RS20060042A - Novi sastavi koji sadrže primarne alkohole i nikotinsku kiselinu i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, opciono sa inertnim puniocima, i postupak za dobijanje takvog sastava. Takođe je obezbeđen metod za tretiranje i upotreba takvog sastava za smanjivanje abnormalnih lipidnih parametara vezanih za hiperlipidemiju. Sastavi ovog pronalaska su korisni farmaceutski ili kao dodatak ishrani .

Description

NOVI SASTAVI KOJI SADRŽE VIŠE PRIMARNE ALKOHOLE I NTKOTINSKU

KISELINU I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu između smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja, i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, opciono sa inertnim puniocima, i na postupak za njihovo dobijanje takvog sastava. Takođe su opisani postupak tretiranja i upotreba takvih sastava u cilju smanjenja nenormalnih lipidnih parametara povezanih sa hiperlipidemijom. Sastavi ovog pronalaska su korisni kao farmaceutska sredstva ili kao dodatak dijeti. Naročito, ovaj pronalazak se odnosi na sastave i postupak za snižavanje nivoa ukupnog holesterola i triglicerida (TGs) ili podizanje nivoa lipoprotein holesterola velike gustine (HDL-C) u krvi sisara.

Pozadina pronalaska

Na povišene nivoe holesterola u serumu (>200 mg/dl) se ukazivalo kao na glavni faktor rizika za nastajanje srčanih oboljenja, koja su vodeći uzrok smrti u svetu. Aterosklerotična vaskularna oboljenja, a naročito koronarno srčano oboljenje (CHD), glavni su uzrok morbiditeta i mortaliteta u svetu kod ljudi srednjeg doba i starijih (Pvorala et al., 1994; Sans et al., 1997). Otuda, primarna i sekundarna prevencija morbiditeta i smrti od CHD-a predstavlja značajan problem u zdravstvu.

Međutim, upotreba trenutno dostupnih statina i fibrata bi trebalo da se sprovodi pažljivo kod posebne populacije pacijenata sa povećanom osetljivošću na negativne efekte vezane za lek i učestalom istovremenom upotrebom nekoliko medikamenata, kao što su stariji, pacijenti sa akutnim oboljenjima jetre, itd. Dalje, ovi lekovi za snižavanje lipida su povezani sa negativnim efektima kao što su gastrointestinalni poremećaji, povećanje transaminaza u serumu, i kreatimn kmaze, miopatije, glavobolja, holelitijaza, smanjenje fertiliteta, i umanjeni libido. Zbog činjenice da lekovi za snižavanje holesterola moraju da se daju u dužem vremenskom periodu, još uvek postoji potreba za novim efikasnim hipoholesterolemičnim sredstvima koja se dobro podnose.

Za alifatične alkohole dugog niza nastale iz biljaka takođe je navedeno da smanjuju nivoe holesterole u eksperimentalnim modelima i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa II. U nekoliko prethodnih godina, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola je mnogo obećavala, kao što je saopšteno u brojnim publikovanim kliničkim ispitivanjima na ljudima. Mehanizam dejstva takvih smeša nije poznat, ali različite studije su otkrile da takve smeše inhibiraju biosintezu holesterola, povećavaju broj LDL-C receptora (Menendez et al., 1994), i tako snižavaju nivoe TC, LDL-C i povećavaju nivo HDL u serumu.

Mehanizam dejstva smeše viših primarnih alifatičnih alkohola nije poznat, aliin vitrostudije su otkrile da takve smeše viših primarnih alifatičnih alkohola inhibiraju biosintezu holesterola u fazi između potrošnje acetata i proizvodnje mevalonata. Dalje, studijein vitrosu takođe pokazale da smeša viših primarnih alifatičnih alkohola povećava broj LDL-C receptora (Menendez et al, 1994). One navode sposobnost takve smeše ne samo da snizi ukupni holesterol, već takođe da smanji nivoe LDL u serumu i poveća nivoe HDL. Studijein vivou korelaciji sa studijamain vitropokazale su da takva smeša inhibira TC i LDL-C indukovane aterogenom ishranom, sugerišući moguću inhibiciju biosinteze holesterola (Menendez et al., 1996). Pored toga, davanje takve smeše pacijentima obolelim od dijabetesa, značajno je smanjilo nivoe TC i LDL-C u krvi (Omavda Torres et al, 1995).

Američki patent 5,856,316 opisuje postupak za dobijanje smeše viših primarnih alifatičnih alkohola iz voska šećerne trske i njihovu upotrebu u tretiranju hiperholesterolemije. Takva smeša iz voska šećerne trske sadrži smešu alifatičnih alkohola od 24 do 34 atoma ugljenika i bila je efikasno hipoholesterolemično sredstvo koje je davano u dnevnim dozama od 1 do 100 mg.

Američka publikacija br. 20030232796 opisuje sastav koji sadrži čestice bar jednog polikozanola ili njegove soli, pri čemu čestice polikozanola imaju efektivnu prosečnu veličinu čestica manju od 2000 nm; i bar jedan površinski stabilizator izabran iz grupe koja sadrži anjonski površinski stabilizator, katjonski površinski stabilizator, cviter-jonski površinski stabilizator i jonski površinski stabilizator.

Nikotinska kiselina, takođe poznata kao niacin, upotrebljavana je dugi niz godina za tretiranje hiperlipidemije. Dugo je poznato da ovo jedinjenje ispoljava povoljan efekat na smanjivanje TC, LDL-C, TGs i Lp(a) u ljudskom telu, uz povećanje poželjnog HDL-C. Nikotinska kiselina, njene soli ili njihovi derivati su normalno davani tri puta dnevno posle obroka da bi se obezbedio vrlo povoljan efekat na lipide u krvi, kao što je komentansao Knopp et al. (Metabilizam 34; 645 (1985)). Mada je takav dozni režim davao povoljne efekte, često je kod hiperlipidemičnih pacijenata kojima je jedinjenje davano dolazilo do crvenjenja kože i sličnih pojava.

U cilju da se izbegne ili smanji crvenjenje kože, sugerisano je da se daju izvesne materije sa efektivnom antihiperlipidemičnom količinom nikotinske kiseline, uključujući guar gumu u američkom patentu br. 4,965,252 i mineralne soli kao što je opisano u američkom patentu br. 5,023,245; ili neorganske soli magnezijuma kao stoje saopšteno u američkom patentu br. 4,911,917. Za ove materije je navedeno da sprečavaju ili smanjuju sporedne efekte kao što je crvenjenje kože do koga je često dolazilo pri tretmanima sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima. Drugi postupak za sprečavanje ili smanjivanje sporednih efekata vezanih za trenutno oslobađanje nikotinske kiseline je upotreba formulacija sa zadržanim otpuštanjem. Formulacije sa zadržanim otpuštanjem su dizajnirane tako da polako oslobađaju jedinjenje iz doznog oblika. Lagano otpuštanje leka smanjuje i produžava nivoe leka u krvi i tako minimizira sporedne efekte. Razvijene su formulacije nikotinske kiseline sa zadržanim otpuštanjem, kao što su Nicobid® kapsule (Rhone-Poulenc Rorer) i Endur-acin® (Innovite Corporation).

Američki patent br. 5,126,145 opisuje formulacije nikotinske kiseline u obliku tableta sa zadržanim otpuštanjem, pri čemu tablete sadrže hidroksipropil metilcelulozu sa dejstvom zadržavanja, vezivo i hidrofilnu komponentu. Međutim, formulacijama nikotinske kiseline sa zadržanim otpuštanjem je vremenom upotreba ograničena zbog rizika povezanog sa potencijalnim oštećenjem jetre.

Patentna prijava br. WO 0390547 se odnosi na sastave koji sadrže komponentu sa voskastom kiselinom koja se sastoji od najmanje jedne voskaste kiseline sa 23 do 50 atoma ugljenika i/ili njenih derivata i 0 do 99,99% po masi bar jedne komponente sa svojstvom da utiče na nivo holesterola u krvi i 0 do 20% po masi bar jedne farmaceutski prihvatljive formulacije kao pomoćnog sredstva.

Otuda, može se uvideti na osnovu naučne literature, da da je još uvek nezadovoljena potreba za razvojem novih lekova ili kombinacija postojećih antihiperlipidemičkih sredstava sa mogućim dodatnim, jačim, ili sinergističkim dejstvom koje pogodno vodi ka smanjenju doze, i postupkom za davanje koji bi obezbedio uravnoteženu promenu lipidnih odnosa, t.j. smanjenje nivoa TC, LDL-C, TGs i Lp(a), kao i povećanje HDL-C, uz prihvatljiv sigurnosni profil, naročito u pogledu toksičnosti jetre i uticaja na metabolizam glukoze i nivoa mokraćne kiseline kod hiperlipidemičnih pacijenata.

Suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi smeše; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinsku kiselinu, njene soli ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvih smeša koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta i obrađivanje u praškast oblik,

vi) dodavanje nikotinske kiseline, njenih soli ili derivata,

vii) opciono dodavanje inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotmsku kiselinu, njene soli ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Sastavi ovog pronalaska su suštinski bez bilo koje količine voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima u količini od 0 do 99% po masi sastava.

Smeša viših primarnih alkohola u ovom pronalasku je izabrana iz grupe, ali nije ograničena na nju, koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1-nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1-heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slično. Pogodno, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakonazol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

U daljem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heplakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol prisutna u količini od najmanje 40% po masi sastava.

U sledećem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga je odnos smeše viših primarrnih alifatičnih alkohola i nikotinske kiseline, njenih soli ili derivata od 20:1 do 1:20.

U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i druge(-ih) organske(-ih) komponente(-i) izabranih od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja, sastoji se od sledećeg:

U daljem ostvarenju ovog pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i drugih organskih komponenti izabranih od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, fitosterola i fenolnih jedinjenja, sastoji se od sledećeg:

Smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase ovog pronalaska javlja se u prirodi u obliku voska i okarakterisana je nizovima masnih alkohola sa od 20 do 39 atoma ugljenika u nizu. Glavni sastojci takve smeše su alifatični alkoholi 1-oktakozanol i 1-triakontanol, i sastojci obuhvataju 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1-nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1 -heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slično; i drugi organski sastojci kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, fitosteroli, fenolna jedinjenja, i slično. Takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase i drugih organskih sastojaka ovog pronalaska su pogodno izolovani iz velikog broja različitih izvora, uključujući vosak šećerne trske, pčelinji vosak, i vosak od pirinčanih mekinja, pogodnije vosak šećerne trske. Trebalo bi, međutim, da se razume, da pronalazak nije ograničen u ovom pogledu i da može da se koristi takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase uobičajeno dostupna iz drugih prirodnih i sintetičkih izvora.

U sadašnjem pronalasku koristi se nikotinska kiselina, njene soli ili njihovi derivati, ili jedinjenje različito od nikotinske kiseline koje se u telu metaboliše u nikotinsku kiselinu, tako proizvodeći isti efekat kao što je ovde opisan. Druga jedinjenja specifično obuhvataju, ali nisu ograničena na sledeća: nikotinil alkohol tartarat, d-glucitol heksanikotinat, aluminijum nikotinat, nicentrol i d, 1-alfa-tokoferil nikotinat.

Svako takvo jedinjenje će ovde dalje biti zajednički navedeno kao "nikotinska kiselina." Nikotinska kiselina ima višestruk uticaj na metabolizam lipoproteina. U masnom tkivu, niacin inhibira lipolizu TGs-a posredstvom hormonski-osetljive lipaze, koja smanjuje transport slobodnih masnih kiselina u jetru i smanjuje hepatičku TGs sintezu (Grundv et al., 1981). Pored toga, ona takođe smanjuje TG sintezu inhibiranjem i sinteze i esterifikacije masnih kiselina, utiče na povećanje apoB degradacije u jetri (Jin et al, 1999). Štaviše, redukcija TG sinteze dalje smanjuje hepatičku VLDL produkciju, kojoj se pripisuje smanjenje nivoa LDL. Ona takođe povećava aktivnost lipoprotein lipida, koji pokreću uklanjanje hilomikrona i VLDL triglicerida pored povećavanja nivoa HDL-C smanjenjem uklanjanja apoA-1 kod HDL pre nego povećanjem sinteze HDL (Blum et al., 1977). Dalje, ona smanjuje uklanjanje HDL-apoA-1 u jetri, ali ne i holesteroil estara, time povećavajući sadržaj apoA-1 u plazmi, uvećavajući reverzni transport holesterola (Jin et al., 1977).

Smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, za koju se traži zaštita, umanjuje veze holesterola u serumu pomoću dva nezavisna i nepovezana mehanizma dejstva. Pomenuta smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase inhibira biosintezu holesterola i povećava broj LDL-C receptora u jetri. Nikotinska kiselina, njene soli ili njihovi derivati, deluju višestrukim mehanizmima na metabolizam lipida u jetri i masnom tkivu. Međutim, ova dva jedinjenja kada su kombinovana, ispoljila su značajan sinergistički efekat u snižavanju holesterola u serumu. Tako, kombinacija pomenute smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata u pojedinačnom sastavu ovog pronalaska obezbeđuje efikasniji tretman za povišeni holesterol u serumu, nego što bi se očekivalo od zbirnog efekta oba pojedinačno.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje hranljive ili farmaceutske sastave pogodne za snižavanje nivoa LDL-C i TGs ili podizanje nivoa HDL-C u krvi sisara ili oba, uvođenjem kombinacije smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, ili njihovim smešama, u neku pogodnu hranljivu materiju kao što je stoni margarin, masnoće, sladoled, jogurt i drugo, ili u farmaceutske oblike kao što su tablete ili kapsule, ili oba oblika, koja takođe mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje fiksne dozne kombinacije koja sadrži smešu alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, ili njihovim smešama, opciono sa inertnim puniocima, a koja može da se formuliše u oralne dozne oblike kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; lokalne dozne oblike kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralni dozni oblici; formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajuće formulacije, liofilizirane formulacije, formulacije sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem.

Sastavi ovog pronalaska mogu da se formulišu za davanje na način izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog, pulmonarnog, rektalnog, crevnog, parenteralnog, lokalnog, bukalnog, nazalnog i lokalnog.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi mogu pogodno da se inkorporiraju u sastave u obliku kapsula. Ove kapsule mogu takođe da sadrže inertne punioce kao što su razblaživači, antioksidanti, sredstva za bojenje, stabilizatori, i slično. Sastavi mogu takođe da budu u obliku tableta koje sadrže kombinaciju smeše alifatičnih alkohola velike mase, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, ili njihovim smešama, i koje takođe mogu da sadrže inertne punioce kao što su razblaživači, sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi u obliku tableta/kapsula ili bilo kog drugog farmaceutskog oblika su namenjeni za snižavanje LDL-C nivoa ili povećavanje HDL-C nivoa kod sisara.

U ostvarenju ovog pronalaska, odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola ili njihovih estara i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata je od 20:1 do 1:20.

U sledećom ostvarenju, sastav koji sadrži kombinaciju smeše viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol; fitosterole; smole i pigmente; ugljovodonike; estre; ketone i aldehide; i fenoIna jedinjenja sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, opciono sadrži farmaceutski prihvatljive inertne punioce.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; koriste se ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, razblaživač je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatizirani škrob, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, vezivo je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline i slično.

Sredstva za kontrolu otpuštanja i/ili polimeri sadašnjeg pronalaska koji sadrže bar jedan polimer za kontrolu otpuštanja su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer (Kollidon® SR), polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline, derivate celuloze, i slično. Polimer metakrilne kiseline je izabran iz grupe, ali nije ograničena na nju, koja sadrži Eudragit®

(Degussa) kao što je Amonijak Metakrilat Kopolimer tipa A USP (Eudragit® RL), Amonijum Metakrilat Kopolimer tipa B USP (Eudragit® RS), Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, i Eudragit® RS30D.

U ostvarenju, lubrikant(i) korišćeni u sadašnjem pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, cetostearil alkohol, hidrogenovano biljno ulje, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su prisutni u količini od oko 0.5-80.0% po masi sastava.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1, koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta pogodno na temperaturi ispod 70°C i obrađivanje u praškast

oblik,

vi) dodavanje nikotinske kiseline, njenih soli ili derivata,

vii) opciono dodavanje inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

Vosak je pogodno izolovan iz brojnih različitih izvora, uključujući šećernu trsku, i pirinčane mekinje, pogodnije šećernu trsku.

Tečni organski ekstraktant ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži heksan, heptan, petrol etar, hlorovane ugljovodonike, metanol, etanol, izopropil alkohol, etil acetat, aceton, etil metil keton, i slično, ili njihove smeše.

U pomenutom postupku, rastvorljiva smeša je regenerisana iz pomenutog ekstraktanta destilacijom, sa ili bez primene vakuuma.

Ekstrakt je prečišćen pogodno ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom. Rastvarači upotrebljeni za ispiranje su izabrani, od heksana, heptana, petrol etra, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, i sličnog, ili njihovih smeša, ali nisu ograničeni na njih, a rastvarači za kristalizaciju su izabrani od heksana, heptana, petrol etra, hlorovanih ugljovodonika, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, toluola i sličnog, ili njihovih smeša, ali nisu ograničeni na njih.

Ekstrakt je sušen u peći sa vrelim vazduhom, ili u sušnici sa fluidnim slojem, pogodno na temperaturi ispod 70°C.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99,9% po masi sastava; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja u iznosu od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih od bilo kojih voštanih kiselina, opciono sa inertnim puniocima u iznosu od 0 do 99,9% po masi sastava.

Sastavi ovog pronalaska imaju pogodno sinergistički efekat na smanjenje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, naročito kod sisara.

Sposobnost smeše viših primarnih alifatičnih alkohola da inhibiraju sintezu holesterola i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata da smanje ukupan holesterol (TC), lipoprotein holesterol male gustine (LDL-C), TGs, i lipoprotein (a) (Lp(a)), dok povećava HDL-C; kada se kombinuje u ovom pronalasku, rezultuje u pogodnom sinergističkom efektu na sniženje holesterola u serumu.

U ostvarenju, sastavi za snižavanje nivoa LDL-C ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, i postupak za snižavanje LDL-C i/ili TGs nivoa ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, obuhvata oralno davanje sisarima takvih sastava.

U jednom aspektu ovog pronalaska, sastavi za snižavanje lipida koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; sa nikotinskom kiselinom, njenim solima ili njihovim derivatima, ili njihovim smešama, su povezani sa smanjenjem doze nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, i poboljšanom saradnjom pacijenata.

U sadašnjem pronalasku, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika; i drugih organskih komponenti kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, i fenoIna jedinjenja; je označena kao „Ekstrakt-A".

Određivanje biološke aktivnosti

Hiperholesterolemija kod miševa prouzrokovana ishranom za povećanje holesterola

U sadašnjem pronalasku, evidentiran je neočekivan sinergistički efekt kombinacije Ekstrakta-A i nikotinske kiseline na sniženje lipida kod testova primenjenih na miševima. Švajcarski miševi jednog ili drugog pola su nabavljeni iz postrojenja „Centralna kuća životinja" (Central Animal House); Panacea Biotec Ltd., India. Upotrebljene su životinje mase 20-25 g u vreme testiranja. Svim životinjama redom je davana oralnim putem doza Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline suspendovanih u 0.5% karboksi metil celuloze (CMC). Za svaku pojedinačnu suspenziju je korišćena dozna zapremina od 10 ml/kg.

Lipidni profil u serumu (TC, TGs, LDL-C, HDL-C, i VLDL) na prazan stomak je procenjen pre početka eksperimenta. Trajanje ukupnog ispitivanja je trajalo 8 nedelja. Hiperholesterolemija je izazvana davanjem miševima standardne hrane pomešane sa 1% holesterola i 0.2% holeinske kiseline (Kaur i Kulkarni), 2000). Kontrolne životinje su primale standardnu hranu za miševe u toku 8 nedelja, dok su holesterolemične kontrolne životinje primale u toku 8 nedelja hiperholesterolemičnu hranu. Prisustvo hiperlipidemije kod miševa je potvrđeno procenjivanjem lipidnih parametara u serumu posle 4 nedelje. Zatim su davane različite doze Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline sledeće 4 nedelje za koje vreme su životinje hranjene hranom sa visokim sadržajem holesterola. Krvni uzorci su uzimani od miševa na prazan stomak i analizirani na bilo kakvu pramenu u lipidnom profila u serumu posle 4 nedelje davanja testiranog-(ih) jedinjenja.

Svi podaci su izraženi kao prošek ± S.E.M. (Standardna greška prošeka). Studentski t-test je korišćen za poređenje lipidnih parametara između životinja hranjenih standardnom i hiperholesterolemičnom hranom. Razlika između grupa tretiranih različitim lekovima je analizirana pomoću ANOVA-e,a zatim Dunnett' -ovim testom. Statistički značajnom je smatrana vrednost odP<0.05.

Hiperholesterolemična ishrana u toku četiri nedelje dovela je do značajnih promena kod svih lipidnih parametara (TC, LDL-C, HDL-C, TGs i VLDL-C) u poređenju sa životinjama hranjenim stanradnom hranom za miševe. Doza Ekstrakta-A (10-40 mg/kg p.o.) je delovala suprotno na TC i LDL-C nivoe u poređenju sa hiperholesterolemičnim kontrolnim životinjama. Doza nikotinske kiseline (10-40 mg/kg, p.o.) je delovala suprotno na sve lipidne parametre u serumu u poređenju sa hiperholesterolemičnim kontrolnim miševima. Iznenađujuće, kada su niže doze Ekstrakta-A (10-20 mg/kg) i nikotinske kiseline (10 i 20 mg/kg) davane u kombinaciji, primećeno je sinergističko sniženje nivoa TC, TGs, VLDL-C, LDL-C i povećanje nivoa HDL-C (Tabela 1 i Slike 1-5).

Podaci ispitivanja su predstavljeni u Tabeli - l,a prikazani su dijagramski na Slikama 1-5.

Opis slika:

Slika 1: Uticaj Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline na ukupan holesterol u serumu kod miševa

Slika 2: Uticaj Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline na trigliceride u serumu kod miševa

Slika 3: Uticaj Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline na HDL-C kod miševa Slika 4: Uticaj Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline na LDL-C kod miševa Slika 5: Uticaj Ekstrakta-A i/ili nikotinske kiseline na VLDL-C kod miševa

PRIMERI

Dobijanje ekstrakta

Primer 1

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina, dobijenog kao sporednog proizvoda u toku proizvodnje šećera iz šećerne trske, je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L dihloretana svaki put. Ekstrakt dihloretana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozelen ostatak (400

g). Ostatak je ekstrahovan sa 4 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je

destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil metil ketona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle kompletne kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobij eno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (50 g).

Primer 2

Pčelinji vosak dobijen posle ekstrakcije meda iz saća osušen je i pulverizovan i ekstrahovan četiri puta ključanjem sa etil alkoholom svaki put. Alkoholni ekstrakt je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je ekstrahovan sa ključalim metanolom 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtriran ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol dok nije dobijen zeleni ostatak. Ostatak je rastvoren u ključalom etil acetatu i ostavljen sa strane da kristalizuje. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha.

Primer 3

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L heksana svaki put. Ekstrakt heksana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozelen ostatak (350 g). Ostatak je ekstrahovan sa 3.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog acetona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (45 g).

Primer 4

10 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese (ili presovanog mulja) Šećernog mlina je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 50 L metanola svaki put. Ekstrakt metanola je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozeleni ostatak (650

g). Ostatak je ekstrahovan sa 6.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je

destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (500 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil acetata i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (102 g).

Priprema sastava

Primer 5 (Kapsule)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, nikotinska kiselina, mikrokristalna celuloza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. 2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i pomešani. 3) Materijali iz faze 1 i 2 su pomešani i sipani u praznu želatinoznu kapsulu.

Primer 6 (Neprevučene tablete)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, nikotinska kiselina, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

Primer 7 (Filmom-prevučene tablete)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, nikotinska kiselina, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

7) Hidroksipropil metilceluloza je dispergovana u smešu izopropil alkohola i dihlormetana uz kontinualno mešanje u homogenizatoru.

8) PEG 400 je dodat gornjem rastvoru iz faze 7 i pomešan.

9) Crveno gvožđe oksid, žuto gvožđe oksid i titanijum dioksid su propušteni kroz fino sito i pomešani.

10) Materijal iz faze 9 je dodat materijalu iz faze 8 i mešan 30 minuta.

11) Jezgra tableta su stavljena u posudu za prevlačenje i prevučena su sa rastvorom za prevlačenje iz faze 10 dok nije postignuto prosečan porast mase tableta od - 2-3%.

Primer 8 (Dvoslojne tablete)

A. Dobijanje sloja Ekstrakta- A

Postupak:

1) Ekstrakt-A, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno pomešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

Postupak:

1. Pomešati nikotinsku kiselinu, laktozu i Eudragit RSPO (40 mg) i propustiti kroz sito veličine meša 40.

2. Rastvoriti Eudragit RSPO (20 mg) i stearinsku kiselinu u IPA i dihlormetanu.

3. Granulirati materijal iz faze 1 sa materijalom iz faze 2 i osušiti granule.

4. Posle sušenja granula, propustiti ih kroz sito veličine meša 60.

5. Propustiti magnezijum stearat i stearinsku kiselinu kroz sito veličine meša 40 i pomešati sa osušenim granulama.

C. Dobijanje dvoslojne tablete

Komprimovati materijal iz faze 5 dela A sa materijalom iz faze 5 dela B u dvoslojne

tablete.

Claims (14)

1) Sastav, naznačen t i m e, što sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinsku kiselinu, njene soli ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

2) Sastav prema zahtevu 1,naznačen time, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

3) Sastav prema zahtevima 1 i 2, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol prisutna u količini od bar 40% po masi sastava.

4) Sastav prema zahtevima 1-3, naznačen t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

5) Sastav prema zahtevima 1-4, n a z n a č e n t i m e, što su inertni punioci izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; korišćene ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

6) Sastav prema zahtevima 1-5, n a z n a č e n t i m e, što je formulisan u oralnim doznim oblicima kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; pulmonarnim i nazalnim doznim oblicima kao što su sprejovi, aerosoli,itd.; lokalnim doznim oblicima kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralnim doznim oblicima; formulacijama sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajućim formulacijama, liofiliziranim formulacijama, formulacijama sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacijama sa produženim otpuštanjem, formulacijama sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacijama sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem.

7) Postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata sledeće faze: i) izolovanje voska, ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente, iii) regenerisanje pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta, iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom, v) sušenje ekstrakta i obrađivanje u praškast oblik, vi) dodavanje nikotinske kiseline, njenih soli ili derivata, vii) opciono dodavanje inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

8) Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

9) Postupak prema zahtevima 7 i 8, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol, prisutna u količini od bar 40% po masi sastava.

10) Postupak prema zahtevima 7-9, naznačen t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

11) Metod za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99. 9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolna jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinsku kiselinu, njene soli ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

12) Upotreba smeše viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jedne različite organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih bilo kakve voskaste kiseline, za dobijanje sastava za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije.

13) Sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.

14) Postupak za dobijanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i nikotinske kiseline, njenih soli ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.