RS20060437A - Farmaceutski sastavi koji sadrže više primarne alkohole i ezetimib i postupak za njihovo dobijanje - Google Patents

Abstract

Obezbeđen je nov farmaceutski sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, i postupak za dobijanje takvog sastava. Takođe je obezbeđen metod za tretiranje i upotreba takvog sastava za smanjivanje abnormalnih lipidnih parametara vezanih za hiperlipidemiju.

Description

FARMACEUTSKI SASTAVI KOJI SADRŽE VIŠE PRIMARNE ALKOHOLE I EZETIMIB I POSTUPAK ZA NJIHOVO DOBIJANJE

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja, i ezetimib, njegove soli, analoge ili derivate, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, i postupak za dobijanje takvih sastava. Takođe je opisan metod za tretman i upotrebu takvog sastava za smanjivanje nenormalnih lipidnih parametara vezanih za hiperlipidemiju. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na sastave i postupak za snižavanje nivoa ukupnog holesterola i triglicerida (TGs) ili podizanje nivoa lipoprotein holesterola velike gustine (HDL-C) u krvi sisara.

Pozadina pronalaska

Na povišene nivoe holesterola u serumu (>200 mg/dl) se ukazivalo kao na glavni faktor rizika za nastajanje srčanih oboljenja, koja su vodeći uzrok smrti u svetu. Aterosklerotična vaskularna oboljenja, a naročito koronarno srčano oboljenje (CHD), glavni su uzrok morbiditeta i mortaliteta u svetu kod ljudi srednjeg doba i starijih (Pvorala et al., 1994; Sans et al., 1997). Otuda, primarna i sekundarna prevencija morbiditeta i smrti od CHD-a predstavlja značajan problem u zdravstvu.

Međutim, upotreba trenutno dostupnih statina i fibrata bi trebalo da se sprovodi pažljivo kod posebne populacije pacijenata sa povećanom osetljivošću na negativne efekte vezane za lek i učestalom istovremenom upotrebom nekoliko medikamenata, kao što su stariji, pacijenti sa akutnim oboljenjima jetre, itd. Dalje, ovi lekovi za snižavanje lipida su povezani sa negativnim efektima kao što su gastrointestinalni poremećaji, povećanje transaminaza i kreatinin kinaze u serumu, miopatije, glavobolja, holelitijaza, smanjenje fertiliteta, i umanjeni libido. Zbog činjenice da lekovi za snižavanje holesterola moraju da se daju u dužem vremenskom periodu, još uvek postoji potreba za novim efikasnim hipoholesterolemičnim sredstvima koja se dobro podnose.

Regulacija homeostaze holesterola u ćelom telu kod ljudi i životinja obuhvata regulaciju holesterola u ishrani i modulaciju biosinteze holesterola, biosinteze žučne kiseline i katabolizma lipoproteina u plazmi koji sadrže holesterol. Jetra je glavni organ odgovoran za biosintezu holesterola i katabolizam, i iz tog razloga je primarni determinant nivoa holesterola u plazmi. Jetra je mesto sinteze i izlučivanja lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) koji zatim metabolišu u lipoproteine niske gustine (LDL) u cirkulaciji. LDL su prvenstveno lipoproteini koji nose holesterol u plazmi i povećanje njihove koncentracije je vezano za povećanu aterosklerozu.

Za alifatične alkohole dugog niza nastale iz biljaka takođe je navedeno da smanjuju nivoe holesterole u eksperimentalnim modelima i kod pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa II. Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola je korišćena za tretiranje povećanih nivoa holesterola u serumu. U nekoliko prethodnih godina, takve smeše su mnogo obećavale, kao što je saopšteno u brojnim publikovanim kliničkim ispitivanjima na ljudima. Mehanizam dejstva takvih smeša nije poznat, ali različite studije su otkrile da takve smeše inhibiraju biosintezu holesterola, povećavaju broj LDL-C receptora i tako snižavaju nivoe TC, LDL-C i povećavaju nivo HDL u serumu (Menendez et al, 1994).

Američki patent 5,856,316 opisuje postupak za dobijanje smeše viših primarnih alifatičnih alkohola iz voska šećerne trske i njihovu upotrebu u tretiranju hiperholesterolemije. Takva smeša iz voska šećerne trske sadrži smešu alifatičnih alkohola sa 24 do 34 atoma ugljenika i bila je efikasno hipoholesterolemično sredstvo koje je davano u dnevnim dozama od 1 do 100 mg.

Ezetimib selektivno inhibira apsorpciju holesterola i odgovarajućih fitosterola u crevima što dovodi do smanjenja uskladištenog holesterola u jetri i do povećanja klirensa holesterola iz krvi. Kada je smanjena apsorpcija holesterola u crevima, na bilo koji način, manje holesterola se isporučuje u jetru. Posledica ovog dejstva je smanjenje proizvodnje hepatičnih lipoproteina (VLDL) i povećanje hepatičkog klirensa holesterola u plazmi, uglavnom u obliku LDL-a. Tako, krajnji efekat inhibiranja apsorpcije holesterola u crevima je smanjenje nivoa holesterola u plazmi.

Jedan broj azetidinona je naveden kao koristan za snižavanje holesterola Vili inhibiranje stvaranja lezija koje sadrže holesterol na arterijskim zidovima kod sisara. Američki patent br. 4,983,597 opisuje N-sulfonil-2-azetidinone kao antihiperholesterolemična sredstva.

Američki patent br. 6,498,156 opisuje derivate difenilazetidinona, postupak za njihovo dobijanje, medikamente koji sadrže ova jedinjenja i njihovu upotrebu kao hipolipidemičnih sredstava.

Američki patent br. RE37721 opisuje hidroksi-supstituisana jedinjenja azetidinona koja su korisna kao hipoholesterolemična sredstva. Ram i dr. (1990) opisuje etil 4-(2-oksoazetidin-4-il)fenoksi-alkanoate kao hipolipidemična sredstva.

Evropska Prijava br. 264,231 opisuje l-supstituisane-4-fenil-3-(2-okso-alkiliden)-2-azetidinone kao inhibitore agregacije krvnih pločica.

Evropske Prijave br. 199,630 i 337,549 opisuju supstituisane azetidinone inhibitore elastaze za koje se navodi da su korisni u tretiranju upalnih stanja koja dovode do destrukcije tkiva, koja su povezana sa različitim oboljenjima, na pr. aterosklerozom. Američki patent br. 5,846,966 opisuje kombinacije hidroksi-supstituisanih jedinjenja azetidinona i inhibitora HMG CoA reduktaze.

Američka publikacija br. 20030232796 se odnosi na sastave sa česticama nano-veličine koji sadrže bar jednu smešu koncentrovanih n-alkil alkohola ili njihovih soli, pri čemu čestice imaju efektivnu prosečnu veličinu manju od 2000 nm; i bar jedan površinski stabilizator izabran iz grupe koja sadrži anjonski površinski stabilizator, katjonski površinski stabilizator, cviter-jonski površinski stabilizator i jonski površinski stabilizator. Opisani sastavi dodatno sadrže jedno ili više aktivnih sredstava koji potiču iz grupe koja sadrži sredstva za snižavanje holesterola kao što je ezetimib; mada nisu dati primeri za dobijanje takvih sastava. Međutim, takvi sastavi sa nano-česticama su teški za formulisanje i veličina čestica aktivnog sredstva postaje vrlo kritična za pogodnu bioraspoloživost i prvenstveno postaje limitirajući faktor.

PCT Publikacija br. WO 0390547 odnosi se na sastave koji sadrže komponentu voskaste kiseline koja obuhvata bar jednu voskastu kiselinu sa 23 do 50 atoma ugljenika i/ili njene derivate i 0 do 99.99% po masi bar jedne komponente sa osobinama da utiče na nivo holesterola u serumu i 0 do 20% po masi bar jednog farmaceutski prihvatljivog sredstva za ispomoć formulisanju.

Mehanizam dejstva smeše viših primarnih alifatičnih alkohola nije poznat, aliin vitrostudije su otkrile da takve smeše viših primarnih alifatičnih alkohola inhibiraju biosintezu holesterola u fazi između potrošnje acetata i proizvodnje mevalonata. Dalje, studijein vitrosu takođe pokazale da takve smeše povećavaju broj LDL-C receptora (Menendez et al., 1994). Ovo ukazuje na sposobnost smeše viših primarnih alifatičnih alkohola ne samo da snizi ukupni holesterol, već takođe da smanji nivoe LDL u serumu i poveća nivoe HDL. Studijein vivou korelaciji sa studijamain vitropokazale su da su takve smeše inhibirale TC i LDL-C indukovane aterogenom ishranom, sugerišući moguću inhibiciju biosinteze holesterola (Menendez et al., 1996). Pored toga, davanje takve smeše pacijentima obolelim od dijabetesa, značajno je smanjilo nivoe TC i LDL-C u krvi (Omavda Torres et al., 1995).

Ezetimib, derivat difenilazetidinona koji se lokalizuje i izgleda da deluje na membranu crevnih resica tankog creva i selektivno inhibira apsorpciju holesterola i odgovarajućih fitosterola u crevima što dovodi do maksimalnog smanjenja u isporučivanju crevnog holesterola u jetru. Njime se ne inhibira sinteza holesterola u jetri. Ovo dovodi do smanjenja skladištenog holesterola u jetri i do povećanja u klirensu holesterola iz krvi. On smanjuje TC, LDL-C, Apo B, i TG, i povećava HDL-C kod pacijenata sa hiperholesterolemijom.

Na osnovu naučne literature može se ustanoviti daje još uvek nezadovoljena potreba za razvojem novih lekova ili kombinacija postojećih antihiperlipidemičkih sredstava sa mogućim dodatnim, jačim, ili sinergističkim dejstvom i postupkom za davanje koji bi obezbedio uravnoteženu promenu lipidnih odnosa, t.j. smanjenje nivoa TC, LDL-C, TGs i apolipoproteina (Lp(a)), kao i povećanje HDL-C, uz prihvatljiv sigurnosni profil, naročito u pogledu toksičnosti jetre i uticaja na metabolizam glukoze i nivoa mokraćne kiseline kod hiperlipidemičnih pacijenata; i koji su prihvatljivih troškova i lakši za formulisanje; a pri tome još uvek blagotvorni.

Suština pronalaska

Predmet ovog pronalaska je da obezbedi nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi smeše; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Cilj ovog pronalaska je da obezbedi postupak za dobijanje takvih smeša koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorljivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta i obrađivanje u praškast oblik,

vi) dodavanje ezetimiba, njegovih soli, analoga ili derivata,

vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

Drugi cilj ovog pronalaska je da se obezbedi postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99. 9% po masi smeše; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

Sastavi ovog pronalaska pogodno imaju pogodno sinergistički efekat pri smanjivanju nivoa holesterola u serumu kod sisara.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove farmaceutske sastave koji sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate.

Sastavi ovog pronalaska su suštinski bez bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima u količini od 0 do 99% po masi sastava.

Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola u ovom pronalasku je izabrana, ali nije ograničena na grupu koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1-nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1-heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slične. Pogodno, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakonazol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

U daljem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol je prisutna u količini od najmanje 40% po masi sastava.

U sledećem ostvarenju, sadašnji pronalazak obezbeđuje sastav kod koga je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

U drugom ostvarenju sadašnjeg pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i druge(-ih) organske(-ih) komponente(-i) izabranih od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja, sastoji se od sledećeg:

U daljem ostvarenju ovog pronalaska, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika i drugih organskih komponenti izabranih od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, fitosterola i fenolnih jedinjenja, sastoji se od sledećeg:

Smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase ovog pronalaska javlja se prirodno u obliku voska i okarakterisana je nizovima masnih alkohola sa od 20 do 39 atoma ugljenika u nizu. Glavni sastojci takve smeše su alifatični alkoholi 1-oktakozanol i 1-triakontanol, i sastojci obuhvataju 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol, 1-nonakozanol, 1-tetratriakontanol, 1-triakontanol, 1-heksakontanol, ejkozanol, 1-heksakozanol, 1-tetrakozanol, 1-dotriakontanol, 1-tetrakontanol, i slično; i drugi organski sastojci kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, fitosteroli, fenolna jedinjenja, i slično. Takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase i drugi organski sastojci ovog pronalaska su pogodno izolovani iz velikog broja različitih izvora, uključujući vosak šećerne trske, pčelinji vosak, i vosak od pirinčanih mekinja, pogodnije vosak šećerne trske. Trebalo bi, međutim, da se razume, da pronalazak nije ograničen u ovom pogledu i da može da se koristi takva smeša alifatičnih alkohola velike molekulske mase uobičajeno dostupna iz drugih prirodnih i sintetičkih izvora.

U jednom ostvarenju, u sadašnjem pronalasku koristi se ezetimib, ili jedinjenje koje nije samo ezetimib, a koje se u telu metaboliše u ezetimib, tako proizvodeći isti efekat kao što je ovde opisan. Druga jedinjenja obuhvataju N-sulfonil-2-azetidinone, derivate difenilazetidinona, hidroksi-supstituisana jedinjenja azetidinona, etil 4-(2-oksoazetidin-4-il) fenoksi-alkanoate, l-supstituisane-4-fenil-3-(2-okso-alkiliden)-2-azetidinone ili slična, i njihove analoge ili njihove soli. Svako takvo jedinjenje će ovde dalje biti zajednički navedeno kao "ezetimib".

Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola i ezetimiba snižava nivoe holesterola u serumu pomoću dva nezavisna i nepovezana mehanizma dejstva. Zanimljivo je da kada je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola kombinovana sa ezetimibom, ispoljio se značajan sinergistički efekat. Smeša viših primarnih alifatičnih alkohola inhibira fazu smeštenu između potrošnje acetata i proizvodnje mevalonata, dok ezetimib selektivno inhibira apsorpciju holesterola u crevima, time smanjujući količinu holesterola dostupnu u jetri. Staviše, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola povećava broj LDL-C receptora u jetri time snižavajući nivoe LDL-C. Oba jedinjenja kada se koriste pojedinačno snižavaju TGs, VLDL, apoB i povećavaju HDL-C. Tako, kombinacija oba ova sredstva u jednom sastavu obezbeđuje efikasniji tretman povišenog nivoa holesterola u serumu, nego što bi se očekivalo od zbirnog efekta oba jedinjenja pojedinačno.

U ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske sastave pogodne za snižavanje nivoa LDL-C i TGs ili podizanje nivoa HDL-C u krvi sisara ili oba, uvođenjem kombinacije smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa ezetimibom, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, u pogodne farmaceutske oblike kao što su tablete ili kapsule, ili oba oblika, koja takođe mogu da sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

Ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje fiksne dozne kombinacije koja sadrži smešu alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar jedne druge organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida i fenolnih jedinjenja; sa ezetimibom, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima, a koja može da se formuliše u oralne dozne oblike kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; pulmonarne i nazalne dozne oblike kao što su sprejovi, aerosoli, itd.; lokalne dozne oblike kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralne dozne oblike; formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajuće formulacije, liofilizirane formulacije, formulacije sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacije sa produženim otpuštanjem, formulacije sa pulsirajućim otpuštanjem, i formulacije sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem.Sastavi ovog pronalaska mogu da se formulišu za davanje na način izabran iz grupe koja se sastoji od oralnog, pulmonarnog, rektalnog, crevnog, parenteralnog, lokalnog, bukalnog, nazalnog i lokalnog.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi mogu pogodno da se inkorporiraju u sastave u obliku kapsula. Ove kapsule mogu takođe da sadrže farmaceutski prihvatljive inertne punioce kao što su razblaživači, antioksidanti, sredstva za bojenje, stabilizatori, i slično. Sastavi mogu takođe da budu u obliku tableta koje sadrže kombinaciju smeše alifatičnih alkohola velike molekulske mase, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja sa ezetimibom, njegovim solima ili njihovim derivatima, i koji takođe mogu da sadrže inertne punioce kao što su razblaživači, sredstva za bojenje, antioksidanti, veziva, stabilizatori, i slično.

U ostvarenju ovog pronalaska, sastavi u obliku tableta/kapsula ili bilo kog drugog farmaceutskog oblika su namenjeni za snižavanje LDL-C nivoa ili povećavanje HDL-C nivoa kod sisara.

U ostvarenju ovog pronalaska, odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola ili njihovih estara i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata je od 20:1 do 1:20.

U sledećom ostvarenju, sastav koji sadrži kombinaciju smeše viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol; fitosterole; smole i pigmente; ugljovodonike; estre; ketone i aldehide; i fenolna jedinjenja, sa ezetimibom, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, opciono sadrži farmaceutski prihvatljive inertne punioce.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, razblaživač je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži laktozu, celulozu, mikrokristalnu celulozu, manitol, dikalcijum fosfat, preželatizirani škrob, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U sadašnjem pronalasku, vezivo je izabrano iz grupe, ali nije ograničeno na nju, koja sadrži polivinilpirolidon, derivate celuloze kao što je hidroksipropil metilceluloza, polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline i slično.

Sredstva za kontrolu otpuštanja i/ili polimeri sadašnjeg pronalaska koji sadrže bar jedan polimer za kontrolu otpuštanja su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži polivinilpirolidon/polivinilacetat kopolimer (Kollidon® SR), polimere metakrilne kiseline, polimere akrilne kiseline, derivate celuloze, i slično. Polimer metakrilne kiseline je izabran iz grupe koja sadrži, ali nije ograničena na, Eudragit®

(Degussa) kao što je Amonijak Metakrilat Kopolimer tipa A USP (Eudragit® RL), Amonijum Metakrilat Kopolimer tipa B USP (Eudragit® RS), Eudragit® RSPO, Eudragit® RLPO, i Eudragit® RS30D.

U ostvarenju, lubrikant(i) korišćeni u sadašnjem pronalasku su izabrani iz grupe, ali nisu ograničeni na nju, koja sadrži stearinsku kiselinu, magnezijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, cetostearil alkohol, hidrogenovano biljno ulje, i slično, korišćene ili pojedinačno ili u međusobnim kombinacijama.

U daljem ostvarenju, farmaceutski prihvatljivi inertni punioci su prisutni u količini od oko 0.5-80.0% po masi sastava.

U daljem ostvarenju, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za dobijanje sastava prema zahtevu 1, koji obuhvata sledeće faze:

i) izolovanje voska,

ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su

rastvorlj ivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente,

iii) regeneraciju pomenute rastvorlj ive smeše iz pomenutog ekstraktanta,

iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom,

v) sušenje ekstrakta pogodno na temperaturi nižoj od 70°C i obrađivanje u praškast

oblik,

vi) dodavanje ezetimiba, njegovih soli, analoga ili derivata,

vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u

pogodan dozni oblik.

Vosak je pogodno izolovan iz brojnih različitih izvora, uključujući šećernu trsku, pšelinji vosak, i pirinčane mekinje, pogodnije šećernu trsku.

Tečni organski ekstraktant ovog pronalaska je izabran iz grupe, ali nije ograničen na nju, koja sadrži heksan, heptan, petrol etar, hlorovane ugljovodonike, metanol, etanol, izopropil alkohol, etil acetat, aceton, etil metil keton, i slično, ili njihove smeše.

U pomenutom postupku, rastvorljiva smeša je regenerisana iz pomenutog ekstraktanta destilacijom, sa ili bez primene vakuuma.

Ekstrakt je prečišćen pogodno ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom. Rastvarači upotrebljeni za ispiranje su izabrani od, ali nisu ograničeni na njih, heksana, heptana, petrol etra, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, i sličnih, ili njihovih smeša, ali nisu ograničeni na njih, a rastvarači za kristalizaciju su izabrani od, ali nisu ograničeni na njih, heksana, heptana, petrol etra, hlorovanih ugljovodonika, metanola, etanola, izopropil alkohola, etil acetata, acetona, etil metil ketona, toluola i sličnih, ili njihovih smeša.

Ekstrakt je sušen u peći sa vrelim vazduhom, ili u sušnici sa fluidnim slojem, pogodno na temperaturi nižoj od 70°C.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za smanjivanje nivoa holesterola u serumu, i tretiranje hiperlipidemije, koji obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99,9% po masi sastava; bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja u iznosu od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih od bilo kojih voskastih kiselina, opciono sa inertnim puniocima u iznosu od 0 do 99, 9% po masi sastava. Sastavi ovog pronalaska imaju pogodno sinergistički efekat na smanjenje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, naročito kod sisara.

Sposobnost smeše viših primarnih alifatičnih alkohola da inhibira sintezu holesterola i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata radi smanjenja ukupnog holesterola (TC), lipoprotein holesterola male gustine (LDL-C), TGs, i lipoproteina (a) (Lp(a)), dok povećava HDL-C; kada se kombinuje u ovom pronalasku, obezbeđuje pogodan sinergistički efekat na sniženje holesterola u serumu.

U ostvarenju, sastavi za snižavanje nivoa LDL-C ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; sa ezetimibom, njegovim solima, analozima ili njihovim derivatima, i postupak za snižavanje LDL-C i/ili TGs nivoa ili povećanje HDL-C nivoa u krvi sisara, ili oba, obuhvata oralno davanje sisarima takvih sastava.

Jedan aspekt ovog pronalaska, u kome sastavi za snižavanje lipida sadrže smešu viših primarnih alifatičnih alkohola, i bar još jednu drugu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja; i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, je povezan sa smanjenjem doze ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata, i poboljšanom saradnjom pacijenata.

U sadašnjem pronalasku, smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sa 24 do 39 atoma ugljenika; i drugih organskih komponenti kao što su smole i pigmenti, ugljovodonici, estri, ketoni i aldehidi, i fenoIna jedinjenja; je označena kao „Ekstrakt-A".

Određivanje biološke aktivnosti

Hiperholesterolemija kod zečeva prouzrokovana kazein- skrobom

Primećen neočekivan sinergistički uticaj kombinacije Ekstrakta-A kako je ovde opisano i ezetimiba na sniženje lipida evidentiran je kod testova primenjenih na zečevima. Zečevi jednog ili drugog pola su nabavljeni iz postrojenja „Centralna kuća životinja" (Central Animal House); Panacea Biotec Ltd., India. Upotrebljene su životinje koje su težile 1.5-2.0 g u vreme testiranja. Svim životinjama redom je davan oralnim putem Ekstrakta-A i/ili ezetimib suspendovan u 0.5% karboksi metil celulozi (CMC). Za svaku pojedinačnu suspenziju je korišćena dozna zapremina od 2 ml/kg.

Lipidni profil u serumu (TC, TGs, LDL-C, HDL-C) na prazan stomak je procenjen pre početka eksperimenta. Trajanje ukupnog ispitivanja je trajalo 90 dana. Hiperholesterolemija je izazvana davanjem zečevima pšenične kazein-skrob hrane (g/kg) koja je sadržala pšenično brašno 333, celulozu 300, kazein 270, vodu 20, kukuruzno ulje 10, i mineralnu smešu (Kroon et al., 1982) u toku 8 nedelja. Unošenje hrane je ograničeno na 100 g/dan po životinji. Nivo holesterola je procenjivan svakih 15 dana. Posle 60 dana životinje sa ukupnim nivoom holesterola > 150 mg/dl su nasumice odabrane za tretman (n = 6/grupi). Zatim su različite doze Ekstrakta-A i/ili ezetimiba davane sledećih 60 dana u toku kog perioda su životinje hranjene kazein-skrobnom hranom. Uzorci krvi su uzeti zečevima našte i analizirana je bilo kakva promena lipidnog profila u serumu posle 60 dana davanja sastava koji je ispitivan.

Svi podaci su izraženi kao prošek ± S.E.M. (Standardna greška prošeka). Studentski t-test je korišćen za poređenje lipidnih parametara između životinja hranjenih standardnom i hiperholesterolemičnom hranom. Razlika između grupa tretiranih različitim lekovima je analizirana pomoću ANOVA-e,a zatim Dunnett' -ovim testom. Statistički značajnom je smatrana vrednost odP<0.05.

Kod zečeva hranjenih hiperholesterolemična hranom u toku 60 dana došlo je do povećanja nivoa ukupnog holesterola (TC) i LDL-C nivoa na način koji je ukazivao na zavisnost od vremena. Ekstrakt-A (100 i 200 mg/kg p.o.) i ezetimib (5 i 10 mg/kg, p.o.) su delovali suprotno na TC i LDL-C nivoe u poređenju sa hiperholesterolemičnim kontrolnim zečevima. Niže doze Ekstrakta-A (100 i 200 mg/kg) i ezetimiba (5 i 10 mg/kg) davane u kombinaciji, značajno su uticale na smanjenje nivoa TC i LDL-C. Nije bilo značajne razlike u masi tela kod životinja hranjenih kazein-skrobom u odnosu na početnu masu tela.

Podaci ispitivanja su predstavljeni u Tabelama 1 i 2,a prikazani su dijagramski na Slikama 1 i 2.

Opis slika:

Slika 1: Uticaj Ekstrakta-A i/ili ezetimiba na nivo ukupnog holesterola kod zečeva Slika 2: Uticaj Ekstrakta-A i/ili ezetimiba na nivo LDL-C kod zečeva

Primeri dati niže služe za ilustraciju ostvarenja ovog pronalaska. Međutim, nije namera da se njima ograniči obim sadašnjeg pronalaska.

PRIMERI

Dobijanje ekstrakta

Primer 1

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese Šećernog mlina (ili presovanog mulja) dobijenog kao sporednog proizvoda u toku proizvodnje šećera iz šećerne trske je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L dihloretana svaki put. Ekstrakt dihloretana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozelen ostatak (400 g). Ostatak je ekstrahovan sa 4 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil metil ketona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle kompletne kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilacijom i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobij eno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (50 g).

Primer 2

Pčelinji vosak dobijen posle ekstrakcije meda iz saća osušen je i pulverizovan i ekstrahovan četiri puta ključanjem sa etil alkoholom svaki put. Alkoholni ekstrakt je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio ostatak. Ostatak je ekstrahovan sa ključalim metanolom 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtriran ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol dok nije dobijen zeleni ostatak. Ostatak je rastvoren u ključalom etil acetatu i ostavljen sa strane da kristalizuje. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilacijom i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja ne prelazi 70°C. Dobijcno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha.

Primer 3

4 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese Šećernog mlina (ili presovanog mulja) je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 20 L heksana svaki put. Ekstrakt heksana je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozelen ostatak (350

g). Ostatak je ekstrahovan sa 3.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je

destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (200 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog acetona i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja nije prelazila 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (45 g).

Primer 4

10 kg vazduhom osušenog kolača filter-prese Šećernog mlina (ili presovanog mulja) je pulverizovano i ekstrahovano 4 puta ključanjem sa 50 L metanola svaki put. Ekstrakt metanola je filtriran i rastvarač je otdestilovan da bi se dobio tamnozeleni ostatak (650 g). Ostatak je ekstrahovan sa 6.5 L ključalog metanola 3 puta i ekstrakt je filtriran da bi se uklonila smola dok je još topla (temperatura iznad 50°C). Filtrirani ekstrakt je destilovan da bi se uklonio metanol, dok nije dobijen zelen ostatak (500 g). Ostatak je rastvoren u 2 L ključalog etil acetata i ostavljen sa strane da kristališe. Posle potpune kristalizacije rastvarač je filtriran, koncentrovan do polovine svoje zapremine destilacijom i ostavljen sa strane radi kristalizacije drugog prinosa. Oba prinosa su objedinjena i isprana sa hladnim heksanom. Postupci kristalizacije i ispiranja su još jednom ponovljeni. Na kraju isprani kristali su osušeni pod strujom vazduha na temperaturi koja nije prelazila 70°C. Dobijeno kremasto žuto grumenje je pulverizovano do finog praha (102 g).

Priprema sastava

Primer 5 (Kapsule)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, ezetimib, mikrokristalna celuloza i manitol su prosejani i pomešani zajedno. 2) Talk, natrijum škrob glikolat i koloidni silicijum dioksid su prosejani kroz fina sita pojedinačno i pomešani. 3) Materijali iz faze 1 i 2 su pomešani i sipani u praznu tvrdu želatinsku kapsulu.

Primer 6 (Neprevučene tablete)

Postupak:

1) Ekstrakt-A, ezetimib, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno promešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

Primer 7 (Filmom-prevučene tablete)

Sastav filma za provlačenje

Postupak:

1) Ekstrakt-A, ezetimib, mikrokristalna celuloza, manitol, kroskarmelozni natrijum i laktoza su prosejani i pomešani zajedno.

2) Materijal iz faze 1 je sabijen.

3) Sabijeni materijali iz faze 2 su propušteni kroz sito i pomešani

4) Talk, koloidni silicijum dioksid i kroskarmelozni natrijum su propušteni kroz fino sito i zajedno promešani.

5) Materijal iz faze 3 je pomešan sa materijalom iz faze 4.

6) Materijal iz faze 5 je komprimovan u tablete.

7) Hidroksipropil metilceluloza je dispergovana u smešu izopropil alkohola i dihlormetana uz kontinualno mešanje u homogenizatoru.

8) PEG 400 je dodat gornjem rastvoru iz faze 7 i pomešan.

9) Crveno gvožđe oksid, žuto gvožđe oksid i titanijum dioksid su propušteni kroz fino sito i pomešani.

10) Materijal iz faze 9 je dodat materijalu iz faze 8 i mešan 30 minuta.

11) Jezgra tableta su stavljena u posudu za prevlačenje i prevučena su sa rastvorom za prevlačenje iz faze 10 dok nije postignut prosečan porast mase tableta od - 2-3%.

Claims (14)

1) Nov farmaceutski sastav, naznačen t i m e, što sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava, bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolna jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

2) Sastav prema zahtevu 1, naznačen time, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

3) Sastav prema zahtevima 1 i 2, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol prisutna u količini od bar 40% po masi sastava.

4) Sastav prema zahtevima 1-3, n a z n a č e n t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

5) Sastav prema zahtevima 1-5, naznačen t i m e, što su farmaceutski prihvatljivi inertni punioci izabrani iz grupe koja sadrži razblaživače, dezintegrante, punioce, sredstva za punjenje, nosače, sredstva za podešavanje pH, stabilizatore, anti-oksidante, veziva, pufere, lubrikante, antiadherente, sredstva za prevlačenje, zaštitna sredstva, emulzifikatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za kontrolu otpuštanja, polimere, sredstva za bojenje, sredstva za aromu, plastifikatore, rastvarače, zaštitna sredstva, sredstva za kliženje, helatna sredstva i slično; korišćena ili pojedinačno ili u njihovim međusobnim kombinacijama.

6) Farmaceutski sastav prema zahtevima 1-5, n a z n a č e n t i m e, što je formulisan u oralnim doznim oblicima kao što su tablete, pilule, kapsule, gelovi, fini prahovi, disperzije, suspenzije, rastvori, emulzije, itd.; pulmonarnim i nazalnim doznim oblicima kao što su sprejovi, aerosoli,itd.; lokalnim doznim oblicima kao što su gelovi, masti, kremovi, itd; parenteralnim doznim oblicima; formulacijama sa kontrolisanim otpuštanjem; brzo otapajućim formulacijama, liofiliziranim formulacijama, formulacijama sa odloženim otpuštanjem, zadržanim otpuštanjem, formulacijama sa produženim otpuštanjem, formulacijama sa pulsiraj učim otpuštanjem, i formulacijama sa pomešanim trenutnim i kontrolisanim otpuštanjem.

7) Postupak za dobijanje farmaceutskog sastava prema zahtevu 1,naznačen ti m e, što obuhvata sledeće faze: i) izolovanje voska, ii) podvrgavanje voska ekstrakciji sa tečnim organskim ekstraktantom u kome su rastvorlj ivi primarni alifatični alkoholi i druge organske komponente, iii) regeneraciju pomenute rastvorljive smeše iz pomenutog ekstraktanta, iv) prečišćavanje ekstrakta ponovljenim ispiranjem i kristalizacijom, v) sušenje ekstrakta i obrađivanje u praškast oblik, vi) dodavanje ezetimiba, njegovih soli, analoga ili derivata, vii) opciono dodavanje farmaceutski prihvatljivih inertnih punioca i oblikovanje u pogodan dozni oblik.

8) Postupak prema zahtevu 7, n a z n a č e n t i m e, što smeša viših primarnih alifatičnih alkohola sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol.

9) Postupak prema zahtevima 7 i 8, n a z n a č e n t i m e, što je smeša viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika koja sadrži 1-tetrakozanol, 1-heksakozanol, 1-heptakozanol, 1-oktakozanol i 1-triakontanol, prisutna u količini od bar 40% po masi sastava.

10) Postupak prema zahtevima 7-9, naznačen t i m e, što je odnos smeše viših primarnih alifatičnih alkohola i ezetimiba, njegovih soli ili njihovih derivata od 20:1 do 1:20.

11) Metod za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije, n a z n a č e n t i m e, što obuhvata davanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99. 9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, opciono sa farmaceutski prihvatljivim inertnim puniocima od 0 do 99.9% po masi sastava.

12) Upotreba smeše viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jedne različite organske komponente izabrane od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimiba, njegovih soli, analoga ili njihovih derivata, suštinski oslobođenih bilo kakve voskaste kiseline, za dobijanje sastava za snižavanje nivoa holesterola u serumu i tretiranje hiperlipidemije.

13) Sastav koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99. 9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.

14) Postupak za dobijanje sastava koji sadrži smešu viših primarnih alifatičnih alkohola od 24 do 39 atoma ugljenika u količini od 2 do 99.9% po masi sastava; bar još jednu različitu organsku komponentu izabranu od smola i pigmenata, ugljovodonika, estara, ketona i aldehida, i fenolnih jedinjenja od 0.1 do 70% po masi sastava, i ezetimib, njegove soli, analoge ili njihove derivate, suštinski oslobođene od bilo koje voskaste kiseline, kao što je ovde opisano i ilustrovano primerima.