RS20060041A - Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora - Google Patents
Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptoraInfo
- Publication number
- RS20060041A RS20060041A RSP-2006/0041A RSP20060041A RS20060041A RS 20060041 A RS20060041 A RS 20060041A RS P20060041 A RSP20060041 A RS P20060041A RS 20060041 A RS20060041 A RS 20060041A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optionally substituted
- alkyl
- alkoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove ligande za podgrupu D2 i D3 dopaminskih receptora formule (I): gde R1 i R2 nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril, cikloalkil, aroil, ili R1 i R2 mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota; X predstavlja atom kiseonika ili sumpora; n je ceo broj od 1 do 2; i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate, na postupak za njihovu proizvodnju, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
Description
DERIVATI (TIO)KARBAMOIL-CIKLOHEKSANA KAO ANTAGONISTI D2/D3
RECEPTORA
Oblast pronalaska
Predstavljeni pronalazak se odnosi na nove Ugande formule (I) za podtip D3i D2dopaminskih receptora, i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili sol vate, na postupke za njihovu proizvodnju, na farmakološke kompozicije koje ih sadrže i na njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
Opis ranije tehnike
Derivati cikloheksana opisani su u prijavi patenta WO 99/67206 koji su korisni u terapiji za lečenje bola.
Za jedinjenja pomenuta u prethodnim publikacijama nije utvrđeno niti je čak nagovešteno da poseduju aktivnost na dopaminskim D3i/ili D2 receptorima.
Rezime pronalaska
Neočekivano je nađeno da nasuprot poznatim prethodno pomenutim strukturno sličnim jedinjenjima, novi derivati formule (I) prema predstavljenom pronalasku imaju visok ili veoma visok afinitet za domapinske D3receptore i srednji do visok afinitet za dopaminske D2receptore, uvek u takvoj kombinaciji daje afinitet za D3receptore 5 do 200 puta veći od afiniteta za D2receptore. Osim toga, jedinjenja imaju veću selektivnost i za druge receptore, kao što su alfa-1 receptori. Dvostruki (tj. D3i D2) receptorni funkcionalni antagonizam spojen u prethodno pomenutoj određenoj proporciji posebno je značajan s obzirom da on omogućava istovremeno ispoljavanje korisnih efekata modulacije oba - D3i D2receptora, međutim, bez pojave poznatih nepovoljnih posledica aktivnosti svakog pojedinačnog receptora.
Ovaj tip novih molekula koji pripada strukturi formule (I) dodatno će se razmatrati u ovoj prijavi kao " D3/ D2ligandi sa D3prioritetom".
Pronalazak se odnosi na nove derivate cikloheksana koji poseduju (tio)karbamoil bočni lanac formule (I):
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, aril, alkenil, cikloalkil, aroil, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate, zatim na postupke za njihovu proizvodnju, farmakološke kompozicije koje ih sadrže i na
njihovu primenu u lečenju i/ili prevenciji patoloških stanja koja zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora kao što su psihoze (npr., šizofrenija, šizo-afektivni poremećaji, itd.), zloupotreba supstanci (npr., alkohola, kokaina i nikotina, opioidnih sredstava, itd.), slabljenje kognitivnih sposobnosti koje prati šizofreniju, blaga-do-umerena oštećenja kognitivnih funkcija, demencija, psihotička stanja povezana sa demencijom, poremećaji u ishrani (npr., bulimia nervosa, itd.), poremećaji oštećenja pažnje, poremećaji hiperaktivnosti kod dece, psihotična depresija, manija, paranoidni i sumanuti poremećaji, poremećaji motiliteta (npr., Parkinsonova bolest, neuroleptički indukovani parkinsonizam, tardivne diskinezije), anksioznost, polna disfunkcija, poremećaji spavanja, emezis, agresija, autizam.
Pronalazak se odnosi na nove derivate cikloheksana koji imaju (tio)karbamoil bočni lanac formule (I):
gde
Rii R2nezavisno prestavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili njihove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate.
Kada Rii/ili R2prestavljaju alkil, alkil grupa može da sadrži 1 do 6 atoma ugljenika sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisana sa jednom ili više Cj.6alkoksikarbonil, aril, poželjno fenil ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Q-6 alkil grupa.
Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S. Heterociklični prstenje poželjno pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten.
Kada Rii/ili R2predstavljaju alkenil, alkenil grupa može imati 2 do 7 atoma ugljenika i 1 do 3 dvogube veze.
Kada Rii/ili R2predstavljaju aril, aril grupa može biti izabrana od izborno supstituisane jedno-, dvo- ili triciklične aril grupe, kao što je fenil, naftil, fluorenonil ili antrahinonil grupa, poželjno fenil ili naftil. Aril grupa može biti supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa Ci.6alkoksi, trifluoro- Ci^alkoksi, Ci^alkoksikarbonil, Ci^alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano. Aril je kao stoje defmisano u prethodnom tekstu.
Kada Rii/ili R2predstavljaju cikloalkil, cikloalkil grupa može biti izabrana od izborno supstituisane jedno-, dvo- ili triciklične cikloalkil grupe, kao stoje cikloheksil ili adamantil.
Kada Rii/ili R2predstavljaju aroil, aril grupa u njoj je kao što je određena u prethodnom tekstu, poželjno fenil.
Pronalazak se takođe odnosi na soli jedinjenja formule (I) formirane sa kiselinama.
Za formiranje kiselih adicionih soli mogu se koristiti organske i neorganske kiseline. Pogodne neorganske kiseline mogu biti na primer hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina. Predstavnici jedno valentnih organskih kiselina mogu biti na primer mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina i različite buteme kiseline, valerijanske kiseline i kaprinske kiseline. Predstavnici dvovalentnih organskih kiselina mogu biti na primer oksalna kiselina, malonska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina i ćilibarna kiselina. Druge organske kiseline takođe se mogu koristiti, kao što su hidroksi kiseline na primer limunska kiselina, vinska kiselina ili aromatične karbonske kiseline na primer benzoeva kiselina ili salicilna kiselina, kao i alifatične i aromatične sulfonske kiseline na primer metansulfonska kiselina, naftalinsulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina. Posebno korisna grupa kiselih adicionih soli je ona kod kojih je kisela komponenta sama po sebi fiziološki prihvatljiva i ne poseduje terapeutsko dejstvo u primenjenoj dozi ili nema nepovoljan uticaj na delovanje aktivnog sastojka. Ove kisele adicione soli su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli. Razlog zašto su kisele adicione soli, koje ne pripadaju farmaceutski prihvatljivim kiselim adicionim solima obuhvaćene ovim pronalaskom, jeste taj što one u datom slučaju mogu biti korisne za prečišćavanje i izolaciju željenih jedinjenja.
Solvati i/ili hidrati jedinjenja formule (I) takođe su obuhvaćeni pronalaskom.
Jedinjenja formule (I) postoje u oblikucisitransizomera u vezi sa konfiguracijom prstena cikloheksana. Ovi izomeri i njihove smeše su takođe u sklopu ovog pronalaska. Jedinjenja prema pronalasku poželjno su utranskonfiguraciji.
Određena jedinjenja formule (I) kada jedinjenje sadrži C2-7alkenil grupu mogu da postoje u oblikucis-i/ilifrans-izomera.Oni su takođe obuhvaćeni ovim pronalaskom, uključujući sve takve izomere i njihove smeše.
Određena jedinjenja formule (I) mogu da postoje kao steroizomeri i diastereomeri, takođe. Oni i njihove smeše takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Kako se pronalazak odnosi na soli jedinjenja formule (I) formirane sa kiselinama, posebno soli formirane sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, jedinjenje formule (I) je ili slobodna baza ili so čak i slučajevima gde oni nisu razmatrani posebno.
Poželjna jedinjenja prema pronalasku su ona jedinjenja formule (I),
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisanim sa jednom ili više Ci.$alkoksikarbonil, aril ili (Ci.6alkoksikarbonil)- C1-6 alkil grupa, ili
Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može da bude zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili
C2-7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, trifluoro C1.6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil, C? alkanoil, aril, Cj^alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili
aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.
Posebno poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I), gde Rji R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem i izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksikarbonil, fenil ili (Ci-6alkoksikarbonil)- Ci_6alkil grupa ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten koji je izborno supstituisan sa Ci^alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2-7 alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više Ci.6alkoksi, trifluoro- Ci.6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Ci^alkanoil, aril, C1.6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.
Najznačajnija jedinjenja prema pronalasku su ona jedinjenja formule (I), gde Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa Ci-6alkoksikarbonil ili fenil grupom ili Rii R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više Ci.6alkoksi, cijano ili Ci.6alkanol grupa;
cikloheksil;
X predstavlja kiseonik ili sumpor;
njel,
i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.
Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) kao aktivni sastojak.
Sledeći predmet ovog pronalaska je farmaceutska proizvodnja lekova koji sadrže jedinjenja formule (I), kao i postupci za lečenje i/ili prevenciju primenom ovih jedinjenja, odnosno primenom na sisara koji se podvrgava tretmanu, uključujući ljude, efikasne količine/količina jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku kao takvog ili kao leka.
Predstavljeni pronalazak takođe daje postupak (Postupak A) za pripremanje jedinjenja formule (I) formiranjem amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II): gde su Ri, R2i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I); i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata.
Formiranje amidne veze može se izvesti primenom poznatih postupaka, poželjno suspendovanjem ili rastvaranjem odgovarajućeg amina (III) ili njegove soli u pogodnom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, dimetilformamid ili hlorisani ugljovodonici ili ugljovodonici) i njegovom reakcijom sa odgovarajućim (tio)karbamoilhloridom (II) u prisustvu baze (npr. trietilamina). Reakcija se može izvesti pogodno između -10°C i 60°C. Posle reakcija obavlja se tankoslojna hromatografija. Neophodno reakciono vreme je oko 6-60 časova. Obrada reakcione smeše može se postići primenom različitih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
Sledeći postupak (Postupak B) za pripremanje jedinjenja formule (I) formiranjem amidne veze između izo(tio)cijanta formule (IV): gde je značenje oznaka Rii X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata.
Formiranje amidne veze može se izvesti primenom poznatih postupaka, poželjno suspendovanjem ili rastvaranjem odgovarajućeg amina (III) ili njegove soli u pogodnom rastvaraču (npr., teu-ahidrofuran, dimetilformamid ili hlorisani ugljovodonici ili ugljovodonici) i njegovom reakcijom sa odgovarajućim izo(tio)cijanatima (IV) ako je neophodno u prisustvu baze (npr. trietilamin). Reakcija se može izvesti pogodno između 5°C i 50°C. Posle reakcija obavlja se tankoslojna hromatografija. Neophodno reakciono vreme je oko 6-10 časova. Obrada reakcione smeše može se postići primenom poznatih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
Postupak B može se takođe izvesti primenom automatizovane paralelne sinteze.
Sledeći postupak (Postupak C) za pripremanje jedinjenja formule (I) jein situprevođenje amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakcija tog derivata sa aminom formule (V):
gde su Rii R2kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovim derivatima.
Prethodna reakcija može se izvesti primenom poznatih postupaka. Prevođenje amina (III) u derivat izo(tio)cijanata može se izvestiin situu aprotonskom rastvaraču (npr., tetrahidrofuran, hlorisani ugljovodonici) primenom odgovarajućeg derivata (tio)ugljene kiseline (npr., fozgen; trifozgen, tiofozgen) u prisustvu baze (npr., trietilamin), pogodno između -5°C i sobne temperature. U tako dobijeni rastvor ili suspenziju dodaje se odgovarajući amin formule (V), gde su Rii R2kao što je opisano u prethodnom tekstu, i to u obliku baze ili soli formirane sa organskom ili neorganskom kiselinom. Neophodno reakciono vreme je između 2-24 časova. Obrada reakcione smeše može se izvesti primenom poznatih postupaka. Proizvodi se mogu prečistiti, npr., kristalizacijom ili hromatografijom na koloni.
Dobijene (tio)uree formule (I) mogu se prevesti u svoje soli primenom kiselina i/ili se (tio)uree formule (I) mogu izdvojiti iz dobijenih kiselih adicionih soli tretiranjem sa bazom, i/ili mogu se razdvojiti njihovicis-i/ili/rawj-izomerii/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili se mogu prevesti u njihove hidrate i/ili solvate.
(Tio)karbamoilhloridi formule (II), izo(tio)cijanati formule (IV) i amini formule (V), gde su Ri, R2i X kao što je određeno u prethodnom tekstu, su ili komercijalno dostupni ili se mogu sintetisati primenom poznatih postupaka.
Sinteza amina formule (III), gde je n=l opisana je npr. u WO 03/029233 ili u Bioorg. Med. Chem. Lett; EN; 7; 18; 1997; 2403-2408.
Amini formule (III), gde je n=2, su nova jedinjenja i takođe su obuhvaćena ovim pronalaskom.
Novi amini formule (III), gde je n=2, sintetisana su primenom konvencionalnih pozatih postupaka koji su pomenuti u prethodnom tekstu.
Jedinjenja formule (I) takođe se mogu pripremiti primenom automatizovane paralelne sinteze.
Razdvajanjecis-itransizomera bilo jedinjenja formule (I) ili formule (III) ili zaštićenih derivata jedinjenja formule (III) izvodi se primenom konvencionalnih postupaka, npr. hromatografijom i/ili kristalizacijom, ili secisitransizomeri formule (I) mogu pripremiti od čistogcisilitransprekursora.
Nađeno je da jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku, nasuprot poznatim antipsihoticima, pokazuju visok afinitet za dopaminske D3receptore, manji afinitet za D2receptore i mnogo manji afinitet za adrenergične alfa-1 receptore, a očekuje se da su korisni za lečenje stanja bolesti i/ili prevenciju istih gde su u patologiju bolesti uključeni dopaminski D3i/ili D2receptori tako daje potrebna njihova modulacija.
Disfunkcija dopaminergičnog neurotransmiterskog sistema uključena je u patologiju nekoliko neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja, kao što su šizofrenija, zloupotreba supstanci i Parkinsonova bolest, redom. Delovanje dopamina je posredovano preko najmanje pet različitih dopamskih receptora koji pripadaju Di-(Di, D5) ili D2-(D2, D3, D4) familijama. Pokazano je da D3receptori imaju karakterističnu raspodelu u dopaminergičnim sistemima mozga. Naime, velika gustina je nađena u određenim limbičkim strukturama, kao što su nucleus accumbens i Calleja ostrvca. Prema tome, prioritetno ciljno delovanje na D3receptore može predstavljati pristup od koga se očekuje selektivnija modulacija dopaminergičnih funkcija i stoga uspešna terapeutska intervencija kod nekoliko abnormalnosti, kao što su šizofrenija, emocionalne ili kognitivne disfunkcije i bolesti zavisnosti (Sokoloff, P. et al.: Nature, 1990, 347,146; Schvvartz, J. C. et al.: Clin. Neuropharmacol. 1993,16,295; Levant, B.: Pharmacol. Rev. 1997,49,231), bolesti zavisnosti (Pilla, C. et al.: Nature 1999,400, 371) i Parkinsonova bolest (Levant, B. et al.: CNS Drugs 1999, 12, 391) ili bol (Levant, B. et al.: Neurosci. Lett. 2001,303, 9).
Dopaminski D2receptori su široko rasprostranjeni u mozgu i poznato je da su uključeni u brojne fiziološke funkcije i patološka stanja. Antagonisti D2su lekovi koji se široko koriste kao antipsihotici, na primer. Međutim, takođe je dobro poznato da masivan antagonizam D2receptora vodi ka neželjenim sporednim efektima kao što su ekstrapiramidalni motorni simptomi, psihomotorna sedacija ili poremećaji kognitivnih funkcija. Ova sporedna dejstva ozbiljno ograničavaju terapeutsku primenu jedinjenja antagonista D2. (Wong A. H. C. et al.: Neurosci. Biobehav. Rev. 2003,27, 269.).
Predstavljeni pronalazak daje nova jedinjenja formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili soli i/ili hidrate i/ili solvate koji imaju visok (manje od 10 nM) ili veoma visok (manje od 1 nM) afinitet za dopaminske D3receptore i istovremeno imaju umereni (između 50 i 200 nM) do visok (između 1 i 10 nM) afinitet za D2receptore uvek u takvoj kombinaciji daje afinitet za D3receptore 5 do 200 puta veći od afiniteta za D2receptore.
U sledećem aspektu predstavljeni pronalazak daje postupak za lečenje stanja koja zahtevaju preferencijalnu modulaciju dopaminskih D3i/ili D2receptora, kao što su na primer psihoza (npr. šizofrenija, šizo-afektivni poremećaji), umanjenje kognitivnih fukcija koje prati šizofreniju, blaga-do-umerena oštećenja kognitivnih funkcija, demencija, psihotična stanja povezana sa demencijom, psihotična depresija, manija, paranoidni i sumanuti poremećaji, poremećaji motiliteta kao stoje Parkinsonova bolest, parkinsonizam izazvan neurolepticima, tardivna diskinezija, poremećaji ishrane (npr. bulimia nervosa), poremećaji oštećenja pažnje, poremećaji hiperaktivnosti kod dece, depresija, anksioznost, polna disfunckija, poremećaji spavanja, emezis, agresija, autizam i zloupotreba supstanci, koji obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata.
Pronalazak takođe daje primenu jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata u proizvodnji leka za lečenje stanja koji zahtevaju modulaciju dopaminskih receptora posebno dopaminskih D3i/ili D2receptora.
Primena antagonista D3/D2sa preferencijom za D3prema predstavljenom pronalasku poželjna je kod lečenja šizofrenije, šizo-afektivnih poremećaja, oštećenja kognitivnih funkcija koja prate šizofreniju, blagih-do-umerenih oštećenja kognitivnih fukcija, demencije, psihotičnih stanja povezanih sa demencijom, psihotične depresije, manije, paranoidnih i sumanutih poremećaja, poremećaja motiliteta kao što je parkinsonova bolest, parkinsonizma izazvanog neurolepticima, depresije, anksioznosti, zloupotrebe supstanci (npr. zloupotreba kokaina).
Određena kombinacija delovanja na dva receptora koja je opisana u prethodnom tekstu omogućava istovremeno ispoljavanje korisnih delovanja i D3antagonizma (npr. efekat povećanja kognitivnih funkcija, inhibicija ekstrapiramidalnih motornih simptoma, inhibitorno delovanje na zloupotrebu supstanci) i D2antagonizma (npr. antipsihotično delovanje).
Pored toga, ista kombinacija neočekivano ima za rezultat poništavanje nepovoljnih karakteristika D2antagonizma (npr. ekstrapiramidalni simptomi, psihomotorna sedacija, poremećaji kognitivnih funkcija).
Za primenu u medicini, jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati obično se primenjuju kao standardna farmaceutska kompozicija. Predstavljeni pronalazak prema tome daje dodatni aspekt farmaceutske kompozicije koje sadrže novo jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate i fiziološki prihvatljive nosače.
Jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati mogu se primenjivati primenom bilo kog pogodnog postupka, na primer oralnom, parenteralnom, bukalnom, sublingvalnom, nazalnom, rektalnom ili transdermalnom primenom i farmaceutskih kompozicija koje su prilagođene shodno primeni.
Jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati koji su aktivni kada se daju oralno mogu se formulisati kao tečnosti ili u čvrstom stanju, na primer sirupi, suspenzije ili emulzije, tablete, kapsule i lozenge.
Tečna formulacija jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata generalno se sastoji od suspenzije ili rastvora jedinjenja formule (i) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata u pogodnom tečnom nosaču (nosačima) na primer vodenom rastvaraču, kao što je voda, etanol ili glicerin, ili ne-vodenom rastvaraču, kao što je polietilen glikol ili ulje. Formulacija takođe može da sadrži sredstvo za suspendovanje, konzervans, aromat ili sredstvo za bojenje.
Kompozicija u čvrstom obliku tablete može se pripremiti primenom bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača (jednog ili više) koji se obično koristi za pripremanje čvrstih formulacija. Primeri takvih nosača obuhvataju magnezijumstearat, škrob, laktozu, saharozu, celulozu itd.
Kompozicija u čvrstom obliku kapsule može se pripremiti primenom rutinskih postupaka inkapsulacije. Na primer, granule koje sadrže aktivni sastojak mogu se pripremiti primenom standardnih nosača i njima se zatim pune tvrde želatinozne kapsule; alternativno, disperzija ili suspenzija može se pripremiti primenom bilo kog pogodnog farmaceutskog nosača (jednog ili više), na primer vodenih guma, celuloza, silikata ili ulja i i nakon toga njima se pune mekane želatinozne kapsule.
Tipične parenetralne kompozicije sastoje se od rastvora ili suspenzije jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata u sterilnom vodenom nosaču ili parenteralno prihvatljivom ulju, na primer polietilen glikolu, polivinil pirolidonu, lecitinu, arašidovom ulju ili sezarnovom ulju. Alternativno, rastvor se može liofilizovati i zatim preoblikovati pogodnim rastvaračem neposredno pre primene.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku za nazalnu primenu koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate mogu se pogodno formulisati kao aerosol, kapi, gelovi i praškovi. Aersol formulacije prema predstavljenom pronalasku tipično sadrže rastvor ili finu suspenziju jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata u fiziološki prihvatljivom vodenom ili ne-vodenom rastvaraču i obično su pripremljene kao pojedinačne ili višestruke doze u sterilnom obliku u zatvorenom pakovanju, koji može biti u obliku uloška ili punjenja za primenu sa uređajem za raspršivanje. Alternativno, zatvoreno pakovanje može biti jedinični uređaj za raspršivanje, kao što je inhalator za nos za pojedinačnu dozu ili uređaj za raspršivanje aerosola sa ventilom za doziranje koji se posle upotrebe odbacuje. Tamo gde dozirani oblik sadrži aerosol raspršivač, on će sadržati potisni gas koji može biti komprimovani gas, kao što je komprimovani vazduh ili organski potisni gas, kao što je fluorohlorougljovodonik. Aerosol dozirani oblici mogu takođe biti u obliku uređaja za raspršivanje sa pumpicom. Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate pogodne za bukalnu ili sublingvalnu primenu obuhvataju tablete, lozenge i pastile, gde je aktivni sastojak formulisan sa nosačem, kao što je šećer i guma akacija, tragantova guma, ili želatin i glicerin itd.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate za rektalnu primenu pogodno su u obliku supozitorija koje sadrže uobičajenu osnovu za supozitorije, kao što je kakao puter.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate za transdermalnu primenu obuhvataju masti, gelove i flastere.
Kompozicije prema predstavljenom pronalasku koje sadrže jedinjenje formule (I) i/ili njegove geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate poželjno su u jediničnom doziranom obliku, kao što je tableta, kapsula ili ampula.
Svaka jedinica doze prema predstavljenom pronalasku za oralnu primenu poželjno sadrži od 1 do 250 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza.
Svaka jedinica doze prema predstavljenom pronalasku za parenteralnu primenu sadrži poželjno od 0.1 do 2 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza.
Fiziološki prihvatljiva jedinjenja formule (I) prema predstavljenom pronalasku i/ili njihovi geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrati i/ili solvati normalno se mogu primenjivati po dnevnom režimu doziranja (za odraslog pacijenta), na primer, oralne doze između 1 mg i 500 mg, poželjno između 10 mg i 400 mg, npr. između 10 mg i 250 mg ili intravenozne, subkutane ili intramuskularne doze od između 0.1 mg i 100 mg, poželjno između 0.1 mg i 50 mg, npr. između 1 i 25 mg jedinjenja formule (I) i/ili njegovih geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata izračunato kao slobodna baza. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku mogu se primenjivati 1 do 4 puta na dan. Jedinjenja prema predstavljenom pronalasku pogodno se mogu primenjivati u toku određenog perioda neprekidne terapije, na primer nedelju dana ili duže.
Postupci za biološko testiranje
Testovi vezivanja za receptor
1. Vezivanje za D3receptor
Testovi vezivanja su izvedeni na pacovskim rekombinantnim D3receptorima (eksprimirani u Sf9 ćelijama) prema uputstvu nabavljača (Packard BioScience, BioSignal Packard Inc. Cat. No. 6110139, Technical Data Sheet) primenom [3H]-spiperona (0.85 nM) kao liganda i haloperidola (10 uM) za određivanje ne-specifičnog vezivanja.
2. Vezivanje za D2receptor
Test vezivanja za D2receptor izveden je kao što su opisali Creese et al. (European Journal of Pharmacologv 60: 55-66, 1979) na preparatima membrane striatuma mozga pacova primenom [<3>H]-spiperona (0.6 nM) kao liganda. Ne-specifično vezivanje određivano je u prisustvu 1 uM (+)-butaklamola.
3. Vezivanje za alfa-1 receptor
Ispitivanje vezivanja za alfa-1 receptor izvedeno je prema postupku koji su opisali Greengrass and Bremmer (European Journal of Pharmacologv 55: 323- 326, 1979) na preparatima kortikalne membrane mozga pacova primenom [<3>H]-prasosina (0.5 nM) kao liganda. Ne-specifično vezivanje određivano je u prisustvu 10 uM fentolamina.
Rezultati vezivanja izabranih jedinjenja prema pronalasku za D3, D2i alfa-1 receptore prikazani su u sledećoj Tabeli.
Najistaknutija sporedna dejstva prve generacije antipsihotičkih jedinjenja (npr. hlorpromazin i haloperidol) su ekstrapiramidalni simptomi kao što je pseudoparkinsonizam, tardivna diskinezija i ortostatska hipotenzija. Prva dva su rezultat masivne blokade D2receptora u bazalnim ganglijama, a treći je posledica antagonizma alfa-1 receptora.
Jedinjenja iz prethodne tabele su visoko ili veoma visoko snažni ligandi na D3receptorima (IC-50 vrednosti su manje od 1 nM ili između 1 i 10 nM, redom) i srednje do visoko snažni ligandi na dopaminskim D2receptorima pokazujući 5 do 200 puta veću selektivnost (selektivnost: IC-50 za D2podeljeno sa IC-50 za D3) u odnosu na D2receptore. Međutim, spajanje visokog ili veoma visokog afiniteta za D3sa srednjim do visokim afinitetom za D2u ovoj određenoj proporciji omogućava očuvanje korisnih (npr. antipsihotičnog) delovanja antagonista D2, dok istovremeno sprečava (preko antagonizma D3) pojavu nepovoljnih posledica masivne blokade D2receptora kao što su ekstrapiramidalni simptomi ili poremećaji kognitivnih funkcija. Prema tome, predviđa se da se u toku terapeustke primene jedinjenja prema predstavljenom pronalasku neće javiti sporedna dejstva povezana sa D2receptorima ili ako se ona jave, biće veoma umanjena. Pored toga, jedinjenja imaju veoma nizak ili praktično su bez afiniteta za adrenergične alfa-1 receptore (IC-50 veće od 200 nM za svako jedinjenje) i tako poseduju ekstremno visoku D3/alfa-l selektivnost (u opsegu od nekoliko stotina puta do nekoliko hiljada puta). Zbog veoma niskog ili nedostatka afiniteta jedinjenja za adrenergične alfa-1 receptore očekuje se izostanak kardiovaskularnih sporednih dejstava (npr. ortostatska hipotenzija).
Pronalazak je dalje ilustrovan sledećim neograničavajućim primerima.
Struktura svih intermedijera i krajnjih proizvoda je utvđena pomoću IR, NMR i MS spekrtoskopije.
Primer 1.
l-(23-dihlorfeniI)-[l,4]diazepin(početni materijal)
2.25 g (10 mmol) l-bromo-2,3-dihloro-benzol rastvoren je u suvom toluenu (50 ml), dodato je 2.3 (11 mmol) terc-butilestra [l,4]diazepin-l-karbonske kiseline, a zatim i 0.2 g BINAP (2,2-bis(difenilfosfmo)-l,r-binaftil), 85 mg tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) i 1.2 g (12mmol) natrijum-terc-butoksida. Reakciona smeša je refluksovana osam časova i filtrirana. Organski sloj je ispran vodom, sušeni isparavaninvacuo.Ostatak je prečišćen
hromatografijom i zaštita je uklonjena na 10°C primenom 20 ml etilacetata zasićenog sa gasovitom hlorovodoničnom kiselinom, talog je filtriran čime je dobijeno 2.1 g (prinos: 75 %) hidrohloridne soli jedinjenja iz naslova, sa tačkom topljenja na 182-3°C.
Primer2
terc-butilestarfrans-N-{4-[2-[4-(23-dihloro-feniI)-heksahidro-[l,4]diazepin-l-il]-etil]-cikloheksilj-karbaminske kiseline(intermedijer)
0.7 g (2.5 mmol) l-(2,3-dihlorfenil)-[l,4]diazepin hidrohlorida i 0.6 g (2.5 mmol)/<y>a«5-2-{l-[4-(N4erc-butiloksikarbonil)amino]cikloheksil}-acetaldehida rastvoreno je u dihloretanu (35 ml), dodato je 0.35 ml (2.5 mmol) trietilamina, zatim je u delovima dodavano 0.79 g (3.7 mmol) natrijum triacetoksiborohidrida i reakciona smeša je mešana 20 časova na temperaturi sredine, zatim je dodat 20% rastvor kalijumkarbonata u vodi (20 ml). Organski sloj je izdvojen, osušen i isparavan do sušenjain vacuo.Talog je rekristalizovan iz acetonitrila da bi se dobilo jedinjenje iz naslova 1.0 g (prinos: 85.8 %), sa tačkom topljenja: 95-8°C.
Primer3
frc«5-4-[2-[4-(2r3-dihloro-fenil)-heksahidro-[l,4]diazepin-l-il]-etil]-cikloheksilamin
(intermedijer)
Sa 0.93 g (2.1 mmol) terc-butilestra rra«5-N-{4-[2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-heksahidro-[l,4]diazepin-l-il]-etil]-cikloheksil}-karbaminske kiseline izvršeno je uklanjanje zaštite na 10°C primenom 15 ml etilacetatata zasićenog gasovitom hlorovodoničnom kiselinom, posle 4 časa talog je filtriran dajući 0.91 g (prinos: 98%) dihidrohloridne soli jedinjenja iz naslova, sa tačkom topljenja na 260-6°C.
PostupakA
rra/i*-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-iI)-eril]-cikloheksil}-3,3-dimetil-urea
(jedinjenje 1)
1.39g (3 mmol) rraw-4-{2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil-amin trihidrohlorida suspendovano je u dihlormetanu (100 ml), dodat je trietilamin (2.1 ml, 15
mmol), a zatim i 0.30 ml (3.3 mmol) N,N-dimetilkarbamoilhlorida. Reakciona smeša je mešana 48 časova na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana. Filtrat je ispran vodom (2 x 20 ml), sušen i isparavanin vacuo.Rekristalizacijom iz metanola dobij eno je jedinjenje iz naslova (0.83 g, 65 %), sa tačkom topljenja na 212-4°C.
Postupak B
fra/i5-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3-etil-urea(jedinjenje 2)
0.56g (1.2 mmol) rran5-4-{2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil-amina rastvoreno je u suvom dihlormetanu (20 ml), dodat je etilizocijanat (0.1 ml, 1.3 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarač je uklonjenin vacuo.Ostatak je mešan sa vodom, talog je filtriran, dajući jedinjenje iz naslova (0.33 g, 65%). Tačka topljenja 235-8°C.
PostupakC
/rc/i5-l-{4-[2-[4-(2^-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-eta]-cikloheksiI}-3,3-dimetiI-urea
(jedinjenje 1)
0.56g (1.2 mmol)/ra«5-4-{2-[4-(2,3-diWorfenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksil-amin trihidrohlorida suspendovano je u suvom dihlormetanu (50 ml), dodat je trietilamin (0.77 ml, 6 mmol) i ukapavano je 0.13g (0.44 mmol) trifozgena koji je rastvoren u dihlormetanu. Posle jednog časa mešanja na sobnoj temperaturi dodat je dimetilamin hidrohlorid (0.49 g, 6 mmol), a zatim i trietilamin (0.84 ml, 6 mmol) i mešanje je nastavljeno 20 časova. Smeša je filtrirana, filtrat je ispran vodom, sušen i isparavanin vacuo.Rekristalizacijom proizvoda iz metanola dobijeno je jedinjenje iz naslova (0.27 g, 52%). Tačka topljenja: 212-4°C.
Primenom jednog od prethodnih postupaka pripremljena su sledeća jedinjenja
trans-1 -{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -3-metil-urea (jedinjenje 3), tačka topljenja: 210-4°C;
trnuc_ 1 _ / 4- _ TA-D^ _H i Vi 1r»rff»ni 1 Vninera71 n-1 -ill_pti 11 _riH r\ h»»IrciI\_ 1 -nrnni 1 _iiroca
?ra«5-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3-izopropil-urea
(jedinjenje 5), tačka topljenja: 227-30°C;
fra«.M-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-hete etil-urea (jedinjenje 6), tačka topljenja: 115-8°C;
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[l ,4]diazepin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -
3,3-dimetil-urea (jedinjenje 7), tačka topljenja: 168-72°C;
rrao5-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-pirolidin-l-karboksamid (jedinjenje 8), tačka topljenja: 201-3°C;
trans- N- {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[ 1,4]diazepin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -
pirolidin-l-karboksamid (jedinjenje 9);
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dietil-urea
(jedinjenje 10), tačka topljenja: 171-3°C;
trans-1 -{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l -il]-etil]-cikloheksil} -3-etil-3-metil-urea (jedinjenje 11), tačka topljenja: 195-8°C;
trans-1 - {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -3-metil-3-propil-
urea (jedinjenje 12), tačka topljenja: 137-9°C;
^a«5-l-{4-[2-[4-(2,3-dmlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-ciMoheksill-urea (jedinjenje 13), tačka topljenja: 215-7°C;
trans- N- {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -piperazin-1 -
karboksamid (jedinjenje 14), tačka topljenja: 293-6°C;
trans- N- {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -4-metil-
piperazin-1-karboksamid (jedinjenje 15), tačka topljenja: 166-8°C;
/ra«5-N-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-morfolin-4-karboksamid (jedinjenje 16), tačka topljenja: 201-3°C;
trans- N- {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil }-piperidin-1 -
karboksamid (jedinjenje 17), tačka topljenja: 188-90°C;
trans- N- {4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -4-hidroksi-
piperidin-1 -karboksamid (jedinjenje 18), tačka topljenja: 178-80°C.
Automatizovana paralelna sinteza (opšti postupak)
0.1 mmol?rara-4-{2-[4-(2,3-dihloro-fenil)-piperazin-l-il]-etil}-cikloheksilamina rastvoreno je u 1 ml dihlormetana, zatim je dodato 0.1 mmol odgovarajućeg izocijanata ili
izotiocijanata. Smeša je snažno mućkana 12 časova. Rastvarač je isparavanin vacuo.U preostalu čvrstu supstancu dodato je 1 ml n-heksana i smeša je snažno mućkana 20 minuta. Rastvarač je odliven iz čvrstog ostatka, a čvrsta supstanca je sušenain vacuo.
Primenom prethodnih postupaka pripremljena su sledeća jedinjenja:
LC/MS analiza izvršena je primenom HP 1100 binarnog gradijent sistema, koji je kontrolisan pomoću ChemStation softvera. HP detektor sa nizom dioda korišćen je za određivanje UV spektra na X= 210 nm. Analitički hromatografski eksperimenti su izvođeni na Discoverv Ci6-Amide, 5 cm X 4.6 mm X 5 um koloni, sa stopom protoka od 0.8 ml/min za bliže određivanje (čistoća, koeficijent iskorištenja). Svi eksperimenti su izvedeni korišćenjem HP MSD jednog četvorostrukog masenog spektrometra koji je povezan sa izvorom elektrosprej jonizacije za određivanje molekulske mase.
[k'= tR-to/to tR= vreme zadržavanja
to= vreme zadržavanja eluenta]
k'= koeficijent snage
A eluent je 0.1% TFA (Sigma, Germanv) koji sadrži vodu, B eluent je 95% acetonitril (Merck, Germanv) koji sadrži 0.1% TFA i 5% A eluenta. Korišćeno je eluiranje sa gradijentom, počevši sa 100% A eluenta pa sve do 100% B eluenta u trajanju od 15 minuta.
Farmaceutske formulacije
a) Intravenozna injekcija
Rastvarač/agens za stvaranje kompleksa do 100 ml
b)Bolus injekcija
Pufer: pogodni puferi obuhvataju citrat, fosfat, natrijumMdroksid/hlorovodoničnu kiselinu.
Rastvarač: obično voda, ali može takođe da obuhvata ciklodekstrine (1-100 mg) i korastvarače, kao što su propilen glikol, polietilen glikol i alkohol.
Razblaživač: npr. mikrokristalna celuloza, laktoza, škrob.
Vezujuće sredstvo: npr. polivinilpirolidon, hidroksipropilmetil celuloza.
Sredstvo za raspadanje: npr. natrijum škrob glikolat, krospovidon.
Sredstvo za podmazivanje: npr. magnezijumstearat, natrijumstearil fumarat
Sredstvo za suspendovanje: npr. ksantan guma, mikrokristalna celuloza.
Razblaživač: npr. rastvor sorbitola, obično voda.
Konzervans: npr. natrijumbenzoat.
Pufer:npr. citrat.
Korastvarač: npr. alkohol, propilen glikol, polietilen glikol, ciklodekstrin.
Claims (1)
1. Jedinjenje formule (I):
naznačeno time da
Rii R2nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1,
naznačeno time da
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksikarbonil, aril ili (Ci^alkoksikarbonil)-Ci^alkil grupa, ili Rii R?mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od 0, N ili S, ili
C2-7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više C]_6alkoksi, trifluoro Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Cj.6alkanoil, aril, Ci.6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili
aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.
3. Jedinjenje prema patentnim zahtevima 1 i 2,
naznačeno time da
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksikarbonil, fenil ili (C1.6alkoksikarbonil)-Ci.6 alkil grupa, ili Rji R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susedriim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa Ci^alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2-7alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više Ci-6alkoksi, trifluoro-Ci.6alkoksi, Ci.6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, C]-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.
4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3,
naznačeno time da
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C]_6alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili Rii R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, cijano ili Cj-6alkanoil grupa;
cikloheksil;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje 1,
i/ili geometrijski izomeri i/ili stereoizomeri i/ili diasteremeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati tog jedinjenja.
5. Jedinjenje izabrano od
rnmM-{4-[2-[4-(2,3-diWorfenil)-pipera^ trans-1 -{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-1 -il]-etil]-cikloheksil} -3-propil-urea,rra«5-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3-izopropil-urea, trans-1 -{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-heksahidro[l ,4]diazepin-1 -il]-etil]-cikloheksil}-3-etil-urea,rrara-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfeml)-heksaWdro[l,4]diazepin-l-il]-etil]-ciWoheksil}-3,3-dimetil-urea, fra«i'-N-{4-[2-[4-(2,3-diWorferul)-piperazin-l-il]-etil]-ciWohelcsil}-pirolidin-l-karboksamid,frans-N-{4-[2-[4-(2,3-diMorfeml)^1-karboksamid,/ra«5-l-{4-[2-[4-(2,3-dihlorfenil)-piperazin-l-il]-etil]-cikloheksil}-3,3-dietil-urea,
gde su Ri, R2i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I);
i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV):
gde je značenje oznaka Ri i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c)in situtransformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V):
gde su Rii R2kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovim derivatima, i
prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su Ri, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su Ri, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I);
tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ilicis-i/ilitrans-izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde suR\,R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka;
i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.
7. Postupak prema patentnom zahtevu 6 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I):
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
C]_6alkil, sa pravim ili granatim lancem i izborno supstituisan sa jednom ili više Ci^alkoksikarbonil, aril ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Ci-6alkil grupa, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od 0, N ili S, ili
C2.7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, trifluoro Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Cj.6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja,
naznačen time da obuhvata: a) formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II):
gde su R], R.2i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I);
i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV):
gde je značenje oznaka Rii X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c)in situtransformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V):
gde su Rii R2kao stoje opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),
ili njegovim derivatima, i
prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su Rj, R2, X i n kao stoje definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su Ri, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I);
tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ilicis-i/ilitrans-izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su Rj, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka;
i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.
8. Postupak prema patentnim zahtevima 6 i 7 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I):
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci^ alkoksikarbonil, fenil ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Ci-6alkil grupa, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2-7alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više C1.6alkoksi, trifluoro-C].6alkoksi, Ci-g alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja,
naznačen time da obuhvata: a) formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II):
gde su Rj, R2i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I);
i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV):
gde je značenje oznakaR\i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c)in situtransformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V):
gde su Rii R2kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),
ili njegovim derivatima, i
prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su Ri, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I), gde su Ri, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I);
tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ilicis-i/ilitrans-izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su Rj, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka;
i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.
9. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 6 do 8 za pripremanje jedinjenja opšte formule (I):
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci.6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa C1-6alkoksikarbonil ili fenil, ili Rii R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci.6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više C]_6alkoksi, cijano ili Ci-6alkanoil grupa;
cikloheksil;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje 1,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diasteremera i/ili soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja,
naznačen time da obuhvata: a) formiranje amidne veze između (tio)karbamoilhlorida formule (II):
gde su R], R2i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I);
i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili b) formiranje amidne veze između izo(tio)cijanata formule (IV):
gde je značenje oznakaR\i X kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), i amina formule (III):
gde je značenje oznake n kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I), ili njegovih derivata, ili c)in situtransformaciju amina formule (III) u derivat izo(tio)cijanata i reakciju tog derivata sa aminom formule (V):
gde su R]i R2kao što je opisano u prethodnom tekstu za formulu (I),
ili njegovim derivatima, i
prevođenje jednog jedinjenja (I), koje je dobijeno pomoću bilo kog postupka a) do c), gde su Rj, R2, X i n kao što je definisano za jedinjenje (I), u različito jedinjenje formule (I),adesu RiR-. Y i n Van štr>\ e>.definisann za iedini<p>riieHY
tamo gde je to pogodno, razdvajanje enantiomera i/ili diastereomera i/ilicis-i/ilitrans-izomera jedinjenja formule (I), ili intermedijera takođe, gde su Rj, R2, X i n kao što su definisani za jedinjenje (I) i to primenom uobičajenih postupaka;
i izborno nakon toga, formiranje soli i/ili hidrata i/ili solvata.
10. Amin formule (III):
gde
nje 2,
i/ili njegovi zaštićeni oblici i/ili geometrijski izomerii/ ilisteroizomeri i/ili diastereomeri i/ili soli i/ili hidrati i/ili solvati.
11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I):
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I):
prema patentnom zahtevu 11,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
C1.6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksikarbonil, aril ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Ci-6alkil grupa, ili Rii R2sa susednim atomom azota mogu da formiraju heterocikličan prsten, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili
C2-7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više Ci_6alkoksi, trifluoro Ci_6alkoksi, Q-6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, C].6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili
aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).
13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema patentnim zahtevima 11 i 12,
gde R\i R.2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Cu alkoksikarbonil, fenil ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Ci.6alkil grupa, ili Rji R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa C1.6alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2-7alkenil sa jednom dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu, izborno supstituisanu sa jednom ili više C1.6alkoksi, trifluoro Ci-6alkoksi, Cj.6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili d-6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa Cj-6alkoksikarbonil ili fenil, ili Rii R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više Cj-6alkoksi, cijano ili C]-6alkanoil grupa;
cikloheksil;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje 1,
i/ili geometrijske izomere i/ili stereoizomere i/ili diastereomere i/ili fiziološki prihvatljive soli i/ili hidrate i/ili solvate tog jedinjenja i fiziološki prihvatljiv nosač(e).
15. Primena jedinjenja formule (I)
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
16. Primena jedinjenja formule (I)
prema patentnom zahtevu 15,
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci.6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci^alkoksikarbonil, aril ili (Ci.6alkoksikarbonil)-Ci_6alkil grupa, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili
C2-7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, trifluoro Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili
aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
17. Primena jedinjenja formule (I)
prema patentnim zahtevima 15 i 16, gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci.6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksikarbonil, fenil ili( C\ salkoksikarbonil)-Ci-6alkil grupa, ili Ri i R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2-7alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više Ci_6alkoksi, trifluoro-C].6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
18. Primena jedinjenja formule (I)
prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 17,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci_6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa Ci-6alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili R]i R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, cijano ili Ci^alkanoil grupa;
cikloheksil;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje 1,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora.
19. Primena prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, naznačena time daje dopaminski receptor D3i/ili D2dopaminski receptor.
20. Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I)
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju supstituent izabran iz grupe koju čine vodonik, alkil, alkenil, aril, cikloalkil, aroil, ili R\i R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.
21. Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I)
prema patentnom zahtevu 20,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci-6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više C]_6alkoksikarbonil, aril ili (Ci-6alkoksikarbonil)-Ci-6alkil grupa, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen ili nezasićen izborno supstituisan jednocikličan ili dvocikličan prsten, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O, N ili S, ili
C2-7alkenil sa 1 do 3 dvogube veze, ili
jedno-, dvo- ili tricikličan aril izborno supstituisan sa jednom ili više Cj.6alkoksi, trifluoro Ci-6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Cj-ć alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili
izborno supstituisanu jedno-, dvo- ili tricikličnu cikloalkil grupu, ili
aroil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.
22. Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I)
prema patentnim zahtevima 20 i 21,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
C1.6alkil, sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa jednom ili više Q.6 alkoksikarbonil, fenil ili (Ci.6alkoksikarbonil)-Ci.6alkil grupa, ili Rii R2mogu da formiraju heterocikličan prsten sa susednim atomom azota, koji može biti zasićen jednocikličan prsten izborno supstituisan sa Ci-6alkil ili hidroksi, koji može da sadrži dodatne heteroatome izabrane od O ili N, ili
C2.7alkenil sa 1 dvogubom vezom, ili
fenil ili naftil grupu izborno supstituisanu sa jednom ili više Ci-6alkoksi, trifluoro-Ci.6alkoksi, Ci-6alkoksikarbonil, Ci-6alkanoil, aril, Ci-6alkiltio, halogen ili cijano grupa, ili cikloheksil ili adamantil grupu, ili
benzoil grupu;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje ceo broj od 1 do 2,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih
23. Postupak za lečenje i/ili prevenciju stanja koje zahteva modulaciju dopaminskih receptora, naznačen time da obuhvata primenu na subjekta kod koga postoji potreba za tim efikasne količine jedinjenja formule (I)
prema bilo kom od patentnih zahteva 20 do 22,
gde
Rii R2nezavisno predstavljaju
vodonik, ili
Ci.6alkil sa pravim ili granatim lancem izborno supstituisan sa Ci-6alkoksikarbonil ili fenil grupom, ili Rii R2sa susednim atomom azota formiraju pirolidin, piperazin, piperidin ili morfolin prsten koji je izborno supstituisan sa Ci_6alkil ili hidroksi;
alil;
fenil izborno supstituisan sa jednom ili više Ci-6alkoksi, cijano ili C;? alkanoil grupa;
cikloheksil;
X predstavlja atom kiseonika ili sumpora;
nje 1,
i/ili geometrijskih izomera i/ili stereoizomera i/ili diastereomera i/ili fiziološki prihvatljivih soli i/ili hidrata i/ili solvata tog jedinjenja.
24. Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 15 do 18, naznačen time da je dopaminski receptor D3i/ili D2dopaminski receptor.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-849/08A ME00564A (hr) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivati (tio) karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0302451A HU227534B1 (en) | 2003-08-04 | 2003-08-04 | (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU2004/000056 WO2005012266A1 (en) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20060041A true RS20060041A (sr) | 2009-11-10 |
| RS52771B RS52771B (sr) | 2013-10-31 |
Family
ID=89981557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20060041A RS52771B (sr) | 2003-08-04 | 2004-05-21 | Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7737142B2 (sr) |
| EP (1) | EP1663996B1 (sr) |
| JP (1) | JP3999806B2 (sr) |
| KR (1) | KR100870284B1 (sr) |
| CN (1) | CN1829703B (sr) |
| AU (1) | AU2004261490B2 (sr) |
| BE (1) | BE2017C045I2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0413283B1 (sr) |
| CA (1) | CA2532818C (sr) |
| CY (2) | CY1113099T1 (sr) |
| DK (1) | DK1663996T3 (sr) |
| EA (1) | EA009022B1 (sr) |
| ES (1) | ES2389840T3 (sr) |
| FR (1) | FR17C0008I2 (sr) |
| HR (1) | HRP20120715T1 (sr) |
| HU (2) | HU227534B1 (sr) |
| IL (1) | IL172746A (sr) |
| IS (1) | IS2905B (sr) |
| LT (1) | LTC1663996I2 (sr) |
| LU (1) | LUC00039I2 (sr) |
| MA (1) | MA28024A1 (sr) |
| ME (1) | ME00564A (sr) |
| MX (1) | MXPA06001033A (sr) |
| MY (1) | MY142760A (sr) |
| NL (1) | NL300913I2 (sr) |
| NO (2) | NO334973B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ544999A (sr) |
| PL (1) | PL1663996T3 (sr) |
| PT (1) | PT1663996E (sr) |
| RS (1) | RS52771B (sr) |
| SI (1) | SI1663996T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN05328A1 (sr) |
| TW (1) | TWI327141B (sr) |
| UA (1) | UA84022C2 (sr) |
| WO (1) | WO2005012266A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200601026B (sr) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| EP1870405A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-26 | Bioprojet | Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands |
| MX2009004615A (es) | 2006-10-31 | 2009-05-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de eter como moduladores duales de los receptores de 5-hidroxitriptamina a (5-ht2a) y dopamina (d3). |
| HUP0700269A2 (en) * | 2007-04-11 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| HU230748B1 (hu) * | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| KR20150023937A (ko) * | 2007-05-11 | 2015-03-05 | 리히터 게데온 닐트. | 카르바모일-사이클로헥산 유도체의 신규한 용매화물 및 결정 형태 |
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| HUP0700369A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| HUP0700370A2 (en) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| EA018064B1 (ru) * | 2007-08-03 | 2013-05-30 | Рихтер Гедеон Нирт. | Способ лечения депрессии |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| CN102014909B (zh) * | 2008-02-21 | 2013-03-13 | 田边三菱制药株式会社 | 口服用固体制剂 |
| US20090275597A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
| NZ590852A (en) | 2008-07-16 | 2013-03-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands trans-1{ 4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperizin-1-yl]-ethyl]-cyclohexyl} -3,3-dimethyl-urea also known as cariprazine |
| HU230067B1 (hu) * | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800765A2 (en) * | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| HUP0800766A2 (en) * | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| WO2010126527A1 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
| US20110117214A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclohexyl urea modulators of d2 receptors and/or d3 receptors |
| HUP0900790A2 (en) | 2009-12-17 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts |
| CN103130737B (zh) * | 2011-12-05 | 2015-12-02 | 江苏恒谊药业有限公司 | 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用 |
| WO2014031162A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-27 | Forest Laboratories Holdings Limited | Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| WO2014059265A1 (en) * | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Southern Research Institute | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof |
| HU231227B1 (hu) | 2012-11-29 | 2022-03-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére |
| ITMI20131693A1 (it) | 2013-10-14 | 2015-04-15 | Chemo Res S L | Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione |
| CN105085345B (zh) * | 2015-08-14 | 2016-09-14 | 天津小新医药科技有限公司 | 含硝基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
| CN105085346B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-29 | 天津小新医药科技有限公司 | 含胺基的l-薄荷醇类p2y12受体拮抗剂及其用途 |
| CN105218484B (zh) * | 2015-09-14 | 2018-02-23 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途 |
| CN106518841B (zh) * | 2015-09-15 | 2019-03-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
| CN106543039A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法 |
| CN106560179B (zh) * | 2015-09-30 | 2020-02-21 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 盐酸卡利拉嗪药物组合物及其制备方法 |
| CN105330616B (zh) * | 2015-12-09 | 2017-09-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡利拉嗪的制备方法 |
| EP3231418A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-18 | Richter Gedeon Nyrt. | Granule formulation for oral administration |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| HU231173B1 (hu) | 2016-07-08 | 2021-06-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Ipari eljárás cariprazine előállítására |
| US10870660B2 (en) | 2016-07-28 | 2020-12-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine D3 antagonistic effect |
| CN107793350B (zh) * | 2016-09-05 | 2021-06-04 | 上海医药工业研究院 | 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 |
| HUP1700253A1 (hu) | 2017-06-13 | 2019-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Szilárd orális gyógyszerkészítmények |
| WO2018229794A1 (en) | 2017-06-13 | 2018-12-20 | Cipla Limited | Amorphous form of cariprazine |
| MX2020007849A (es) | 2018-01-26 | 2020-09-25 | Shionogi & Co | Compuesto ciclico condensado que tiene efecto antagonista del receptor de dopamina d3. |
| US11447484B2 (en) | 2018-01-26 | 2022-09-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Cyclic compound having dopamine D3 receptor antagonistic effect |
| CN108586389B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-06-12 | 成都福柯斯医药技术有限公司 | 一种合成卡利拉嗪的方法 |
| CN110872262A (zh) | 2018-08-29 | 2020-03-10 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种卡利拉嗪的合成方法 |
| CN110872270A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
| CN110872269B (zh) * | 2018-08-30 | 2024-06-07 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
| CN111320594A (zh) * | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种卡利拉嗪杂质及其制备工艺和用途 |
| HU231500B1 (hu) * | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN112239433B (zh) * | 2019-07-17 | 2024-05-14 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种环己烷衍生物、制备方法及其应用 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
| BR112022007238A2 (pt) * | 2019-10-29 | 2022-07-05 | Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd | Compostos modificadores derivados de anel de quatro membros, métodos para preparar os referidos compostos, composição e uso |
| EP4056568A4 (en) | 2019-11-05 | 2024-02-28 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | BENZOTHIOPHENE DERIVATIVE REGULATOR, PRODUCTION METHOD THEREOF AND USE THEREOF |
| HUP2100108A1 (hu) | 2021-03-12 | 2022-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására |
| EP4332093A4 (en) | 2021-04-28 | 2025-04-30 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Salt with polycyclic piperazine derivative, crystalline form thereof, production process therefor and use thereof |
| HUP2100259A1 (hu) | 2021-07-07 | 2023-01-28 | Richter Gedeon Nyrt | Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények |
| WO2023042081A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Richter Gedeon Nyrt. | PROCESS TO PRODUCE (1r,4r)-4-SUBSTITUTED CYCLOHEXANE-1-AMINES |
| HU231682B1 (hu) | 2022-08-05 | 2025-10-28 | Richter Gedeon Nyrt | Kariprazin tartalmú szájban diszpergálódó tabletta |
| EP4594294A1 (en) * | 2022-09-30 | 2025-08-06 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Dopamine d3/d2 receptor partial agonists for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| KR20240112213A (ko) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | 리히터 게데온 닐트. | 도파민 d3/d2 수용체 조절 화합물 |
| CN118388432B (zh) * | 2024-03-25 | 2025-07-18 | 成都奥邦药业有限公司 | 采用液相色谱法分离盐酸卡利拉嗪及其顺式异构体杂质的方法 |
| EP4635946A1 (en) | 2024-04-17 | 2025-10-22 | F.I.S. Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of cariprazine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| CN1303376A (zh) | 1998-03-31 | 2001-07-11 | 阿卡蒂亚药品公司 | 对毒蕈碱性受体具有活性的化合物 |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
-
2003
- 2003-08-04 HU HU0302451A patent/HU227534B1/hu unknown
-
2004
- 2004-05-21 JP JP2006522421A patent/JP3999806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 SI SI200431919T patent/SI1663996T1/sl unknown
- 2004-05-21 NZ NZ544999A patent/NZ544999A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 KR KR1020067002364A patent/KR100870284B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 CA CA002532818A patent/CA2532818C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-21 EP EP04734301A patent/EP1663996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 ES ES04734301T patent/ES2389840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 PT PT04734301T patent/PT1663996E/pt unknown
- 2004-05-21 DK DK04734301.7T patent/DK1663996T3/da active
- 2004-05-21 MX MXPA06001033A patent/MXPA06001033A/es active IP Right Grant
- 2004-05-21 ME MEP-849/08A patent/ME00564A/xx unknown
- 2004-05-21 AU AU2004261490A patent/AU2004261490B2/en active Active
- 2004-05-21 RS RS20060041A patent/RS52771B/sr unknown
- 2004-05-21 BR BRPI0413283-1A patent/BRPI0413283B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 UA UAA200600942A patent/UA84022C2/ru unknown
- 2004-05-21 WO PCT/HU2004/000056 patent/WO2005012266A1/en not_active Ceased
- 2004-05-21 HR HRP20120715TT patent/HRP20120715T1/hr unknown
- 2004-05-21 CN CN2004800219507A patent/CN1829703B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-21 PL PL04734301T patent/PL1663996T3/pl unknown
- 2004-05-21 EA EA200600364A patent/EA009022B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-06-01 TW TW093115688A patent/TWI327141B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-06-07 MY MYPI20042187A patent/MY142760A/en unknown
-
2005
- 2005-12-21 IL IL172746A patent/IL172746A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-12-22 IS IS8199A patent/IS2905B/is unknown
- 2005-12-23 TN TNP2005000328A patent/TNSN05328A1/en unknown
-
2006
- 2006-01-20 US US11/337,275 patent/US7737142B2/en active Active
- 2006-02-03 ZA ZA200601026A patent/ZA200601026B/en unknown
- 2006-03-03 MA MA28855A patent/MA28024A1/fr unknown
- 2006-03-06 NO NO20061076A patent/NO334973B1/no active Protection Beyond IP Right Term
-
2010
- 2010-05-12 US US12/779,014 patent/US20100240640A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-10 CY CY20121100815T patent/CY1113099T1/el unknown
-
2017
- 2017-08-24 LT LTPA2017027C patent/LTC1663996I2/lt unknown
- 2017-10-09 NO NO2017051C patent/NO2017051I2/no unknown
- 2017-10-10 LU LU00039C patent/LUC00039I2/en unknown
- 2017-10-10 FR FR17C0008C patent/FR17C0008I2/fr active Active
- 2017-10-18 CY CY2017032C patent/CY2017032I1/el unknown
- 2017-11-02 HU HUS1700044C patent/HUS1700044I1/hu unknown
- 2017-11-14 BE BE2017C045C patent/BE2017C045I2/fr unknown
- 2017-11-17 NL NL300913C patent/NL300913I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20060041A (sr) | Derivati (tio)karbamoil-cikloheksana kao antagonisti d3/d2 receptora | |
| US7705003B2 (en) | Cyclohexylamides as dopamine D3, D2 and 5-HT1A Antagonists | |
| TWI424846B (zh) | 可作為ｄ3／ｄ2拮抗劑之新穎哌嗪鹽類 | |
| JP5406827B2 (ja) | （チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の代謝物 | |
| EP0592949A2 (de) | N-(Aminocarbonyl-) Piperidin/Piperazin-Derivate als aggregationshemmende Wirkstoffe | |
| AU2004209020A1 (en) | New arylpiperazinyl compounds | |
| DE4219158A1 (de) | Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP4580464B2 (ja) | Ｄ３／ｄ２受容体リガンドとして有用なピリミジニル−ピペラジン | |
| HK1093494B (en) | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists | |
| HK1114085A (en) | Cyclohexylamides as dopamine d3, d2 and 5ht1a antagonists |