<1>predstavlja atom halogena, alkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, arilsulfoniloksi grupu opciono supstituisanu sa alkil grupom koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkenilsulfoniloksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika ili grupu borne kiseline (B(OH)2); Navedena 1,4-fenilen grupa, kako je dato u definiciji E je nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti (3 su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika i cijano grupe; pod uslovom da R I i R 7 nisu istovremeno atom vodonika.
29. Jedinjenje formule (I) : pri čemu A predstavlja fenil grupu ili piridil grupu; B predstavlja aril grupu ili heteroaril grupu; E predstavlja fenilen grupu; R 1 i R 2 nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupu ili aminokarbonil grupu; R<3>i R<4>nezavisno predstavljaju atom vodonika ili alkil grupu koja ima od 1 do 4 atoma ugljenika; ili R<3>i R<4>grupe mogu da se uzmu zajedno da formiraju alkilen lanac koji ima 3 do 6 atoma ugljenika; R<5>predstavlja R<6>predstavlja alkil grupu koja ima od 1 do 6 atoma ugljenika, cikloalkil grupu koja ima od 3 do 7 atoma u prstenu, aril grupu ili heteroaril grupu; X predstavlja metilen grupu, atom kiseonika ili atom sumpora; navedene aril grupe imaju od 6 do 10 atoma ugljenika; navedene heteroaril grupe su 5- do 10-člane aromatične heterociklične grupe koje sadrže od 1 do 3 heteroatoma izabrana iz grupe koja sadrži atome sumpora, atome kiseonika i atome azota; navedene aril grupe i navedene heteroaril grupe na koje se odnose definicije za B su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente a; navedene fenilen grupe na koje se odnose definicije za E su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; date aril grupe i date heteroaril grupe na koje se odnose definicije za R<6>i a su nesupstituisane ili su supstituisane sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži supstituente P; dati supstituenti a su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, cijano grupe, alkinil grupe koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika, alkanoil grupe koje imaju od 1 do 5 atoma ugljenika, cikloalkil grupe koje imaju od 3 do 7 atoma u prstenu, heteroaril grupe, aril grupe, aralkoksi grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, arilkarbonil grupe, dve susedne a grupe se opciono uzimaju zajedno da formiraju alkilen ili alkenilen lanac koji ima 3 ili 4 atoma ugljenika, aminokarbonil grupe, alkenil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkiltio grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, aminosulfinil grupe, aminosulfonil grupe, hidroksi grupe, hidroksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, nitro grupe, amino grupe, karboksi grupe, alkoksikarbonil grupe koje imaju od 2 do 5 atoma ugljenika, alkoksialkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkilsulfonil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkanoil(alkil)amino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, alkanoilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u alkil delu, alkanoil(alkil)aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika i u alkanoil i u svakom alkil delu, alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminokarbonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfinil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminosulfonil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, aminoalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilamino grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika, mono- ili di-alkilaminoalkil grupe koje imaju od 1 do 6 atoma ugljenika u svakom alkil delu, aralkil grupe koje imaju od 7 do 10 atoma ugljenika, heteroarilalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkil delu, heteroarilalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika u alkoksi delu ili alkilsulfonilamino grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika; navedeni (3 supstituenti su izabrani iz grupe koja sadrži atome halogena, alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, alkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika, haloalkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika ili haloalkoksi grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika ili cijano grupe; ili farmaceutski prihvatljiv estar takvog jedinjenja; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
30. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 29, naznačeno time što: E predstavlja nesupstituisanu 1,4-fenilen grupu.
31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 29, naznačeno time što E predstavlja 1,4-fenilen grupu supstituisanu sa najmanje jednim supstituentom izabranim iz grupe koja sadrži atome halogena i alkil grupe koje imaju od 1 do 4 atoma ugljenika.
YUP-2006/0143A 2003-09-03 2004-08-23 Jedinjenja fenil ili piridil amida kao antagonisti prostaglandina e2 RS20060143A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50013103P 2003-09-03 2003-09-03
PCT/IB2004/002735 WO2005021508A1 (en) 2003-09-03 2004-08-23 Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20060143A true RS20060143A (sr) 2008-06-05

Family

ID=34272919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2006/0143A RS20060143A (sr) 2003-09-03 2004-08-23 Jedinjenja fenil ili piridil amida kao antagonisti prostaglandina e2

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7238714B2 (sr)
EP (1) EP1663979B1 (sr)
JP (4) JP4116058B2 (sr)
KR (1) KR100747401B1 (sr)
CN (1) CN1867551B (sr)
AP (1) AP2006003534A0 (sr)
AR (1) AR045551A1 (sr)
AU (1) AU2004268839A1 (sr)
BR (1) BRPI0414130B8 (sr)
CA (1) CA2536870C (sr)
CR (1) CR8268A (sr)
EA (1) EA009201B1 (sr)
EC (1) ECSP066405A (sr)
ES (1) ES2441206T3 (sr)
GT (1) GT200400173A (sr)
IL (1) IL173735A0 (sr)
IS (1) IS8307A (sr)
MA (1) MA28020A1 (sr)
MX (1) MXPA06002551A (sr)
NL (1) NL1026958C2 (sr)
NO (1) NO20061251L (sr)
OA (1) OA13247A (sr)
PA (1) PA8610801A1 (sr)
PE (1) PE20050349A1 (sr)
RS (1) RS20060143A (sr)
TN (1) TNSN06075A1 (sr)
TW (1) TW200519088A (sr)
WO (1) WO2005021508A1 (sr)
ZA (1) ZA200601359B (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1820798B1 (en) * 2004-12-02 2012-08-22 Daiichi Sankyo Company, Limited 7-membered ring compound, process for producing the same, and medicinal use thereof
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
EP2013169B1 (en) * 2006-04-24 2012-08-22 Merck Canada Inc. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
EP2025672B1 (en) 2006-05-31 2013-09-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing 1-carbamoyl-3,7-dioxo-1,4-diazepane compounds
WO2007143825A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
ITMI20061368A1 (it) 2006-07-14 2008-01-15 Acraf Composto 2-arilindolico sostituito in posizione 5, composizione farmaceutica che lo comprende nonche' composti intermedi e procedimento per prepararlo
CN101541778B (zh) * 2006-08-11 2014-10-08 默克加拿大有限公司 作为ep4受体配体的噻吩甲酰胺衍生物
CA2672631A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Glaxo Group Limited Benzamide derivatives as ep4 receptor agonists
EP2114877B1 (en) * 2007-02-26 2012-12-26 Merck Canada Inc. Indole and indoline cyclopropyl amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2009005076A1 (ja) * 2007-07-03 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. アミド化合物
JP2010535765A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション チオフェンカルボキサミド誘導体の製造方法
GB0721611D0 (en) * 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101585848B1 (ko) * 2007-11-16 2016-01-15 애브비 인코포레이티드 관절염의 치료 방법
PL2565191T3 (pl) 2008-05-14 2015-03-31 Astellas Pharma Inc Pochodne kwasu 4-(indol-7-ilokarbonyloaminometylo)cykloheksanokarboksylowego jako antagoniści receptora EP4 użyteczni do leczenia przewlekłej niewydolności nerek lub nefropatii cukrzycowej
MX2010012492A (es) * 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
GB0810313D0 (en) * 2008-06-05 2008-07-09 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2733247C (en) 2008-08-14 2018-04-03 Beta Pharma Canada Inc. Heterocyclic amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CN106008322B (zh) * 2008-12-05 2018-09-04 Abbvie 公司 作为用于治疗癌症和免疫疾病的bcl-2-选择性诱发细胞凋亡药剂的磺酰胺衍生物
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
EP2965756B1 (en) 2009-04-22 2018-10-10 AskAt Inc. Selective ep4 receptor antagonistic substance for treatment of cancer
BR112012020236A2 (pt) * 2010-02-22 2016-05-17 Raqualia Pharma Inc uso de um composto com atividade antagonística de ep4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (va) ou (vb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e método para o tratamento de doenças mediadas por il-23 em um sujeito animal, incluindo um sujeito mamífero
KR101911105B1 (ko) 2010-09-21 2018-10-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 제약 조성물
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
DK2729445T3 (en) 2011-07-04 2016-01-18 Rottapharm Biotech Srl CYCLIC AMINE DERIVATIVES AS EP4 RECEPTOR ANTAGONISTS
KR101412794B1 (ko) 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013032979A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt polymerization of low melt viscosity liquid crystalline polymers
WO2013032971A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Melt-extruded substrate for use in thermoformed articles
TW201319022A (zh) 2011-08-29 2013-05-16 Ticona Llc 芳族醯胺化合物
US9074133B2 (en) 2011-08-29 2015-07-07 Ticona Llc Thermotropic liquid crystalline polymer with improved low shear viscosity
WO2013032974A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Solid-state polymerization of a liquid crystalline polymer
WO2013032977A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Heat-resistant liquid crystalline polymer composition having a low melting temperature
WO2013032981A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
WO2013032967A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc Cast molded parts formed form a liquid crystalline polymer
WO2013032976A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Ticona Llc High flow liquid crystalline polymer composition
JO3296B1 (ar) * 2012-06-29 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات فينوكسي إيثيل بيبريدين
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
CN105026373B (zh) * 2013-01-31 2018-03-30 沃泰克斯药物股份有限公司 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺
TW201443004A (zh) 2013-02-15 2014-11-16 Lilly Co Eli 苯氧基乙氧基化合物
WO2014130275A2 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Ticona Llc High performance polymer composition with improved flow properties
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
US20160317514A1 (en) * 2013-03-19 2016-11-03 Askat Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
CN105358657A (zh) 2013-06-07 2016-02-24 提克纳有限责任公司 高强度热致液晶聚合物
WO2014200075A1 (ja) 2013-06-12 2014-12-18 科研製薬株式会社 ４－アルキニルイミダゾール誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
DK3013813T3 (da) 2013-06-27 2019-06-03 Pfizer Heteroaromatiske forbindelser og anvendelse deraf som dopamin-d1-ligander
US9546162B2 (en) * 2013-09-27 2017-01-17 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
PT3083554T (pt) * 2013-12-17 2019-06-11 Lilly Co Eli Compostos de ácido dimetilbenzóico
WO2015094902A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Eli Lilly And Company Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as ep4 receptor modulators
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
WO2016021742A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds as ep4 receptor antagonists
WO2016088903A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
KR102369674B1 (ko) 2015-02-17 2022-03-04 삼성디스플레이 주식회사 디스플레이 장치, 및 이를 포함하는 전자 기기
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
US11325901B2 (en) 2016-06-28 2022-05-10 University Of Kentucky Research Foundation Prostaglandin E synthase inhibitors and methods for utilizing the same
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
AR111808A1 (es) 2017-05-18 2019-08-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
US11325899B2 (en) 2017-05-18 2022-05-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators
TWI768043B (zh) 2017-05-18 2022-06-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 N-取代吲哚衍生物
HRP20211533T1 (hr) 2017-05-18 2022-01-07 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati fenila kao modulatori receptora pge2
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
WO2019121143A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
AU2019214193B2 (en) 2018-02-05 2022-06-16 Foshan Ionova Biotherapeutics Co., Inc. Heterobicyclic carboxylic acids for treating cancer or inflammatory diseases
WO2019186297A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 Zietchick Research Institute, Llc Methods for treating high blood glucose
JP2021522211A (ja) * 2018-04-16 2021-08-30 アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｐ４阻害剤およびその使用
EP3820480A4 (en) 2018-07-11 2022-03-09 Arrys Therapeutics, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN113301896A (zh) * 2018-07-11 2021-08-24 阿瑞斯医疗有限公司 Ep4抑制剂和其合成
EP3693359A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Medibiofarma, S.L. New n-benzyl-2-phenoxybenzamide derivatives as prostaglandin e2 (pge2) receptors modulators
CN115697317A (zh) * 2020-04-08 2023-02-03 株式会社AskAt Ep4受体拮抗剂用于治疗肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病的应用
WO2021226162A1 (en) 2020-05-05 2021-11-11 Arrys Therapeutics, Inc. Ep4 antagonists and their use in the treatment of proliferative diseases
GB2594931A (en) * 2020-05-06 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag Improvements in or relating to organic compounds
KR20230107228A (ko) 2020-11-13 2023-07-14 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ep4 길항약과 면역 체크포인트 저해 물질의 병용에 의한 암 치료
TW202241846A (zh) * 2020-12-24 2022-11-01 日商小野藥品工業股份有限公司 具有ｅｐ拮抗活性之化合物的鹽、溶劑合物及結晶
CN116801879B (zh) * 2021-01-28 2025-09-26 深圳众格生物科技有限公司 吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN118084737A (zh) * 2024-04-07 2024-05-28 江苏工程职业技术学院 4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯甲酸的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2500157C2 (de) 1975-01-03 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE19655142C2 (de) * 1996-12-13 2002-01-03 Doht Gmbh Pfeil für eine Armbrust
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
IL132033A0 (en) * 1997-04-04 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Nicotinamide derivatives
IL145923A0 (en) 1999-04-28 2002-07-25 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
KR20020076330A (ko) * 2000-02-22 2002-10-09 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 안식향산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제
ATE293109T1 (de) * 2001-01-31 2005-04-15 Pfizer Prod Inc Nikotinsäureamid-derivate und ihre mimetika als inhibitoren von pde4-isozyms
PL368129A1 (en) * 2001-08-09 2005-03-21 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
MXPA05001784A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20061251L (no) 2006-03-17
JP4116058B2 (ja) 2008-07-09
IS8307A (is) 2006-02-16
ECSP066405A (es) 2006-09-18
JP2008273936A (ja) 2008-11-13
NL1026958A1 (nl) 2005-03-07
EA200600358A1 (ru) 2006-08-25
JP2012140435A (ja) 2012-07-26
CN1867551B (zh) 2013-09-11
TW200519088A (en) 2005-06-16
US7238714B2 (en) 2007-07-03
US20050065188A1 (en) 2005-03-24
JP2008044949A (ja) 2008-02-28
BRPI0414130B8 (pt) 2021-05-25
GT200400173A (es) 2005-04-18
CR8268A (es) 2007-10-23
KR100747401B1 (ko) 2007-08-08
BRPI0414130A (pt) 2006-10-31
AP2006003534A0 (en) 2006-04-30
CN1867551A (zh) 2006-11-22
NL1026958C2 (nl) 2005-06-29
AU2004268839A1 (en) 2005-03-10
PA8610801A1 (es) 2005-03-28
KR20070026302A (ko) 2007-03-08
TNSN06075A1 (fr) 2007-10-03
PE20050349A1 (es) 2005-05-17
CA2536870A1 (en) 2005-03-10
OA13247A (en) 2007-01-31
JP2007504210A (ja) 2007-03-01
ES2441206T3 (es) 2014-02-03
EP1663979B1 (en) 2013-10-09
WO2005021508A1 (en) 2005-03-10
IL173735A0 (en) 2006-07-05
AR045551A1 (es) 2005-11-02
BRPI0414130B1 (pt) 2020-08-11
EA009201B1 (ru) 2007-12-28
EP1663979A1 (en) 2006-06-07
MXPA06002551A (es) 2006-06-20
MA28020A1 (fr) 2006-07-03
ZA200601359B (en) 2007-04-25
CA2536870C (en) 2009-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2536870C (en) Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
JP4054369B2 (ja) オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
JP5828201B2 (ja) ナフタレン誘導体
JP5247818B2 (ja) カルボキシル−又はヒドロキシル−置換ベンゾイミダゾール誘導体
RS52627B (sr) 4-supstituisani derivati fenoksifenilsirćetne kiseline
HUT74450A (en) Anthranilic acid derivative and pharmaceutical compns. contg. such compds.
WO2006016218A1 (en) Aryl or heteroaryl carbonyl derivatives derivatives useful as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
HK1093495A (en) Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists