RS20050321A - Farmaceutski preparati sa produženim kontrolisanim oslobađanjem koji koriste naelektrisane polimere - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na sistem oslobađanja farmaceutskog preparata koji se oslanja na jonsku interakciju koja kontroliše i olakšava oslobađanje agensa za tretiranje. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na sistem za produženo, kontrolisano oslobađanje, koji sadrži jonski agens za tretiranje i jonski polimer, gde je taj polimer dovoljno jonizovan da oslobađa agens za tretiranje na kontrolisan način, tokom produženog perioda vremena, a taj prepart ne sadrži emulzioni sistem za ordiniranje agensa za tretiranje.

Description

FARMACEUTSKI PREPARATI SA PRODUŽENIM,

KONTROLISANIM OSLOBAĐANJEM, KOJI KORISTE

NAELEKTRISANE POLIMERE

Ova] pronalazak se odnosi na sistem za oslobađanje farmaceutskog preparata, koji se delom zasniva na jonskoj interakciji kojom se kontroliše i olakšava oslobađanje agensa sa kojim se obavlja tretiranje (u nastavku agens za tretiranje). Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na sistem za produženo, kontrolisano oslobađanje, bez uljane faze, koji ima jonski agens za tretiranje i jonski polimer.

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja sisara, koji koristi ove nove preparate. Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, povezanog sa disritmijom materice, kao i na postupak za tretiranje ili prevenciju tog bola. Ovaj preparat i ovaj postupak su delom usmereni na lokalnu, površinsku upotrebu agenasa za tretiranje zbog absorpcije u lokalno tkivo da bi se sprečile ili tretirale u suštini abnormalne ili nepoželjne mišićne kontrakcije koje izazivaju bol ili nelagodnost, a ne samo da popuštaju ili maskiraju nastali bol ili nelagodnost, bez da utiču na njegov uzrok. Ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat za tretiranje ili poboljđšanje stanja neplodnosti, povezano sa disritmijom materice, kao i na postupak za tretiranje i poboljšanje takvpg stanja neplodnosti.

Kako se ovde koristi, "uzdržano oslobađanje" agensa za tretiranje označava da se agens za tretiranje oslobađa tokom nekog perioda vremena, npr. tokom 6 h ili 24 h ili 72 h, a ne skoro trenutno. "Kontrolisano oslobađanje" je različit slučaj. Lek se može oslobađati tokom 72 h, ali brzina oslobađanja iz sata u sat može biti nasumična, na primer, 600% ili više. Ovakva formulacija bi bila okarakterisana kao uzdržana, ali ne i kontrolisana (ukoliko je posmatrana shema oslobađanja projektovana, a ne slučajna). Problem sa kojim se sreće kada se koristi emulzioni sistem, nije samo da zadrži efekt, več takođe i da ga kontroliše - da obezbedi brzinu oslobađanja na kontrolisan način, često stacionarnom brzinom oslobađanja, ili opciono sa unapred određenim, smislenim promenama u brzini oslobađanja tokom vremena. Rezultat toga je uzdržano, kontrolisano oslobađanje.

U prethodnim formulacijama korišćeni su polikarbofili i slični polimeri da se zadrži dejstvo lekova, uz upotrebu emulzionog sistema za kontrolisanje njihovog oslobađanja. U slučaju terbutalinsurfata i progesterona, kontrolisano, uzdržano oslobađanje je obezbeđuje upotrebom emulzionog sistema. Ranije mi smo pokazali da je kontrolisano oslobađanje prividno nultog reda, tj. da se kod tih formulacija konstantna količina leka se oslobađa u jedinici vremena. Međutim, svi raniji preparati uključuju uljanu fazu, koja koristi emulzioni sistem.

Primeri naših prethodnih formulacija, koje imaju uljanu fazu, su kao što sledi: formulacije terbutalina su opisane u U.S. Patent-u No. 6,126,959 i U.S. Patent Application No. 09/510,527 i 09/877,218; formulacije progesterona ili progestina su opisane u U.S. Patent-ima No. 5,543,150, 5,985,861, 6,054,447, 6,126,959 i 6,306,914; i U.S. Patent Application No. 09/510,527, 09/933,259 i 09/877,218. Specifični primeri ovih formulacija, koje sadrže i uljanu i vodenu fazu, su kao što sledi.

Formula progesterona:

Formula terbutalina:

Drugi patenti i prijave, koji opisuju formulacije polikarbofila sa agensom za tretiranje, a koriste i uljanu i vodenu fazu, su U.S. Patent-i No. 4,615,697, 4,795,436, 4,983,392, 5,225,196, 5,474,768, 5,667,491, 5,968,500 i 6,248,358; i U.S. Application No. 09/593,603, 09/596,073, 09/748,753, 10/098/796 i 10/278,910.

U U.S. Patent Application No. 09/877,218 opisuje se nekoliko formulacija terbutalina koje ne sadrže uljanu fazu. U toj prijavi terbutalin je u obliku vlažnog granulata, koji se zatim suši. Polimeri se umešaju tek pošto se granulat osuši. Dakle, formulacija terbutalina se ne hidratiše i ne formira kompleks između polimera i agensa za tretiranje, kao što je to u ovom pronalasku. Prema tome, ove formulacije terbutalina daju uzdržano, kontrolisano oslobađanje agensa za tretiranje drugačijim mehanizmima nego u ovom pronalasku.

Polimeri poliakrilne kiseline su se koristili u prošlosti za formranje nerastvomih kompleksa za druge svrhe. Na primer, U.S. Patent-u No. 3,427,379 opisuje se da se može kompleksirati dekstrometorfan HCI sa polimerom poliakrilne kiseline, specifično, carbomer-om 934P, kako bi se prevazišao neprijatan gorak ukus, zato što nerastvorni lekovi nemaju ukus. U ovom slučaju, stvara se kompleks u bezukusnoj farmaceutskoj formulaciji, kao što je suspenzija, pa se zatim guta. Čim se ovaj proizvod proguta i stigne u kiselu sredinu u stomaku, polimer poliakrilne kiseline se re-protonizuje i sav dekstrometorfan se učini dostupnim za trenutnu absorpciju. Jedina svrha pronalaska patenta '379 je maskiranje gorkog ukusa; on ne zadržava ili kontroliše oslobađanje dekstrometorfana.

Progesteron je delimično rastvoran u uljanoj i vodenoj fazi, stim da je većina suspendovana, stvarajući sistem sa kontrolisanim oslobađanjem. U ovom primeru, progesteron se nalazi u lipofilnoj frakciji i suspendovan u gelu, čime se stvara rezervoar za produženo oslobađanje. Mala količina progesterona se takođe rastvara u vodenoj fazi. Za vaginalne aplikacije, kao i za sve ostale puteve ordiniranja, samo je lek u vodenoj fazi na raspolaganju za difuziju u matericu, ili za absorpciju u krvotok. Stoga, na primer, absorpcija progesterona iz gela progesterona ne zavisi od prisustva adekvatne lokalne hidratacije, zato što je progesteron rastvoren u vodenoj fazi trenutno dostupan. Specifično, absorpcija progesterona iz gela progesterona ne zavisi od veoma varijabilnog stepena vaginalnog sekreta, kao što je to slučaj kod proizvoda progesterona na bazi ulja i drugih ne-hidratisanih formulacija.

U emulzionom sistemu uljana i vodena faza su u dinamičkoj ravnoteži. Na primer, dok progesteron difunduje u tkivo ili krv iz vodene faze, on biva zamenjen progesteronom koji se nalazi u uljanoj fazi, ili suspenzionom rezevoaru, čime se obezbeđuje konstantno i kontrolisano oslobađanje progesterona. Bioadhezivni sistem oslobađanja progesterona, u gelu na bazi polikarbofila, obezbeđuje uzdržano oslobađanje progesterona. Videti Sliku 1A. U ovim formulacijama emulzioni sistem obezbeđuje kontrolisano oslobađanje leka, a ne polikarbofil.

Nekoliko farmaceutskih preparata je napravljeno u pokušaju da se tretira bol u kartici, ali sa ograničenim uspehom. Bol u kartici može biti povremen ili da se ponavlja, ili može biti konstantan i jak, ali često je povezan sa disritmijom materice, abnormalnim, neredovnim ili uznemirujućim kontrakcijama materice. Bol u kartici se često ispoljava za vreme menstruacije, kao bolna menstruacija ili dismenoreja. Žene sa hroničnim bolom u kartici, koji je povezan sa menstruacijom, često provode jedan dan mesečno u krevetu, a takođe često mogu dodatno imati još jedan dan smanjene aktivnosti zbog jačine tog bola. Bol u kartici može takođe biti izazvan karličnim infekcijama i bolestima urinamog trakta i utrobe.

Neplodnost može takođe biti povezana sa disritmičkim stanjima materice, uključujući dismenoreju. Videti npr. U.S. Patent Application No. 10/089,796. Disritmije materice mogu uticati na brz transport sperme, utičući tako na fertilitet. Kontraktilnost duž ženskog trakta (materica i falopijanove tube) izgleda da je primami motor koji obezbeđuje brz transport sperme iz oblasti cerviksa do distalnog kraja ovih tuba, gde se odigrava oplođavanje. Retrogradna kontraktilost materice izgleda da otežava ovaj normalni mehanizam transporta.

Hronični bol u kartici je uobičajen kod žena u reproduktivnoj starosnoj grupi. On izaziva nesposobnost i stres i dovodi do znatnih troškova zdravstvenih službi. Ukupno, žena ima oko 5% rizika da tokom nekog perioda vremena u njenom životu ima hronični bol u kartici. Kod pacijenata sa prethodnom dijagnozom karlične inflamatorne bolesti ovaj rizik je četvorostruko veći, i do 20%. Nedavni epidemiološki podaci u SAD pokazuju da je 14,7% žena u njihovom reproduktivnom dobu prijavilo bol u kartici. Ukupno 15% ovih žena sa hroničnim bolom u kartici prijavilo je gubitak vremena sa posla, a 45% je prijavilo smanjenu produktivnost na radu. U SAD 10% ambulantnih ginekoloških konsultacija su zbog hroničnog bola u kartici, a 40% laparoskopija se obavlja zbog hroničnog bola u kartici.

Patogeneza hroničnog bola u kartici se slabo razume. Ispitivanja laparoskopijom često mogu otkriti blagu do umerenu endometriozu, ili ne mogu da otkriju očigledni uzrok bola. Postoji nekoliko mogućih objašnjenja za hronični bol u kartici, uključujući neotkriveni sindrom iritabilne utrobe, vaskulamu hipotezu, gde se misli da bol potiče od proširenih kariičnih vena u kojima je protok krvi primetno smanjen, i promene u kičmenoj moždini i mozgu, koji obrađuju stimulanse kod žena sa hroničnim bolom u kartici. Pošto se patofiziologija hroničnog bola u kartici ne razume, njegov tretman je često nezadovoljavajući i ograničen na ublažavanje simptoma. Danas glavni pristupi tretmanu obuhvataju simptomatični tretman bola, sa medikacijom, hirurgijom, ili moguće i psihoterapijom i savetovanjem.

Vrlo malo se zna o efikasnom farmakološkom tretmanu hroničnog bola u kartici, uprkos činjenici da je to vrlo čest sindrom hroničnog bola. Koristi se nekoliko različitih farmakoloških klasa medikamenata za simptomatičko ublažavanje bola i nelagodnosti, ali ne i za tretiranje ili prevenciju posmatranog slučaja kod pacijenata sa hroničnim sindromima bola: nesteroidni anti-inflamatorni lekovi, antikonvulzanti, lokalni anestetici i opijati. Vrlo malo ispitivanja je usmereno na stvarni tretman ili prevenciju posmatranog slučaja - diskinetičkih kontrakcija materice - sa ciljem tretiranja ili prevencije hroničnog bola ukarlici.

Dismenoreja je povezana sa bolom koji se tipično odnosi na menstrualni ciklus, i može biti primarna i sekundama. Većina žena u nekom periodu života ima iskustvo sa primarnom dismenorejom. Ovaj bol je sa grčevima ili je oštar i traje prvih nekoliko dana perioda menstruacije. Može da zrači ka leđima, butinama ili duboko u karlicu. Ponekad dolazi do mučnine i povraćanja. Sekundarna dismenoreja može biti usled endometrioze ili cervične stenoze, ili, ako je povezana sa jakim menstrualnim odlivom, usled fibroida, adenomioze ili velikih endometrijalnih polipa.

Da bi se obezbedila lokalna ili regionalna blokada u produženom periodu vremena, lekari obično koriste lokalne anestetike, ordinirane kroz kateter ili špric, na mesto gde bol treba da se blokira. Ovo zahteva ponavljanje ordiniranja, ukoliko bol treba da se blokira u periodu dužem od jedan dan, ili kao bolus, ili kroz ubačeni kateter povezan sa infuzionom pumpom. Ovi postupci imaju nedostatak potencijalnog izazivanja nepovratnog oštećenja nerava ili okolnog tkiva, usled fluktuacija u koncentraciji i visokih sadržaja anestetika. Pored toga, anestetici koji se oridniraju ovim metodama obično nisu ograničeni na ciljano mesto, niti se oslobađaju na linearan, kontinualan način. U svim ovim slučajevima analgezija retko traje duže od šest do dvanaest sati, tipičnije od četiri do šest sati. U slučaju pumpe, infuzioni dovod je teško postaviti i obezbediti, pa pacijent ima ograničenu, otežanu pokretljivost, a kada je pacijent malo dete ili mentalno bolestan, može slučajno i da isključi pumpu.

U U.S. Patent-u No. 5,700,485 opisan je postupak i uređaj za ordiniranje lokalnog anestetika, kombinovanog sa biodegradabilnim polimerom ugrađnim u mikrosfere. Produženo oslobađanje anestetika se dobija ordiniranjem sa glukokotrikoidom.

Zato što visoka sistemska koncentracija anestetika može da izazove iritaciju ili opekotine u vagini, kao i druge štetne sporedne efekte, postoji potreba za održavanjem niske sistemske cirkulacije anestezije. Dakle, postoji potreba za formualcijom iz koje će lokalni anestetici difundovati periferno u cerviks, tokom produženog perioda vremena, kako bi se obezbedilo dovoljno anestezije za tretiranje bola u kartici usled disritmičkih uslova, uz održavanje niskog protoka sistemske cirkulacije.

Slično, visoki sistemski sadržaji drugih disritmičkih agenasa za tretiranje može da dovede do štetnih sporednih efekata, od kojih neki mogu biti ozbiljni. Mnogi klasični anti-aritmički agensi (i drugi anti-disritmici) sami imaju sposobnost da izazivaju koronarnu aritmiju. Drugi štetni sporedni efekti su, bez ograničavanja, mučnina, pomućen ili žut vid, taloženje glaukoma, zatvor, napadi, tremor, aplazija koštane srži, pulmonama fibroza, hipotenzija, smanjenje radnog srčanog ritma, dijareja i dijareja koja izaziva hipokalemiju, i imunološke reakcije, kao što je trombocitopenija, hepatitis ili smanjenje koštane srži. Dakle, upotrebom anti-disritmičkih agenasa za tretiranje ili prevenciju disritmije materice moraju se pažljivo izbegavati sistemski sadržaji koji mogu da izazovu koronarne probleme ili druge štetne sporedne efekte.

Prema tome, postoji potreba za formulacijom koja bi prvenstveno lokalno oslobađala anti-disritmičke agense za tretiranje ili prevenciju bola u kartici usled disritmije, ili za tretiranje ili poboljšanje stanja neplodnosti povezane sa disritmijom. Ova formulacija treba da izbegava sadržaje agensa za tretiranje u krvi koji su dovoljno visoki da izazovu štetne sporedne efekte, uz održavanje dovoljnih sadržaja agensa za tretiranje u lokalnom tkivu, koji će da obezbede željeni terapeutski i anti-disritmički efekt.

Ovaj pronalazak se odnosi na bioadhezivni farmaceutski preparat koji sadrži jonski agens za tretiranje i jonski polimer. Ovaj preparat se ne zasniva na emulzionom sistemu, a polimer je dovoljno jonizovan da obezbedi vezu sa agensom za tretiranje, tako da se ovaj agens za tretiranje oslobađa na kontrtisan način tokom produženog perioda vremena. U poželjnoj realizaciji jonski polimer se sastoji od bioadhezivnog, umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, kao što je polikarbofil. U drugoj realizaciji, agens za tretiranje je anjonski, a komleksiran je sa katjonskim agensom za kompleksiranje, može se koristiti anjonski polimer. U ovim preparatima agens za tretiranje se tipično oslobađa tokom perioda od najmanje oko 6 h, poželjno najmanje oko 12 h, poželjnije najmanje oko 24 h, a još poželjnije tokom period od oko dva do tri dana. U određenoj realizaciji agens za tretiranje se oslobađa tokom perioda od oko 3,5 dana. Peparati iz ovog pronalaska su obično u obliku gela ili tablete, ali ovim pronalaskom su obuhvaćeni i drugi oblici za oslobađanje.

U jednoj specifičnoj realizaciji ovog pronalaska, farmaceutski preparat se formuliše za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, ili za tretiranje ili ublažavanje neplodnosti, povezane sa disritmijom materice. U ovoj realizaciji preparat sadrži terapeutski efikasnu količinu jonskog, anti-disirtmičkog agensa za tretiranje i bioadhezivni, umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, pri čemu taj preparat ne zahteva emulzoni sistem, a agens za tretiranje se, usled hemijskog vezivanja sa polimerom, oslobađa na kontrolisani način, tokom produženog perioda vremena, pri čemu je taj polimer dovoljno jonizovan da obezbedi vezivanje sa agensom za tretiranje.

Ovaj pronalazak se još odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja sisara, korišćenjem opisanog preparata. U određenoj realizaciji, bolest ili stanje koje se tretira, je bol u kartici. U drugoj realizaciji, ovaj postupak se koristi za tretiranje ili poboljšavanje stanja neplodnosti. U jednoj realizaciji, agens za tretiranje se oslobađa tokom perioda od najmanje jedan dan posle ordiniranja.

Kratak opis slika

Slika 1A pokazuje uljanu i vodenu fazu sistema za oslobađanje polikarbofila, gde agens za tretiranje (progesteron) difunduje u tkivo iz vodene faze, a progesteron u vodenoj fazi zamenjuje progesteron koji se nalazi u uljanom rezervoaru, obezbeđujući tako konstantno i kontrolisano oslobađanje agensa za tretiranje.

Slika 1B pokazuje sistem za oslobađanje bez uljane faze, koji ima jonski agens za tretiranje i jonski polimer, gde je jedan deo agensa za tretiranje kompleksiran sa polimerom radi produženog oslobađanja, a drugi deo agensa za tretiranje je u rastvoru, za neposredno oslobađanje nakon uzimanja.

Slika 2 pokazuje višestruka negativna naelektrisanja anjonskog polimera koja dozvoljavaju uspostavljanje vodonične veze sa epitelom vagine, a isto tako vezivanje sa katjonskim agensima za tretiranje ili sa katjonskim kompleksima.

Detaljan opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na bioadhezivni farmaceutski preparat bez uljane faze. Bioadhezivni preparat sadrži jonski polimer i jonski agens za tretiranje. Jonski polimer je obično dovoljno jonizovan da dozvoli vezivanje sa agensom za tretiranje i da oslobađa agens za tretiranje na kontrolisani način, u produženom periodu vremena.

Jonski polimer može biti anjonski ili katjonski. Tipično, kada se koristi katjonski polimer, preparat još sadrži i biadhezivni agens. Primeri bioadhezivnih agenasa su karbomeri - umreženi polimeri akrilne kiseline, visoke molame mase. Specifični primeri takvih karbomera su Carbopol<®>934, 940, 974 i 980.

U neograničavajućoj formulaciji iz ovog pronalaska, uzetoj za primer, polimer je bioadhezivni, umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi. Specifični primer takvog polimera je polikarbofil. Polikarbofil se koristi da imitira mucin, koji je negativno naelektrisan, komponentu glikoproteina mukusa odgovrnu za vezivanje uz površine epitela na kojima se nalazi. Polikarbofil je blago umrežen polimer. Polikarbofil je takođe slaba polikiselina, koja sadrži više karboksilnih radikala (COO"), koji su izvor negativnog naelektrisanja. Ovi kiseli radikali omogućavaju uspostavljanje vodonične veze sa površinskim ćelijama. Vodonične veze su slabe, ali pošto su brojne, na primer kao u polikarbofilu, postoji dovoljno jak afinitet prema atomima vodonika na površini, da bi došlo do adhezije u dužem periodu vremena. Negativno naelektrisani polimer pokazuje jak afinitet prema atomima vodonika na površini ćelije. Polimer nerastvoran u vodi, kao što je polikarbofil, ostaje spojen uz epitelne ćelije sluznice često sve dok se ne odvoji, normalno za 3 do 5 dana. Negativno vezan polimer vezuje se ća površinske ćelije vodoničnom vezom, što za rezultat ima bioadheziju farmaceutskog preparata.

Ovaj pronalazak je obično upotrebljiv sa bilo kojim jonskim agensom za tretiranje. Tipično, anjonski agens za tretiranje se vezuje za katjonski polimer, dok se katjonski agens za tretiranje vezuje za anjonski polimer. Međutim, u jednoj realizaciji ovog pronalaska koristi se anjonski agens za tretiranje sa anjonskim polimerom. U toj realizaciji preparat takođe sadrži i agens za kompleksiranje sa dostupnim katjonskim ostatkom, posle kombinovanaja sa agensom za tretiranje, koji može biti poseban molekul ili jednostavno da predstavlja konstituent spojen sa agensom za kompleksiranje. Ovaj katjonski ostatak je dostupan za vezivanje na anjonski polimer. Međutim, agens za kompleksiranje ne sprečava agens za tretiranje da bude biodostupan, bilo pre ili posle absorpcije u telu. Primeri takvih pogodnih agenasa za kompleksiranje su jedinjenja koja sadrže ili imaju priključene amonijum-ostatke.

Katjonske agense za tretiranje, koji se mogu koristiti u ovom pronalasku, predstavlja bilo koji agens koji može da formira so ili kompleks sa anjonima. Primeri, bez ograničavanja, ovakvih katjonskih agenasa za tretiranje su antihistamini, antipsihotici, antihipertenzivi, antiemetici, antianksiotički agensi, anti-infektivni agensi, agensi za popuštanje bola, antidijabetici, anestetici, antiholinergici, antihonmoni ili hormoni. Specifični primeri su amitriptyline, amantadine, amiodarone, meclizine, diphenilhvdramine, hydroxizine, atropin, lidokain, benzocaine, procaine, buprenorphine, morfijum, bromocriptine, bupropion, buspirone, butorphanol, chlorpromazine, clindamvcin, clonidine, clomiphene, cvclobenzaprine, doxazosin, fentanvl, fluoxetine, leuprolide, octreotide, ondasetron, pioglitazone, oxybutynin, raloxifene, ticlopidine i terbutaline.

Anjonski agens za tretiranje je bilo koji agens koji može formirati so ili kompleks sa katjonima. Za anjonske agense za tretiranje, koji se koriste sa katjonskim polimerom, tipično je da nema značajnog vezivanja preko vodonične veze, ali ipak postoji kontrolisano, produženo oslobađanje. Međutim, vezivanje vodoničnom vezom i sa tim povezana bioadhezivna svojstva tipično su prisutni u tim realizacijama ovog pronalaska, gde je anjonski agens za tretiranje kompleksiran sa katjonskim agensom za kompleksiranje.

Primeri, bez ograničavanja, anjonskih agenasa za tretiranje koji se mogu uptorebiti u ovom pronalasku su naproxen, phenobarbital, foscamet, ganciclovir, acvclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxime, pravastatin, rabeprazol i warfarin.

U sledećoj realizaciji ovog pronalaska, preparati su mešavina i katjonskog i anjonskog polimera. U tim realizacijama suprotno naelektrisani lekovi se vezuju sa polimerom pre nego što se polimeri pomešaju. Ovaj pronalazak obuhvata još i preparate koji sadrže jedan ili više agenasa za tretiranje. Kada se koristi više agenasa za tretiranje, terapeutski agensi mogu biti istog ili različitog naelektrisanja, zavisno od specifične formulacije preparata i prirode jonskih polimera koji se koriste sa njima.

Tokom razvoja specifične formulacije za tretiranje bola u kartici, razvijen je novi put za kontrolisanje oslobađanja leka, koji koristi polimere poliakrilne kiseline, ali bez upotrebe emulzionog sistema. Polimeri poliakrilne kiseline, ne samo da zadržavaju oslobađanje, već takođe i kontrolišu oslobađanje lekova u tim novim formulacijama. Pogodnost predstavlja odsutvo uljane faze u ovim novim formulacijama. U ovim novim formulacijama agens za tretiranje se oslobađa u periodu od najmanje oko 6 h, poželjno najmanje oko 12 h, a poželjnije najmanje oko 24 h. Tipično, agens za tretiranje se oslobađa u periodu čak od dva do tri dana.

U jednoj realizaciji ovog pronalaska, formulacija je projektovana za vaginalno oslobađanje anti-disritmičkog agensa, koristeći polimere poliakrilne kiseline, kao što je polikarbofil, ali bez uljane faze. U jednom specifičnom primeru ovakve realizacije, kao što je dato niže, agens za tretiranje je lidokain, a upotrebljeni polimer je polikarbofil:

U ovoj realizaciji iz ovog pronalaska, deo aktivnog sastojka lidokaina formira nerastvorni komleks sa polimerom poliakrilne kiseline, polikarbofilom, a deo ostaje u rastvoru ove formulacije. Ovaj nerastvorni kompleks se suspenduje u gelu. Deo u rastvoru oslobađa se odmah, a deo koji je kompleksiran sa polikarbofilom se oslobađa polako iz kompleksa, dok rastvoreni deo difunduje iz formulacije. Bilo koji anjonski polimer imao bi istu ulogu u formulaciji, kao što je na primer Carbopol 974P. U ovom slučaju, polimer je taj, a ne emulzioni sistem, koji je odgovoran za kontrolisano oslobađanje lidokaina.

Slike 1A i 1B ilustruju razliku između emulzionog tipa sistema za oslobađanje, prikazanog na Slici 1A, i sistema za oslobađanje bez ulja iz ovog pronalaska. Emulzioni sistem za oslobađanje sa Slike 1A sadrži agens za tretiranje 10, dispergovan u uljanoj fazi 20, i vodenoj fazi 30. Agens za tretiranje 10, difunduje 15 u tkivo ili krvne ćelije 40 iz vodene faze 30. Uljana faza 20 deluje kao rezervoar, zamenjujući agens za tretiranje 10 koji je difundovao 15 iz vodene faze 30, dok agens za tretiranje 10 difunduje 25 iz uljane faze 20 u vodenu fazu 30.

Suprotno emulzionom sistemu za oslobađanje sa Slike 1A, sistem za oslobađanje iz ovog pronalaska, na Slici 1B, nema uljanu fazu. Ovaj preparat sadrži jonski polimer 35 i jonski agens za tretiranje, pri čemu je deo agensa za tretiranje 12 hemijski vezan za jonski polimer 35, a deo agensa za tretiranje 14 nije vezan. Ovaj nevezani deo agensa za tretiranje 14 oslobađa se i absorbuje u tkivu ili krvnim ćelijama 40 nakon ordiniranja ovog bez-uljanog preparata, dok vezani agens za tretiranje 12 nadoknađuje absorbovani nevezani agens 14 na uzdržan i kontrolisan način.

Slika 2 pokazuje dalje detaljnu prezentaciju jedne realizacije ovog pronalaska. U ovoj realizaciji preparat 50 se sastoji od anjonskog polimera 60 koji hemijski vezuje katjonski agens za tretiranje 65. Ovaj anjonski polimer 60 tipično je blago umrežen 70 i pogodno je da ima brojne karboksilne radikale 60 za vezivanje katjonskog agensa za tretiranje 65. Preparat 50 ima dovoljno karboksilnih radikala 60 da se takođe veže za ćelije epitela površine sluznice.

Ovaj pronalazak se može primeniti ne samo na lekove kao takve, već i na soli tih lekova. Ove soli jonizuju nakon hidratacije preparata, ili tokom procesa proizvodnje, ili tokom ordiniranja pacijentu.

Postoji nekoliko prednosti ovog pronalaska, koje obuhvataju svojstvo preciznog određivanja, koliko će leka iz formulacije biti dostupno za trenutno oslobađanje, a koji deo će biti uzdržan i kontrolisan. Takođe, jednostavnije je i jeftinije proizvoditi gel samo sa vodenom fazom, a bez uljane faze.

Ovaj pronalazak se može koristiti u formulacijama gela koje se dobijaju tako što se polimer hidratizuje tokom procesa proizvodnje, što omogućava stvaranje kompleksa između polimera i agensa za tretiranje. Naziv "gel", kako se ovde koristi, odnosi se na polu-čvrste materijale nalik gelu, koji tipično imaju visok stepen elastičnosti, kao što su gelovi, želei, paste, kreme, masti ili slični materijali.

Preparat gel formulacije tipično se sastoji od hidratacije polimera, mešanjem jonskog polimera sa vodom tokom nekoliko sati, sve dok ne bude potpuno hidratisan, tako da se dobije polimerna smeša koja je uniformna, meka, homogena, bez ugrušaka, nalik gelu. Drugi dodaci, kao što su na primer, sorbinska kiselina, glicerin i metilparaben, tipično se dodaju tokom mešanja. Kada su polimeri potpuno hidratisani, dodaje se agens za tretiranje, pa se sve meša dok se ne dobije homogena suspenzija.

Preparati iz ovog pronalaska mogu se oslobađati takođe i u obliku tablete. Proizvodnja tableta iz ovog pronalaska se može ostvariti u skladu sa metodama koje su poznate onom ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, a koje često obuhvataju "vlažne" postupke za formiranje tableta. Izbor odgovarajućeg procesa proizvodnje može zahtevati obraćanje pažnje na osetljivost agensa za tretiranje na vlagu ili pH. Agensi za tretiranje koji su osetljivi na vlagu ili pH su oni koji se mogu metabolisati ili na neki drugi način razgraditi nakon izlaganja vlazi ili pH, do čega može doći tokom procesa proizvodnje, prilkom ugradnje tog agensa u, na primer, gel ili tabletu. Vreme i stepen izlaganja vlazi ili pH, može da utiče na to da li se je i do koje mere agens za tretiranje razgradio. Prema tome, ova razmatranja se moraju imati u vodu tokom procesa proizvodnje svakog od posmatranih proizvoda.

Na primer, za agense za tretiranje koji suštinski nisu osetljivi prema vlazi, vlažni granulat se može formirati mešanjem tog agensa za tretiranje sa celulozom, škrobom, laktozom i polimerom, da se formira granulat. Ovaj sastav se meša sve dok se agens za tretiranje i polimer potpuno ne hidratizuju. Ovaj granulat se može sušiti toplim vazduhom, pa pomešati sa talkom, silicijum-dioksidom i magnezijum-stearatom. Ova smeša se zatim komprimuje i oblikuje u tabletu. U poželjnoj realizaciji polimera koji bubre uvodi i agenasa za tretiranje koji su osetljivi prema vlazi, agens za tretiranje se dodaje tek pošto se granulat osuši, tako da se ne izlaže vodi. Polimer se takođe može dodati sa talkom, silicijum-dioksidom i megnezijum-stearatom, tek pošto se granulat osuši. Na ovaj način može se dobiti uniformna raspodela aktivnog agensa. Ovakav preparat se zatim hidratiše nakon ordiniranja korisniku, a ne tokom procesa proizvodnje.

Ovaj pronalazak se može takođe koristiti u formulacijama tableta, gde se kompleks formira kada se taj proizvod upotrebi, tj. formulacija se hidratiše a komleks polimer-agens za tretiranje formira kada taj proizvod upotrebi pacijent. Alternativno, ovaj pronalazak se može primeniti u proizvodnji tableta na način koji omogućava da se hidratisani polimer i kompleks polimer-agens za tretiranje formiraju za vreme proizvodnje.

U posebno interesantnoj realizaciji, kao što je ukratko diskutovano gore, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat bez uljane faze, koji sadrži efikasnu količinu agensa za tretiranje čija je namena da smanji ili ublaži disritmiju materice normalizacijom prenošenja nervnih impulsa i/ili nervnih impulsa, ili komunikacije ćelije sa ćelijom (tj. brže, sporije ili konzistentnije), koji izazivaju abnormalne ili nepoželjne kontrakcije, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim bioadhezivnim nosačem. Ovi anti-disritmički agensi za tretiranje su lokalni anestetici, klasični "anti-aritmici" koji se normalno vezuju za upotrebu prilkom tretiranja koronarne disritmije, blokatori kalcijumovog kanala i autokoidni agensi, kao što su prostaglandini i blokatori prostaglandina, nesteroidni anti-inflamatorni lekovi ("NSAID"), inhibitori COX, inhibitori tromboksan sintaze i inhibitori leukotriena. Ovaj pronalazak je takođe detaljno disutovan u U.S. Application No. 10/089,796, odakle je uzeta većina diskusije koja sledi. Tvrdnje koje slede su primeri ovog pronalaska i obično se odnose samo na ovaj pronalazak. Dakle, smatra se da ova disuksija ne ograničava obim ovog pronalaska.

Lokalni anestetici se obično definišu kao lekovi koji se mogu upotrebiti da obezbede lokalnu paralizu ili ublažavanje bola, sprečavanjem prostiranja nervnih impulsa koji prenose ili obaveštavaju o osećanju bola. Lokalni anestetici koji su korisni u ovom pronalasku mogu biti bilo koji od anestetika poznatih uobičajeno verziranima u stanje tehnike. Poželjan anestetik u ovom pronalasku je lidokain. Drugi lokalni anestetici, koji se mogu koristiti su kokain, hloroprokain, prilokain, mepivacaine, bipivacaine, levopupivacaine, articaine, ropivacaine, fenol, benzocaine, pramoxine, dyclonine, etidocaine, prokain, proparacine, dibucatine i parmoxine.

Klasični anti-aritmici, koji se obično koriste su za prevenciju ili tretiranje srčanih aritmija. Ovi agensi za tretiranje su, na primer, lidokain, phenvtoin, mexiletine, tocainide, procainamide, quinidine, disopyramide, moricizine, propafenole, flecainide, sotatol, betyllium, amiodarone, verapamil, diltiazem, digoxin, digitoxin, adenosine, propranolol, esmolol i N-acetil procainamide.

Blokatori kalcijumovog kanala, koriste se kao koronarni anti-aritmički agensi, zahvaljujući njihovom delovanju na SA i AV čvorove. Ovi agensi teže takođe da smanje vaskularnu koronarnu rezistentnost i povećaju koronarni protok krvi. Primeri blokatora kalcijumovog kanala su, bez ograničavanja, amlodipine bepridil, diltiazem, felodipine, isradipine, nicardipine, nifedipine, nimodipine i verapamil. Najčešći sporedni efekti obično su izazvani povećanom vazodilatacijom, a mogu da prouzrokuju vrtoglavicu, hipotenziju, glavobolju, digitalnu anesteziju i mučninu. Drugi sporedni efekti su konstipacija, pogoršanje ishemije miokarda i periferni ili pulmonarni edemi.

Prostaglandini i srodna jedinjenja se nazivaju eiokzanoidi, zbog njihovih zajedničkih strukturnih derivata. Eikozanoidi obuhvataju takođe leukotriene i tomboksan A2. Prostaglandini su često snažni vazodilatatori i/ili vazokonstriktori. Neki prostaglandini smanjuju sistemski krvni pritisak, a povećavaju protok krvi kroz mnoge organe, dok ostali obično povećavaju srčani učinak. Leukotrieni teže da smanje koronarni protok krvi, a tromboksan A2je snažan vazokonstriktor.

Inhibitori eikozanoida ili biosinteze eikozanoida su blokatori prostaglandina, inhibitori tromboksan sintaze, inhibitori leukotriena, NSAlDs (ne-steroidni anti-inflamatomi lekovi) i inhibitori COX. Blokiranje, ili interferiranje, biosinteza ili bioaktivnosti raznih eiokazonida ili prekursora eikozanoida, može takođe da poveća ili smanji broj kontrakcija, bez uticaja na njihov ritam. Ovo se može obaviti preko indirektnog mehanizma, uticanjem na perifernu ili preliminarnu aktivnost ili na sintezu.

Inhibitori tromboksan sintaze su na primer, pirmagrel i dazoxiben.

Inhibitor leukotriena je, na primer, zileuton.

NSAID su, na primer, diclofenac, etodolac, fenoprofen, lurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, meclofenamate, fenaminskakiselina, meloxicam, nabumetone, naproxin, oxaprozin, piroxicam, sulindac i tolmetin.

Inhibitori COX su, na primer, aspirin, celecoxib, rofecoxib i valdecoxib.

Bioadhezivni nosač je bioadhezivni umreženi polikarboksilni polimer, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi. Poželjan nosač, koji može biti u formulaciji gela, sastoji se od polikarbofilne baze, projektovane tako da daje kontrolisano, produženo oslobađanje lokalnog anestetika kroz vaginalnu sluznicu. Slične formulacije, za ordiniranje različitih agenasa za tretiranje u druge svrhe, opisani su u U.S. Patent-ima No. 5,543,150 i 6,126,959, čiji sadržaj je izričito priklučen ovde kroz citat.

U U.S. Patent-u No. 5,543,150 opisuje se i štiti upotreba sličnih vaginalnih formulacija sa progesteronom, za produženo oslobađanje, kojima se izaziva transformacija u lučenju endometrijuma, uz održavanje vrlo niskih sadržaja progesterona u krvnom serumu. Slično, u U.S. Patent-u No. 6,126,959 opisuje se i štiti preparat drugih sličnih formulacija za produženo oslobađanje unutar vagine agensa za tretiranje, kako bi se ostvarila lokalna efikasnost, bez izazivanja štenih sadržaja u krvi agensa za tretiranje.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, koji se sastoji od ordiniranja ovog preparata vaginalno. Ovo ordiniranje pokazuje terapeutski povoljan efekat pri tretiranju ili prevenciji bola u karlici, povezanog sa disritmijom materice.

Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za tretiranje ili poboljšanje stanja neplodnosti, što podrazumeva ordiniranje ovog preparata vaginalno. To ordiniranje pokazuje terapeutski povoljan efekat prilikom tretiranja ili pobojšanja stanja neplodnosti, povezanog sa disritmijom materice.

Poželjno je da se u ovoj realizaciji preparat ordinira u dozama sa koncentracijom od oko 0,1% do 12,5% agensa za tretiranje, zavisno od agensa za tretiranje koji se koristi. Na primer, kao agens za tretiranje može se ordinirati lidokain, u koncentracijama doze od 2%, 5% i 10%, dok se terbutalin tipično ordinira u koncentracijama doze od 0,1% do 1%.

Pogodno je da se preparat iz ovog pronalaska oslobađa na površini sluznice, kao što je u vagini, bukalno, rektalno, okulamo ili na drugim površinama. Preparat može da se primeni vaginalno, a može se formulisati i u bilo koji odgovarajući vaginalni preparat, kao što je bez ograničavanja, gel ili krema, ili čak kao gelirajuća tableta za ordiniranje. Kada se ordinira, ovaj preparat difunduje kroz vaginalnu sluznicu u ciljano tkivo. Ublažavanje bola se obezbeđuje tretmanom ili prevencijom uzroka ili izvora bola, npr. povećane ili disritmičke kontraktilnosti.

Agensi za tretiranje u ovim preparatima realizacija ovog pronalaska difunduju u visokim koncentracijama u miometrijum, menjajući disfunkcionalnu materičnu kontraktilnost i kontrolišući bol povezan sa istom. Sistemska cirkulacija agensa za tretiranje ostaje na niskom nivou, omogućavajući da se ovim tretmanom izbegnu štetni sistemski sporedni efkti. Zavisno i od agensa za tretiranje i od formulacije, koja se može modifikovati tako da se produži ili skrati trajanje oslobađanja agensa za tretiranje, oslobađanje i efikasnost agensa za tretiranje može jednostavno da traje oko 48 h ili duže.

Poželjan lokalni anestetik za upotrebu u ovom pronalasku je lidokain. Lidokain je antidisritmički agens, kao i većina lokalnih anestetika. Njegova hemijska formula je 2-{dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid. Njegova molarna masa je 234,34. Njegova strukturna formula je:

Lidokain je izuzetno siguran, efikasan anestetik, kada se oslobađa lokalno na mestu delovanja, mada značajni sadržaji lidokaina u krvnom serumu mogu takođe da izazovu štetne sporedne efekte. Njegovo vrerne poluživota je oko 1,5 do 2 h, što je dovoljno da ga učini praktičnim za upotrebu u formulacijama sa uzdržanim oslobađanjem.

Specifična odabrana formulacija za oslobađanje leka može da obuhvati formulaciju umreženpg polimera polikarboksilne kiseline, opisane u U.S. Patent-u No. 4,615,697 ("patent 697"), čiji sadržaj je izričito uklopljen ovde kroz njegovo navođenje. Obično, najmanje oko 80% monomera ovog polimera u takvoj formulaciji treba da sadrži najmanje jednu karboksilnu funkcionalnost. Umreženi agens treba da je prisutan u tolikoj količini da obezbedi dovoljnu bioadheziju i dozvoli sistemu da ostane vezan za ciljanu površinu epitela dovoljno vremena da se omogući odigravanje željenog doziranja. Naravno, onaj ko je veziran u stanje tehnike može da formuliše više doze, da se oslobađaju sporije tokom dužeg perioda vremena; ključni faktor je količina agensa za tretiranje koja se ordinira u jedinici vremena, dok koncentracija formulacije može da varira inverzno sa količinom formulacije u jediničnoj dozi, ili da varira direktno sa dužinom trajanja agensa za oslobađanje. Drugim rečima, viša koncentracija agensa za tretiranje u jediničnoj dozi može da se oslobađa sporije, i/ili u manjoj dozi formulacije, a da se postigne ista ukupna brzina oslobađanja agensa za tretiranje.

Za vaginalno ordiniranje ovakve realizacije iz ovog pronalaska, poželjno je da formulacija ostane vezana uz površine epitela u periodu od najmanje 24 do 48 h. Ovi rezultati se mogu klinički meriti tokom raznih perioda vremena, testiranjem uzoraka iz vagine na sniženje pH, usled kontinualnog prisustva polimera. Ovakav nivo bioadhezije se obično postiže kada je umreženi agens prisutan u oko 0,1 do 6 mas% polimera, poželjno oko 1 do 2 mas%. Bioadhezija se takođe meri korišćenjem komercijalno dostupnih merača površinskog napona, koji se koriste za merenje jačine adhezije.

Formulacija polimera sa može podesiti tako da kontroliše brzinu oslobađanja lokalnog anestetika, kao što je lidokain, variranjem količine umreženog agensa u polimeru. Pogodni umreženi agensi su divinilglikol, divinilbenzen, N,N-dialilakrilamid, 3,4-dihidroksi-1,5-heksadien, 2,5-dimetil-1,5-heksadien i slični agensi.

Poželjan polimer za upotrebu u ovakvim formulacijama je Polvcarbophil, U.S.P., koji je komercijalno dostupan iz firme Noveon, Inc., Cleveland, Ohio, pod trgovačkim imenom NOVEON<®->AA1. Polikarbofil je polikarilna kiselina umrežena sa divinilglikolom.

Drugi korisni bioadhezivni polimeri, koji se mogu upotrebiti u ovoj formulaciji sistema za oslobađanje leka, pomenuti su u "patentu 697". Na primer, to su polimeri poliakrilne kiseline umreženi sa 3,4-dihidroksi-1,5-heksadienom, i polimeri polimetakrilne kiseline umreženi sa divinilbenzenom.

Tipično, ovi polimeri se ne koriste u obliku njihove soli, zato što bi to smanjilo njihovo svojstvo bioadhezivnosti, a takođe inhibiralo vezivanje jonskih tekova. Dvovalentne soli, kao što su kalcijumove soli, izazivaju nejveće smanjenje bioadhezije. Monovalentne soli, kao što su natrijumove soli, tipično ne smanjuju toliko bioadheziju.

Ovi bioadhezivni polimeri mogu se dobiti konvencionalnim tehnikama polimerizacije sa slobodnim radikalima, koje koriste inicijatore, kao što je benzoilperoksid, azobisbutironiril i slično. Primeri preparata korisnih kao bioadhezivi, daju se u "patentu 697".

Formulacija bioadheziva može biti u obliku gela, kreme, tablete, pilule, kapsule, supozitorije, filma ili bilo koje druge farmaceutski prihvatljive forme koja adherira uz sluznicu i ne ispire se lako. Poželjna formulacija ovog pronalaska je u obliku gela.

Pored toga, sa umreženim polimerom mogu se pomešti aditivi, koji se opisuju u "patentu 697", radi poželjne maksimalne efikasnosti sistema za oslobađanje, ili radi udobnosti pacijenta. Ti aditivi su, bez oganičavanja, jedan ili više između sledećih: lubrikanti, plastifikatori, prezervativi, agensi za formiranje gela, za formiranje tablete, za formiranje pilule, za formiranje supozitorije, za formiranje filma, za formiranje kreme, dezintegranti, prevlake, veziva, tečni nosači, agensi za bojenje, agensi za kontrolu mirisa, humektanti, agensi za kontrolu viskoznosti, agensi za podešavanje pH i drugi slični agensi, koji se obično upotrebljavaju.

Ova realizacija iz ovog pronalaska se može oslobađati u vagini, na razne načine, koji su poznati u stanju tehnike, kao što su (bez ograničavanja) pomoću čepa, tuša ili ručno. Jedan od postupaka za oslobađanje je korišćenje uređaja sličnog onom koji je opisan u U.S. Design Patent-ima No. D345,211 i D375.352. Ovi uređaji su kontejneri u obliku ovalne šuplje cevi, sa jednim krajem koji se može otvoriti i drugim krajem koji sadrži glavninu preparata koji treba da se oslobodi, u hermetičkom kontejneru koji pacijent može koristiti relativno lako. Pomenuti kontejneri, pre upotrebe, sadrže takođe formulaciju i agens za tretiranje u hermetičnoj, sterilnoj sredini. Prilikom upotrebe, ovaj kontejner se otvori, a otvoreni kraj se umetne u vaginu, dok se drugi kraj stisne da se njegov sadržaj prebaci iz ovog kontejnera u vaginu.

Ovakva realizacija ovog pronalaska se može upotrebiti za tretiranje uzroka bola, oslobađanjem dovoljne količine agensa za tretiranje u napadnuto tkivo, tokom produženog perioda vremena. Ovaj sistem za oslobađanje obezbeđuje konstantan izvor leka, kojim se postižu koncentracije koje utiču na kontraktilnost tkiva, uz održavanje sistemske koncetracije dovoljno niskom, da se izbegnu štetni efekti.

Lokalni anestetik se obično koristi u njegovom baznom, nezaštićenom obliku. U tom obliku su anestetici samo slabo rastvomi u vodi. U drugom obliku, anestetici se mogu koristiti kao soli rastvorne u vodi, kao što su hidrohloridi. Za difuziju kroz ćelijske membrane potreban je neprotonizovani oblik anestetika, kako bi stigao na mesto dejstvovanja. Katjonske vrste stupanju u interakciju prvenstveno sa Na<+>kanalima. U poželjnoj realizaciji, anestetik se koristi u njegovom baznom obliku, pa suspenduje u gelu ili geiirajućoj tableti radi oslobađanja.

Lokalni anestetici, kao što je lidokain, deluju na mišiće materice kao anti-aritmik i preokreću diskineziju materice, kao način za prevenciju bola od grčeva materice, koji su povezani sa diskinezijom, pre nego sa frekvencijom kontrakcija. Anestetici takođe sprečavaju endometriozu, ograničavanjem retrogradnih menstruacija, izazvanih disritmičkim kontrakcijama, a mogu takođe da doprinesu transportu sperme kod žena čija je neplodnost u vezi sa blagom endometriozom, povezanom sa dismenorejom.

Tipični anestetici, oralni ili u obliku injekcija, treba da dostignu visoke sadržaje u krvi da bi stigli do tkiva materice u dovoljnom sadržaju da pokažu anti-disritmičku efikasnost. Čak i takozvane injekcije "sa tačkom okidanja" teže da izazovu visoke sadržaje u krvi i prisustvo jasnih nedostataka u pogledu pogodnosti i udobnosti ordiniranja, ako se porede sa ovim formulacijama.

Primeri

Formulacije koje slede su za primer, a mogu se napraviti u skladu sa ovim pronalaskom. One su takođe date u U.S. Application No. 10/089,796. Svi navedeni sastojci su u masenim procentima.

Primer formule terbutalina je:

Primer, koji ne ograničava, pogodne formulacije za vaginalno oslobađanje anti-disritmika sadrži polikarbofil, carbopol, NATROSOI<®>250 HHX, glicerin, sorbinsku kiselinu, metilhidroksibenzoat i prečišćenu vodu, pomešane sa anti-disirtmikom, poželjno lidokainom ili ibuprofenom.

Sorbinska kiselina i metilhidroksibenzoat su prezervativi, koji se mogu zameniti sa drugim poznatim prezervativima, kao što su benzoeva kiselina, propilparaben ili propionska kiselina.

Carbopol<®>je agens za formiranje gela, poželjan je Carbopol<®>974P, ali se može zameniti sa drugim agensima za formiranje gela, ali bez ograničavanja, kao što su Carbopol<®>934P, Carbopol<®>940 ili Carbopol<®>980. Ustvari, kao supstanca za stvaranje gela može se koristiti u ovom pronalasku bilo koji karbomer, poznat onima koji su uobičajeno verzirani u stanje tehnike.

NATROSOL<®>250 HHX je agens za poboljšavanje'viskoznosti, ali se može zameniti sa drugim poboljšivačima viskoznosti, kao što su metilceluloza ili propilceluloza.

Glicerin je humektant; alternativni humektanti su, na primer, propilenglikol i dipropilenglkol.

Kao što je jasno onima koji su verzirani u stanje tehnike, ovaj preparat se može varirati da se utiče na određena svojstva. Na primer, koncentracija bioadhezivnog polimera može se podešavati tako da obezbedi veću ili manju bioadheziju. Viskoznost se može varirati pramenom pH ili menjanjem koncentracije polimera ili agensa za formiranje gela. Može se takođe menjati pH prema potrebi da se utiče na brzinu oslobađanja ili na bioadhezivnost formulacije. Svi sastojci su dobro poznati i lako dostupni od dobavljača poznatih u industriji.

Dakle, u ovoj realizaciji ovaj pronalazak daje upotrebe i preparate za vaginalno ordiniranje anti-disritmičkih agenasa za tretiranje bola u karlici, povezanog sa disritmijom. Formulacije sa produženim oslobađanjem omogućavaju efikasan lokalni tretman, takođe bez podizanja sadržaja u krvi koji bi bili dovoljni da izazovu štetne sporedne efekte.

Bilo koja i sve publikacije i patentne prijave pomenute u ovoj prijavi su indikacija nivoa veštine verziranih u stanje tehnike, kojima ovaj pronalazak i pripada. Sve publikacije i patentne prijave koje su ovde pomenute, ovim navođenjem su priključene u istoj meri kao što je i svaka pojedinačna publikacija il prijava specifično i pojedinačno ovde priključena kroz navođenje.

Podrazumeva se takođe da ovaj pronalazak ne treba da ograničava konfiguracija, tačno onako kako je ovde ilustrovana i opisana. Prema tome, sve umesne modifikacije do kojih lako može doći onaj ko je uobičajeno verziran u stanje tehnike, smatra se da su unutar duha i obima ovog pronalaska, kako je isti definisan u priključenim patentnim zahtevima.

Claims (44)

1. Bioadhezivni farmaceutski preparat koji sadrži jonski agens za tretiranje i jonski polimer, naznačen time, što je ovaj polimer dovoljno jonizovan da obezbedi vezu sa agensom za tretiranje koja omogućava preparatu oslobađanje agensa za tretiranje na kontrolisan način, tokom priduženog perioda vremena, pri čemu ovaj preparat za ordiniranje agensa za tretiranje ne zahteva emulzioni sistem.

2. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što je polimer anjonski.

3. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što je polimer katjonski, a preparat još sadrži i bioadhezivni agens.

4. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je agens za tretiranje anjonski, a preparat još sadrži katjonski agens za kompleksiranje koji formira komleks sa agensom za tretiranje, a ovaj kompleks se vezuje za anjonski polimer.

5. Preparat prema Zahtevu 4, naznačen time, što je polimer dovoljno jonizovan da se veže sa kompleksom agensa za tretiranje i da preparatu obezbedi bioadheziju.

6. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je polimer dovoljno jonizovan da obezbedi bioadheziju.

7. Preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što polimer predstavlja bioadhezivan polimer umrežene polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi.

8. Preparat prema Zahtevu 7, naznačen time, što se polimer sastoji od polikarbofila.

9. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od najmanje 6 sati.

10. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od najmanje 12 sati.

11. Preparat prema Zahtevu 7, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od najmanje 24 sata.

12. Preparat prema Zahtevu 11, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od dva do tri dana.

13. Preparat prema Zahtevu 12, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od oko 3,5 dana.

14. Preparat prema Zahtevu 1, naznačen time, što je agens za tretiranje katjonski agens za tretiranje.

15. Preparat prema Zahtevu 14, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: amitriptvline, amantadine, amiodarone, meclizine, diphenhvdramine, hydoxyzine ili atropin.

16. Preparat prema Zahtevu 14, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: lidokain, benzocaine, procaine, buprenorphine, morfijum, bromocriptine, bupropion, buspirone, butorphanol, chlorpromazine, clindamycin, clonidine ili clomiphene.

17. Preparat prema Zahtevu 14, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: cyclobenzaprine, doxazosin, fentanyl, fluoxetine, leuprolide, octreotide, ondansetron, pioglizatone, oxybutyinin, raloxifene, ticlopidine ili terbutaline.

18. Preparat prema Zahtevu 3, naznačen time, što je agens za tretiranje anjonski agens za tretiranje.

19. Preparat prema Zahtevu 18, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: naproxen, phenobarbital, foscarnet, ganciclovir, acvclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxime, pravastatin, rabepazol ili warfarin.

20. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je to preparat u obliku gela.

21. Preparat prema Zahtevu 2, naznačen time, što je to preparat u obliku tablete.

22. Preparat prema Zahtevu 21, naznačen time, što je tableta formulisana da se hidratiše, a tokom proizvodnje tablete formira se kompleks između polimera i agensa za tretiranje.

23. Preparat prema Zahtevu 21, naznačen time, što je tableta formulisana tako da se tek pošto se ordinira pacijentu hidratiše i formira kompleks između polimera i agensa za tretiranje.

24. Farmaceutski preparat koji se sastoji od agensa za tretiranje i bioadhezivnog umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi, naznačen time, što agens za tretiranje sadrži jedan ili više između: amitriptvline, amantadine, amiodarone, meclizine, diphenhvdramine, hydroxyzine, atropin, lidokain, benzocaine, procaine, buprenorphine, morfijum, bromocriptine, bupropion, buspirone, butorphanol, chlorpromazine, clindamycin, clonidine, clomifene ili cvclobenzaprine, doxazosin, fentanyl, fluoxetine, leuprolide, octreotide, ondasetron, pioglitazone, oxybutynin, raloxifene, ticlopidine ili terbutaline, i oslobađa se na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a taj preparat ne zahteva emulzioni sistem za ordiniranje agensa za tretiranje.

25. Preparat prema Zahtevu 24, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil.

26. Farmaceutski preparat koji se sastoji od agensa za tretiranje i bioadhezivnog, umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi, naznačen time, što agens za tretiranje sadrži jedan ili više između: naproxen phenobarbital, foscarnet, ganciclovir, acyclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxime, pravastatin, rabeprazol ili warfarin, i oslobađa se na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a taj preparat ne zahteva emulzioni sistem za ordiniranje agensa za tretiranje.

27. Preparat prema Zahtevu 26, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil.

28. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, ili za tretiranje i poboljšanje stanja neplodnosti povezanog sa disritmijom materice, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu jonskog, anti-disirtmičkog agensa za tretiranje i bioadheziva, umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi, tako da se agens za tretiranje oslobađa na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a taj preparat za ordiniranje agensa za tretiranje ne zahteva emulzioni sistem.

29. Preparat prema Zahtevu 28, naznačen time, što polimer predstavlja polikarbofil, a agens za tretiranje je lidokain.

30. Postupak za tretiranje ili prevenciju bolesti ili stanja sisara, naznačen time, što se sastoji od ordiniranja preparata koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jonskog agensa za tretiranje i jonskog polimera, gde je taj polimer dovoljno jonizovan da obezbedi vezu sa agensom za tretiranje, agens za tretiranje se oslobađa na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena preko hemijskog vezivanja sa polimerom, a ovaj preparat ne sadrži emulzioni sistem za ordiniranje agensa za tretiranje.

31. Postupak prema Zahtevu 30, naznačen time, što je polimer anjonski, a preparat sadrži još katjonski agens za kompleksiranje koji formira kompleks sa agensom za tretiranje i vezuje se za anjonski polimer.

32. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što se agens za tretiranje oslobađa tokom perioda od najmanje 6 sati.

33. Postupak prema Zahtevu 31, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: amitriptvline, amantadine, amiodarone, meclizine, diphenhvdramine, hydroxyzine, atropin, lidokain, benzocaine, procaine, buprenorphine, morfijum, bromocriptine, bupropion, buspirone, butorphanol, chlorpromazine, clindamvcin, clonidine, clomifene ili cyclobenzaprine, doxazosin, fentanyl, fluoxetine, leuprolide, octreotide, ondasetron, pioglitazone, oxybutynin, raloxifene, ticlopidine ili terbutaline.

34. Postupak prema Zahtevu 30, naznačen time, što je polimer katjonski, a preparat sadrži još i bioadhezivni agens.

35. Postupak prema Zahtevu 34, naznačen time, što agens za tretiranje obuhvata jedan ili više između: naproxen phenobarbital, foscamet, ganciclovir, acvclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxime, pravastatin, rabeprazol ili vvarfarin.

36. Postupak za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, ili za tretiranje ili poboljšanje stanja neplodnosti, naznačen time, što se vaginalno ordinira preparat koji sadrži terapeutski efikasnu količinu jonskog, anti-disritmičkog agensa za tretiranje i bioadhezivnog, polimera umrežene polikarboksilne kiseline, koja bubri u vodi, ali se ne rastvara u vodi, pri čemu se agens za tretiranje oslobađa na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a ovaj preparat ne zahteva za ordiniranje agensa za tretranje emulzioni sistem.

37. Postupak prema Zahtevu 36, naznačen time, što se polimer sastoji od polikarbofila, a preparat se formuliše tako da se agens za tretiranje posle ordiniranja oslobađa tokom perioda od najmanje jednog dana.

38. Bioadhezivni preparat koji sadrži jonski agens za tretiranje i jonski polimer, naznačen time, što ne zahteva emulzioni sistem za oslobađanje agensa za tretiranje, a polimer je dovoljno jonizovan da obezbedi vezu sa agensom za tretiranje, tako da se agens za tretiranje oslobađa na kontrolisan način, tokom produženog perioda vremena, a ovaj preparat se upotrebljava u postupku za tretiranje terapijom humanog ili animalnog tela.

39. Preparat koji sadrži agens za tretiranje i bioadhezivni umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, naznačen time, što ovaj preparat ne zahteva emulzioni sistem za oslobađanje leka, a agens za tretiranje čini jedan ili više između: amitriptvline, amantadine, amiodarone, meclizine, diphenhvdramine, hydroxyzine, atropin, lidokain, benzocaine, procaine, buprenorphine, morfijum, bromocriptine, bupropion, buspirone, butorphanol, chlorpromazine, clindamycin, clonidine, clomifene ili cvclobenzaprine, doxazosin, fentanyl, fluoxetine, leuprolide, octreotide, ondasetron, pioglitazone, oxybutynin, raloxifene, ticlopidine ili terbutaline, oslobađa se na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a ovaj preparat se upotrebljava u postupku za tretman terapijom humanog ili animalnog tela.

40. Preparat koji sadrži agens za tretiranje i bioadhezivni umreženi polimer polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali je nerastvoran u vodi, naznačen time, što se ovaj preparat ne oslanja na emulzioni sistem za oslobađanje agensa za tretiranje, a agens za tretiranje čini jedan ili više između: naproxen phenobarbital, foscamet, ganciclovir, acvclovir, cidofovir, fanciclovir, penciclovir, fosinopril, divalproex, cefuroxime, pravastatin, rabeprazol ili warfarin, koji se oslobađa na kontrolisan način tokom produženog perioda vremena, a ovaj preparat se upotrebljava u postupku za tretman terapijom humanog ili animalnog tela.

41. Upotreba jonskog, anti-disirtmičkog agensa za tretiranje i bioadhezivnog, umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, a nerastvoran je u vodi, za proizvodnju medikamenta koji se upotrebljava za tretiranje ili prevenciju bola u karlici, ili za lečenje ili poboljšanje stanja neplodnosti povezanog sa disritmijom materice, gde se taj medikament ne oslanja na emulzioni sistem za oslobađanje agensa za tretiranje, a formulisan je tako da se agens za tretiranje oslobađa na kontrolisan način, tokom produženog perioda vremena.

42. Upotreba jonskog agensa za tretiranje i jonskog polimera za proizvodnju medikamenta za ordiniranje po površini sluzokože, a ovaj medikament se ne oslanja na emulzioni sistem oslobađanja agensa za tretiranje, već je formulisan tako da oslobađa agens za tretiranje na kontrolisan način, tokom produženog perioda vremena, preko hemijskog vezivanja za polimer, a ovaj polimer je dovoljno jonizovan da obezbedi vezu sa agensom za tretiranje.

43. Upotreba prema Zahtevu 42, gde je medikament za tretiranje ili prevenciju kliničkog stanja povezanog sa ili izazvanog disritmijom materice.

44. Upotreba jonskog anti-disritmičkog agensa za tretiranje i bioadhezivnog, umreženog polimera polikarboksilne kiseline, koji bubri u vodi, ali se ne rastvara u vodi, za proizvodnju medikamenta za vaginalno ordiniranje prilikom tretmana ili prevencije bola u karlici, ili tretmana ili poboljšanja stanja neplodnosti, gde se taj medikament ne oslanja na emulzioni sistem oslobađanja agensa za tretman, a formulisan je tako da se agens za tretman oslobađa na kontrolisan način, tokom produženog perioda vremena.