[go: up one dir, main page]

RS20050099A - Hetero diaril derivati kao inhibitori matriks metalproteinaze - Google Patents

Hetero diaril derivati kao inhibitori matriks metalproteinaze

Info

Publication number
RS20050099A
RS20050099A YUP-2005/0099A YUP20050099A RS20050099A RS 20050099 A RS20050099 A RS 20050099A YU P20050099 A YUP20050099 A YU P20050099A RS 20050099 A RS20050099 A RS 20050099A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
alkylenyl
membered
Prior art date
Application number
YUP-2005/0099A
Other languages
English (en)
Inventor
Amy Mae Bunker
Mark Anthony Morris
Patrick Michael O'Brien
Michael William Wilson
Original Assignee
Warner-Lambert Company L.L.C.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company L.L.C., filed Critical Warner-Lambert Company L.L.C.,
Publication of RS20050099A publication Critical patent/RS20050099A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su definisana formulom I, ili njihovu farmaceutski prihvatljuvu so, gde su R1, Q, S, T, U, V, i R2 kao što je definisano u specifikacijama. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je difinisano u specifikaciji, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, razblaživačem ili ekscipijentom. Pronalazak takođe obezbeđuje metod za inhibiciju MMP-13 enzima kod životinja, koji sadrži administraciju životinjama jedinjenja dormule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Pronalazak takođe obezbeđuje metod za lečenje oboljenja u kojima posreduje MMP-13 enzim kod pacijenata, koji sadrži administraciju pacijentu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bilo same, ili u farmaceutskom prepartu. Pronalazak takođe obezbeđuje metode za lečenje oboljenja kao što su oboljenja srca, multipl skleroza, osteo- i reumatoidni artritis, artritis koji nije osteo- ili reumatoidni artritis, srčana insuficijencija, inflamatorno oboljenje creva, srčani zastoj (arest), makularna degeneracija povezana sa starošću, hronično obstruktivno oboljenje pluća, astma, petiodontalna oboljenja, psorijaza, ateroskleroza, i osteoporoza kod pacijenta, koje sadrže administraciju pacijentu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bilo same, ili u farmaceutskom preparatu. Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije, koje sadrže jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa drugom farmaceutski aktivnom komponentom, kao što je opisano u specifikaciji.

Description

HETERO DIARIL DERIVATI KAO INHIBITORIMATRIKS
METALPROTEINAZE
OBLAST PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na diaril derivate koji inhibiraju enzime matriks metalproteinaze pa su stoga korisni za lečenje oboljenja koja nastaju kao rezultat raspadanja tkiva nastalih posredstvom MMP kao što su oboljenja srca, srčana insuficijencija, inflamatorna oboljenja creva, multipl skleroza, osteo- i reumatoidni artritis, atrtritis koji nije osteo- ili reumatoidni artritis, srčani zastoj (arest), makularna degeneracija povezana sa starošću, hronična i obstruktivna pulmonarna oboljenja, astma, periodontalna oboljenja, psoriaza, aterosklerza, i osteoporoza.
STANJE TEHNIKE
Matriks metalproteinaze (ponekad označane kao MMP) su prirodni enzimi
koji se javljaju kod većine sisara. Smatra se daje preterana manifestacija i aktivacija MMP-a, ili neravnoteža između MMP-a i inhibitora MMP-a, faktor u patogenezi oboljenja koja se karakterišu poremećajem ekstracelularnog matriksa ili vezivnih tkiva.
Stromelizin-1 i gelatinaza A su članovi porodice MMP. Ostali članovi obuhvataju fibroblat kolagenazu, (MMP-1), neurofil kolagenazu (MMP-8), gelatinazu B (92 kDa gelatinaza) (MMP-9), stromelizin-2 (MMP-10), stromelizin-3 (MMP-11), matrilizin (MMP-7), kolagenazu 3 (MMP-13), TNF-alfa konvertujući enzim, (TACE),
i druge skoro otkrivene matriks metalproteinaze povezane sa membranom (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagava A., Yamamoto E., i Seiki M.,Nature,1994; 370:61-65). Ovi enzimi su povezani sa brojnim oboljenjima koji su rezultat raspadanja vezivnih tkiva, uključujući bolesti kao stoje reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoporoza, periodontitis, multipl skleroza, gingivitis, kornealna
epidermalna i gastriritičnaulceracija, ateroskleroza, neointimalna proliferacija koja dovodi do restenoze i ishemijskog srčanog zastoja, i metastaze tumora. Sada se smatra daje način za prevenciju i lečenje ovih i drugih oboljenja inibiranje enzima matriks metalproteinaze, čime se smanjuje ili eliminiše raspadanje vezivnih tkiva koje dovodi do oboljenja.
U matriks metalproteinazama postoji katalitički domen cinka koji je tipično žižna tačka za projektovanje inhibitora. Modifikacija substrata uvođenjem cink-helatirajuće grupe je stvorila potentne inhibitore kao što su hidroksamati peptida ili peptidi koji sadrže tiol. Hidroksamati peptida i prirodni endogeni inhibitori MMP-a (TIMP) su uspešno korišćeni za lečenje animalnih modela kancera i inflamacija. Inhibitori MMP-a su takođe korišćeni za prevenciju i lečenje kongestivnih h.f. i drugih kardiovaskularnih oboljenja, S.A.D. Patent br. 5,948,780.
Glavno ograničenje za upotrebu do sada poznatih inhibitora MMP-a je njihov nedostatak specifičnosti za bilo koji pojedinačni enzim. Skorašnji podaci pokazuju da su specifični MMP enzimi povezani sa nekim oboljenjima, a da nemaju efekat na druga. MMP su u opštem slučaju kategorisani na osnovu specifičnosti njihovog supstrata, i zaista kolagenaza podgrupa MMP-1, MMP-8, i MMp-13 selektivno čepa urođene intersticijalne kolagene, pa se prema tome odnosi samo na oboljenja koja su povazana sa takvim tkivima intersticijalnog kolagena. Ovo je dokazano skorašnjim otkrićem da se samo MMP-13 preterano manifestuje u karcinomu dojki, dok se samo MMP-1 preterano manifestuje u papilarnom karcinomu. ( vidi Chen et al.,J. Am. Chem. Soc,2000;122:9648-9654).
Selektivni inhibitori MMP-13 uključuju jedinjenje nazvano WAY-170523, koje su objavili Chen et al. supra., 2000, i druga jedinjenja koja su objavljena u PCT broj WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611; WO/02/34726; i WO 02/34753, i u Evropskim Patentnim Prijavama broj EP 935,963 i EP 1,138,680. Osim toga, S.A.D. Patent br. 6,008,243 otkriva inhibitore MMP-13. Međutim, ni selektivni ni neselektivni inhibitor MMp-13 nije odobren niti prodavan za lečenje bilo kog oboljenja kod bilo kog sisara. Prema tome, i dalje postoji potreba da se nađu nova jedinjenja male molekulske težine koja su potentni i selektivni inhibitori MMP, i koja imaju prihvatljivi terapeutski indeks toksičnost/potencija koji ih čini prihvatljivim za kliničko korišćenje u prevenciji i lečenju odgivarajućih bolesti. Predmet ovog pronalaska je da se obezbedi grupa jedinjenja selektivnih MMP-13 inhibitora koja su karakterisana kao hetero diaril derivati.
Pronalazak obezbeđuje hetero diaril derivate jedinjenja defmisane formulom
I.
Prema tome pristupi pronalaska obuhvataju:
1. Jedinjenje formule I:
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde
R'iR<2>su nezavisno odabrani od:
H;
Ci-C6alkila;
Supstituisanog C\- C(, alkila;
C2-C6alkenila;
Supstituisanog C2-C6alkenila
C2-C6alkinila;
Supstituisanog C2-C6alkinila;
C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-C6cikloalkila;
C3-C6cikloalkil-(CrC6 alkilenila);
Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
3- do 6-članog heterocikloalkila;
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Fenil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog ( C\- C(, alkilenila);
Naftil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog naftil-(Ci-C6alkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6 alkilenila);
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
R30-(d-C6 alkilenila);
Supstituisanog R<3>0-(Ci-C6alkilenila);
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-ili 6-članog heteroarila;
Supstituisanog 5- ili 6-članog heteroarila;
8- do 10-članog heterodiarila;
Supstituisanog 8- do 10-članog heterodiarila;
Fenil-0-(Ci-Cg alkilenila);
Supstituisanog fenil-0-(Ci-Cg alkilenila);
Fenil-S-(Ci-Cg alkilenila);
Supstituisanog fenil-S-(Ci-Cg alkilenila);
Fenil-S(0)-(C,-C8alkilenila);
Supstituisanog fenil-S(0)-(Ci-Cg alkilenila);
Fenil-S(0)2-(Ci-C8alkilenila); i
Supstituisanog S(0)2-(Ci-Cg alkilenila);
gde nisu oba R<1>i R<2>izabrana od :
H;
C,-C6alkila;
C2-C6alkenila
C2-C6alkinila; i
C3-C6cikloalkila;
Svaki R je nezavisno izabran od:
H;
Ci-C6alkila;
Supstituisanog Ci-Cćalkila;
C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-C6cikloalkila;
Fenil (Cj-Cćalkilenila);
Supstituisanog fenil ( C]- Ce alkilenila);
Naftil- (d-C6 alkilenila);
Supstituisanog naftil- (Ci-Cćalkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- ( C\- Cs alkilenila);
Fenila,
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Svaki od S, T, U, i W je C-R<4>; ili
Jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U i W su C-R<4>; ili Dva od S, T U, i W su N, a druga dva od S, T, U, i W su C-R<4>; ili T je C-R<4>i svaki od S, U i W je N; ili
U je C-R<4>i svaki od S, T i W je N; ili
S je C-R<4>i svaki od T, U i W je N;
Svaki od R4 je nezavisno izabran od:
H;
F;
CH3;
CF<3>;
C(0)H;
CN;
HO;
CH3O;
C(F)H20;
C(H)F20; i
CF3O;
V je 5-člani heteroarilenil; i
Q je izabran od: OCH2;
N(R<6>)CH2;
OC(O);
CH(R<6>)C(0);
OC(NR<6>); CH(R<6>)C(NR<6>);
N(R<6>)C(0);
N(R<6>)C(S): N(R<6>)C(NR<6>);
N(R<6>)CH2;
SC(O);
CH(R<6>)C(S);
SC(NR<6>);
trans-(H)OC(H);
cis-(H)C=C(H);
C=C;
CH2OC;
C=CCH2;
CF2C=C:
OCCF2;
V je C(0)0, C(S)0, C(0)N(R<5>), ili C(S)NR(<5>); i Q je izabran od : OCH2; N(R<6>)CH2; CH(R<6>)C(0); ^ OC(NR<6>); CH(R<6>)C(N<R6>); N(R<6>)C(NR<6>); N(R<6>)CH2; CH(R<6>)C(S); SC(NR<6>); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=CCH2; C=CCF2;
R5jeHili Ci-C6 alkil;
R6 je H, Ci-C6alkil, C3-C6cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil;
fenil; benzil; ili 5- ili 6-člani heteroaril;
X je O, S, N(H), ili N(CrC6alkil);
Svaki V<1>je nezavisno C(H) ili N;
Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabrani od: C,-C6alkila;
C2-C6alkenila;
C2-C6alkinila;
C3-C6cikloalkila;
? C3-C6cikloalkilmetila;
Fenila;
Fenilmetila;
3- do 6-članog heterocikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkilmetila;
cijano;
CF3;
(Ci-C6alkil)-OC(O);
HOCH2;
(Ci-C6alkil)-OCH2;
H2NCH2;
(C,-C6alkil)-N(H)CH2;
(C,-C6 alkil)2-NCH2;
N(H)2C(0);
(C,-C6 alkil)-N(H)C(0);
(Ci-C6alkil)2-NC(0);
N(H)2C(0)N(H);
(Cl-C6alkil)-N(II)C(0)N(H);
N(H)2C(0)N(C,-C6alkil);
(CrC6 alkil)-N(H)C(0)N(Ci-C6alkila);
(C,-C6 alkil)2-NC(0)N(H);
(d-C6 alkil)2-NC(0)N(C,-C6alkila);
N(H)2C(0)0;
(d-C6 alkil)-N(H)C(0)0;
(C,-C6alkil)2-NC(0)0;
HO;
(d-C6 alkil)-0;
CF30;
CF2(H)0;
CF(H)20;
H2N;
(Ci-C6alkil)-N(H);
(C,-C6alkil)2-N;
02N;
(Ci-C6 alkil)-S;
(C,-C6alkil)-S(O);
(d-d alkil)-S(0)2;
(d-d alkil)2-NS(0)2;
(Ci-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(d-C8 alkilenil)m; i
(d-d alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(CrC8alkilenil)m;
gde svaki supstituentna ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo;
H02C; i
OCH20, gde je svaki O vezan za susedni atom ugljenika tako da gradi 5-člani prsten;
gde 2 supstituenta mogu biti uzeti zajedno za ugljenikovim atomom za koji su vezani da grade grupu C=0;
gde dva susedna, suštinski sp uglenikova atoma mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od
RjeHiliCi-C6 alkil;
m je ceo broj od 0 ili 1;
gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C]-C6alkila), i 4 N, gde nisu orisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifluorometil, cijano, i acetil;
gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(Ci-Cćalkila), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu;
gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su netavisno ziozbrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkila), i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi.
gde sa bilo kojom ( C\- Ce alkil)2-N grupom, C\- Ce alkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i
gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
2. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: gde X predstavlja O, S, N(H), ili N(Ci-Cćalkil) i V može po izboru biti nesupstituisan ili supstituisan na C(H) ili N(H) jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifluorometil, cijano, i acetil. 3. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: gde X predstavlja O, S, N(H), ili N(C,-C6alkil), R4 je H ili d-C6 alkil, i V može po izboru biti nesupstituisan ili supstituisan na C(H) ili N(H) jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifluorometil, cijano, i acetil. 4. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: gde X predstavlja O, S, N(H), ili N(C,-C6alkil), Y je O, S, ili N, i R4 je H ili C,-C6alkil, i V može po izboru biti nesupstituisan ili supstituisan na C(H) ili N(H) jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil. 5. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: gde X predstavlja O, S, N(H), ili N(Ci-C6alkil), i V može po izboru biti nesupstituisan ili supstituisan na C(H) jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil. 6. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: gde X predstavlja O, S, N(H), ili N(Ci-C6alkil), i V može po izboru biti nesupstituisan ili supstituisan na C(H) jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil. 7. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V izabran iz grupe: 8. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V, C(0)N(R<5>). 9. Jedinjenje prema Pristupu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je V, C(0)0. 10. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q C=C, CH2C=C, ili CF2C=C. 11. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, OC(O). 12. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, N(R<6>)C(0): 13. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, N(H)C(0). 14. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, N(H)CH2ili N(CH3)CH2. 15. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, C=CCH2ili C=CCF2. 16. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R iR nezavisno izabran od:
Fenil-(Cj-Cćalkilenil), i
Supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenil);
gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
17. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je je svaki od R 1 iR 2 nezavisno izabran od:
Fenil-(Cj-C6 alkilenil), i
Supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenil);
gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
18. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6 alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6 alkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi 0 i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani.
19. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je je svaki od R 1 iR 2 nezavisno izabran od:
5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani.
20. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, 18, i 19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(C]-C6alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(CpC6alkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(C,-C6alkila), i 4 N, i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde kad
su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani.
21. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R 1 iR 2 nezavisno izabran od:
3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila); i
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-Cg alkilenila);
gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1N , 2N(H) i 2N(C,-C6alkila), i gde, kad su prisutna dva 0 atoma ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili
jedan atom S nisu vezani jedan za drugog, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu uglenik-igljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent gore pomenuti nezavisno izabrani.
22. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan odR<1>i R<2>nezavisno izabran od:
C2-G6alkenila; i
Supstituisanog C2-C6alkenila.
23. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan odR<1>iR<2>nezavisno izabran od:
Ci-Cć alkila; i
Supstituisanog Ci-Cćalkila.
24. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R<1>iR<2>nezavisno izabran od:
C2-C6alkinila; i
Supstituisanog C2-C6alkinila.
25. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
C3-C6cikloalkil-(CrC6alkilenila); i
Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila).
26. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od: C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-C6cikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkila;
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila;
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; i
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila.
27. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 15, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R<1>i R<2>, H. 28. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 27, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki Ci-C6alkilenil, CH2, C(CH3)2, C(=0), ili CF2. 29. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki Cj-Cćalkilenil, CH2. 30. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan supsituent izabran iz grupe: C02H;
C02CH3;
CH30,
F,
Cl;
CN;
CF3;
CH3S(0)2;
CH3; ili
gde najmanje dva supstituenta su Cl i F, 2 F, ili OCH20, gde svaki O je vezan za susedne atome ugljenika i gradi 5-člani prsten. 30. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od S, T, U, i W, CH. 31 Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 1 do 30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde S predstavlja C-OCH3i gde je svaki od T, U, i W, CH.
33. Jedinjenje formule II
Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od: H;
Ci-Cčalkila;
Supstituisanog C\- Cf, alkila;
C2-C6alkenila;
Supstituisanog C2-C6alkenila
C2-C6alkinila;
Supstituisanog C2-C6alkinila;
C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-C6cikloalkila;
C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
3- do 6-članog heterocikloalkila;
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Fenil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog (Ci-Cćalkilenila);
Naftil-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog naftil-(Ci-C6alkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6 alkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila);
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
R<3>0-(C,-C6alkilenila);
Supstituisanog R 0-(Ci-C6alkilenila);
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila; 5-ili 6-članog heteroarila;
Supstituisanog 5- ili 6-članog heteroarila;
8- do 10-članog heterodiarila;
Supstituisanog 8- do 10-članog heterodiarila;
Fenil-0-(Ci-C8alkilenila);
Supstituisanog fenil-0-(Ci-C8alkilenila);
Fenil-S-(Ci-C8alkilenila);
Supstituisanog fenil-S-(Ci-C8alkilenila);
Fenil-S(0)-(Ci-C8alkilenila);
Supstituisanog fenil-S(0)-(Ci-C8alkilenila);
Fenil-S(0)2-(CrC8 alkilenila); i Supstituisanog S(0)2-(Ci-C8alkilenila);
gde nisu oba R<1>i R<2>izabrana od :
H;
Ci-Cćalkila;
C2-C6alkenila;
C2-C6alkinila; i
C3-C6cikloalkila;
Svaki R<3>je nezavisno izabran od:
H;
Ci-C6 alkila;
Supstituisanog C1-C6alkila;
C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-C6cikloalkila;
Fenil (Ci-Cćalkilenila);
Supstituisanog fenil ( Ci- Cs alkilenila);
Naftil-(Ci-C6 alkilenila);
Supstituisanog naftil-(C]-C6alkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila);
Fenila,
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila;
Svaki od S, T, i U, je C-R4; ili
Jedan od S, T, i U je N a druga dva od S, T, i U su C-R<4>; ili
Dva od S, T, i U su N, a jedan od S, T, i U je C-R<4>;
Svaki od R4 je nezavisno izabran od:
H;
F;
CH3;
CF<3>;
C(0)H;
CN;
HO;
CH30;
C(F)H20;
C(H)F20; i
CF3O;
Q je izabran od:
OCH2;
N(R<6>)CH2;
OC(O);
CH(R<6>)C(0);
OC(NR<6>);
CH(R<6>)C(N<R6>);
N(R<6>)C(0);
N(R<6>)C(NR<6>);
N(R<6>)CH2;
SC(O);
CH(R<6>)C(S);
SC(NR<6>);
trans-(H)C=C(H);
cis-(H)C=C(H);
OC;
CH2C=C;
C=CCH2; CF2OC:
C=CCF2;
R6 je H, Ci-Cćalkil, C3-C6cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil;
fenil; benzil; ili 5- ili 6-člani heteroaril;
X je O, S, N(H), ili N(C,-C6alkil);
Svaki V<1>je nezavisno C(H) ili N;
Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabrani od: C,-C6 alkila;
C2-C6alkenila;
C2-C6alkinila;
C3-C6cikloalkila;
C3-C6cikloalkilmetila;
Fenila;
Fenilmetila;
3- do 6-članog heterocikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkilmetila;
cijano;
CF3;
CC,-C6alkil)-OC(O);
HOCH2;
(Ci-C6alkil)-OCH2;
H2NCH2;
(C,-C6alkil)-N(H)CH2;
(C,-C6alkil)2-NCH2;
N(H)2C(0);
(Ci-C6alkil)-N(H)C(0);
( Ci- C6 alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H);
(Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(C,-C6alkil);
(C,-C6alkil)-N(H)C(0)N(C,-C6alkila); (C,-C6 alkil)2-NC(0)N(H);
(C,-C6alkil)2-NC(0)N(C,-C6alkila); N(H)2C(0)0;
(Ci-C6alkil)-N(H)C(0)0; (C-C6 alkil)2-NC(0)0;
HO;
(CrC6 alkil)-0;
CF3O;
CF2(H)0;
CF(H)20;
H2N;
(C,-C6alkil)-N(H);
(C,-C6 alkil)2-N;
02N;
(C,-C6alkil)-S;
(C,-C6 alkil)-S(O);
(C,-C6alkil)-S(0)2;
(C,-C6alkil)2-NS(0)2;
(Ci-Cealkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(Ci-Cg alkilenil)m; i
(Ci-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(Ci-C8alkilenil)m;
gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo;
H02C; i
OCH20, gde je svaki O vezan za susedni atom ugljenika tako da gradi 5-člani prsten;
gde 2 supstituenta mogu biti uzeti zajedno za ugljenikovim atomom za koji su vezani da grade grupu C=0;
gde dva susedna, suštinski sp uglenikova atoma mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od;
RjeH ili C,-C6 alkil;
gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, gde nisu prisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; -
gde svakfheterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 0,1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(Ci-C6alkila), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu;
gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 0, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno iozbrani od N, N(H), i N(Ci-Cćalkila), i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi.
gde sa bilo kojom (Ci-Cćalkil)2-N grupom, Ci-C6alkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i
gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
34. Jedinjenje prema bilo Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, 0C(0): 35. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, OCH2. 36. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, N(R<6>)C(0). 37. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jeQ,N(H)C(0). 38. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jeQ, N(R6)CH2. 39. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jeQ, N(H)CH2. 40. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde jeQ,N(CH3)CH2. 41. Jedinjenje prema Pristupu 33, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je Q, C=C, CH2C=C, OCCH2, CF2OC, ili OCCF2. 42. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
Fenil-(Ci-C6alkilenil), i
Supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenil);
gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
43. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od R 1 iR 2 nezavisno izabran od: Fenil-(Ci-C6 alkilenil), i
Supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenil);
gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
44. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski 1*2
prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R i R nezavisno izabran od:
5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-
kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani.
45. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je je svaki od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9. i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi 0 i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani.
46. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, 44, i 45, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je je najmanje jedan od R i R nezavisno izabran od:
5-, 6-, i 9-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); i
Supstituisanog 5-, 6-, 9-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9-člani heteroaril je 6,5-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i gde su svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabrani. 47. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski 1*2 •
prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R iR nezavisno izabran od:
3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila); i Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(C]-C6alkilenila);
gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 0, 1 S, 1 S(0), 1 S(0)2, 1 N , 2N (H) i 2 N(Ci-C6alkila), i gde, kad su prisutna dva O atoma ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom S nisu vezani jedan za drugog, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu uglenik-igljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; i
gde su svaka grupa i svaki supstituent gore pomenuti nezavisno izabrani.
48. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski
■ * 12
prihvatljiva so, gde je jedan od R iR nezavisno izabran od:
C2-C6alkenila; i
Supstituisanog C2-Cćalkenila.
49. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R iR nezavisno izabran od:
Ci-C6alkila; i
Supstituisanog C\- C(, alkila.
50. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
C2-C6alkinila; i
Supstituisanog C2-C6alkinila.
51. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno izabran od:
C3-C6cikloalkil-(Ci-Cćalkilenila); i
Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(C 1-C6 alkilenila).
52. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan od R 1 iR 2 nezavisno izabran od: C3-C6cikloalkila;
Supstituisanog C3-Cćcikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkila;
Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila;
Fenila;
Supstituisanog fenila;
Naftila;
Supstituisanog naftila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; i
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila.
53r Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 41, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan odR<1>iR<2>, H.
54. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 53, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki CrC6 alkilenil, CH2, C(CH3)2, C(=0), ili CF2. 55. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 54 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki CpC6alkilenil, CH2. 56. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 55, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je najmanje jedan supsituent izabran iz grupe: C02H;
C02CH3;
CH30,
F,
Cl;
CN;
CF3;
CH3S(0)2;
CH3; ili
gde najmanje dva supstituenta su Cl i F, 2 F, ili OCH20, gde svaki 0 je vezan sa susedni atom ugljenika i gradi 5-člani prsten. 57. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 56, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od S,T, i U, CH. 58. Jedinjenje prema bilo kom od Pristupa 33 do 57, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je S, C-OCH3a svaki od T i Uje CH.
59. Jedinjenje prema Pristupu 33, izabrano od sledećih jedinjenja:
metil estar 4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline
4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina;
metil estar 4-({3-[2-(3-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline;
4-( {3 - [2-(3 -metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5 -il] -benzoilamino} -metil)-benzoeva kiselina;
3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-benzamid; 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(3-trifulormetil-benzil)-benzamid; N-benzil-3 - [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5 -il] -benzamid; 3- [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-trifluormetil-benzil)-benzamid; i N-(4-metoksi-benzil)-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
60. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od:
metil estar 4-({3-[2-(4-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline; 4- ({3-[2-(4-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina; metil estar 4-({3-[2-(3-fluoro-benzil)-2H-tetrazo 1-5-il]-benzoilamino} -metil)-benzoeve kiseline; 4-({3-[2-(3-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina; N-(3-hloro-4-fluoro-benzil)-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; N-(2,3-difluoro-benzil)-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; i N-(4-fluoro-benzil)-2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 61. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva:
N-benzil-3-[2-(4-cijano-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
62. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva:
metil estar 4-{[3-(2-tiazol-2-ilmetil-2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-metil}-benzoeve kiseline; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
63. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od:
metil estar 4- {[3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-metil} -benzoeve kiseline; N-benzil-3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-benzamid; i 3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-N-(3-metoksi-benzil)-benzamid; ili njihovaa farmaceutski prihvatljiva so. 64. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od: 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-tiazol-2-ilmetil-benzamid; N-2,l,3-benzotiadiazol-5-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; 3- [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-benzamid;
3 - [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5 -il] -N-piridin-4-ilmetil-benzamid; N-l,3-benzodioksol-5-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; i N-furan-2-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
65. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od: 4- (5-{3-[(piridin-4-lmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[(piridin-3-lmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-(5 - {3 - [(2-metoksi-piridin-4-lmetil)-karbamoil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so.
66. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva: 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 67. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva:
N-izopropil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
68. Jedinjenje prema Pristupu 33, nazivano: 3- [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(l-fenil-etil)-benzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 69. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva: 4- (5 - { 3 - [(2-metil-piridin-3 -ilmetil)-karbamoil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; ili
njegova farmaceutski prihvatljiva so.
70. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od: 4-({2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina;
4-({2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina; i
2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(4-trifluorometil-benzil)-benzamid; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
71. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva: benzil{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil}-amin hidrohlorid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 72. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od: (4-metansulfonil-benzil)-{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil}-amin; i 4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzilamino}-metil) benzoeva kiselina; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
73. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano od: 4-{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benziloksimetil}-benzoeva kiselina; i 4-{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benziloksi} benzoeva kiselina; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 74. Jedinjenje prema Pristupu 33, odabrano-od: 4-{5-[3-(3-fenil-prop-1 -inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; i 4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. 75. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva: 4-{5-[3-(3-metil-3-fenil-but-1 -inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 76. Jedinjenje prema Pristupu 33, naziva: 4-{5-[3-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Drugi aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule I odabrano od: 4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-sirćetna kiselina;
1- [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-ciklopropankarboksilna kiselina;
4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil) benzamid; 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-2-metil-benzoeva kiselina; i
4-(5- {3 - [3 -(4-fluorofenil)-prop-1 -inilj-fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-cikloheksan-karboksilna kiselina;
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule I odabrano od: 2- (5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-oksazol-4-karboksilna kiselina;
2-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-tiazol-4-karboksilna kiselina; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule I odabrano od: 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-6-metil-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina;
4-{5-[2-(3,4-difluoro-benzilkabamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina;
4-{5-[2-(3,4-difluoro-benzilkabamoil)-6-metil-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; i
4-(5-{2-[(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-karbamoil]-piridin-4-il}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule I odabrano od: 4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-benzoeva kiselina;
4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4jtiadiazol-2-il-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina;
4-(2-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil}-oksazol-5-il)-benzoeva kiselina;
4-(2-{3-[5-(4-hloro-fenil)-oksazol-2-il-fenil}-oksazol-5-il)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-oksazol-2-il-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina;
4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoeva kiselina;
4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4]oksadiazol-2-il-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina;
4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-oksazol-2-il-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoeva kiselina;
4-(2- {3 - [5 -(4-hloro-fenil)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil} -oksazol-5-il)-benzoeva kiselina; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
77. Farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje formule I prema Pristupu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem. 78. Farmaceutski preparat prema Pristupu 77,koje sadrži jedinjenje formule I prema bilo kom od pristupa 2 do 76, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem. 79. Metod za inhibiranje enzima MMP-13 kod životinja, koji sadrži administraciju životinjama MMP-13 inhibirajućeg iznosa jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 80. Metod prema Pristupu 79, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 81. Metod za lečenje oboljenja u kojima posreduje enzim MMP-13, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od takvih bolesti netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 82. Metod prema Pristupu 81, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 83. Metod za lečenje artritisa, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od artritisa netoksične antiartritički efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 84. Metod prema Pristupu 83, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 85. Metod za lečenje osteoartritisa, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od osteoartritisa netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 86. Metod prema Pristupu 85, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 87. Metod za lečenje reumatoidnog artritisa, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od reumatoidnog artritisa netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 88. Metod prema Pristupu 87, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 89. Metod za lečenje psorijatičnog artritisa, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od psorijatičnog artritisa netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 90. Metod prema Pristupu 89, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 91. Metod za lečenje kancera, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od kancera netoksične anti-kancerne efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 92. Metod prema Pristupu 91, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 93. Metod za lečenje kancera dojke, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od kancera dojke netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 94. Metod prema Pristupu 93, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 95. Metod za lečenje ateroskleroze, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od ateroskleroze netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 96. Metod prema Pristupu 95, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 97. Metod za lečenje inflamacije, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od inflamacije netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. 98. Metod prema Pristupu 97, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. 99. Metod za lečenje srčanog zastoja (aresta), koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od srčanog zastoja netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
100. Metod prema Pristupu 99, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
101. Metod za lečenje makularne degeneracije povezane sa starošću, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od makulatne degeneracije povezane sa starošću netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
102. Metod prema Pristupu 101, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
103. Metod za lečenje hroničnog obstruktivnog oboljenja pluća, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od hroničnog obstruktivnog oboljenja pluća netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
104. Metod prema Pristupu 103, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
105. Metod za lečenje oboljenja srca, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od oboljenja srca netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
106. Metod prema Pristupu 105, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
107. Metod za lečenje multipl skleroze, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od multipl skleroze netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
108. Metod prema Pristupu 107, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
109. Metod za lečenje psorijaze, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od psorijaze netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
110. Metod prema Pristupu 109, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
111. Metod za lečenje astme, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od astme netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
112. Metod prema Pristupu 111, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
113. Metod za lečenje srčane insuficijencije, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od srčane insufucijencije netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
114. Metod prema Pristupu 113, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
115. Metod za lečenje inflamatornog oboljenja creva, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od inflamatornog oboljenja creva netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
116. Metod prema Pristupu 115, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
117. Metod za lečenje osteoporoze, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od osteoporoze netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
118. Metod prema Pristupu 117, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
119. Metod za lečenje periodontalnog oboljenja, koji sadrži administraciju pacijentu koji boluje od periodontalnog oboljenja netoksične efektivne količine jedinjenja formule I prema Pristupu 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
120. Metod prema Pristupu 119, gde je jedinjenje formule I prema bilo kome od Pristupa 2 do 76, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
121. Metod prema bilo kome od Pristupa 79 do 120, gde je jedinjenje formule I prema Pristupi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, administrirano kao farmaceutski preparat prema Pristupima 77 ili 78.
122. Jedinjenje prema Pristupu 1, gde je S, N, a Q je N(H)C(0).
123. Jedinjenje prema pristupup 1, gde je W, N, a Q je N(H)C(0).
Drugi aspekt ovo pronalaska je postupak za sintezu jedinjenja formule I prema postupcima opisanim u daljem tekstu.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule Ia
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde
R 1 i R 2 su nezavisno izbrani od: supstituisanog Ci-d alkila, supstituisanog d-d alkenila; supstituisanog C2-C6alkinila; supstituisanog d-d cikloalkila; supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); supstituisanog 3- do 6- članog heterocikloalkila, supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila), fenil-(Ci-C6alkilenila), supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenila), 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila), supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila), fenila, supstituisanog fenila, 5-, 6-09-, i 10-članog heteroarila, supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila, R30-(Ci-d alkilenila), supstituisanog R30-(Ci-d alkilenila), fenila, supstituisanog fenila, 5- ili 6-članog heteroarila, supstituisanog 5- ili 6- članog heteroarila, 8- do članog heterodiarila, supstituisanog 8- do 10- članog heterodiarila, fenil-0-(Ci-C8alkilenila), supstituisanog fenil-0-(Ci-Cg alkilenila), fenil-S-(Ci-C8alkilenila), supstituisanog fenil-S-(Ci-C8alkilenila), fenil-S(0)-(d-C8alkilenila), supstituisanog fenil-S(0)-(d-d alkilenila), fenil-S(0)2-(C|-C8alkilenila), i supstituisanog fenil-S(0)2-(d-d alkilenila),
Svaki R3je nezavisno izabran od : supstituisanog d-d alkila, supstituisanog d-d cikloalkila, fenil-(d-d alkilenila), supstituisanog fenil-(d-d alkilenila),, 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(d-d alkilenila), supstituisanog, 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(d-d alkilenila), fenila, supstituisanog fenila, 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila, supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila
Svaki od S, T, U, i W je C-R4; ili
Jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su C-R<4>; ili
Dva od S, T, U, i W su N, a druga dva S, T, U, i W su C-R<4>; ili
T je C-R<4>a svaki od S, U, i W je N; ili
Uje C-R<4>a svaki od S, T, i Wje N; ili
S je C-R<4>, a svaki od T, U, i V je N;
Svaki R4 je nezavisno izabran od H, F, CH3, CF3, C(0)H, CN, HO, CH30, C(F)H20, C(H)F20;
V je 5-člani heteroarilenil; i
Q je izabran od OCH2, N(R<6>)CH2, OC(O), CH(R<6>)C(0), OC(NR<6>), CH(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)C(0), N(R<6>)C(S), N(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)CH2, SC(O), CH(R<6>)C(S), SC(NR<6>), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), OC, CH2C=C, OCCH2, CF2OC, OCCF2,
ili
V je C(0)0, C(S)0, C(0)N(R<5>), ili C(S)N(R<5>); i
Q je izabran od: OCH2, N(R<6>)CH2, CH(R<6>)C(0), OC(NR<6>), CH(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)CH2, CH(R<6>)C(S), SC(NR<6>), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=CCH2, OCCF2,
R5 je H ili d-C6 alkil;
R6 je H, Ci-Cćalkil, C3-C6cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; fenil, benzil, ili 5-ili 6-člani heteroaril;
X je O, S, N(H), ili N(C,-C6alkil);
Svaki V<1>je nezavisno C(H) ili N;
Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili atomu azota, nezavisno izabranim od: C\- Cs alkila, C2-C6alkenila, C2-C6alkinila, C3-C6cikloalkila, C3-C6cikloalkilmetila, fenila, fenilmetila, 3- do 6-članog heterocikloalkila, 3- do 6-članog heterocikloalkilmetila, cijano, CF3, (Ci-C6alkil)-OC(O), HOCH2, (CrC6alkil)-OCH2, H2NCH2, (C,-C6alkil)-N(H)CH2, (C,-C6alkil)2-NCH2, N(H)2C(0), (Ci-C6alkil)-N(H)C(0), (C,-C6alkil)2-NC(0), N(H)2C(0)N(H), (Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H), N(H)2C(0)N(C,-C6alkil), (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)N(C,-C6alkila), (C,-C6alkil)2-NC(0)N(H), (C,-C6alkil)2-NC(0)N(Ci-C6alkila), N(H)2C(0)0, (C,-C6alkil)-N(H)C(0)0, (C,-C6alkil)2-NC(0)0, HO, (C,-C6alkil)-0, CF30, CF2(H)0, CF(H)20, H2N, (C,-C6alkil)-N(H), (C,-C6alkil)2-N, 02N, (C,-C6alkil)-S, (d-C6alkil)-S(O), (C,-C6alkil)-S(0)2, (CrC6 alkil)2-NS(0), (C,-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(Ci-C8alkilenil)m, (C,-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(Ci-C8alkilenil)m, HO-C(=0)-(Ci-C3alkilenil), HO-C(=0)-(C3-C6cikloalkilen-l-il), fenila supsituisanog sa jednim ili dva supstituenta odabranih od F, Cl, OH, OCH3, ON, COOH, COOCH3, C(=0)CH3, i CF3, i 5- ili 6-članog heteroarila, 5-ili 6-članog heteroarila sa jednim supstituentom odabranim od F, Cl, OH, OCH3, ON, COOH, COOCH3, C(=0)CH3, i CF3, SO3H, PO3H, i R<7>R<7a->(J)m-N(H)CH2, gde je m ceo broj 0 ili 1; J je N-C(=0); a R<7>i R<7a>su nezavisno izabrani od vodonika, CpC^alkila, ( C\- C(, alkil)-C(=0), Ci-Cćalkila supstituisanog sa 1 ili 2 OH, (C1-C3alkil)-0-(C)-C3alkilenil), 5- ili 6-člani heteroaril-S(=0), i (Cj-Cćalkil)-S(0)2;ili R<7>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa atomom azota za koji su oba vezani da grade (i) 3- do 6-člani heterocikloalkil, po izboru supstituisan sa CH3ili okso (t.j., =0), a koji sadrži atom azota, 0 ili 1 atom 0 ili S, i atome ugljenika, ili (ii) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži atom azota, 0 ili 1 dodatni atom N, i atome ugljenika.
gde svaki supstituent može dalje biti odabran od;
halo;
H02C; i
OCH2O; gde je svaki 0 vezan za susadne atome ugljenika da grade 5- člani-prsten;
gde 2 supstituentaa mogu biti uzeti zajedno sa azomom ugljenika za koji su
oba vezani da grade grupu C=0;
gde dva susedna, suštinski sp<2>atoma ugljenika mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade diciklični diradikal izabran od:
RjeHiliCi-C6 alkil;
m je ceo broj od 0 ili 1;
gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, gde nisu prisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil;
gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(CrCealkila), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu;
gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkila), i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi.
gde sa bilo kojom (Ci-Cćalkil)2-N grupom, C\- Ce alkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i
gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i V je izabran od:
gde je X, O, SiN(H).
Naredni aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i Q je C=C ili N(R<6>)C(0).
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i Q je izabran od:
gde je X, O, Sili N(H).
Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje formule Ia, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i svaki od R<1>i R<2>je nazavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Fenil (Ci-Cćalkilenila);
Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- ( C\- C(, alkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- ( C\- C(, alkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi 0 i S nisu vezani jedan za drugi; i gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
Sledeć aspekt ovog pronalaska je jedinjenje Formule Ia formula Ha, III, IV, V, VI, VII, ili VIII
ili njihova farmaceutski prihvatljiva so,
gde T je CH ili N, X je O, S, ili N(H), i svaki od R i R je nazavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila);
Fenil ( C\- Ce alkilenila);
Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila);
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- ( C\- C(, alkilenila);
Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila);
gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi 0 i S nisu vezani jedan za drugi; i
gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
Sledeći aspekt ovog pronalaskaje jedinjenje formule Ia odabrano od: 4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-tiazol-2-il]-fenil} [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline (B5); i
4-(5-{3-[5-(4-hloro-fenil)-oksazol-2-il]-fenil} [1,3,4] tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline: ili
njihova farmaceutski prihvatljiva so
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pronalazak obezbeđuje jedinjenja definisana formulom I
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde su R<1>, Q, S, T, U, V, i R<2>kao što je prethodno opisano.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje formule I prema, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pomešanu sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem.
Pronalazak takođe obezbeđuje metode za inhibiranje enzima MMP-13 kod životinja, koje sadrže administraciju životinjama jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Pronalazak takođe obezbeđuje metode za lečenje oboljenja u kojima posreduje enzim MMP-13 kod pacijenata, koje sadrže administraciju pacijentu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bilo samog ili u farmaceutskom preparatu.
Pronalazak takođe obezbeđuje metode za lečenje oboljenja kao što su oboljenja srca, multipl skleroza, osteo- i reumatoidni artritis, atrtritis koji nije osteo-ili reumatoidni artritis, srčana insuficijencija, inflamatorna oboljenja creva, srčani zastoj (arest), makularna degeneracija povezana sa starošću, hronična i obstruktivna pulmonarna oboljenja, astma, periodontalna oboljenja, psoriaza, aterosklerza, i osteoporoza kod pacijenta, koje sadrže administraciju pacijentu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bilo samog ili u farmaceutskom preparatu.
Pronalazak takođe obezbeđuje kombinacije, koje sadrže jedinjenje formule I, ili njegove farmaveutski prihvatljive soli, zajedno sa drugim farmaceutski aktivnim komponentama kao što je opisano.
Kao što se vidi u ranijem tekstu, grupa formula I obuhvata "Ci-Cćalkil" grupe. C\- Ce alkil grupe su pravi ili razgranati ugljenikovi lanci koji imaju 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri Ci-Cćalkil grupa obuhvataju metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2,2-dimetiletil, 1-pentil, 2-pentil, 2,2-dimetilpropil, i 1-heksil.
Izraz "supstituisani C\- Ce alkil" označava alkil grupu kao što je gore definisano koja je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno odabranih od ranije navedene liste. Ilustrativni primeri supstituisanih C\- C(, alkil grupa uključuju CH2OH, CF2OH, CH2C(CH3)2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0)-CH3, (CH2)4-S-CH3, CH(C02H)CH2CH2C(0)NMe2, (CH2)5NH-C(0)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-fluorofenil), CH(OCH3)CH2CH3, CH2S02NH2, i CH(CH3)CH2CH2OC(0)CH3.
Izraz "C2-C6alkenil" označava pravu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i 1 ili 2 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, i uključuje alenil grupu. Tipični primeri C2-C6alkenil grupa obuhvataju etenil, 1-propen-l-il, 1-propen-2-il, 2-propen-l-il, l-buten-3-il, 2-penten-2-il, i l-heksen-6-il.
Izraz "supstituisani C2-C6alkenil" označava C2- Ce alkenil kao što je gore definisano koja je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno odabranih od ranije navedene liste. Ilustrativni primeri supstituisanih C2-C6alkenil grupa uključuju C(H)=C(H)CH2OH, CH=CF2, CH2C(H)=C(H)-C(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2)C02CH3, C(H)=C(H)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C(H)-C(0)-CH3, C(H)=C(CH3)-S-CH3, C(H)=C(H)-C(H)=C(CH3)-C02Me, i
C(H)=C-C(H)OC(0)CH3.
Izraz "C2-C6alkinil" označava pravu ili razgranatu ugljovodoničnu grupu koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma i 1 ili 2 ugljenik-ugljenik trostruke veze. Tipični primeri C2-C6 alkinil grupa obuhvataju etenil, 1-propin-l-il, l-propin-3-il, l-butin-3-il, 2-pentin-2-il, i l-heksin-6-il.
Izraz "supstituisani C2-C6alkinil" označava C2-C6alkinil grupu, kao što je gore definisano koja je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno odabranih od ranije navedene liste. Ilustrativni primeri supstituisanih C2-C6alkinil grupa uključuju C=CCH2OH, OCF, CH2C=C-(CH2)2CF2OH, OC-CH2C02CH3, CH2OC-CF3, CH2-CH2-C=C-C(0)-CH3, OC-S-CH3 i C=C-C(0)OC(0)CH3.
Izraz "C3-C6cikloalkil" označava nesupstitusanu cilkičnu ugljovodoničnu grupu koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma. C3-Cćcikloalkil može po izboru da sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. C3-C6cikloalkil grupa uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopenten-l-il, ciklopenten-4-il, i cikloheksil.
Izraz "supstituisani C3-C6cikloalkil" označava C3-C6alkil grupu kao što je gore definisano koja je supstituisana sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno odabranih iz ranije navedene liste. Ilustrativni primeri supstituisanih C3-C6cikloalkil grupa uključuju 1-hidroksi-ciklopropil, ciklobutanon-3-il, 3-(3-fenil-ureido)-cikopent-l-il, i 4-karboksi-cikloheksil.
Izraz "3- do 6-člani heterocikloalkil" označavanesupstituisanu zasićenu
cikličnu grupu nezavisno izabranu od 2 0, 1 S, 1 S(0), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) i 2 N(Cr Cćalkil, gde, kad su prisutna dva atoma 0 ili jedan atom O ijedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O ijedan atom S nisu vezani jedan za drugi. Po izboru, 3- do 6-člani heterocikloalkil može da sadrži jednu uglenik-ugljenik ili uglenik-azot dvostruku vezu. Ilustrativni primeri 3- do 6-članih heterocikloalkila obuhvataju aziridin-l-il, 1-oksa-ciklobutan-2-il, tetrahidrofuran-3-il, morfolin-4-il, 2-tiacikloheks-l-il, 2-okso-2-tiacikloheks-l-il, 2,2-diokso-2-tiacikloheks-l-il, i 4-metil-piperazin-2-il.
Izraz "supstituisani 3- do 6-člani heterocikloalkil" označava 3- do 6-člani heterocikloalkil što je gore definisano, koji je supstituisan sa od 1 do 4 supstituenata nezavisno odabranih iz ranije navedene liste. Ilustrativni primeri supstituisanih 3- do 6-članih heterocikloalkila uključuju 2-hidrokasi-aziridin-l-il, 3-okso-l-oksa-ciklobutan-2-il, 2,2-dimetil-tetrahidrofuran-3-il, 3-karboksi-morfolin-4-il, 1-ciklopropil-4-metil-piperazin-2-il.
Izraz "HO-C(=0)-( C3-Cćcikloalkilen-l-il)" označava radikalnu grupu koja ima formulu (A):
Izraz " C{- Ce alkilenil" označava zasićeni ugljovodonični diradikal koji je prav ili razgranat i ima 1 do 6 ugljenikovih atoma. Ci-Cćalkilenil koji ima 2 do 6 atoma ugljenika može po izboru sa sadrži jednu ugljenik-ugljenik dvostruku vezu. Ilustrativni primeri C1-C6alkilenil grupa obuhvataju CH2, CH2CH2, C(CH.3)H, C(H)(CH3)CH2CH2i CH2C(H)=C(H)CH2. Analogno, C1-C3alkilenil označava označava zasićeni ugljovodonični diradikal koji je prav ili razgranat i ima 1 do 3 ugljenikova atoma.
Izraz "C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenil)" označava C3-C6cikloalkil, kao što je gore defmisan, vezan preko Ci-Cčalkilenila, kao što je gore definisan.
Izraz " supstituisani C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenil)-(C 1 -Cćalkilenil)" označava ssupstituisani C3-C6cikloalkil, kao što je gore definisan, vezan preko C1-C6alkilenila, kao što je gore definisan.
Izraz "3- do 6-člani heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenil)" označava 3- do 6-člani heterocikloalkil, kako je ranije definisan, vezan preko Ci-Cćalkilenila, kako je ranije definisan.
Izraz "supstituisani 3-'tlo 6-člani heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenil)" označava ssupstituisani 3- do 6-člani heterocikloalkil, kako je ranije definisan, vezan preko Ci-Cćalkilenila, kako je ranije definisan.
Izraz "fenil-(Ci-C6alkilenil)" označava fenil grupu vezanu preko Ci-Cć
alkilenil diradikala, gde je Ci-Cćalkilenil kao stoje gore definisan. Ilustrativni primeri fenil- (Ci-Cć alkilenil) uključuju benzil, 2-feniletil, 1-fenil-prop-l-il, i 3-fenil-propil.
Izraz "supstituisani fenil-( Ci-Cćalkilenil)" označava fenil-( Ci-Cćalkinlenil)" kao što je gore definisan, koji je supstituisan na fenil i/ili Ci-Cćalkilenil grupi sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno odabranih iz liste ranije navedene. Ilustrativni primeri supstituisanog fenil -(Ci-Cćalkilenil) uključuju 4-fluoro-fenilmetil, 2-(4-karboksi-fenil)-etil, l-(2,4-dimetoksi-fenil)-2-okso-propil, i 1-fenil 5,5-difluoropentil.
Izraz "naftil" obuhvata 1-naftil i 2-naftil.
Izraz "naftil-(Ci-Cćalkilenil)" označava naftil grupu vezanu preko Ci-Cćalkilenil diradikala, gde je Ci-Cćalkilenil kao što je gore definisan. Ilustrativni primeri naftil- (Ci-Cć alkilenil) uključuju naft-l-ilmetil, 2-(naft-l-il)etil, i 3-(naft-2-il)-l -pentil.
Izraz "supstituisani naftil-( C|-Cćalkilenil)" označava naftil-( Ci-Cćalkinlenil)"kao što je gore definisan, koji je supstituisan na naftil i/ili Ci-Cćalkilenil grupi sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno odabranih iz liste ranije navedene.
Ilustrativni primeri supstituisanog naftil -(Ci-Cćalkilenil) uključuju 4-fluoro-(naft-l-il)metil, 2-(4-karboksi-(naft-l-il))-etil, l-(2,4-dimetoksi-(natf-l-il)-2-okso-propil, i 1-(naft-l-il) 5,5-difluoropentil.
Izraz "5-, 6-, 9-, i 10-člani heteroaril" označava 5-člani, monociklični
heteroaril, 6-člani, monociklični heteroaril, 9-člani 6,5-kondenzovani diciklični heteroaril, ili 10-člani 6,6-kondenzovani diciklični heteroaril, koji ima atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-Cćalkil), i 4 N, gde je najmanje jedan od dva kondenzovana prstena aromatični,
gde, kad su prisutna oba atoma O i S, atomi 0 i S nisu vezani jedan za drugi, kao što je definisano u daljem tekstu: (i) Izraz "5-člani, monociklični heteroaril" označava 5-člani, monociklični, aromatični prsten kao što je ranije definisano i ima atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkil), i 4 N. Ilustrativni primeri 5-članog, monocikličnog heteroarila uključuju tiofen-2-il, furan-2-il, pirol-3-il, pirol-l-il, imidazol-4-il, izoksazol-3-il, oksazol-2-il, tiazol-4^il, tetrazol-l-il, 1,2,4-oksadiazol-3-il, 1,2,4-triazol-l-il, i pirazol-3-il; (ii) Izraz "6-člani, monociklični heteroaril" označava 6-člani, monociklični, aromatični prsten kao što je ranije definisano i ima atome ugljenika i od 1 do 2 atoma N. Ilustrativni primeri 6-članog, monocikličnog heteroarila uključuju piridin-2-il, piridin-4-il, pirimidin-2-il, piradizin-4-il, i pirazin-2-il; (iii) ) Izraz "9-člani, 6,5-kondenzovani, diciklični heteroaril" označava 9-člani, aromatični, kondenzovani diciklični prsten kao što je ranije definisano i ima atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani od 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkil), i 4 N. Primeri koji ilustruju 9-člani, kondenzovani, diciklični heteroaril uključuju indol-2-il, indol-6-il, izo-indiol-2-il, benzimidazol-2-il, benzimidazol-l-il, benztriazol-l-il, benztriazol-5-il, benzoksazol-2-il, benzotiofen-5-il, benzofuran-3-il, i indan-l-il; i (iv) Izraz "10-člani, 6,5-kondenzovani, diciklični heteroaril" označava 10-člani, aromatični, kondenzovani diciklični prsten kao što je ranije definisano i ima atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani od 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C(,alkil), i 4 N. Primeri koji ilustruju 10-člani, kondenzovani, diciklični heteroaril uključuju hinolin-2-il, izohinolin-7-il, i benzopirimidin-2-il.
Izraz " supstituisani 5-, 6-, 9-, i 10-člani heteroaril" označava 5-, 6-, 9-, i 10-člani heteroaril kaao što je gore definisano, koji je supstituisan na ugljenikovom (CH) atomu i/ili atomu azota [N(H)] u slučaju 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila, sa od 1 do 4 supstituenta nezavisno izabranih iz liste gore navedene.
Primeri koji ilustruju supstituisani 5-člani, monociklični heteroaril uključuju 2-hidroksi-oksazol-4-il, 5-hloro-tiofen-2-il, l-metilimidazol-5-il, l-propil-pirol-2-il, l-acetil-pirazol-4-il, l-metil-l,2,4-triazol-3-il, i 2-heksil-tetrazol-5-il.
Primeri koji ilustruju supstituisani 6-člani, monociklični heteroaril uključuju 4-acetil-piridin-2-il, 3-fluoro-piridin-4-il, 5-karboksi-pirimidin-2-il, 6-terc butil-piradizin-4-il, 5-hidroksi-pirazin-2-il i lH-piridin-4-on-l-il.
Primeri koji ilustruju supstituisani 9-člani, kondenzovani, diciklični heteroaril uključuju 3-(2-aminometil)-indol-2-il, 2-karboksi-indol-6-il, 1-(metansulfonil)-izo-indol-2-il, 5-trufluorometil-6,7-difluoro-4-hidroksimetil-benzimidazol-2-il, 4-(3-metilureido)-2-cijano-benzimidazol-1 -il, 1 -metilbenzimidazol-6-il, 1 - acetilbenztriazol-7-il, l-metansulfonil-indol-3-il, l-cijano-6-aza-indol-5-il, i 1 -(2,6-ddihlorofenilmetil)-benzpirazol-3 -il.
Primeri koji ilustruju supstituisani 10-člani, kondenzovani, diciklični heteroaril uključuju 5,7-dihloro-hinolin-2-il, etil estar izohinolin-7-il karboksilne kiseline, i 3-bromo-benzopirimidin-2-il.
Izraz "5-člani, heteroarilenil" označava 5-člani, monocikličnu, aromatičnu prstenastu diradikalnu frupu koja ima atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su izabrani od 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(Ci-C6alkil), i 4 N. Po izboru, heteroarilenil može biti nesupstituisan ili supstituisan na atomu ugljenika (CH) ili na atomu azota [N(H)] sa jednim supstituentom odabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil. Primeri koji ilustruju 5-člani heteroarilenil uključuju tiofen-2,5-diil, furan-2,3-di-il, pirol-l,3-di-il, imidazol-l,4-diil, tetrazol-2,5-diil, tetrazol-l,5-diil, oksadiazol-3,5-diil, tiazol-2,4-diil, i pirazol-1,3-diil.
Prioritetni supstituenti za supstituisani fenil, supstituisani naftil (t.j., supstituisani 1-naftil ili 2-naftil), i prioritetni supstituenti na atomima ugljenika za supstituisani 5-člani, monociklični heteroaril, supstituisani 6-člani, monociklični heteroaril i supstituisani 9- ili 10-člani, kondenzovani diciklični heteroaril su C1-C4alkil, halo, OH, O- C,-C4alkil, okso ("=0"), 1,2-metilendioksi, CN, N02, N3, NH2, N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)CH3, OC(0)-C,-C4alkil, C(0)-H, C02H, C02-(C,-C4alkil), C(0)-N(H)OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N(Me)2, NHC(0)CH3, N(H)C(0)NH2, SH, S-C1-C4alkil, OCH, C(=N0H)-H, C(=N0H)-CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2N(H)CH3, CH2N(CH3)2, C(H)F-OH, CF2-OH, S(0)2NH2, S(0)2N(H)CH3, S(0)2N(CH3)2, S(0)-CH3, S(0)2CH3, S(0)2CF3, ili NHS(0)2CH3..
Naročito prioritetni supstituenti su 1,2-metilendioksi, metoksi, etoksi, -O-C(0)CH3, karboksi, karbometoksi, i karboetoksi.
Izraz "1,2-metilendioksi" označava diradikalnu grupup -0-CH2-0-, gde je supstituent 1,2-metilendioksi vezan za susedni atom ugljenika grupe koja je supstituisana da gradi 5-člani prsten. Primeri koji ilustruju grupe supstituisane 1,2-.metilendioksi grupom uključuju l,2-benzoksazol-5-il formule B
koji je fenil grupa supstituisana sa 1,2-metilendioksi.
Kondenzovana diciklična grupa je grupa gde dva prstena dele dva, i samo dva atoma.
Treba razumeti da heteroaril i heterocikloalkil grupe mogu da ne sadrže dva atoma prstena vezana jedan za drugi, i to atome kiseonika i/ili sumpora.
Izraz "okso" označava =0. Okso je pripojen za atom ugljenika, osim ako je drugačije naznačeno. Okso, zajedno sa atomom ugljenika za koji je vezan gradi karbonil grupu (t.j., C=0).
Izraz "heteroatom" obuhvata O, S, S(0), S(0)2, N, N(H), i N(Ci-C6alkil). Izraz "halo" označava fluoro, hloro, bromo i jodo.
Izraz "amino" označava NH2.
Izraz "dva susedna suštinski sp ugljenikova toma" označava atome ugljenika koji sadrže ugljenik-ugljenik dvostruku vezu koja je sposobna da bude supstituisana na svakom atomu ugljenika, gde je ugljenik-ugljenik dvostruka veza sadržana u aromatičnoj ili nearomatčnoj, cikličnoj ili necikličnoj, ili karbocikličnoj ili heterocikličnoj grupi.
Izraz "tercijani organski amin" označava trisupstituisanu grupu azota, gde su tri supstituenta nezavisno odabrani od C1-C12alkila, C3-C12cikloalkila, benzila, ili gde dva od supstituenata su uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani da grade 5- ili 6-člani, monociklični heterociklični prsten koji sadrži jedan atom azota i atome ugljenika, a treći supstituent je izabran od Ci-Ci2alkila i benzila, ili gde su tri supstituenta uzeta zajedno sa atomom azota za koji su vezani da grade 7- do 12-člani diciklični heterociklični prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota i atome ugljenika, i po izboru C=N dvostruku vezu kad su prisutna dva atoma azota. Primeri koji ilustruju tercijarni organski amin uključuju trietilamin, diizopropiletilamin, benzil dietilamino, diicikloheksilmetil-amin, l,8-diazadiciklo[5.4.0]undek-7-ene (DBU), 1,4-diazadiciklo[2.2.2]oktan (TED), i l,5,diazadiciklo[4.3.0]non-5-en.
Izraz " farmaceutski preparat" označava preparat pogodan za administraciju u medicinskoj i veterinarskoj upotrebi.
Izraz "pomešan" i izraz "u smeši" su sinonimi i označavaju stanje u homogenoj ili heterogenoj smeši. Prioritna je homogena smeša.
Izraz "pacijent" označava sisara. Prioritetni pacijenti su ljudi, mačke, krave, konji, svinje, i ovce.
Izraz "životinja" označava sisara, kao što je gore definisano. Prioritetne životinje uključuju ljude, mačke, pse, konje, svinje, ovce, krave, majmune, pacove, miševe, zamorčad, i zečeve.
Izraz "sisar" obuhvata ljude, prateće životinje kao što su mačke i psi, primate kao što su majmuni i šimpanze, i stoku kao što su konji, krave, svinje, i ovce.
Izraz "stoka" kako je ovde korišćen odnosi se na pripitomljene četvoronošce, što obuhvata one koji se gaje zbog mesa i raznih nuzpridukata, na primer, goveče uključujući goveda i druge članove roda Bos, svinje, uključujući domaću svinju i ostale članove roda Sus, životnje koje pripadaju rodu ovaca uključujući ovce i druge članove roda Ovis, domaće koze i druge članove roda Capra, pripitomljene četvoronošce koji se gaje za specijalne svrhe kao što je njihova upotreba kao tovarnih životinja, na primer, konje,uključujući domaće konje i druge članove porodice Equidae, roda Equus, ili za spasilačke i stražarske dužnosti, na primer, pse uključujući domaće pse i druge članove roda Canis; i domaće četvoronošce koji su gajeni prvenstveno za rekreacione svrhe, na primer članove Equus i Canis, kao rod mačaka uključujući domaće mačke i druge članove porodice Felidae, rod Felis.
Izraz "antikancerna efektivna količina" označava količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog tautomera, dovoljnu da inhibira, zadrži ili izazove regresiju kancera koji je lečen kod pojedinačnog pacijenta ili populacije pacijenata. Na primer, kod ljudi i drugih sisara, antikancerna efektivna količina može bitit određena eksperimentalno u laboratoriji ili na klinici, ili to može biti količina koja se zahteva prema pravilima United States Food and Drug Administration, ili ekvivalentne strane agencije, za lečenje pojedinačnih kancera i pacijenata.
Izraz "anti-artritična efektivna količina" označava količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog tautomera, dovoljnu da inhibira, zadrži ili izazove regresiju artritisa koji je lečen kod pojedinačnog pacijenta ili populacije pacijenata. Na primer, kod ljudi i drugih sisara, anti-artritična efektivna količina može biti određena eksperimentalno u laboratoriji ili na klinici, ili to može biti količina koja se zahteva prema pravilima United States Food and Drug Administration, ili ekvivalentne strane agencije, za lečenje pojedinačnih artrits i pacijenata.
Izraz "količina koja inhibira MMP-13" označava količinu jedinjenja pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog tautomera, dovoljnu da inhibira enzim matriks metalproteinazu-13, uključujući i njegov skraćen oblik, uključujući njegove katalitičke domene, kod pojedinačne životinja ili populacije životinja. Na primer, kod ljudi i drugih sisara, količina koja inhibira MMP-13 može biti određena eksperimentalno u laboratoriji ili na klinici, ili to može biti količina koja se zahteva prema pravilima United States Food and Drug Administration, ili ekvivalentne strane agencije, za pojedinačne MMP-13 enzime i pacijente koji se leče.
Treba razumeti daje određivanje pogodnog doznog oblika, dozne količine i načina administracije , u okviru uobičajene farmaceutske i medicinske tehnike, i opisano je u daljem tekstu.
Izrazi "efektivna količina" i "terapeutski efektivna količina" su sinonimi i
označavaju količinu jedinjenja ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili njegovog solvata, koja je dovoljna da ostvari poboljšanje stanja koje je lečeno kad je administrirano pacijentu koji boluje od bolesti koje su posredovane MMP-13 i neobavezno od 0 do 12 dodatnih MMP enzima.
Izraz "tautomer" označava oblik jedinjenja pronalaska koje postoji u stanju ravnoteže sa izomernim oblikom jedinjenja pronalaska, gde je jedinjenje pronalaska sposobno da reaguje u bilo kom obliku na osnovu sposobnosti oblika da izomerizacijom pređu jedan u drugi in situ, kao i u reakcionoj smeši, u in vitro biološkoj probi, ili in vivo.
Izraz" E"znači entgegen, i označava daje konformacija oko dvostruke veze na koju se izraz odnosi, konformacija koja ima dve grupe supstituenata višeg ranga, određeno prema Cahn-Ingold-Prelog sistemu rangiranja, na suprotnim stranama dvostruke veze. JednaEdvostruka veza je ilustrovana niže jedinjenjem formule (W)
gde su dva supstituenta višeg reda grupe A i D. Izraz "Z" znači "zusammen", i označava daje konformacija oko dvostruke veze na koju se izraz odnosi, konformacija koja ima dve grupe supstituenata višeg ranga, određeno prema Cahn-Ingold-Prelog sistemu rangiranja, na istoj strani dvostruke veze. Jedna Z dvostruka veza je ilustrovana niže jedinjenjem formule (X)
'gde su dva supstituenta višeg reda grupe A i D.
Treba razumeti da se ranije mislilo da je SI' mesto MMP-13 većinom linearni kanal koji sadrži otvor na vrhu koji dozvoljava da amino-kiselinska strana lanca iz molekula supstrata ulazi za vreme vezivanja, i da je zatvoren na dnu. Prijavioci su otkrili da je SI' strana ustvari sastavljena od SI' kanala angularno povezanog sa novo otkrivenim džepom koji prijavioci zovu SI" mesto. SI" mesto je na dnu otvoreno za rastvor, što može da izloži rastvoru funkcionalnu grupu jedinjenja pronalaska prijavilaca. Primera radi, sada može da se smatra da SI' mesto MMP-13 enzima liči na čarapu sa rupom na prstima, gde je SI' kanal oblast od približno otvora do članka, a SI" mesto je oblast stopala ispod članka, pri čemu je oblast stopala angularno vezana za oblast članka.
Posebno, SI' kanal je specifični deo ST mesta i izgrađen je u velikoj meri od Leu218, Val219 i His222 i od ostataka od Leu239 do Tir244. Mesto vezivanja SI" koje je nedavno otkriveno je definisano ostacima od Tir246 do Pro 355. SI" mesto sadrži najmanje dva donora vodonične veze i aromaričnu grupu koja reaguje sa jedinjenjem pronalaska.
Ne želeći da se vežu za bilo koju posebnu teoriju, pronalazači veruju da bi SI" mesto moglo da bude mesto prepoznavanja za tripl heliks kolagen, prirodni supstrat za MMP-13. Moguće je da se konformacija SI" mesta modifikuje samo kad se odgovarajuće jedinjenje veže za MMP-13, i na taj način ometa proces raspoznavanja kolagena. Ova novo otkrivena šema vezivanja otvara mogućnost veće selektivnosti nego što se postiže šemom vezivanja poznatih selektivnih inhibitora MMP-13, gde poznata šema vezivanja zahteva vezivanje atoma katalitičkog cinka na aktivnom mestu i zauzimanje S1<1>kanala, ali ne i S1" mesta.
Izraz "Thour245" znači treonin 245 MMP-13 enzima.
Izraz "Thour247" znači treonin 247 MMP-13 enzima.
Izraz "Met253" znači metioninnin 253 MMP-13 enzima.
Izraz "His251" znači histidin 251 MMP-13 enzima.
Treba razumeti da matriks metaloproteinaze uključuju, ali nisu ograničene na, sledeće enzime: MMP-1, takođe poznat kao intersticijalna kolagenaza, kolagenaza 1, ili kolagenaza fibroblast tipa.
MMP-2, takođe poznat kao gelatinaza A ili 72 kDa Tip IV kolagenaza;
MMP-3, takođe poznat kao stromelizin ili stromelizin-1;
MMP-7, takođe poznat kao matrilizin ili PUMP-1;
MMP-8, takođe poznat kao kolagenaza-2, neutrofilna kolagenaza ili kolagenaza polimorfonuklearnog tipa ("PMN-tip");
MMP-9, poznata takođe kao gelatinaza B ili 92 kDa tip IV kolagenaza;
MMP-10, takođe poznat kao stromelizin-2;
MMP-11, takođe poznat kao stromelizin-3;
MMP-12, takođe poznat kao metaloelastaza;
MMP-13; takođe poznat kao kolagenaza-3;
MMP-14, takođe poznat kao embrana-tip ("MT") 1-MMP ili MT1-MMP;
MMP-15, takođe poznat kao MT2-MMP;
MMP-16, takođe poznat kao MT3-MMP;
MMP-17, takođe poznat kao MT4-MMP;
MMP-18; i
MMP-19.
Ostali poznati MMP uključuju MMP-26 (Matrilizin-2).
Za potrebe ovog pronalaska, izraz "artritis", koji je sinonim sa izrazom "artritično stanje", obuhvata osteoartriris, reumatoidni artritis, degenerativna oboljenja zglobova, spondiloartropatije, gihtičan artritis, sistemski lupus eritematozus, juvenilni artitis, i psorijatični artritis. Alosterični inhibitor MMP-13 koji ima anti-artritični efekat je jedinjenje kao stoje ranije definisano koje inhibira progres, sprečava dalji progres, ili smanjuje progresiju, delimično ili potpuno, bilo koga ili više simptoma bilo koga artritičnog oboljenja ili poremećaja gore navedenog.
Izraz "IC50" znači koncentraciju jedinjenja, obično izraženu kao mikromolama ili nanomolarna, koja je potrebna da se inhibira katalitička aktivnost enzima za 50%.
Izraz "ED40" označava koncentraciju jedinjenja, obično izraženu kao mikromolama ili nanomolarna, koja je potrebna da se leči bolest kod oko 40% grupe pacijenata.
Izraz "ED40" označava koncentraciju jedinjenja, obično izraženu kao mikromolama ili nanomolarna, koja je potrebna da se leči bolest kod 30% grupe pacijenata.
Izraz "farmaceutski preparat" označava preparat koji je pogodan za administraciju u medicinskoj ili veterinarskoj upotrebi.
"Izraz "pomešan" i izraz "u smeši" su sinonimi i označavaju stanje homogene ili-heterogene smeše. Prioritetna je homogena smeša.
Kako je ovde korišćeno, izraz "oštećenje hrskavice" označava poremećaj hijalinske hrskavice i subhondralne kosti karakterisano hipertrofijom tkiva u i oko zglobova koji su uključeni, što može i ne mora biti praćeno deterioracijom površie hijalina hrskavice.
Izraz "lečenje", koji se odnosi na izraze "lečiti" i "lečen", označava administraciju kombinacije pronalaska kao što je gore definisano koja inhibira progres, sprečava dalji progres, ili smanjuje progresiju, delimično ili potpuno, bilo koga ili više simptoma bilo kog oboljenja ili poremećaja gore navedenog.
Izraz" jedinjenje pronalaska" označava jedinjenje Formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je u potpunosti ranije definisano.
Izraz "netoksični" označava daje efikasna doza 10 puta ili veća od doze kod koje je toksični efekat primećen kod 10% ili više populacije pacijenata.
Izraz "celekoksib" označava jedinjenje čije je ime 2-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il)-benzensulfonamid. Celekoksib je selektivni inhibitor ciklooksigenaze-2 ("COX-2") koji je sada odobrila FDA za lečenje artritisa, reumatoidnog artritisa, i Poliposis-familial adenomatus. Celekoksib se prodaje pod nazivom "Celebrex". Celekoksib je sada u kliničnoj proveri za lečenje kancera bešike, hemopreventativnog kancera pluća, i post-operativnog bola, i registrovan za lečenje dismenoreje. Celekoksib ima dole navedenu strukturu:
Izraz "valdekoksib" označava jedinjenje čije je ime 4-(5-metil-3-fenil-4-izoksazoIil)-benzensulfonamid. Valdekoksib je selektivni inhibitor COX-2" koji je odobrila FDA za lečenje osteoartritisa, reumatoidnog artritisa, dismenoraje, i opšteg bola, i prodaje se pod nazivom "Bextra". Valdekoksib je sada u kliničnoj proveri za lečenje migrene. Valdekoksib ima dole navedenu strukturu:
Treba razumeti daje COX-2 takođe poznat kao prostaglandin sintaza-2 i prostaglandin PFH2sintaza.
Selektivni inhibitor COX-2 znači da jedinjenje koje inhibira COX-2 selektivno u odnosu na COX-l tako da odnos IC50za jedinjenje sa COX-l podeljeno sa odnosom IC50za jedinjenje sa COX-2 je veći nego, ili jednak, 5, gde su odnosi određeni u jednoj ili više proba. Sve što je potrebno da se odredi da li je jedinjenje selektivni inhibitor COX-2 je da se jedinjenje proba u jednoj od proba dobro poznatih u tehnici.
Izraz "NSAID" je akronim za uzraz "nesteroidni anti-inflamatorni lek", što označava bilo koje jedinjenje koje inhibira ciklogenazu-1 ("COX-l") i ciklogenazu-2. Većina NSAID spada u jednu od sledećih pet strukturnih klasa: (1) derivati propionske kiseline, kao što je ibuprofen, naproksen, naprozin, diklofenak, i ketoprofen; (2) derivati sirćetne kiseline, kao što su tolmetin i sulindak; (3) derivati fenaminske kiseline, kao što je mefenamična kiselina i meklofenamična kiselina; (4) derivati difenilkarboksilne kiseline, kao što je diflunizal i flufenizal; i (5) oksikami, kao što je piroksim, peroksikam, sudoksikam, i izoksikam. Drugi korisni NSAID uključuju aspirin, acetominofen, indometacin, i fenilbutazon. Selektivni inhibitori cikloksigenaze-2 gore opisani se takođe smatrati kao NSAID.
Izraz "lekovi", koji je sinonim za izraze "aktivne komponente","aktivna jedinjenja", i "aktivni sastojci", obuhvata celekoksib, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, valdekoksib, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i alosterični inhibitor MMP-13, i može dalje da obuhvati jedan ili dva odrugih terapeutskih agenasa opisanih ranije.
Treba napomenuti da u Opisu pronalaska, izraz "pristup" se odnosi na jedan aspekt ovog pronalaska. Pristupi u Opisu pronalaska su nimerirani radi lakog upućivanja.
Jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli, ili njegovi tautomeri, obuhvataju jedinjenja koja su jedinjenja pronalaska. Alosterični inhibitor MMP-13 je bilo koje jedinmjenje formule I koje se alosterično vezuje na SI' mesto MMP-13 enzima, uključujući SI' kanal, i novo otkriveno SI" mesto, a da ne legira, koordinuje ili vezuje katalitički cink MMP-13.
Jedinjenje pronalaska koje je alosterični inhibitor MMP-13 može lako biti identifikovano na uobičajeni način u farmaceutskoj i medicinskoj tehnici probom alkin test jedinjenja za inhibiciju MMP-13 kao što je dalje opisano u Biološkim Metodama 1 ili 2, a za alosteričnu inhibiciju MMP-13 probom testa jedinjenja pronalaska za inhibiciju MMP-13 u prisustvu inhibitora katalitičkog cinka MMP-13, kao što je dalje opisano u Biološkim Metodama 3 i 4.
Dalje, jedinjenje ponalaska koje ima inflamatorni, analgetični, anti-artritični, ili efekat inhibiranja oštećenja hrskavice, ili bilo koju kombinaciju ovih efekata, može lako biti identifikovano jednom od uobičajenih metoda u farmaceutskoj ili medicinskoj tehnici, analizom jedinjenja pronalaska u bilo kom broju dobro poznatih analiza za merenje određivanja efekta jedinjenja pronalaska na oštećenje hrskavice, artritis, inflamaciju, ili bol. Ove analize uključuju analize in vitro koje koriste uzorke hrskavice i analize in vivo u životinjama koje mere degradaciju hrskavice, inhibiciju inflamacije, ili ublažavanje bola.
Na primer, što se tiče probe oštećenja hrskavice in vitro, jedna količina jedinjenja pronalaska ili kontrolnog nosača može biti administrirana hrskavici sa agensom koji oštećuje hrskavicu, i efekat inhibicije oštećenja hrskavice u oba testa ispitivan ukupnim ispitivanjem ili histopatološkim ispitivanjem hrskavice, ili merenjem bioloških markera oštećenja hrskavice kao što su, na primer, sadržaj proteoglikana ili sadržaj hidroksiprolina. Dalje, probe in vivo da bi se odredilo oštećenje hrskavice mogu biti izvedene na sledeći način: jedna količina jedinjenja pronalaska ili kontrolnog nosača može biti administrirana životinji sa agensom koji oštećuje hrskavicu, i efekat jedinjenja pronalaska na hrskavicu životinje može biti određen opštim ispitivanjem ili histopatološkim ispitivanjem hrskavice, posmatranjem efekta u akutnom modelu na funkcionalna ograničenja napadnutog zgloba koje je rezultata oštećenja hrskavice, ili merenjem bioloških markera oštećenja hrskavice kao što su, na primer, sadržaj proteoglikana ili sadržaj hidroksiprolina
U daljem tekstu opisano je više metoda za identifikaciju jedinjenja pronalaska sa osobinama inhibiranja oštećenja hrskavice. Količina koja će biti administrirana u analizi zavisi od određene analize koja se koristi, ali u svakom slučaju nije viša nego dobro poznata maksimalna količina jedinjenja koju pojedinačna analiza može efektivno da prihvati.
Na sličan način, jedinjenja pronalaska koja imaju osobine ublažavanja bola mogu biti identifikovane korišćenjem bilo kojeg od brojnih in vivo modela bola kod životinja.
Takođe na sličan način, jedinjenja pronalaska koja imaju anti-inflamatirne osobine mogu biti identifikovane korišćenjem bilo kojeg od brojnih in vivo modela inflamacije kod životinja. Na primer, kao primer inflamatornih modela, vidi S.A.D patent broj 6,329,429, koji je ovde inkorporiran kao referenca.
Slično, jedinjenja pronalaska koja imaju anti-artritičnene osobine mogu biti identifikovane korišćenjem bilo kojeg od brojnih in vivo modela artritisa kod životinja. Na primer, kao primer inflamatornih modela, takođe vidi S.A.D patent broj 6,329,429.
Ostala oboljenja i poremećaji kod sisara koji se mogu lečiti administracijom jedinjenja pronalaska bilo samog, ili sadržanog u farmaceutskom preparatu kao što je opisano u daljem tekstu, obuhvataju: groznicu (uključujući reumatski groznicu i groznice povezane sa influencom i drugim viralnim infekcijama), običnu prehladu, dismenoreju, menstrualne bolove, infiamatorno obljenje creva, Crohn-ovu bolest, emfizem, akutni respiratorni distres sindrom, astmu, bronhitis, hronična obstruktivna oboljenja pluća, Alzheimer-ovu bolest, toksičnost transplanta organa, kaheksiju, alergijske reakcije, alergijsku kontaktnu hipersenzitivnost, kancer (kao što je kancer čvrstog tumora uključujući kancer debelog creva, kancer dojke, kancer pluća i kancer prostate; hematopoietičke malignitete uključujući leukemije i limfome; Hodgkin-ovu bolest, aplastičnu anemiju, kancer kože i porodiču adenomatoznu polipozu), ulceraciju tkiva, peptične ulcere, gastritis, regionalni enteritis, ulcerativni kolitis, divertikulitis, povratne gastrointestalne lezije, gastrointestalno krvarenje, koagulaciju, anemiju, sinovitis, giht, ankilozni spondilitis, restenozu, periodontalna oboljenja, epidermolisis bulozu, osteoporozu, gubljenje veštačkih implanta zglobova, aterosklerozu, (uključujući aterosklerotičnu rupturu plaka), aneurizme aorte (uključujući abdominalnu aneurizmu aorte i aneurizmu aorte mozga), periarteritis nodozu, kongestivni srčani zastoj (arest), miokardijalni infarkt, slog, cerebralnu ishemiju, povrede glave, povrede kičmene moždine, neuralgiju, neuro-degenerativne poremećaje ( akutne i hronične), autoimune poremećaje, Huntington-ovu bolest, Parkinson-ovu bolest, migrenu, depresiju, periferalnu neuropatiju, bol ( uključujući bol leđa i vrata, glavobolju i zubobolju), gingivitis, cerebralnu amiloidnu angiopatiju, nootropično ili kongitivno povećanje, amiotropičnu lateralnu sklerozu, multipl sklerozu, okularnu angiogenezu, kornealne povrede, makularnu degeneraciju, konjuktivitis, abnormalno lečenje rana, iščašenje ili istegnuće mišića i zglobova, tendonitis, poremećji kože (kao što je psorijaza, ekcemi, skleroderma i dermatitis), mvastenia gravis, polimiozitis, miozitis, bursitis, opekotine, dijabetes ( uključujući tipove I i II dijabetesa, dijabetsku retinopatiju, neuropatiju i nefropatiju), invaziju tumora, rast tumora, metastaze tumora, kornealno stvaranje ožiljaka, oboljenja imunodeficijencije ( kao stoje AIDS kod ljudi i FLV, FIV kod mačaka), sepsu, prevremeni porođaj, hipotrombinemiju, hemofiliju, tiroiditis, sarkoidozu, Behcet-ove prijave sindrom, hipersenzitivnost, oboljenja bubrega, Rickettsial infekcije ( kao što je Lajmska bolest, Erlihioza), bolesti izazvane protozoom, ( kao što je malarija, giardia, coccidia), reproduktivni poremećaji, (prvenstveno kod stoke) epilepsija, konvulzije, i septični šok.
Drugi aspekti ovog pronalaska su jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su >10, >20, >50, >100 ili >1000 puta više potentne prema MMP-13 nego prema najmanje dva od bilo kog drugog MMP enzima ili TACE: Sledeći aspekti ovog pronalaska su jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koja su selektivni inhibitori MMP-13 prema 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 drugih enzima, ili prema TACE i 1, 2, 3, 4, 5, 6, ili 7 drugih MMP enzima.
Treba razumeti da je selektivnost jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, multidimenzionalna karalteristika koja obuhvata brojne druge MMP enzime i TACE kod kojih je prisutna selektivnost inhibicije MMP-13, i stepen selektivnosti inhibicije MMP 13 prema drugim pojedinačnim MMP ili TACE, merena, na primer, odnosom IC50u mikromolarnoj koncentraciji jedinjenja za inhibiciju drugih MMP enzima ili TACE i IC50u mikromolarnoj koncentraciji jedinjenja za inhibiciju MMP-13.
Kao što je gora diskutivano, jedan aspekt ovog pronalaska su nova jedinjenja koja su selektivni inhibitori enzima MMP-13. Selektivni inhibitor MMP-13, kao što je korišćeno u ovom pronalasku, je jedinjenje kojw je >5X više potentno in vitro prema MMP-13 nego prema bar jednom drugom matriks metaloproteinaza enzimu, kao što je, na primer, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, ili MMP-14, ili prema tumor nekrozis faktor alfa konvertazi ("TACE"). Prioritetni aspekt ovog-pronalaska su nova jfdinjenja koja su selektivni inhibitori MMP-13 u odnosu na MMP-1.
Pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima IC50sa bilo kojim MMP enzimom koje je manje ili jednako 50 mikromola. Prioritetna su jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje imaju IC50sa ljudskim MMP-13 cele dužine ("hMMP-13FL") ili ljudskim MMP katalitičkog domena ("hMMP-13CD") koje je manje ili jednako 50 mikromola. Prioritetnija su jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje imaju IC50sa ljudskim MMP-13 cele dužine ("hMMP-13FL") ili ljudskim MMP katalitičkog domena ("hMMP-13CD") koje je manje ili jednako 10 mikromola. Primeri bioloških metoda koje su korisne za određivanje IC50za jedinjenja pronalaska sa MMP su opisani u daljem tekstu u Biološkim Metodama 1 do 4. Bilo koje jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili bilo koja njegov oblik opisan gore, koji nema IC50sa bilo kojim MMP enzimom koje je manji, ili jednak 10 mikromola je isključen iz ovog ponalaska.
Neka jedinjenja pronalaska su sposobna da dalje formiraju netoksične farmaceutski prihvatljive soli, koje uključuju, ali nisu ograničene na, kisele adicione i/ili bazne soli. Kisele adicione soli su stvorene od baznih jedinjenja pronalaska, dok su bazne adicione soli stvorene od kiselih jedinjenja pronalaska. Svi ovi oblici su unutar opsega jedinjenja koja su korisna u pronalasku.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina baznih jedinjenja pronalaska uključuju netoksične soli izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodična, jodovodična , fluorovodična, fosforna, i slične, kao i netoksične soli izvedene od organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanoinske kiseline, hidroksi alkanoinske kiseline, alkandioinske kiseline, aromatske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline, itd. Takve soli obuhvataju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartarate, metansulfonate, i slične. Takođe treba imati u vidu i soli amino kiselina, kao stoje arginat i slične, glukonat, galaktorunat, ( vidi, na primer, Berge S. M. Et al., "Pharmaceutical Salts", J, of Pharma. Sci. 1977;66,1).'^
Kisela adiciona so baznog jedinjenja pronalaska je dobijena kontaktom slobodne baze jedinjenja sa dovoljnom količinom željene kiseline da bi se dobila netoksična so na uobičajeni način. Oblik slobodne baze jedinjenja može biti regenerisan kontaktom kisele adicione soli tako dobijene sa bazom, i izolacijom oblika slobodne baze na uobičajen način. Oblici slobodne baze jedinjenja pripremljeni prema procesu ovog pronalaska razlikuju se od njihovih odgovarajućih oblika adicionih soli unekoliko u određenim fizičkim osobinama kao stoje rastvorljivost, kristalna struktura, higroskoponost, i slično, ali inače oblici slobodne baze jedinjenja pronalaska i njihove odgovarajuće kisele adicione soli su akvivalentni za svrhe ovog pronalaska.
Netoksične farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli kiselih jedinjenja ponalaska mogu biti dobijene kontaktom oblika slobodne baze jedinjenja sa metalnim katjonom kao što je katjon alkalniog ili zemnoalkalnog metala, ili amina, naročito organskog amina. Primeri pogodnih katjona mrtala uključuju katjon natrijuma (Na<+>), katjon kalijuma (K<+>), katjon magnezijuma (Mg<+>), katjon kalcijuma (Ca<2+>), i slične. Primeri pogodnih amina su N,N'-dibenzietilendiamin, hloroprokain, holin, dietanolamin, diicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin, i prokain ( vidi, na primer, Berge, supra, 1977).
Bazna adiciona so kiselog jedinjenja pronalaska je dobijena kontaktom oblika slobodne kiseline jedinjenja sa dovoljnom količinom željene bazne da bi se dobila netoksična so na uobičajeni način. Oblik slobodne kiseline jedinjenja može biti regenerisan kontaktom soli tako dobijene sa kiselinom, i izolacijom oblika slobodne kiseline na uobičajen način. Oblici slobodne kiseline jedinjenja ovog pronalaska razlikuju se od njihovih odgovarajućih oblika adicionih soli unekoliko u određenim fizičkim osobinama kao što je rastvorljivost, kristalna struktura, higroskoponost, i slično, ali inače soli su akvivalentne njihovim odgovarajućin slobodnim kiselinama za svrhe ovog pronalaska.
Neka jedinjenja pronalaska mogu da postoje u nesolvatnim oblicima kao i u solvatnim oblicima, uključujući hidratne oblike. U opštem slučaju, solvatni oblici, uključujući i hidratne oblike, su ekvivalentni nesolvatnim oblicima i obuhvaćeni su okvirom ovog pronalaska.
Neka jedinjenja pronalaska imaju jedan ili više hiralnih centara, i svaki centar može da postoji u R ili S konfiguraciji. Jedinjenje pronalaska obuhvata bilo koji diasteromerni, enantiomerni, ili epimerni oblik jedinjenja, kao i njihove smeše.
Osim toga, neka jedinjenja pronalaska mogu da postoje kao geometrijski izomeri kao što su "entgegen" (E) i "zusammen" (Z) izomeri 1,2-disupstituisanih alkenilnih grupa ili cis i trans izomeri disupstituisanih cikličnih grupa. Jedinjenje pronalaska obuhvata bilo koji cis, trans, sin, anti, "entgegen"(E), ili "zusammen" (Z) izomer, kao i njihove smeše.
Neka jedinjenja pronalaska mogu da postoje u dva ili više tautomerna oblika.
Tautomerna jedinjenja mogu da se zamene, na primer, pomoću enolizacije/de-enolizacije, 1,2-hidrid, 1,3-hidrid, ili 1,4-hidrid pomeranja, i slično. Jedinjenje pronalaska obuhvata bilo koji tautomerni oblik jedinjenja, kao i njihove smeše.
Neka jedinjenja ovog pronalaska sadrže alkenil grupe, koje mogu da postoje u "entgegen" ili "zusammen" konformaciji, u kom slučaju svi njihovi geometrijski oblici, i "entgegen" i "zusammen", icisitrans,i njihove smeše, ulaze u okvir ovog pronalaska.
Neka jedinjenja ovog pronalaska sadrže cikoalkil grupe, koje mogu da budu supstituisane najednom ili više atoma ugljenika, u kom slučaju svi njihovi geometrijski oblici, icisitrans,i njihove smeše, ulaze u okvir ovog pronalaska.
Jedinjenja pronalaska takođe obuhvataju izotropski označena jedinjenja, koja su identična gore navedenim, ali zbog činjenice da su jedan ili dva atoma zamenjena atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji obično postoji u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da budu ugrađeni u jedinjenja pronalaska, obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,<13>C, l4C, !5N,,80, l70,<3>,P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>C1. Jedinjenja ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli pomenutih jedinjenja koja sadrže gore pomenute izotope i/ili izotope drugih atoma spadaju u okvir ovog pronalaska. Neka izotopski označena jedinjenja ovog pronalaska, na primer ona u koja su ugrađeni<3>H i<14>C, koriste se u analizama raspodele leka i/ili substrata tkiva. Tricijum, t.j.,<3>H i ugljenik 14, t.j.,<14>C, izotopi su naročito prioritetni zbog lakoće njihovog dobijanja i lake detekcije. Pored toga, supstituicijom težim izotopima kao što je deuterijum, t.j., H, mogu da se postignu određene terapeutske prednosti koje su rezultata veće metabolične stabilnosti, na primer, povećanje in vivo poluživota ili redukovana potrebna doza i, prema tome, može biti prioritetno u nekim okolnostima. Izotpski označena jedinjenja onih koji su ranije opisana u ovom pronalasku, mogu u opštem slučaju biti dobijena izv.ođenjem postupaka koji su ovde inkorporirani kao referenca ili su opisani u Semama i/ili Primerima i Pripremama datim u daljem teksti, supstitucijom reanegsa koji nije izotopski označen, lako dostupnim reagensom koji je izoptopski označen.
Svi gore opisani oblici jedinjenja pronalaska su obuhvaćeni izrazom "jedinjenje pronalaska", "jedinjenje formule I", "jedinjenje formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so", ili bilo kojom imenovanom vrstom, sem ako nisu specifično izdvojena od njih..
Prosečni stručnjak će uvideti da su jedinjenja pronalaska korisna za lečenje bolesti u raznim oblastima. Prosečni stručnjak će takođe uvideti da, kada se jedinjenje pronalaska koristi za lečenje specifičnih bolesti, jedinjenja pronalaska mogu biti kombinovana sa raznim drugim postojećim agensima koji se koriste za to bolest.
Za lečenje reumatoidnog artritisa, jedinjenje pronalaska može biti kombinovano sa agensima kao što su TNF-a inhibitori kao što su anti-TNF monoklonalna antitela i TNF receptori molekula imunoglobulina ( kao što je Enbrel®), male doze metotreksata, lefunimid, hidroksihlorhin, d-penicilamin, auranofin ili zlato, parenteralno ili oralno.
Jedinjenja pronalaska se takođe mogu koristiti u kombinaciji sa postojećim agensima za lečenje osteoartritisa. Pogodni agensi koji se mogu koristiti u kombinaciji obuhvataju standardne ne-steroidne i anti-inflamatorne agense (ovde označeni kao NSAID) kao što je piroksan, diklofenak, propionske kiseline kao što je naproksen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, fenamate kao što je mefenaminska kiselina, indometacin, sulindak, pirazoloni kao što je fenilbutazon, salicilate kao što je aspirin, COX-2 inhibitore kao što je etorikoksib i rofekoksib, analgetike i intraartikularne terapije kao što su kortikosteroidi i hijaluronična kiselina kao što je hijalgan i sinvisk.
Pronalazak se takođe odnosi na metode ili farmaceutske preparate za lečenje inflamatornih procesa i oboljenja koja sadrže administraciju jedinjenja ovog pronalaska sisarima, uključujući ljude, mačke, stoku ili pse, gde su pomenuti inflamatorni procesi i oboljenja definisani u ranijem tekstu i pomenuto inhibitorno jedinjenje je korišćeno u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutski aktivnih agenasa pod sledećim uslovima: A. ) u slučaju gde je zglob postao ozbiljno zapaljen i takođr u isto vreme inficiran bakterijama, gljivicama, protozoom i/ili virusom, pomenuto inhibitorno jedinjenje je admnistrirano u kombinaciji sa jednim ili više antibiotika, antifungala, antiprotozoala i/ili antiviralnih agenasa
B. ) u slučaju gde je poželjno višestruko lečenje bola i inflamacije, pomenuto inhibitorno jedinjenje je admnistrirano u kombinaciji sa inhibitorima i drugim medijatorima inflamacije, uključujući jedan ili više članova nezavisno izabranih iz grupe koja se satoji od: (1) . NSAID; (2) . antagonisti Hireceptora; (3) . antagonisti kinin-Bii B2-receptora; (4) inhibitori prostaglandina izabranih iz grupe koja se sastoji od antagonista PRD-, PGF- PGI2i PGE receptora;
(5) . inhibitori tromboksan A2(TXA2-)
(6) inhibitori 5-, 12-, i 15- lipoksigenaze; (7) . inhibitori leuoktrien LTC4-, LTD4/LTE4- i LTB4-; (8) . antagonisti PAF-receptora; (9) . zlato u obliku aurotio grupe zajedno sa jednom ili više hidrofilnih grupa; (10) . imunosupresivni agensi izabranih iz grupe koja se sastoji od ciklosporina, azatioprina i metotreksata; (11) . antiinflamatorni glukokortioidi; (12) penicilamin; (13) . hidroksihlorhin; (14) . agensi protiv gihta uključujući kolhicin; inhibitori ksantin oksidaze uključujući alopurinol; i urikosurični agensi izabrani od probenecida, sulfinpirazona i benzobromarona; C. u slučajevima gde su stariji sisari lečeni od bolesnih stanja, sindroma i simptoma koji se sreću kod gerijatriskih sisara, pomenuto inhibitorsko jedinjenje je administrirano u kombinaciji sa jednim ili više članova nezavisrno odabranih iz grupe koja se u biti sastoji od: (1). kognitivnih terapeutika koji deluju protiv smanjenja i gubitka memorije; (2) . anti-hipertenziva i drugih kardiovaskularnih lekova namenjenih neutralizaciji posledica ateroskleroze, hipertenzije, miokardijalne ishemije, angine, kongestivnog srčanog zastoja (aresta) i miokardijalnog infarkta, odabranog iz grupe koja se sastoji od: a. diuretika; b. vazodilatatora; c. antagonista fi-adrenergičrrih receptora; d. inhibitora koji konvertuje angiotensin-II (ACE-inhibitora), samih ili po izboru zajedno sa neutralnim inhibitorima endopeptidaze; e. antagonistima angiotensin II receptora; f. inhibitora renina; g. blokatora calcijumovih kanala; h. simpatolitičkih agenasa; i. 012-adrenergičkih agenasa;
j. antagonista a-adreneričkih receptora; i
k. inhibitora HMG-CoA-reduktaze (antihiperholesterolemika).
(3) . antineoplastičkih agenasa odabranih od:
a. antimiotičkih lekova izabrnih od:
[ 1 ] vinblastina i
[2] vinkristina; (4) . sekretagoga hormona rasta; (5) . jakih analgetika;
(6) . lokalnih i sistemskih anestetika; i
(7) . antagonista Fb-receptora, inhibitora protonske pumpe i drugih gestroprotektivnih agenasa.
Aktivni sastojci ovog pronalaska mogu biti adninistrirani u kombinaciji sa inhibitorima i drugim medijatorima inflamacije koji sadržavaju jedan ili više članova odabranih iz grupe koja se sastoji u suštini od klasa takvih inhibitora i njihovih primera koji obuhvataju inhibitore matriks metaloproteinaze, inhibitore agrekenaze, TACE inhibitore, antagoniste leukotrien receptora, inhibitore IL-1 processing i otpuštanje, Ilra,antagoniste Hi-receptora, antagoniste kinin-B| i B2-receptora; inhibitore prostaglandina izabranih iz grupe koja se sastoji od antagonista PRD-, PGF-PGI2i PGE; inhibitore tromboksan A2(TXA2-); inhibitore 5-i 12-lipoksigenaze;. inhibitore lleuoktrien LTC4-, LTD4/LTE4- i LTB4-; antagoniste PAF-receptora; zlato u obliku aurotio grupe zajedno sa raznim hidrofilnim grupama; imunosupresivne agense, na primer, ciklosporin, azatioprin i metotreksat; antiinflamatorne glukokortioide; penicilamin; hidroksihlorhin; agense protiv gihta na primer, kolhicin; inhibitore ksantin oksidaze, na primer alopurinol; i urikosurične agense na primer probenecid, sulfinpirazon i benzobromaron.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa antikncernim agensima kao što su endostatin i angiostatin ili citotoksičnim lekovima kao stoje adriamicin, daunomicin, cis-platina, etopozid, taksol, taksoter i alkaloidi, kao što je vinkristin i antimetaboliti, kao šo je metotreksat.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa
antihipertenzivima i drugim kardiovaskularnim lekovima čija je namena da neutrališu posledice ateroskleroze, uključujući hipertenziju, miokardijalne ishemije, uključujući anginu, kongestivnog srčanog zastoja (aresta) i miokardijalnog infarkta, odabranim iz grupe koja se sastoji od vazodilatatora kao što je hidralazin, antagonista B-adrenergičnih receptora kao što je propanolol, blokatora kalcijumovih kanala kao što je nifedipin,012-adrenergičke agense, kao što je klonidin, antagonista a-adrenergičkih receptora, kao što je prazosin i inhibitora HMG-CoA-reduktaze (antihiperholesterolemika), kao što je lovastatin i atorvastatin.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više antibiotika, antifugalnim, antiprotozoalnim, antiviralnim ili sličnim terapeutskim agensima.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa CNS agensima kao što su antidepresanti ( kao što je sertralin), lekovima protiv Parkinson-ove bolesti ( kao što je L-dopa, rekvip, mirapeks, inhibitori MAOB kao što je selegin i razagilin, inhibitori comP kao što je Tasmar, A-2 inhibitori, inhibitori ponovne apsorpcije dopamina, antagonisti NMDA, agonisti nikotina, agonisti dopamina, i inhibitori sintaze neuronalne azotne kiseline) i lekovi protiv Alzheimer-ove bolesti kao što je donepezil, takrin, COX-2 inhibitori, propenofilin ili metrifonat.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korišćena u kombinaciji sa agensima protiv osteoporoze kao što je roloksifen, lazofoksilen, droloksifen ili fozomaks i imunosupresivnim agensima kao što je FK-506 i rapamicin.
Jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa selektivnim inhibitorima COX-2, kao stoje prvenstveno celekoksib (na primer CELEBREX®), valdekoksib ( na primer BEKSTRA ), parekoksib, lumirakoksib (na primer PREXIGE®), ili rofekoksib (na primer, VIOXX®), ili sa jedinjenjima kao što je etanercept ( na prime, ENBREL®), infliksimab ( na primer, PvEMICADE®), leflunomid, ( na primer, ARAVA®) ili metrotreksat, i slični.
Jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa biološkim terapeuticima za lečenje artritičkih stanja, uključujući CP-870, etanercept ( alfa faktor nekroze tumora ("TNF-alfa") receptoa molekula imunoglobulina, trgovački naziv ENBREL®i ENBREL ENTANERCEPT®, od Immunex Corporation, Seatle, Wasungton), infliksimab, (anti-TNF-alfa himerični IgG 1K monklonalno antitelo; trgovački naziv REMICADE® od Centokor, Inc., Malvern, Pennsvlvania), metotreksat (trgovački naziv RHEUMATREX® od American Cvanamid Company, Wayne Nevv Jersey) i adalimumab (ljudsko monoklonalno anti TNF-alpha antitelo, trgovački naziv HUMIRA® od Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois).
Ovo jedinjenje se takođe odnosi na preparate jedinjenja pronalaska, samih ili sa jednim ili više terapeutskih agenasa.sa kojima grade željenu kombinaciju., uključujući one gde pomenuti različiti lekovi imaju promenljive poluživote, kreiranjem oblika sa kontrolisanim otpuštanjem pomenutih lekva sa različiim vremenima otpuštanja čime se postiže relativno uniformno doziranje; ili, u slučaju kada pacijenti nisu ljudi, dozni oblik u hrani koja sadrži lek u kome su pomenuti lekovi korišćeni u kombinaciji prisutni zajedno u smeši u takvoj hrani. U saglasnosti sa ovim pronalaskom je osim toga obezbeđena ko-administracija u kojoj je kombinacija lekova postignuta istovremenom administracijom pomenutih lekova koji se daju u kombinaciji; uključujući ko-administraciju pomoću različitih oblika doznih jedinica i puteva administracije, upotrebu kombinacija u saglasnosti sa različitim ali pravilnim i kontinualnim rasporedom doziranja pri čemu sw željeni nivoi plazme uključenih pomenutih lekova održavaju kod pacijenta koji se leči, iako se pojedinačni lekovi koji čine pomenutu kombinaciju ne administriraju pomenutom pacijent istovremeno.
Metod pronalaska je koristan u ljudskoj i veterinarskoj medicini za lečenje sisara koji su oboleli od jednog ili više gore navedenog oboljenja ili poremećaja.
Sve što je potrebno da bi se praktikovala metoda ovog pronalaska je da se administrira jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u količini koja je terapeutski efektivna za prevenciju, inhibiciju, ili promenu stanja koje se leči. Jedinjenje pronalaska može biti administrirano direktno ili u farmaceutskim preparatima kao što je opisano u daljem tekstu.
Terapeutski efektivna količina, ili, jednostavno, efektivna količina, jedinjenja pronalaska će u opštem slučaju biti od oko 1 do oko 300 mg jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli po kg telesne težine pacijenta. Tipične doze će biti od oko 10 do oko 5000 mg na dan za odraslog pacijenta normalne težine za svaku komponentu kombinacije. U kliničkim okolnostima, nadzorne agencije kao stoje na primer, Food and Drug Administration ("FDA") u S.A.D. mogu da zahtevaju naročite terapeutski efektivne količine.
U određivanju šta čini netoksičnu efektivnu količinu ili terapeutski efektivne ukoličinu jedinjenja pronalaska za lečenje, prevenciju, ili promenu jednog ili više simptoma bilo koje od bolesti i poremećaja koji su gore opisani a koji su lečeni prema metodama pronalaska, medicinski praktičari ili veterinari će razmatrati brojne faktore s obzirom na svoje iskustvo, uključujući uputstva Food and Drug Administration, ili uputstva ekvivalentne agencije, objavljena klinička ispitivanja, starost pacijenta ( na primer, sisara), pol, težinu i opšte stanje, kao i tip i obim bolesti, i korišćenje drugih medikamenata, ukoliko ih pacijen koristi. Kao takva, administrirana doza može da bude u opsegu koncentracija ranije navedenih, ili može da varira izvan njih, t.j., bilo ispod ili iznad ovog opsega, u zavisnosti od zahteva pojedinačnog pacijenta, težine stanja koje se leči, i od pojedinačne terapeutske kombinacije koja se primenjuje. Za određivanje odgovarajuće doze za pojedinačnu situaciju je dovoljno znanje prosečnog stručnjaka. U opštem slučaju, lečenje može biti započeto korišćenjem manjih doza jedinjenja pronalaska koje su manje od optimuma za posebnog pacijenta. Posle toga, doza može biti povećana u malim priraštajima dok se ne postigne optimum efekta pod datim okolnostima. Kad je pogodno, ukoliko se želi, ukupna dnevna doza se može podeliti u delove tokom dana.
Farmaceutski preparati kombinacije pronalaska, opisani ovde ukratko i detaljnije u kasnijem tekstu, mogu biti dobijeni formulisanjem kombinacije pronalaska u jedinične doze sa farmaceutskim nosačem. Neki primeri oblika jediničnih doza su tablete, kapsule, pilule, prahovi, vodeni i nevodeni oralni rastvori, prenteralni rastvori pakovani u konejnere koji sadrže bilo jednu ili neki veći broj doznih jedinica koje mogu da se podele u pojedinačne doze. Alternativno, jedinjenje pronalaska može biti odvojeno formulisano.
Neki primeri pogodnih farmaceutskih nosača, uključujući farmaceutske razblaživače, su kapsule želatina; šećeri kao što su laktoza i sukroza; škrob kao što je kukuruzni škrob i krompirni škrob; derivati celuloze kao šrto je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza, i acetat ftalat celuloze; želatin; talk; stearinska kiselina; magnezijum stearat; biljna ulja kao stoje ulje kikirikija, ulje semena , ulje pamuka, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje kakaa; propilen glikol, glicerin; sorbitol; polietilen glikol; voda; agar; alginska kiselina, izotonični slani, i fosfatni puferni rastvori; kao i druge komptibilne supstanve koje se normalno koriste u frmaveutskim formulacijama.
Preparati koji će sempotrebiti u pronalasku mogu takođe da sadrže druge komponente kao što su dodaci za boju, za ukus, i/ili preservativi. Ovi materijali, ako su oprisutni, obično se koriste u relativno malim količinama. Preparat može, ako se želi, takođe da sadrži druge terapeutske agense koji se obično upotrebljavaju za lečenje bilo koje od gore navedene bolesti ili poremaćaja.
Procenat aktivnih sastojaka jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u prethodnim preparatima može da varira u širokim granicama, ali za praktične svrhe on je prioritetno prisutno u koncentraciji od najmanje 10% u čvrstom preparatu i najmanje 2% u primarnom vodenom preparatu. Preparati koji najviše zadovoljavaju su oni u kojima je prisutan mnogo veći udeo aktivnih sastojaka, na primer, do oko 95%.
Prioritetni načini adminisracije jedinjenja pronalaska su oralni i parenteralni. Međutim,i drugi način administracije može biti prioritetan u zavisnosti od stanja koje se leči. Na primer, topikalna administracija ili admninistracija injekcijom može biti prioritetna za lečenje stanja kija su lokalizovana na koži ili zglobu. Administracija transdermalnim flasterom može biti prioritetna tamo gde je, na primer, poželjno da se izazove produženo doziranje.
Treba razumeti da različiti načini administracije mogu da zahtevaju različita doziranja. Na primer, pogodna intravenozna ("IV") doza je između 5 i 50 mg, a pogodno oralno doziranje je između 20 i 800 mg, jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Doziranje je u granicama doziranja koje se koriste u lečenju gore navedenih oboljenja, ili će biti određene potrebama pacijenta kako je prepisao lekar.
Jedinjenja pronalaska mogu biti administrirana u bilo kom obliku. Prvenstveno, administracija je u obliku jedinične doze. Jedinična doza jedinjenja pronalaska koje će se koristiti u ovom pronalasku može takođe da sadrži druga jedinjenja koja su korisna u terappiji oboljenja ranije opisanih. Dalji opis farmaceutskih preparata korisnih za administraciju jedinjenja pronalaska i kombinacija pronalaska je dat u tekstu koji sledi.
Aktivne komponenta kombinacija pronalaska mogu biti formulisane zajedno ili odvojeno i mogu biti administrirane zajedno ili odvojeno. Prosečni stručnjak praktičar u medicini ili veterini može da prilagodi pojedinačni režim formulacije i admininistracije pojedinačnim pacijentima i stanjima koja se leče.
Prednosti korišćenja jedinjenja pronalaska u metodi-evog pronalaska obuhvataju netoksičnu prirodu jedinjenja pri i znatno iznad terapeutski efektivne doze, lakoća njihove pripreme, činjenica da se jedinjenja dobro podnose, i lakoća topikalne, IV, ili oralne administracije lekova.
Druga važna prednost je da ova jedinjenja pronalaska efektivnije pogađaju pojedinačno oboljenje koje reaguje na inhibiciju MMP-13 sa manje neželjnih sporednih efekata nego slična jedinjenja koja inhibiraju MMP-13 a nisu jedinjenja pronalaska. To je tako zato što se ova jedinjenja pronalaska fornule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, direktno, ili indirektno preko molekula vode, ne legiraju, koordiniraju ili vezuju za katalitički katjon cinka MMO-13, već se umesto toga vezuju na različito mesto gde se prirodni supstrat vezuje za MMP-13. Zahtevi vezivanja alosteričnog mesta vezivanja MMP-13 su jedinstveni za MMP-13, i objašnjenje za specifičnost jedinjenja pronalaska za inhibiciju MMP-13 u odnosu na druge MMP-13 enzime. Ovaj način vezivanja nije do sada objavljen. Ranije poznati inhibitori MMP-13 vezuju se za katalitički cink, pa su stoga značajno manje selektivni inhibitori MMP-13 enzima.
Jedinjenja pronalaska i njihove farmaceutski prihvatljive soli su zbog toga terapeutski superiorne u odnosu na druge MMP-13 inhibitore, ili čak na enzim koji konvertuje alpha -factor necrose tumora ("TACE"), zbog manje neželjnih sporednih efekata od inhibicije drugih MMP enzima ili TACE. Na primer, praktično svi raniji MMP inhibitori koji se do sada klinički ispitivani pokazivali su neželjeni sporedni efekat poznat kao muskuloskeletalni sindrom, ("MSS"). MSS je povezan sa administrirani em inhibitora više MMP enzima ili inhibitora pojedinačnog MMP enzima kao što je MMP-1. MMS će biti znatno redukovan u tipu i težini administracijom jedinjenja pronalaska umesto bilo kog ranije poznatog MMP-13 inhibitora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedinjenja pronalaska su superiorna u odnosu na slična jedinjenja koja reaguju sa katalitičkim cinkom MMP-13 enzima kao što je ranije diskutovano, čak iako slična jedinjenja pokazuju selektivnost za MMP_13.
Očekuje je se da su skoro sva, ako ne i sva, jedinjenja formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, jedinjenja pronalaska.
Prednost ovog pronalaska će takođe značajno povećati verovatnoću da će agencij koje regulišu dozvole za nove lekove, kao što je FDA, odobriti ova jedinjenja u odnosu na slična jedinjenja koja konkurišu a ne vezuju se alosterično za MMP-13 kao što je ranije diskutovano, čak i u malo verovatnom slučaju da se dva jedinjenja slično ponašaju u kliničkim ispitivanjima. Ove regulacione agencije sve više postaju svesne da kliničke probe, koje testiraju lek u ograničenim populacionim grupama, ne otkrivaju uvek probleme sigurnosti sa lekom, i u slučaju kad su druge stvari jednake, agencije će favorizovati lek sa najmanjim mogućnostima stvaranja neželjenih sporednih efekata.
Sledeća prednost ovog pronalaska je da osobine modifikovanja oboljenja jedinjenja pronalaska obezbeđuju pacijentu koji pati od oštećenja zglobova, artritisa, prvenstveno osteoartritisa, inflamacije i/ili bola, i oslobađanje od simptoma i prevenciju ili inhibiciju patologije osnovne bolesti, kao što je degradacija hrskavice, uključujući onu kod osteoartritisa.
Bilo koje jedinjenje pronalaska je lako dostupno, bilo komercijalno, bilo sintetčkom metodologijom, dobro poznatoj prosečnom stručnjaku u organskoj herniji. Za specifične sinteze, vidi primere u daljem tekstu i dobijanje jedinjenja pronalaska skicirano u Semama.
Intermedijare za sintezu jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, može da pripremi prosečni stručnjak organske hernije adaptacijom različitih sintetičkih procedura koje se date referencama ili su dobro poznate u struci. Ove sintetičke procedure mogu biti nađene u literaturi, na primer, pomenimo samo neke: Reagents for Organic Svnthesis, od Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, Ine, New York. 2000; Comprehensive Organic Transformation, Richard C. Larock, VCH publishers, Inc., New York, 1989; serije Compendium of Organic Svnthetic Methods, 1989, Wiley-Interscience; tekst Advanced Organic Chemistry, 4<th>edition, Jerry March, Wiley-Interscience, New York, 1992; ili Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Kartritzky, Pergamon Press LTD, London, 1985. Alternativno, prosečni stručnjak će naći metod koje su pogodne za dobijanje intermedijara u hemijskoj literaturi pretraživanjem široko dostupnih baza podataka, kao što su na primer, one dostupne od Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, ili MDL Information Svstems GmbH (ranije Beilstein Infomation Svstems, GmbH), Frankfurt, Germanv.
U pripremi jedinjenja pronalaska mogu se koristiti početni materijali, rastvori, i katalizatori koje se mogu napaviti iz komercijalnih izvora ili mogu biti lako dobijeni adaptacijom procedura u referencama i izvorima gore citiranim. Komercijalni izvori početnih materijala, reagenasa, rastvora, i katalizatora pogodnih za pripremu jedinjenja pronalaska uključuju, na primer, The Aldrich Chemical Companv, i druge podružnice Sigma-Aldrih Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Svvitzerland, ili Lancaster Svnhtesis LTD, United Kingdom.
Sinteze nekih jedinjenja pronalaska mogu da koriste početne materijale, intermedijare, ili reakcione produkte koji sadrže reaktivne funkcionalne grupe. Tokom hemijskih reakcija, reaktivna funkcionalna grupa može biti zaštićena od reakcije zaštitnom grupom koja održava reaktivnu funkcionalnu grupu suštinski inertnom u primenjenim reakcionim uslovima. Zaštitna grupa se uvodi u početni materijal pre nego što se izvodi korak reakcije za koji je potrebna zaštitna grupa. Kada više nije potrebna, zaštitna grupa se može odstraniti. Prosečnom stručnjaku je dobro poznato uvođenje zaštitnih grupa tokom sinteze jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i njihovo kasnije odstranjivanje. Procedure za uvođenje i odstranjivanje zaštitnih grupa su poznate i referisane , na primer, u knjizi Protective Groups in Organic Svnthesis, 2<nd>ed., Greene T.W. i Wuts P.G., John Wiley & Sons, New York. 1991, koja je ovde uključena kao referenca.
Prema tome, na primer, zaštitne grupe koje se mogu koristiti za zaštitu amino, hidroksil, i drugih grupa su sledeće: karboksilne acetil grupe kao što su , na primer, formil, acetil, i trifluooacetil; alkoksi karbonilne grupe kao što su na primer, etoksikarbonil, terc-tutoksikarbonil, (BOC), B,B,fi-trihloroetoksikarbonil (TCEC), i B-jodoetoksikarbonil; aralkiloksikarbonil grupe kao što je, na primer, benzil-oksikarbonil, (CBZ), para-metoksibenziloksikarbonil, i 9- fluorenilmetoksikarbonil (FMOC) ; trialkilsilil grupe, kao što je na primer, trimetilsilil (TMS) i terc-butildimetilsili (TBDMS); i druge grupe kao što je, na primer, trifenilmetil (tritvl), tetrahidropiraniil, viniloksikarbonil, orto-nitrofnilsulfenil, difenilfosfinil, para-toluensulfonil (Ts), mezil, trifluorometansulfonil, i benzil. Primeri postupaka za uklanjanje zaštitinih grupa obuhvataju hidrogenolizu CBZ grupa korišćenjem, na primer, gasa vodonika na 50 psi u prisustvu katalizatora ze hidrogenaciju kao što je 10% paladijum ili ugljenik, acidolizu BOC grupa korišćenjem, na primer, hlorovodonika u dihlormetanu, trifluorosirćetne kiseline (TFA) u dihlormetanu, i slično, reakcijom silil grupe sa fluoridjonima, i reduktivnim cepanjem TCEC grupa sa metalnim cinkom..
Jedinjenja formule I mogu biti dobijena prema sintetičkom putu ocrtanom u Šemi 1. U Šemi 1, komercijalno dostupna 3-dicijanobenzoeva kiselina! podvrgnuta je reakciji 3±2 cikloadicije sa azidima izabranim od natrijum azida, tributilin azida, ili trimetilisilil azida u pogodnom rastzvaraču kao što je toluen ili p-dioksan i u prisurtvu trietalamin hidrohlorida ili amonijum hlorida da se dobije odgovarajući tetrazol derivat. Funkcionalna karboksilna grupa je reagovala sa HC1 u metanolu na sobnoj temperaturi ili pod uslovima refluksa da bi se dobio ester intermedijar 2. Jedinjenje 2 u Šemi 1 je reagovalo sa raznim alkil halidim ili mezilatima komercijalno dostupnih alkohola u prisustvu baze kao što je trietilamin, cesijum karbonat, ili natrijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril ili dimetilformamid.
Stvoreni 1- i 2- supstituisani regioizomeri su razdvojeni u analitički čiste
upotrebom metoda za prečišćavanje poznatih u struci kao silika gel hromatografija ili rekristalizacija iz rastvarača kao što su heksan/etil acetat ili petroleum etar/dietil etar. Estarska funkcija intermedijara 3 je pretvorena u odgovarajuću kiselinu 5 u prisustvu baze kao što je natrijum ili litijum hidroksid u protičnom rastvaraču kao što je etanol, metanol, ili voda. Acidifikacija karboksilne soli pomoću kiseline kao što je hlorovodonična kiselina, sirćetna kiselina, ili trifluororsirćetna kiselina daje kiseli intermedijar 5. Kiselina je pretvorena u kiseli hlorid sa oksalil hloridom ili je dozvoljeno da reaguje sa agensom za kuplovanje kao što je DCC ili EDC u prisusutvu HOBT u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, tetrahidrofuran, ili dimetilformamid. Ovi reaktivni intermedijari sukuplovani sa raznim primarnim i sekundarnim aminskim nukleofilima uključujući, na primer, benzilamin, izopropilamin i 3-pikolilmetilamin.
Jedinjenja formule I gde su S, T, ili U, C-OCH3dobijena su kao što je prikazano u Šemi 2. 3-bromo-4-metoksibenzonitril 7 je pretvoren u tetrazol i alkilovan ujedinjenja 9 i 10 koristeći reakcijone uslove koji su opisani za intermedijare 2, 3, i 4 u Šemi 1. Intermedijar 9 je karbonilovan u prisustvu pogodnog reagensa za kuplovanje kao što je paladijumski katalizator, uključujući bis(trifenilfosfinil)hlorid, paladijum acetat, ili paladijum tetrakis trifenilfosfin, u prisustvu baze kao stoje tercijarni organski amin, uključujući trietilamin ili diizopropiletilamin, u protičnom rastvaraču kao stoje metanol i u atmosferi ugljenmonoksida čiji pritisak i temperatura mogu biti visoki čak do 500 psi i 100°C. Jedinjenje 11 može tada bii pretvoreno u razne amide 13 upotrebom eksperimentalnih uslova opisanih ranije u Šemi 1.
Jedinjenje 7 u Šemi 2 može biti zamenjeno komercijalno dostupnim nitrilima na bazi piridina 14 kako je pokazano u Šemi 3. Ova jedinjenja su pretvorena u odgovarajuće tetrazol amide 20 korišćenjem reakcionih uslova opisanih u Šemi 2 za jedinjenje 14.
Alternativno, u Šemi 4, kiseli hlorid dobijen u Šemi 1 može biti pretvoren u odgovarajući primarni alkohol 22 u prisustvu pogodnog redukcionog agensa kao što je litijum aluminijum hidrid ili natrijum borohidrid u aprotičnom rastvaraču kao stoje dihlorometan ili tetrahidrofuran na temperaturi u oblasti između 0°C i 60°C. Alkohol 22 je pretvoren u odgovarajući bromid 23 upotrebom fosfor tribromida u halogenovanom rastvaraču koji uključuje dihlorometan, ugljen tetrahlorid, ili hloroform. Intermedijar 23 može biti kuplovan sa raznim primarnim i ekundarnim aminima u prisustvu tercijarnog amina uključujući diizopropiletilamin ili trietiamin u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran na temperaturama u oblasti od samo sobne temperature pa sve do temperature refluksa da bi se dobio tetrazol amin 24. Kuplovanje alkil halida 23 sa raznim alkoholima uključujući benzil alkohol ili fenol i u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid ili cezijum karbonat u pogodnom rastvaraču kao što je dimetilformamid ili tetrahidrofuran daje odgovarajući etarski derivat tetrazola 25.
Sinteza alkinskih derivata je prikazana u Šemi 5. Jodo supstiuisani intermedijar 28 je kuplovan sa pogodno supstituisanim alkinom kao što je 3-fenil-l-propin ili (l,l-difluoro-pop-2-inil)-benzen u prisustvu bakar(I) jodida i tercijarne organske baze uključujući diizopropiletilamin ili trietilamin. Reakcija je katalizovana paladijumskim katalizatorom kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(O) ili bis(trifenilfosfin) paladijum(II) dihlorid da bi se dobio odgovarajućo alkinski derivat 30.
Sinteza jedinjenja formule I gde je V, 5-člani heteroarilenil kao stoje oksazolenil ili tiazolenil je ilustrovana dalje u Šemi 6. U šemi 6, 3-jodo-benzoeva kiselina (1) je podvrgnuta reakciji sa alfa-amino keton hidrohloridom formule (2)
(dobijenog, na primer, reakcijom amonijaka sa alfa-(Cl. Br, ili J)-4-karboksimetil-acetofenonom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ("THF") na temperaturi od oko -33 do sobne temperature) da bi se dobilo keto-amid jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) je ciklizovano u kiselim dehidratacionim uslovima kao šro je sa kiselim katalizatorom izabranim od polifosforne kiseline, para-toluensulfonske kiseline, amberlist-15 smole, metansulfonske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, trifluorometansulfonske kiseline, titanijum tetrahlorida, i sličnog, u prisustvu pogodnog dehidratacionog reagensa odabarnog od Dean-Stark sifona, aktiviranog 3-angstremskog molekulskog sita, anhidrovanog magnezij um sulfata, fosfor penf oksida, i sličnog, u pogodnom rastvaraču kao stoje toluen, dihlorometan ("DCM"), THF, ksileni i slično, na pogodnoj temperaturi od oko 0°C do oko 200°C da bi se dobio oksazol-estar formule 4. Oksazol-estar formule 4 je saponifikovan da bi dao odgovarajuću oksazol kiselinu, koja je tada kuplovana sa 3-supstituisanim propilenom formule (5) koristeći uslove opisane ranije u prethodnim primerima ili paladijum, bakar(i) jodid, i Hunig-ovu bazu ili l,8-diazadiciklo[5.4.0]undek-7-en da bi se dobilo oksazol jedinjenje formule (6).
Alternativno u Šemi 6, keto-amid jedinjenje formule (3) je sulfurisano sa, na primer, P2S3, da bi se dobio odgovarajući keto-tioamid, koji je ciklizovan kao što je ranije opisano za ciklizaciju keto-amida formule (3) i dobio tiazol estar formule (7). Tiazol estar formule (7) je tada pretvoren u više stupnjeva u tiazol jedinjenje ovog pronalaska koje ima formulu (8) prema metodama koje su gore opisane za konverziju oksazol estra formule (4) ujedinjenje formule (6).
Sledeća sinteza jedinjenja formule (I) gde je V 5-člani heteroarilenil kao što je oksadiazolenil ili tiadiazaolenil je ilustrovana niže u Šemi 7. U Šemi 7, 3-jodo-benzoeva kiselina (1) je kuplovana sa N-terc-butiloksikarbonil-hidrazinom ("N-BOC-hidrazin") u prisustvu pogodnog agensa za kuplovanje kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid ("EDC","EDCI", ili "EDAC"), N,N'-karbonildiimidazol ("CDI") ili N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ("DCC") sa 1-hidroksibenzotriazolom ("HOBt") u pogodnom rastvaraču kao što je THF, DCM, i si., na odgovarajućoj temperaturi od oko -30°C do oko 100°C, praćeno kiselinom katalizovanim cepanjem BOC grupe ( na primer, gasoviti HCL u DCM ili etil acetatu) da bi se dobio acil-hidrazin, koji je tada kuplovan na sličan ančin sa 4-karbometoksibenzoevom kiselinom (2) da bi se dobio bisacil-hidrazin-estar formule (3). Prateći postupke analogne onima koji su opisani gore za Šemu 6, bisacil-hidrazin-estar formule (3) je tada ciklizovan pod kiselim dehidratacionim uslovima da bi se dobio oksadiaol estar formule (4), koji je saponifikovan i stvorena oksadiazol-kiselina kuplovana sa 3-supstituisanim propinom formule (5) da bi se dobilo oksadiazol jedinjenje formule (6).
Alternativno, prema proceduri analognoj onoj koja je prethodno opisana za Šemu 6, bisacil-hidrazin-estar formule (3) je sulfurovan sa P2S5ili sličnim, i ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobio oksadiaol-ester formule (7), koji je saponifikovam, i dobijena oksadiazol-kiselina kuplovana sa 3-supstituisanim propinom formule (5) da bi se dobilo tiadiazol jedinjenje formule (8).
Sinteza jedinjenja formule I gde je Q
kao stoje oksazolenil ili tiazolenilje ilustrovana niže u Šemama 8 10. U Šemi 8, 3-cijanobenzoeva kiselina (1) je reagovala sa alfa-amino keton hidrohloridom formule (2) ( dobijenim, na primer, reakcijom amonijaka sa alfa-(Cl, Br, ili J)-4-metoksi-acetofenonom u rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ("THF") na temperaturi od oko -33 do sobne temperature) da bi se dobilo keto-amid jedinjenje formule (3). Jedinjenje formule (3) je kondenzovano sa natrijum azidom pod konvencionalnim uslovima stvaranja tetrazol prstena, kao što je u prisustvu slabe kiseline kakva je trietilamin hidrohlorid, u pogodnom rastvaraču kao što je THF i si. na temperaturama od oko 0°C do oko 120°C da bi se dobio tetrazol-keto-amid formule (4). Tri-(n-butil)kalaj azid se može takođe koristiti da se sintetiše tetrazol-keto-amid formule (4). Sledeći procedure koje su opisane ranije za Šemu 6, keto-amid formule (4) je zatim ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobio oksazol-tetrazol koji ima formulu (5). Oksazol-tetrazol koji ima formulu (5) je alkilovan pogodnim agensom za alkilovanje kao stoje bromo estar formule (6), i dobijeni oksazol-tetrazol-estar hidrolizovan u kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje oksazol-kiseline koje ima formulu (7).
Alternativno, sledeći postupke koji su analogni onima opisanim u Šemi 6, keto-amid formule (4) je sumporovan sa P2S5ili sličnim, i ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobio tiazol-tetrazol formule (8). Tiazol-tetrazol formuke (8) je tada alkilovan sa pogodnim agensom za alkilovanje kao što je bromo estar formule (6), i dobijeni tiazol-tetrazol-estar hidrolizovan u kiselim uslovima da bi se dobilo jedinjenje tiazol-kiseline koje ima formulu (9).
U Šemi 9, monometil estar izoftalne kiseline formule (1) je kuplovan sa N-BOC-hidrazinom i BOC grupa cepana kao što je ranije opisano za Šemu 7 da bi se dobio estar-acilhidrazin hidrohlorid formule (2). Estar-acilhidrazin hidrohlorid (2) je kuplovan sa metil estrom 4-karboksimetilbenzoeve kiseline koji ima formulu (3) koristeći konvencionalne uslove kao što je EDACHCL, HOBt, N,N'-dimetilformamid ("DMF"), kao stoje gore opisano da bi se dobio estar-bisacilhidrazin formule (4). -Estar-bisacilhidrazin formule (4) je ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije kao što su oni opisani gore za Šemu 7 da bi se dobio estar-oksadiazol formule (5). Estar-oksadiazol formule (5) je zatim saponofikovan i dao odgovarajući acid-oksadiazol, koji je zatim kuplovan sa alfa-amino keton hidrohloridom formule (6) pod konvencionalnim uslovima kako je gore opisano za Šemu 9, ida bi se dobio keto-amid-oksadiazol-estar formule (7). Keto-amid-oksadiazol-estar formule (7) je ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije kao što je gore opisano, i estar saponifikovan dajući oksazol-oksadiazol-estar formule (8).
Alternativno, sledeći postupke opisane gore za Šemu 7, estar-bisacilhidrazin formule (4) je sumporovan, i intermediar je ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobilo jedinjenje formule (9), koje je pretvoreno ujedinjenje formule (10) kao što je gore opisano, a koje je pretvoreno u jedinjenje formule (11) kao što je gore opisano.
Alternativno, sledeći postupke opisane gore za Šemu 6, jedinjenje formule (7) je sumporovano, i intermediar je ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobilo jedinjenje formule (12), kao što je gore opisano.
Alternativno, sledeći postupke opisane gore za Šeme 6 i 7, jedinjenje formule (10) je sumporovano, i intermediar je ciklizovan pod uslovima kisele dehidratacije da bi se dobilo jedinjenje formule (13), kao što je gore opisano.
Alternativno u Šemi 9a, jedinjenja formula (5) i (9) mogu biti pretvorena u jedinjenja formula (17), (18), (19), i (20) supstitucijom jedinjenja formule (14) u Šemi 19a, jedinjenjem formule (6) u Šemi 9, i pretvaranjem dobijenih jedinjenja kao što je opisano u Semi 9.
U Šemi 10, monometil estar izoftalne kiseline formule (1) je kuplovan sa 4-metoksibenzilaminom formule (2) korišćenjem konvencionalnih uslova kao što je ranije opisano da bi se dobio keto-amid formule (3). Ester-keto-amid formule (3) je strukturno povezan sa drugim ester-bisacilhidrazinom koji ima formulu (4) u Šemi 9. Na način koji je sličan onome ilustrovanom gore u Šemi 9 za pretvaranje estar-bisacilhidrazina ujedinjenja formula (8), (11), (12), i (13), mogu se dobiti jedinjenja formula (4), (5), (6), i (7), respektivno, u Šemi 10.
Alternativno u Šemi 10, jedinjenje formule (3) može biti pretvoreno u jedinjenja formula (8), (9), (10), i (11) supstitucijom jedinjenja 4-metoksi-benzoilhidrazin hidrohlorida, alfa-amino keton hidrohloridom formule (6) u Šemi 9, i pretvaranjem dobijenih jedinjenja kao stoje opisano u Šemi 9.
gde R<1>i R<3>su kao što je prethodno definisano za Formulu I i R2aCH.2 je podgrupa grupe R<2>u Formuli I. gde R<1>i R<3>su kao stoje prethodno definisano za Formulu I i R2aCH2 je podgrupa grupe R u Formuli I. gde R<1>i R<3>su kao stoje prethodno definisano za Formulu I i R2aCH2 je podgrupa grupe R<2>u Formuli I. gde R<1>i R<3>su kao što je prethodno definisano za Formulu I i R<2a>CH2je podgrupa grupe R<2>u Formuli I. gde R<1>i R<3>su kao što je prethodno definisano za Formulu I iR<2a>CH2je podgrupa grupe R u Formuli I.
Treba razumeti da kad je Q trans-(H)C=C(H), cis--(H)C=C(H), C=C, CH2C=C i vezan za sp<2>ugljenikov atom u formuli I, kuplovanje katalizovano paladijumom odgovarajućeg terminalnpg olefina ili alkina čije su formule R'-(trans-(H)C=CH2), R'-(cis-(H)C=CH2), R'-OCH, R'-CH2C=CH, ili R'-CF2OCH, gde R<1>je kao što je gore definisano, sa bromo ili jodo-supstituisanim sp 2 atomom ugljenika čija je formula;
u prisustvu baze, dobiće se jedinjenjeformule I gde je Q trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2OC, ili CF2OCH, a D je grupa koja je vezana za Q na sp<2>atomu ugljenika, i R 1 , V, i R 2 su kao što je gore definisano za formulu I. Ilustrativni
primeri jedinjenja za kuplovanje i katalizatore obuhvataju paladijum tetrakistrifenilfosfm) ili paladijum(II) acetat kao katalizator, tercijarnu organsku aminsku bazu kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin, pogodni rastvarač kao dimetilformamid("DMF") ili tetrahidrofuran("THF"), i po izboru ko-katalizator kao stoje bakar(I) jodid, na pogodnoj temperaturi kao što je ona od 0°C do 100°C, za pogodno vreme kao što je ono od 30 miuta do dva dana, i u inertnoj atmosferi kao što je atmosfera gasa azota ili argona
Alternativno, odgovarajući aldehid formule
dobijen kao stoje dole opisano, može bitit kuplovan sa fofsonijum jilidom pod uslovima Wittig-ove olefinacije, ili Horner-Emmons-ove olefinacije i dobije jedinjenje formule I gde je Q, trans-(H)=C(H).
Bromo ili jodo intermedijari opisani gore mogu biti pretvoreni na konvencionalan način u odgovarajuću karboksilnu kiselinu formule i karboksilna kiselina pretvorena na konvencionalan način ujedinjenja formule I gde je Q, OC(O), CH(R<6>)C(0), OC(NR<6>), CH(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)C(0), N(R<6>)C(S), N(R<6>)C(NR<6>), SC(O), CH(R<6>)C(S), ili SC(NR<6>). Ilustrativni primeri obuhvataju kuplovanje karboksilne kiseline aminom da bi se dobilo jedinjenje formule I gde je Q, N(R<6>)C(0), i po izboru sumporovanjem dobijenog amida sa, na primer, P2S5, da bi se dobilo jedinjenje formule I, gde je Q, N(R<6>)C(S). Alternativno, karboksilna kiselina može biti kuplovana sa alkoholom da bi se dobilo jedinjenje formule I, gde je Q,
OC(O).
Alternativno, karboksilna kiselina može biti redukovana do odgovarajućeg hidroksimetil jedinjenja formule
i hidroksimetil pretvoren u jedinjenje formule I gde je Q, OCH2ili N(R<6>)CH2na konvencionalan način. Alternativno, hidroksimetil jedinjenje može biti oksidovano u odgovarajući aldehid formule
i aldehid kuplovan sa hidroksilamino da se dobije odgovarajući oksim. Oksim može biti hlorisan, i hlorooksim cuklizovan sa olefinom ili alkinom da bi se dobilo jedinjenje formule I gde je Q, 5-člani heteroarilen.
Alternativno, aldehid može biti dobijen od odgovarajuće karboksilne kiseline kuplovanjem karboksilne kiseline sa N,0-dimetilhidroksilaminom i redukcijom dobijenog dimetilhidroksiamida sa pogodnim redukcionim sredstvom kao što je borohidrid ili litijum aluminijum hidrid.
Alternativno, gore opisani intermedijari karboksilne kiseline mogu biti pretvoreni na konvencionalan način u odgovarajuće metil ketone formule
i metil keton može biti halogenovan na metilu i kuplovan raznim aminima, alkoholima, ili drugim halogenovanim jedinjenjima da bi se dobilo jedinjenje formule I gde je Q, CH(R6)C(0). Alternativno, gore opisani intermedijari karboksilne kiseline ili bromo - ili jodo- intermedijari mogu biti pretvoreni na konvencionalan način u odgovarajuće nitrile formule
i nitril kondenzovan sa aminom ili alkoholom u ne-nukleofilnim baznim uslovima (na primer, 1,8-diazaundekan) da se dobije jedinjenje formule I gde je Q, N(R<6>)C(NR<6>) odnosno OC(NR<6>).
Alternativno, jedinjenje formule I gde je Q laktam diradikal može biti dobijeno na konvencionalni način ciklizovanjem odgovarajućih gama-amino kiselina Sinteze nekih intermedijara su opisane u Pripremama.
PRIPREMA 1
Sinteza monometil estra izoftalne kiseline
U sud je stavljeno sledeće: 10.0 g (40.3 mmola) metil 3-bromobenzoata, 2.5 g (mmol) 1,2-bis(difenilfosfino)propana ("DPPP"), 14 ml trietilamin, 0.905 g paladijum acetata, i 140 ml metanola. Sud je zatvoren i uveden je ugljen monoksid pod pritiskom od 500 psi. Sud je zagrevan na 100°C tokom 15 sati. Smeša je tada ohlađena i koncentrovana na rotirajućem isparivaču pre razdvajanja pomoću EtOAc i 2M HC1. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj ektrahovan sa EtOAc (lx). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani zasićenim rastvorom NaCl i sušeni (MgS04). Koncentrovanje je dalo čvrstu fazu, od koje je zatim napravljena gusta smeša sa heksanom koja je potom filtrirana. Materijal je sušen u vakumskoj peći na 10 mmm Hgi70°C;prinos5.9g(82%).
NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.54 (3H, s); 7.18 - 7.21 (IH, m); 7.34 - 7.40 (IH, m); 7.46 - 7.49 (IH, m); 7..87 - 7.89 (IH, m).
PRIPREMA 2
Sinteza metil estra N-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etil]-izoftalne kiseline
1.8 g (5.5 mmola) monometil estra izoftalne kiseline iz Pripreme 1, 3.5 g (18.5 mmmola) EDACHC1, 2.5 g (18.5 mmola) HOBt, i 3.1 g (15.4 mmola) 2-amino l-(4-metoksi-fenil) etanon hidrohlorida je rastvoreno u 20 ml dometilformamida. Tada je dodan 1.9 g (15.4 mmola) di-izopropil etilamina. Mešanje je nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Dodano je 60 ml vode, i proizvod filtriran i ispran vodom. Dobijena čvrsta faza je mrvljena u vrućem metanolu, filtrirana i sušena preko noći na 70°C da bi se dobilo 3.5 g (69%) željenog prouzvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 328 [M]+ NMR: DMSO 'H 8 (ppm) 3.84 (3H, s); 3.88 (3H, s); 4.73 (2H,d, J=5. 6Hz) ;7.04 - 7.08 (2H, m); 7.63 - 7.66 (IH,t, J= 77. 8 Hz) ;7.99 - 8.027 (2H, m); 8.097 - 8.16 (2H, m); 8.47 - 8.48 (IH, m); 9.00 - 9.03 (IH,J=5. 8 Hz).
PRIPREMA 3
Sinteza metil estra 3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoeve kiseline
0.5 g (1.5 mmola) metil estra N-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etil]-izoftalaminske kiseline iz Pripreme 2 je rastvoreno u~5 ml poli fosfornkiseline Smeša je mešana na 80°C tokom 2 sata pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu. Dodano je 60 ml vode i proizvod istaložen mešanjem. Čvrsta materija je filtirirana i isprana vodom. Čvrsti proizvod je pomešan sa vrućim metanolom i filtriran. Sušenjem u vakuumskoj peći preko noći dobijeno je 0.38 (80%) željenog poizvoda
PRIPREMA 4
Sinteza 3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoeve kiseline
Rastvoru 1.7 g (5.5 mmola) metil estra N-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etil]-izoftalaminske kiseline iz Pripreme 3 u 3:1:1 smeši THF/metanol/voda dodano je lOml (10 mmola) IN NaOH. Smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi pre nego što je koncentrovana na rotirajućem isparivaču. Ostatak je tretiran sa 6M HC1 pa zatim filtriran, ispran vodom (lx) i sušen u vakumskoj peći preko noći na 70°C da bi se dobio 1.5 g (91%) željenog produkta
VIS: m/z (APCI, AP+) 328 [M]<+>
^MR: DMSO 'H 5 (ppm) 3.79 (3H, s); 7.03 - 7.07 (2H, m); 7.65 - 7.79 (4H, m); 8.03 - 8.06 (IH, m); 8.26 - 8.28 (IH, m), 8.54 - 8.55 (IH, m).
PRIPREMA 5
Sinteza terc-butil estra N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil} hidrazinkarboksilne kiseline
1.5 g (5.0 mmola) 3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoeve kiseline
iz Pripreme 4, 1.3 g (6.6 mmola) EDAC-HC1, 0.89 g (6.6 mmola) HOBT, i 0.87 g (6.6 mmola) terc-butil estra hidrazinkarbonske kiseline je rastvoreno u 20 ml dimetilformamida. Mešanje je nastavljeno 48 sati na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (60 ml), i proizvod ekstrahovan sa 1:1 THF/EtOAc (2x). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl (3x), i sušeni (MgS04). Sušenje u vakumskoj peći preko noći na 70°C dalo je 1.6 g (82%) željenog produkta. MS: m/z (APCI, AP+) 410 [M]<+>NMR: DMSO 'H 5 (ppm) 1.48 (9H, s), 3.84 (3H, m); 6.36 - 6.96 (2H, m); 7.25 - 7.29 (2H, m); 7.36 - 7.53 (2H, m); 7.60 - 7.63 (IH, m); 7.69 - 7.92; 8.00 (IH, s); 8.16 - 8.48 (IH, m).
PRIPREMA 6
Sinteza hidrazida 3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoeve kiseline
Kroz suspenziju 2.0 g terc-butil estra N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil} hidrazinkarboksilne kiseline iz Pripreme 5 u 30 ml EtOAc na 0°C provođen je gasoviti HCL tokom 3 minuta. Protok gasa je zaustavljen i smeša mešana 2 sata. Čvsti priozvod je filtriran i ispran sa EtOAc, Sušenje u vakumskoj peći preko noći na 70°C dalo je 1.5 g (96%) željenog bele čvrste materije . MS: m/z (APCI, AP+) [M]<+>NMR: DMSO<*>H 8 (ppm) (9H, s); (3H, m); (2H, m); (2H, m); (2H, m), (IH, m). 8 (IH, s).
PRIPREMA 7
Sinteza metil estra 4-karboksimetil-benzoeve kiseline
30.0 g (139 mmola) (4-bromo-fenil)-sircetne kiseline, 5.7 g (14 mmola) DPPP, 32.4 ml trietilamina, 2.08 g paladijum acetata i 300 ml metanola je stavljeno u sud. Sud je zatvoren i uveden je ugljen monoksid pod pritiskom od 500 psi. Sud je zagrevan na 100°C tokom 15 sati. Smeša je tada ohlađena i koncentrovana na rotirajućem isparivaču pre razdvajanja pomoću EtOAc i 2M HC1. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj ektrahovan sa EtOAc (lx). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani zasićenim rastvorom NaCl i sušeni (MgSOzi). Koncentrovanje je dalo čvrstu fazu, zatim je napravljena gusta smeša sa heksanom koja je potom filtrirana. Materijal je sušen u vakumskoj peći na~10 mmm Hg i 70°C; prinos 24 g (88%).
MS: m/z (APCI, AP+) 179 [Mf
NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.86 (3H, s); 7.63 - 7.67 (IH, m); 8.15 - 8-18 (2H, m); 8.45 - 8.46 (IH, m).
PRIPREMA 8
Sinteza metil estra 4-[2-(N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil}-hidrazino)-2-okso-etil]-benzoeve kiseline
0.7 g (2.0mmola) hidrazid hidrohlorida 3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoeve kiseline iz Pripreme 6, 0.49 g (2.6 mmola) EDAC HC1, 0.35 g (2-6 mmola) HOBT, i 0.50 g (2.6 mmola) metil estra 4-karboksimetil-benzoeve kiseline iz Pripreme 7 je rastvoreno u 20 ml dimetilformamida. Tada je dodadano 0.33 g (2.6 mmola) di-izopropiletilamina. Mešanje je nastavljeno tokom 14 sati na sobnoj temperaturi. Dodana je voda (60 ml) i proizvod ekstrahovan sa 1:1 Et20/EtOAc. Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani zasićenim rastvorom NaCl (4x), i sušeni (MgSo4). Dobijena čvrsta materija je mrvljena u EtOAc i filtrirana. Sušenje u vakumskoj peći preko noći na 70°C je dalo 0.48 g (49%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 486 [M]<+>
NMR: DMSO 'H S (ppm) 3.66 (2H, s); 3.79 (3H,s); 3.83 (3H, s); 7.04 - 7.08 (211, m); 7.48 - 7.50 (2H, m); 7.53 - 7.98 (9H, m); 7.69 - 7.99; 8.24 (IH, m); 8.52 - 8.53 (IH, m).
PRIPREMA 9
Sinteza metil estra 4-(N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil}-hidrazinkarbonil)-benzoeve kiseline
Korišćenjem postupka iz Pripreme 8 i monometil estra tereftalne umesto metil estra 4-karboksimetil-benzoeve kiseline iz Pripreme 7 dobieno je 0.48 g (50%) željene čvrste faze. MS: m/z (APCI, AP+) 472 [M]<+>
NMR: DMSO 'H 8 (ppm) 3.77 (3H, s); 3.85 (3H,s); 7.03 - 7.05 (2H, d); 7.66 - 7.78 (4H, m); 8.00 - 8.07 (5H, m); 8.23 - 8.25 (IH, d); 8.56 (IH, s); 10.77 - 10.81 (2H, široki m).
PRIPREMA 10
Sinteza metil estra 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline
Suspenziji 1.4 g (4.3 mmola) metil estra N-[2-(4-metoksi-fenil)-2-okso-etil]-izoftalne kiseline iz Primera 2 u 30 ml suvog dioksana je dodano odjednom 1.1 g (5.2 mmola) P2S5. Dobijena smeša je zagrejana do 50°C tokom 1 sata a zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i dodano je oko 60 ml vode. Mešana je dva sata i zatim otfiltriran čvrsti prouzvod. Mrvljen u vrućem MeOHi filtriran. Rastvoren u THF i filtriran kroz sloj silika gela sa eluentom THF. Koncentovanje je dalo 1.4 g (100%) željenog proizvoda. Korišćen je direktno u postupku Pripreme 11 bez karakterizacije.
PRIPREMA 11
Sinteza 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline
Rastvoru 1.4 g (4.3 mmola) metil estra 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline iz Pripreme 10 u 3:1:1 smeši THF/metanol/voda dodano je 10 ml (10 mmola) IN NaOH. Smeša je mešana 14 sati na sobnoj temperaturi pre nego što je koncentrovana na rotirajućem isparivaču. Ostatak je tretiran sa 6M HC1 pa zatim filtriran, ispran vodom (lx) i sušen u vakumskoj peći preko noći na 70°C da bi se dobio 1.2 g (88%) željenog produkta.
MS: m/z (APCI, AP+) 312 [M]+ NMR: DMSO !H 6 (ppm) 3.79 (3H, s); 7.00 - 7.07 (2H, m); 7.61 - 7.67 (3H, m); 7.99 - 8.02 (IH, m); 8.14 - 8.17 (IH, m), 8.22 (IH, s) 8.44 -8.45 (lH,m).
PRIPREMA 12
Sinteza terc-butil estra N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoil}-hidrazinkarboksilne kiseline
Korišćenjem postupka iz Primera B2 i 1.2 g (3.8 mmola) 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline iz Postupka 11 kao početnog materijala, dobijen je željeni proizvod.
PRIPREMA 13
Sinteza hidrazid hidrohlorida 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline
Koristeći postupak iz Pripreme 6 i 0.85 g (2.0 mmola) terc-butil estra N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoil}-hidrazinkarboksilne kiseline iz Pripreme 12, dobijeno je 0.68 g (45%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 326 [M]<+>NMR: DMSO 'H 5 (ppm) 3.79 (3H, s); 7.01 - 7.05 (2H, m); 7.64 - 7.74 (3H, m); 8.00 - 8.01 (IH, m); 8.03 - 8.18 (IH, m), 8.24 (IH, s) 8.45 -8.46 (IH, m).
PRIPREMA 14
Sinteza metil estra 4-[2-(N'-{3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoil}-hidrazino)-2-okso-etil]-benzoeve kiseline
Koristeći postupak iz Pripreme 8 i 0.67 g (2.1 mmola) hidrazid hidrohlorida 3-[5-4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoeve kiseline iz Pripreme 13 dobijeno je 0.35 g (33%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 502 [M]<+>NMR: DMSO 'H 5 (ppm) 3.65(2H, s); 3.79 (2H, s), 3.83 (3H, s), 7.00 - 7.04 (2H, m); 7.48 - 7.67 (5H, m); 7.90 - 7.95 (3H, m); 8.11 - 8.13 (IH, m), 8.24 (IH, s) 8.40 -8.41 (IH, m).
Primeri koji ilustruju sinteze jedinjenja furmule I su opisani niže u Primerima.
PRIMER 1
Korak (a): Metil estar 3-(2H-tetrazol-5-il)benzoeve kiseline
Rastvoru 3-cijanobenzoeve kiseline (12.3 g, 0.083 mola) u toluenu (300 ml) dodan je natrijum azid (16 g, 0.25 mola) i trietilenamin hidrohlorid (34 g, 0,25 mola). Reakciona smeša je refluksovana tokom 4 sata, ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom (300 ml). Organska faza je izdvojena i vodeni deo zakišeljen (pH=l) koristeći koncentrovanu HC1. Precipitat je sakupljen filtriranjem i sušen u peći dajući 14 g (89%) tetrazola kao belu čvrstu fazu. CI-MS: C8H6N402 [m+1] 191.0. Dobijeni proizvod (14 g, 0.074 mola) je suspendovan u anhidrovanom metanolu praćeno dodatkom gasovitog HC1 tokom perioda od 20 minuta. Topao rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, i tada koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je mrvljen sa dietil etrom i sakupljen filtriranjem dajući 12.1 g (81%) intermedijara metil estra 2. CI-MS: C9H8N402 [M+1] 205.2
Korak (b): Metil estar 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoeve kiseline
Metil estar sintetizovan u Koraku (a) (12.1 g, 0.059 mola) je razblažen sa
aceonitrilom (300 ml) i trietilaminom (6.6 g, 0.60 mola). Rastvaranje je nastalo posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Rastvor je tretiran sa 4-metoksibenzil hloridom (6.6 g, 0.65 mola) i refluksovan preko noći. Taloženje je nastalo pri hlađenj reakcione smeše na sobnu temperaturu. Rastvor je koncentrovan i ostatak izmrvljen sa etil acetatom i filtriran. Filtrat je ispran vodenim rastvorom HC1 (IM, 50 ml), sušen (MgSC^), i koncentrovan u vakumu. 2-izomer je izolovan analitički čist korišćenjem silika gel hromatografije (eluiranjem sa dihlorometanom) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.5 g, 55%) kao bela čvrsta materija. 'HNMR (CDC13) 5 8.8(s, IH), 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.5 (t, IH), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H),ppm. T.t. 105-106°C.
Korak (c) 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoeva kiselina
Estar dobijen u Koraku (b) (10.4 g, 0.032 mola) je suspendovan u vodenom tetrahidrofuranu (20 ml, 1:1) što je praćeno dodatkom odjednom litijum hidroksid monohidrata (4 g, 0.096 mola). Rastvaranje je nastalo posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvor je mešan dodatnih 30 minuta. THF je koncentrovan u vakumu i vodeni rastvor zakišeljen do pH=T pomoću koncentrovane HC1. Dobijeni talog je sakupljen filtriranjem i rekristalizovan iz smeše heksan/etil acetat da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 g, 100%) kao bela čvrsta faza. 'HNMR (DMSO-d6) 5 8.6 (s, IH), 8.3 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.7 (t, IH), 7.4 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.9 (s, 2H),3.7(s, 3H), ppm.
Korak (d) 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoil hlorid
Napravljena je suspenzija intermedijara karboksilna kiselina (10 g, 0.032 mola) iz koraka (c) u dihlorometanu što je praćeno dodatkom oksalil hlorida (20.4 g, 0.16 mola) i katalitičkog DMF. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, za koje vreme je rastvaranje bilo skoro potpuno. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je izmrvljen u petroleumskom etru i sakupljen filtriranjem da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.5 g, 90%) kao bela čvrsta faza. 'HNMR (CDC13) 8 8.9 (s, IH), 8.5 (d, IH), 8.2 (d, IH), 8.6 (t, IH), 7.4 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), ppm. T.t. 122 - 124°C.
Korak (e): Metil estar 4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline
Rastvoru 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida (0.22 g, 1.1 mmlo) i trietilamina (0.22 g, 1.1 mmol) u dihlorometanu (20 ml) je dodan hlorid kiseline (0.33 g, 1.01 mmol) dobijen u (e). Reakciona smeša je mešana na sobnoj tmperaturi tokom 16 sati, zatim razblažena vodenim rastvorom HC1 (IM, 20 ml). Organska faza je izdvojena, isprana slanim rastvorom, sušena (MgS04), i koncentrovana u vakumu. Ostatak je rekristalisan iz smeše heksan/etil acetat i dobijena bela čvrsta faza (0.38 g, 83%).
'HNMR (DMSO-d6) 5 9.4 (t, IH), 8.5 (s, III), 8.2 (d, IH), 8.1 (d, IH), 7.9 (d, 2H), 7.8 (t, IH), 7.5 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (s, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), ppm. T.t. 167- 168°C.
PRIMER 2
4-( {3 - [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5 -il] -benzoilamino} -meti l)-benzoeva kiselina
Estar (0.065 g, 0.14 mmola) dobijen u Primeru 1, Korak (e) je razblažen vodenim tetrahidrofuranom što je praćeno dodatkom litijum hidroksid monohidrata (0.018 g, 0.4 mmola). Sledeći eksperimenatalne uslove opisane u (d) dobijena je slobodna kiselina (0.045 g, 71%) kao bela čvrsta faza. 'HNMR (DMSO-d6) 5 12.8 (bs, IH), 9.4 (t, IH), 8.5 (s, IH), 8.2 (d, IH), 8.0 (d, IH), 7.9 (d, 2H), 7.7 (t, IH), 7.4 (dd, 4H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (s, 2H), 4.5 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), ppm. T.t. 202 - 205°C.
Zamenom 4-metoksibenzil hl ori da u koraku (b) Primera 1 na odgovaraj i način supstituisanim alkil hlidom i koristeći eksperimentalne uslove opisane za Primer 1 i Primer 2, dobijena su sledeća jedinjenja
PRIMER 3
Metil estar 4-({3-[2-(3-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline. T.t. 153 - 154°C
PRIMER 4
4-( {3 - [2-(3 -metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il] -benzoilamino} -metil)-benzoeva kiselina. T.T. 204 - 206°C.
PRIMER 5
Metil estar 4-({3-[2-(4-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino} -metil)-benzoeve kiseline. T.t. 179 - 178°C
PRIMER 6 4-({3-[2-(4-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino} -metil)-benzoeve kiseline. T.t. 222 - 224°C.
PRIMER 7
Metil estar 4-({3-[2-(3-fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline. T.t. 157 - 155°C.
PRIMER 8
4-( {3 - [2-(3 -fluoro-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino} -metil)-benzoeva kiseline.
T.t. 217 -219°C.
PRIMER 9
Metil estar 4-{[3-(2-tiazol-2-ilmetil-2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-metil}-benzoeve kiseline. T.t. 158 - 160°C.
PRIMER 10
Metil estar 4-{[3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-metil}-benzoeve kiseline. T.t.107 - 108°C.
Zamenom metil 4-(aminometil)benzoat hidrohorida u koraku (e) Primera 1 na odgovarajući način supstituisanim aminom i koristeći eksperimentalne uslove opisane za Primer 1, dobijena su sledeća jedinjenja: PRIMER 11 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-tiazol-2ilmetil-benzamid. T.t. 143 - 145°C PRIMER 12 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(4-morfolin-4-ilmetil-benzil)-benzamid. T.t. 161 - 162°C PRIMER 13 N-(3-hloro-4-fluo^^ 150- 151°C PRIMER 14 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(3-lfuorometil-benzil)-ben^ T.t. 162 -163°C
PRIMER 15
N-2J,3-benzotiadiazol-5-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-i^
T.t. 207 - 208°C
PRIMER 16 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-metoksi-piridin-4-i]metill)-benzamid. T.t. 166- 169°C
PRIMER 17
N-benzil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid. T.t. 169 - 170°C.
PRIMER 18 3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamid. T.t. 163 - 164°C
PRIMER 19
N-13-benzodioksol-5-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid.
LC/MS: MW 443.46, 94.69% čistoće.
PRIMER 20
3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-piridin-4-iletil)-benzamid
LC/MS: MW 414.46, 100% čistoće
PRIMER 21
3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-lfuorometil-benzil)-benzamid.
LC/MS: MW 467.45, 94.93% čistoće
PRIMER 22
N-izopropil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid.
LC/MS: MW 351.41, 96.37% čistoće
PRIMER 23
N-(2,3-dilfuoro-benzil)-342-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid.
LC/MS: MW 435.43, 100% čistoće
PRIMER 24
N-furan-2-ilmetil-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid
LC/MS: MW 389.41, 100% čistoće
PRIMER 25
3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(l-fenil-etil)-benzamid.
LC/MS: MW 427.51, 100% čistoće
PRIMER 26
N-(4-metoksi-benzil)-3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid. T.t. 159 - 160°C
Zamenom 4-metoksibenzil hlorida i metil 4-(aminometil)benzoat hidrohlorida u koracima (b), odnosno (e) Primera 1 na odgovarajući način supstituisanim alkil halidom i aminom, i koristeći eksperimentalne uslove opisane za Primer 1 i Primer 2, dobijena su sledeća jedinjenja: PRIMER 27
N-benzil-3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-benzamid. T.T. 100- 101°C.
PRIMER 28 3 -(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5 -il)-N -(3 -metoksi-benzil)-benzamid.
Elementalna analiza. Izračunato za C2oH2iN502:C, 66.10%; H, 5.82%; N, 19.27%; Nađeno: C, 66.00%; H, 5.78%; N, 19.23%.
PRIMER 29
N-benzil-3-[2-(4-cijano-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid. T.t. 191 - 192°C.
PRIMER 30 4-(5-{3-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina. TFA so. T. t. 222°C, raspadanje.
PRIMER 31
4-(5-{3-[(piridin-3-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina.
TFA so T. t. 253°C, raspadanje
PRIMER 32 4-(5-{3-[(metilpiridin-3-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina. TFA so T. t. 235°C, raspadanje PRIMER 33 4-(5-{3-[(2-metoksi-piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina. TFA so T. t. 228°C, raspadanje
PRIMER 34
N-(4-fluoro-benzil)-2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid Korak (a): 5-(3-bromo-4-metoksi-fenil)-2H-tetrazol.
Da bi se dobio tetrazol korišćen je isti postupak kao onaj koji je opisan u Koraku (a) Primera 1. Prinos: 9.9 g 97%. 'HNMR (DMSO-d6) 8 7.8 (s, IH), 7.6 (d, IH), 6.9 (d, IH), 3.5 (s, 3H), ppm.
Korak (b): 5-(3-bromo-4-metoksi-fenil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol
Tetrazol koji je sintetiovan u koraku (a) je alkilovan koristeći eksperimentalne uslove opisane u Koraku (b) Primera 1. Prinos: 8.6g, 59%. 'HNMR (CDC13) 8 8.3 (s, IH), 8.0 (d, IH), 7.4 (d, 2H), 7. (d, IH), 6.9 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H, 3.7 (s, 3H), ppm.
Korak (c): Metil estar 2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoeve kiseline.
Tetrazol (4 g, 0.11 mola) dobijen u Koraku (b) je dodan u staklom obložen reaktor koji je sadržao trietilamin (0.73 g, 0.03 mola), difenilfosfinilpropan (0.66 g, 1.6 mmola), paladijum (II) acetat (0.24 g, 1.1 mmola), i anhidrovani metanol (70 ml). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C pod pritiskom ugljen monoksida od 500 psi tokom 12 sati. Reakciona smeša je filtrirana i potpuno isprana tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan u vakumu i ostatak rekristalisan iz smeše heksan/etil acetat da bi se dobile bele kristalne iglice. (1.6 g, 43%). T. t. 110 - 111 °C. 'HNMR (CDC13) 8 8.5 (s, IH), 8.2 (d, IH), 7.8 (m, IH), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.1 (d, IH), 6.9 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), ppm.
Korak (d): 2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoeva kiselina.
Estar (0.91 g 2.57 mmola) koji je dobijen u koraku (c) je pretvoren u odgovarajuću karboksilnu kiselinu korušćenjem reakcionih uslova koji su opisani u
Koraku (c) Primera 1. Prinos: 0.57 g, 65%.<I>HNMR (CDC13) 8 8.9 (s, IH), 8.3 (d, IH), 7.4 (d, 2H), 7.2 (d, IH), 6.9 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), ppm. Korak (e): 2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoil hlorid.
Hlorid kiseline je dobijen od karboksilne kiseline (0.52 g, 1.54 mmola, Korak (d)), korišćenjem reakcionih uslova prethodno opisanih za korak d Primera 1. Sirovi proizvod (0.57, žutomrka čvrsta faza) je korišćen bez dalje krakterizacije. Korak (f): N-(4-fluoro-benzil)-2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzamid.
Sirovi hlorid kiseline (0.2 g, 0.56 mmola) dobijen u Koraku (e) ja stavljen u dihlorometan (2 ml) i dodan u kapima rastvoru 4-fluorobenzilamina (0.07 g, 0.56 mmola) i trietilamina (0.062 g, 0.62 mmola) u dihlormetanu (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, a zatim razblažena sa vodenom HC1 (IM, 5 ml). Organska faza je odvojena, sušena (MgS04), i koncentrovana u vanumu=. Dobijena čvrsta faza je mrvljena u prisustvu petrolemu etra/dietil etra (1:1) da bi se dobila bledo žuta čvrsta faza (0.18 g, 72%). 'HNMR (DC13) 8 8.9 (s, IH), 8.3 (d, IH), 8.1 (bs, IH), 7.4 (d, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 3H), 6.9 (d, 2H), 5.7 (s, 2H), 4.7 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), ppm. T. t. 156 - 158°C.
Zamena 4-fluorobenzil amina u Koraku (f) Primera 27 sa na odgovarajući način supstituisanim aminom dala je odgovarajuće tetrazol amid derivate: PRIMER 35 4-({2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina. T. t. 177 - 178°C. PRIMER 36 4-({2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H4etrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeva kiselina. T. 1. 207 - 209°C. PRIMER 37 2-metoksi-5-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(4-trifluorometil-benzil)-benzamid. T.t, 188 - 190°C.
PRIMER 38
Benzil {3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil} -amin hidrohlorid.
Korak (a): {3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-fenil} -metanol.
Hlorid kiseline (2.5 g, 7.6 mmola) dobijen u Koraku (d) Primera 1 je dodan u suspenziju litijum aluminijum hidrida ("LAH") (0.58 g, 25 mmola) u tetrahidrofuranu (10 ml) ohlađenoj na 0°C. Reakciona smeša je postepeno zagrevana do sobne temperature tokom 2 sata. U kapima je dodat vodeni rastvor HC1, da bi se neutralisao višak LAH. Smeša je razblažena etil acetatom i filtrirana kroz Celit. Filtrat je ispran slanom vodom, sušen (MgSC^), i koncentrovan. Dobijena viskozna tečnost je mrvljena u smeši heksan/dietil etar da bi se dobila bledo žuta čvrsta faza (1.9 g, 84%). T. t. 70 - 72°C.
Korak (B): 5(3-bromometil-fenil)-2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol.
Alkohol (1 g, 3.37 mmola) iz Koraka (a) je rastvoren u dihlorometanu (25 ml) i dodan u kapima na sobnoj temperaturi rastvoru fosfor tribromida (1 g, 3.7 mmola) u dihlorometanu (75 ml). Rastvor je mešan tokom 16 sati, a zatim koncentrovan u vakumu. Dobijeni ostatak je izmrvljen sa heksanom i prikupljen filtriranjem da bi se dobila bela čvrsta faza (1.17 g, 02%). 'HNMR (CDC13) 5 8.2 (d, IH), 7.7 (m, IH), 7.5 (m, IH), 7.4 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.8 (d, 2H), 4.5 (s, 2H); 3.7 (s, 3H), ppm.
Korak (c): Benzil {3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil}-amin hidrohlorid.
Alkalni halid (0.42 g, 1.06 mmola) dobijen u Koraku (b) je rastvoren u tetrahidrofuranu što je praćeno dodatkom benzilamina (0.24 g, 2.2 mmola). Rastvor je refluksovan tokom 16 sati, ohlađen do sobne temperature, i koncentrovan u vakumu. Sirovi proizvod je mrvljen sa etil acetatom, filtriran, i filtrat koncentrovan. Slobodna baza je izolovana čista kao bezbojna tečnost korišćenjem hromatografije na silika gelu (eluiranje smešom dihlormetan/THF). Jedinjenje je stavljeno u dietil etar i staloženo kao HC1 so posle tretiranja sa gasovitom HC1. Čvrsta faza (0.25 g, 57%) je sakupljena filtriranjem. T. t. 159-161°C.
Ako se benzilamin u koraku (c) Primera 38 zameni sa na odgovarajući način supstituisanim aminom ili alkoholom, dobiće se sledeća jedinjenja: PRIMER 39 (4-metansulfonil-benzil)-{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzil}-amin PRIMER 40 4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzilamino}-metil)-benzoeva kiselina. PRIMER 41 4- {3 - [2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5 -il] -benziloksimetil} -benzoeva kiselina. PRIMER 42 4-{3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benziloksi}-benzoeva kiselina. PRIMER 43 4- {5 - [3 -(3 -fenil-prop-1 -inil)-fenil] -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina.
Korak (a): 5-(3-jodo-fenil)-2H-tetrazol.
3-jodobcnzonitril (3.6 g, 16.6 mmola) je pretvoren u odgovarajući tetrazol (4.1 g, 91%) korišćenjem reakcije koja je ranije opisana u Koraku (a) Primera 1. CI-MS: C7H5JN2[M+1] 273.0.
Korak (b): terc-butil estar 4-[5-(3-jodo-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-benzoeve kiseline.
Tetrazol (4 g, 14.7 mmola) dobijen u Koraku (a) je alkilovan koristeći reakcione uslove koji su ranije opisani u Koraku (b) Primera 1, da bi se dobio analitički čist 2-regioizomer (3 g, 44%) i 1-regioizomer (0.54 g, 8%). 'HNMR (CDC13) 2-regioizomer 8 8.5 (s, IH), 8.1 (d, IH), 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, IH), 7.4 (d, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.8 (s, 2H), 1.6 (s, 9H), ppm.<]>HNMR (CDC13) 1-regioizomer 8 8.0 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.5 (d, IH), 7.3-7.1 (m, 3H), 5.6 (s, 2H), 1.6 (s, 9H), ppm.
Korak (c) 4-[5-(3-jodo-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-benzoeva kiselina
Estar (2.5 g, 5.41 mmola) koji je dobijen u koraku (b) je suspendovan u dihlorometanu (20 ml) što je praćeno dodatkom trifluorosirćetne kiseline(5 ml). Rastvor je mešan tokom 16 sati na 25°C, pa koncentrovan u vakumu. Dobijena čvrsta materija je mrvljena u smeši heksan/dietil etar i karboksilna kiselin (2.1 g, 100%) sakupljena filtriranjem. T. t. 241 - 242°C.
Korak (d): 4-{5-[3-(3-fenil-prop-l-inil-fenil]tetrazol-2-ilmeti}-benzoeva kiselina
Jodo derivat (1 g, 2.46 mmola) dobijen u postupku (c) je rastvoren u dimetilformamidu (10 ml), što je praćeno dodatkom diizopropietilamina (1.3 g, 9.8
mmola), bakar (I) jodida (0.17 g, 0.89 mmola), 3-fenil-l-propina (0.40 g, 3.4 mmola) i bis(trifcnilfosfin) paladijum (II) dihlorida (0.34 g, 0.49 mmola). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata u atmosferi N2. Tamna reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena jednakom zapreminom etil acetata i vodenog rastvora HC1. Organska faza je izdvojena, isprana slanom vodom, sušena (MgS04) i koncentrovana u vakumu. Dobijena tečnost je prečišćena silika gel hromatografijom ( eluiranje smešom dihlorometan/tetrahidrofuran) da bi se dobila krem obojena čvrsta faza (0.37g, 38%). T. t. 195 - 198°C. 'HNMR (DMSO-d6) 8 13.0 (bs, IH), 8.0-7.9 (m, 4H), 7.7-7.2 (m, 9H), 6.1 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), ppm.
Ako se 3-fenil-l-propin u Koraku (d) Primera 43 zameni pogodno 3-supstituisanim propinom, dobiće se sledeća jedinjenja:
PRIMER 44 4-{5-[3-(3-imidazol-l-il-prop-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina. PRIMER 45 4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina. PRIMER 46 4-{5-[3-(3-metil-3-fenil-but-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina.
Jedinjenja Tablice Primera A prikazane u daljem tekstu su dobijena prema metodama ilustrovanim u Semama 6 do 10
Jedinjenja Tablice primera A imaju sledeće hemiske nazive (Primer br.): 4- {5-[3-(5-benzil-[l, 3,4]oksadiazol-2-il)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (Al);
4- {5 - [3 -(5 -fenil- [ 1,3,4] oksadiazol-2-il)-fenil] -tetrazol-2-ilmet.il} -benzoeva kiselina (A2);
Terc-butil estar 4-{5-[3-(5-fenil-oksazol-2-il)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeve kiseline (A3);
4- {5 - [3 -(5 -fenil-oksazol-2-il)-fenil] -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (A4);
2-(3,4-difluoro-benzil)-5-[3-(5-fenil-oksazol-2-il)-fenil]-2H-tetrazol A5);
Terc-butil estar 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-tetrazol-2-ilmetilj-benzoeve kiseline (A6);
4-(5 - {3 - [5 -(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (A7);
2-(3,4-difluoro-benzil)-5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-2H-tetrazol (A8);
4-(5- {3 -[5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (A9); i
4-(5 - {3 - [5-(4-hloro-fenil)-oksazol-2-il] -fenil} -tetrazol-2-ilmefil} -benzoeva kiselina (A 10);
PRIMER BI a
Sinteza metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[1,3,4]oksadiazol-2-il)-benzoeve kiseline
Korišćenjem postupka iz Primera B2 opisanog u tekstu koji sledi i metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil}-hidrazinokarbonil)-benzoeve kiseline iz Pripreme 9a kao početnog materijala dobijeno je 0.21 g (48%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 454 [M]<+>.
PRIMER BI
Sinteza 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-benzoeve kiseline
Korišćenjem postupka iz Primera B2a opisanog u tekstu koji sledi i metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-benzoeve kiseline iz Primera B1 a kao početnog materijala dobijeno je 0.09 g (45%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 440 [M]<+>. NMR: DMSO IH 8 (ppm) 3.81 (3H, s), 7.07-7.09 (2H, m); 7.68-7.83 (5H, m); 8.15-8.17 (2H, m); 8.25-8.33 (4H, m); 8.71-8.72 (IH, m).
Primer B2a
Sinteza metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol- 2-ilmetil)-benzoeve kiseline
0.24 g (0.49 mmola) metil estra 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil}-hidrazino)-2-okso-etil]-benzoeve kiseline iz Pripreme 8 rastvoreno je u oko 10 ml poli fosforne kiseline. Smeša je mešana na 90 - 100°C tokom 1 sata pa ohlađena na sobnu temperaturu. Dodana je voda i proizvod ekstrahovana smešom 1:1:1 EtOAc/THF/Et20 (2x). Ekstrakti su sakupljeni i isprani zasićenim vodenim
rastvorom NaCl, pa zatim sušeni (MgSCU). Čvrsti proizvod mešan u vrućem EtOAc i filtriran. Sušen u vakumu preko noće na 70°C da bi se dobilo 0.13 g (57%) željenog proizvoda.
MS: m/z (APCI, AP+) 468 [M]<+>.
NMR: DMSO IH 8 (ppm) 3.80 (3H, s), 3.3.83 (3H, s); 7.04-7.07 (2H, m); 7.54-7.56 (2H, m); 7.57-7.79 (4H, m); 7.91-7.96 (2H, m); 8.05-8.08 (IH, m); 8.25-8.27 (IH, m); 8.52-8.53 (IH, m).
Primer B2
Sinteza 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline
Rastvoru 0.25 g (0.53 mmola) metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline iz Primera B 2a u smeši 5:2:1 THF/metanol/voda dodano je 1.0 ml (1.0 mmola) lNNaOH. Smeša je mešana tokom 14 sati na sobnoj temperaturi a zatim koncentrobvana na rotiraj ućem isparivaču. Razdvojeni etarski i vodeni sloj. Ekstrahovani vodeni sloj zakišeljen sa 6M HC1. Vodeni sloj ekstrahovan sa 1:1 Et20/EtOAc (2x), sakupljeni organski slojevi i isprani zasićenim vodenim rastvorom NaCl i sušeni (MgS04). Dobijena čvrsta faza iz MeOH. Filtrirana i sušena u vakumskoj peći preko noći na sobnoj temperaturi da bi se dobilo 0.068 g (28%) željenog proizvoda.
MS: m/z (APCI, AP+) 454 [M]<+>.
NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.80 (3H, s), 4.49 (2H, s); 7.04-7.08 (2H, m); 7.72-7.79 (3H, m); 7.88-7.99 (2H, m); 8.05-8.08 (IH, m); 8.22-8.28 (IH, m); 8.53-8.54 (IH, m).
Primer B3a
Sinteza metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[13,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline
Suspenziji 0.25 g (0.51 mmola) metil estra 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-benzoil}-hidrazino)-2-okso-etil]-benzoeve kiseline iz Pripreme 8 u 10 ml suvog dioksana dodan je odjednom P2S5. Dobijena smeša je zagrevana na 50°C tokom 1 sata pre nego što je ohlađena na sobnu temperaturu i dodano oko 20 ml vode. Mešano je 2 sata i zatim otfiltriran čvrsti proizvod. Izmrvljen u vrućem MeOH i filtriran. Rastvoren u THF i flitriran kroz sloj silika gela sa eluentom THF. Koncentrovanje je dalo 0.18 g (73%) željenog proizvoda. Ovaj je korišćen direktno u postupku Primera B3 bez karakterizacije.
Primer B3
Sinteza 4-(5 - {3 -[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil} -[ 1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline
Koristeći postupak iz Primera B2 i 0.18 g (0.37 mmola) metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline Iz Primera B 31 kao početni materijal dobijeno je 0.079 g (46%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 470 [M]<+>.NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.79 (3H, s), 4.63 (2H, s); 7.05-7.08 (2H, m); 7.50-7.52 (2H, m); 7.67-7.79 (4H, m); 7.81-8.02 (2H, m); 8.02-8.04 (2H, m); 8.17-8.19 (IH, m); 8.20-8.21 (IH, m); 8.52-8.53 (IH, m).
Primer B4a
Sinteza metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline
Koristeći postupak iz Primera B3a i 0.33 g (0.65 mmola) metil estra 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-benzoil}-hidrazino)-2-okso-etil]-benzoeve kiseline iz Pripreme 14 kao početni materijal dobijeno je 0.18 g (55%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 500 [Mf.NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s); 4.64 (2H, s); 7.01-7.03 (2H, m); 7.37-7.67 (5H, m); 7.91-8.22 (4H, m); 8.23 (IH, m); 8.43-8.44 (IH, m).
Primer B4
Sinteza 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline
Koristeći postupak iz Primera B3 i 0.16 g (0.32 mmola) metil estra 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il]-fenil}-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeve kiseline iz Primera B4a dobijeno je 0.023 g (26%) željenog proizvoda. MS: m/z (APCI, AP+) 487 [M]<+.>NMR: DMSO IH 5 (ppm) 3.79 (3H, s), 4.62 (2H, s); 7.01-7.03 (2H, m); 7.45-7.88 (5H, m); 7.90-8.22 (411, m); 8.24 (IH, m); 8.43-8.44 (IH, m).
Jedinjenja Tablice Primera B prikazane dole su dobijena prema metodama koje su ilustrovane ranije u Šemama 6 do 10 i pripremama i postupcima.
Tablica Primera B.
Jedinjenja iz Tablice Primera B imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-il)-benzoeva kiselina (BI);
4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina (B2),
4-(5-{3-[5-(4-metoksi-fenil)-oksazol-2-il]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoeva kiselina (B3); i
4-(5 - {3 - [5-(4-metoksi-fenil)-tiazol-2-il] -fenil} - [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoeva kiselina (B4).
Jedinjenja Tablice Primera C prikazane niže su dobijena prema metodama ilustrovanim u Šemama 6 do 10 ili Šemama 1 do 5.
Jedinjenja iz Tablice Primera C imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4-{5-[3-(3-fenil-prop-l-inil)-fenil]-[l,3,4]oksadiazol-2-il}-benzoeva kiselina (Cl).
4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina (C2).
4-{5-[3-(3-fenil-prop-l-inil)-fenil]-[l,3,4]oksadiazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (C3).
4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina (C4).
Jedinjenja Tablice Primera D su dobijena kako je opisano u daljem tekstu. Tablica primera D
PRIMER Dl
Sinteza 4-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzensulfonske kiseline.
Korak (a): 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazol
Smeša 3-bromobeznoniitrila (30.0 g, 164.8 mmola) u toluenu (300 ml) je tretirana sa trietilamin hidrohloridom (68.05 g, 494.4 mmola) i natrijum azidom (32.14 g, 494.4 mmola) i reakciona smeša zagrevana da refluksuje preko noći. Ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena vodom (300 ml), slojevi su razdvojeni, i vodeni deo zakišeljen do pH 1 upotrebom koncentrovane HC1. Talog je prikupljen filtriranjem, ispran vodom, i osušen da bi se dobilo 34.96 g proizvoda (prinos 94.3%). NMR (DMS-d6); 9.19-8.18 (m, IH), 8.04-8.02 (dd, IH), 7.79-7-76 (m, IH), 7.57-7.53 (t, IH).
MS (APCI) M+1 = 224.9
T-t. 151.0- 152.0°C.
Korak (b): natrijumova so 4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]benzensulfonske kiseline
Rastvor 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazol (0.8 g, 3.55 mmola) u DMF (15 ml) je tretiran trietiaminom (0.6 ml, 4.25 mmola) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Ovome je dodan natrijum 4-bromometilbenzensulfonat (1.17 g, 4.27 mmola) i reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isparena do suvog, tretirana sirćetnom kiselinom, i ponovo isparena do suvog. Bela čvrsta faza je izmrvljena sa smešom etil acetat/metanol 1:4, čvrsta faza sakupljena filtriranjem, isprana smešom etil acetat/metanol 4:1, i osušena pod vakumom da bi se dobilo 1.10 g bele čvrste faze (prinos 78.3%).
NMR (DMS-d6); 8.14 (m, IH), 8.04-8.01 (d, IH), 7.74-7-71 (m, IH), 7.62-7.60 (d, 2H), 7.51-7-48 (t, IH), 7.36-7.34 (d, 2H), 5.00 (s, 2H)
MS (APCI) M+1 = 395.0
T-1. >250.0°C.
Korak (c): 4-(5- {3-[3-(4-fluorofenil)-prop-1 -inil]-fenil}tetrazol-2-ilmetil)-benzen-sulfonska kiselina
Suspenzija natrijumove soli 4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]-benzen-sulfonske kiseline (0.50 g, 1.27 mmola) u DMF (3 ml) je tretirana diizopropiletilaminom (0.88 ml, 5.1 mmola), paladijum tetrakis(trifenilfosfin)-om ("Pd(PPh3)4", 0.29 g, 0.25 mmola), Cul (kat) i l-fluoro-4-prop-2-inil-benzenom (0.42 g, 3.1 mmola), i smeša degazirana azotom. Reakciona smeša je zagrevana u mikrotalasnoj peći 15 minuta na 100°C, ohlađena do sobne temperature, sipana u IN HC1, ekstrahovana sa EtOAc, isprana slanom vodom, sušena u prisustrvu MgS04, i isparena na silika gelu. Ostatak je pečišćen na 3.5 x 15 cm silika gel koloni eluiranom smešom etil acetata ("EtOAc")-metanola ("MeOH") 4.T sa 1% sirćetne kiseline ("AcOH"), Isparavanje i mrvljenje u prisustvu etra dalo je 0.052 g narandžaste čvrste faze (prinos 8.26%).
NMR (DMS-d6); 8.03-7.99 (m, IH), 7.61-7-51 (m, 6H), 7.46-7.42 (dd, IH), 7.36-7.33 (d, 2H), 7.19-7.15 (t, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.90 (s, 2H)
MS (APCI) M+1 = 449.0
PRIMER D2
Sinteza [4-(5- {3-[3-(4-fluorofenil)-prop-1 -inil]-fenil} -tetrazol-2-ilmetilfenil]-fosfonske kiseline
Korak (a): dimetil estar {4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]benzil}fosfonske kiseline
Rastvoru 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazola (0.5 g, 2.22 mmola) u DMF (15 ml) dodan je cezijum karbonat (0.94 g, 2.89 mmola) i smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Ovome je dodan dimetil estar (4-bromo-metilbenzil)fosfonske kiseline ( 0,85 g, 3.05 mmola) i reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana vodom, slanom vodom, sušena u prisustvu MgS04, filtrirana, i isparena do suvog.
Svetio žuto ulje je rastvoreno u hloroformu i ispareno na silika gelu. Silika gel meš je prečišćen na 3.5X15 cm koloni silika gela eluiranjem sa smešom etil
acetat/metanol 9:1. Isparavanje odgovarajućih frakcija praćeno sušenjem, dalo je 0.85 g gumastog ulja (Prinos 90.4%). Svetio žuto ulje je ponovo prečišćeno na 3.5X15 cm koloni silika gela eluiranjem sa etil acetatom. Sušenjem je dobijeno 0.64 g bezbojnog ulja.
NMR(CDC13); 8.28-8.27 (m, IH), 8.07-8.05 (dd, IH), 7.58-7.56 (m, IH), 7.38-7.30 (m, 6H), 5.77 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H).
MS (APCI) nema M+1 pika.
Korak (b): dimetil estar [4-[5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)benzil]-fosfonske kiseline
Reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru Dl, Korak (c) koristeći dimetil estar {4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]benzil}fosfonske kiseline (0.61 g, 1.33 mmola) umesto natrijumove soli 4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetiljbenzensulfonske kiseline. Ovo je dalo 0.27 g žutog ulja (prinos 42.6%). NMR (CDC13); 8.21 (s, IH), 8.07-8.04 (dd, IH), 7.67-7.64 (m, IH), 7.42-7.29 (m, 8H), 7.05-7.00 (t, IH), 5.77 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
MS (APCI) nema M+1 ili M-l pika.
Korak (c): [4-[5- {3-[3-(4-fluorofenil)prop-1 -inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)benzil]-fosfonska kiselina
Rastvor dimetil estra [4-[5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)benzil]-fosfonske kiseline (0.25 g, 0.53 mmola) u metilen hloridu (15 ml) je ohlađen na 0°C, pa zatim tretiran s trimetilsililjodidom (0.23 ml, !.33 mmola). Reakciona smeša je izvađena iz hladnog kupatila i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana na rotirajućem isparivaču bez zagrevanja i ostatak tretiran hloroformom. Dobijena čvrsta faza je sakupljena filtriranjem, isptana hloroformom, izmrvljena u prisustvu vrućeg etra, sakupljena foltriranjem i sušena. Tečna hromatografija visokog pritiska ("HLPC") je pokazala da je ova čvrsta faza 65% čista.
Ova čvrsta faza je zagrevana u smeši heksan/etil acetat 1:1, ohlađena na sobnu temperaturu, sakupljena filtrranjem i sušena. Nečista čvrsta faza je isprana malom količinom metanola, sakupljena, isprana metanolom i sušena. Ovo je dalo 0.0766 g žute čvrste faze.
NMR (DMS-d6); 8.03-7.98 (m, 2H), 7.59-7-51 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.31 (d, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.96-2.90 (d, 2H)
MS (APCI) M+1 =463.1
PRIMER D3
Sinteza [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenoksi]-sirćetne kiseline
Korak (a): terc-butil estar {4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]fenoksi}sirćetne kiseline
Ova reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru D2, Korak (a) upotrebom 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazola (0.87 g, 2.89 mmola) i terc-butil estar (4-bromometilfenoksi) sirćetne kiseline (0.50 g, 2.22 mmola) umesto dimetil estra (4-bromo-metilbenzil)fosfonske kiseline. Ovo je dalo 0.85 g svetio žutog ulja (prinos 84.6%)
NMR (CDC13); 8.28 (s, IH), 8.07-8.05 (d, IH), 7.58-7.55 (d, IH), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.90-6.88 (d, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
MS (APCI) M+1 =445.0
Korak 2: terc-butil estar [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil}tetrazol-2-ilmetil)fenoksi] sirćetne kiseline
Ova reakcija je izvedena kao što je opisano u Primeru Dl, Korak (c) upotrebom l-fluoro-4-prop-2-inilbenzena (0.23 g, 1.7 mmola) i terc-butil estra {4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]fenoksi}sirćetne kiseline (0.30 g, 0.67 mmola) umesto natrijumove soli 4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]-benzensulfonske kiseline. Ovo je dalo 0.23 g proizvoda (prinos 68.5%)
NMR (CDCI3); 8.21 (s, IH), 8.07-8.05 (d, IH), 7.52-7.49 (m, IH), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.05-6.90 (t, 2H), 6.89-6.87 (d, 3H), 5.72 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
MS (APCI) M+1 (-t-Bu) = 443.1
Korak 3: [4-(5-{3-[3-(4-fIuorofenil)prop-l-inil}tetrazol-2-ilmetil)fenoksi]sirćetna kiselina
Rastvor : terc-butil estra [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil}tetrazol-2-ilmetil)fenoksi]-sirćetne kiseline (0.19 g, 0.38 mmola) u trifluorosirćatnoj kiselini ("TFA") (6 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 75 minuta, pa tada isparen do suvog. Ostatak je izmrvljen sa etrom, isparen, izmrvljen ponovo sa smešom etar/heksan, isparen, pa zatim izmrvljen sa smešom heksan/etil acetat 3:1. Čvrsta faza je sakupljena fitriranjem, isprana smešom heksan/etil acetat 3:1 i osušena, što je dalo 0.1047 narandžaste čvrste faze (prinos 59.11%).
NMR (DMS-d6); 12.99 (bs, IH), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.56-7-51 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.36 (d, 2H), 7.19-7.17 (t, 2H), 6.92-6.90 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 4.64 (bs, 2H), 3.90 (s, 2H)
MS (APCI) M-l =441.0
T. t. 158.2- 159.6°C.
Neka jedinjenja iz Tablice Primera D imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4- {5-[3-(3-fenil-prop-1 -inil)-fenilj-tetrazol-2-ilmetil} -benzensulfonamid (D4);
5- {3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-2-(4-metansulfonil-benzil-2H-tetrazol (D5);
4-{5-[3-(3-fenil-prop-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzilamin (D6);
N-(4- {5- [3 -(3 -fenil-prop-1 -inil)-fenil] -tetrazol-2-ilmetil} -benzil)-butiramid (D7);1
N-(4- {5-[3 -(3 -fenil-prop-1 -inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil} -benzil)-acetamid (D8).
Jedinjenja Primera El su dobijena adaptacijom metoda koje su ranije opisane.
PRIMER El
So trifluorosirćetne kiseline 4-({3-[2-(4-metoksi-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoilamino}-metil)-benzoeve kiseline (t. t. 202 - 205°C)
Dodatna jedinjenja ovog pronalaska su dobijena adaptacijom metoda koje su ranije opisane i prikazana su u Tablici Primera F koja sledi.
Jedinjenja Tablice Primera F imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4-(5 - {3 - [(piridin-4-ilmetil)-karbamoil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; jedinjenje sa trifluorosirćetnom kiselinom (Fl); 4-(5-{3-[(piridin-3-ilmetil)-karbamoil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; jedinjenje sa trifluorosirćetnom kiselinom (F2); (piridin-4-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F3); (pirimidin-5-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F4); (piridin-4-ilmetil)-amid 4-[2-(4-cijano-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F5); 4-metoksi-benzil-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilnc kiseline (F6); (piridin-3-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F7): 4-fenoksi benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F8)
indan -1 -ilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F9);
3,4-dihloro-benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (F10);
4-pirazol-l-il-benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline (Fl 1);
4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkarbamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (F12).
Dodatna jedinjenja ovog pronalaska su dobijena adaptacijom metoda koje su ranije opisane i prikazana su u Tablici Primera G koja sledi.
Jedinjenja Tablice Pimera G imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4-[5-(3-feniletinil-fenil)-tetrazol-2-ilmetil]-bcnzoeva kiselina (Gl);
4-{5-[3-(4-fenil-but-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (G2);
4-{5-[3-(4-metil-pent-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (G3);
4-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenoksi)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (G4);
4- {5-[3-(3-imidazol-1 -il-prop-1 -inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (G5);
4-(5 - { 3 - [3 -(4-okso-4H-piridin-1 -il)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil} - benzoeva kiselina (G6);
4-(5 - {3 -[3 -(4-fenil-imidazol-1 -il)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil} - benzoeva kiselina (G7);
4-{5-[3-(3-fenil-but-l-inil)-fenil]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (G8);
Dodatna jedinjenja ovog pronalaska su dobijena adaptacijom metoda koje su ranije opisane i prikazana su u Tablici Primera G koja sledi.
Jedinjenja Tablice Pimera G imaju sledeće hemijske nazive (Primer br.): 4- {5 - [5 -(3 -fenil-prop-1 -inil)-piridin-3 -il] -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina (Hl);
4-(5-{5-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-piridin-3-il}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina (H2);
4-{5-[5-(3-imidazol-l-il-prop-l-inil)-piridin-3-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina (H3); i
4-(5-{5-[3-(4-metoksi-fenil)-prop-l-inil]-piridin-3-il}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina (H4).
PRIMERU
[4-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-fenil] -sirćetna kiselina
PRIMERU
4-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmefil)-cikloheksan-karboksilna kiselina
T. t. 172- 173°C.
Sledeća jedinjenja Primera Kl do K3 su jedinjenja koja će biti sintetizovana prema postupcima koji su ranije opisani.
PRIMER Kl
l-[4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-ciklopropankarboksilna kiselina
PRIMER K2 3-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina PRIMER K3 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkarbamoil)-6-metil-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina
Sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju katalitičku aktivnost MMP enzima može biti određena standardnim ispitivanjima. Analize koje se koriste da se odredi MMP biološka aktivnost jedinjenja pronalaska su dobro poznate i prosečni stručnjaci ih rutinski koriste u ispitivanju inhibitora MMP i njihovoj upotrebi za lečenje kliničkih stanja. Na primer, jedinjenja formule I mogu lako biti identifikovana ispitivanjem test jedinjenja za inhibiciju MMP-13 prema biološkim Metodama 1 ili 2, a zatim ispitivanjem test jedinjenja za alosteričnu inhibiciju MMp-13 prema Biološkim Metodama 3 ili 4 koje su opisani u daljem tekstu.
Pokazano je da su jedinjenja formule I, olustrovana Primerima 1 o 37, potentni inhibitori katalitičkih domena MMP-13. Potentnost, merena pomoću IC50, sa MMP-13 katalitičkim domenima za ispitivana jedinjenja je tipično u oblasti od oko 0.039 uM do oko 46 uM. Na primer, IC50za jedinjenja Primera 4 je meren na 0.039 uM i IC50za jedinjenja formule 2 je meren na 0.058 uM.
Podaci inhibicije MMP-13 katalitičkih domena za jedinjenja Primera 1 do 37 su prikazana niže u Tablici Bioloških Podatakal u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice A su prikazana niže u Biološkoj Tablici Al u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice B su prikazana niže u Biološkoj Tablici BI u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice C su prikazana niže u Biološkoj Tablici Cl u kolonama označenim "MMP-13CD IC5o(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice D su prikazana niže u Biološkoj Tablici Dl u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice El su prikazana niže u Biološkoj Tablici El u kolonama označenim "MMP-13CD IC50 (uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice F su prikazana niže u Biološkoj Tablici Fl u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice G su prikazana niže u Biološkoj Tablici Gl u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Podaci inhibicije katalitičkih domena MMP-13 za jedinjenja Primera Tablice H su prikazana niže u Biološkoj Tablici Hl u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)".
Vrednost IC50sa MMP-13CD za jedinjenje Primera II je bila 0.0026 uM. Vrednost IC50 sa MMP-13CD za jedinjenje Primera 12 je bila 0.0012 uM.
Jedinjenja pronalaska mogu dalje biti ispitivana sa MMP-2 cele dužine. MM-7 cele dužine, MMP-19 cele dužine, katalitičkim domenima MMP-14 da bi se odredila selektivnost inhibitora sa MMP-13 u odnosu na druge MMp inhibitore. Očekuje se da selektibnosti jedinjenja pronalaska za katalitičke domene MMP-13 u odnosu na druge MMO enzime (cele dužine ili katalitičke domene), određena deljenjem IC50za inhibitor sa uporednim MMP enzimom sa IC50za inhibitor sa katalitičkim domenom MMP-13, leži u opsegu od 5 do 50 000 puta.
Neka jedinjenja formule I su ispitivana sa MMP-1 cele dužine, MMP-3 katalitički domeni, MMP-7 cele dužine, MMP-8 cele dužine, MMP-9 cele dužine, MMP-12 katalitički domeni, MMP-14 katalitički domeni, i MMP-17 katalitički domeni. Vrednosti IC50za jedinjenja Primera br. ("Pr. br.") C2, C4, F12 i H4 su prikazane niže u Biološkoj Tablici 1 u kolonama označenim "MMP-13CD IC50(uM)", "MMP-12CD IC50(uM)", "MMP-14CD IC50(uM)", i/ili "MMP-17CD IC50(uM)".
Da bi se odredili inhibitorni profili, sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju katalitičku aktivnost raznih MMP enzima može biti određena standardnim ispitivanjima. Analize koje se koriste da se odredi MMP biološka kativnost jedinjenja pronalaska su dobro poznata i prosečni stručnjaci ih rutinski koriste u ispitivanju inhibitora MMP i njihovoj upotrebi za lečenje kliničkih stanja.
Analizama se meri iznos za koji test jedinjenje redukuje hidrolizu tripeptolid supstrata katalizovanu enzimom matriks metal opro teinaze. Takve analize su detaljno opisane u Ye et al., Biochemistra, 1992;31 (45): 11231-11235, što je ovde uključeno kao referenca. Jedna takva analiza je opisana niže u Biološkom Metodama 1.
Neke od posebnih metoda koje su opisane u daljem tekstu koruste katalitičke domene MMP-13 enzima, naime katalitičke domene matriks metaloproteinaze -13 ("MMP-13CD)", radije nego odgovarajući enzim cele dužine, MP-13. Ye Qi-Zhuang, Hupe D., i Johnson 1.{ Current Medicinal Chemistry,1996;3:407-418) su ranije pokazali da inhibitorska aktivnost prema katalitičkom domenu MMP enzima predviđa inhibitorsku aktivnost prema odgovarajućem MMP enzimu cele dužine.
BIOLOŠKA METODA 1
Tiopeptolidni supstrati u suštini ne pokazuju znake raspadanja ili hidrolize na ili ispod neutralnog pH u odsustvu enzima matriks metaloproteinaze. Tipični tiopeptolidni supstrat koji se obično koristi za analize je Ac-Pro-Leu-Gli-tioestar-Leu-Leu-Gli-OEt. !00 ul probne smeše će sadržati 50 mM pufera N-2-hidroksietil-piperazin-N-2-etansulfonsku kiselinu ("HEPES", pH 7.0), 10 mM CaCl2, 100 uM tiopeptolidnog supstrata, i 1 mM 5,5-ditio-bis-(2-nitro-benzoeve kiseline) (DTNB). Koncentracija tiopeptolidnog supstrata može da varira, na primer, od 10 do 800 uM da bi se dobile Kmi Kcatvrednosti. Promena u apsorbansi na 405 nm je praćena na Thermo Max čitaču mikro ploče (Molecular Devices, Menlo Park, CA) na sobnoj temperaturi (22°C). Izračunavanje stepena hidrolize tiopeptolidnog supstrata je zasnovana na E412= 13 600 M"<1>cm"<1>za derivat DTNB proizvod 3-karboksi-4-nitrotiofenoksid.. Analize su izvođene sa i bez jedinjenja inhibitora matriks metaloproteinaze, i stepen hidrolize je upoređivana da bi se odredila inhibitorska aktivnost test jedinjenja.
Test jedinjenja su procenjivana na različitim koncentracijama da bi se odredile njihove odgovarajuće IC50vrednosti, mikromolama koncentracija jedinjenja koja je potrebna da izazove 50% inhibicije katalitičke aktivnosti odgovarajućeg enzima.
Treba napomenuti daje bufer u probi sa MMP-3CD bio 50 mM N-morfolinoetan sulfonat ("MES") na pH 6.0 pre nego HEPES pufer na 7.0 koji je gore opisan.
Test gore opisan za inhibiciju MMP-13 može takođe biti adaptiran da se odredi sposobnost jedinjenja formule I da inhibiraju matriks metaloproteinaze MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12, MMP-14.
BIOLOŠKA METODA 2
Ispitivana je sposobnost nekih reprezentativnih jedinjena Formule (I) da inhibiraju MMP-13. Inhibitorna aktivnost u donosu na druge MMP može se odrediti pomoću, na primer, MMP-1FL koji označava intestinalnu kolagenazu cele dužine; MMP-2FL, koji se odnosi na Gelatinaze A cele dužine; MMP-3CD, koji označava katalitički domenstromelizina; MMP-7FL koji se odnosi na matrilizin cele dužine; MMP-9FL koji se odnosi na Gelatinaze B cele dužine; MMP-13, koji se odnosi na katalitički domen kolagenaze; i MMP-14CD k koji se odnosi na na katalitički domen MMP-14. Testirano jedinjenje se može isptitati pri razluičitim koncentracija da bi se odredile njihove IC50vrednosti, mikromolama koncentracija jedinjenja potrebna da izazove 50% inhibicije hidrolitičke aktivnosti datog enzima.
Rezultatima ovih analiza sa drugim MMP ustanovljeno je da su jedinjenja Formule I snažni inhibitori MMP enzima i da su korisni zbog svoje selektine inhibicije MMP-13. Zbog svoje snažne i selektive inhibitorne aktivnosti, jedinjenja su posebno korisna za lečenje bolesti nastalih posredstvom MMP enzima.
Alosterični ihnibitori MMP-13 koji su jedinjenja formule I mogu se lako identifikovati analizom testiranog jedinjenja za inhibiciju MMP-13 prema postupcima koji su opisani u daljem tekstu u Biološkim Metodama 3 i 4.
BIOLOŠKA METODA 3
Analiza zasnovna na fluorigenskom peptid-1- supstratu za identifikaciju jedinjenja Formule I kao alosteričnih inhibitora MMP-13:
Konačni uslovi analize:
50mM HEPES pufer (pH 7.0)
lOmM CaCl2
lOuM fuorigenskog peptid-1 ("FP1") supstrata
0 ili 15 mM acetohidroksaminska kiselina (AcNHOH) = 1 Kd2% DMSO (sa ili bez inhibitornim test jedinjenjem)
0.5 nM MMP-13CD enzim
Matični rastvori:
1) 10x pufer analize: 500 mM HEPES pufer (pH 7.0) plus 100 mM CaCl22) 10 mM FP1 supstrata: (Mca)-Pro-Leu-Gli-Leu-(Dnp-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem, M-1895; "A novel-coumarin-labeled peptide for sensitive continous assavs of the matrix metalloproteinases", Knifht, C.G., Willenbrok F., and Murphy, G., FEBS Lett., 1992;296:263-266). Napravljeno 10 mM matičnog rastvora, rastavaranjem 5mg FP1 u 0.457 ml
DMSO.
3) 3M AcNHOH: je pripremljen dodavanjem 4 ml H20 i 1ML 10X pufera u 2.25g AcNHOH (Aldrich 15, 903-4). Podešavanjem pH na 7.0 dodatkom NaOH. Razblaživanjem H20 do lOml. Konačni rastvor sadrži 3M AcNHOH, 50ml HEPES pufera (pH 7.0) i lOmM CaCl2. 4) AcNHOH pufer za razblaživanje: 50mM HEPS pufera (pH 7.0) plus lOmMCaCh.
5) MMP-13 CD anzim: Matični rastvor = 25 OnM.
6) Pufer za razblaživanje enzima: 50 mM HEPES pufer (pH 7.0) PLUS 10 mM CaCl2i 0.005% BRJ 35 detergent (Calbiochem 2037028; Protein, 10%).
Procedura (za 96-ćelijsku mikrotitar ploču):
A: Pripremanje smeše za analizu:
1100 ul 10X pufera analize
11 ul lOmM FP1
55 ul 3M AcNHOH ili 55 ul AcNHOH pufera za razblaženje
8500ul H20
B: Razblažen MMP-13CD u 5 nM radni rastvor:
22 ul MMP-13 CD (250 nM)
1078 ul pufera za razblaženje enzima
C. Kinetička analiza:
1. Stavi 2ul test uzorka inhibitora (u 100% DMSO) u sud.
2. Dodaj 88 ul smeše za analizu i dobro promešaj, izbegavajući mehure. 3. Iniciraj reakciju sa 10 ul 5 nM MMP-13CD; mešaj dobro, izbegavaj mehure
4. Odmah izmeri kinetiku reakcije na sobnoj temperaturi.
Fluorimetar: FmaxFluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO versija 1.1 softvera (Moleculat Device Corporation, Sunnvvale, CA 944089).
Sadržaj protokola:
ekscitacija : 320 nm; misija: 405 nm
vreme analize: 15 min interval: 29 sec
RFU min: -10 RFU maks: 200
Vmaks tačaka: 32/32
D. Uporedi % kontrolne aktivnosti i/ili IC5osa test jedinjenjem inhibitora + AcNHOH.
Hidroliza fluorigenskog peptid-1 supstrata [(Mca)Pro-Leu-Gli-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, kataloški broj M-1895], gde je "Mca (7-metoksi-kumarin-4-il)acetil i "Dpaje 3-[(.2,4.dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionil), je korišćena da se provere inhiibitori za katalitičke domene (CD) MMP-13. (Dpa može takođe biti skraćen kao "Dnp"). Reakcije (100 ul) sadrže 0.05 M HEPES pufera (Ph 7), 0.01 M kalcijum hlorida, 0.0005% polioksietilen(23) luril etar ("Brij 35"), 0 ili 15 mM acetohidroksinske kiseline, 10 uM FP1, i 0.1 mM do 0.5 nM inhibitore u DMSO (2% krajnji).
Postoje rekombinantni ljudski MMP-13CD (0.5 nM krajnji) dodan da inicira reakciju, početna brzina hidrolize FP1 je određena praćenjem povećanja fluorescencije na 405 nm (posle ekscitacije na 320 nm) kontinualno tokom do 30 minuta na čitaču mikrotitar ploče na sobnoj temperaturi. Alternativno, čitanje kraja reakcije se takođe može koristiti da se odredi brzina reakcije koja je dala početnu fluorescenciju rastvora, određenu pre dodatka enzima, i oduzme od krajnje fluorescencije reakcione smeše. Inhibitor se analizira na raznim vrednostima koncentracije, kao što je, na primer, 100 uM, 1 uM, 100 nM, 10 nM, i 1 nM. Tada se koncentracija inhibitora stavi na X-osu dijgrama nasuprot procentu kontrolne aktivnosti koja je nađena za inhibirane eksperimente prema neinhibiranim eksperimentima (t.j., (brzina sa inhibitorom) podeljena sa (brziom bez inhibitora) x 100) na Y-osi da bi se odredile IC50vrednosti. Određivanje je rađeno za eksperimente izvedene u prisustvu, i eksperimente izvedene u odsustvu, acethidroksaminske kiseline. Podaci se stavljaju u jednačinu: procenat kontrolne aktivnosti = 100/[l+(([I]/IC5o)<naglb>)], gde je [I] koncentracija inhibitora, IC50 je koncentracija inhibitora gde je brzina reakcije inhibirana 50% u odnosu na kontrolu, i nagib je nagib IC50krive na tački pregiba krive, koristeći metodu najmanjih kvadrata ujednačim nelinearne regresije.
Rezultati se mogu izraziti kao IC50odnos (+/-), što znači da odnos IC50inhibitora sa MMP-13 i inhibitora katalitičkog cinka MMP-13, podeljen sa IC50inhibitora sa MMP-13 bez inhibitora katalitičkog cinka MMP-13. Za jedinjenja Formule I koji su alosterični ihnibitori MMP-13 očekuje se da imaju IC50odnos (+/-), manji od 1, i očekuje sa da su sinergistični sa inhibitorom katalitičkog cinka MMP-13, kao što je na primer, AcNHOH. Jedinjenja formule I koji nisu alosterični inhibitori MMP-13, biće inaktivni prilikom analize ili će imati IC50odnos (+/-) veći od 1, osim ako je drugačije naznačeno. Rezultati se mogu potvrditi kinetičkim eksperimetima koji su dobro poznati u biohemijskoj struci.
BIoLOŠKA METODA 4
Analiza zasnovna na fluorigenskom peptid-1- supstratu za identifikaciju alosteričnih inhibitora katalitičkog domena matriks metaloproteinaze-13 ("MMP-13CD"): Na način sličan onom opisanom u Biološkoj metodi 3, urađena je analiza gde je 1,10-fenantourolin supstituisan acetokshidroksaminskom kiselinom, da bi se identifikovala jedinjenja Formule I.
Može se koristiti životinjski model da bi se utvrdilo da su ova jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, korisna za prevenciju, lečenje i inhibiciju oštećenja hrskavice, te tako korisna za lečenje osteoartritisa, na primer. Primeri ovih životinjskih modela du opisani u daljem tesktu u Biološkim etodama 5 i 6.
BIOLOŠKA METODA 5
Osteoartritis indukovan mononatrijum iodacetatom u modelu oštećenja hrskavice kod
pacova (" MIA Rat") :
Jedan deo rezultata uvođenja osteoartritisa u ovaj model, što je određeno histološkim analizama, je razvijanje osteoratritisa u obolelim zglobovima, kao što je okarakterisano gubljenjem mrlje Toluidin plavog i obrazovanjem osteofita. Povezana sa histološkim izmenama je degradacija hrskavice zglobova koja zavisi od koncentracije, što je zabeleženo uticajem na preraspodelu težine na zadnjim šapama uda sa obolelim zglobovima, primećeno je prisustvo povećane količine proteoglikana ili hidroksiprolina u zglobovima posle biohemijske analize ili histopatološke analize osteoartritičnih lezija.
Generalno, u MI A Rat modelu na Dan 0, razlika u zadnjim šapama između desnog artritičnog zgloba i levog zdravog zgloba mužjaka Wistar pacova (150g) je određena testerom onesposobljavan]a, model 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, United Kingdom). Ovaj tester ima komoru na vrhu sa spoljašnjim zidom koji je nagnut tako da podupire prednje udove pacova i dva podmetača osetljiva na promenu težine, svaki za po jednu zadnju šapu, što olakšava određivanje. Zatim su pacovi anestezrani izofluorinom i zglob kolena desne zadnje šape je injektiran sa l.Omg mono-iodacetata ("MIA") kroz infrapateralan ligament. Injektiranje MIA u zglobove, rezultiralo je uinhibiciji glikolize i eventualne smrti okolnih hondrocita. Pacovima je dalje administrirano jedinjenje pronalaska ili nosač ( u ovom slučaju, voda), dnevno u periodu od 14 dana ili 28 dana. Jedinjenje pronalaska je obično administrirano u dozi od 30mg po kilogramu težine pacova na dan, no jedinjenje pronalasa se može administrirati i pri ostalim dozama, kao na primer, lOmg/kg/dan, 60 mg/kg,dan, 90 mg/kg/dan ili 100 mg/kg/dan prema zahtevima ispitivanog jedinjenja. Prosečan stručnjak u oblasti farmacije će odrediti odgovarajuću dozu jedinjenja pronalaska u ovom modelu. Administracija jedinjenja pronalaska u ovom modelu, je po potrebi oralna administracija ili intravenozna administracija, osmotskom pumpom. Posle 7 i 14 dana u dvonedeljnom ispitivanju, odnosno 7, 14 i 28 dana u četvoronedeljnom ispitivanju, preraspodela težine na zadnjim šapama je ponovo određena. Obično, životnje kojima je administriran samo nosač, oslanjaju se više na neobolelu zadnju šapu nego na desnu zadnju šapu, dok životinje kojima je administrirano jedinjenje pronalaska pokazuju normalniju (tj. više kao zdrave životinje) preraspodelu težine između zadnjih šapa. Promena preraspodele težine je proporcionalna stepenu oštećenja hrskavice. Procenat inhibicije promene u zglobovima zadnih šapa je izračunat kao procenat promene u preraspodeli težine u zadnjim šapama kod lečenih životinja u odnosu na kontrolne životinje. Na primer, za dvonedeljno ispitivanje.
Procenat inhibicije promene u preraspodeli težine u zadnjim šapama
gde je AWc, diferencijal u težini zadnjih šapa između zdravog levog uda i artitičnog uda kod kontrolne životinje kojoj je administriran samo nosač, mereno Dana 14; i
AWg, je diferencijal u težini zadnjih šapa između zdravog levog uda i artitičnog uda kod kontrolne životinje kojoj je administrirano jedinjenje pronalaska, mereno Dana 14.
Da bi se izmerile biohemijske i histopatološke krajnje tačke, u MIA rat modelu, neke od životinja iz prethodno opisanog isptivanja su morale biti žrtvovane, da bi mogla da se odredi biohemjsika analiza količine slobodnih proteoglikana i u osteoartritičnom kolenu i u kontralateralnom levom kolenu. Količina slobodnih proteoglikana u kontralateralnom levom kolenu daje baznu liniju za količinu slobodnih proteoglikana u zdravom zglobu. Količina proteoglikana u desnom osteoartritičnom kolenu kod životinja kojima je administrirano jedinjenje pronalaska i količina proteoglikana u desnom osteoartritičnom kolenu kod životinja kojima je adminsitriran samo nosač, su nezavisno poređena sa proteoglikanima u kontralateralnom levom kolenu. Gubitak količine proteoglikana u osteoartriričnomdesnom kolenu izražena je kao procenat gubitka proteoglikana u poređenju sa kontrolom kontralateralnog levog kolena. Procenat inhibicije proteoglikana se može izračunati kao {[(gubitak proteoblikana u kolenu (%) sa nosačem) - (gubitak proteoglikana u kolenu sa jedinjenjem pronalaska)] +■ (gubitak proteoglikana u kolenu (%) sa nosačem)} x 100.
Očekivani MIA Rat podaci iz analiza gubitka proteoglikana su utvrdili da jedinjenje pronalaska efikasno inhibira oštećenje hrskavice i inflamaciju i/ili ublažava bol kod pacijenata sisara, uključujući čoveka.
Rezultati ovih ispitivanja sa oralnim doziranjem mogu se tabularno prikazati gde su kolone označene sa "IJFL (% +/- SEM)", gde IJFL označava inhibiciju ograničenja funkcije zglobova, "SDCES", gde SDCES označava značajno smanjenje erozije hrskavije, i "SIJWHLE" gde SIJWHLE označava značajno povećanje u zglobovima bez erozije u zadnjim udovima.
Odnos subjekata bez erozije zadnjih udova se može analizirati testom,Exact Sequential Cochouran- Armitage Trend(SAS® Institut, 1999). Cochouran-Armitage Trend test se primenjuje kada želimo da odredimo da li se odnos pozitivnog ili "Da" odgovora povećava ili smanjuje sa povećanjem nivoa lečenja. Za ovo isptitivanje, očekivano je da se broj životinja bez erozije zglobova povećava sa povećanjem doze.
Ridit analiza se može koristiti za određivanje razlike u ukupnoj ozbuiljnosti erozije. Ovaj parametar uzima u obzir i stepen erozije (0= bez erozije, I = erozija se proteže do površine ili srednjih slojeva ili 11= erozija dubljih slojeva) i površinu (mala, srednja ili velika, kvantifikovana deljenjem površine najveće erozije u svakom rezultatu na trećine) istoveremeno. Analiza prepoznaje daje svaka jedinica ozbiljnosti različita, ali ne pretopstavlja matematički odnos između jedinica.
Sledeći model za merenje efekta jedinjenja pronalaska na oštećenje hrskavice i inflamaciju i/ili bolje opisana u sledećoj Biološkoj Metodi 6.
BIOLOŠKA METODA 6
Indukovanje eksperimentalno osteoartritisa kod zečeva ("EOA kod Zečeva")
Normalni zečevi su anestezirani i izvršeno je anteromedilano zasecanje desnog kolena. Uočeni su glavni anteriorni ligamenti i presečeni. Rane su zatvorene i životinje su čuvane u posebnim kavezima, bile su fizički aktivne i hranjene ad libitum. Zečevima je davana doza ili nosača (vode) ili jedinjenja pronalaska, tir puta na dan i to 30 mt/kg/dan ili 10 mg/kg/dan. Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati i u dozama, kao na primer, 3 puta 20 mg/kg/dan ili 3 puta 60 mg/kg/dan prema zahtevima ispitivanog jedinjenja pronalaska. Zečevi su eutanazirani 8 nedelja posle operacije i proksimalni kraj tibie i distalni kraj femura su izvađeni iz svake životinje.
Mikroskopska graduisanje
Promene hrskavice na femoralnim kondilama i tibialnom platou su graduisane posebno na disekcionom mikroskopu (Szereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). Dubina erozije je graduisana na skali od 0 do 4 kako sledi: stepen 0 = normalno stanje; Stepen 1 = minimalna fibrilacija ili lako žućkasto obezbojavanje površine; Stepen 2 = erozija koja je proteže samo u površinskimim ili srednjim slojevima; Stepen 3 = erozija koja se proteže u dublje slojeve; Stepen 4 = erozija koj sa proteže do subhondralne kosti. Promene površine kostiju su merene i uzražene u nm . Reprezentativni uzorci se takođe mogu koristiti za histološko graduisanje (vidi niže).
Histološko graduisanje
Histološka procena je uzvedena na sagitalnom delu hrskavice lezionalnih površina femoralnog kondila i tibialnog platoa. Serijski delovi (5 um) su pripremljeni i obojeni safraninom-O. Dva nezavisna posmatrača su težinu OA lezija graduisali na skali od 1 do 14 koristeći histološku-histohemijsku skalu Mankinaet al.Ova skala procenjuje težinu OA lezija na osnovu gubitka safraninO obojenja (skala od 1 - 4), celularne promene (skala 0 - 3), invaziju of tidemark krvnim sudovima (skala 0 - 1) i strukturne promene (skala 0 - 6= Na ovoj poslednjoj skali, 0 pokazuje strukturu normalne hrskavice a 6 pokazuje eroziju hrskavice sve do subhondralne kosti. Sistem bodovanja je zasnovana na najtežim histološkim promenama u više sekcija.
Repezentativni uzorci sinovialne membrane od medij alnog i lateralnog dela kolena su secirani od tkiva ispod njih. Uzorci su fiksirani, ugrađeni, i sekcionirani (5 um) kao gore, iobojeni sa hemazoksilin-kozinom. Za svaki deo, dva uzorke sinovialne membrane su ispitivana u svrhu bodovanja i najveća vrednost od svakog dela je zadržana. Izračunata je srednja vrednost i smatrana kao jedinica za celo koleno. Težinu sinovitisa su graduisala na skali od 0 do 10 dva nezavisna posmatrača, dodajući bodovanju tri histološka kriterijuma : hiperplazija obloženih sinovialnih ćelija (skala 0 - 2); hiperplazija vilusa (skala 0 - 3), i stepen ćelijske infiltracije mononuklearnim i polimorfonuklearnim ćelijama (skala 0-5): 0 označava normalnu strukturu.
Statistička analiza:
Srednja vrednost SEM je izračunata i statistički analizirana Mann-Whitney U-testom.
Očekivalo bi se da rezultati ovih ispitivanja poklažu da bi jedinjenja pronalaska smanjila veličinu lezija na tibialnom platou i možda oštećenje tibie ili na femoralnim kondilima. Kao zaključak, ovi rezultati bi pokazali da jedinjenja pronalaska treba da imaju značajan inhibirajući efekat na oštećenja hrskavice.
Prethodno dati rezultati pokazuju da je jedinjenje pronalaska efikasno u inhibiciji oštećenja hrskavice i inflamacije i/ili ublažava bol i tako se može koristiti za lečenje osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa kod ljudi i drugih poremećaja kod sisara. Ovakvo lečenje nudi posebno poboljšanje u odnosu na postojeće tertmane koji samo modifikuju bol ili inflamaciju ili druge sekundarne simptome. Efikasnost jedinjenja pronalaska u ovom modelu indicira da će jedinjenje pronalaska imati klinički korisne efekte u sprečavanju i/ili lečenju oštećenja hrskavice, bola i/ili inflamacije.
Admnistracija jedinjenjenja pronalaska prema postupku ovog pronalaska sisarima za lečenje oboljenja datih u ranijem tekstu je preferentno, ali ne i obavezno sprovedena administriranjem jedinjenja ili njegove soli i farmaceutskom doznom obliku.
Jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripremiti i administrirati prema postupcima ovog pronalaska u širokom spektru oralnih i parenteralnih farmaceutskih doznih oblika. Tako, jedinjenja formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli se mogu admionistrirati injekcijom, i to inktravenozno, intramuskularno, intrakutalno, subkutalno, intraduodenalno ili intraperitonealno. Takođe, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se administrirati inhaliranjem, na primer, intranazalno. Dodatno, jedinjenja Formule I ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se administrirati transdermalno. Prosečnom stručnjaku će biti očigledno da sledeći dozni oblici mogu da sadrže kao aktivnu komponentu jedinjenje pronalaska. Jedinjenja pronalaska su generalano prisutna u koncentraciji od oko 5% do oko 95 težinskih % formulacije.
Za dobijanje farmaceutskih preparata od jedinjenja Formule I ili njihove
farmaceutski prihvatljive soli, (tj. aktivne komponente) farmaceutski prihvatljiv nosač može biti ili čvrst ili tečan. Čvrsti oblik preparata je preferntan.Čvrsti oblik preparata obuhvata praškove, tablete, pilule, kapsuule, vrećice, supozitorije i disperzne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanca koja nože imati i ulogu razblaživača, aromata, agensa za rastvaranje, lubrikanta, agensa za suspendovanje, vezivna sredstva, konzervansi, agens za dizintegraciju tableta ili materihjal za kapsuliranje.
Kod praškova, nosač je fino podeljena čvrsta supstanca sa fino poreljenom aktivnom komponentom. Praškovi pogodni za intravenoznu administraciju ili administraciju injekcijom mogu biti liofilizirani.
Kod tableta, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodne vezivne osobine u odgovarajućim odnosima i komprimuju se u željeni oblik i veličinu.
Praškovi i tablete preferentno sadrže od oko 5% do oko 70 % ukupno, aktivne komponente. Odgovarajući nosači su magenzijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, nisko topljiv vosak, kokosovo ulje i slično. Izraz "preparat" obuhavata formulaciju aktivne komponente sa materijalom za enkapsulaciju kao nosačem, kapsulu u kojoj je aktivna komponenta , sa ili bez nosača,okružena nosačem. Slično, vrećice i lozengete su obuhvaćene. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, vrećice i lozengete se mogu koristiti kao čvrsti dozni oblici pogodni za oralnu administraciju.
Za pripremanje supoziorija, nisko topljivi vosak, kao što je smesa masnih kiselina glicerida ili kakao buter, se prvo istopi i aktivna komponenta se u njemu homogeno disperguje, na primer mešanjem. Istopljena homogena smeša se zatim sipa u kalup odgovarajuće veličine, zatim ostavi da se ohladi i tako očvrsne.
Tečni oblik preparata podrazumeva rastvore, suspenzije i emulzije, na primer, vodeni rastvor ili vodeni propilen glikolni rastvor. Za parenteralnu injekciju, tečni preparati se mogu formulisati u rastvoru u vodenom polietilen glikolnom rastvoru.
Vodeni rastvor pogodan za oralnu upotrebu se može pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodatkom pogodnih boja, aromata, stabilizatora i agensa za zgušnjavanje, po želji.
Vodena suspenzija pogodna za oralnu upotrebu se može napraviti dispergovanjem fino podeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i drugi dobro poznat agensi.
Takođe su uključeni čvrstim oblici preparata koji se konvertuju, neposredno pre korišćenja, u tečni oblik preparata za oralnu administraciju. Ovi tečni oblici obuhvataju rastvore, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne kompjnente, boje, aromate, stabilizatore, pufere, veštačke i prirodne zaslađivače, disperzante, zgušnjivače, agense za rastvaranje i slično.
Farmaceutski preparat je preferentno u jediničnom doznom obliku. U ovom obliku, preparat je pdodeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuću količinu aktivne komponente. Jedinični dozni oblik može biti upakovan preparat koji sadrži odvojene količine preparata, kao što su upakovane tablete, kapsule i praškovi u ampulama. Takođem jedinični doni oblik može biti sama tableta, kapsula, vrećica ili lozenget ili to može biti odgovarajuć oblik jednog od ovih upakovanih oblika.
Količina aktivne koponente u jediničnoj dozi preparata može biti različita ili se podesiti da bude od 0.01 do oko 1000 mg, poželjno 1 do 500 mg prema odgovorajućim primenama i jačini aktivnih komponenti. Preparat može, po želji, takođe da sadtži druge kompatibilne terapeutske agense.
U terapeutskoj primeni kao agensi za lečenje gore navedenih oboljenja, jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, su administrirana u dozama koje su efikasne za lečenje najmanje jednog sindroma oboljenja ili oboljenja koje se tretira. Početna doza od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg na dan aktivne komponente će biti efikasna. Dnevni opseg doza od oko 25 mg/kg do oko 75 mg/kg aktivne komponente je preferentan. Doze, međutim, mogu da varijaju u zavisnosti od zahteva pacijenta, ozbiljnosti stanja koje se tretira, i posebno jedinjenja pronalaska koje se koristi u kombinaciji ovog pronalaska. Određivanje odgovarajuće doze za datu situaciju ostavlja se prosečnom stručnjaku, kao što je prethodno opisano. Tipičan dozni oblik kreće se od oko 0.1 mg/kg do oko 500 mg/kg, a idealno od 25 mg/kg do oko 250 mg/kg, stoje količina koja je efikasna za lečenje neke određene bolesti ili bolesti koja se tretira.
Preferentan preparat za pse obuhvata tečni peroralni dozni oblik koji se može progutati, a odabran je iz gruoe koju čine rastvori, suspenzije, emulzije, inverzne emulzije, ekstrakti, tinkture i koncentrati, po potrebi dodati u pijaću vodu psa koji se leči. Bilo koji od ovih doznih oblika, kada je formulisan u skaldu sa postupcima poznatim u tehnici, može se administrirati ili direktno psu koji se leči ili se može dodati u piajću vodu psa koji se leči. Oblik tečnog koncentrata, sa druge strane, je formulisan tako da se prvo doda u određenu količinu vode, odakle se uzimaju alikvoti za administraciju direktno psu ili dodatkom u pijuću vodu psa.
Preferentni preparati obezbeđuju odloženo-, kontinualno- i ili kontrolisano otpuštanje jedinjenja pronalaska . Ovakvi preferentni preparati obuhvataju sve dozne oblike koji kao rezultat daju > 40% inhibicije degradacije hrskavice i koncentracija aktivne komponente u plazmi iznosi najmanje 3 puta aktivne komponente ED40, za najmanje 2 sata; preferentno najmanje 4 sata, preferentije za najmanje 8 sati, još preferentnije za najmanje 12 sati, još preferentnije za najmanje 16 sati, još preferentnije za najmanje 20 sati i najpreferentije za najmanje 24 sata. Preferentno, u prethodno opisane dozne oblike spadaju i oni koji kao rezultat daju > 40% inhibicije degradacije hrskavice i koncentracija aktivne komponente u plazmi iznosi najmanje 5 puta aktivne komponente ED40, za najmanje 2 sata; preferentno najmanje 8 sati, preferentije za najmanje 12 sati, još preferentnije za najmanje 20 sati i najpreferntije za najmanje 24 sata. Još preferentnije, u prethodno opisane dozne oblike spadaju i oni koji kao rezultat daju > 40% inhibicije degradacije hrskavice i koncentracija aktivne komponente u plazmi iznosi najmanje 5 puta aktivne komponente ED40, za najmanje 2 sata; preferentno najmanje 4 sata, preferentije za najmanje 8 sati, još preferentnije za najmanje 12 sati, još preferentnije za najmanje 20 sati i najpreferntije za najmanje
24 sata.
Sledeći Primeri Formualcija 1 do 8 ilustruju farmaceutske preparate pronalaska. Kada formulacije sadrže jedinjenje pronalaska i farmaceutski rpihvatljiv nosa, razblaživač ili ekscipijent, onda sadrže jedinjenje pronalaska u količini koja je efikasna za lečenje oštećenja hrskavice ili terapeutski efikasnu količinu kao što je na primer, količina jedinjenja pronalaska koja je efikasna anti-osteoartritična količina. Ovi primeri su samo reprezentativni i ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.
Jedinjenje pronalaska, laktoza i kukuruzni škrob za smešu su pomešani da bi se dobio ujednačen sadržaj. Kukuruzni škrob (za pastu) je suspendovan u 200ml vode i zagrevan uz mešanje da bi se formirala pasta. Pasta je korišćena da granulira pomešane praškove. Vlažne granule su provučene kroz sito No.8 i osušene na 80°C. Suve granule su podmazane dodakom 1% magenzijum stearata i komprimovane u tablete. Ove tablete se mogu administrirati čoveku, od jedan do četiri puta na dan, za inhibiciju oštećenja hrskavice ili lečenje osteoartritisa.
PRIMER FORMULACIJE 2
Obložene tablete
Tablete iz Primera Formulacije 1 su obložene na uobičajen način sukrozom, krompirovim škrobom, talkom, tragakantom i bojama.
PRIMER FORMULACIJE 3
Bočice za injekcije
pH rastvora 5 OOg jedinjenja pronalaska i 5g dinatrijum hidrogen fosfata je podešeno na pH 6.5 u 3L dvostruko destilovane vode dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Rastvor je sterilno profiltriran i filtrat je sipan u bočice za injekcije, liofilizitan pod sterilnim uslovima i bočice su aseptički zatvorene. Svaka bočica sadrži 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 4
Supozitoriji:
Smeša 25 g jedinjenja pronalaska, 100 g lecitina od soje i 1400 g kakao butera je stopljena, sipana u kalupe i ostavljena da se ohladi. Svaki supozitorij sadrži 25mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 5
Rastvor
Rastvor je pripremljen od 1 g jedinjenja pronalaska, 9.38 g NaH2P04-12H20, 28.48 g Na2HP04T2H20 i 0.1 g benzalkonijum hlorida u 940 ml dvostruko destilovane vode. pH rastvora je podešeno na pH 6.8 dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Rastvor je razblažen do 1.0 L dodatkom dvostruko destilovane vode i sterilisan zračenjem. Zapremina rastvora od 25 ml sadrži 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 6
Melem:
500 mg jedinjenja pronalskaje pomešano sa 99.5 g vazelina pod aseptičnim uslovima. Porcija od 5 g melema sadrži 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 7
Kapsule:
2 kg jedinjenja pronalaska je napunjeno u tvrde želatinozne (gel) kapsule tako da svaka kapsula sadrži 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 8
Ampule:
Rastvor je pripremljen rastvaranjem 2.5 kg jedinjenja pronalaska u 60 L dovstruko destilovane vode. Rastvor je sterilno profiltriran i flitrat sipan u ampule. Ampule su liofilizirane pod sterilnim uslovima i aseptički zatopljene. Svaka ampula sadrži 25mg jedinjenja pronalaska.
Sledeći Primeri Formulacija 9 do 16 ilustruju farmaceutske preparate pronalaska koji sasrže kombinaciju u jednoj formulaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima, razblaživačima, ili ekscipijentima. Primeri su dati samo ilustrativno i ni na bilo koji način ne ograničavaju pronalazak.
Jedinjenje pronalaska ili COX-2 inhibitor, laktoza i kukutuzni škrob za smešu su pomešani da bi se dobio ujednačen sadržaj. Kukuruzni škrob (za pastu) je suspendovan u 200 ml vode i zagrevan uz mešanje da bi se formirala pasta. Pasta je korišćena da granulira pomešane praškove. Vlažne granule su provučene kroz sito No.8 i osušene na 80°C. Suve granule su podmazane dodakom 1% magenzijum stearata i komprimovane u tablete. Ove tablete se mogu administrirati čoveku, od jedan do četiri puta na dan, za lečenje prethodno navedenih oboljenja.
PRIMER FORMULACIJE 10
Obložene tablete
Tablete iz Primera Formulacije 9 su na uobičajen način obložene sukrozom, krompirovim škrobom, talkom, tragakantom i bojama.
PRIMER FORMULACIJE 11
Bočice za injekcije
pH rastvora 250 g COX-2 inhibitora, 500 g jedinjenja pronalaska i 5 g dinatrijum hidrogen fosfata je podešeno na pH 6.5 u 3 L dvostruko destilovane vode dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Rastvor je profiltriran da bude sterilan i filtrat je sipan u bočice za injekcije, liofilizitan pod sterilnim uslovima i bočice su aseptički zatvorene. Svaka bočica sadrži 12.5 mg COX-2 inhibitora i 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 12
Supozitoriji:
Smeša 50 g COX-2 inhibitora , 25 g jedinjenja pronalaska, 100 g lecitina od soje i 1400 g kako butera je stopljeno, sipano u kalupe i ostavljeno da se ohladi. Svaki supozitorij sadrži 50 mg COX-2 inhibitora i 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 13
Rastvor
Rastvor je pripremljen od 0.5 g COX-2 inhibitora , 1 g jedinjenja pronalaska, 9.38 g NaH2P04-12H20, 28.48 gNa2HP04T2H20 i 0.1 g benzalkonijum hloridau 940 ml dvostruko destilovane vode.pH rastvora je podešeno na pH 6.8 dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Rastvor je razblažen do 1.0L dodatkom dvostruko destilovane vode i sterilisan zračenjem. Zapremina rastvora od 25 ml sadrži 12.5 mg COX-2 inhibitora i 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 14
Melem:
100 mg COX-2 inhibitora , 500 mg jedinjenja pronalskaje pomešano sa 99.5 g vazelina pod aseprični uslovima. Porcija od 5 g melema sadrži 5 mg COX-2 inhibitora i 25 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 15
Kapsule:
2 kg COX-2 inhibitora i 20 kg jedinjenja pronalaska je napunjeno u tvrde želatinozne (gel) kapsule tako da svaka kapsula sadrži 25 mg COX-2 inhibitora i 250 mg jedinjenja pronalaska.
PRIMER FORMULACIJE 16
Ampule:
Rastvor je pripremljen rastvaranjem 2.5 kg COX-2 inhibitora i 2.5 kg jedinjenja pronalaska u 60 L dovstruko destilovane vode. Rastvor je sterilno profitlriran i flitrat sipan u ampule. Ampule su liofilizirane pod sterilnim uslovima i aseptički zatopljene. Svaka ampula sadrži po 25 mg COX-2 inhibitora i jedinjenja pronalaska.
Mada je poželjno kombinovati COX-2 inhibitor i jedinjenje pronalaska zajedno u jednoj kapsuli, tableti, ampuli, rastvoru i slično, za simultanu adminsitraciju, to nije neophodno u svrhu primene postupaka pronalaska. COX-2 inhibitor i jedinjenje pronalaska alternativno se mogu nezavisno jedan od drugog formulisati ujedan od oblika, kao što je naprimer, jedan od Primera Formulacije 1 do 16 i administrirati pacijentu istovremeno ili u različitim vremenskim intervalima.
Sledeći primeri ilustruju farmaceutske preparate pronalaska koji sadrže željene količine aktivne komponente kombinacije pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili eksipijent. Primeri su dati samo ilustrativno i ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.
Jedinjenje pronalaska, laktoza i kukutuzni škrob za smešu su pomešani da bi se dobio ujednačen sadržaj. Kukuruzni škrob (za pastu) je suspendovan u 200 ml vode i zagrevan uz mešanje da bi se formirala pasta. Pasta je korišćena da granulira pomešane praškove. Vlažne granule su provučene kroz sito No.8 i osušene na 80°C. Suve granule su podmazane dodakom 1% magenzijum stearata i komprimovane u
tablete.
Bočice za injekcije formulacije sa COX- 2 inhibitorom:
pH rastvora 500 g COX-2 inhibitora i 5 g dinatrijum hidrogen fosfata je podešeno na pH 6.5 u 3 L dvostruko destilovane vode dodatkom 2M hlorovodonične kiseline. Rastvor je profiltriran da bude sterilan i filtrat je sipan u bočice za injekcije, liofilizitan pod sterilnim uslovima i ampule su aseptički zatvorene. Svaka bočica sadrži 25 mg COX-2 inhibitora.
Tablete koje sadrže jedinjenje pronalaska mogu se administrirati čoveku od jedan do četiri puta na dan za lečenje gore navedenih oboljenja i rastvor za injekcije koji sadrži COX-2 inhibitor se može administrirati čoveku 1 ili 2 puta na dan, pri čemu je administracija injekcijom po potrebi simultana sa administracijom tableta ili pak u različita vremena, radi lečenja gore navedenih oboljenja.
PRIMER FORMULACIJE 18
Obložene tablete koje sadrže jedinjenje pronalaska:
Tablete iz Primera Formulacije 17 su obložene sukrozom, krompirovim škrobom, talkom, tragakantom i bojama, na uobičajeni način.
Kapsule koje sadrže valdekoksib ili celekoksib
2kg COX-2 inhibitora je sipano u tvrde želatinozne (gel) kapsule tako da svaka kapsula sadrži 25 mg COX-2 inhibitora.
Tablete koje sadrže jedinjenje pronalaska mogu se administrirati čoveku od jedan do četiri puta na dan za lečenje gore navedenih oboljenja i kapsule koje sadrže COX-2 inhibitor se mogu administrirati čoveku 1 ili 2 puta na dan, pri čemu je administracija kapsulama po poterbi simultana sa administracijom tableta ili pak u različita vremena, radi lečenja gore navedenih oboljenja.
Dalje, treba napomenuti da postupci pronalaska koji obuhvataju adminstriranje kombinacije pronalaska, sisaru za lečenje prethodno opisanih oboljenja ili poremećaja, mogu se koristiti za istovremeno lečenje različitih bolesti. Na primer, administracija COX-2 inhibitora prema ovom pronalasku se može sprovesti kao stoje ranije opisano za lečenje inflamacije, atritičnog bola, bola koji prati menstrualne grčeve i migrene, pri čemu se jedinjenja pronalaska mogu adminsitrirati za lečenje OA ili inhibiciju oštećenja hrskavice.
Kao što je prethodno opisano, postupak pronalaska koji obuhvata administraciju jedinjenja pronalaska nudi posebnu prednost u odnosu na postojeće tretmane oboljenja kao što je OA koji obuhvata oštećenje hrskavice, gde postojeći tretmani modifikuju bol ili sekundarni simptom, ali ne pokazuju efekat modifikacije oboljenja.
Pošto je pronalazak opisan i ilustrovan referencom na neke njegove pojedinačne pristupe,, prosečni stručnjaci će uvideti da razne adaptacije, promene, modifikacije, supstitucije, izbacivanja, ili dodaci procedura i potokola mogu biti učinjeni a da se na udalji od duha i okvira pronalaska. Namera je, prema tome, da se pronalazak definiše obimom zahteva koji slede i da takvi zahtevi budu interpretirani široko, u meri u kojoj je to razumno
Sve reference koje su citirane su ovde uključene kao referenca.
Pošto je metod pronalaska opisan, za razne pristupe pronalaska se ovde traži zaštita.

Claims (11)

1. Jedinjenje formule I: wili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R 1 i R 2 su nezavisno odabrani od: H; Ci-C6 alkila; Supstituisanog Ci-Cćalkila; C2-C6alkenila; Supstituisanog C2-C6alkenila C2-C6alkinila; Supstituisanog C2-C6alkinila; C3-C6cikloalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; C3-C6cikloalkil-(C,-C6alkilenila); Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); 3- do 6-članog heterocikloalkila; Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Fenil-(Ci-C6 alkilenila); Supstituisanog (Ci-Cćalkilenila); Naftil-(C,-C6alkilenila); Supstituisanog naftil-(Ci-C6alkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; R<3>0-(C,-C6alkilenila); Supstituisanog R 0-(Ci-C6alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-ili 6-članog heteroarila; Supstituisanog 5- ili 6-članog heteroarila; 8- do 10-članog heterodiarila; Supstituisanog 8- do 10-članog heterodiarila; Fenil-0-(Ci-C8alkilenila); Supstituisanog fenil-0-(Ci-Cg alkilenila); Fenil-S-(C,-C8alkilenila); Supstituisanog fenil-S-(C|-Cg alkilenila); Fenil-S(0)-(Ci-C8alkilenila); Supstituisanog fenil-S(0)-(Ci-Cg alkilenila); Fenil-S(0)2-(Ci-C8alkilenila); i Supstituisanog S(0)2-(Ci-Csalkilenila); gde nisu oba R<1>i R<2>izabrana od : H; CrC6 alkila; C2-C6alkenila; C2-C6alkinila; i C3-C6cikloalkila; Svaki R<3>je nezavisno izabran od: H; Ci-C6alkila; Supstituisanog Ci-Cćalkila; C3-C6cikloalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; Fenil (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila); Naftil- (Ci-C6alkilenila); Supstituisanog naftil- (Ci-Cćalkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Fenila, Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Svaki odS, T, U, i W je C-R4; ili Jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U i W su C-R<4>; ili Dva od S, T U, i W su N, a druga dva od S, T, U, i W su C-R<4>; ili T je C-R<4>i svaki od S, U i W je N; ili Uje C-R<4>i svaki od S, T i Wje N; ili S je C-R<4>i svaki od T, U i W je N; Svaki od R<4>je nezavisno izabran od: H; F; CH3; CF<3>; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; i CF3O; V je 5-člani heteroarilenil; i Q je izabran od: OCH2; N(R<6>)CH2; 0C(0); CH(R<6>)C(0); OC(NR<6>); CH(R<6>)C(N<R6>)<;>N(R<6>)C(0); N(R<6>)C(S): N(R<6>)C(NR<6>); N(R<6>)CH2; SC(O); CH(R<6>)C(S); SC(NR<6>); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=C; CH2C=C; C=CCH2; CF2C=C: C=CCF2; V je C(0)0, C(S)0, C(0)N(R<5>), ili C(S)NR(<5>); i Q je izabran od : OCH2; N(R<6>)CH2; CH(R<6>)C(0); OC(NR<6>); CH(R<6>)C(N<R6>); N(R<6>)C(NR<6>); N(R<6>)CH2; CH(R<6>)C(S); SC(NR<6>); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); OCCH2; C=CCF2; R<5>jeHilid-C6 alkil; R6 je H, Ci-Cćalkil, C3-C6cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; fenil; benzil; ili 5- ili 6-člani heteroaril; X je 0, S, N(H), ili N(C,-C6alkil); Svaki V<1>je nezavisno C(H) ili N; Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabrani od: Cj-Cć alkila; C2-C6alkenila; C2-C6alkinila; C3-C6 cikloalkila; C3-C6cikloalkilmetila; Fenila; Fenilmetila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkilmetila; cijano; CF3; (Ci-C6alkil)-OC(O); HOCH2; (C,-C6alkil)-OCH2; H2NCH2; (C,-C6alkil)-N(H)CH2; (Ci-C6alkil)2-NCH2; N(H)2C(0); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0); (Ci-Cg alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(Ci-C6 alkil); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)N(C,-C6alkila); (Ci-C6 alkil)2-NC(0)N(H); (C,-C6alkil)2-NC(0)N(C,-C6alkila); N(H)2C(0)0; (C,-C6alkil)-N(H)C(0)0; (d-Cealki^-NC^O; HO; (C,-C6 alkil)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (C,-C6alkil)-N(H); (C,-C6 alkil)2-N; 02N; (C,-C6 alkil)-S; (C,-C6alkil)-S(O); (C,-C6 alkil)-S(0)2; (C,-C6alkil)2-NS(0)2; (Ci-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(Ci-C8alkilenil)m; i (C,-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(Ci-C8alkilenil)m; gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo; H02C; i OCH20, gde je svaki O vezan za susedni atom ugljenika tako da gradi 5-člani prsten; gde 2 supstituenta mogu biti uzeti zajedno za ugljenikovim atomom za koji su vezani da grade grupu C=0; gde dva susedna, suštinski sp uglenikova atoma mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od RjeH ili C,-C6 alkil; m je ceo broj od 0 ili 1; gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 0, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, gde nisu prisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(0), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(Ci-Cćalkila), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su netavisno ziozbrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkila), i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi. gde sa bilo kojom (Ci-Cćalkil)2-N grupom, Ci-C6alkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
2. Jedinjenje formule Ia ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<1>iR<2>su nezavisno izbrani od: Supstituisanog Ci-Cćalkila; Supstituisanog C2-C6alkenila; Supstituisanog C2-Cćalkinila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila; Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenila) Fenil-(Ci-C6alkilenila), Supstituisanog fenil-(Ci-C<5 alkilenila),
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila), Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(C]-C6 alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; R<3>0-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog R<3>0-(Ci-Cćalkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila;
5- ili 6-članog heteroarila; Supstituisanog 5- ili 6- članog heteroarila;
8- do članog heterodiarila; Supstituisanog 8- do 10- članog heterodiarila; Fenil-0-(Ci-C8 alkilenila); Supstituisanog fenil-0-(Ci-Cg alkilenila); Fenil-S-(Ci-Cg alkilenila); Supstituisanog fenil-S-(Ci-Cg alkilenila); Fenil-S(0)-(Ci-Cg alkilenila); Supstituisanog fenil-S(0)-(Ci-Cg alkilenila); Fenil-S(0)2-(Ci-C8alkilenila), i Supstituisanog fenil-S(0)2-(Ci-Cg alkilenila), Svaki R3je nezavisno izabran od : Supstituisanog Ci-Cćalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; Fenil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog fenil-(Ci-C6alkilenila),
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog, 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila;
5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila Svaki od S, T, U, i W je C-R4; ili Jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su C-R<4>; ili Dva od S, T, U, i W su N, a druga dva od S, T, U, i W su C-R<4>; ili T je C-R<4>a svaki od S, U, i W je N; ili Uje C-R<4>a svaki od S, T, i W je N; ili S je C-R<4>, a svaki od T, U, i V je N; Svaki R4 je nezavisno izabran od H, F, CH3, CF3, C(0)H, CN, HO, CH30, C(F)H20, C(H)F20, i CF30; V je 5-člani heteroarilenil; i Q je izabran od OCH2, N(R<6>)CH2, OC(O), CH(R<6>)C(0), OC(NR<6>), CH(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)C(0), N(R<6>)C(S),N(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)CH2, SC(O), CH(R<6>)C(S), SC(NR<6>), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C, C=CCH2, CF2C=C, C=CCF2, ili V je C(0)0, C(S)0, C(0)N(R<5>), ili C(S)N(R<5>); i Q je izabran od: OCH2, N(R<6>)CH2, CH(R<6>)C(0), OC(NR<6>), CH(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)C(NR<6>), N(R<6>)CH2, CH(R<6>)C(S), SC(NR6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=CCH2, C=CCF2, R5 je H ili C,-C6 alkil; R6 je H, Ci-Cćalkil, C3-C6cikloalkil; 3- do 6-člani heterocikloalkil; fenil, benzil, ili 5-ili 6-člani heteroaril; XjeO, S,N(H), ili N(Ci-C6alkil); Svaki V<1>je nezavisno C(H) ili N; Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili atomu azota, nezavisno izabranim od: Ci-C6 alkila; C2-C6alkenila; C2-C6alkinila; C3-C6cikloalkila; C3-C6cikloalkilmetila; Fenila; Fenilmetila;
3- do 6-članog heterocikloalkila;
3- do 6-članog heterocikloalkilmetila; cijano; CF3; (C,-C6 alkil)-OC(O); HOCH2; (Ci-C6 alkil)-OCH2; H2NCH2; (Ci-C6alkil)-N(H)CH2; (C,-C6 alkil)2-NCH2; N(H)2C(0); (C,-C6alkil)-N(H)C(0); (C,-C6 alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(C,-C6 alkil); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)N(Ci-C6alkil); (Ci-C6 alkil)2-NC(0)N(H); (C,-C6alkil)2-NC(0)N(Ci-C6alkil); N(H)2C(0)0; (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)0; (C,-C6alkil)2-NC(0)0; HO; (C,-C6alkil)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (C,-C6 alkil)-N(H); (C,-C6alkil)2-N; 02N; (d-C6 alkil)-S; (C,-C6alkil)-S(O); (C,-C6alkil)-S(0)2; (C,-C6alkil)2-NS(0)2; (C,-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(C,-C8alkilenil),«; (C,-C6alkil)-C(0)-N(II)-S(0)2-(Ci-C8alkilenil)m; HO-C(=0)-(C,-C3alkilenil); HO-C(=0)-(C3-C6 cikloalkilen-l-il); Fenila supsituisanog sa jednim ili dva supstituenta odabranih od F, Cl, OH, OCH3, ON, COOH, COOCH3, C(=0)CH3, i CF3;
5- ili 6-članog heteroarila; 5-ili 6-članog heteroarila supstituisanog sa jednim supstituentom odabranim od F, Cl, OH, OCH3, ON, COOH, COOCH3, C(=0)CH3, i CF3; S03H; P03H; i R<7>R<7a->(J)m-N(H)CH2, gde je m ceo broj 0 ili 1; J je N-C(=0); a R<7>i R<7a>su nezavisno izabrani od vodonika, Ci-C6alkila, (Ci-Cćalkil)-C(=0), Ci-C6alkila supstituisanog sa 1 ili 2 OH, (C1-C3alkil)-0-(Ci-C3alkilenil), 5- ili 6-članim heteroaril-S(=0), i (Ci-C6alkil)-S(0)2;ili R<7>i R<7a>mogu biti uzeti zajedno sa atomom azota za koji su oba vezani da grade (i) 3- do 6-člani heterocikloalkil, po izboru supstituisan sa CH3ili okso (t.j., =0), a koji sadrži atom azota, 0 ili 1 atom O ili S, i atome ugljenika, ili (ii) 5- ili 6-člani heteroaril koji sadrži atom azota, 0 ili 1 dodatni atom N, i atome ugljenika. gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje biti odabran od; halo; H02C; i OCH20; gde je svaki O vezan za susadne atome ugljenika da grade 5- člani prsten; gde 2 supstituentaa mogu biti uzeti zajedno sa atomom ugljenika za koji su oba vezani da grade grupu C=0; gde dva susedna, suštinski sp atoma ugljenika mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade diciklični diradikal izabran od: RjeH ili C,-C6 alkil; m je ceo broj od 0 ili 1; gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, gde nisu prisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(Ci-Cćalkila), i gde, kad su prisutna dva atoma 0 ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkila), i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi. gde sa bilo kojom (Ci-Cć alkil)2-N grupom, Ci-Cćalkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH, ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i V je izabran od: gde je X, O, SiN(H).
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 i 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH, ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i Q je C=C ili N(R<6>)C(0).
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 i 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH, ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i Q je izabran od: gde je X, O, Sili N(H).
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 2 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su svaki od S, T, U, i W, CH, ili jedan od S, T, U, i W je N a druga tri od S, T, U, i W su svaki CH, i svaki od R<1>i R2 je nazavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Fenil (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, i 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran. 7. Jedinjenje prema zahtevu 2, čije su formule Ha, III, IV, V, VI, VII, ili VIII ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde T je CH ili N, X je O, S, ili N(H), i svaki od R<1>i R<2>je nazavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Fenil (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(C]-Cćalkila), i 4 N, i 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6-kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran. 8. Jedinjenje odabrano od: 4-(5- {3 - [3-(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil]-fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[3-(4-metoksi-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; [4-(5 - {3 - [3 -(4-fluorofenil)-prop-1 -inil]-fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-sirćetna kiselina; 4-(5 - { 3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} - [ 1,3,4] -tiadiazol2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; i 4-(5 - {3 - [3 -(4-fluorofenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-cikloheksan-karboksilna kiselina; l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmctil)-fenil]-ciklopropankarboksilna kiselina; 3- (5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil) benzoeva kiselina; i 4- {5 - [2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-6-metil-piridin-4-il] -tetrazol-2-ilmetil} -benzoeva kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so. 9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ili njegova farmaceurski prihvatljiva so, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem. 10. Metoda za lečenje osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa, naznačena time, što sadrži administraciju pacijentu koji boluje od osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa netoksične efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Novi zahtevi:1. Jedinjenje formule I: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R 1 iR" 2 su nezavisno odabrani od: H; Ci-Cć alkila; Supstituisanog Ci-C6alkila; C2-C6alkenila; Supstituisanog C2-C6alkenila C2-C6alkinila; Supstituisanog C2-C6alkinila; C3-C6cikloalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; C3-C6cikIoalkil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(C|-C6alkilenila); 3- do 6-članog heterocikloalkila; Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloaIkil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog 3- do 6-članog heterocikloalkil-(C|-C6alkilenila); Fenil-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog (Ci-Cćalkilenila); Naftil-(C,-C6 alkilenila); Supstituisanog naftil-(C]-C6alkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril -(Ci-Cć alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; R<3>0-(C,-C6alkilenila); Supstituisanog R<3>0-(Ci-C6alkilenila); Fenila; Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-ili 6-članog heteroarila; Supstituisanog 5-ili 6-članog heteroarila; 8-do 10-članog heterodiarila; Supstituisanog 8- do 10-članog heterodiarila; Fenil-0-(Ci-C8alkilenila); Supstituisanog fenil-0-(Ci-C8alkilenila); Fenil-S-CCrCg alkilenila); Supstituisanog fenil-S-(Ci-C8alkilenila); Fenil-S(0)-(C,-C8alkilenila); Supstituisanog fenil-S(0)-(C|-Csalkilenila); Fenii-S(0)2-(C|-C8alkilenila); i Supstituisanog S(0)2-(C|-C8alkilenila); gde nisu oba R<1>i R<2>izabrana od : H; Q-C6 alkila; C2-C6alkenila; C2-C6alkinila; i C3-C6cikloalkila; Svaki R<3>je nezavisno izabran od: H; C,-C6 alkila; Supstituisanog C1-G5alkila; C3-C6 cikloalkila; Supstituisanog C3-C6cikloalkila; Fenil (Ci-Cć alkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila); Naftil- (C,-C6 alkilenila); Supstituisanog naftil- (Ci-Cćalkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Fenila, Supstituisanog fenila; Naftila; Supstituisanog naftila; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroarila; SjeN; Svaki od T, U, i W je C-R4; ili Jedan od T, U, i W je N a svaki od druga dva od T, U i W su C-R<4>; ili T je C-R<4>i svaki od U i W je N; ili Uje C-R4 i svaki od T i VVjeN; Svaki od R4 je nezavisno izabran od: H; F; CH3; CF<3>; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; i CF30; QjeN(H)C(0); V je 5-člani heteroarilenil, C(0)0, C(S)0, C(0)N(R<5>), ili C(S)N(R<5>); i R5jeHiliCl-C6 alkil; Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabrani od: C,-C6 alkila; C2-C6 alkenila; C2-C6 alkinila; C3-C6 cikloalkila; C3-C6 cikloalkilmetila; Fenila; Fenilmetila; 3- do 6-članog heterocikloalkila; 3- do 6-članog heterocikloalkilmetila; cijano; CF3; (C,-C6 alkil)-OC(O); HOCH2; (C,-C6alkil)-OCH2; H2NCH2; (Ci-C6 alkil)-N(H)CH2; (C,-C6 alkil)2-NCH2; N(H)2C(0); (C,-C6alkil)-N(H)C(0); (C,-C6 alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Cl-C6 alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(C,-C6 alkil); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)N(C,-C6alkila); (C,-C6alkil)2-NC(0)N(H); (C,-C6alkil)2-NC(0)N(C,-C6alkila); N(H)2C(0)0; (C,-C6 alkil)-N(H)C(0)0; (C,-C6 alkil)2-NC(0)0; HO; (C,-C6 alkil)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (C,-C6 alkil)-N(H); (C,-C6 alkil)2-N; 02N; (Ci-C6 alkil)-S; (C,-C6alkil)-S(O); (C,-C6 alkil)-S(0)2; (C,-C6 alkil)2-NS(0)2; (C,-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(C,-C8alkilenil)m; i (C,-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(C,-C8alkilenil)m; gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo; H02C; i OCH20, gde je svaki O vezan za susedne atome ugljenika tako da gradi 5-člani prsten; gde 2 supstituenta mogu biti uzeti zajedno za ugljenikovim atomom za koji su oba vezani da grade grupu C=0; gde dva susedna, suštinski sp<2>uglenikova atoma mogu biti uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od RjeHiliC,-C6 alkil; m je ceo broj od 0 ili 1; gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabranih od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, gde nisu prisutna oba atoma O i S , i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ilrsupstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabranih od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(C,-C6alkila), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom 0 i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su netavisno ziozbrani od N, N(H), i N(CrC6 alkila), i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi. gde sa bilo kojom (Ci-C6alkil)2-N grupom, Ci-C6alkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran. 2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde je svaki od T, U, i W, C-R<4>. 3. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je svaki od T, U, i W, CH, i svaki od R<1>i R2 je nezavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Fenil (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-Cćalkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-C6alkilenila); gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkila), i 4 N, i 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba O i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i _ _ gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran. 4. Jedinjenje koje je 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; ili njegova farmacetski prihvatljiva so. 5. Jedinjenje odabrano od: (piridin-4-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; (pirimidin-5-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; (piridin-4-ilmetil)-amid 4-[2-(4-cijano-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; 4-metoksi-benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; (piridin-3-ilmetil)-amid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; 4-fenoksi benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; indan-l-ilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karboksilne kiseline; 3,4-dihloro-benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karbokslilne kiseline; 4-pirazol-l-il-benzilamid 4-[2-(4-metansulfonil-benzil)-2H-tetrazol-5-il]-piridin-2-karbokslilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
6. Jedinjenje koje je 2-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-oksazol-4-karboksilna kiselina, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
7. Jedinjenje čije su formule Ha, III, IV, V, VI, VII, ili VIII ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde T je CH ili N, X je O, S, ili N(H), i svaki od R<1>i R2 je nazavisno izabran od: Supstituisanog C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenila); Fenil (CpCć alkilenila); Supstituisanog fenil (Ci-C6alkilenila); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cć alkilenila); Supstituisanog 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenila); gde svaki heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkila), i 4 N, i 5- člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde najmanje 1 od 2 kondenzovana diciklična prstena je aromatični, i gde, kad su oba 0 i S atomi prisutni, atomi O i S nisu vezani jedan za drugi; i gde je svaka grupa i svaki supstituent nezavisno izabran.
8. Jedinjenje odabrano od: 4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[3-(4-metoksi-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-injl]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-sirćetna kiselina; 4-(5-{3-[3-(4-fluoro-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-[l,3,4]-tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilrnetil}-benzoeva kiselina; i 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-cikloheksan-karboksilna kiselina; l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-ciklopropankarboksilna kiselina;
3- (5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil) benzoeva kiselina; i
4- {5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-6-metil-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule I prema zahtevu 1, ili njegovu farmaceurski prihvatljiva so, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem.
10. Posupak za lečenje osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa, naznačena time, što podrazumeva administraciju pacijentu koji boluje od osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa netoksične efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R 1 i • R 2 su nezavisno odabrani od: H; CrC6 alkil; Supstituisan Ci-Cćalkil; C2-Cćalkenil; Supstituisan C2-Cćalkenila C2-Cćalkinil; Supstituisan C2-Cćalkinil; C3-C6cikloalkil; Supstituisan C3-CĆcikloalkil; C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenil); Supstituisan C3-CĆcikloalkil-(Ci-Cćalkilenil); 3- do 6-članog heterocikloalkil; Supstituisan 3- do 6-članog heterocikloalkil; 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-Cćalkilenil); Supstituisan 3- do 6-članog heterocikloalkil-(C i-C6alkilenil); Fenil-(Ci-C6 alkilenil); Supstituisan (Ci-Cćalkilenil); Naffil-(Ci-Cćalkilenil); Supstituisan naftil-(Ci-Cćalkilenil); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(C]-Cćalkilenil); Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenil); Fenil; Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; R30-(C,-C6 alkilenil); Supstituisan R 0-(Ci-C6alkilenil); Fenil; Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-ili 6-članog heteroaril; Supstituisan 5- ili 6-članog heteroaril; 8- do 10-članog heterodiaril; Supstituisan 8- do 10-članog heterodiaril; Fenil-0-(CrCg alkilenil); Supstituisan fenil-0-(Ci-C8alkilenil); Fenil-S-(Ci-Cg alkilenil); Supstituisan fenil-S-(CrCg alkilenil); Fenil-S(0)-(C,-Cg alkilenil); Supstituisan fenil-S(0)-(Ci-Cg alkilenil); Fenil-S(0)2-(C,-C8alkilenil); i Supstituisan S(0)2-(CrC8 alkilenil); gde nisu oba R<1>i R<2>izabrana od : H; C,-C6alkil; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; i C3-C6cikloalkil; Svaki R<3>je nezavisno izabran od: H; C,-C6 alkil; Supstituisan Ci-Cćalkil; C3-C6cikloalkil; Supstituisan C3-C6cikloalkil; Fenil (CrC6 alkilenil); Supstituisan fenil (Ci-Cćalkilenil); Naftil- (C,-C6alkilenil); Supstituisan naftil- (Cj-Cćalkilenil); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenil); Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenil); Fenila, Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; SjeN; Svaki od T, U, i W je C-R4; ili Jedan od T, U, i W je N, a druga dva od T, U i W su C-R<4>; ili T je C-R4 i svaki od U i W je N; ili Uje C-R4 i svaki od T i WjeN; Svaki od R4 je nezavisno izabran od: H; F; CH3; CF<3>; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; i CF30; V je 5-člani heteroarilenil, i QjeN(H)C(0); Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabran od: C,-C6alkil; C2-C6 alkenil; C2-C6 alkinil; C3-C6cikloalkil; C3-C6cikloalkilmetil; Fenil; Fenilmetil; 3- do 6-članog heterocikloalkil; 3- do 6-članog heterocikloalkilmetil; cijano; CF3; (Ci-C6alkil)-OC(O); HOCH2; (C,-C6alkil)-OCH2; H2NCH2; (C,-C6alkil)-N(H)CH2; (C,-C6alkil)2-NCH2; N(H)2C(0); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0); (Ci-C6alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(C,-C6alkil); (C,-C6alkil)-N(H)C(0)N(C,-C6alkil); (C,-C6alkil)2-NC(0)N(H); (Ci-C6alkil)2-NC(0)N(CrC6alkil); N(H)2C(0)0; (C,-C6 alkil)-N(H)C(0)0; (Ci-C6alkil)2-NC(0)0; HO; (d-d, alkil)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (Ci-C6alkil)-N(H); (C,-C6alkil)2-N; 02N; (Ci-C6alkil)-S; (Ci-C6alkil)-S(O); (C,-C6alkil)-S(0)2; (C,-C6alkil)2-NS(0)2; (C,-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(C,-Cg alkilenil)m; i (C,-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(d-d alkilenil)m; gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo; H02C; i OCH20, gde je svaki O vezan za susedne atome ugljenika tako da gradi 5-člani prsten; gde 2 supstituenta mogu zajedno za ugljenikovim atomom za koji su oba vezani da grade grupu C=0; gde dva susedna, sp<2>ugljenikova atoma mogu zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od RjeHiliCi-Ce alkil; m je ceo broj od 0 ili 1; gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabrana od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-C6alkil), i 4 N, gde nisu prisutna oba O i S atoma, i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; gde svaki heterocikloalkil je prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(CrC6alkil), i gde, kad su prisutna dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S, dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani 1 0, 1 S, 1 NH, 1 N(Cj-C6alkil), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkil), i 5-člani ili 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani i 6,6- kondenzovani biciklični prstenovi, gde je najmanje 1 od 2 kondenzovana biciklična prstena, aromatičan, i u slučaju kada su oba O i S atoma prisutna, onda atomi O i S nisu vezani jedan za drugi. gde sa bilo kojom (Ci-Cćalkil)2-N grupom, Ci-Cćalkil grupe mogu po izboru biti uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je V odabrano iz grupe koju čine:
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je bar jedan od R 1 i R 2 nezavisno odabran od: C3-C6cikloalkil-(C i -Cćjalkilenil; i Supstituisan C3-C6cikloalkil-(Ci-C6)alkilenil).
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je svaki Ci-Cćalkilenil, CH2.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, je bar jedan supstituent odabran iz sledećih grupa: C02H; C02CH3; CH30; F; Cl; CN; CF3; CH3S(02); CH3; ili gde su najmanje dva supstituenta Cl i F, 2F ili OCH20, gde je svako O vezano za susedni atom ugljenika i grade 5-člani prsten.
6. Jedinjenje formule II Ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R 1 i R 2 su nezavisno odabrani od: H; C,-C6 alkil; Supstituisan Ci-Cćalkil; C2-Cćalkenil; Supstituisan C2-Q alkenila C2-C6alkinil; Supstituisan C2-C6alkinil; C3-C6cikloalkil; Supstituisan C3-C6cikloalkil; C3-C6cikloalkil-Cd-Cealkilenil); Supstituisan C3-C6cikloalkil-(Ci-C6alkilenil); 3- do 6-članog heterocikloalkil; Supstituisan 3- do 6-članog heterocikloalkil; 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenil); Supstituisan 3- do 6-članog heterocikloalkil-(Ci-C6alkilenil); Fenil-(C,-C6 alkilenil); Supstituisan (Ci-Cćalkilenil); Naftil-(Ci-C6alkilenil); Supstituisan naftil-(Ci-Cćalkilenil); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6 alkilenil); Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenil); Fenil; Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; R30-(C,-C6 alkilenil); Supstituisan R<3>0-(C,-C6alkilenil); Fenil; Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-ili 6-članog heteroaril; Supstituisan 5- ili 6-članog heteroaril; 8-do 10-članog heterodiaril; Supstituisan 8- do 10-članog heterodiaril; Fenil-0-(CrC8alkilenil); Supstituisan fenil-0-(Ci-C8alkilenil); Fenil-S-(Ci-C8alkilenil); Supstituisan fenil-S-(C]-C8alkilenil); Fenil-S(0)-(Ci-Cgalkilenil); Supstituisan fenil-S(0)-(Ci-C8alkilenil); Fenil-S(0)2-(C,-C8alkilenil); i Supstituisan S(0)2-(CrC8 alkilenil); gde je bar jedan od R<1>i R<2>nezavisno odabran od : C3-C6cikloalkil -(Ci-Cć alkilenil); i Supstituisan C3-C6cikloalil-(Ci-C6 alkilenil); Svaki R je nezavisno izabran od: H; Ci-C6alkil; Supstituisan Ci-Cćalkil; C3-C6cikloalkil; Supstituisan C3-C6cikloalkil; Fenil (Ci-C6alkilenil); Supstituisan fenil (Ci-Cćalkilenil); Naftil-(Ci-C6 alkilenil); Supstituisan naftil-(Ci-Cćalkilenil); 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril-(Ci-C6alkilenil); Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril- (Ci-Cćalkilenil); Fenila, Supstituisan fenil; Naftil; Supstituisan naftil; 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; Supstituisan 5-, 6-, 9-, i 10-članog heteroaril; Svaki od S, T, i U, je C-R4; ili Jedan od S, T, i U je N, a druga dva od S, T, i U su C-R<4>; ili Dva od S, T, i U su N, a jedan od S, T, i Uje C-R<4>; Svaki od R4 je nezavisno izabran od: H; F; CH3; CF<3>; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; i CF3O; QjeN(H)C(0); Svaka "supstituisana" grupa sadrži 1 do 4 supstituenata, svaki nezavisno na atomu ugljenika ili azota, nezavisno izabrana od: C,-C6alkil; C2-C6alkenil; C2-C6alkinil; C3-C6cikloalkil; C3-C6cikloalkilmetil; Fenil; Fenilmetil; 3- do 6-članog heterocikloalkil; 3- do 6-članog heterocikloalkilmetil; cijano; CF3; (C,-C6alkil)-OC(O); HOCH2; (C,-C6alkil)-OCH2; H2NCH2; (C,-C6alkil)-N(H)CH2; (Ci-C6alkil)2-NCH2; N(H)2C(0); (C,-C6alkil)-N(H)C(0); (Ci-C6alkil)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Cl-C6alkil)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(C,-C6alkil); (Ci-C6alkil)-N(H)C(0)N(Ci-C6alkil); (Ci-C6alkil)2-NC(0)N(H); (Ci-C6alkil)2-NC(0)N(Ci-Cćalkil); N(H)2C(0)0; (Ci-C6 alkil)-N(H)C(0)0; (CrC6 alkil)2-NC(0)0; HO; (C,-C6 alkil)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (C,-C6 alkil)-N(H); (C,-C6alkil)2-N; 02N; (C,-C6alkil)-S; (C,-C6 alkil)-S(O); (C,-C6alkil)-S(0)2; (C,-C6alkil)2-NS(0)2; (C,-C6alkil)-S(0)2-N(H)-C(0)-(Ci-C8alkilenil)m; i (C,-C6alkil)-C(0)-N(H)-S(0)2-(C,-C8alkilenil)m; gde svaki supstituent na ugljenikovom atomu može dalje nezavisno biti izabran od: Halo; H02C; i OCH2O, gde je svaki 0 vezan za susedni atom ugljenika tako da gradi 5-člani prsten; gde 2 supstituenta mogu uzeti zajedno za ugljenikovim atomom za koji su vezani da grade grupu C=0; gde dva susedna, sp ugljenikova atoma mogu uzeti zajedno sa diradikalnim supstituentom da grade ciklični diradikal izabran od; RjeHiliCVO, alkil; gde je svaki 5-člani heteroarilenil nezavisno 5-člani prsten koji sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma izabrana od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkil), i 4 N, gde nisu prisutna oba O i S atoma, i gde heteroarilenil može po izboru da bude nesupstituisan ili supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od fluoro, metil, hidroksi, trifiuorometil, cijano, i acetil; gdeje svaki heterocikloalkil, prsten koji sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrania od 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H), i 2 N(C,-C6alkil), i u slučaju kada su prisutna dva atoma 0 ili jedan atom 0 i jedan atom S, onda dva atoma O ili jedan atom O i jedan atom S nisu vezani jedan za drugi, i gde je prsten zasićen ili po izboru sadrži jednu ugljenik-ugljenik ili ugljenik-azot dvostruku vezu; gde svaki 5-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i od 1 do 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani od 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(Ci-Cćalkil), i 4 N, i svaki 6-člani heteroaril sadrži atome ugljenika i 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno iozbrani od N, N(H), i N(Ci-C6alkil), i 5-člani i 6-člani heteroaril su monociklični prstenovi; i 9- i 10-člani heteroaril su 6,5-kondenzovani odnosno 6,6- kondenzovani diciklični prstenovi, gde je najmanje 1 od 2 kondenzovana biciklična prstena, aromatičan, i u slučaju kada su oba 0 i S atomi prisutna, onda O i S atomi nisu vezani jedan za drugi. gde sa bilo kojom (Ci-Cćalkil)2-N grupom, Ci-Cćalkil grupe mogu po izboru zajedno sa atomom azota za koji su vezane, da grade 5- ili 6-člani heterocikloalkil; i gde je svaka grupa i svaki supstituent gore naveden nezavisno izabran.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je svaki Ci-Cćalkilenil, CH2.
8. Jedinjenje prema zahtevu 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što je bar jedan supstituent odabran iz grupa: C02H; C02CH3; CH3O, F, Cl; CN; CF3; CH3S(0)2; CH3; ili gde najmanje dva supstituenta su Cl i F, 2 F, ili OCH2O, gde je svaki 0 vezan sa susedni atom ugljenika i gradi 5-člani prsten.
9. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule I prema jednom od zahteva 1 do 8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pomešano sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, ekscipijentom, ili razblaživačem.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 9 za lečenje osteoartritisa ili reumatoidnog artritisa.
11. Jedinjenje odabrano od: 4-(5 - {3 - [3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-(5-{3-[3-(4-metoksi-fenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-sirćetna kiselina; 4-(5 - {3 -[3 -(4-fluoro-fenil)-prop-1 -inil]-fenil} -[ 1,3,4]-tiadiazol-2-ilmetil)-benzoeva kiselina; 4-{5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; i 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil)-cikloheksan-karboksilna kiselina; 1 - [4-(5- {3 -[3 -(4-fluorofenil)-prop-1 -inil] -fenil} -tetrazol-2-ilmetil)-fenil]-ciklopropankarboksilna kiselina; 3- (5-{3-[3-(4-fluorofenil)-prop-l-inil]-fenil}-tetrazol-2-ilmetil) benzoeva kiselina; i 4- {5-[2-(4-fluoro-benzilkabamoil)-6-metil-piridin-4-il]-tetrazol-2-ilmetil}-benzoeva kiselina; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
YUP-2005/0099A 2002-08-13 2003-08-03 Hetero diaril derivati kao inhibitori matriks metalproteinaze RS20050099A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40316202P 2002-08-13 2002-08-13
PCT/IB2003/003616 WO2004014366A1 (en) 2002-08-13 2003-08-03 Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050099A true RS20050099A (sr) 2007-11-15

Family

ID=31715953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0099A RS20050099A (sr) 2002-08-13 2003-08-03 Hetero diaril derivati kao inhibitori matriks metalproteinaze

Country Status (35)

Country Link
US (2) US7179822B2 (sr)
EP (1) EP1536784A1 (sr)
JP (2) JP3889761B2 (sr)
KR (1) KR100645681B1 (sr)
CN (1) CN100379415C (sr)
AP (1) AP2005003225A0 (sr)
AR (1) AR040851A1 (sr)
AU (1) AU2003250496B2 (sr)
BR (1) BR0313464A (sr)
CA (1) CA2494067C (sr)
CR (1) CR7684A (sr)
DO (1) DOP2003000678A (sr)
EA (1) EA007721B1 (sr)
EC (1) ECSP055595A (sr)
GE (2) GEP20064021B (sr)
GT (1) GT200300171A (sr)
HN (1) HN2003000243A (sr)
HR (1) HRP20050137A2 (sr)
IL (1) IL166414A0 (sr)
IS (1) IS7644A (sr)
MA (1) MA27380A1 (sr)
MX (1) MXPA05001340A (sr)
NO (1) NO322624B1 (sr)
NZ (1) NZ538078A (sr)
OA (1) OA12895A (sr)
PA (1) PA8578101A1 (sr)
PE (1) PE20040864A1 (sr)
PL (1) PL375341A1 (sr)
RS (1) RS20050099A (sr)
SG (1) SG148040A1 (sr)
TN (1) TNSN05037A1 (sr)
TW (1) TWI256890B (sr)
UY (1) UY27926A1 (sr)
WO (1) WO2004014366A1 (sr)
ZA (1) ZA200501136B (sr)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
EP1394159A1 (fr) * 2002-08-13 2004-03-03 Warner-Lambert Company LLC Nouveaux dérivés de thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
EP1680125A1 (en) * 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
EP1669348A4 (en) * 2003-09-30 2009-03-11 Eisai R&D Man Co Ltd NEW ANTIPILIC AGENT CONTAINING A HETEROCYCLIC COMPOUND
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US20050241110A1 (en) * 2004-04-09 2005-11-03 Bruce Baker Ergonomic handles, especially for garden tools
US20090227799A1 (en) * 2004-08-09 2009-09-10 Kazutaka Nakamoto Novel Antimalarial Agent Containing Heterocyclic Compound
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
EP2402323A3 (en) 2004-10-13 2012-05-30 PTC Therapeutics, Inc. Pyrazole or triazole compounds and their use for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
JP2008523046A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー メチレン誘導体
CA2589718A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Joe Nahra Tetrazolyl-methylene amino acid derivatives
JP4874958B2 (ja) 2005-03-30 2012-02-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
TWI385169B (zh) * 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
EP1946840B1 (en) * 2005-11-04 2019-08-21 NGK Insulators, Ltd. Honeycomb structure and honeycomb catalyst
WO2007079199A2 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Alantos Pharmaceuticals, Holding, Inc. Substituted bis-amide metalloprotease inhibitors
US20080015193A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-17 Mendoza Jose S Certain azoles exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, compositions, and uses thereof
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
AU2008246798A1 (en) 2007-04-27 2008-11-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of heterocycle-substituted pyridine derivative or crystal thereof
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN101815710A (zh) * 2007-08-02 2010-08-25 美国辉瑞有限公司 嘧啶和吡啶衍生物及其药物应用和组合物
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
AU2011303597A1 (en) * 2010-09-17 2013-04-11 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
ES2834959T3 (es) 2012-12-06 2021-06-21 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de histona desmetilasa
CN104496920A (zh) * 2014-12-04 2015-04-08 北京理工大学 一种n-烯丙基-二取代四唑及其制备方法和检测方法
WO2025019600A2 (en) * 2023-07-18 2025-01-23 The General Hospital Corporation Modulators of neurodegeneration

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049572A (en) * 1987-04-06 1991-09-17 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
IL85896A (en) * 1987-04-06 1993-01-14 Riker Laboratories Inc Substituted di-tert.- butylphenols and pharmaceutical compositions containing them
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
EP0541042A1 (de) 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
CA2242416C (en) * 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
JPH10195063A (ja) * 1996-10-21 1998-07-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd エチニルチアゾール誘導体
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
CN1284942A (zh) * 1998-01-09 2001-02-21 辉瑞大药厂 基质金属蛋白酶抑制剂
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
UA59453C2 (uk) 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
PA8498701A1 (es) 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
GB9919413D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003523958A (ja) * 1999-12-23 2003-08-12 ニトロメド インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化されたシクロオキシゲナーゼ−２の阻害剤、組成物ならびに使用法
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
PL362919A1 (en) 2000-10-26 2004-11-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CA2425283A1 (en) 2000-10-26 2002-05-02 Pfizer Products Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
PA8539301A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
CA2433778A1 (en) 2001-02-14 2002-08-22 William Glen Harter Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
ES2231708T3 (es) * 2001-02-14 2005-05-16 Warner-Lambert Company Llc Benzotiadicinas inhibidoras de metaloproteinasa de matriz.
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
ATE472535T1 (de) 2001-02-14 2010-07-15 Warner Lambert Co Pyrimidinmatrixmetalloproteinaseinhibitoren
FR2827286A1 (fr) 2001-07-11 2003-01-17 Aventis Cropscience Sa Nouveaux composes fongicides
US7138403B2 (en) 2001-08-13 2006-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivatives and their antiinflammatory activity
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ATE511840T1 (de) * 2001-10-09 2011-06-15 Amgen Inc Imidazolderivate als entzündungshemmende mittel
SV2003001289A (es) 2001-10-12 2003-06-24 Warner Lambert Co Compuestos pirimidina de anillo fusionado alquinilado
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US7057573B2 (en) * 2001-11-07 2006-06-06 Advanced Telecommuications Research Institute International Method for controlling array antenna equipped with a plurality of antenna elements, method for calculating signal to noise ratio of received signal, and method for adaptively controlling radio receiver
US6933298B2 (en) * 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
US6747147B2 (en) * 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
AU2002249275A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
WO2004000321A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Warner-Lambert Company Llc Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AU2003250470A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014375A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003253165A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014378A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014354A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249531A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006503008A (ja) * 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001783A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de pirimidina-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014908A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014389A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1530472A1 (en) * 2002-08-13 2005-05-18 Warner-Lambert Company LLC Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006501215A (ja) * 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
AU2003250475A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014921A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014880A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20090029995A1 (en) 2009-01-29
EA200500096A1 (ru) 2005-08-25
IS7644A (is) 2005-01-12
GEP20074021B (en) 2007-01-10
JP2006500352A (ja) 2006-01-05
AR040851A1 (es) 2005-04-20
US7179822B2 (en) 2007-02-20
IL166414A0 (en) 2006-01-15
HRP20050137A2 (en) 2005-10-31
CN100379415C (zh) 2008-04-09
CA2494067A1 (en) 2004-02-19
KR20050042158A (ko) 2005-05-04
CR7684A (es) 2007-12-04
NO20051236L (no) 2005-04-08
TW200408390A (en) 2004-06-01
TWI256890B (en) 2006-06-21
CN1674892A (zh) 2005-09-28
HN2003000243A (es) 2005-11-02
DOP2003000678A (es) 2004-02-15
MXPA05001340A (es) 2005-10-18
AU2003250496B2 (en) 2006-06-29
PL375341A1 (en) 2005-11-28
MA27380A1 (fr) 2005-06-01
OA12895A (en) 2006-10-13
US20040048863A1 (en) 2004-03-11
EA007721B1 (ru) 2006-12-29
ECSP055595A (es) 2005-04-18
SG148040A1 (en) 2008-12-31
NZ538078A (en) 2006-09-29
AP2005003225A0 (en) 2005-03-31
TNSN05037A1 (fr) 2007-05-14
UY27926A1 (es) 2004-03-31
AU2003250496A1 (en) 2004-02-25
KR100645681B1 (ko) 2006-11-15
JP3889761B2 (ja) 2007-03-07
PE20040864A1 (es) 2004-11-25
HK1078770A1 (zh) 2006-03-24
WO2004014366A1 (en) 2004-02-19
JP2006298942A (ja) 2006-11-02
EP1536784A1 (en) 2005-06-08
GT200300171A (es) 2004-03-29
NO322624B1 (no) 2006-11-06
CA2494067C (en) 2010-04-20
PA8578101A1 (es) 2004-05-07
ZA200501136B (en) 2006-04-26
BR0313464A (pt) 2005-07-05
GEP20064021B (en) 2007-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050099A (sr) Hetero diaril derivati kao inhibitori matriks metalproteinaze
US6977261B2 (en) Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7132424B2 (en) Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040043985A1 (en) 6,6-Fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1553949B1 (en) Pyrimidine-2,4-dione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040044000A1 (en) Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2497658A1 (en) Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6974822B2 (en) 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
HK1078770B (en) Hetero biaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors