RS20050248A

RS20050248A - Indazoli, benzotiazoli i benzoizotiazoli i njihovo pripremanje i njihove upotrebe

Info

Publication number: RS20050248A
Application number: YUP-2005/0248A
Authority: RS
Inventors: Ashok Tehim; Brian Herbert; Truc Minh Nguyen; Wenge Xie; Carla Maria Gauss
Original assignee: Memory Pharmaceuticals Corporation,
Priority date: 2002-09-25
Filing date: 2003-09-25
Publication date: 2007-08-03
Also published as: CA2499128C; HK1083831A1; PL210065B1; NO332535B1; MXPA05003317A; US20080154037A1; US20110212957A1; NZ539049A; US20040132790A1; BG109117A; RS53147B; HUP0500610A3; EP1543000B1; CA2499128A1; HRP20050266A2; US8252811B2; CZ2005252A3; EE200500011A; JP2011140509A; HUP0500610A2

Abstract

Sadašnji pronalazak se generalno odnosi na polje liganada za nikotinske acetilholin receptore (nAChR), aktiviranja nAChR-a, i lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nefunkcionišućim nikotinskim acetilholin receptorima, posebno mozga. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja (indazoli i benzotiazoli), koji dejstvuju kao ligandi za α7 nAChR podtip, postupke pripremanja takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

Description

INDAZOLI, BENZOTIAZOLII BENZOIZOTIAZOLII NJIHOVO

PRIPREMANJE I NJIHOVE UPOTREBE

Ova prijava se poziva na U.S. Provisional prijavu serijski br. 60/413,151, podnesenu 25. septembra 2002.godine, i U.S. Provisional prijavu serijski br. 60/448,469, podenesenu 21. februara 2003.godine, čija su celokupna otkrića ovde inkorporisana putem reference.

OBLAST PRONALASKA

Sadašnji pronalazak se uopšteno odnosi na polje liganada za nikotinske acetilholin receptore (nAChR), aktiviranje nAChR-ova, i lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nikotinskim acetilholin receptorima koji ne funkcionišu, posebno mozga. Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja se ponašaju kao ligandi za al nAChR podtip, postupke za pripremanje takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

STANJE TEHNIKE

Postoje dva tipa receptora za neurotransmiter, acetilholin: muskarinski receptori i nikotinski receptori, koji se baziraju na selektivnosti dejstva muskarina i nikotina, svakog posebno. Muskarinski receptori su G-protein spareni receptori. Nikotinski receptori su članovi ligand-premošćene jon kanal familije. Kada se aktiviraju vođenje jona širom nikotinskih jon kanala se povećava.

Nikotinski alfa-7 receptor protein formira homo-pentamerni kanal in vitro koji je visoko propustljiv za različite katjone (n.pr., Ca<++>). Svaki nikotinski alfa-7 receptor ima četiri domena transmembrane, nazvana M1, M2, M3, i M4. Za M2 domen se sugeriše da formira oblogu zida kanala. Poravnanje sekvence pokazuje da je nikotinski alfa-7 krajnje konzervisan tokom evolucije. M2 domen koji oblaže kanal je identičan u sekvenci proteina od kokoške do čoveka. Radi razmatranja alfa-7 receptora, videti, n.pr., Revah et al. (1991),Nature,353, 846-849; Galzi et al. (1992),Nature359, 500-505; Fucile et al.

(2000),PNAS97(7), 3543-3648; Briggs et al., (1999),Eur. J. Pharmacol.366 (2-3), 301-308; i Gopalakrishnan et al. (1995),Eur. J. Pharmacol.290(3), 237-246.

Nikotinski alfa-7 receptor kanal se ekspresuje u različitim regionima mozga i veruje se da je umešan u mnoge važne biološke postupke u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući učenje i memoriju. Nikotinski alfa-7 receptori su locirani i na presinaptičkim i postsinaptičkim završetcima i sugeriše se da su uključeni u moduliranje sinaptičke transmisije. Zbog toga je od interesa da se razviju nova jedinjenja, koja se ponašaju kao ligandi za a7 nAChR podtip, za lečenje stanja bolesti povezanih sa defektnim ili nikotinskim acetilholin receptorima koji ne funkcionišu.

SUŠTINA PRONALASKA

Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, koja se ponašaju kao ligandi za a7 nAChR podtip, postupke pripremanja takvih jedinjenja, sastave koji sadrže takva jedinjenja, i postupke njihove upotrebe.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Sadašnji pronalazak uključuje jedinjenja Formula I, II, III, ili IV:

pri čemu

A je

X je 0 ili S; R<1>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; R<2>je H, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika;

R<3>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het;

R<4>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het;

R<5>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het;

Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima

1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi) ili njihova kombinacija; i

Het je heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je bar jedan atom u pristenu N, O ili S atom, koji je nesupstituisan ili supstituisan jedanput ili više puta sa halogenom (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), aril koji ima 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, alkil koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa ima 1 do 8 C atoma, ili njihova kombinacija; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U Formuli I, kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzoizotiazolil grupa podformule (c), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije.

Slično tome, u Formuli II, kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzoizotiazolil grupa podformule (c), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije.

Takođe, u Formuli III, kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzoizotiazolil grupa podformule (c), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije.

Dalje, u Formuli IV, kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzoizotiazolil grupa podformule (c), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije.

Sadašnji pronalazak uključuje jedinjenja Formula I', II', III' ili IV:

pri čemu

A je

R<1>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het;

R<2>je alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika: R<3>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het;

Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima 1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana', sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi) ili njihova kombinacija; i

njihove farmaceutski prihvatljive soli.

U Formuli I', kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije.

Slično, u Formuli II', kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije.

Takođe, u Formuli III', kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije.

Dalje, u Formuli IV, kada je A indazolil grupa podformule (a), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 3, 4 ili 7 pozicije. Kada je A benzotiazolil grupa podformule (b), pretpostavljeno je zakačena za ostatak jedinjenja preko svoje 4 ili 7 pozicije.

U Formulama l-IV i l'-IV, indazolil, benzotiazolil i benzoizotiazolil grupe A mogu biti zakačene na ostatak strukture preko bilo koje odgovarajuće tačke kačenja. Sledeće podformule ilustruju neka od pretpostavljenih kačenja između indazol i benzotiazol grupa i ostatka strukture. Sledeće podformule dalje ilustruju neka od pretpostavljenih kačenja između indazolil, benzotiazolil i benzoizotiazolil grupa i ostatka strukture. Sledeće podformule dalje ilustruju neka od pretpostavljenih kačenja između indazolil, benzotiazolil i benzoizotiazolil grupa i ostatka strukture. Sledeće podformule dalje ilustruju neka od pretpostavljenih kačenja između indazolil, benzotiazolil i benzoizotiazolil grupa i ostatka strukture. U poželjnijoj realizaciji, sledeće podformule ilustruju neka od poželjnijih kačenja izmeđ indazolil, benzotiazolil i benzoizotiazolil grupa i ostatka struktura Formula I i I'. U skladu sa aspektom postupka pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje pacijenta (n.pr., sisar kao što je čovek) koji pati od stanja bolesti (n.pr., pogoršanje memorije) koji se sastoji od davanja pacijentu jedinjenja prema Formulama l-IV i l'-IV. Pretpostavljeno, stanje bolesti uključuje smanjenu aktivnost nikotinskog acetilholin receptora.

U skladu sa aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja koja rezultiraju iz nefunkcionisanja transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu ša aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja koja rezultiraju usled defektnih ili nikotinskih acetilholin receptora koji ne funkcionišu, posebno a7nACh receptora, kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja koja rezultiraju usled potisnute transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV efektivne da aktivira a7nACh receptore.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu psihotičkog poremećaja, kognitivnog pogoršavanja (n.pr., pogoršanje memorije), ili neurodegenerativne bolesti kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja koja rezultiraju usled gubitka holinergičnih sinapsi kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu neurodegenerativnog poremećaja aktiviranjem a7nACh receptora kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za zaštitu neurona kod sisara, n.pr. čoveka, usled neurotoksičnosti izazvane aktiviranjem a7nACh receptora koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za lečenje ili profilaksu neurodegenarativnog poremećaja inhibiranjem vezivanja A(3 peptida za a7nACh receptore kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za zaštitu neurona kod sisara, n.pr. čoveka, usled neurotoksičnosti izazvane Ap peptidima koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

U skladu sa sledećim aspektom postupka pronalaska obezbeđen je postupak za smanjivanje inhibicije holinergične funkcije izazvane sa A(3 peptidima kod sisara, n.pr. čoveka, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su nikotinski alfa-7 ligandi, pretpostavljeno agonisti, posebno delimični agonisti, za alfa-7 nikotinski acetilholin receptor. Ogledi za utvrđivanje aktivnosti nikotinskog acetilholina su poznati u nauci. Videti, n.pr., Davies, A.R., et al., Characterisation of the binding of

[ 3Hlmetillycaconitine: a new radioligand for labelling alpha 7- tvpe neuronal

nicotinic acetvlcholine receptors. Neuropharmacologv, 1999, 38(5): p. 679-900. Kao agonisti za a-7 nAChR-e, jedinjenja su korisna u profilaksi i lečenju različitih bolesti i stanja povezanih sa centralnim nervnim sistemom. Nikotinski acetilholin receptori su ligand-gastrol jon-kanal receptori koji su sastavljeni od pet proteinskih podjedinica koje formiraju centralnu jon-vođenu poru. Trenutno, postoji jedanaest poznatih neuronskih nAChR podjedinica (a2- a9 i p2- p4). Postoji takođe pet daljih podjedinica ekspresovanih u perifernom nervnom sistemu (a1, (31, y, 8, z).

Podtipovi nAChR receptora mogu biti homopentamerni ili heteropentamerni. Podtip koji je dobio značajnu pažnju je homopentamerni al receptor podtip formiran od pet a7 podjedinica. a7nAChR-i pokazuju visok afinitet za nikotin (agonist) i za a-bungarotoksin (antagonist). Proučavanja pokazuju da a7-nAChR agonisti mogu biti korisni u lečenju psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, i kognitivnih pogoršavanja, između ostalog. Dok je nikotin poznati agonist, postoji potreba za razvojem drugih a7-nAChR agonista, posebno selektivnih agonista, koji su manje toksični i pokazuju manje sporednih efekata od nikotina.

Jedinjenje anabasein, odnosno, 2-(3-piridil)-3,4,5,6-tetrahidropiridin je prirodno nastali toksin u određenim morskim crvima (nemertin crvi) i mravima. Videti, n.pr., Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971. Anabasein je moćan aktivator sisarskih nikotinskih receptora. Videti, n.pr., Kem, Amer. Zoologist, 25, 99, 1985. Određeni analozi anabaseina kao što anabasin i DMAB (3-[4-(dimetilamino)benziliden]-3,4,5,6-tetrahidro-2',3'-bipiridin) su takođe poznatai nikotinski receptor agonisti. Videti, n.pr., US 5,602,527 i WO 92-15306. Jedan posebni analog anabaseina, (E-3-[2,4-dimetoksi-benzilidenj-anabasein, takođe poznat kao GTS-21 i DMXB (videti, n.pr., US 5,741,802), je selektivni delimični a7-nAChR agonist koji se ekstenzivno proučava. Na primer, abnormalna senzorna inhibicija je senzorni procesni deficit kod šizofrenika i za GTS-21 je pronađeno da povećava senzornu inhibiciju kroz interakciju sa a7-nAChR-ima. Videti, n.pr., Stevens et al., Psychopharmacology, 136: 320-27 (1998).

Sledeće jedinjenje za koje je poznato da je selektivni a7-nAChR agonist je Tropisetron, odnosno, 1aH, 5aH-tropan-3 a-il indol-3-karboksilat. Videti J.E. Macor et al., The 5- HT3- Antaqonist Tropisetron ( ICS 205- 930) is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist,Bioorg. Med. Chem. Lett.2001, 319-321).

Alkil kroz ceo tekst znači lanac u normalnom nizu ili račvasti lanac alifatičnog ugljovodonik radikala koji ima pretpostavljeno 1 do 4 atoma ugljenika. Pogodne alkil grupe uključuju metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, i terc-butil.

Alkoksi znači alkil-O- grupe u kojima alkil deo pretpostavljeno ima 1 do 4 atoma ugljenika. Pogodne alkoksi grupe uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, izobutoksi, i sek-butoksi.

Alkiltio znači alkil-S- grupe u kojima alkil deo pretpostavljeno ima 1 do 4 atoma ugljenika. Pogodne alkiltio grupe uključuju metiltio i etiltio.

Cikloalkil znači ciklični, biciklični ili triciklični zasićeni ugljovodonik radikal koji ima 3 do 7 atoma ugljenika. Pogodne cikloalkil grupe uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, i ciklo heksil. Druge pogodne cikloalkil grupe uključuju spiropentil, biciklo[2.1.0]pentil, i biciklo[3.1.0]heksil.

Cikloalkoksi znači cikloalkil-O- grupe u kojima je cikloalkil deo pretpostavljeno cikličan, bicikličan ili tricikličan zasićeni ugljovodonik radikal koji ima 3 do 7 atoma ugljenika.

Cikloalkilalkil grupe sadrže 4 do 7 atoma ugljenika, na primer, ciklopropilmetil, ciklopropiletil, ciklobutilmetil, i ciklopentilmetil.

Cikloalkilalkoksi grupe sadrže 4 do 7 atoma ugljenika, na primer, ciklopropilmetiloksi, ciklopropiletiloksi, ciklobutilmetiloksi, i ciklopentilmetiloksi.

Cikloalkil i cikloalkilalkil grupe mogu biti supstituisane sa Ci_4-alkil, C-|.4-alkoksi, hidroksil, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, i/ili dialkilamino u kojem svaka alkil grupa ima 1 do 4 atoma ugljenika.

Aril, kao grupa ili supstituent za sebe ili kao deo grupe ili supstituenta, se odnosi na aromatični karbociklični radikal koji ima 6 do 10 atoma ugljenika, osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Pogodne aril grupe uključuju fenil, naftil i bifenil. Supstituisane aril grupe uključuju gore opisane aril grupe koje su supstituisane jedanput ili više puta sa halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, nitro, metilenedioksi, etilenedioksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksialkil, hidroksialkoksi, karboksi, cijano, acil, alkoksikarbonil, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, fenoksi, i aciloksi (n.pr., acetoksi).

Heterociklične grupe se odnose na zasićene, delimično zasićene ili potpuno nezasićene heterociklične grupe koje imaju jedan, dva ili tri prstena i ukupan broj od 5 do 10 atoma u prstenu pri čemu je bar jedan od atoma u prstenu N, O ili S atom. Pretpostavljeno, heterociklična grupa sadrži 1 do 3 hetero atoma u prstenu odabranih od N, O i S. Pogodne zasićene i delimično zasićene heterociklične grupe uključuju, ali nisu ograničene na tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, piperadinil, piperazinil, morfolinil, izoksazolinil i slično. Pogodne heteroaril grupe uključuju ali nisu ograničene na furil, tienil, pirolil, pirazolil, imidazolil, piridil, pirimidinil, indolil, hinolinil, izohinolinil, naftiridinil i slično. Drugi primeri pogodnih heterocikličnih grupa su 2-hinolinil, 1,3-benzodioksil, 2-tienil, 2-benzofuranil, 2-benoztiofenil, 3-tienil, 2,3-dihidro-5-benofuranil, 4-indoil, 4-piridil, 3-hinolinil, 4-hinolinil, 1,4-benzodioksan-6-il, 3-indoil, 2-pirolil, 3,4-1,2-benzopiran-6-il, 5-indolil, 1,5-benzoksepin-8-il, 3-piridil, 6-kumarinil, 5-benzofuranil, 2-izoimidazol-4-il, 3-pirazolil, i 3-karbazolil.

Supstituisane heterociklične grupe se odnose na heterociklične grupe koje . su gore opisane, koje su supstituisane na jednom ili više mesta sa, na primer, halogen, aril, alkil,. Alkoksi, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, alkilamino, i dialkilamino.

Radikali koji su supstituisani jedanput ili više pute pretpostavljeno imaju 1 do 3 supstituenata, posebno 1 ili 2 supstituenata primernih supstituenata. Halogenovani radikali kao što su halogenovani alkili su pretpostavljeno fluorovani i uključuju perhalo radikale kao što je trifluorometil.

U jedinjenjima Formula l-IV i l'-IV, R<1>je pretpostavljeno H, F, Cl, Br, metil, metoksi, ili amino, R<2>je pretpostavljeno H ili metil, i R<3>je pretpostavljeno H, F, Cl, Br, metil, metoksi, ili amino.

Takođe, u jedinjenjima Formula l-IV i l'-IV, R<1>je pretpostavljeno H, F, Cl, Br, 2- tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, R2 je pretpostavljeno H, metil 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, i R3 je pretpostavljeno H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3- furil, ili fenil.

Takođe, u jedinjenjima Formula l-IV, R<4>je pretpostavljeno H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, fenil, ili metoksi.

Takođe, ujedinjenjima Formula l-IV, R5 je pretpostavljeno H.

U skladu sa aspektom jedinjenja pronalaska, jedinjenje formula l-IV je odabrano od: N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3f?)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, 1-Metil-1H-lndazol-3-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(R) 1-Metil-1H-lndazol-3-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(S) 1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1 H-indazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2jokt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid,

N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazoi-3-ilmetil)amin, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2,2,2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3H'l)-N-(1HH'ndazol-4-ilmetil)amin, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2Jokt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-5-karboksamid hidrohlorid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-5-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-5-karboksamid,

N-(1 H-indazol-5-il)-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-6-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-pirol-1-ilbenzotiazol-6-karboksamid hidroformat,

N-(Benzotiazol-6-il)-N-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-6-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(tiofen-3-il)-1H-indazol-6-karboksamid hidroformat,

N-(1 H-indazol-6-il)-1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3S)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(R) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(S) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-3-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-3-il,

(R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-3-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-4-il, (S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-4-il, (R) 1-Aza-bicik!o[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-4-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-5-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-5-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-5-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-6-il,

(S) 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-6-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-6-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-7-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-7-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-7-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il,

(S) 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-5-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-5-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-5-il, 1-Aza-bicik!o[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-6-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-6-il, (R) 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-6-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-3-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amin,

(R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-4-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-5-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-6-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2Jokt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmetil)-amin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-3-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-4-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-5-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-5-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-6-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-7-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, ('1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin,

i njihove fiziološke soli.

U skladu sa sledećim aspektom jedinjenja pronalaska, jedinjenje formula I-IV je odabrano od: N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid,

N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3/?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, 1-Metil-1H-lndazol-3-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(R) 1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(S) 1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid,

N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat,

N-((3R)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1 H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid,

N-(1 H-indazol-4-il)-1 -azabiciklo[2,2,2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-4-ilmetil)amin, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3R)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(R) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il,

(S) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-3-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-3-il,

(R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-3-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-4-il,

(R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-4-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-7-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-7-il,

(R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-IH-indazol-7-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il,

(S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-3-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amin, (S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-4-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmeti!)-amin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin,

(1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-3-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-3-il)-amin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-3-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-5-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-5-il)-amin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-5-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-6-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-6-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-7-il)-amin,

(S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-7-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin,

(R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin,

(R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin,

(S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin,

(R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin,

i njihove fiziološke soli.

Pretpostavljeni aspekti uključuju farmaceutske sastave koji se sastoji od jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljivog nosača i, opciono, sledećeg aktivnog sredstva kao što se u donjem tekstu razmatra; postupak stimulisanja ili aktiviranja inhibirajućih alfa-7 nikotinskih receptora, n.pr., kao što se utvrđuje konvencionalnim ogledom ili onim koji je ovde opisan, biloin vitroiliin vivo(u životinji, n.pr., u životinjskom modelu, ili u sisaru ili u čoveku); postupak lečenje neurološkog sindroma, n.pr., gubitka memorije, posebno dugotrajne memorije, kognitivno pogoršanje ili umanjenje, pogoršanje memorije, itd., postupak lečenje stanja bolesti moduliranog nikotinskom alfa-7 aktivnošću, u sisaru, n.pr., čoveku, n.pr., one koji su ovde pomenuti.

Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena konvencionalno. Neki od poznatih postupaka koji se mogu upotrebiti su opisani u donjem tekstu. Svi početni materijali su poznati ili mogu biti konvencionalno pripremljeni i poznatih početnih materijala.

Kiseline koje se mogu upotrebiti u pripremanju hinuklidin amida su komercijalno dostupne, mogu se pripremiti poznatim postupcima koji su opisani u literaturi, ili na način kako je to opisano u donjem tekstu. Na primer, indazolkarbonska kiseline mogu se pripremiti od bromo-2-metilanilina diazotizacijom praćenom metal-halogen izmenom i hvatanjem sa C02, da se dobije odgovarajuća indazolkarbonska kiselina (Videti, n.pr., DeLucca, G.V. Substituted 2H- 1, 3- Diazapin- 2- one Useful as an HIV Protease Inhibitor, US 6,313,110 B1, 6. novembar, 2001 god; i Sun, J.H.; Teleha, C.A.; Yan, J.S.; Rodgers, J.D.; Nugiel, D.A. Efficient Svnthesis of 5-(BromometiH- and 5-( Aminometin- 1- THP- lndazole.J. Org. Chem.1997, 62, 5627-5629). 4-Benzotiazolkarbonska kiselina može biti pripremljena od 2-amino-4-hloro-benzotiazola reakcijom sa izoamil nitritom praćeno metal-halogen izmenom i hvatanjem sa C02. 5-Benzotiazolkarbonska kiselina može biti od 4-hloro-3-nitrobenzojeve kiseline reakcijom sa Na2S i NaOH praćeno redukcijom sa Zn u mravljoj kiselini. 3-Aminohinuklidin i njegovi R- i S- enantiomeri su komercijalno dostupni. Hinuklidin amid može biti pripremljen reakcijom sparivanja kiselina sa 3-aminohinuklidinom i HBTU ili HOBt i EDCI u DMF, ili pretvaranjem kiselina u odgovarajuće kisele hloride i potom reagovanjem sa 3-aminohinuklidinom (Macor, J.E.; Gurlev, D.; Lanthorn, T.; Loch, J.; Mack, RA; Mullen, G.; Tran, O.; VVright, N.; i J.E. Macor et al., The 5- HT3- Antaqonist Tropisetron ( ICS 205- 930) is Potent and Selective a - 7 Nicotinic Receptor Partial Agonist.Bioorg. Med. Chem. Lett.2001,9, 319-321). Sparivanja se generalno obavljaju na sobnim temperaturama 4-8 sati. Tioamid analozi mogu biti pripremljeni od mida reakcijom sa Lawesson-ovim reagensom (Wipf P.; Kim, Y.; Goldstein, D.M., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 11106). Rezultirajući proizvodi pripajanja mogu biti izolovani i prečišćeni standardnim tehnikama, kao što je hromatografija ili rekristalizacija, koja se obavlja od strane stručnjaka iz ove oblasti nauke.

Hinuklidin amini mogu biti pripremljeni od hinuklidin amida standardnim postupcima redukcije kao što je to, na primer, opisano u donjem tekstu.

Stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da jedinjenja Formula l-IV i l'-IV mogu postojati u različitim tautomernim i geometrijskim izomernim oblicima. Sva ova jedinjenja, uključujućic/sizomere,transizomere, diastereomerne smeše, racemate, ne-racemske smeše enantiomera, suštinski čiste i čiste enantiomere, su u okviru raspona sadašnjeg pronalaska. Suštinski čisti enantiomer sadrže ne više od 5 mas % odgovarajućeg suprotnog enantiomera, pretpostavljeno ne više od 2%, najpoželjnije ne više od 1%.

Optički izomeri mogu biti dobijeni razdvajanjem racemskih smeša prema konvencionalnim postupcima, na primer,- formiranjem diastereomernih soli upotrebom optički aktivne kiseline ili baze ili formiranjem kovalentnih diastereomera. Primeri odgovarajućih kiselina su vinska, diacetilvinska, dibenzovinska, ditoluoilvinska i kamforsulfo kiselina. Smeše diastereomera mogu biti odvojene u njihove individualne diastereomere na osnovu njihovih fizičkih i/ili hemijskih razlika postupcima poznatim stručnjacima iz ove oblasti nauke, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Optički aktivne baze ili kiseline se onda oslobode od odvojenih diastereomernih soli. Različit postupak za odvajanje optičkih izomera uključuje upotrebu hiralne hromatografije (n.pr., hiralne HPLC kolone), sa ili bez konvencionalnog izvođenja, optimalno izabrane da maksimizira odvajanje enantiomera. Pogodne hiralne HPLC kolone se proizvode od strane Diacel-a, n.pr., Chiracel OD i Chiracel OJ između mnogih drugih, koje su sve rutinski odabirljive. Enzimska odvajanja, sa ili bez izvođenja, su takođe korisna. Optički aktivna jedinjenja Formula l-IV i l'-IV mogu slično biti dobijena iskorištavanjem početnih materijala u postupcima hiralne sinteze pod reakcionim uslovima koji ne izazivaju racemizaciju.

Dodatno, stručnjak iz ove oblasti nauke će prepoznati da jedinjenja mogu biti upotrebljena u različitim obogaćenim izotopnim oblicima, n.pr., obogaćena u sadržaju<2>H,<3>H, 11C, 13C i/ili 14C. U jednoj određenoj realizaciji, jedinjenja se deuterijumizuju. Takvi deuterimizujući oblici mogu biti sačinjeni u postupku opisanom u U.S. Patent Nos. 5,846,514 i 6,334,997. Kao što je opisano u U.S. Patent Nos. 5,846,514 i 6,334,997, deuterijumizacija može poboljšati efikasnost i produžiti trajanje dejstva lekova.

Deuterijumom supstituisana jedinjenja mogu biti sintetizovana upotrebom različitih postupaka kao što su oni opisani kod: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Svnthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discoverv and Development. [U: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000: 473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The svnthesis of radilabeled compounds via organometallic intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 CAPLUS; i Evans, E. Anthonv. Svnthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS.

Gde se to može primeniti, sadašnji pronalazak se takođe odnosi na korisne oblike jedinjenja koja se mogu pripremiti kao što je to ovde pokazano, kao što su farmaceutski prihvatljive soli ili prolekovi. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju ona koja se dobiju reagovanjem glavnog jedinjenja, koje funkcioniše kao baza, sa neorganskom ili organskom kiselinom da se formira so, na primer, soli hlorovodnične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metan sulfokiseline, kamfor sulfokiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, ćilibarne kiseline, limunske kiseline, mravlje kiseline, hidrobromne kiseline, benzojeve kiseline, vinske kiseline, fumarne kiseline, salicilne kiseline, bademove kiseline, i ugljene kiseline. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju one u kojima glavno jedinjenje funkcioniše kao kiselina i reaguje sa odgovarajućom bazom da formira, n.pr., natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, i holin soli. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će dalje prepoznati da kisele adicione soli jedinjenje za koje sa traži zaštita mogu biti pripremljene reakcijom jedinjenja sa odgovarajućom neorganskom ili organskom kiselinom putem bilo kog od brojnih postupaka. Alternativno alkalne i alkoalno zemne metalne soli mogu biti pripremljene reagovanjem jedinjenja pronalaska sa odgovarajućom bazom putem različitih poznatih postupaka.

Sledeći su dalji primera kiselih soli koje mogu biti dobijene reakcijom sa neorgankim ili organskim kiselinama: acetati, adipati, alginati, citrati, aspartati, benzoati, benzensulfonati, bisulfati, butirati, kamforati, diglukonati, ciklopentanpropionati, dodecilsulfati, etansulfonati, glukoheptanoati, glicerofosfati, hemisulfati, heptanoati, heksanoati, tumarati, bromhidrati, hidrojodidi, 2-hidroksi-etansulfonati, laktati, maleati, metansulfonati, nikotinati, 2-naftalensulfonati, oksalati, palmoati, pektinati, persulfati, 3-fenilpropionati, pikrati, pivalati, propionati, sukcinati, tartrati, tiocijanati, tozilati, mezilati i undekanoati.

Pretpostavljeno, formirane soli su farmaceutski prihvatljive za davanje sisarima. Ipak, farmaceutski neprihvatljive soli jedinjenja su pogodne za intermedijarne proizvode, na primer, za izolovanje jedinjenja kao soli i potom konvertovana soli nazad u jedinjenje slobodne baze tretmanom sa alkalnim reagensom. Slobodna baza može onda, ukoliko se to želi, biti konvertovana u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicionu so.

Jedinjenja pronalaska se mogu dati sama ili kao aktivni sastojak formulacije. Tako, sadašnji pronalazak takođe uključuje farmaceutske sastave jedinjenja Formula l-IV i l'-IV, koji sadrže, na primer, jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.

Brojne standardne reference su dostupne da se objasne postupci za pripremanje različitih formulacija pogodnih za davanje jedinjenja prema pronalasku. Primeri potencijalnih formulacija i preparata se nalaze, na primer, u the Handbook od Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (sadašnje izdanje); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, izdavači) sadašnje izdanje, objavljeno od strane Marcel Dekker, Inc., kao i Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, izdavač), 1553-1593 (sadašnje izdanje).

U pogledu njihove alfa-7 stimulišuće aktivnosti i, pretpostavljeno njihovog visokog stepena selektivnosti, jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data bilo kome kome je neophodna stimulacija alfa-7 receptora. Davanje može biti postignuto prema pacijentovim potrebama, na primer, oralno, nazalno, parenteralno (potkožno, intravenozno, intramuskularno, intratestinalno i putem infuzije) inhalacijom, rektalno, vaginalno, mesno i putem okularnog davanja.

Različiti čvrsti oralno oblici doze mogu biti upotrebljeni za davanje jedinjenja pronalaska uključujući takve čvrste oblike kao što su tablete, gel kapsule, kapsule, kapleti, granule, pastile i puderi velikog obima. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti data sama ili u kombinaciji sa različitim farmaceutski prihvatljivim nosačima, razređivačima (kao što su saharoza, manit, laktoza, škrobovi) i inertnim puniocima poznatim u nauci, uključujući ali ne ograničavajući na suspenzivna sredstva, sredstva za rastvaranje, puferska sredstva, vezivna sredstva, sredstva za dezintegraciju, prezervativi, koloranti, sredstva za davanje ukusa, maziva i slično. Kapsule sa vremenskim oslobađanjem, tablete i gelovi su takođe su korisni u davanju jedinjenja sadašnjeg pronalaska.

Različiti tečni oralni oblici doze mogu takođe biti upotrebljeni za davanje jedinjenja pronalazaka, uključujući vodene i ne-vodene rastvore, emulzije, suspenzije, sirupe, i eliksire. Takvi oblici doze mogu takođe da sadrže odgovarajuće inertne razređivače poznate u nauci kao što su voda i odgovarajuće inertne punioce poznate u nauci kao što su prezervativi, sredstva za vlaženje, zaslađivači, sredstva za davanje ukusa, kao i sredstva za emulgovanje i/ili suspendovanje jedinjenja pronalaska. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti ubrizgana, na primer, intravenozno, u obliku izotoničnog sterilnog rastvora. Drugi preparati su takođe mogući.

Supozitorije za rektalno davanje jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti pripremljena smešanjem jedinjenja sa odgovarajućim inertnim puniocem kao što je kakao buter, salicilati i polietilen glikoli. Formulacije za vaginalno davanje mogu biti u obliku materičnog čep, tampon, krema, gel, pasta, pena, ili sprej formule koje sadrže, dodatno aktivnom sastojku, takve odgovarajuće nosače kao što su oni poznati u nauci.

Za mesno davanje farmaceutski sastav može biti u obliku krema, masti, obloga, losiona, emulzija, suspenzija, gelova, rastvora, pasti, pudera, sprejeva, i kapi odgovarajućih za davanje na kožu, oko, uve ili nos. Mesno davanje može takođe da uključi transdermalno davanje putem sredstava kao što su transdermalni flasteri.

Takođe mogu biti sačinjene aerosol formulacije koje odgovaraju za davanje putem inhalacije. Na primer, za lečenje poremećaja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronalasku se mogu dati inhalacijom u obliku pudera (n.pr., mikronizovanog) ili u obliku atomizovanih rastvora ili suspenzija. Aerosol formulacije mogu biti postavljene u prihvatljivi reaktor pod pritiskom.

Jedinjenja mogu biti data kao jedino aktivno sredstvo ili u kombinaciji sa drugim farmaceutskim sredstvima kao što su druga sredstva koja se upotrebljavaju u lečenju kognitivnog pogoršanja i/ili gubitka memorije, n.pr., drugi oc-7 agonisti, PDE4 inhibitori, kalcijum kanal blokatori, muskarinski m1 i m2 modulatori, adenozin receptor modulatori, amfakini NMDA-R modulatori, MgluR modulatori, dopamin modulatori, serotonin modulatori, kanabinoidni modulatori, i holinesteraza inhibitori (n.pr., donepezil, rivastigimin, i glantanamin). U takvim kombinacijama, svaki aktivni sastojak moće biti dat bilo u skladu sa njegovim uobičajenim rasponom doze ili u dozi ispod njegovog uobičajenog raspona doze.

Jedinjenja pronalaska mogu biti upotrebljene zajedno sa "pozitivnim modulatorima" koji pojačavaju efikasnost nikotinskih receptor agonista.. Videti, n.pr., pozitivne modulatore otkrivene u WO 99/56745, WO 01/32619, i W0 01/32622. Takva kombinaciona terapija može biti upotrebljena u lečenju stanja/bolesti povezanih sa smanjenom nikotinskom transmisijom.

Dalje, jedinjenja mogu biti upotrebljena zajedno sa jedinjenjima koja vezuju Ap peptidima i time da inhibiraju vezivanje peptida za a7nAChR podtipove. Videti, n.pr., WO 99/62505.

Sadašnji pronalazak dalje uključuje postupke lečenja koji uključuju aktiviranje a-7 nikotinskih receptora. Tako, sadašnji pronalazak uključuje postupke selektivnog aktiviranja/stimulisanja a-7 nikotinskih receptora kod životinja, n.pr., sisara, posebno ljudi, pri čemu takvo aktiviranje/stimulacija ima terapeutsko dejstvo, kao što je to tamo gde takvo aktiviranje olakšava ' stanja koja uključuju neurološke sindrome, kao što su gubitak memorije, posebno dugotrajne memorije. Takvi postupci se sastoje od davanja životinji kojoj je to neophodno, posebno sisaru, najposebnije čoveku, efektivne količine jedinjenja Formula l-IV ili l'-IV, samih ili kao dela formulacije, kako je to ovde otkriveno.

Sredstva koja vezuju nikotinske acetilholin receptore su naznačena kao korisna u lečenju i/ili profilaksi različitih bolesti i stanja, posebno psihotičnih bolesti, neurodegenerativnih bolsti koji uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili saznanja, uključujući, na primer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju [primeri psihotičnih poremećaja], Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolesti [primeri neurodegenerativnih poremećaja], kognitivne poremećaje (kao što je Alzheimer-ova bolest, Lewy telesna demencija, amiotrofna lateralna skleroza, pogoršanje memorije, gubitak memorije, nedostatak kognicije, nedostatak pažnje, hiperaktivni poremećaj povezan sa gubitkom pažnje), i druge upotrebe kao što je lečenje zavisnosti od nikotina, izazivanje prekida pušenja, lečenje bola (odnosno, analgetička upotreba), obezbeđivanje neuroprotekcije, i lečenje promene vremenske zone. Videti, n.pr., WO 97/30998; WO 99/03850; WO 00/42044; WO 01/36417; Holladay et al., J. Med. Chem., 40:26, 4169-94 (1997); Schmitt et al., Annual Reports Med. Chem., Chapter 5, 41-51 (2000); Stevens et al., Psychopharmatology, (1998) 136:320-27 (1998); i Shytle et al., Molecular Psychiatry, (2002), 7, pp, 525-535.

Tako, u skladu sa pronalaskom, obezbeđen je postupak za lečenje pacijenta, posebno čoveka, koji pati od psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koji uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili kognicije, uključujući, na primer, šizofreniju, anksioznost, maniju, depresiju, maničnu depresiju [primeri psihotičnih poremećaja], Tourette-ov sindrom, Parkinson-ovu bolest, Huntington-ovu bolesti [primeri neurodegenerativnih poremećaja], i/ili kognitivne poremećaje (kao što je Alzheimer-ova bolest, Lewy telesna demencija, amiotrofna lateralna skleroza, pogoršanje memorije, gubitak memorije, nedostatak kognicije, nedostatak pažnje, hiperaktivni poremećaj povezan sa gubitkom pažnje) koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Neurodegenerativni poremećaji uključeni u postupke sadašnjeg pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, lečenje i/ili profilaksu Alzheimer-ove bolesti, Pick-ove bolesti, difuzne Lewy telesne bolesti, progresivne supranuklearne kapi (Steel-Richardson sindrom), multisistemske degeneracije (Shy-Drager sindrom), motorne neuronske bolesti uključujući amiotrofnu lateralnu sklerozu, degenerativne ataksije, kortikalne bazalne degeneracije, ALS-Parkinson-ova-demencija kompleks Guam-a, subakutnog skleroznog penencefalitisa, Huntington-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, sinukleinopatije, primarne progresivne afazije, striatonigralne degeneracije, Machado-Joseph bolesti/spinocerebelarne ataksije tip 3, olivopontocerebelarne degeneracije, Gilles De La Tourette-ove bolesti, bulbarne, pseudobulbarne kapi, spinalne muskularne atrofije, spinobulbarne muskularne atrofije (Kennedy-jeva bolest), primarne lateralne skleroze, porodične spastične paraplegije, VVerdnig-Hoffman bolesti, Kugelberg-VVelander bolesti, Tay-Sach-ove bolesti, Sandhoff-ove bolesti, porodične spastične bolesti, Wohlfart-Kugelberg-Welander bolesti, spastične parapareze, progresivne multifokalne leukoencefalopatije, prion bolesti (kao što su Creutzfeld-Jakob, Gerstmann-Straussler-Scheinker bolesti, Kuru i fatalne porodične insomnije), i neurodegenerativnih poremećaja koji rezultiraju iz cerebralne ishemije ili infarkta uključujući emobolijsku okluziju i trombotičnu okluziju kao intrakranijalnu hemoragiju bilo kog tipa (uključujući, ali ne ograničavajući na, epiduralnu, subduralnu, subarahnoidnu i intracerebralnu), i intrakranijalnih i intravertebralnih povreda (uključujući, ali ne ograničavajući na, kontuziju, penetraciju, posekotinu, kompresiju i razderotinu).

Dodatno, a-7nAChR-i agonisti, kao što su jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu biti upotrebljeni da se leči sa starošću povezana demencija i druge demencije i stanja sa gubitkom memorije uključujući sa starošću povezan gubitak memorije, senilnost, vaskularnu demenciju, bolest difuzne bele mase (Binswanger-ova bolest), demenciju endokrinog i metabolitičkog porekla, demencija traume glave i difuzno oštećenje mozga, demenciju pugilistica i frontalnu demenciju režnja. Videti, n.pr., WO 99/62505. Tako, u skladu sa pronalaskom, obezbeđen je postupak lečenja pacijenta, posebno čoveka, koji pati od demencije povezane sa starošću i drugih demencija i stanja sa gubitkom memorije koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Tako, u skladu sa daljom realizacijom, sadašnji pronalazak uključuje postupke lečenja pacijenata koji pate od pogoršanja memorije usled, na primer, blagog kognitivnog pogoršanja usled starenja, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, traume glave, šloga, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, multiinfarkt demencije i drugih neuroloških stanja, kao i HIV i kardiovaskularnih bolesti, koji se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema Fromulama l-IV ili l'-IV.

Za amiloidni prekursor protein (APP) i Ap peptide koji se iz njega izvode, n.pr., Ap-i_4o, APi.42, i druge fragmente, je poznato da su uključeni u patologiju Alzheimer-ove bolesti. Ap^ peptidi nisu samo umešani u neurotoksičnost već je takođe poznato da inhibiraju holinergičnu transmiter funkciju. Dalje je utvrđeno da se Ap peptidi vezuju za a-7 nAChR-e. Tako su sredstva koja blokiraju vezivanje Ap peptida za a-7 nAChR-e korisna za lečenje neurodegenerativnih bolesti. Videti, n.pr., WO 99/62505. Dodatno, stimulisanje a-7 nAChR-a može da zaštiti neurone od citotoksičnosti koja je povezana sa Ap peptidima. Videti, n.pr., Kihara, T. et al., Ann. Neurol., 1997, 42, 159.

Tako, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen je postupak lečenja i/ili sprečavanja demencije kod Alzheimer-ovog pacijenta koji se sastoji od davanja subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV da se inhibira vezivanje amiloidnog beta peptida

(pretpostavljeno, A(31.42) sa nAChR-ima, pretpostavljeno a-7 nAChR-ima, najpoželjnije, humanim a-7 nAChR-ima (kao i postupak lečenja i/ili prevencije drugih kliničkih manifestacija Alzheimer-ove bolesti koji uključuju, ali nisu ograničeni na, kognitivne i govorne nedostatke, apraksije, depresiju, diluzije, i druge neuropsihijatrijske simpotome i znakove, i abnormalnosti kretanja i koraka).

Sadašnji pronalazak takođe obezbeđuje postupke za lečenje amiloidoznih bolesti, na primer, nasledne cerebralne angiopatije, ne neuropatskog naslednog amiloida, Down sindroma, makroglobulinemije, sekundarne porodične mediteranske groznice, Muckle-VVells sindroma, višestruki mijelom, pankreatični- i kardiački-povezane amvlodosis, hronične hemodijaliza antropatijie, i finske i Ajova amvloidosis.

Dodatno, za nikotinske receptore se implicira da igraju ulogu u telesnom odgovoru na unošenje alkohola. Tako, agonisti za a-7 nAChR-e mogu biti upotrebljeni u lečenju povlačenja alkohola i u terapiji anti-intoksikacije. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta za povlačenje alkohola ili lečenje pacijenta sa terapijom anti-intoksikacije koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Agonisti za a-7 nAChR podtipove mogu takođe biti upotrebljeni za neuroprotekciju protiv oštećenja povezanog sa šlogom i ishemijom i glutamatom-izazvane ekscitotoksičnosti. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta da se obezbedi neuroprotekcija protiv oštećenja povezanog sa šlogom i ishemijom i glutamatom-izazvane ekscitotoksičnosti koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Kao što je gore zabeleženo, agonisti za a-7 nAChR podtipove mogu takođe biti upotrebljeni u lečenju nikotinske zavisnosti, izazivanju prestanka pušenja, lečenju bola, i lečenju od promene vremenske zone, gojaznosti, dijabetisa i inflamacije. Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta koji pati od nikotinske zavisnosti, bola, promene vremenske zone, gojaznosti i/ili dijabetisa, ili postupak izazivanja prestanka pušenja kod pacijenta koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Dodatno, usled njihovog afiniteta prema a-7 nAChR-ima, označeni derivati jedinjenja Formula l-IV i l'-IV (n.pr., C<11>ili F<18>označeni derivati), mogu biti upotrebljeni u neurosnimanju receptora u, n.pr., mozgu. Tako se može izvesti upotrebom takvih osnačenih sredstava in vivo snimanje receptora upotrebom, n.pr., PET snimanja.

Sanje pogoršanja memorije se manifestuje pogoršanjem sposobnosti da se uči nova informacija i/ili nesposobnošću da se seti prethodno naučena informacija. Pogoršanje memorije je primaran simptom demencije i može takođe biti simptom povezan sa takvim bolestima kao što su Alzheimer-ova bolesti, šizofrenija, Parkinson-ova bolest, Huntington-ova bolest, Pick-ova bolest, Creutzfeld-Jakob bolest, HIV, kardiovaskularna bolest, i trauma glava kao i kognitivno opadanje povezano sa starošću.

Tako je, u skladu sa realizacijom pronalaska obezbeđen postupak lečenja pacijenta koji pati od, na primer, blagog kognitivnog pogoršanja (MCI) vaskularne demencije (VaD), kognitivnog opadanja povezanog sa starošću (AACD), amnezije povezane sa/operacijom na otvorenom srcu, srčanim zastojem, i/ili opštom anestezijom, nedostataka memorije nastlog usled preranog izlaganja anestetičkim sredstvima, gubitka sna izazvanog kognitivnim pogoršanjem, (ironičnog sindroma malaksalosti, narkolepsije, AIDS-povezanog sa demencijom, epilepsije povezane sa kognitivnim pogoršanjem, Down-ovog sindroma, alkoholizma povezanog sa demencijom, lekom/supstancom izazvanog kognitivnog pogoršanja, Dementia Puglistica (Bokserskog sindroma) i pacijenta koji pati od životinjske demencije (n.pr., psi, mačke, konji, itd.) koji se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema Formulama l-IV ili l'-IV.

Doze jedinjenja sadašnjeg pronalaska zavise od različitih faktora uključujući određeni sindrom koji se ima lečiti, ozbiljnost simptoma, put davanja, ferekvencije intervala doze, iskorištavanja određenog jedinjenja, efikasnost, toksikoliški profil, farmakokinetički profil jedinjenja, i prisustvo štetnih bočnih efekata, među drugim problemima.

Jedinjenja pronalaska mogu biti data sisarima, posebno ljidima, sa tipičnim nivoima doze koja su uobičajene za a-7 nikotinske receptor agoniste kao što su poznata a-7 nikotinski receptor agonist jedinjenja koja su gore pomenuta. Na primer, jedinjenja se mogu dati, u jediničnim ili višestrukim dozama, putem oralnog davanja sa nivoom doze od, na primer, 0,0001-10 mg/kg/dan, n.pr., 0,01-10 mg/kg/dan. Jedinični oblici doze mogu da sadrže, na primer, 1-200 mg aktivnog jedinjenja. Za intravenozno davanje, jedinjenja mogu biti data, u jediničnim ili višestrukim dozama.

U obavljanju postupaka sadašnjeg pronalaska ima se naravno razumeti da reference prema određenim puferima, medijumima, reagensima, ćelijama, stanjima kulture i slično nemaju nameru da budu ograničavajuće, već se imaju čitati tako da uključuju sve povezane materijale koji će stručnjak iz ove oblasti nauke prepoznati kao od interesa ili vrednosti u određenom kontekstu u kome je razmatranje predstavljeno. Na primer, često je moguće zameniti jedan puferski sistem ili medijum kulture sa drugim i opet postići slične, ukoliko ne identične, rezultate. Stručnjacij iz ove oblasti nauke će imati dovoljno znanja o takvim sistemima i metodologijama da budu sposobni, bez nepotrebnog eksperimentisanja, učine takve zamene koje će optimalno služiti njihovim potrebama upotrebom postupaka i procedure koje ovde otkrivene.

Sadašnji pronalazak će sada biti opisan putem sledećih neograničavajućih primera. U primeni otkrića ovih primera, treba imati na umu da će druge i različite realizacije postupaka otkrivenih prema sadašnjem pronalasku bez sumnje same preporučivati sebe stručnjacima iz relevantne oblasti nauke.

U prethodnom i sledećim primerima, sve temperature su postavljene nekorigovane u stepenima Celzijusa; i, osim ukoliko drugačije nije naznačeno, svi delovi i procenti su maseni.

Celokupna otkrića svih prijava, patenata i objava, koji su u gornjem i donjem tekstu citirani, uključujući U.S. provizionu patentnu prijavu serijski br. 60/413,151, podnesenu 25. septembra 2002.godine, i U.S. provizionu prijavu serijski br. 60/448,469, podnesenu 21. februara 2003.godine, su ovde inkorporisana putem reference.

PRIMERI

Svi zabeleženi spektri su na 300 MHz na Bruker Instruments NMR osim ukoliko nije drugačije navedeno. Konstante sparivanja (J) su u hercima (Hz) i vrhunci su nabrojani u odnosu na TMS (5 0,00 ppm). Mikrotalasne reakcije se obavljaju upotrebom Personal Chemistrv Optimizer™ mikrotalasnog reaktora u 2,5 ml_ ili 5 ml_ Personal Chemistrv mikrotalasnim posudama reaktora. Sve reakcije se obavljaju na 200°C 600 s sa fiksiranim vremenom zadržavanja ON osim ukoliko nije drugačije navedeno. Jon izmenjivačke smole sulfokiseline (SCX) su kupljene od Varian Technologies. Analitička HPLC se obavlja na 4,6 mm x 100 mm Xterra RP18 3,5 u. kolona

upotrebom gradijenta od 20/80 do 80/20 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina) tokom 6 min.

Reprezentativni postupci.

Postupak A

Postupak a obezbeđuje postupak za sparivanje između 3-aminohinuklidina i karbonskih kiselina da se formiraju karboksamid derivati.

Rastvoru karbonske kiseline (16,1 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (65 mL) se dodaje HBTU (16,1 mmol), katalitička količina dimetilaminopiridina,N, N-diizopropiletilamina (96,6 mmol) i 4 A aktiviranih molekularnih sita (2,6 g). Reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 2 h pod azotom i potom se dodaje 3-aminohinuklidin dihidrohlorid (16,1 mmol). Nakon 18 h, rastvarač se uklanja pod redukovanim pritiskom. Uljani ostatak se deli između zasićenog, vodenog natrijum bikarbonata (25 mL) i dihlorometana (100 mL). Vodeni sloj se dalje ekstrakuje sa 9/1 dihlorometan/metanol (5 x 100 mL) i kombinovani organski slojevi se koncentrišu. Ostatak se prečisti hromatografijom upotrebom bilo smeše od 90/10/1 dihlorometan/metanol/amonijumhidroksid ili 70/30/1 etilacetat/metanol/amonijumhidroksid kao eluenta da se obezbedi proizvod u 30%-70% prinosu. Alternativno, proizvodi se prečiste pripremnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak B

Postupak B obezbeđuje postupak za sparivanje između 3-aminohinuklidina i benzizotiazol karbonskih kiselina da se formiraju karboksamid derivati.

Rastvoru 6-metoksibenzizotiazol-3-karbonske kiseline (61 mg, 0,30 mmol) u 5/1 smeši tetrahidrofuran/A/,A/-dimetilformamidu (12 mL) se dodaje diizopropiletilamin (0,2 mL, 1,1 mmol) i (115 mg, 0,6 mmol) 3-(R)-aminohinuklidin dihidrohlorid. Smeša se ohladi do 0°C, i dodaje se u jednoj porciji HATU (115 mg, 0,3 mmol). Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i održava se preko noći. Smeša se deli između zasićenog vodenog rastvora kalijumkarbonata i 95/5 smeše dihlorometan/metanol. Vodeni sloj se ekstrakuje sa 95/5 dihlorometan/metanolom (2X), i kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom i osuše preko natrijumsulfata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (90/10/1 dihlorometan/metanol/amonijumhidroksid) da se dobije 72 mg (75%) amida kao bezbojnog čvrstog tela.

PostupakC

Postupak C obezbeđuje postupak za sparivanje između 3-aminohinuklidina i karbonskih kiselina da se formiraju karboksamid derivati.

Reakcija sparivanja i prečišćavanja se obavlja prema postupku A (indazoli, benztiazoli) ili prema postupku B (benzizotiazoli). Slobodna baza se rastvori u metanolu (3,5 mL/mmol početne kiseline) i tretira sa 1N hlorovodonične kiseline u etru (3,5 mL/mmol početne kiseline). Rezultirajuća suspenzija se razblaži sa etrom (7 mL/mmol početne kiseline) i održava se na sobnoj temperaturi 2 h. Čvrsta tela se sakupe filtriranjem, isperu sa etrom, i osuše pod vakuumom da se dobije prinos (40-60%) soli.

Postupak D

Postupak D obezbeđuje postupak za sparivanje između 3-aminohinuklidina i karbonskih kiselina da se formiraju karboksamid derivati.

Rastvoru karbonske kiseline (4,77 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (14 mL) se dodaje A/,/V-diizopropiletilamin (19 mmol) i 3-aminohinuklidin hidrohlorid (4,29 mmol). Reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 30 minuta pod azotom i onda se dodaje HATU (4,76 mmol). Nakon 18 h, reakciona smeša se filtrira kroz Celit (ispiranje metanolom) i deli se na jednake delove između 3 SCX kolona. Kolone se operu sa metanolom (100 mL svaka) i bazne komponente se elutuju sa 2 M amonijaka u metanolu (100 mL svaka) i koncentrišu se. Ostatak se prečisti hromatografijom [1/1 do 0/1 etilacetat/(70/30/1 etilacetat/metanol/amonijumhidroksid)] i tako se dobije proizvod u 15%-50% prinosu.

Postupak E

Postupak E obezbeđuje postupak za formiranje karboksamid derivata iz metil estra 3-hinuklidinkarbonske kiseline.

Rastvoru amina u toluenu se dodaje 1,0 M rastvora trimetilaluminijuma u toluenu (1,1 ekv.) na 0 °C. Nakon 30 minuta, dodatni 1,1 ekvivalent trimetilaluminijuma se dodaje praćeno rastvorom metil estar 3-hinuklidinkarbonska kiselina hidrohlorid soli (1,1 ekv.) u dioksanu (5 ml_9. Reakciona smeša se zagreje na 70 °C 10 h, dopušta joj se da se ohladi do sobne temperature, i sima se na hladni, (0 °C) vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Vodeni sloj se ekstrakuje sa 5% metanola u metilenhloridu (2 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi se operu sa slanim rastvorom i koncentrišu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak F

Postupak F obezbeđuje postupak redukovanja karboksamida da se formiraju sekundarni amin derivati.

Rastvoru amida (50 mg) u tetrahidrofuranu (4 mL) se dodaje litijum aluminijum hidrid (4,0 ekv.). Reakciona smeša se zagreje do refluksa 4 h, ohladi se do 0 °C, i pažljivo priguši sa etanolom. Rezultirajući talog se sipa na ledenu vodu i ekstrakuje sa 5% metanolom u dihlorometanu (3x) i kombinovani organski slojevi se koncentrišu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak G

Postupak G obezbeđuje postupak sparivanja između 3-aminohinuklidina i karboksaldehida da se formiraju sekundarni amin derivati.

Suspenzija 1H-indazol-4-karboksaldehida (100 mg), 3-aminohinuklidin dihidrohlorid soli (1,0 ekv.), i 4 A molekularna sita u dioksanu (4 mL) se zagreje pri refluksu tokom 4 h. Reakcionoj smeši se dopušta sa ohladi do sobne temperature i tretira se sa natrijum triacetoksiborohidridom (3 ekv.). Reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 2 h i sipa se u vodu, ekstrakuje sa 5% metanola u dihlorometanu (2 x 30 mL), i kombinovani ekstrakti se koncentrišu. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak H

Postupak H obezbeđuje postupak za sparivanje između bromovanih i jodovanih aminohinuklidinkarboksamida i boronskih kiselina da se formiraju aril-supstituisani derivati.

U mikrotalasni reakcioni sud od 5 mL dodaje se bromid (0,286 mmol), boronska kiselina (0,588 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0)

(0,0289 mmol), tri-ferc-butilfosfin tetrafluoroborat (0,0579 mmol), i kalijumkarbonat (0,810 mmol). Sud se evakuiše, sa zadnje strane napunjen

sa argon gasom, i sadržaji se razblaže sa A/,A/-dimetilformamidom (5,0 mL). Sud se zapečati i podvrgne mikrotalasnom zračenju na 200°C 600 sekundi. Sadržaji reakcije se filtriraju kroz celit (pranje metanolom) i napune na 5 g SCX kolonu. Kolona se opere sa metanolom (50 mL) i proizvod se elutuje sa 2 M amonijaka u metanolu i koncentiše. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC upotrebom 8 min gradijenta od 95/5 do 20/80 voda (0,1% mravlja kiselina)/acetonitril (0,1% mravlja kiselina).

Postupak I

Postupak I obezbeđiuje postupak za sparivanje bromovanog 3-aminohinuklidinkarboksamida i amina da se formiraju amino-supstituisani derivati.

U mikrotalasni reakcioni sud od 5 mL se dodaje N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid (133 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipalidijum (0) (34 mg, 0,04 mmol), cezijum bikarbonat (213 mg, 1,1 mmol), i (2'-dicikloheksilfosfanilbifenil-2-il)dimetilamin (30 mg, 0,07 mmol). Sud se onda evakuiše i sa zadnje strane napuni sa argon gasom, smeša čvrstih tela se onda razblaži sa morfolinom (0,7 mL), dioksanom (1 mL), i trietilaminom (0,5 mL) i reakcioni sud se zapečati. Reakciona smeša se podvrgne mikrotalasnom zračenju na 120°C 1800 sekundi. Reakciona smeša se filtrira kroz zapušać celita i koncentrišein vacuo.Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (90/10/1 dihlorometan/metanol/amonijumhidroksid) da se dobije 47 mg (34%) 6-morfolin-4-ilbenzo[d]izotiazol-3-karbonska kiselina ((3R)-1- ? azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-amid kao bezbojno čvrsto telo.

Postupak J

Postupak J obezbeđuje postupak sparivanja između bromovanih 3-amonohinuklidinkarboksiamida i Grignard reagensa da se formiraju alkil-supstituisani derivati.

Mikrotalasni reakcioni sud od 5 mL se napuni sa bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hloridom (0,030 mmol, 0,1 ekv.) i bromidom (0,30 mmol). Sud se evakuiše i sa zadnje strane napuni argon gasom. U odvojenom reakcionom sudu, rastvor Grignard (1,2 mmol, 4 ekv.) se dodaje 0,5 M rastvoru cink hlorida (1,2 mmol, 4 ekv.) u tetrahidrofuranu na sobnoj temperaturi. Suspenzija se održava tokom 30 minuta i svi sadržaji se transferišu u reakcioni sud putem kanile. Sud se zapečati i podvrgne mikrotalasnom zračenju na 100°C 600 sekundi sa prethodnim vremenom mešanja od 60 sekundi. Reakcija se priguši sa sirćetnom kiselinom (0,5 mL), razblaži sa metanolom, i transferiše na SCX kolonu. Kolona se opere sa metanolom (50 mL) i proizvod se elutuje sa 2 M amonijaka u metanolu (50 mL) i koncentriše. Ostatak se prečisti hromatografijom [1/1 do 0/1 etilacetat (70/30/1 etilacetat/metanol/amonijumhidroksid)] praćeno preparativnom HPLC upotrebom 5/95 do 80/20 gradijenta acetonitril (0,1% mravlja kiselina)/voda (0,1% mravlja kiselina) tokom 6 minuta da se dobije proizvod (20-50%). Alternativno, ostatak se prečisti hromatografijom (90/10/1 dihlorometan/metanol/amonijumhidroksid).

Postupak K

Postupak K obezbeđuje postupak za pripremanje bromoindazola iz bromometilanilina. (Videti, George V. DeLucca, U.S. Patent br. 6,313,110.)

Anhidrid sirćetne kiseline (2,27 ekv.) se dodaje ohlađenom (0 °C) rastvoru bromometilanilina (1,00ekv.) u hloroformu (1,5 mL/mol) dok se održava temperatura ispod 40 °C. Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i održava se 1 h. Kalijumacetat (0,29 ekv.) i izoamil nitrit (2,15 ekv.) se dodaju i reakciona smeša se zagreva pri refluksu 18 h. Isparvljivi delovi se uklanjaju pod redukovanim pritiskom. Voda (0,65 L/mol) se dodaje ostatku i smeša se koncentriše. Koncentrovana hlorovodonična kiselina (1 L7mol) se doda ostatku i smeša se zagreva na 50 °C 2 h. Smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i pH se podesi na 10 putem sporog dodavanja 50% vodenoh rastvora natrijumhidroksida. Smeša se razblaži sa vodom (0,65 L/mol) i ekstrakuje se sa etilacetatom (2 x 1,2 L/mol) i osuši preko anhidrovanog natrijumsulfata. Organski rastvor se filtrira kroz zapušač silika gela (pranje etilacetatom), koncentriše, i ostatak se pretvori u prašak sa heptanom (1 L/mol). Čvrsti delovi se sakupljaju filtriranjem, properu sa heptanom, i osuše u vakuum peći.

Postupak L

Postupak L obezbeđuje postupak pripremanja indazo karbonske kiseline od bromoindazola.

Rastvoru bromoindazola (1,00 ekv.) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (7 L/mol) na sobnoj temperaturi se dodaje natrijumhidrid (60% u mineralnom ulju, 1,11 ekv.) u nekoliko porcija. Rezultirajući rastvor se održava 30 minuta na sobnoj temperaturi i onda se ohladi do -60 °C. 1,3 Msek-butillitijuma u cikloheksanu (2,1 ekv.) se dodaje reakcionij smeši kod se održava unutrašnja temperatura ispod -50 °C. Smeša se održava dodatnih 2 h na -50 °C. Stabilna struja nahidrovanog ugljendioksida klobuča kroz reakcionu smešu 1 h. Protok se nastavlja dok se reakcionoj smeši dopušta da se zagreje do sobne temperature. Dodaje se slani rastvor (6 L/mol) i pH smeše se podesi na 5 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. Smeša se ekstrakuje sa zagrejanim etilacetatom (3x8 L/mol) i kombinovani ekstrakti se operu sa malom zapreminom slanog rastvora, osuše preko anhidrovanog natrijumsulfata, i koncentrišu. Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu ili kristalizacijom.

Postupak M

Postupak M obezbeđuje pripremanje 1/-/-indazol-7-karbonske kiseline iz 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline.

Rastvoru 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline (10,1 g, 66,9 mmol) uN, N-dimetilformamidu (200 mL) se dodaje cezijumkarbonat (33,2 g, 102 mmol, 1,5 ekv ). Smeša se meša 30 minuta. Rastvor metiljodida 84,17 mL, 67,0 mmol, 1,0 ekv.) u /V,/V-dimetilformamidu (50 mL) se dodaje kapljično i reakciona smeša se održava tokom 18 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se podeli između vode (1 L) i etra (200 mL) i sloj vode se ekstrakuje sa dodatnom zapreminom etra (100 mL). Kombinovani ekstrakti se operu sa slanim rastvorom (500 mL), osuše preko anhidrovanog kalijumkarbonata, i koncentrišu da se dobije 10,2 g (92%) metil-2-amino-3-metilbenzoata.<1>H NMR (400 MHz, CDCL3) 5 7,77 (d, 1H), 7,19 (d, 1H9, 6,59 (t, 1H), 5,82 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,17 (s, H).

Rastvoru estra (17,5 g, 106 mmol) u hloroformu (300 mL) se dodaje anhidrid sirćetne kiseline (22,6 mL, 239 mmol, 2,3 ekv.) dok se održava temperatura ispod 40°C. Reakciona smeša se održava na sobnoj temperaturi 1 h kada se dodaje kalijumacetat (3,00 g, 30,6 mmol, 0,3 ekv.) i izoamil nitrit (30,6 mL, 228 mmol, 2,2 ekv.). Reakciona smeša se zagreva pri refluksu 24 h i dopušta joj se da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša se opere sa zasićenim, vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, osuše se preko natrijumsulfata, i koncentriše. Metanol (100 mL) i 6 N hlorovodonične kiseline (100 mL) se dodaju ostatku i smeša se održava 18 h na sobnoj temperaturi. Isparljivi delovi se uklone pod redukovanim pritiskom i ostatak se pretvori u prah sa etilacetatom (100 mL). Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sa etilacetatom (20 mL), i osuši da se dobije 15,3 g (68%) metil 1H-indazol-7-karboksilat hidrohlorida. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,3 (bs, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,27 (t, 1H), 3,97 (s, 3H); MS

(APCI) m/ z 177 (M++1).

Rastvor indazola (8,30 g, 33,0 mmol) u metanolu (100 mL) na 0°C se tretira sa 29% vodenim rastvorom kalijumhidroksida (20 mL). Reakcionoj smeši se dopušta da se zagreje do sobne temperature i odražava se tokom 18 h. Vrednost pH rastvora se podesi na 5,5 dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline i isparljivi delovi se uklanjaju pod redukovanim pritiskom. Ostatak se podeli između slanog rastvora (100 mL) i etilacetata (200 mL) i vodeni sloj se ekstrakuje sa dodatnim zagrejanim etilacetatom (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se osuše preko anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrišu. Ostatak se pretvori u prah sa etilacetatom (30 mL) i čvrsta tela se izoluju filtriranjem, tako dajući 5,86 g (94%) kiseline.

Postupak N

Postupak N obezbeđuje pripremanje supstituisanih benzizotiazol-3-karbonskih kiselina iz odgovarajućih tiofenola.

Rastvoru 3-metoksitiofenola (3,75 g, 26,7 mmol) u etru (20 mL) dodaje se oksalilhlorid (3,7 mL, 43 mmol) kapljično. Smeša se zagreva pri refluksu 1,5 h, ohladi do sobne temperature, i koncentrišein vacuo.Rezultirajuće žuto ulje se rastvori u dihlorometanu (50 mL), ohladi do 0°C, i tretira sa aluminijumhloridom (4,30 g, 32.0 mmol) u porcijama. Smeša se zagreje pri refluksu 30 minuta, ohladi do sobne temperature, i sipa na ledenu vodu sa mešanjem. Organski sloj se odvaja i sukcesivno opere sa zasićenim, vodenim natrijum bikarbonatom, vodom, i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko magnezijumsulfata, filtrira i koncentrišein vacuo.Ostatak se prečisti hromatografijom (4/1 etilacetat/heksan) što daje 2,46 g (47%) 6-metoksi-1-bednzotiofen-2,3-dion kao narandžasto čvrsto telo.

Smeši diona (86 mg, 0,44 mmol) u 30% vodenom rastvoru amonijumhidroksida (2,0 mL) se dodaje 35% vodeni rastvor vodonikperoksida (0,2 mL) i reakciona smeša se održava 12 h. Nataložena ružičasta čvrsta tela se izoluju filtriranjem, operu sa vodom, i osuše pod visokim vakuumom da se dobije 39 mg (42%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karboksamida.

Rastvoru amida (1,14 g, 5,46 mmlo) u metanolu (100 mL) se dodaje 10 N natrijumhidroksida (12 mL). Smeša se zagreje pod refluksom 12 h, ohladi do sobne temperature, i zakiseli do pH<2 sporim dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Organski sloj se ekstrakuje sa dihlorometanom (2x) i osuši se preko natrijum sulfata. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom (300/50/1 dihlorometan/metanol/mravlja kiselina) da se dobije 1,02 g (89%) 6-metoksibenzizotiazol-3-karbonska kiselina kao ružičasto čvrsto telo. LC/MS (El)fR 6,17min,m/z 210(M<+>+1).

Sledeće kiseline se pripremaju ovim postupkom:

Benzizotiazol-3-karbonska kiselina.<1>H NMR (CDCL3) 5 8,86 (dd,J= 7,1, 2,5, 1H), 8,03 (dd,J =6,3, 1,4, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H); LC/MS (El)tR6,75 min, m/z 180 (M++1).

6- Bromobenzizotiazol-3-karbonska kiselina. LC/MS (El)tR9,95 min,m/ z258/260 (M<+>/M<+>+2).

5-Metoksibenzizotiazol-3-karbonska kiselina. LC/MS (El)tR6,09 min,m/ z210(M<+>+1).

5-Bromobenzizotiazol-3-karbonska kiselina. LC/MS (El)tR9,88 min,m/ z258/260 (M<+>/M<+>+2).

7- Metoksibenzizotiazol-3-karbonska kiselina. LC/MS (El)tR6,49 min,m/ z210 (M++1).

Postupak O

Postupak 0 obezbeđuje postupak za pripremanje 1,3-benzotiazol-5- . karbonske kiseline iz 4-hloro-3-nitrobenzojeve kiseline.

Rastvoru 4-hloro-3-nitrobenzojeve kiseline (20,0 g, 99,2 mmol) uN, N-dimetilformamidu (400 mL) dodaje se kalijumkarbonat (35,0 g, 254 mmol, 2,6 ekv.). Nakon 30 minuta, dodaje se etiljodid (18,6 g, 119 mmol, 1,2 ekv.)

i reakciona smeša se zagreva na 50°C 4 h. Dodaje se voda (3 L) i smeša se ekstrakuje sa dietiletar (2 x 500 mL). Organski ekstrakti se kombinuju, operu sa slanim rastvorom (1 L), osuše preko anhidrovanog natrijumsulfata i koncentrišu na vakuum rotacionom isparivaču. Ostatak se kristališe iz heksana da se dobije 19,7 g (86%) estra.<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) 5 8,51 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 4,43 (q, 2H), 1,42 (t, 3H).

Sumpor (1,6 g, 49,91 mmol, 0,58 ekv.) se rastvori u rastvoru natrijumsulfid nonahidrata (12,0 g, 49,96 mmol, 0,58 ekv.) u vodi (60 mL). Ovaj rastvor se kombinuje sa rastvorom etil 4-hloro-3-nitrobenzoata (19,6 g, 85,36 mmol, 1,00 ekv.) u etanolu (100 mL) i rezultirajuća smeša se zagreva pri refluksu 3h. Vrela reakciona smeša se sipa u vodu (600 mL) i održava se 15 minuta. Proizvod se izoluje filtriranjem i rekristalizacijom iz etanola da se dobije 16,5 g (77%) disulfida.<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) 5 8,96 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,43 (q,2H), 1,41 (t, 3H).

Smeša dietil 4,4'-ditiobis(3-nitrobenzoata) (11,2 g, 24,8 mmol) i cink granula (15,0 g, 234 mmol, 9,5 ekv.) u mravljoj kiselini (600 mL) se zagreva do refluksa tokom 48h. Smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i koncentriše se do potpuno suvog stanja. Ostatak se deli između etilacetata (500 mL) i zasićenog vodenoh natrijum bikarbonata (500 mL). Organski sloj se odvaja, osuši preko anhidrovanog natrijumsulfata i koncentriše. Ostatak se hromatografiše na neutralnom aluminijumu (1/1 do 0/1 heksani/dihlorometan) da se dobije 5,30 g (51%) benztiazola.<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) 5 9,08 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 4,45 (q, 2H), 1,44 (t, 3H); MS (El)m/ z208 (M<+>+1).

Rastvoru etil 1,3-benzotiazol-5-karboksilata (5,30 g, 25,6 mmol) u smeši metanola (150 mL), tatrahidrofuranu (40 mL) i vodi (5 mL) dodaje se 50% vodeni rastvor natrijumhidroksida (10 mL). Smeša se održava na sobnoj temperaturi 18 h i koncentriše se. Ostatak se deli između vode (300 mL) i dietiletra (200 mL) i organski sloj se uklanja. Dodaje se koncentrovana hlorovodonična kiselina vodenom sloju da se podesi pH do 4 i smeša se ekstrakuje sa etilacetatom (3 x 300 mL). Kombinovani ekstrakti se operu sa slanim rastvorom (200 mL), osuše preko anhidrovanog natrijumsulfata, i koncentrišu da daju prinos od 4,30 g (94%) kiseline.

Postupak P

Postupak P obezbeđuje postupak za pripremanje 1,3-benzotiazol-7-karbonske kiseline iz etil 3-aminobenzoata. (Videti, Kunz et al., U.S. Patent No. 5,770-758.).

Rastvor etil 3-aminobenzoata (14,9 g, 90 mmol) u hlorobenzenu (100 mL) se hladi do -10°C i tretira se sa sumpornom kiselinom (97%, 2,5 mL, 45 mmol 0,50 ekv.), kapljično. Nakon 15 minuta, čvrsti kalijumtiocijanat (9,2 g, 95 mmol 1,05 ekv.) se doda u nekoliko porcija tokom 30 minuta praćeno sa 18-kruna-6 (250 mg). Smeša se zagreva do 100°C 10 h, dopušta joj se da se ohladi do sobne temperature, i održava se dodatnih 4 h. Nataloženi čvrsta tela se izoluju filtriranjem i operu se sukcesivno sa hlorobenzenom (25 mL) i heksanima (3 x 100 mL). Čvrsto telo se suspenduje u vodi (300 mL) i suspenzija se održava 30 minuta. Proizvod se izoluje filtriranjem i opere se sa vodom (2 x 100 mL). Proizvod se osuši u vakuum peći (55°C) preko noći da se dobije prinos od 13,4 g (69%) tiokarbamata.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 1,32 (t,J =7,5, 3H), 4,32 (q,J =7, 2H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,68-7,76 (m, 3H) 8,05 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); MS (APCI)m/ z225 (M<+>+1).

Rastvor tiokarbamata (1,95 g, 12,2 mmol, 2,11 ekv.) u hloroformu (10 mL) se doda kapljično tokom perioda od 40 minuta energično održavanoj smeši etil 3-[(aminokarbonotioil)amino]benzoata (1,30 g, 5,78 mmol, 1,00 ekv.), glacijalne sirćetne kiseline (10 mL) i hloroforma (10 mL). Smeša se održava 30 minuta na sobnoj temperaturi i onda se zagreva na 70 °C 4 h. Smeši se dopušta da se ohladi do sobne temperature i održava se dodatnih 13 h. Isparljivi delovi se uklone pod redukovanim pritiskom i čvrsti ostatak se suspenduje u smeši hloroforma (10 mL) i acetona (10 mL). Proizvod se izoluje filtriranjem, opere sukcesivno sa acetonom (5 mL) i heksanima (10 mL), i osuši u vakuum peći da se dobije 1,65 g (95%) proizvoda kao smeše etil 2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilat hidrobromida i etil 2-amino-1,3-benzotiazol-5-karboksilat hidrobromida u odnosu 95/5, svakog posebno. Ovaj proizvod se deli između zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (25 mL) i smeše etilacetata (70 mL) i tetrahidrofurana (30 mL). Organski sloj se odvaja, osuši preko anhidrovanog natrijumsulfata i koncentriše. Ostatak se kristališe iz etilacetata da se dobije čisti etil 2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilat.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,35 (t,J =7,5, 3H), 4,36 (q,J =7, 2H), 7,35 (t,J =7,5, 1H), 7,57 (d,J =7, 1H), 7,61 (bs, 2H), 7,65 (d,J =8, 1H); MS (El)m/ z223 (M<+>+1).

Dodaje se izo-amilnitrit (7,4 mL, 53 mmol, 2,2 ekv.) rastvoru etil 2-amino-1,3-benzotiazol-7-karboksilat (5,40 g, 24,3 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL)

i smeša se zagreva na refluksu 4 h. Isparljivi delovi se uklanjaju pod

redukovanim pritiskom i ostatak se prečisti hromatografijom (0/100 do 5/95 metanol/dihlorometan) da se dobije 3,56 g (71%) estra.<1>H NMR (500 MHz, CDCL3) 5 1,47 (t,J =7,5, 3H), 4,49 (q, J = 7, 2H), 7,62 (t,J =8, 1H), 8,20 (d, J = 6,5, 1H), 8,33 (d,J= 8, 1H), 9,12 (s, 1H); MS (El)m/ z208 (M<+>+1). Vodeni natrijum hidroksid (50%, 10 mL) se dodaje rastvoru na 0 °C etil 1,3-benzotiazol-7-karboksilata (3,5 g, 16,89 mmol) i smeše metanola (65 mL), tetrahidrofurana (20 mL) i vode(5 mL). Smeša se održava na sobnoj temperaturi tokom 4 h i isparljivi delovi se uklanjaju pod redukovanim pritiskom. Ostatak se rastvori u vodi (100 mL) i dodaje se koncentrovana hlorovodonična kiselina da se podesi pH rastvora na 5. Smeša se ohladi do 0 °C i održava 30 minuta. Proizvod se izoluje filtriranjem, opere se sa vodom (10 mL), i osuši u vakuum peći (70 °C) preko noći da se dobije prinos od 2,75 g (91%) kiseline.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 7,71 (t,J =7,5, 1H), 8,15 (d, J= 7, 1H), 8,38 (d, J= 8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS

(APCI) m/ z 178 (M+-1).

Postupak Q

Postupak Q obezbeđuje postupak za konverziju bromovanih izatina u odgovarajuće indazol-3-karbonske kiseline.

Konverzija supstituisanih izatina sa odgovarajućim indazol-3-karbonskim kiselinama je u osnovi isti postupak kao što je opisano sa indazol-3-karbonsku kiselinu: Snvder, H.R., et. al., J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2009. Supstituisani izatin (22,1 mmol) se razblaži sa 1N natrijum hidroksidom (24 mL) i zagreva se na 50 °C 30 minuta. Reakciona smeša se ohladi do 0 °C i tretira se sa rastvorom na 0 °C natrijumnitrita (22,0 mmol) u vodi (5,5 mL). Ovaj rastvor se dodaje kroz pipetu postavljenu ispod površine energično mešanog rastvora sumporne kiseline (2,3 mL) u vodi (45 mL) na 0 °C. Dodavanje traje 15 minuta i reakcija se održava dodatnih 30 minuta. Hladan (0 °C) rastvor kalaj (II) hlorid dihidrata (52,7 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiseline (20 mL) se dodaje reakcionoj smeši tokom 10 minuta i reakciona smeša se održava 60 minuta. Nataloženi čvrsti oblici se izoluju filtriranjem, operu sa vodom, i osuše da se dobije kvantitativni maseni balans. Materijal je dovoljne čistoće (<1>H NMR i LC/MS) da se upotrebi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.

Upotrebom gornjih postupaka i daljih postupaka koji su opisani u donjem tekstu, pripremaju se sledeća jedinjenja u Primerima 1-94:Primer1:N-(( 3R)- 1 - Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- inbenzo[ dlizotiazol- 3-

karboksamid.

Pripremljen od benzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 42%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,73 (d,J =8,0, 1H), 8,05(d, J =8,1, 1H), 7,59-7,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H) 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (El)tR3,61 min, m/ z288 (M<+>+1).

Primer 2: N-(( 3/ ?)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- i[) benzordlizotiazol- 3-

karboksamid hidrohlorid.

Pripremljen od benzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 95%.LC/MS (El) fR3,55 min, m/ z288 (M<+>+1).

Primer 3: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il) benzo| d1izotiazol- 3-

karboksamid.

Pripremljen od benzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 44%. LC/MS (El) fR3,71 min,m/ z288 (M<+>+1).

Primer 4: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il) benzordlizotiazol- 3-

karboksamid hidrohlorid.

Pripremljen od benzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 95%.LC/MS (El) tR 3,71 min, m/ z 288 (M++1).

Primer 5: N-( 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 3- karboksamid.

Pripremljen od 1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,21 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (El) m/z 271 (M++1).

Primer6:N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1 H- indazol- 3- karboksamid

hidrohlorid.

Pripremljen od 1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 76%.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8,19 (d,J=8,4, 1H), 7,60 (d,J =8,4, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI)m/ z 271(M<+>+1); t.t. 295°C (dec).

Primer7:N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 3- karboksamid

hidrohlorid.

Pripremljen od 1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 53%.1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8,19 (d, J = 8,0, 1H) 7,60 (d, J =85, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI)m/ z271 (M<+>+1); t.t. dec, 305°C.

Primer 8:N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( bromo) benzord1izotiazol-3- karboksamid.

Pripremljen od 5-bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 5%. LC/MS (El)tR4,7 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 9: N-(( 3R\- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 5-( metoksi) benzofd1izotia2:ol-3- karboksamid.

Pripremljen od 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 5%.LC/MS (El) tR 3,14 min, m/ z 318 (M++1).

Primer 10: N- K3RH - Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- il)- 5-( bromo)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid.

5- Bromo- 1 H- indazol- 3- karbonska kiselina.

Pripremljen od 5-bromoizatina upotrebom Postupka Q.<1>H NMR (DMSO-d6)5 13,9 (široki s, 1H), 8,23 (d, J = 1,3,1H), 7,67(d, J =8,9,1H), 7,57 (dd, J =8,9, 1,8, 1H).

N- g3f?)- 1- Azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( bromo)- 1H- indazol- 3-

karboksamid.

Pripremljen od 5-bromo-1 H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka D. Prinos 32%. 1H NMR (DMSO-d6) 6 8,35 (d, J= 7,2, 1H), 8,28 (d,J=1,4, 1H), 7,62(d, J=8,8, 1H), 7,52(dd, J=8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,59 (t, J = 5,6, 2H), 1,30 (m, 1H);1H NMR (CD3OD) 8 8,37 (t, J=1,2, 1H), 7,53 (d, J=1,2, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 194 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m,1H); MS (El) m/ z349/351 (M<+>+2).

Primer 11: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( ciklopropil)- 1 H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Pripremljen od N-((3f?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1 H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka J. Prinos 20%.<1>H NMR (CD3OD) 8 789 (s, 1H), 7,48 (d,J =8,7, 1H) 7,21 (dd,J =8,7, 1,6, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,73(m, 2H); MS (El) m/ z311 (M<+>+1).

Primer 12: N-(( 3RH - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( furan- 3- il)- 1 H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Pripremljeno od N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1 H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 3%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,47 (s, 1H) 7,93 (d,J =0,9, 1H), 7,68 (dd,J= 8,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd,J =8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H),1,93 (m, 1H); MS (El) m/ z 337(M<+>+1).

Primer 13: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( tiofen- 2- il)- 1 H- indazol-3- karboksamid.

Pripremljen od N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotreom Postupka H. Prinos 5%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,48

(s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd,J=8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d,J=7,2, 2H), 7,46 (t,J=7,3, 2H), 7,34 (t,J=7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H9, 1,92 (m, 1H); MS

(El) m/ z 347 (M++1).

Primer 14: N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- ih- 5-( tiofen- 2- il)- 1H- indazol-3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-i-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 85%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,46(t, J= 0,8,1H), 7,75(dd, J =8,8, 1,7, 1H), 7,61(dd, J = 8,8, 0,7,1H), 7,42(dd, J= 3,6, 1,1,1H), 7,37(dd, J=5,1, 1,0, 1H), 7,11(dd, J= 5,1, 1,0,1H), 7,10 (dd,J =5,1, 3,6, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,62 (m, 1H); MS (El) m/z 353 (M++1).

Primer 15: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( tiofen- 2- il)- 1 H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 20%.<1>H NMR (CD3OD)58,45 (t,J=0,8, 1H), 8,39 (široko s, 1H), 7,78 (dd,J=8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd,J=8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H),7,38(dd, J =5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd,J=5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El)m/ z353(M<+>+1).

Primer 16: N-(( 3R)- 1- Azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( tiofen- 3- il)- 1H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 5%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,55 (široki s, 1H),8,45 (d, J=0,7, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H),1,90 (m, 1H); MS (El) m/ z 353 (M++1).Primer 17: N-(( 3f?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( bromo) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 5-bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 5%. LC/MS (El)tR5,36 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 18: N-(( 3ff)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-

metoksibenzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 7%.LC/MS (El) fR3,38 min, m/ z 318 (M++1).

Primer 19: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( bromo)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid.

Priprema se od 5-bromo-1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka D. Prinos 31%.1H NMR (DMSO-d6) 5 8,35 (d, J = 7,2, 1H), 8,28(d,J= 1,4, 1H), 7,62 (d,J =8,8, 1H), 7,52 (dd,J =8,8, 1,8, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,67 (m, 4H), 1,82 (m, 2H),1,59 (t, J= 5,6,2H), 1,30 (m, 1H);<1>H NMR (CD3OD) 5 8,37 (t,J =1,2, 1H), 7,53 (d,J =1,2, ' 2H), 4,22 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,58 (m, 1H); MS (El)m/ z349/351 (M<+>/M<+>+2).

Primer 20: N-(( 3SM- Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- in- 5-( furan- 3- in- 1H- indazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 11%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,47 (s, 1H), 7,93(d, J =0,9, 1H), 7,68(dd, J =8,8, 1,6, 1H),7,59 (dd, J =8,9, 1,7, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,34

(m, 4H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El)m/ z337 (M++1).

Primer 21:N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 5-( fenil)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 12%.<1>H NMR (CD3OD) 5

8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,74 (dd,J=8,7, 1,6, 1H), 7,67 (d,J=7,2, 2H), 7,46 (t,J =7,3, 2H), 7,34 (t,J= 7,4, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,92 (m,

1H); MS (El) m/ z 347 (M++1).

Primer22:N-(( 3S1- 1 - Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- il)- 5-( tiofen- 2- il)- 1 H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 45%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,45 (t,J= 0,8, 1H), 8,39 (široki s, 1H), 7,78 (dd,J =8,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd,J =8,8, 0,8, 1H), 7,42 (dd, J = 3,6, 1,1, 1H), 7,38(dd. J=5,1, 1,0, 1H), 7,11 (dd,J=5,1, 3,6, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,46 (m. 1H), 3,37 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); MS (El)m/ z353 (M<+>+1).

Primer 23: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 5-( tiofen- 3- in- 1H- indazol-3- karboksamidhidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 20%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,55 (široki s, 1H), 8,45 (d,J=0,7, 1H), 7,78 (dd,J=8,8, 1,6, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,90 (m, 1H); MS (El)m/ z353 (M<+>+1).

Primer 24: N-(( 3/ ?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-bromobenzordlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 39%. LC/MS (El)tR4,75 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 25: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-

ciklopropilbenzordlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka J. Prinos 45%. LC/MS (El)tR4,25 min,m/ z328 (M<+>+1).

Primer 26: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 6-( 2-fluorofenil) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3f?)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 37%: LC/MS (El)tR5,95 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 27: N-(( 3/ ?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( 2-fluorofenil) benzofd| izotiazoi- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 8%. LC/MS (El)tR4,52 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 28: N-(( 3RM- Azabiciklof2. 2. 21okt- 3- in- 6-( 3-fluorofenil) benzofd1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 38%. LC/MS (El)rR5,92min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 29: N- «3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( 3-fluorofenil) benzord1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 10%.LC/MS (El) tR4,56min, m/ z 382 (M++1).

Primer 30: N-(( 3ft)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( 4-fluorofenil) benzofd1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3ft)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 34%. LC/MS (El)tR5,92 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 31: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( 4-fluorofenil) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 9%. LC/MS (El)tR4,57 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 32:N-(( 3ffl- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( 3- turan- 3-

il) benzord1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 14%. LC/MS (El)tR4,32 min,m/ z 354(M<+>+1).

Primer 33: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( 3- furan- 3-

il) benzordlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 11%.LC/MS (El) tR4,32min, m/ z354 (M++1).

Primer 34: N-(( 3RH- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- iU- 6-

metoksibenzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 73%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,59 (d,J =2,2, 1H), 7,14 (dd,J= 9,1, 2,3, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H); LC/MS (El)tR4,92 min,m/ z318m/z (M<+>+1).

Primer 35: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6- rmorfolin- 4-

il) benzofd1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka I. Prinos

34%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,54 (d,J =9,2, 1H), 7,45 (d, J = 2,1, 1H), 7,29 (dd,J= 9,2, 2,2, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 5H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 4H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 1H); LC/MS (El)tRA JImin, m/ z373 (M++1).

Primer 36: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6- fenilbenzofd1izotiazol- 3-

karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6- ? bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 37%. LC/MS (El)tR5,99 min,m/ z364 (M<+>+1).

Primer 37: N- H3RH - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6- fenilbenzord1izotiazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3ft)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 3%. LC/MS (El)tR5,99 min,m/ z 364(M<+>+1).

Primer 38: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- in- 6-( piridin- 3-

il) benzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 19%. LC/MS (El)tR2,94 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 39: N-(( 3f?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( piridin- 3-

il) benzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 5%. LC/MS (El)tR2,94 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 40: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- m- 6-( piridin- 4-

il) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 15%. LC/MS (El)tR2,96 min,m/ z 365(M<+>+1).

Primer 41: N-(( 3/ ?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( piridin- 4-

il) benzordlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 2%. LC/MS (El)tR1,56 min,m/ z 365(M<+>+1).

Primer 42: N-(( 3R)- 1- Azabiciklo| 2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( tiofen- 2-

il) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 16%. LC/MS (El)tR4, 52 min,m/ z 370(M<+>+1).

Primer43:N-(( 3RM- Azabiciklo| 2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( tiofen- 3-

il) benzofdlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 61%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,74 (d, J = 8,6, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,4, 1H), 7,62 (d, J= 3,5, 1H), 7, 51 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 5,0, 3,7, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,47-3,19 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,11 (m, 1H),'1,93 (m, 1H); LC/MS (El)tR4,4 min,m/ z 370 (M++1).

Primer 44: N-(( 3RM- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( bromo)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid.

6- Bromo- 1H- indazol- 3- karbonska kiselina

Priprema se od 6-bromoizatina upotrebom Postupka Q.<1>H NMR (DMSO-d6) 8 13,7 (široki s, 1H), 8,02(d, J =8,5,1H), 7,60 (d, J=1,3,1H), 7,43 (dd, J =8,7, 1,3, 1H).

N-(( 3/ ?)- 1- azabiciklor2. 2. 2] okt- 3- il)- 6-( bromo)- 1H- indazol- 3- karbosamid.

Priprema se od 6-bromo-1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka D. Prinos 23%.1H NMR (CD3OD) 8 8,10 (d, J = 8,7, 1H), 7,78 (s,1H), 7,37 (d, J= 8,7, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,80 (m, 1H); MS (El)m/ z349/351 (M<+>/M<+>+2).

Primer 45: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 6-( furan- 3- in- 1H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 12%.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,49 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H);MS (El) m/ z337 (M++1).

Primer 46: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklo| 2. 2. 2lokt- 3- in- 6-( fenil)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)'1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupa H. Prinos 12%. 1H NMR (CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El)m/ z347 (M<+>+1).

Primer 47: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( tiofen- 2- il)- 1 H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-ažabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 13%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85(m, 1H); MS (El) m/ z353 (M++1).

Primer 48: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( tiofen- 3- il)- 1H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 19%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,48 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El)m/ z353 (M<+>+1). Primer 49: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6- bromobenzordlizotiazol-3- karboksamid.

Priprema se od 6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 33%. LC/MS (El)tR5,44 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 50: N- f( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-

ciklopropilbenzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka J. Prinos 40%. LC/MS (El)tR4,23 min,m/ z328 (M<+>+1).

Primer 51: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( 2-fluorofenil) benzord1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 13%. LC/MS (El)tR4,52 min,m/ z 382(M<+>+1).

Primer 52: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( 3-

fluorofenii) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 8%. LC/MS (El)tR4,56 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 53: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- m- 6-( 4-fluorofenil) benzordlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 15%. LC/MS (El)tR4,56 min,m/ z382 (M<+>+1).

Primer 54: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( furan- 3-

il) benzo[ dlizotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 24%. LC/MS (El)tR4,29 min,m/ z354 (M<+>+1).

Primer 55: N-( f3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-

metoksibenzofdlizotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 73%.LC/MS (El) tR4,93min, m/ z318 (M<+>+1).

Primer 56: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( morfoli n- 4-

il) benzord1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka I. Prinos 5%. LC/MS (El)tR2,93 min,m/ z373 (M<+>+1).

Primer 57: N-(( 3SM- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- 6- fenilbenzord1izotiazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 9%. LC/MS (El)tR4,53 min,m/ z364 (M<+>+1).

Primer 58:N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( piridin- 3-

il) benzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 8%. LC/MS (El)tR2,72 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 59: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( piridin- 4-

il) benzord1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 5%. LC/MS (El)tR2,63 min,m/ z365 (M<+>+1).

Primer 60: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6- ftiofen- 2-

il) benzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotebom Postupka H. Prinos 27%. LC/MS (El)tR4,48 min,m/ z370 (M<+>+1).

Primer 61: N-(( 3S)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( tiofen- 3-

il) benzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 61%. LC/MS (El)tR4,41 min,m/ z370 (M<+>+1).

Primer62: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( bromo)- 1H- indazol- 3-

karboksamid.

Priprema se od 6-bromo-1H-indazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka D. Prinos 19%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,10 (d,J=8,7, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37(d, J= 8,7,1H), 4,20 (m, 1H), 3,30 (m, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,83 (m,2H), 1,80(m, 1H);MS (El) m/ z349/351 (M<+>/M<+>+2).

Primer 63: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( furan- 3- il)- 1 H- indazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 12%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El)m/ z337 (M<+>+1).

Primer 64: N-(( 3SM- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 6-( fenin- 1H- indazol- 3-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 13%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El)m/ z347 (M<+>+1).

Primer 65: N- f( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( tiofen- 2- il)- 1H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 22%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m,2H), 1,85 (m,1H); MS (El) m/ z 353 (M++1).

Primer 66: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 6-( tiofen- 3- ilM H- indazol-3- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromo-1H-indazol-3-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 17%. 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 5H), 2,37 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,85 (m, 1H); MS (El)m/ z353 (M<+>+1).

Primer 67: N-(( 3fl)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 7-

metoksibenzo| d| izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotebom Postupka B. Prinos 7%. LC/MS (El)tR4,00 min,m/ z 318(M<+>+1).

Primer 68:N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 7-

metoksibenzo[ d1izotiazol- 3- karboksamid.

Priprema se od 7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karbonske kiseline upotrebom Postupka B. Prinos 4%. LC/MS (El)tR3m76 min,m/ z318 (M<+>+1).

Primer 69: N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- in- N-( 1 H- indazol- 3-

ilmetil) amin.

Priprema se od 3-[(3R)-1-azabiciklo[2,2,]okt-3-il]-1H-indazol-3-karboksiamida upotrebom Postupka F. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 7,85 (m, 1H), 7,48(d, J=8,4, 1H), 7,37(dd, J=7,2, 8,4,1H), 7,14 (dd, J =7,2, 8,4, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95(m, 5H); MS (El) m/ z257 (M++1).

Primer 70: N-(( 3S)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- N- f 1 H- indazol- 3-MmetiDamin.

Priprema se od 3-[(3S)-1-azabiciklo[2,2,]okt-3-il]-1H-indazol-3-karboksiamida upotrebom Postupka F. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 7,85 (m, 1H), 7,56(m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 5H), 2,50 (m, 1H), 1,95 (m, 5H); MS (El)m/ z257 (M<+>+1).

Primer 71: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- iD- 1H- indazol- 4-

karboksamid.

4- Bromo- 1 H- indazol

Priprema se od 3-bromo-2-metilanilina upotrebom Postupka K. Prinos 95%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 10,55 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (dd, 1H).

1H- lndazol- 4- karbonska kiselina

Priprema se od 4-bromo-1H-indazola upotrebom Postupka L. Prinos 55%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 13,27 (bs, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,49 (t,1H);MS (El) m/ z 161(M<+->1).

N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1 H- indazol- 4- karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-4-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,38 (d,J =0,9, 1H), 7,74 (d,J =8,4, 1H), 7,62(d, J=6,9, 1H), 7,46 (dd, J = 6,9, 8,4, 1H),4,39 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,12 (m, 5H),1,95 (m, 5H); MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 72: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 1H- indazol- 4-

karboksamid.

Priprema se od 1 H-indazol-4-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.1H NMR (CD3OD) S 8,40 (d, J = 0,6,1H), 7,75(d, J =8,4, 1H), 7,67 (d,J= 6,6, 1H), 7,45 (dd,J= 6,6, 8,4, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 1,95 (m, 5H); MS (El)m/ z271 (M<+>+1).

Primer 73: N-( 1 H- lndazol- 4- il)- 1 - azabiciklor2. 2. 21okt- 3- ilkarboksamid.

Priprema se od indazol-4-ilamina upotrebom Postupka E. Prinos 30%.<1>H NMR (CD3OD) 6 8,20 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,46 (m, 5H), 2,56 (m, 1H), 2,06 (m, 5H); MS (El)m/ z271 (M<+>+1).

Primer 74:N-( 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- N-( 1 H- indazol- 4- ilmetil) amin.

Priprema se od indazol-4-kaboksaldehida upotrebom Postupka G. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 3,00 (m, 1H), 1,95 (m, 5H);

MS (El) m/ z 257 (M++1).

Primer 61:N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- in- benzotiazol- 5-

karboksamid hidrohlorid.

1 . S- Benzotiazol- S- karbonska kiselina

Priprema se od 4-hloro-3-nitrobenzojeve kiseline upotrebom Postupka O. Prinos 4,30 g (94%) čistog proizvoda.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,2 (bs, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H); MS (ACPI)m/ z 178 (M+-1).

N-(( 3f?)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- benzotiazol- 5- karboksamid

hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-5-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 92%.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (d,J= 8,5, 1H), 8,14 (d,J= 8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H);MS (APCI) m/ z 288 (M++1); t.t.170-180°C.

Primer 76: N-(( 3SH- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- i0benzotiazol- 5-

karboksamid hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-5-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 96%.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9,77 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (d,J=8,5, 1H), 8,12 (d,J=8,5, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H);MS (APCI) m/ z 288 (M++1); t.t. 166-176°C.

Primer 77: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 1H- indazol- 5-

karboksamid.

5- Bromo- 1 H- indazol

Priprema se od 4-bromo-2-metilanilina upotrebom Postupka K. Prinos 88%.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 10,4 (bs, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (dd,J=1,0, 1H), 7,39( d, J=8,5, 1H);MS (El) m/ z197, 199 (M++1).

1H- lndazol- 5- karbonska kiselina

Priprema se od 5-bromo-1H-indazola upotrebom Postupka L. Prinos 54%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,18 (bs, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,63 (dt, 1H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 6 167,71, 141,64, 135,20, 126,61, 123,79, 123,12, 122,60, 110,04; MS (APCI)m/ z161 (M<+>+1).

N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1 H- indazol- 5- karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-5-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (d,J =8,7, 1H), 7,59 (d,J =8,7, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 78: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 1H- indazol- 5-

karboksamid.

Pripreme se od 1 H-indazol-5-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (d,J =9,0, 1H), 7,60 (d,J =9,0, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,05 (m, 5H), 1,92 (m,5H); MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 79: N-( 1 H- lndazol- 5- il)- 1 - azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- ilkarboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-5-ilamina upotrebom Postupka E. Prinos 30%.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,04 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,90 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 1,90 (m, 5H);MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 80: N-( 1 - Azabiciklof2. 2. 21okt- 3- il) benzotiazol- 6- karboksamid.

Priprema se od benzotiazol-6-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 60%.<1>H NMR (CDCI3) 5 9,14 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,47 (m, 1H, NH), 4,25 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,90 (m,5H);MS (El) m/ z 288 (M++1).

Primer 81: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il) benzotiazol- 6-

karboksamid hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-6-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 85%. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9,71 (s, 1H), 8,74 (t, J = 1,0, 1H), 8,16 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H);MS (APCI) m/ z 288(M++1);t.t. 285 °C(dec).

Primer82: N-(( 3S)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- il) benzotiazol- 6-

karboksamid hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-6-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 100%.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9,75 (s, 1H), 8,75 (t,J =1,0, 1H), 8,17 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,37 (m, 7H), 2,40 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 1H); MS (APCI)m/ z288 (M++1); t.t. dec. 287 °C.

Primer83:N-(( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 2-( pirol- 1 - inbenzotiazol- 6-

karboksamid hidroformat.

Priprema se od 2-(pirol-1-il)1,3-benzotiazol-6-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 75%.<1>H NMR (CD3OD) 8 8,45 (s, 1H), 7,99 (d,J =8,4, 1H), 7,90(d, J=8,4, 1H), 7,56(d, J=2,1, 1H), 6,44 (d, J= 2,1, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,39 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 1H); MS (El)m/ z353 (M<+>+1).

Primer 84:N-( Benzotiazol- 6- ilM- azabiciklof2. 2. 21okt- 3- ilkarboksamid.

Priprema se od benzotiazol-6-il amina upotrebom Postupka E. Prinos 30%.<1>H NMR (CD3OD) 8 9,11 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95(d, J =9,0, 1H), 7,62 (d, J=9,0, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,88 (m, 6H), 2,13 (m, 1H), 1,74 (m, 3H), 1,46 (m, 1H); MS(EI)m/z288 (M++1).

Primer 85: N- <( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 6-

karboksamid.

6- Bromo- 1 H- indazol

Priprema se od 5-bromo-2-metilanilina upotrebom Postupka K. Prinos 88%.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 13,20 (bs, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H).

1H- lndazol- 6- karbonska kiselina

Priprema se od 6-bromo-1H-indazola upotrebom Postupka L. Prinos 46%.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,24 (bs, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (dd,1H);13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 5 167,53,

139,32, 133,43, 128,23, 125,08, 120,47, 120,45, 112,10; MS (APCI) m/ z 161

(M<+->1).

N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 6- karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-6 karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,83 (d,J = 8,4,1H), 7,60 (d, J=8,4, 1H),4,24 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (m, 5H), 1,92 (m, 5H);MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 86: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 1H- indazol- 6-

karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-6-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (d,J=7,8, 1H), 7,60(d, J=7,8, 1H),4,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,96 (m, 5H), 1,92 (m, 5H); MS(EI)m/z271 (M<+>+1).

Primer87:N- f( 3R)- 1 - Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 3-( tiofen- 3- il)- 1 H- indazol-6- karboksamid hidroformat.

Priprema se od N-((3R)-1-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-3-(jodo)-1H-indazol-6-karboksamida upotrebom Postupka H. Prinos 28%. LC/MS (El) tR4,17 min,m/ z353 (M++1).

Primer 88: N-( 1 H- lndazol- 6- il)- 1 - azabiciklor2. 2. 21okt- 3- ilkarboksamid.

Priprema se od indazol-6-il amina upotrebom Postupka E. Prinos 30%.<1>H NMR (CD3OD) S 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,30 (m, 5H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 5H); MS (El)m/ z271 (M<+>+1).

Primer 89: N-(( 3R)- 1- Azabicikior2. 2. 21okt- 3- il) benzotiazol- 7-

karboksamid hidrohlorid.

1 ^- Benzotiazol^- karbonska kiselina

Priprema se od etil 3-aminobenzoata upotrebom Postupka P. Prinos 2,75 g (91%).1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) 8 7,71(t, J = 7,5, 1H), 8,15 (d, J = 7,1H), 8,38 (d,J =8, 1H), 9,51 (s, 1H), 13,74 (bs, 1H); MS (APCI)m/ z178 (M<+->1).

N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 2lokt- 3- il) benzotiazol- 7 - karboksamid

hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,96 (m, 2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 3H), 3,45-3,66 (m, 3H), 4,44 (d,J =6, 1H), 7,69 (t,J= 8, 1H), 8,28 (d,J =8, 1H), 8,54 (d,J =8, 1H), 9,37 (d,J =6,5, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H); MS (El)m/ z 288(M<+>+1).

Primer 90: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il) benzotiazol- 7-

karboksamid hidrohlorid.

Priprema se od 1,3-benzotiazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka C.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 1,71-1,75 (m, 1H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,17-2,26 (m, 2H), 3,17-3,24 (m, 3H), 3,44-3,55 (m, 2H), 4,44 (d,J =6, 1H), 7,69 (t,J= 8, 1H), 8,29 (d,J= 8, 1H), 8,53 (d,J =8, 1H), 9,36 (d,J =6,5, 1H), 9,48 (s, 1H), 10,87 (bs, 2H);MS (El) m/ z288 (M++1).

Primer 91: N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- ilMH- indazol- 7-

karboksamid.

1H- lndazol- 7- karbonska kiselina

Priprema se od 2-amino-3-metilbenzojeve kiseline upotrebom Postupka M. Prinos 5,86 g (94%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,20 (bs, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H); MS (APCI)m/ z161 (M<+->1).

N-(( 3R)- 1- Azabiciklo[ 2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 7- karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,15 (s, 1H), 7,97 (dd,J =7,5, 7,8, 2H), 7,21 (dd,J =7,8, 7,5, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 1,95 (m, 5H); MS(EI)m/z271 (M<+>+1).

Primer 92: N-(( 3R)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- in- 1H- indazol- 7-

karboksamid hidrohlorid.

Priprema se od 1H-indazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 71%.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8,61 (s, 1H), 8,32 (d,J =7,5, 1H), 8,14 (d, J = 8,0, 1H), 7,44 (dd,J =8,0, 7,5, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H);MS (APCI) m/ z271 (M++1).

Primer 93: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 21okt- 3- il)- 1H- indazol- 7-

karboksamid.

Priprema se od 1H-indazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka A. Prinos 50%.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,16 (s, 1H), 8,05 (dd,J =6,6, 0,9, 1H), 7,21 (dd,J =0,9, 7,5, 1H), 7,21 (dd,J =7,5, 6,6, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (m, 5H);MS (El) m/ z 271(M<+>+1).

Primer 94: N-(( 3S)- 1- Azabiciklor2. 2. 2lokt- 3- il)- 1H- indazol- 7- karboksamid

hidrohlorid.

Priprema se od 1 H-indazol-7-karbonske kiseline upotrebom Postupka C. Prinos 71%.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 8,61 (s, 1H), 8,32 (d,J =7,5, 1H), 8,14 (d,J =8,0, 1H), 7,44 (t,J =8,0, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,96 (m, 1H);MS (APCI) m/ z 271(M++1); t.t. 180-188°C.

Primer 95: [ 3H1MLA vezivanje

Materijali:

Mozak pacova: Pel-Freez Biologicals, CAT No. 56004-2

Koktel tableta inhibitor proteaze: Roche, CAT No. 1697498

Pripremanje membrane

Mozak pacova u 20 zapremina (w/v) ledeno-hladne 0,32 M saharoze sa proteaza inhibitorima (jedna tableta na 50 mL) se homogenizuju sa politronom 10 sekundi na podešavanje 11, a onda centrifugi raj u 10 minuta pri 1000 g, 4°C. Površinski sloj se centrifugira ponovo 20 minuta pri 20.000 g, 4°C. Granule se resuspendiju u puferu za vezivanje (200 mM TRIS-HCI, 20 mM HEPES, pH 7,5, 144 mM NaCI, 1,5 mM KCI, 1 mM MgS04, 2 mM CaCI2, 0,1% (w/v) BSA) i u uskladištena membrana priprema na -80°C.

Za ogled zasićenosti, 200 |iL ogledne smeše u puferu za vezivanje sadrži 200\ xgproteina membrane, 0,2 do 44 nM [<3>H] MLA. Ne specifično vezivanje se definiše upotrebom 1 jiM MLA. Ogled kompeticije se obavlja sa 2 nM [<3>H] MLA i poželjnim rasponom jedinjenja. Ogledna smeša se inkubira na 22°C 2 sata, onda sakupi sa GF/B filterom prethodno natopljenim sa 0,3% PEI u puferu za vezivanje upotrebom Tomtec uređaja za sakupljanje. Filter se opere tri puta sa puferom za vezivanje i radioaktivnost se meri sa Trilux-om.

Prethodni primeri mogu biti ponovljeni sa sličnim uspehom supstituisanjem ? genrički ili specifično opisanih reaktanata i/ili uslova rada ovog pronalaska onim koji su upotrebljeni u prethodnim primerima.

Dok je pronalazak ilustrovan u pogledu proizvodnje određenih jedinjenja, očigledno je da varijacije i modifikacije pronalaska mogu biti sačinjene bez napuštanja duha i obima pronalaska.

Claims

1. Jedinjenje Formula I, II, III, ili IV: , naznačena time,što A je indazolil, benzotiazolil, ili izobenzotiazolil prema podformulama (a) do (c), svakoj posebno, X jeOiliS; R<1>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; R<2>je H, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika; R<3>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; R<4>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; R<5>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkoksi koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima 1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi) ili njihova kombinacija; i Het je heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je bar jedan atom u pristenu N, O ili S atom, koji je nesupstituisan ili supstituisan jedanput ili više puta sa halogenom (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), aril koji ima 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, alkil koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa ima 1 do 8 C atoma, ili njihova kombinacija; i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu kada je navedeno jedinjenje Formule I indazolil grupa grupe A je zakačena putem svoje 3, 4, ili 7 pozicije, benzotiazolil grupa grupe A je zakačena putem svoje 4 ili 7 pozicije, ili je izobenzotiazolil grupa grupe A zakačena putem svoje 3, 4, ili 7 pozicije.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formula la, lb, le, If, li, Ij, Ik, ili lo:

3. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule lla do lio:

4. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule lila do I lio:

5. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule IVa do IVo:

6. Jedinjenje prema Formulama l'-IV: ,naznačeno time,što A je indazolil ili benzotiazolil prema podformulama (a) do (b), svakoj posebno, R<1>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; R<2>je alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, ili cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika: R<3>je H, F, Cl, Br, J, OH, CN, nitro, NH2, alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, fluorovani alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., CF3), cikloalkil koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, cikloalkilalkil koji ima 4 do 7 atoma ugljenika, alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCH3), cikloalkoksi koji ima 3 do 7 atoma ugljenika, alkiltio koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., SCH3), fluorovani alkoksi koji ima 1 do 4 atoma ugljenika (n.pr., OCF3, OCHF2), hidroksialkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, hidroksialkoksi koji ima 2 do 4 atoma ugljenika, monoalkilamino koji ima 1 do 4 atoma ugljenika, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 4 atoma ugljenika, Ar ili Het; Ar je aril grupa koja sadrži 6 do 10 atoma ugljenika koji su nesupstituisani ili supstituisani jedanput ili više puta sa alkilom koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, halogen (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), dialkilamino pri čemu alkil delovi svaki ima 1 do 8 C atoma, amino, cijano, hidroksil, nitro, halogenovani alkil koji ima 1 do 8 C atoma, halogenovani alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkil koji ima 1 do 8 C atoma, hidroksialkoksi koji ima 2 do 8 C atoma, alkeniloksi koji ima 3 do 8 C atoma, alkiltio koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfinil koji ima 1 do 8 C atoma, alkilsulfonil koji ima 1 do 8 C atoma, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, cikloalkilamino pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, ariloksi pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, ariltio pri čemu aril deo sadrži 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr, fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, cikloalkiloksi pri čemu cikloalkil grupa ima 3 do 7 C atoma i opciono je supstituisana, sulfo, sulfonilamino, acilamido (n.pr., acetamido), aciloksi (n.pr., acetoksi) ili njihova kombinacija; i Het je heterociklična grupa, koja je potpuno zasićena, delimično zasićena ili potpuno nezasićena, koja ima 5 do 10 atoma u prstenu u kojoj je bar jedan atom u pristenu N, O ili S atom, koji je nesupstituisan ili supstituisan jedanput ili više puta sa halogenom (F, Cl, Br, ili J, pretpostavljeno F ili Cl), aril koji ima 6 do 10 atoma ugljenika (n.pr., fenil, naftil, bifenil) i opciono je supstituisan, alkil koji ima 1 do 8 C atoma, alkoksi koji ima 1 do 8 C atoma, cijano, trifluorometil, nitro, okso, amino, monoalkilamino koji ima 1 do 8 C atoma, dialkilamino pri čemu svaka alkil grupa ima 1 do 8 C atoma, ili njihova kombinacija; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule l'a, l'b, l'e, l'f, ili l'i:

8. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule ll'a do ll'i:

9. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule IN'a do lll'i:

10. Jedinjenje prema zahtevu 6,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje formule IV'a do IV'i:

11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 10,naznačeno time,što je R<1>H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil.

12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11,naznačeno time,što je R<2>H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil.

13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12,naznačeno time,što je R<3>H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil.

14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13,naznačeno time,što je R<1>H, F, Cl, Br, metil, metoksi, ili amino.

15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 14,naznačeno time,što jeR<2>H ili metil.

16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15,naznačeno time,što jeR<3>H, F, Cl, Br, metil, metoksi, ili amino.

17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5,naznačeno time,što je R<4>H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, fenil, ili metoksi.

18. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 i 17,naznačeno time,što je R<5>H.

19. Jedinjenje prema zahtevu 17,naznačeno time,što je R<1>H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, R<2>je H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, i R3 je H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil.

20. Jedinjenje prema zahtevu 18,naznačeno time,što je R<1>H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, R<2>je H, metil, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil, i R<3>je H, F, Cl, Br, 2-tiofenil, 3-tiofenil, 3-furil, ili fenil.

21. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačeno time,što je navedeno jedinjenje odabrano od: N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-(1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-3-karboksamid hidrohlorid,

1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, (R) 1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, (S) 1 -Metil-1 H-lndazol-3-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(metoksi)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(ciklopropil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[222]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3/?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1"-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3/?)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-bromobenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-ciklopropilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(2-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(4-fluorofenil)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(3-furan-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(morfolin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-fenilbenzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(piridin-4-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)benzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(bromo)-1H-indazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(furan-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(fenil)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-6-(tiofen-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid hidroformat, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-7-metoksibenzo[d]izotiazol-3-karboksamid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)arnin, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1H-indazol-3-ilmetil)amin, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-4-karboksamid dihidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-4-karboksamid, N-(1H-indazol-4-il)-1-azabiciklo[2,2,2]okt-3-ilkarboksamid, N-(1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-N-(1 H-indazol-4-ilmetil)amin, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)benzotiazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3R)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3R)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, N-((3S)-1-Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1H-indazol-7-karboksamid, N-((3S)-1 -Azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-1 H-indazol-7-karboksamid hidrohlorid, Benzotiazol-4-karboksamid, N-1 -aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, (R) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, (S) Benzotiazol-4-karboksamid, N-1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-3-il, (S) 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-3-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-3-il, (S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-4-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-4-il, 1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1 H-indazol-7-il, (S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-7-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, N-1H-indazol-7-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, (S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-4-il, 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (S) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (R) 1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilkarboksamid, benzotiazol-7-il, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.22]okt-3-il)-(1H-indazol-3-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-4-ilmetil)-arnin, (R) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-4-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilmetil)-amin, (S) (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-5-ilrnetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-6-ilmetil)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1 H-indazol-7-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(1H-indazol-7-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-4-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3H'l)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-5-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-6-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.22]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-(benzotiazol-7-ilmetil)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-3-il)-amin, (1 -Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1 H-indazol-4-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.22]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-4-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-5-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.22]okt-3-ilrnetil)-(1H-indazol-5-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-6-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(1H-indazol-7-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-4-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetilHbenzotiazol-5-il)-arnin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-5-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-6-il)-amin, (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-arnin, (S) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin, (R) (1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-ilmetil)-(benzotiazol-7-il)-amin, i njihove fiziološke soli.

22. Farmaceutski sastav,naznačen time,što se sastoji od jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

23. Postupak selektivnog aktiviranja/stimulisanja a-7 nikotinskih receptora kod sisara pri čemu takvo aktiviranje/stimulisanje ima terapeutsko dejstvo,naznačen time,što se sastoji od davanja životinji kojoj je to neophodno efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

24. Postupak lečenja pacijenta koji pati od psihotičkih bolesti, neurodegenerativnih bolesti koje uključuju nefunkcionisanje holinergičnog sistema, i stanja pogoršanja memorije i/ili kognicije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

25. Postupak lečenja pacijenta koji pati od demencije i drugih stanja sa gubitkom memorije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

26. Postupak lečenja pacijenta koji pati od pogoršanja memorije usled blagog kognitivnog pogoršanja usled starosti, Alzheimer-ove bolesti, šizofrenije, Parkinson-ove bolesti, Huntington-ove bolesti, Pick-ove bolesti, Creutzfeld-Jakob bolesti, depresije, starenja, traume glave, šloga, CNS hipoksije, cerebralne senilnosti, ili multiinfarkt demencije,naznačen time,što se sastoji od davanja efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

27. Postupak lečenja i/ili prevencije demencije kod pacijenta sa Alzheimer-ovom bolešću,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21 da se inhibira vezivanje amiloid beta peptida sa nAChR-ima.

28. Postupak lečenja pacijenta za odvikavanje od alkohola ili lečenje pacijenta sa anti-intoksiacionom terapijom,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

29. Postupak lečenja pacijenta da se obezbedi neuroprotekcija spram oštećenja povezanog sa šlogovima i ishemijom i glutamatom-izazvanom ekscitotoksičnošću,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

30. Postupak lečenja pacijenta koji pati od nikotinske zavisnosti, bola, promene vremenske zone, gojaznosti i/ili dijabetisa, ili postupak izazivanja prestanka pušenja kod pacijenta,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

31. Postupak lečenja pacijenta koji pati od blagog kognitivnog pogoršanja (MCI), vaskularne demencije (VaD), sa starošću povezanog kognitivnog opadanja (AACD), amnezije povezane sa/operacijom na otvorenom srcu, srčanog zastoja, i/ili opšte anestezijom, gubitaka memorije nastlog usled preranog izlaganja anestetičkim sredstvima, gubitka sna izazvanog kognitivnim pogoršanjem, hroničnog sindroma malaksalosti, narkolepsije, AIDS-povezanog sa demencijom, epilepsije povezane sa kognitivnim pogoršanjem, Down-ovog sindroma, demencije povezane sa alkoholizmom, lekom/supstancom izazvanog kognitivnog pogoršanja, Dementia Puglistica (Bokserskog sindroma) i životinjske demencije,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

32. Postupak lečenja pacijenta koji pati od stanja bolesti koji uključuje umanjenu aktivnost nikotinskog acetilholin receptora,naznačen time,što se sastoji od davanja pacijentu efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

33. Postupak lečenja profilakse bolesti ili stanja koje rezultira iz nefunkcionisanja transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

34. Postupak lečenja profilakse bolesti ili stanja koje rezultira usled defektinih ili nefunkcionišućih nikotinskih acetilholin receptora kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

35. Postupak lečenja ili profilakse bolesti ili stanja koje rezultira usled potisnute transmisije nikotinskog acetilholin receptora kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.

36. Postupak lečenja profilakse bolesti ili stanja koje rezultira iz gubita holinergičnih sinapsi kod sisara ,naznačen time,što se sastoji od davanja sisaru efektivne količine jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 21.