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MXPA05001340A - Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz. - Google Patents

Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz.

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Publication number
MXPA05001340A
MXPA05001340A MXPA05001340A MXPA05001340A MXPA05001340A MX PA05001340 A MXPA05001340 A MX PA05001340A MX PA05001340 A MXPA05001340 A MX PA05001340A MX PA05001340 A MXPA05001340 A MX PA05001340A MX PA05001340 A MXPA05001340 A MX PA05001340A
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MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
alkyl
phenyl
alkylenyl
compound
Prior art date
Application number
MXPA05001340A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael William Wilson
Original Assignee
Warner Lambert Co
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Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
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Abstract

Esta invencion proporciona compuestos definidos por la Formula I o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; en la que R1, Q, S, T, U, V y R2 son como se han definido en la memoria. La invencion proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como se ha definido en la memoria descriptiva, junto con un vehiculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptables. La invencion proporciona tambien metodos para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprenden administrar al animal un compuesto de Formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. La invencion proporciona tambien metodos para tratar una enfermedad mediada por enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, ya sea a solas o en una composicion farmaceutica. La invencion proporciona tambien metodos para tratar enfermedades tales como cardiopatias, esclerosis multiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de la osteoartritis y de la artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, degeneracion macular relacionada con el envejecimiento, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, asma, enfermedades periodontales, soriasis, aterosclerosis y osteoporosis en un paciente que comprende administrar a paciente un compuesto de Formula I, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, ya sea a solas o en composicion farmaceutica. La invencion proporciona tambien combinacione3s, que comprende un compuesto de Formula I, o una de sus sales farmaceuticamente activo como se ha descrito en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE HETEROBIARBLO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE LA MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de heterobiarilo que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y, por lo tanto, son útiles para tratar enfermedades que surgen a consecuencia de la degradación de tejido mediada por MMP, tales como car-diopatías, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de la osteoartritis y de la artritis reuma-toide, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, soriasis, aterosclerosis y osteoporosis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de la matriz (a veces llamadas MMP) son enzimas de origen natural que se encuentran en la mayoría de los mamíferos. La expresión excesiva y la activación de las MMP, o un desequilibrio entre MMP e inhibidores de MMP, han sido sugeridos como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la degradación de tejidos conjuntivos o de matriz extracelular. La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las MMP. Otros miembros incluyen la colagenasa de fibroblastos (MMP-1), la colagenasa de neu-trófilos (MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa de 92 KDa) (MMP-9), estromelisma-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11), matrilisina (MMP-7), colagenasa 3 (MMP-13), enzima que convierte TNF-alfa (TACE), y otras metaloproteinasas de la matriz asociadas a la membrana y descubiertas recientemente (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Tamamoto E y Seiki M., Nature, 1994; 370:61-65). Estas enzimas han sido vinculadas con varias enfermedades que se originan como resultado de la degradación del tejido conjuntivo, incluidas enfermedades tales como artritis reumatoide, os-teoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración gástrica y epidérmica corneal, aterosclerosis, proliferación neoíntima que conduce a restenosis e insuficiencia cardiaca isquémica, y metástasis tumoral. Un método para prevenir y tratar estas y otras enfermedades, según se ha reconocido ahora, es inhibir las enzimas meta-loproteinasas de la matriz, con lo que se disrninuye y/o ehmina la degradación de los tejidos conjuntivos que da lugar a las enfermedades. Hay un dominio de zinc catalítico en las metaloproteinasas de la matriz que típicamente es el punto principal para el diseño de inhibidores. La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de zinc ha generado potentes inhibidores tales como los hidroxamatos de péptidos y los péptidos que contienen tiol. Los bidroxamatos de péptidos y los inhibidores endógenos naturales de las MMP (TIMP) han sido utilizados satisfactoriamente para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de MMP también han sido utilizados para prevenir y tratar la insuficiencia cardiaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, véase la Patente de Estados Unidos N° 5.948.780. Una limitación importante en el uso de los inhibidores de MMP actualmente conocidos es su falta de especificidad para cualquier enzima particular. Los últimos datos han establecido que las enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, sin influir en otras. Generalmente, las MMP se clasifican basándose en su especificidad hacia el sustrato, y ciertamente la subfamilia de colagenasas MMP-1, MMP-8 y MMP-13 fragmentan selectivamente colágenos intersticiales nativos, por lo que están asociados solamente con enfermedades vinculadas a dicho tejido colagenoso intersticial. Esto lo confirma el reciente descubrimiento de que la MMP-13 a solas está expresada en exceso en carcinoma de pecho, mientras que la MMP-1 a solas está expresada en exceso en carcinoma papilar (véase Chen et al., J. Am. Chem. Soc, 2000; 122:9648-9654). Los inhibidores selectivos de MMP-13 incluyen un compuesto denominado WAY-170523, que ha sido descrito por Chen et al., supra., 2000, y se dan a conocer otros compuestos en las Solicitudes de Patente Internacional PCT con los números de publicación WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611; WO 02/34726 y WO 02/34753, y en las Solicitudes de Patente Europea números EP 935.963 yEP 1.138.680. Además, la Patente de Estados Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, no se ha aprobado ni comercializado ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 para el tratamiento de ninguna enfermedad en ningún mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores , potentes y selectivos de MMP, y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia para que los haga idóneos para uso clínico en la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas. Un objeto de esta invención es proporcionar un grupo de compuestos inhibidores selectivos de MMP-13 caracterizados por ser derivados de heterobiarilo.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto derivado de heterobiarilo definido por la Fórmula I. Por consiguiente, las realizaciones de la invención incluyen: 1. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre: H; Alquilo CÍ-CÓ; Alquilo Ci-C6 sustituido; Alquenilo C2-C6; Alquenilo C2-C6 sustituido; Alquinilo C2-Cg; Alquinilo C2-Ce sustituido; Cicloalquilo C3-Ce; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-C6); Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo d-Có); Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C^-Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Naftil-(alquilenilo Ci-Ce); Nañil-(alquilenilo CI-CÜ) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquileniló Cj-Ce); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; R30-(alquilemlo d-C6); R30-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5 o 6 miembros; Heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; Fenil-0-(alquilenilo CrC8); Fenil-0-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; Fenil-S-(alquilenilo Ci-C8); Fenil-S-(alquilenilo Q-Cs) sustituido; Fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cg); Fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido; Fenil-S(0)2-(alquüenilo Ci-C8); y Fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido; en donde R1 y R2 no se seleccionan ambos entre: H; Alquilo Ci-Ce, Alquenilo C2-C6; Alquinilo .C Ce; y Cicloalquilo C3-Cs; Cada R3, independientemente, se selecciona entre: H; Alquilo Cí-C6; Alquilo C^Gs sustituido; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Naftil-(alquilenilo Ci-C6); Naftil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquñenilo Ci-Ce); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cé) sustituido; Fenilo; Feniio sustituido; Naftilo; TSfaftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; Cada uno de S, T, U y W es C-R4; o Uno de S, T, U y W es N y los otros tres de S, T, U y W son C-R4; o Dos de S, T, U y W son N y los otros dos de S, T, U y W son C-R4; o T es C-R4 y cada uno de S, U y W es N; o U es C-R4 y cada uno de S, T y W es N; o S es C-R4 y cada uno de T, U y W es N; Cada R4 independientemente, se selecciona entre: H; F; CH3; CF3; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; y CF30; V es heteroarilenilo de 5 miembros, y Q se selecciona entre: OC¾; N(R6)C¾; OC(0); CH(R6)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC( R6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=C; CH C=C" C=CCH2; CF2C=C; C=CCF2; o V es C(0)0, C(S)0, C(0)N(R5) o C(S)N(R5); y Q se selecciona entre: OCH2; N(R6)C¾; CH(R6)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; CH(R6)C(S); SC(NRé); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=CCH2; C=CCF2; R5 es H o alquilo Ci-Ce; R6 es H, alquilo CrC6,. cicloalquilo C3-C6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-Cs); Cada V1 es, independientemente, C(H) o N; Cada grupo "sustituido" contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado, independientemente, entre: Alquilo Alquenilo C2-C6; Alquinilo C2-C6; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquil C3-C6-metilo; Fenilo; Fenilmetilo; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo; Ciano; CF3; (Alquil C1-C6)-OC(0); HOCH2; (Alquü C1-C6)-OCH2; H2NCH2; (Alquü C1-C6)-N(H)CH2; (Alquü Ci-CeVNCHj; N(H)2CO; (Alquü Cj-C6)-N(H)C(0); (Alquü Cj-C6)2-NC(0); TSf(H)2C(0)N(H); (Alquü C1-C6)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(alquilo Ci-Ce); (Alquü Ci-C6)-N(H)C(0)N(alquilo Ci-Ce); (Alquü Cj-C6)2-NC(0)N(H); (Alquü Ci-C6)2-NC(0)N(alquilo Cj-Cg); N(H)2C(0)0; (Alquil Ci-C6)-N(H)C(0)0; (Alquü C1-C6)2-NC(0)0; HO; (Alquil Ci-C6)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; ¾N; (Alquü C!-C6)-N(H); (Alquü Ci-C6)2-N; 02N; (Alquil C1-C6)-S; (Alquil Ci-C6)-S(0); (Alquil C!-C6)-S(0)2; (Alquil Ci-C6)2-NS(0)2; (Alquil C1-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo d-C8)m; y (Alquil C1-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cg)m en donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono puede estar además seleccionado, independientemente, entre: Halo; H02C; y OCH20, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros; en donde 2 sustituyentes se pueden tomar junto con un átomo de carbono al que ambos están unidos para formar el grupo C=0; en donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, se pueden tomar junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo C1-C6; m es un número entero de 0 o 1 ; en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultáneamente, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcional-mente sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo Ci-C6), y en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcio-nalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci~C¿) y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, N(H) y N(alquilo Ci-Ce), y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monociclicos; y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil los grupos alquilo Ci-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente. 2. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-C6) y V puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido en C(H) o N(H) con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo. 3. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S, N(EQ o N(alquilo C_-C6), R4 es H o alquilo Ci-Ce y V puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido en C(H) o N(H) con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo. 4. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: lo Ci-Ce, y V puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido en C(H) o N(H) con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetüo. 5. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-Ce), y V puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido en C H) con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo. 6. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-Ce), y V puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido en C(H) con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo. 7. Él compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V se selecciona de los grupos: 8. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V es C(0)N(R5). 9. El compuesto según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde V es C(0)0. 10. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es C=C, CH2C=C o CF2C=C. 11. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es OC(O). 12. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(R6)C(0). 13. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(H)C(0). 14. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(H)CH2 o N(C¾)CH2. 15. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es C=CCH2 o C=CCF2. 16. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Fenil-(alquilenilo C\-Ce); y Fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 17. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); y Fenil-(alquilenilo C^Ce) sustituido; en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 18. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo i-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 19. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicícüco es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 20. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, 18 y 19, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6 y 9 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6 y 9 miembros-(alquilenüo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C -C¿) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y el heteroarilo de 9 miembros es un anillo bicíclico 6,5-condensado, en donde al menos 1 de los 2 anillos conden-sados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 21. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C Ce); y Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)¾ 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilp Ci-C¿) y en donde cuando están presentes dos átomos de O y un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcional- mente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente. 22. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquenilo Qj-Ce; y Alquenilo C CÓ sustituido. 23. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquilo y Alquilo Ci-Ce sustituido. 24. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquinilo C2-C6; y Alquinilo C2-C6 sustituido. 25. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C Ce); y Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido. 26. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; y Heteroar lo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido. 27. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 es H. 28. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada alquilenilo d-C6 es CH2, 0(&¼)2, C(=0) o CF2. 29. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 28, o una sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada alquilenilo Ci-Cfí es C¾. 30. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 29, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos un sustituyente se selecciona de los grupos: C02H; C02¾; CH30; F; Cl; CN; CF3, CH3S(0)2; C¾; o en donde al menos dos sustituyentes son Cl y F, 2 F u OCH2O, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros. 31. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W son CH. 32. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 1 a 30, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde S es C-OCH3 y cada uno de T, U y W son CH.
Un compuesto de Fórmula ? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre: H; Alquilo Ci-C6; Alquilo C C6 sustituido; Alquenilo C2-Ce; Alquenilo C2-C6 sustituido; Alquinilo C2-C6; Alquinilo C2-C6 sustituido; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Cg); Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo CI-CÓ) sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-C¿); Fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Naftil-(alquilenilo C Ce); Naftü-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C ); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; R30-(alquilemlo Ci-Ce); R30-(alquilenilo i-Ce) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5 o 6 miembros; Heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; Fenil-0-(alquilenilo Ci-C8); Fenil-0-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; Fenil-S-(alquilenilo Ci-C8); Fenil-S-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; Fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cg); Fenil-S(0)-(alquilenilo Q-Cs) sustituido; Fenil-S(0)2-(alquüenilo Ci-C3); y Fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido; en donde R1 y R2 no se seleccionan ambos entre: H; Alquilo d-Có; Alquenilo C2-C6; Alquinilo Oi-Cs, y Cicloalquilo C3-C6; Cada R3, independientemente, se selecciona entre: H; Alquilo C1-C6; Alquilo \-Ce sustituido; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Fenil-(alquilenilo C\-Ce); FeniI-(alquilenilo Ci-Cé) sustituido; Naññ-(alquilenilo Ci-Ce); Naftil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo i-Ce); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; Cada uno de S, T y U es C-R4; o Uno de S, T y U es N y los otros dos de S, T y U son C-R4; o Dos de S, T y U son N y cada uno de los otros S, T y U es C-R4; Cada R4> independientemente, se selecciona entre: H; F; CH3; CF3; C(0)H; CN; HO; CH30; C(F)H20; C(H)F20; y CF30; Q se selecciona entre: OCH2; N(R6)CH2; OC(O); CH(R6)C(0); OC(NR6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C( R6); N(R6)CH2; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=C; CH2C=C; C=€CH2; CF2C=C; C=CCF2; R6 es H, alquilo Ci-Ce, cicloalquüo C3-C6; heterocicloalquüo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquüo Ci-C6); Cada V1 es, independientemente, C(H) o N; Cada grapo "sustituido" contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado, independientemente, entre: Alquilo Ci-C6; Alquenilo C2-C6; Alquinilo QrC6; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquil C3-C6-metilo; Fenilo; Fenilmetilo; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo; Ciano; CF3; (Alquil C1-C6)-OC(0); HOCH2; (Alquil Ci-C6)-OCH2; H2NCH2; (Alquil C1-C6)-N(H)CH2; (Alquil Ci-C6)2-NCH2; N(H)2CO; (Alquil Ci-C6)-N(H)C(0); (Alquil CrC6)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Alquil C1-C6)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(alquüo d-Cg); (Alquü Ci-C3)-N(H)C(0)N(alquüo Ci-C6); (Alquil Ci-C6)2-NC(0)N(H); (Alquñ C1-C6)2-NC(0)lSÍ(alquilo d-C6); N(H)2C(0)0; (Alquü CrC6)-N(H)C(0)0; (Alquü C1-C6)2-NC(0)0; HO; (Alquü Ci-C6)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (Alquü C!-C6)-N(H); (Alquü Ci-C6)2-N; 02N; (Alquü Ci-C6)-S; (Alquñ C!-C6)-S(0); (Alquü Ci-C6)-S(0)2; (Alquü C1-C6)2-NS(0)2; (Alquü Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquñenüo d-Cs ; y (Alquñ C1-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquñenilo Ci-Cg)^ en donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono puede estar además seleccionado, independientemente, entre: Halo; H02C; y OCH20, en donde cada 0 está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros; en donde 2 sustituyentes se pueden tomar junto con un átomo de carbono al que ambos están unidos para formar el grupo C=0; en donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, se pueden tomar junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo Ci-Ce, en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(alquilo d-Cg) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultáneamente, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcionalmente sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, triíluorometilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo Ci-Ce), y en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S,' 1 ?(?), 1 N(alquilo Ci-C ) y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, N(H) y N(alquilo Ci-Ce), y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde ai menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil Ci-C6)2-N, los grupos alquilo Ci-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente. 34. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es OC(O). 35. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es OCH2. 36. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(R6)C(0). 37. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(H)C(0). 38. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es (R6)CH2. 39. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(H)CH2. 40. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es N(C¾)CH2. 41. El compuesto según la Realización 33, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q es C=C, C¾C=C, C=CCH2, CF2OC o C=CCF2. 42. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); y Fenil-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 43. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Fenil-(alquilenilo Q-Cé); y FeniI-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 44. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquñenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 0, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos biciclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 45. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo CI-CQ) y 4 N, y los heteroarños de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos biciclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 46. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, 44 y 45, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heteroaril de 5, 6 y 9 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6 y 9 miembros-(alquñenilo Ci- e) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H , 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y el heteroarilo de 9 miembros es un anillo bicíclico 6,5-condensado, en donde al menos 1 de los 2 anillos conden-sados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente. 47. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo i-Ce) y en donde cuando están presentes dos átomos de O y un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcional-mente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente. 48. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquenilo C2-C6; y Alquenilo Q2-C6 sustituido. 49. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquilo Ci-Ce, y Alquilo Ci-Ce sustituido. 50. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Alquinilo C2-C6; y Alquinilo C2-C6 sustituido. 51. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de R y R se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce); y Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido. 52. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; y Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido. 53. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 41, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde uno de ^ y ^ es H. 54. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 53, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada alquilenilo Ci-Ce es CH2, C(C¾)2, C(=0) o CF2. 55. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 54, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada alquilenilo Ci-C6 es CH2. 56. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 55, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde al menos un sustituyente se selecciona de los grupos: COsH; C02¾; CH30; F; Cl; CN; CF3, CH3S(0)2; CH3; o en donde al menos dos sustituyentes son Cl y F, 2 F u OCH20, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros. 57. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 56, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T y U son CH. 58. El compuesto según una cualquiera de las Realizaciones 33 a 57, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde S es C-OC¾ y cada uno de T y U son CH. 59. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Éster metílico de ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoil-amino } metil)b enzoico; Ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]benzoüaniino}metñ)-benzoi-co; Éster metílico de ácido 4-({3-[2-(3-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoil-amino } metil)b enzoico; Ácido 4-({3-[2-(3-metoxibencil)-2H-te1razol-5-ü]benzoüariimo}metil)-benzoi- co; 3-[2-(4-Metoxibencü)-2H-tefr^ benzamida; 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]-N-(3-trifluorometübencil)benzarm N-Bencil-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]berjLzamida; 3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ñ]-N^ y N-(4-Metoxibencil)-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetxazol-5-n]benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 60. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Ester metílico de ácido 4-({3-[2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoil-amino}rnetil)benzoico; Ácido 4-({3-[2-(4-fluorobencü)-2H etrazol-5-il]benzoüarmno}metil)-benzoi-co; Éster metílico de ácido 4-({3-[2-(3-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoil-amino}metil)benzoico; Acido 4-({3-[2-(3-fluorobencil)-2H e1xazol-5-ñ]ber-Zoüamino}metil)-benzoi-co; N-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ñ]berizamida; N-(2,3 -Difluorobencil)-3 -[2-(4-metoxibencü)-2H-tetrazol-5-ñ]benzamida; y N-(4-Fluorobencil)-2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 61. El compuesto según la Realización 33, denominado: N-Bencñ-3-[2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 62. El compuesto según la Realización 33, denominado: Éster metüico de ácido 4-{[3-(2-tiazol-2-ilmetil-2H-tetrazol-5-il)benzoil-amino]metil}benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 63. El compuesto según la realización 33, seleccionado entre: Éster metñico de ácido 4-{[3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]-metiljbenzoico; N-Bencil-3-(2-but-2-enü-2H-tetrazol-5-ü)benzamida; y 3 -(2-But-2-enil-2H-tetrazol-5-il)-N-(3 -metoxibencil)benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 64. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¾^ N-2,l,3-Benzotiadiazol-5-ilmetü-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iljbenzamida; 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazo benzamida; 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]-N-piridm-4-ümetübenzamida; N-l,3-Benzodioxol-5-ilmetü-3-[2-(4-metoxibencü)-2H-tetrazol-5-il]-benzamida; y N-Furan-2-ilmetil-3 -[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 65. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Ácido 4-(5-{3-[(pkidm-4-ilmetü)carbamoü]fenil}tetrazol-2-ilmetil)benzoico; Ácido 4-(5-{3-[(piridm-3-ñmetñ)carbamoil]fenü}tetrazol-2-ilmetñ)benzoico; y .. Ácido 4-(5-{3-[(2-metoxipiridm-4-ümetü)carbamoü]feml}tetrazol-2-ilmetil)-benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 66. El compuesto según la Realización 33, denominado: 3-[2-(4-Metoxibencü)-2H-tetrazol-5-ü]-N-(2-piridm-4-iletñ)benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 67. El compuesto según la Realización 33, denominado: N-Isopropil-3 -[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 68. El compuesto según la Realización 33, denominado: 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]-N-(l-feniletü)benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto según la Realización 33, denominado: Ácido 4-(5-{3-[(metoxipmdm-3-im etM)carbamoil]feml}tetrazol-2-il^ benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 70. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Acido 4-({2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]berizoüanikio}-metil)benzoico; Ácido 4-({2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencü)-2H-tetrazol-5-ü]benzoüamino}-metil)benzoico; y 2-Metoxi-5-[2-(4-metoxibencü)-2H-tetrazol-5-ü]-N-(4-trifluorometilbencil)-benzamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 71. El compuesto según la Realización 33, denominado: Hidrocloraro de bencü-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]bencñ}amina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 72. El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: (4-Metanosulfonilbencil)-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]bencil}-amina; y Ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2H-te1razol-5-ü]bencüanimo}metil)-benzoi-co; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Ácido 4-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ü]benciloximetil}benzoico; y Acido 4-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benciloxi}benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto según la Realización 33, seleccionado entre: Ácido 4-{5-[3-(3-fenilprop-l-iml)fenil]te1xazol-2-ilrnetil}benzoico; y Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluoroferm)prop-l-mü]ferál}tetxazol-2-imietñ)benz una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto según la Realización 33, denominado: Ácido 4- { 5-[3 -(3 -metil-3 -fenilbut- 1 -kil)fenü]tetrazol-2-ilmetil) b enzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto según la Realización 33, denominado: Ácido 4- {5-[3-(3 -imidazol- 1 -ilprop- l-inil)feriil]tetrazol-2-ilmetü}benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula I seleccionado en- Ácido 4-(5-{3-[3~(4-fluoroferiü)prop-l-irm^ Ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenü)prop-l-ir^^ Ácido l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorofeml)prop-l-M]^^ 4-(5-{3 -[3 -(4-Fluorofenil)prop- 1 -inil]fenil}tetrazol-2-UmetU)benzamida; Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-M]fenü}tetrazol-2-ümetü)-2-metil-benzoico; y Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenü)prop-l-mil]fe^ nocarboxílico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula I seleccionado entre: Ácido 2-(5-{3-[3-(4-fluorofeml)prop-l-inil]fenil}tetxazol-2-ilmetil)oxazol-4-carboxílico; y Ácido 2-(5-{3-[3-(4-fluoroferm)prop-l-Ml]fenil}tetrazol-2-ñmetñ)tiazol-4-carboxílico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula I seleccionado entre: Ácido 4-{5-[2-(4-fluorobencilcarbamoil)-6-metñpiridin-4-il]tetrazol-2-ilme-tiljbenzoico; Ácido 4- { 5 -[2-(3 ,4-mfluorobencilcarbamoü)ptridin-4-il]tetrazol-2-ilmetñ} -benzoico; Ácido 4-{5-[2-(3,4-difluorobencilcarbamoü)-6-metUpiridin-4-il]tetrazol-2-ilmetil} benzoico; y Ácido 4-(5-{2-[(2,3-d idrobenzoíuran-5-ilme^ zol-2-ilmetil)benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula I seleccionado entxe: Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenñ)-[l,3,4]oxadiazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)benzoico; Ácido 4-(2- {3 -[5-(4-clorofenil)-[ 1 ,3,4]oxadiazol-2-il]fenil} oxazol-5-il)ben-zoico; Ácido 4-(2-{3-[5-(4-clorofenil)oxazol-2-il]fenil}oxazol-5-ü)benzoico; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)-benzoico; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)-[l,3,4]oxadiazol-2-ü]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)benzoico; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)-[l,3,4]oxadiazol-2-ü]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)benzoico; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-il)benzoi-co; Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenil)-[l,3,4]tiadiazol-2-ü]fenü}-[l,3,4]tiadiazol-2-ü)benzoico; Ácido 4-(2-{3-[5-(4-clorofem^)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]fenil}oxazol-5-il)benzoi-co; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 77. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. 78. La composición farmacéutica según la Realización 77, que comprende un compuesto de Fórmula I según una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables. 79. Un método para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 80. El método según la Realización 79, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 81. Un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 , que comprende administrar a un paciente que padece dicha enfermedad una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 82. El método según la Realización 81^ en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 83. Un método para tratar artritis, que comprende administrar a un paciente que padece una enfermedad artrítica una cantidad eficaz antiartrítica no tóxica de un com- puesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 84. El método según la Realización 83, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 85. Un método para tratar osteoartritis, que comprende administrar a un paciente que padece osteoartritis una cantidad eñcaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 86. El método según la Realización 85, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 87. Un método para tratar artritis reumatoide, que comprende administrar a un paciente que padece artritis reumatoide una cantidad eñcaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 88. El método según la Realización 87, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 89. Un método para tratar artritis soriática, que comprende administrar a un paciente que padece artritis soriática una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 90. El método según la Realización 89, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 91. Un método para tratar un cáncer, que comprende administrar a un paciente que padece un cáncer una cantidad eficaz anticancerosa no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 92. El método según la Realización 91, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 93. Un método para tratar carcinoma de pecho, que comprende adininistrar a un paciente que padece carcinoma de pecho una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 94. El método según la Realización 93, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 95. Un método para tratar aterosclerosis, que comprende administrar a un paciente que padece aterosclerosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 96. El método según la Realización 95, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 97. Un método para tratar inflamación, que comprende administrar a un paciente que padece inflamación una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 98. El método según la Realización 97, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 99. Un método para tratar insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que padece insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 100. El método según la Realización 99, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 101. Un método para tratar degeneración macular relacionada con el envejecimiento, que comprende administrar a un paciente que padece degeneración macular relacionada con el envejecimiento una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 102. El método según la Realización 101, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 103. Un método para tratar enfermedad pulmonar obstructiva crónica, que comprende administrar a un paciente que padece enfermedad pulmonar obstructiva crónica una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 104. El método según la Realización 103, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 105. Un método para tratar cardiopatía, que comprende administrar a un paciente que padece cardiopatía una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 106. El método según la Realización 105, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 107. Un método para tratar esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente que padece esclerosis múltiple una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 108. El método según la Realización 107, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 109. Un método para tratar soriasis, que comprende administrar a un paciente que padece soriasis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 110. El método según la Realización 109, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 111. Un método para tratar asma, que comprende administrar a un paciente que padece asma una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 112. El método según la Realización 111, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 113. Un método para tratar insuficiencia cardiaca, que comprende administrar a un paciente que padece insuficiencia cardiaca una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente acep- tables. 114. El método según la Realización 113, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 115. Un método para tratar enfermedad inflamatoria intestinal, que comprende administrar a un paciente que padece enfermedad inflamatoria intestinal una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 116. El método según la Realización 115, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 117. Un método para tratar osteoporosis, que comprende administrar a un paciente que padece osteoporosis una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 118. El método según la Realización 117, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 119. Un método para tratar enfermedades periodontales, que comprende adrninis-trar a un paciente que padece enfermedades periodontales una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 120. El método según la Realización 119, en el que el compuesto de Fórmula I está de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 2 a 76, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 121. El método según una cualquiera de las Realizaciones 79 a 120, en el que el compuesto de Fórmula I según la Realización 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administra como composición farmacéutica según la Realización 77 o 78. 122. El compuesto según la Realización 1, en el que S es N y Q es N(F1)C(0). 123. El compuesto según la Realización 1, en el que W es N y Q es N H)C(0).
Otro aspecto de esta invención es un método para sintetizar un compuesto de Fórmula I de acuerdo con los métodos descritos más adelante. Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula la o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre: alquilo Ci-Ce sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido, cicloalquilo C3-Cé sustituido, cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido, ' fenil-(alquilenilo Ci-Cg), fenil-(alquilenilo Ci-Cé) sustituido, heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miem-bros-(alquilenilo Ci-Ce), heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido, R30-(alquilenilo Ci-C6), R30-(alquilenilo Ci-C6) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido, heterobiarilo de 8 a 10 miembros, heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido, fenil-O-(alquilenik) Ci-C¿), fenil-0-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido, fenil-S-(alquilenilo Ci-Cs), fenil-S-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido, fenil-S(0)-(alquilenilo d-Cg), fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8) sustituido, fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cs) y fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8) sustituido; Cada R3, independientemente, se selecciona entre: alquilo Ci-C sustituido, cicloalquilo C3-C6 sustituido, fenil-(alquilenilo Ci-Ce), fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido, heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce), heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo C!-C6) sustituido, fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros, heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; Cada uno de S, T, U y W es C-R4; o Uno de S, T, U y W es N y los otros tres de S, T, U y W son C-R4; o Dos de S, T, U y W sonN y los otros dos de S, T, U y W son C-R4; o T es C-R4 y cada uno de S, U y W es N; o U es C-R4 y cada uno de S, T y W es N; o S es C-R4 y cada uno de T, U y W es N; Cada R4, independientemente, se selecciona entre: H, F, CH3, CF3, C(0)H, CN, HO, CH30, C(F)H20, C(H)F20 y CF30; V es un heteroarilenilo de 5 miembros, y Q se selecciona entre: OC¾ N(R6)CH2, OC(0); CH(R6)C(0), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(0), N(R6)C(S), N(R6)C( R6), N(R6)CH2, SC(O), CH(R6)C(S), SC(NR6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C, C=CCH2, CF2C=C, C=CCF2, V es C(0)0, C(S)0, C(0)N(R5) o C(S)N(R5); y Q se selecciona entre: OCH2, N(R6)CH2, CH(R6)C(0), OC(NRé), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(NR6), N(R6)CH2, CH(R6)C(S), SC(NR6), trans-(ET)C=C(H), cis-(H)C=C(H), OCCH2, C=CCF2, R5 es H o alquilo d-C6; R6 es H, alquiló Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo d-C6); Cada V1 es, independientemente, C(H) o N; Cada grupo "sustituido." contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado, independientemente, entre: alquilo Ci-C , alquenilo C2-C6, alquinilo Q2-C6, cicloalquilo C3-C6, ci-cloalquil C3-C6-metilo, fenilo, fenilmetilo, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, hete-rocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo, ciano, CF3, (alquil d-C6)-OC(0), HOCH2, (alquü d-C6)-0CH2, H2NCH2, (alquil Ci-C6)-N(H)CH2, (alquil Ci-C6)2-NCH2, N(H)2CO, (alquü Ci-C6)-N(H)C(0), (alquil d-C6)2-NC(0), N(H)2C(0)N(H), (alquü d-C6)-N(H)C(0)N(H), N(H)2C(0)N(alquilo Ci-C6), (alquü Ci-C3)-N(Fí)C(0)N-(alquilo Ci-C5), (alquil d-C6)2-NC(0)N(H), (alquü C1-C6)2-NC(0)N(alquüo d-C6), N(H)2C(0)0, (alquü d-C6)-N(H)C(0)0, (alquü d-C6)2-NC(0)0, HO, (alquü d-C6)-0, CF30, CF2(H)0, CF(H)20, H2N, (alquü d-C6)-N(H), (alquü d-C6)2-N, 02N, (alquü d-C6)-S, (alquil Ci-C6)-S(0), (alquil Ci-C6)-S(0)2, (alquü d-C6)2-NS(0), (alquü Ci-C6)- S(0)2-N(H)-C(0)-(alquilenilo d-C8)m, (alquil Ci-C6)-C(0)rN^T)-S(0)2-(alquilenüo Ci-C8)m, HO-C(=0)-(alquilenilo Ci-C3), HO-C(=0)-(cicloalquilen-l-ilo C3-C6), fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, OH, OCH3, C=N, COOH, COOCH3, C(=0)CH3 y CF3, heteroarilo de 5 o 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre F, Cl, OH, OC¾, C=N, COOH, COOCH3, C(=0)CH3 y CF3, SO3H, P03¾ y R7R7a-(J)m-lSí(H)CH2, en donde m es un número entero de 0 a 1; J es N-C(=0); y R7 y R7a, se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo C C6, (alquil alquilo Ci-Ce sustituido con 1 o 2 OH, alquil Ci-C3.-0-(alquilenilo C1-C3), heteroaril de 5 o 6 miembros-C^O) y (alquil C1-C6)-S(0)2; o R7 y R7a pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos para formar (i) un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un C¾ u oxo (es decir, =0), que contiene el átomo de nitrógeno, O o 1 átomos de O o S, y átomos de carbono o (ii) un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene el átomo de nitrógeno, O o 1 átomos de N adicionales, y átomos de carbono; en donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono puede estar además seleccionado, independientemente, entre: Halo; H02C; y OCH20, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros; en donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con un átomo de carbono al que ambos están unidos para formar el grupo C=0; en donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, pueden tomarse junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo Ci-Ce m es un número entero de 0 o 1; en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultáneamente, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcional-mente sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(0)2, 1 TSf, 2 N H) y 2 N(alquilo Ci-C6), y en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcionalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 TSf, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre TSf, TSf(H y TSf(alquilo Ci-Ce), y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil Ci-C6)2- Sf, los grupos alquilo Ci-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente. Otro aspecto de esta invención es el compuesto de Fórmula la, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es TSf y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH, y V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S o N(H). Otro aspecto de esta invención es el compuesto de Fórmula la, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH y Q es C=C o N(R.6)C)0). Otro aspecto de esta invención es el compuesto de Fórmula la, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y es CH y Q se selecciona entre: en donde X es O, S o N(H). Otro aspecto de esta invención es el compuesto de Fórmula la, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH y cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquüenilo Ci-Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquñenilo i-Cñ); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenüo Ci-Cg) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6, 5 -condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando están presentes los átomos de O y S simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente.
Otro aspecto de esta invención es el compuesto de Fórmula la de Fórmulas lia, pt, ??, v, vi, vnu vm o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que T es CH o N, X es O, S o N(H), y cada uno de R1 y R2 se seleccio- na, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo C\-Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Cé); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C¿) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando están presentes los átomos de O y S simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente.
Otro aspecto de esta invención es un compuesto de Fórmula I seleccionado entre: Ácido 4-(5-{3-[5-(4-cloroferm)tiazol-2-il]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ñmetil)-benzoico (B5); y Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofeml)oxazol-2-ü]feiiil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1, Q, S, T, U, V y R2 son como se han definido anteriormente. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona métodos para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención también proporciona métodos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende adrninistrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ya sea a solas o en una composición farmacéutica. La invención también proporciona métodos para tratar enfermedades tales como cardiopatías, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de la osteoartritis o de la artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, soriasis, aterosclerosis y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ya sea a solas o en una composición farmacéutica.
La invención también proporciona combinaciones, que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se ha descrito. Como se ha indicado anteriormente, los grupos de Fórmula I incluyen grupos "alquilo Ci-Ce". Los grupos alquilo Ci-Ce son cadenas carbonadas lineales o ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo Ci-C¿ incluyen metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2,2-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 2,2-dimetilpropilo y 1-hexilo. La frase "alquilo C -Ce sustituido" significa un grupo alquilo Ci-Ce como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos alquilo C1-C6 sustituidos incluyen C¾OH, CF2OH, CH2C(CH3)2C02CH3, CF3, C(0)CF3, C(0)-CH3, (CH2)4-S-CH3, CH(C02EQCH2C(0)NMe2, (CH2)5 H-C(0)-NH2, CH2-CH2-C(H)-(4-fluorofenilo), CH(OCH3)CH2CH3, CH2S02NH2 y CH(CH3)CH2CH2OC(0)CH3. El término "alquenilo ?t?ß" significa un grupo hidrocarbonado sin sustituir, lineal o ramificado, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono, e incluye grupos alenilo. Ejemplos típicos de grupos alquenilo Cr-C incluyen etenilo, 1-propen-l-ilo, l-propen-2-ilo, 2-propen-l-ilo, l-buten-3-ilo, 2-penten-2-ilo y l-hexen-6-ilo. La frase "alquenilo C CÓ sustituido" significa un alquenilo C2-Q como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo Q2-C6 sustituidos incluyen C(H)=C(Ff)CH2OH, CH=CF¾ CH2C(H)=C(H)-(CH2)2CF2OH, CH2C(=CH2)C02CH3, C(FÍ)=C(FÍ)-CF3, CH2-CH2-C(H)=C{H)-C(0)-CH3, C(H)=C(CH3)-SCH3, C(H)=C H)-C(H)=C(CH3)-C02Me y C(B =C=C(H)OC(0)CH3.
El término "alquínilo Qz-Ce" significa un grupo hidrocarbonado sin sustituir, lineal o ramificado, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 triples enlaces carbono-carbono. Ejemplos típicos de grupos alquinilo C2-C6 incluyen etenilo, 1-propin-l-ilo, l-propin-3-ilo, l-butin-3-ilo, 2-pentin-l-ilo y l-hexin-6-ilo. La frase "alquinilo C2-C6 sustituido" significa un alquinilo C Cs como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C2-C6 sustituidos incluyen C=CCH2OH, C=CF, CH2C=C-(CH2)2CF2OH, C= -CH2C02CH3, CH2C=C-CF3, CH2-CH2-C=C-C(0)-CH3, O -S-CH3 y 0=C-C(0)OC(0)CH3. El término "cicloalquilo C3-C6" significa un grupo hidrocarbonado cíclico sin sustituir que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo C3-C6 pueden contener op-cionalmente un doble enlace carbono-carbono. El grupo cicloalquilo C3-C6 incluye ci-clopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-l-ilo, ciclopenten-4-ilo y ciclohexilo. La frase "cicloalquilo C3-C6 sustituido" significa un cicloalquilo C3-C6 como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo C3-Ce sustituidos incluyen 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo, 3-(3-fenilureido)-ciclopent-l-ilo y 4-carboxiciclohexilo. La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo cíclico saturado sin sustituir que tiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(0), 1 S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo C.-Ce), en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí. Opcional-mente, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros puede contener un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 3 a 6 miembros incluyen aziridin-l-ilo, l-oxaciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfo-lin-4-ilo, 2-tiaciclohex-l-ilo, 2-oxo-2-tiaciclohex-l-ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-l-ilo y 4-metilpiperazin-2-ilo . La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido" significa un hetero-cicloalquilo de 3 a 6 miembros como se ha definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilos de 3 a 6 miembros sustituidos incluyen 2-hidroxi-aziridin-l-ilo, 3-oxo-l-oxaciclobutan-2-ilo, 2,2-dimetiltetrahidrofuran-3-ilo, 3-carboxi-morfolin-4-ilo y l-ciclopropil-4-metilpiperazin-2-ilo. El término "HO-C(=0)-(cicloalquilen-l-ilo C3-C6)" significa un grupo radical de fórmula (A) El término "alquilenilo Ci-Ce" significa un dirradical hidrocarbonado saturado que es lineal o ramificado y tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilenilo Ci-C6 con 2 a 6 átomos de carbono puede contener opcionalmente un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos ilustrativos de alquilenilo Ci-C6 incluyen CH2, CH2CH2, C(CH3)H, C(H)(CH3)CH2CH y CH2C(H)=C(H)CH2. Análogamente, alquilenilo C1-C3 significa un dirradical hidrocarbonado saturado que es lineal o ramificado y tiene de 1 a 3 átomos de carbono. La frase "cicloalquil C3-C6-(alquüenilo Ci-Ce)" significa un cicloalquilo C3-Ce, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquüenilo Ci-Ce, como se ha definido anteriormente. La frase "cicloalquil C3-C6-(alquilenil Ci-C6)-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido" significa un cicloalquilo C3-C6 sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de alquilenilo Ci-Ce, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo d-Có)" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo Ci-C6, como se ha definido anteriormente. La frase "heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenüo C^Ce) sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C1-C6, como se ha definido anteriormente. La frase "fenil-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un grupo fenilo unido a través de un dirradical alquilenilo i-Ce, en donde alquilenilo C1-C6 es como se ha definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo Ci-C¿) incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-fenilprop-l-ilo y 3-fenilpentilo. La frase "fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido" significa un fenü-(alquilenilo Ci-Ce) como se ha definido anteriormente, que está sustituido en fenilo y/o alquilenilo Ci-C6 con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de feml-(alquilenik) Ci-Ce) sustituido incluyen 4-fluorofenil-metilo, 2-(4-carboxifenil)etilo, l-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxopropilo y l-fenil-5,5-difluoropentilo. El término "naftilo" incluye 1-naftilo y 2-naftilo. La frase "naftil-(alquilenilo Ci-Ce)" significa un grupo naftilo como se ha definido anteriormente, unido a través de un dirradical alquñenilo CÍ-C6, en donde alquilenilo CI-CÓ es como se ha definido anteriormente. Ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenüo Ci-C6) incluyen naft-l-ilmetilo, 2-(naft-l-il)etilo y 3-(naft-2-il)-l-pentilo.
La frase "nañil-(alquilenilo C\-C¿) sustituido" significa un naftil-(alquilenilo i-Ce) como se ha definido anteriormente, que está sustituido en nañilo y/o alquilenilo Ci-Ce con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo i-Ce) sustituido incluyen 4-fluoro(naft-l-il)-metilo, 2-(4-carboxi(nafi-l-il))etilo, l-(2,4-dimetoxi(naft-l-il))-2-oxopropilo y l-(naft-2-il) -5 , 5 -difluoropentilo . La frase "heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros" significa un heteroarilo mono-cíclico de 5 miembros, un heteroarilo monocíclico de 6 miembros, un heteroarilo bicí-clico 6,5-condensado de 9 miembros o un heteroarilo bicíclico 6,6-condensado de 10 miembros, que tienen átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, en donde al menos uno de los 2 anillos condensados es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí, que son como se definen a continuación: (i) La frase "heteroarilo monocíclico de 5 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocícüco de 5 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Cfí) y 4 N. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 5 miembros incluyen tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirrol-l-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tetrazol-l-ilo, l,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-l-ilo y pirazol-3-ilo; (ii) La frase "heteroarilo monocíclico de 6 miembros" significa un grupo de anillo aromático monocícüco de 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene átomos de carbono y 1 o 2 N. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 6 miembros incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridazin-4-ilo y pirazin-2-ilo; (iii) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 9 miembros" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 9 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroatomos seleccionados entre 1 O, 1 H, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-C¿) y 4 N. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 9 miembros incluyen indol-2-ilo, indol-6-ilo, isoindol-2-ilo, ben-cimidazol-2-ilo, bencimidazol-l-ilo, benzotriazol-l-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-5-ilo, benzofuran-3-ilo e indan-l-ilo; y (iv) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 10 miembros" significa un grupo de anillo bicíclico condensado aromático de 10 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 0, 1 H, 1 N H), 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado, de 10 miembros, incluyen quinolin-2-ilo, isoquinolin-7-ilo y benzopirimidin-2-ilo. La frase "heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido" significa un heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros, como se ha definido anteriormente, que está sustituido en un átomo de carbono (CH) y/o un átomo de nitrógeno [N(H)] en el caso de heteroarilo de 5, 9 y 10 miembros, con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros sustituidos incluyen 2-hidroxioxazol-4-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, l-metilimidazol-5-ilo, 1-propilpirrol-2-ilo, l-acetilpirazol-4-ilo, l-metñ-l,2,4-triazol-3-ilo y 2-hexiltetrazol-5-ilo. Ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros sustituidos incluyen 4-acetilpiridin-2-ilo, 3-fluoropiridin-4-ilo, 5-carboxipkimidin-2-ilo, 6- terc-butilpiridazin-4-ilo, 5- droximetñpkazin-2-ilo y lH-piridin-4-ona-l-ilo. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 9 miembros sustituido incluyen 3-(2-aminometil)indol-2-ilo, 2-carboxiindol-6-ilo, l-(metano-sulfonil)isoindol-2-ilo, 5-trifluorometñ-6,7-difluoro-4-Mdroximetñbencimidazol-2-ilo, 4-(3 -metilureido)-2-cianobencimidazol- 1-ilo, 1 -metilbencimidazol-6-ilo, 1 -acetil-benzotriazol-7-ilo, l-metanosulfonilindol-3-ilo, l-ciano-6-azaindol-5-ilo y l-(2,6-diclorofenilmetil)-benzopirazol-3-üo. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros sustituido incluyen 5,7-dicloroquinolin-2-ilo, éster etílico de ácido isoquinolin-7-ilcarboxílico y 3-bromobenzopkimidin-2-ño. La frase "heteroarilenilo de 5 miembros" significa un grupo dirradicálico de anillo aromático monocíclico de 5 miembros, que tiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N. Opcio-nalmente, heteroarilenilo puede estar sin sustituir o sustituido en un átomo de carbono (CH) o un átomo de nitrógeno [N(H)] con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo. Ejemplos ilustrativos de un heteroarilenilo de 5 miembros incluyen tiofen-2,5-diílo, furan-2,3-diílo, pirrol-l,3-diüo, imidazol-1,4-diílo, tetrazol-2,5-diílo, tetrazol-l,5-diílo, oxadiazol-S^-diño, tiazol-2,4-diílo y pirazol-1,3-diílo. Los sustituyentes preferidos para fenilo sustituido, nañilo sustituido (es decir, l-naftilo sustituido o 2-naftilo sustituido) y los sustituyentes preferidos en átomos de carbono para heteroarilo monocíclico de 5 miembros sustituido, heteroarilo monocíclico de 6 miembros sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 o 10 miembros sustituido son alquilo Ci-C4, halo, OH, O-alquilo Q-C4, oxo (' -O"), 1,2-metilendioxi, CN, )2, N3, H¾ N(H)CH3, N(CH3)2, C(0)CH3, OC(0)-alquilo C1-C4, C(0)-H, C02H, C02-(alquilo C1-C4), C(0)-N(H)OH, C(0)NH2, C(0)NHMe, C(0)N(Me)¾ NHC(0)CH3, N(ET)C(0)Mi¾ SH, S-alquüo d-C4, OCH, C(=NOH)-H, C(=N0Fi> CH3, CH2OH, CH2N¾, C¾N(H)CH3, CH2N(C¾)2, C(H)F-0¾ CF2-OH, S(0)2N(H)CH3, S(0)2N(CH3)¾ S(0)-CH3, S(0)2CH3, S(0)2CF3 o NHS(0)2CH3. Los sustituyentes especialmente preferidos son 1,2-metilendioxi, metoxi, etoxi, -0-C(0)C¾, carboxi, carbometoxi y carboetoxi. El término "1,2-metilendioxi" significa el grupo dirradical -0-CH2-0-, en donde el sustituyente 1,2-metilendioxi está unido a átomos de carbono adyacentes del grupo que está sustituido para formar un anillo de 5 miembros. Ejemplos ilustrativos de grupos sustituidos con 1,2-metilendioxi incluyen l,3-benzoxazol-5-ilo de fórmula B que es un grupo fenilo sustituido con 1,2-metilendioxi. Un grupo bicíclico condensado es un grupo en donde dos sistemas de anillos comparten dos, y solamente dos, átomos. Se apreciará que los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo no pueden contener dos átomos de anillo unidos entre sí que sean átomos de oxígeno y/o azufre. El término "oxo" significa =0. Oxo está unido a un átomo de carbono, salvo indicación en contrario. Oxo, junto con el átomo de carbono al que está unido, forma un grupo carbonilo (es decir, C=0). El término "heteroátomo" incluye O, S, S(0), S(0)2, N, N(H) y N(alquilo d- C6).
El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "amino" significa N¾. La frase "dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2", significa átomos de carbono que comprenden un doble enlace carbono-carbono que es capaz de estar sustituido en cada átomo de carbono, en donde el doble enlace carbono-carbono está contenido en un grupo heterocíclico o carboáclico, cíclico o acíclico, aromático o no aromático. La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo nitrógeno trisustituido en donde los 3 sustituyentes se seleccionan, independientemente, entre alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, bencilo, o en donde dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el tercer sustitu-yente se selecciona entre, alquilo C1-C12 y bencilo, o en donde los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble enlace 0=N cuando están presentes 2 átomos de nitrógeno. Ejemplos ilustrativos de una amina orgánica terciaria incluyen trietüamina, diiso-propñetUamina, bencildietüamina, diciclohexilmetüamina, l,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), l,4-diazabiciclo[2.2.]octano (TED) y l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. La frase "composición farmacéutica" significa un composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan un estado de permanecer en mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea.
El término "paciente" significa un mamífero. Los pacientes preferidos son seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "animal" significa un mamífero, como se ha definido anteriormente. Los animales preferidos incluyen seres humanos, gatos, perros, caballos, cerdos, ovejas, vacas, monos, ratas, ratones, cobayas y conejos. El término "mamífero" incluye seres humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpancés, y animales de ganado, tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas. La fiase "animales de ganado" tal como se utiliza aquí, se refiere a cuadrúpedos domesticados, e incluye los que se crían para carne y diversos subproductos, p.ej., un animal bovino incluye ganado vacuno y otros miembros del género Bos, un animal porcino mcluye los cerdos domésticos y otros miembros de la familia del género Sus, un animal ovino incluye las ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para tareas especializadas tales como bestia de carga, p.ej., un animal equino que incluye caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o como animales de búsqueda y vigilancia, p.ej., un animal canino que incluye perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente para fines recreativos, p.ej., los miembros de Equus y Canis, así como animales felinos incluidos los gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis. La fiase "cantidad eficaz anticancerosa" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautóme-ros, suficiente para inhibir, detener o causar la regresión del cáncer que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamíferos, se puede determinar experimentalmente una cantidad eficaz an- ticancerosa en un marco clínico o de laboratorio, o puede ser la cantidad requerida por las normas de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para el cáncer particular y el paciente que se esté tratando. La frase "cantidad eficaz antiartrítica" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautómeros, suficiente para inhibir, detener o causar la regresión de la artritis que se está tratando en un paciente particular o en una población de pacientes. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamíferos, se puede determinar experimentalmente una cantidad eficaz antiartrítica en un marco clínico o de laboratorio, o puede ser la cantidad requerida por las normas de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la artritis particular y el paciente que se esté tratando. La frase "cantidad inhibidora de MMP-13" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautómeros, suficiente para inhibir una enzima metaloproteinasa-13 de la matriz, incluida una de sus formas truncadas, incluido uno de sus dominios catalíticos, en un animal particular o en una población de animales. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, se puede determinar experimentalmente una cantidad inhibidora de MMP-13 en u marco clínico o de laboratorio, o puede ser la cantidad requerida por las normas de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP-13 particular y el paciente que se esté tratando.
Se apreciará que la detenninación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación y rutas de administración convenientes, está dentro del nivel de experiencia corriente en las ciencias farmacéutica y médica, y se describen a continuación. Las frases "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" son sinóni- mas y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos, suficiente para efectuar una mejora de la enfermedad que se está tratando cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad que está mediada por MMP-13 y opcionalmente de 0 a 12 enzimas MMP adicionales. El término "tautómero" significa una forma del compuesto de la invención que existe en un estado de equilibrio con una forma isómera del compuesto de la invención, en donde el compuesto de la invención es capaz de reaccionar de acuerdo con cualquiera de las formas en virtud de la capacidad de las formas de interconvertirse por isomeri-zación in situ, incluida una mezcla de reacción, un ensayo biológico in vitro o in vivo. El término "(E)" significa "entgegen" y designa que la conformación en torno al doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor rango, lo que se determina según el sistema de rangos de Cahn-Ingold-Prelog, en lados opuestos del doble enlace. Un doble enlace (E) se ilustra a continuación por el compuesto de Fórmula (W) A B >=( (W) ^ ' en donde los dos sustituyentes de mayor rango son los grupos A y D. El término "(Z)" significa "zusammen" y designa que la conformación en torno al doble enlace al que se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor rango, lo que se determina según el sistema de rangos de Chan-Ingold-Prelog, en el mismo lado del doble enlace. Un doble enlace (Z) se ilustra a continuación por el compuesto de Fórmula (X).
A D C · B , en ¿on¿e ios ¿os sustituyentes de mayor rango son los grupos A y D. Se apreciará que el sitio SI1 de MMP-13 se pensaba anteriormente que era un canal aproximadamente lineal que contenía una abertura en la parte superior que permitía que una cadena lateral de aminoácido de una molécula de sustrato entrara durante la unión, y se cerraba en la parte inferior. La solicitante ha descubierto que el sitio SI' está compuesto en realidad por un canal SI' conectado angularmente a un bolsillo descubierto ahora, que la solicitante denomina sitio SI". El sitio SI" está abierto al disolvente por su parte inferior, que puede exponer un grupo funcional de los compuestos de la invención de la solicitante al disolvente. Para fines ilustrativos, el sitio SI' de la enzima MMP-13 puede pensarse ahora que es como un calcetín con un.agujero en la punta, en donde el canal de SI1 es la región que se extiende desde aproximadamente la abertura basta el tobillo, y el sitio SI" es la región del pie que se extiende desde debajo del tobillo, región del pie que está conectada angularmente a la región del tobillo. De modo más particular, el canal SI' es una parte específica del sitio SI' y está formada en gran parte por Leu218, Val219, His 222 y por los restos desde Leu239 a Tyr244. El sitio de unión a SI" que se ha descubierto recientemente está definido por los restos desde Tyr246 a Pro255. El sitio SI" contiene al menos dos donadores de enlaces de hidrógeno y grupos aromáticos que interactúan con un compuesto de la invención. Sin pretender vincularse a ninguna teoría particular, los autores de la invención creen que el sitio SI" podría ser un sitio de reconocimiento para colágeno de triple hélice, el sustrato natural para MMP-13. Es posible que la conformación del sitio SI" se modifique solamente cuando un compuesto apropiado se une a MMP-13, interfiriendo por ello con el proceso de reconocimiento de colágeno. Este patrón de unión descubierto ahora ofrece la posibilidad de mayor selectividad de la que se puede conseguir con el patrón de unión de inhibidores selectivos de MMP-13 conocidos, en donde el patrón de unión conocido requiere ligación del átomo de zinc catalítico en el sitio activo y ocupación del canal SI', pero no del sitio SI". El término "Thour245" significa treonina 245 de una enzima MMP-13. El término "Thour247" significa treonina 247 de una enzima MMP-13. El término "Met253" significa metionina 253 de una enzima MMP-13. El término "His251 " significa histidina 251 de una enzima MMP-13. Se apreciará que las mataloproteinasas de la matriz incluyen, pero sin limitarse a ellas, las siguientes enzimas: MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-1 o cola-genasa de tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa de Tipo IV de 72 kDa; MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1; MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonuclear ("tipo PM "); MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa de Tipo IV de 92 kDa; MMP-10, también conocida como estromelisina-2; MMP-11, también conocida como estromelisina-3; MMP-12, también conocida como metaloelastasa; M P-13, también conocida como' colagenasa-3; MMP-14, también conocida como 1-MMP de tipo membrana ("MT") o MT1- MMP; MMP-15, también conocida como MT2-MMP; MMP-16, también conocida como MT3-MMP; MMP-17, también conocida como MT4-MMP; MMP-18; y M P-19. Otras MMP conocidas incluyen MMP-26 (matrilisina-2). Para los fines de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la frase "enfermedad artrítica", incluye osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis soriática. Un inhibidor alostérico de MMP-13 que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, evita el progreso adicional o invierte el progreso, de forma parcial o total, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades artríticas y trastornos artríticos listados anteriormente. El término "CI50" significa la concentración de un compuesto, expresada habi-tualmente como micromolar o nanomolar, requerida para inhibir una actividad catalítica de la encima en 50%. El término "DE4o" significa la concentración de un compuesto, expresada habitualmente como micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en aproximadamente 40% de un grupo de pacientes. El término "DE30" significa la concentración de un compuesto, expresada habitualmente como micromolar o nanomolar, requerida para tratar una enfermedad en 30% de un grupo de pacientes. La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario. El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan un estado de permanecer en mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea. Como se utiliza aquí, la frase "daño en el cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y del hueso subcondrial caracterizado por hipertrofia de tejidos en y alrededor de las articulaciones implicadas, que puede estar acompañada o no de un deterioro de la superficie del cartílago hialino. El término "tratamiento", que se refiere a los términos "tratar" y "tratado", significa la administración de una combinación de la invención como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, evita el progreso adicional o invierte el progreso, de forma parcial o total, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos listados anteriormente. La frase "compuesto de la invención" significa un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente. El término "no tóxico" significa que la dosis eficaz es 10 o más veces mayor que la dosis a la que se observa un efecto tóxico en 10% o más de una población de pacientes. El término "celecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometü)-lH-pirazol-l-ü)bencenosulfonamida. Celecoxib es un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 ("COX-2") aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y Poliposis familiar adenomatosa. Celecoxib se comercializa con el nombre comercial "Celebrex". Celecoxib se encuentra actualmente en fase de experimentación clínica para el tratamiento de cáncer de vejiga, cáncer de pulmón quimiopreventivo y en dolor post-operatorio, y está registrado para el tratamiento de dismenorrea. Celecoxib tiene la estructura dibujada a continuación: El término "valdecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-metil-3-fenil)-4-isoxazolil)bencenosulfonamida. Valdecoxib es un inhibidor selectivo de COX-2 que ha sido aprobado por la FDA para tratar osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea y dolor en general, y se comercializa con el nombre comercial "Bextra". Valdecoxib se encuentra en experimentación clínica para el tratamiento de migraña. Valdecoxib tiene la estructura dibujada a continuación: Se apreciará que COX-2 también se conoce como prostaglandina-sintasa 2 y prostaglandina-PGH2-sintasa. Un inhibidor selectivo de COX-2 significa compuestos que inhiben COX-2 selectivamente frente a COX-1 de manera que el cociente de CI50 para un compuesto con COX-1 dividido por un cociente de CI50 para el compuesto con COX-2 es mayor o igual que 5, en donde los cocientes se determinan en uno o más ensayos. Lo único que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de COX-2 es ensayar un compuesto en uno de diversos ensayos bien conocidos en la técnica. El término "AI ES" es un acrónimo para la frase "fármaco anti-inflamatorio no esteroidal", que significa cualquier compuesto que inhibe ciclooxigenasa-I ("COX-1") y ciclooxigenasa-2. La mayoría de los AMES caen dentro de una de las siguientes cinco clases estructurales: (1) derivados de ácido propiónico, tales como ibuprofeno, naproxeno, naprosin, diclofenaco y cetoprofeno; (2) derivados de ácido acético, tales como tolmetin y sulindaco, (3) derivados de ácido fenámico, tales como ácido mefená-mico y ácido meclofenámico; (4) derivados de ácido bifenilcarboxílico, tales como di-flunisal y flufenisal; y (5) oxicames, tales como piroxim, peroxicam, sudoxicam e isoxi-cam. Otros AINES útües incluyen aspirina, acetominofeno, indometacina y fenilbuta-zona. Los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 que se han descrito anteriormente también se pueden considerar como AINES. El término "fármacos", que es sinónimo de las frases "componentes activos", "compuestos activos" e "ingredientes activos", incluye celecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor alostérico de MMP-13, y puede incluir además uno o dos de los demás agentes terapéuticos descritos anteriormente.
Se apreciará que en el Compendio de la invención anterior, el término "Realización" se refiere a un aspecto de esta invención. Las Realizaciones en el Compendio de la invención se han numerado para facilitar su referencia. Los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus tautomeros, incluyen compuestos que son compuestos de la invención. Un inhibidor alostérico de MMP-13 es cualquier compuesto de Fórmula I que se une alostéricamente en el sitio SI' de la enzima MMP-13, incluido el canal SI1, y un sitio SI" recientemente descubierto, sin ligar, coordinar o fijar el zinc catalítico de MMP-13. Un compuesto de la invención que es un inhibidor alostérico de MMP-13 puede ser fácilmente identificado por los expertos en las ciencias farmacéuticas o médicas sometiendo a ensayo un compuesto de prueba alquínico en busca de inhibición de MMP-13 como se describe más adelante en los Métodos biológicos 1 o 2, y en cuanto a la inhibición alostérica de MMP-13 ensayando el compuesto de prueba de la invención en cuanto a la inhibición de MMP-13 en presencia de un inhibidor para el zinc catalítico de MMP-13 como se describe más adelante en los Métodos biológicos 3 o 4. Además, un compuesto de la invención con efecto anti-inflamatorio, analgésico, anti-artrítico o inhibidor del daño en los cartílagos, o cualquier combinación de estos efectos, puede ser fácilmente identificado por los expertos en las ciencias farmacéutica y médica sometiendo a ensayo el compuesto de la invención en diversos ensayos bien conocidos para determinar los efectos del compuesto de la invención sobre el daño en los cartílagos sobre artritis, inflamación o dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo con animales enteros que miden la degradación de los cartílagos, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto a la estimación del daño en los cartílagos in vitro, se puede administrar una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control con un agente que causa daño en los cartílagos, y los efectos inhibidores del daño en los cartílagos en ambos ensayos se estudian por examen macroscópico o examen histopato-lógico del cartílago, o por medición de marcadores biológicos de daño en los cartílagos tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxiprolina. Además, se pueden realizar ensayos in vivo para determinar el daño en los cartílagos de la manera siguiente: se puede adnainistrar una cantidad de un compuesto de la invención o vehículo de control con un agente que causa daño al cartílago, a un animal, y se pueden evaluar los efectos del compuesto de la invención que se está ensayando sobre el cartílago en el animal por examen macroscópico o examen histopatológico del cartílago, por observación de los efectos en un modelo agudo sobre limitaciones funcionales de la articulación afectada que procede del daño en el cartílago, o por medición de marcadores biológicos del daño en el cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglicano o el contenido de hidroxiprolina. A continuación se describen varios métodos para identificar un compuesto de la invención con propiedades inhibidoras del daño en los cartílagos. La cantidad que se administra en el ensayo es dependiente del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es mayor que la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que puede ser acomodada eficazmente en un ensayo particular. De modo similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades que alivian el dolor se pueden identificar utilizando uno cualquiera de diversos modelos experimentales de dolor in vivo. También de modo similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades anti-inflamatorias se pueden identificar utilizando uno cualquiera de diversos modelos experimentales de inflamación in vivo. Por ejemplo, para un ejemplo de modelo de inflamación, véase la Patente de Estados Unidos número 6.329.429, que se incorpora aquí como referencia. También de modo similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades anti-artríticas se pueden identificar utilizando uno cualquiera de diversos modelos experimentales de artritis in vivo. Por ejemplo, para un ejemplo de modelo de artritis, véase la Patente de Estados Unidos número 6.329.429. Otras enfermedades y trastornos de los mamíferos que se pueden tratar por administración de una combinación de la invención ya sea a solas, o contenida en una composición farmacéutica como las que se definen más adelante, incluyen: fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hepersensibilidad de contacto alérgica, cáncer (tal como cáncer de tumor sólido incluido cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; enfermedades malignas hematopoyéticas incluidas leucemias y Iinfomas; enfermedad de Hodgkins; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis hullosa, osteoporosis, aflojamiento de los implantes de las articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma de aorta (incluido aneurisma de aorta abdominal y aneurisma de aorta cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo encefálico, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agu- dos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluidos dolor lumbar y cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloidea cerebral, mejora nootrópica o cognostitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, an-giogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, esgunices o sobrecargas musculares o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como soriasis, eczema, escleroderma y dermatitis), miastenia gravis, polimio-sitis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y ?, reti-nopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades por inmunodeficiencia (tales como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensi-bilidad, enfermedad renal, infecciones Rickettsianas (tales como la enfermedad de Ly-me, erliquiosis), enfermedades protozoicas (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos de la reproducción (preferiblemente en animales de ganado), epilepsia, convulsiones y choque séptico. Otros aspectos de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son >10, >20, >50, >100 o >200 veces más potentes frente a MMP-13 que frente a al menos dos de cualquier otra enzima MMP o TACE. Todavía otros aspectos de la presente invención son compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a 2, 3, 4, 5, 6 o 7 de otras enzimas MMP, o frente a TACE y 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 de otras enzimas MMP. Se apreciará que la selectividad de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es una característica multidimensional que incluye el número de otras enzimas MMP y TACE sobre las que está presente la selectividad hacia la inhibición de MMP-13 y el grado de selectividad de inhibición de MMP-13 sobre otra MMP particular o TACE, como se mide, por ejemplo, por la concentración micromolar CI50 del compuesto para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE dividida por la concentración micromolar CI50 del compuesto para la inhibición de MMP-13. Como se ha discutido anteriormente, un aspecto de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, como se utiliza en la presente invención, es un compuesto que es >5 veces más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a al menos otra de las enzimas metaloproteinasa de la matriz tal como, por ejemplo, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a factor de necrosis tumoral alfa-convertasa ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de MMP-13 frente a MMP-1. La invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene una CI50 con cualquier enzima MMP que es menor o igual que 50 micromolar. Son preferidos los compuestos de Fórmula I,. o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen una CI50 con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humana .("hMMP-13CD") que es menor o igual que 50 micromolar. Son más preferidos los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen una CIso con MMP-13 humana de longitud completa ("h-MMP-13FL") o un dominio catalítico de MMP-13 humana ("h-MMP-13CD") que es menor o igual que 10 micro-molar. Los ejemplos de métodos biológicos útiles para determinar CI50 para los com- puestos de la invención con una MMP se describen más adelante en los Métodos biológicos 1 a 4. Cualquier compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus formas, como se ha definido anteriormente, que no tenga efecto CI50 con cualquier enzima MMP que es menor o igual que 10 micromolar, está excluido de esta invención. Algunos de los compuestos de la invención son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas, incluidas, pero sin limitarse a ellas, sales de adición de ácido y/o bases. Las sales de adición de ácido se forman a partir de compuestos básicos de la invención, mientras que las sales de adición de bases se forman a partir de compuestos ácidos de la invención. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la invención. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la invención incluyen sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y di-carboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioícos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Así, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfi-to, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mande-lato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinítrobenzoato, ftalato, bencenosulfona-to, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977;66:1). Una sal de adición de ácido de un compuesto básico de la invención se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de manera convencional. La forma de base libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contacto la sal de adición de ácido así formada con una base, y aislando la forma de base libre del compuesto de manera convencional. Las formas de base libre de los compuestos preparadas de acuerdo con un procedimiento de la presente invención difieren algo de sus respectivas formas de sal de adición de ácido en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopia y similares, pero por lo demás las formas de base libre de los compuestos de la invención y sus respectivas formas de sal de adición de ácido son equivalentes para los fines de la presente invención. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable y no tóxica de un compuesto ácido de la invención se puede preparar pomendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico tal como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, o una amina, especialmente una amina orgánica. Ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen catión sodio (Na4), catión potasio ( *), catión magnesio (Mg2+), catión calcio (Ca2+) y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilen-diamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, supra., 1977). Una sal de adición de base de un compuesto ácido de la invención se puede preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal así formada con un ácido, y aislando el ácido libre del compuesto de manera convenció- nal. Las formas de ácido libre de los compuestos de la invención difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopia y similares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. Por lo general, las formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y están abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma diastereómera, enantiómera o epímera del compuesto, así como sus mezclas. Además, ciertos compuestos de la invención pueden existir como isómeros geométricos tales como los isómeros entgegen (E) y zusammen (Z) de grupos alquenilo 1,2-disustituidos o como isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Un compuesto de la invención incluye cualquier isómero cis, trans, syn, anti, entgegen (E) o zusammen (Z) del compuesto, así como sus mezclas. Ciertos compuestos de la invención pueden existir como dos o más formas tautómeras. Las formas tautómeras de los compuestos de la invención pueden intercambiarse, por ejemplo, a través de enoüzación/desenolización, cambios 1,2-hidruro, 1,3-hidruro o 1,4-hidruro, y similares. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma tautómera del compuesto, así como sus mezclas. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos alquenilo, que pueden existir como conformaciones entgegen o zusammen, en cuyo caso, todas sus formas geométricas, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y sus mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto cis como trans, y sus mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención también incluyen los compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados anteriormente, salvo el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico habitualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, ¾ 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo los que incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad meta-bólica, por ejemplo, semi-vida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducida y, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de los descritos anteriormente en esta invención se pueden preparar de modo general llevando a cabo los procedimientos incorporados como refe- rencia anteriormente o descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones que siguen, utilizando un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible en vez de un reactivo no marcado isotópicamente. Todas las formas descritas anteriormente de un compuesto de la invención están incluidas en la frase "compuesto de la invención", un "compuesto de Fórmula I", un "compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables", o cualquier especie nombrada del mismo, salvo indicación que se excluyan específicamente de dichas terminologías. Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie diversa de enfermedades. Un experto en la técnica apreciará también que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-a tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF- y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (tales como Enbrel®), dosis bajas de metotrexato, lefunimida, hidroxicloroquina, d-pemcilamina, auranofina u oro por vía oral o parenteral. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes anti-inflamatorios no esteroidales clásicos (aquí en los sucesivo denominados AINES) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de COX-2 tales como etoricoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como algan y synvisc. Esta invención se refiere también a un método o una composición farmacéutica para tratar procesos y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar un compuesto de esta invención a un mamífero, incluido un ser humano, gato, animal de ganado o perro, en donde dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como antes y dicho compuesto inhibidor se utiliza en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos en las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación ha sido seriamente inflamada así como infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoicos y/o antivíricos; B. ) cuando se desea un tratamiento múltiple de dolor e inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados, independientemente, del grupo formado esencialmente por: (1) AÜSÍES; (2) antagonistas del receptor ¾; (3) antagonistas de los receptores i y B2 de quinina; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados del grupo formado por antagonistas de los receptores PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); (6) inhibidores de 5, 12 y 15-lipoxigenasa; (7) inhibidores de leucotrienos LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados del grupo formado por ciclospo-rina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides anti-inflamatorios; (12) penicilan ina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gotosos incluida colquicina; inhibidores de xantina-oxidasa incluido alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpira-zona y benzobromarona; C.) cuando se están tratando mamíferos ancianos de enfermedades, síndromes y síntomas que se encuentran en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados, independientemente, del grupo formado esencialmente por: (1) fármacos cognitivos que contrarrestan la pérdida e insuficiencia de memoria; (2) fármacos anti-hip ertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo formado por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor ß-adrenérgico; d. inhibidores de la enzima que convierte angiotensina-? (inhibidores de ECA), a solas u opcionalmente junto con inhibidores de endopeptidasa neutra; e. antagonistas del receptor de angiotensina-?; f. inhibidores de renina; g. bloqueantes de los canales de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. antagonistas del receptor a-adrenérgico; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. alcaloides de Catharantus seleccionados entre: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de la hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor ¾, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo formado esencialmente por las clases de tales inhibidores y ejemplos de las mismas que incluyen, inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor ¾; antagonistas de los receptores Bi y B2 de quinina; inhibidores de pros-taglandina tales como antagonistas de los receptores PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); inhibidores de 5 y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leuco- trienos LTC4, LTD4 LTE4 y LTB4; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, p.ej., ci-closporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides anti-inflamatorios; penicüamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gotosos, p.ej., colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa, p.ej., alopurinol y agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y ben-zobromarona. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes anticancerosos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etoposido, taxol, taxotero y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a contrarrestar las consecuencias de la aterosclerosis, incluida hipertensión, isquemia de miocardio, incluida angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados de vasodilatadores tales como hidralazina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico tales como propranolol, bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipina, agonistas a2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como prazosin e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifungicos, antiprotozoicos, antivíricos o agentes terapéuticos similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes con acción sobre el SNC tales como antidepresivos (tal como sertra-lina), fármacos anti-Parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico-sintasa neurona!) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con agentes contra la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxi-feno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506 y rapamicina. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con un inhibidor selectivo de COX-2, más preferiblemente celecoxib (p.ej., CELEBREX®), valdecoxib (p.ej., BEXTRA®), parecoxib, lumiracoxib (p.ej., PREXIGE®) o rofecoxib (p.ej., VIOXX®), o con compuestos tales como etanercept (p.ej., ENBREL®), infliximab (p.ej., REMICADE®), leflunomida (p.ej., ARAVA®) o metotrexato, y similares.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con agentes terapéuticos biológicos útiles para tratar enfermedades artríticas, incluidas CP-870, etanercept (una molécula de inmunoglobulina receptora del factor de necrosis tumoral alfa ("TNF-alfa"); nombres comerciales ENBREL® y ENBREL ENTANERCEPT® de Immunex Corporation, Seattle, Washington), infliximab (un anticuerpo monoclonal anti-TNF-alfa quimérico IgG 1K); nombre comercial REMICADE® de Centocor, Inc., Malvern, Pennsylvania), metotrexato (nombre comercial RHEUMATREX® de American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey) y adalimumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-TNF-alfa); nombre comercial HUMIRA® de Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois). La presente invención se refiere también a la formulación de un compuesto de la presente invención a solas o con uno o más agentes terapéuticos distintos que van a formar la combinación deseada, incluyendo el caso en que dichos fármacos diferentes tienen semi-vidas variables, por creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con tiempos de liberación diferentes, lo que produce una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimento medicado en que dichos fármacos utilizados en combinación están presentes juntos en mezcla en la composición de alimento. Se proporciona además, de acuerdo con la presente invención, una co-administración en que la combinación de fármacos se consigue por administración simultánea de dichos fármacos que se administran en combinación, incluida la co-administración por medio de formas y rutas de dosificación diferentes de administración; el uso de combinaciones de acuerdo con pautas de dosificación diferentes pero regulares y continuas, por las que los niveles deseados en plasma de dichos fármacos implicados se mantienen en el paciente que se está tratando, incluso aunque los fármacos individuales que componen dicha combinación no se estén administrando a dicho paciente simultáneamente. El método de la invención es útil en medicina humana y veterinaria para tratar mamíferos que padecen una o más de las enfermedades y trastornos enumerados anteriormente. Todo lo que se requiere para poner en práctica un método de esta invención es administrar un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir o invertir el estado que se está tratando. El compuesto de la invención se puede administrar directamente o en una composición farmacéutica como se describe más adelante. Una cantidad terapéuticamente eficaz, o simplemente, una cantidad eficaz, de un compuesto de la invención, será por lo general de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal de individuo del compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Típicamente, las dosis serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5.000 mg día para una persona adulta de peso normal para cada componente de la combinación. En un marco clínico, las agencias reguladoras tales como, por ejemplo, la Food and Drug Aministration ("FDA") en los EE.UU., pueden requerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular. Para determinar lo que constituye una cantidad eficaz no tóxica o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para tratar, prevenir o invertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente que se están tratando de acuerdo con los métodos de la invención, generalmente serán considerados diversos factores por el médico o veterinario en vista de* la experiencia del médico o veterinario, que incluyen las normas de la Food and Drug Administration, o las normas de una agencia equivalente, estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y estado general del paciente (p.ej., mamífero), así como el tipo y extensión de la enfermedad, trastorno o proceso que se está tratando, y el uso de otras medicaciones, si las hay, por el paciente. Tal cual, la dosis administrada puede caer dentro de los intervalos o concentraciones citadas anteriormente, o puede variar fuera de estos márgenes, por debajo o por encima de estos intervalos, dependiendo de las necesidades del paciente individual, de la gravedad del proceso que se está tratando y de la formulación terapéutica particulares que se está empleando. La determinación de una dosis conveniente para una situación particular está dentro de la experiencia de las técnicas médicas o veterinarias. Generalmente, el tratamiento se puede iniciar utilizando dosis más pequeñas del compuesto de la invención que sean menores que las dosis óptimas para un paciente particular. Depués de esto, la dosis puede incrementarse en pequeños incrementos basta que se alcanza el efecto óptimo bajo la circunstancia. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. Las composiciones farmacéuticas, descritas aquí brevemente y a continuación más detalladamente, de una combinación de la invención se pueden producir formulando la combinación de la invención en una forma unitaria de dosificación con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas unitarias de dosificación son comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes que contienen ya sea una o un número algo mayor de unidades de dosificación y capaces de subdividirse en dosis individuales. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden formular por separado.
Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluidos diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa y acetato-ñalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina isotónica y soluciones tampón fosfato; así como otras sustancias compatibles habitualmente utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Las composiciones que se van a emplear en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes soborizantes y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, se utilizan habitualmente en cantidades relativamente pequeñas. Si se desea, las composiciones también pueden contener otros agentes terapéuticos empleados normalmente para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos citados anteriormente.
El porcentaje de los ingredientes activos de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los composiciones mencionadas anteriormente, puede variar entre amplios límites, pero para fines prácticos está presente preferiblemente en una concentración total de al menos 10% en una composición sólida y al menos 2% en una composición fundamentalmente líquida. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho más alta de los ingredientes activos, por ejemplo, hasta aproximadamente 95%. Las rutas preferidas de administración de un compuesto de la invención son oral o parenteral. Sin embargo, puede preferirse cualquier ruta dependiendo de la enfermedad que se está tratando. Por ejemplo, puede preferirse la administración tópica o administración por inyección para tratar enfermedades ubicadas en la piel o en una articulación. La administración por parche transdérmico puede preferirse cuando, por ejemplo, se desea mantener una dosificación sostenida. Se apreciará que las diferentes rutas de administración pueden requerir dosificaciones diferentes. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil está entre 5 y 50 mg, y una dosis oral útil está entre 20 y 800 mg, de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La dosificación está dentro del intervalo de dosificación utilizado en el tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente, o según estaría determinado por las necesidades del paciente descritas por el médico. Los compuestos de la invención se pueden administrar de cualquier forma. Preferiblemente, la administración está en forma unitaria de dosificación. Una forma unitaria de dosificación del compuesto de la invención para utilizarse en esta invención puede comprender también otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas anteriormente. Se proporciona más adelante una descripción adicional de formulaciones farmacéuticas útiles para administrar los compuestos de la invención y las combinaciones de la invención. Los componentes activos de las combinaciones de la invención se pueden formular juntos o por separado y se pueden administrar juntos o por separado. La formulación particular y los regímenes de administración utilizados pueden ser ajustados al paciente particular y a la enfermedad que se está tratando por un facultativo experto en las ciencias médicas o farmacéuticas. Las ventajas de utilizar un compuesto de la invención en un método de la presente invención incluyen la naturaleza no tóxica de los compuestos a dosis terapéuticamente eficaces o sustancialmente mayores que éstas, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos sean bien tolerados y la facilidad de administració tópica, intravenosa u oral de los fármacos. Otra ventaja importante es que los compuestos de la presente invención se dirigen de modo más eficaz a una enfermedad particular que es sensible a la inhibición de MMP-13 con menos efectos secundarios indeseables que compuestos similares que inhiben MMP-13 que no son compuestos de la invención. Esto es así porque los compuestos de Fórmula I de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, no se ligan, coordinan o unen de modo directo, o de modo indirecto a través de una molécula de agua puente, al catión zinc catalítico de MMP-13, sino que se unen en un lugar diferente del que se une el sustrato natural a MMP-13. Los requisitos de unión de un sitio de unión a MMP-13 alostérico son únicos para MMP-13 y son responsables de la especificidad de los compuestos de la invención para inhibir MMP-13 en vez de cualquier otra enzima MMP. Este modo de unión no ha sido dado a conocer en la técnica. En realidad, los inhibidores de MMP-13 de la técnica anterior se unen a los cationes de zinc catalíticos de otras enzimas MMP así como al catión zinc catalítico de MMP-13, y en consecuencia son inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima MMP-13. Los compuestos de la invención que son compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son por lo tanto terapéuticamente superiores a otros inhibidores de MMP-13, o incluso a la enzima que convierte el factor alfa de necrosis tumoral ("TACE"), debido al menor número de efectos secundarios indeseables debidos a la inhibición de las otras enzimas MMP o TACE. Por ejemplo, virtualmente todos los inhibidores de MMP de la técnica anterior ensayados clínicamente hasta la fecha han presentado un efecto secundario indeseable conocido como síndrome musculoesqueléti-co ("MSS"). MSS está asociado a la administración de un inhibidor de múltiples enzimas MMP o un inhibidor de una enzima MMP particular tal como MMP-1. MSS se reducirán significativamente en tipo y gravedad al administrar el compuesto de la invención en vez de un inhibidor de MMP-13 de la técnica anterior, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención son superiores a compuestos similares que interaccionan con el catión zinc catalítico de la enzima MMP-13 como se ha discutido anteriormente, incluso si compuestos similares presentan alguna selectividad hacia MMP-13. Es de esperar que casi todos los compuestos de Fórmula I, si no todos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, sean compuestos de la invención. Esta ventaja de los presentes compuestos también incrementará significativamente la probabilidad de que las agencias que regulan la aprobación de nuevos fármacos, tales como la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, apruebe los presentes compuestos frente a un compuesto competitivo similar que no se une alostéri-camente a MMP-13, como se ha discutido anteriormente, incluso en el caso improbable de que los dos compuestos se comporten de manera similar en ensayos clínicos. Estas agencias reguladoras se están concienciando cada vez más de que los ensayos clínicos, que praeban fármacos en grupos de población limitados, no siempre descubren problemas de seguridad con un fármaco, y al ser otras cosas por el estilo, las agencias favorecerán el fármaco con las mínimas dudas de producir efectos secundarios indeseables. Otra ventaja importante es que las propiedades modificadoras de enfermedad de los compuestos de la invención ofrecen a los pacientes que padecen de daño en los cartílagos, artritis, preferiblemente osteoartritis, inflamación y/o dolor, tanto alivio de los síntomas como prevención o inhibición de la patología subyacente, tal como degradación de los cartílagos. Actualmente no hay ningún fármaco aprobado para modificar daño a los cartílagos, incluida la osteoartritis. Cualquier compuesto de la invención está fácilmente disponible, ya sea co-mercialmente, o por metodología de síntesis, bien conocida por los expertos en la técnica de la química orgánica. Para síntesis específicas, véanse los Ejemplos siguientes y las Preparaciones del compuesto de la invención mencionadas en los Esquemas siguientes.
Los intermedios para la síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser deparados por cualquier experto en la técnica de la química orgánica por adaptación de diversos procedimientos de síntesis incorporados por referencia anteriormente o que son bien conocidos en el campo de la química orgánica. Estos procedimientos de síntesis se pueden encontrar en la bibliografía, por ejemplo, en Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000; Comprehensive Organic Transformation, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; la serie Compendium of Organic Synt-hetic Methods, 1989, por Wiley-Interscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, Wiley-Insterscience, New York, 1992; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry por Alan R Katritzky, Pergamon Press Ltd., Londres, 1985, por nombrar unos cuantos. Alternativamente, un experto en la técnica puede encontrar mé- todos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando en base de datos ampliamente asequible, tales como, por ejemplo, las del Chemical Abstraéis Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (anteriormente Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Alemania. Las preparaciones de los compuestos de la invención pueden utilizar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que se pueden adquirir a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente por adaptación de procedimientos en las referencias o fuentes citadas anteriormente. Fuentes comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras filiales de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido. La síntesis de algunos compuestos de la invención puede utilizar materiales de partida, intermedios o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo se puede proteger para que no reaccione utilizando un grupo protector que haga inerte el grupo funcional reactivo en las condiciones de reacción empleadas. Se introduce un grupo protector en un material de partida antes de llevar a cabo la etapa de reacción para la que se necesita un grupo protector. Una vez que el grupo protector deja de necesitarse, el grupo protector puede ser eliminado. Es bien sabido por los expertos en la técnica cómo introducir grupos protectores durante una síntesis de un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y como separarlo más tarde. Los procedimientos para introducir y separar grupos protectores son conocidos y están citados, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, Greene T.W. y Wuts, P.G., John-Wiley & Sons, New York, New York, 1991, que se incorporan aquí como referencia.
Así, por ejemplo, se pueden utilizar grupos protectores tales como los indicados a continuación para proteger grupos amino, hidroxilo y otros grupos: grupos acilo carboxílico tales como, por ejemplo, formilo, acetilo y trifluoroacetilo; grupos alcoxi-carbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BQC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMCO); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, tri-metilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orto-nitrofenil-sulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo y bencilo. Ejemplos de procedimientos para separar grupos protectores incluyen hidroge-nolisis de grupos CBZ utilizando, por ejemplo, gas hidrógeno a 3,5 kg/cm2 (50 psi) en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, acidolisis de grupos BOC utilizando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometa-no, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano y similares, reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y ruptura reductora de grupos TCEC con metal zinc. Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar de acuerdo con la ruta de síntesis descrita en el Esquema I. En el Esquema I, el ácido 3-cianobenzoico 1 comer-cialmente disponible experimenta una reacción de cicloadición 3 + 2 con azidas seleccionadas entre aziduro de sodio, aziduro de tributilestaño o aziduro de trimetilsililo en un disolvente adecuado tal como tolueno o p-dioxano y en presencia de hidrocloruro de trietUarnina o cloruro de amonio para formar el correspondiente derivado de tetrazol. La funcionalidad de ácido carboxílico se hace reaccionar con HCl en metanol a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo para dar el éster intermedio 2. El compuesto 2 en el Esquema 1 se deja reaccionar con una variedad de haluros de alquilo o mesilatos de alcoholes comercialmente disponibles en presencia de una base tal como triet.i1a.mina., carbonato de cesio o carbonato de sodio en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo o dimetilformamida. Los regioisómeros sustituidos 1 y 2 resultantes se separan analíticamente puros utilizando métodos de purificación conocidos en la técnica tales como cromatografía sobre gel de sílice o recristalización en disolventes tales como hexano/acetato de etilo o éter de petróleo/éter dietílico. La funcionalidad éster del intermedio 3 se convierte en el correspondiente ácido 5 en presencia de una base tal como hidróxido de sodio o de litio en un disolvente prótico tal como etanol, metanol o agua. La acidulación de la sal car-boxilato utilizando un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifiuoroa-cético proporciona el intermedio ácido 5. El ácido se convierte en el cloruro de ácido con cloruro de oxalilo o se deja reaccionar con un agente de acoplamiento tal como DCC o EDC en presencia de HOBT en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida. Estos intermedios reactivos se acoplan con una variedad de nucleófílos amínicos primarios y secundarios incluyendo bencilamina, iso-propilamina y 3-picolilmetamina, por nombrar unos pocos. Los compuestos de Fórmula I en la que S, T o U son C-OCH3 se preparan como se muestra en el Esquema 2. El 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo 7 se convierte en el tetrazol y se alquila para dar los compuestos 9 y 10 utilizando las condiciones de reacción descritas para los intermedios 2, 3 y 4 en el Esquema 1. El intermedio 9 se carboni-la en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como un catalizador de paladio, incluidos cloruro de bis(trifemlfosfínilo), acetato de paladio o paladio-tetraquis-trifenüfosfina, en presencia de una base tal como una amina orgánica terciaria, incluida trietüamina o düsopropüetüarnina, en un disolvente prótico tal como metanol y en una atmósfera de monóxido de carbono cuyas presión y temperatura pueden ser tan altas como 35 kg/cm2 (500 psi) y 100°C. Luego, el compuesto 11 se puede convertir en diversas amidas 13 utilizando las condiciones experimentales previamente descritas en el Esquema 1. El compuesto 7 del Esquema 2 se puede reemplazar por nitritos 14 basados en piridina comercialmente disponibles, como se muestra en el Esquema 3. Estos compuestos se convierten en las correspondientes tetrazol-amidas 20 utilizando las condiciones de reacción descritas en el Esquema 2 para el compuesto 14. Alternativamente, en el Esquema 4, el cloruro de ácido preparado en el Esquema 1 se puede convertir en el correspondiente alcohol primario 22 en presencia de un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo entre 0°C y 60°C. El alcohol 22 se convierte en el correspondiente bromuro 23 utilizando tribromuro de fósforo en un disolvente halogenado incluidos diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo. El intermedio 23 se puede acoplar con diversas aminas primarias o secundarias en presencia de una amina terciaria incluidas diiso-propüetüamina o trietüamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de tan bajas como la temperatura ambiente a tan altas como la de reflujo para dar la tetrazol-amina 24. El acoplamiento del haluro de alquilo 23 con diversos de alcoholes, incluidos alcohol bencílico o fenol y en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio en un disolvente apropiado tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano proporciona el correspondiente derivado de éter de tetrazol 25. La síntesis de los derivados de alquino se presenta en el Esquema 5. El intermedio 28 sustituido con yodo se acopla con un alquino apropiadamente sustituido tal como 3 -fenil-1 -propino o (l,l-üMuoroprop-2-iml)benceno en presencia de yoduro de cobre (I) y una base orgánica terciaria, incluidas dñsopropüetüamina o trietilamina. La reacción se cataliza con un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfína)-paladio(O) o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio n) para proporcionar el correspondiente derivado 30 de alquino. La síntesis de los compuestos de Fórmula I en la que V es un heteroarilenilo de 5 miembros tal como un oxazolenilo o tiazolenilo, se ilustra más adelante en el Esquema 6. En el Esquema 6, el ácido 3-yodobenzoico (1) se deja reaccionar con un hidrocloruro de alfa-aminocetona de fórmula (2) (preparado, por ejemplo, dejando que reaccione amoníaco con una alfa-(Cl, Br o I)-4-carboximetilacetofenona en un disolvente tal como tetrahidrofurano ("THF") a una temperatura desde aproximadamente -33°C hasta la temperatura ambiente) para dar el compuesto de ceto-amida de fórmula (3). El compuesto de fórmula (3) se cicla en condiciones deshidratantes ácidas tales como el empleo de un catalizador ácido seleccionado entre ácido polifosfórico, ácido para-toluenosulfónico, resina amberlist-15, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido trifluorometanosulfónico, tetracloruro de titanio y similares, en presencia de un reactivo deshidratante adecuado seleccionado a partir de un separador Dean-Stark, tamiz molecular de 3 angstrom activado, sulfato de magnesio anhidro, pentóxido de fósforo y similares en un disolvente adecuado tal como tolueno, diclorometano ("DCM"), THF, xilenos y similares a una temperatura adecuada tal como desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C para dar el oxazol-éster de fórmula (4). El oxazol-éster de fórmula (4) se saponifica para dar el correspondiente oxazol-ácido, que luego se acopla con un propileno 3 -sustituido de fórmula (5) utilizando las condiciones descritas anteriormente en ejemplos previos o paladio, yoduro de cobre® y base de Hunig o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para dar un compuesto de oxazol de fórmula (6). Alternativamente, en el Esquema 6, el compuesto de ceto-amida de fórmula (3) se sulfura, por ejemplo, con P2S5, para dar la correspondiente ceto-tioamida, que se cicla como se ha descrito previamente para la ciclación de la ceto-amida de fórmula (3) para dar el tiazol-éster de fórmula (7). El tiazol-éster de fórmula (7) se convierte luego en varias etapas en el compuesto de tiazol de la presente invención de fórmula (8) de acuerdo con los métodos descritos anteriormente para la conversión del oxazol-éster de fórmula (4) en el compuesto de fórmula (6). Otra síntesis de compuestos de Fórmula I en la que V es un heteroarilenilo de 5 miembros tal como oxadiazolenilo o tiadiazolenilo se ilustra más adelante en el Esquema 7. En el Esquema 7, el ácido 3-yodobenzoico (1) se acopla con N-terc-butüoxicarbonilhidrazina ("N-BOC-hidrazina") en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como hidrocloruro de l-(3-dimetüammopropñ)-3-etücarbodiimida ("EDC", "EDCI" o "EDAC"), ?,?-carbonMimidazol ("CDI") o ?,?'-diciclohexil-carbodiirnida ("DCC") con l-hidroxibenzotriazol ("HOBt") en un disolvente adecuado tal como THF, DCM y similares, a una temperatura adecuada tal como desde aproximadamente -30°C a aproximadamente 100°C, seguido de ruptura catalizada por ácidos del grupo BOC (p.ej., gas HC1 en DCM o acetato de etilo) para dar una acilhidrazina, que luego se acopla de manera similar con ácido 4-carbometoxibenzoico (2) para dar el bisacil-hidrazina-éster de fórmula (3). Siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema 6, el bisacil-hidrazina-éster de fórmula (3) se cicla luego en condiciones deshidratantes ácidas para dar el oxadiazol-éster de fórmula (4), que se saponifica, y el ácido de oxadiazol resultante se acopla con un propino 3-sustituido de fórmula (5) para dar un compuesto de oxadiazol de fórmula (6). Alternativamente, siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema 6, el bisacil-hidrazina-éster de fórmula (3) se sulfura con P2S5 o similares, y se cicla en condiciones deshidratantes ácidas para dar el oxadiazol-éster de fórmula (7) que se saponifica, y el oxadiazol-ácido resultante se acopla con un propino 3 -sustituido de fórmula (5) para dar un compuesto de tiadiazol de fórmula (8). La síntesis de compuestos de Fórmula I en la que Q es tal como oxazolenilo o tiazolenilo se ilustra más adelante en los Esquemas 8-10. En el Esquema 8, el ácido 3-cianobenzoico (1) se deja reaccionar con un hidrocloruro de alfa-aminocetona de fórmula (2) (preparado, por ejemplo, dejando que reaccione amoníaco con una alfa-(Cl, Br o I)-4-metoxiacetofenona en un disolvente tal como tetrahidrofurano ("THF") a una temperatura desde aproximadamente -33°C hasta la temperatura ambiente) para dar el compuesto de ceto-amida de fórmula (3). El compuesto de fórmula (3) se condensa con aziduro sódico en condiciones convencionales de formación de anillo de tetrazol, tal como en presencia de un ácido débil tal como hidrocloruro de trietüamina en un disolvente adecuado tal como THF y similares a temperaturas desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 120°C para dar la tetrazol-ceto-amida de fórmula (4). También se puede utñizar aziduro de tri-(n-butil)estaño para sintetizar la tetrazol-ceto-amida de fórmula (4). Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el Esquema 6, la ceto-amida de fórmula (4) se cicla luego en condiciones deshidratantes ácidas para dar el oxazol-tetrazol de fórmula (5). El oxazol-tetrazol de fórmula (5) se alquila con un agente alquilante adecuado tal como el bromo-éster de fórmula (6) y el oxazol-tetrazol-éster resultante se bidroliza en condiciones ácidas para dar un compuesto de oxazol-ácido de fórmula (7). Alternativamente, siguiendo procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Esquema 6, la ceto-amida de fórmula (4) se sulfura con P2S5 o similares, y se cicla en condiciones deshidratantes ácidas para dar el tiazol-tetrazol de fórmula (8).
El tiazol-tetrazol de fórmula (8) se alquila luego con un agente alquilante adecuado tal como el bromo-éster de fórmula (6) y el tiazol-tetrazol-éster resultante se hidroliza en condiciones acidas para dar un compuesto de tiazol-ácido de fórmula (9). En el Esquema 9, el éster monometñico de ácido isoftálico de fórmula (1) se acopla con N-BOC-hidrazina y el grupo BOC se separa como se ha descrito anteriormente para el Esquema 7 para dar el hidrocloruro de éster-acilhidrazina de fórmula (2). El hidrocloruro de éster-acilhidrazina (2) se acopla con éster metílico de ácido 4-carboximetilbenzoico de fórmula (3) utilizando condiciones convencionales tales como EDAC.HCl, HOBt, ?,?'-dimetnformamida ("DMF") como se ha descrito anteriormente para dar el éster-bisacilhidrazina de fórmula (4). El éster-bisacilhidrazina de fórmula (4) se cicla en condiciones deshidratantes ácidas tales como las descritas anteriormente para el Esquema 7 para dar el éster-oxadiazol de fórmula (5). El éster-oxadiazol de fórmula (5) se saponifica luego para dar el correspondiente ácido-oxadiazol, que se acopla con un hidrocloruro de alfa-aminocetona de fórmula (6) en condiciones convencionales tales como las descritas anteriormente para el Esquema 8, para dar el ceto-amida-oxadiazol-éster de fórmula (7). El ceto-amida-óxadiazol-éster de fórmula (7) se cicla en condiciones deshidratantes ácidas como se ha descrito anteriormente, y el éster se saponifica para dar el oxazol-oxadiazol-éster de fórmula (8). Alternativamente, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el Esquema 7, el éster-bisacilhidrazina de fórmula (4) se sulfura y el intermedio se cicla en condiciones deshidratantes ácidas para dar un compuesto de fórmula (9), que se convierte en el compuesto de fórmula (10) como se ha descrito anteriormente, que se convierte en el compuesto de fórmula (11) como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para el Esquema 6, el compuesto de fórmula (7) se sulfura y el intermedio se cicla en condi- ciones deshidratantes ácidas para dar un compuesto de fórmula (12) como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para los Esquemas 6 y 7, el compuésto de fórmula (10) se sulfura y el intermedio se cicla en condiciones deshidratantes ácidas para dar un compuesto de fórmula (13) como se ha descrito anteriormente. Alternativamente en el Esquema 9a, los compuestos de fórmulas (5) o (9) se pueden convertir en compuestos de fórmulas (17), (18), (19) y (20) utilizando el compuesto de fórmula (14) en el Esquema 9a en vez del compuesto de fórmula (6) en el Esquema 9, y convirtiendo los compuestos resultantes como se ha descrito para el Esquema 9. En el Esquema 10, el éster monometílico de ácido isoftálico de fórmula (1) se acopla con 4-metoxibencilamina de fórmula (2) utilizando condiciones convencionales como las descritas previamente para dar la ceto-amida de fórmula (3). El éster-ceto-amida de fórmula (3) es estracturalmente relacionado con el éster-bisacilhidrazina de fórmula (4) en el Esquema 9. De manera similar a la ilustrada anteriormente en el Esquema 9 para la conversión del éster-bisacilhidrazina de fórmula (4) en los compuestos de fórmulas (8), (11), (12) y (13), se pueden preparar los compuestos de fórmulas (4), (5), (6) y (7), respectivamente, en el Esquema 10. Alternativamente en el Esquema 10, un compuesto de fórmula (3) se puede convertir en compuestos de fórmulas (8), (9), (10) y (11) utilizando bidrocloruro de 4-metoxibenzoilhidrazina en vez de hidrocloruro de alfa-amino-cetona de fórmula (6) en el Esquema 9, y convirtiendo los compuestos resultantes como se ha descrito para el Esquema 9.
Esquema 1 2) HCl, CH3OH Isómero 1 en donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es un subconjunto del grupo R2 de Fórmula I.
Esquema 2 RzaCH2X, NEt3 Isómero 1 CH3CN, Reflujo 10 11 12 13 en donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R2aC¾ un subconjunto del grupo R2 de Fórmula I.
Esquema 3 14 15 S=N, T yU=CH T=N, S yU=CH U=N, SyT=CH 16 17 35 kg cm2 18 19 20 en donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCFÍ2 es un subconjunto del grupo R2 de Fórmula I.
Esquema 4 22 21 23 24 25 en donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCH2 es un subconjunto del grupo R2 de Fórmula I.
Esquema 5 en donde R1 y R3 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I y R2aCFÍ2 es un subconjunto del grupo R2 de Fórmula I.
Esquema 6 (8):X Esquema 7 (8):X Esquema 8 (7):X (9):X Esquema 9 (11) :Xl=S,X2 = (12) :X1=0,X2 = (13) :X1=X2 = S Esquema 9a (18) :Xi=S,X2: (19) :Xi = 0,X2 (20) :X! = X2 = S Esquema 10 (5) : XÍ = S,X2 (6) :X1 = 0,X2 (9) :X, = S,X2 = 0 (10) : Xj = O, X2 = S (11) : X!=X2 = S Se apreciará que cuando Q es trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C o C¾C=C y está unido a un átomo de carbono sp2 en la Fórmula I, un acoplamiento catalizado por paladio de la correspondiente olefina o alquino terminales de fórmulas R^trans-(H)C=(CH2), R1-cis-(H)C=CH2), R^OCH, ^CHzC^CH o R1-CF2C=CH, en donde R1 es como se ha definido anteriormente, con un átomo de carbono sp2 sustituido con bromo o yodo de fórmula: en presencia de una base adecuada proporcionará un compuesto de Fórmula I en la que Q es trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C o CH2C=C y D es un grupo que está unido a Q en un átomo de carbono sp2 y R1, V y R2 son como se han definido anteriormente para la Fórmula I. Ejemplos ilustrativos de reactivos de acoplamiento y catalizadores incluyen te1xaquis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio(n) como catalizador, una base amínica orgánica terciaria tal como trietñamina o diisopropiletilamin a, un disolvente adecuado tal como dimetilformamida ("DMF") o tetrabidrofurano ("THF") y opcionalmente un co-catalizador tal como yoduro de cobre®, a una temperatura adecuada tal como de 0°C a 100°C, durante un tiempo adecuado tal como de 30 minutos a 2 días, y en una atmósfera inerte tal como una atmósfera de nitrógeno o gas argón. Alternativamente, un correspondiente aldehido de fórmula preparado como se describe más adelante, se puede acoplar con un iluro de fosfonio en condiciones de olefinación de Wittig u olefinación de Homer-Emmons, para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es trans-(H)C=C(H). Los bromo- o yodo-intermedios descritos anteriormente se pueden convertir por medios convencionales en el. correspondiente ácido carboxílico de fórmula y el ácido carboxílico se puede convertir por medios convencionales en compuestos de Fórmula I en la que Q es OC(O), CH( 6)C(0), OC(NR6), CH(R6)C)NR6), N(R6)C(0), N(R.6)C(S), N( 6)C(NR6), SC(O), CH(R6)C(S) o SC(NR6). Ejemplos ilustrativos incluyen acoplamiento del ácido carboxílico con un amina para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N( 6)C(0) y opcionalmente sulfurar la amida resultante, por ejemplo, con P2Ss para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(R6)C(S). Alternativamente, el ácido carboxílico se puede acoplar con un alcohol para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Q es OC(0). Alternativamente, el ácido carboxílico se puede reducir al correspondiente compuesto droximetílico de fórmula y el hidroximetilo se puede convertir en un compuesto de Fórmula I en la que Q es OCH o N(R6)CH2 por medios convencionales. Alternativamente, el compuesto hidroximetílico correspondiente aldehido de fórmula y el aldehido se puede acoplar con hidroxüamina para dar una oxima correspondiente. La oxima se puede clorar y la clorooxima se puede ciclar con una olefina o alquino para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es un heteroarileno de 5 miembros. Alternativamente, el aldehido se puede preparar a partir del correspondiente ácido carboxüico por acoplamiento del ácido carboxüico con ?,?-dimetü droxüamina y la dimetühidroxamida resultante se puede reducir con un hidruro adecuado como agente reductor tal como borobidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio. Alternativamente, el intermedio de ácido carboxüico descrito anteriormente se puede convertir por medios convencionales en la correspondiente metücetona de fórmu-la y la metilcetona se puede halogenar en metilo y acoplar con diversas ami as, alcoholes u otros compuestos halogenados para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es CH(R6)C(0). Alternativamente, el intermedio de ácido carboxílico o los intermedios de bromo o yodo descritos anteriormente se pueden convertir por medios convencionales en el correspondiente nitrilo de fórmula y el nitrilo se puede condensar con una amina o alcohol en condiciones básicas no nu-cleoñlicas (p.ej., 1,9-diazaundecano) para dar un compuesto de Fórmula I en la que Q es N(R6)C(NR6) u OC(NR6), respectivamente. Alternativamente, los compuestos de Fórmula I en la que Q es un dirradical lactama, se pueden preparar por medios convencionales ciclando los correspondientes gamma-aminoácidos. La síntesis de ciertos intermedios se describe a continuación en las Preparaciones.
PREPARACIÓN 1 Síntesis de éster monometílico de ácido isoftálico Se introdujo lo siguiente en un recipiente: 10,0 g (40,3 mmol) de 3-bromo-benzoato de metilo, 2,5 g (mmol) de l,3-bis(difenilfosfmo)propano ("DPPP"), 14 mi de trietilamina, 0,905 g de acetato de paladio y 140 mi de metanol. El recipiente se cerró herméticamente y se presurizó con monóxido de carbono a una presión de 35 kg cm2 (500 psi). El recipiente se calentó a 100°C durante 15 horas. Luego la mezcla se enfrió y se concentró en un evaporador rotatorio antes de repartirla entre EtOAc y HCl 2 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 vez). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl y se secaron (MgS0 ). La concentración proporcionó un sólido, que se suspendió en hexano y se filtró. El material se secó en una estufa a vacío a aproximadamente 10 mm de Hg a 70°C; rendimiento 5,9 g (82%). NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,54 (3H, s); 7,18-7,21 (1H, m); 7,34-7,40 (1H, m); 7,46-7,49 (1H, m); 7,87-7,89 (1H, m).
PREPARACIÓN 2 Síntesis de éster metílico de ácido N-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]isoftaIámico En 20 mi de dimetilformamida se disolvieron 1,8 g (5,5 mmol) del éster mo-nometílico de ácido isoftálico de la Preparación 1, 3,5 g (18,5 mmol) de EDAC-HC1, 2,5 g (18,5 mmol) de HOBt y 3,1 g (15,4 mmol) de hidrocloruro de 2-amino-l- 4-metoxifenil)etanona. Luego se añadieron 1,9 g (15,4 mmol) de diisopropiletilam in a. Se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (60 mi) y el producto se filtró y se lavó con agua. El sólido resultante se trituró en metanol caliente, se filtró y se secó en una estufa a vacío, durante una noche a 70°C para proporcionar 3,5 g (69%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 328 [M']+ NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,84 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,73 (2H, d, J= 5,6Hz); 7,04-7,08 (2H, m); 7,63-7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,99-8,027 (2H, m); 8,097-8,16 (2H, m); 8,47-8,48 (1H, m); 9,00-9,03 (1H, t, J = 5,8 Hz).
PREPARACIÓN 3 Síntesis de éster metílico de ácido 3-[5-(4-metoxífeniI)oxazoI-2-il]benzoico En 15 mi aproximadamente de ácido polifosfórico se disolvieron 0,5 g (1,5 mmol) del éster metílico de ácido N-[2-(4-metoxifenü)-2-oxoetil]isoftalámico de la Preparación 2. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua (60 mi) y el producto precipitó después de agitarlo. El sólido se filtró y se lavó con agua. El producto sólido se suspendió en metanol caliente y se ñltró. Se secó a vacío en una estufa durante una noche para obtener 0,3 S g (80%) del producto deseado.
PREPARACIÓN 4 Síntesis de ácido 3-[5-(4-metoxifeniI)oxazol-2-tt]benzoico A una solución de 1,7 g (5,5 mmol) del éster metílico de ácido N-[2-(4-metoxiferm)-2-oxoetü]isoftalámico de la Preparación 3 en una mezcla 3:1:1 de THF/metanol/agua se añadieron 10 rol (10 mml) de NaOH 1 N. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente antes de concentrarla en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con HCl 6 M, luego se filtró, se lavó con agua (1 vez) y se secó en una estufa a vacío durante una noche a 70°C para proporcionar 1,5 g (91%) del producto deseado. MS: miz (APCI, AP+) 296 [M']+ TSJMR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 7,03-7,07 (2H, m); 7,65-7,49 (4H, m); 8,03-8,06 (1H, m); 8,26-8,28 (1H, m); 8,54-8,55 (1H, m).
PREPARACIÓN 5 Síntesis de éster terc-butílico de ácido N'-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazoI-2-il]b hidrazinacarboxílico En 20 mi de dimetilformamida se disolvieron 1,5 g (5,0 mmol) del ácido 3-[5-(4-metoxifenil) oxazo 1-2-il] -b enzoico de la Preparación 4, 1,3 g (6,6 mmol) de EDAC-HC1, 0,89 g (6,6 mmol) de HOBT y 0,87 g (6,6 mmol) de éster terc-butílico de ácido tídrazinacarboxílico. Se continuó la agitación durante 48 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (60 mi) y el producto se extrajo con THF/EtOAc 1:1 (2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (3 veces) y se secaron (MgS04). Se secaron en una estufa a vacío durante una noche a 70°C para proporcionar 1,6 g (82%) del producto deseado. MS : m/z (APCI, AP+) 410 [M'f ???: DMSO 1H d (ppm) 1,48 (9H, s); 3,84 (3H, m); 6,93-6,96 (2H, m); 7,25-7,29 (2H, m); 7,36-7,53 (2H, m); 7,60-7,63 (1H, m); 7,69-7,92; 8,00 (1H, s); 8,16-8,48 (1H, m).
PREPARACIÓN 6 Síntesis de hidrazida de ácido 3-[5-(4-metoxifenil)oxazoI-2-iI]benzoico A una suspensión a 0°C de 2,0 g (5,0 mmol) del éster terc-butílico de ácido ??'-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ü]benzoñ}Mdrazincarboxílico de la Preparación 5 en 30 mi de EtOAc, se burbujeó HCl gaseoso durante 3 minutos. Se detuvo la corriente de gas y la mezcla se agitó durante 2 horas. El producto sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc. Se secó en una estufa a vacío a 70°C durante una noche para obtener 1,5 g (96%) del sólido blanco deseado. MS : m/z (APCI, AP+) [M']+ NMR: DMSO 1H d (ppm) (9H, s); (3H, m); (2H, m); (2H, m); (2H, m); (1H, m); 8 (1H, «0- PREPARACIÓN 7 Síntesis de éster metílico de ácido 4-carboximetilbenzoico Se introdujeron en un recipiente 30,0 g (139 mmol) de ácido (4-bromofenil)-acético, 5,7 g (14 mmol) de DPPP, 32,4 mi de trietüamina, 2,08 g de acetato de paladio y 300 mi de metanol. El recipiente se cerró herméticamente y presurizó con monóxido de carbono a una presión de 35 kg cm2 (50 psi). El recipiente se calentó a 100°C durante 15 horas. Luego la mezcla se enfrió y se concentró en un evaporador rotatorio antes de repartirla entre EtOAc y HCl 2 M. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 vez). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl y se secaron (MgS04). La concentración proporcionó un sólido que se suspendió en hexano y se filtró. El material se secó en una estufa a vacío a -10 mm de Hg a 70°C; rendimiento 24 g (88%). MS: m/z (APCI, AP") 179 [M'J NMR: DMSO 1H d ppm 3,86 (3H, s); 7,63-7,67 (1H, m); 8,15-8,18 (2H, m); 8,45-8,46 (lH, m).
PREPARACIÓN 8 Síntesis de éster metílico de ácido 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]benzoil}-hidrazino)-2-oxoetil]benzoico En 20 mi de dimetilformamida se disolvieron 0,7 g (2,0 mmol) del hidrocloru-ro de hidrazida de ácido 3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ñ]benzoico de la Preparación 6, 0,49 g (2,6 mmol) de EDAC-HC1, 0,35 g (2,6 mmol) de HOBT y 0,50 g (2,6 mmol) del éster metílico de ácido 4-carboximetilbenzoico de la Preparación 7. Luego se añadieron 0,33 g (2,6 mmol) de diisopropüetüamüia. Se continuó la agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (60 mi) y el producto se extrajo con EtíO/EtOAc 1 :1 (2 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (4 veces) y se secaron (MgS04). El sólido resultante se trituró en EtOAc y se filtró. Se secó en una estufa a vacío durante una noche a 70°C para proporcionar 0,48 g (49%) del producto deseado. MS: miz (APCI, AP+) 486 [M']+ NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,66 (2H, s); 3,79 (3H, s); 3,83 (3H, s); 7,04-7,08 (2H, m); 7,48-7,50 (2H, m); 7,53-7,98 (9H, m); 7,99-8,24 (1H, m); 8,52-8,53 (1H, m).
PREPARACIÓN 9 Síntesis de éster metílico de ácido 4-(N'-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]benzoil}-hidrazinocarbonil)benzoico Utilizando el procedimiento de la Preparación 8 y éster monometílico de ácido tereftálico en lugar del éster metílico de ácido 4-carboximetilbenzoÍco de la Preparación 7, se obtuvieron 0,48 g (50%) del sólido blanco deseado. MS: miz (APCI, AP+) 472 [M]+ MVIR: DMSO 1H d (ppm) 3,77 (3H, s); 3,85 (3H, s); 7,03-7,05 (2H, d); 7,66-7,78 (4H, m); 8,00-8.07 (5H, m); 8,23-8,25 (1H, d); 8,56 (1H, s); 10,77-10,81 (2H, m ancbo).
PREPARACIÓN 10 Síntesis de éster metílico de ácido 3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il] benzoico A una suspensión de 1,4 g (4,3 mmol) del éster metílico de ácido N-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil]isoñalárnico de la Preparación 2 en 30 mi de dioxano seco se añadieron 1,1 g (5,2 mmol) de P2S5 en una porción. La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 hora antes de enf iarla a temperatura ambiente y añadir aproximadamente 60 mi de agua. Se agitó durante 2 horas y luego el producto sólido se separó por filtración. Se trituró en MeOH caliente y se filtró. Se disolvió en THF y se filtró a través de un tapón de gel de sílice instantánea con THF como eluyente. La concentración dio 1,4 g (100%) del producto deseado. Se utilizó directamente en el procedimiento de la Preparación 11 sin caracterización.
PREPARACIÓN 11 Síntesis de ácido 3-[5-(4-metoxifeniI)tiazol-2-il]benzoico Auna solución de 1,4 g (4,3 mmol) del éster metílico de ácido 3-[5-(4-metoxi-fenil)tiazol-2-il]benzoico de la Preparación 10 en una mezcla 3:1:1 de THF/metanol/agua se añadieron 10 mi (10 mmol) de NaOH 1 N. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente antes de concentrarla en un evaporador rotatorio. El residuo se trató con HCl 6 M, luego se filtró, se lavó con agua (1 vez) y se secó en una estufa a vacío durante una noche a 70°C para proporcionar 1,2 g (88%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 312 [M' NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 7,00-7,07 (2H, m); 7,61-7,67 (3H, m); 7,99-8,02 (1H, m); 8,14-8,17 (1H, m); 8,22 (1H, s); 8,44-8,45 (1H, m).
PREPARACIÓN 12 Síntesis de éster terc-butílico de ácido N'-{3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-iI]benzoiI}-hidrazincarboxílico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B2 y 1,2 g (3,8 mmol) del ácido 3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]benzoico de la Preparación 11 como material de partida, se obtuvo el producto deseado.
PREPARACIÓN 13 Síntesis de hidrocloruro de hidrazida de ácido 3-[5-(4-metoxifenil)tiazoI-2-ii] benzoico Utilizando el procedimiento de la Preparación 6 y 0,85 g (2,0 mmol) del éster terc-butílico de ácido N'-{3-[5-(4-metoxiferdl)tiazol-2-ü]benzoil}hidrazincarboxílico de la Preparación 12, se obtuvieron 0,68 g (45%) del producto deseado. MS: miz (APCI, AP+) 326 [M'f MR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 7,01-7,05 (2H, m); 7,64-7,74 (3H, m); 8,00-8,01 (1H, m); 8,03-8,18 (1H, m); 8,24 (1H, s); 8,45-8,46 (1H, m).
PREPARACIÓN 14 Síntesis de éster metílico de ácido 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]benzoil}-hidrazino)-2-oxoetil]benzoico Utilizando el procedimiento de la Preparación 8 y 0,67 g (2,1 mmol) del hidrocloruro de hidrazida de ácido 3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]benzoico de la Preparación 13, se obtuvieron 0,35 g (33%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 502 [M'f MR: DMSO 1H d (ppm) 3,65 (2H, s); 3,79 (3H, s); 3,83 (3H, s); 7,00-7,04 (2H, m); 7,48-7,67 (5H, m); 7,90-7,95 (3H,m); 8,11-8,13 (1H, m); 8,24 (1H, s); 8,40-8,41 (1H, m).
En los Ejemplos siguientes se describen ejemplos ilustrativos de la síntesis de los compuestos de Fórmula I.
EJEMPLO 1 Etapa (a): Ester metílico de ácido 3-(2H-tetrazol-5-iI)benzoico A una solución de ácido 3-cianobenzoico (12,3 g, 0,083 mol) en tolueno (300 mi) se añadieron aziduro sódico (16 g, 0,25 mol) e hidrocloruro de trietüamina (34 g, 0,25 mol), respectivamente. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (300 mi). La fase orgánica se separó y la porción acuosa se aciduló (pH= 1) utilizando HC1 concentrado. El precipitado se recogió por filtración y se secó en una estufa para dar 14 g (89%) del tetrazol como un sólido blanco. CI-MS: C8H6N402 [M+l] 191,0. El producto obtenido (14 g, 0,074 mol) se suspendió en metanol anhidro seguido de la adición de HC1 gaseoso a lo largo de un período de 20 minutos. La solución caliente se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentró a vacío. El residuo resultante se trituró con éter dietílico y se recogió por filtración para proporcionar 12,1 g (81%) del intermedio 2 de éster metílico. CI-MS: C9H8N402 [M+l] 205,2.
Etapa (b): Ester metílico de ácido 3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoico El éster metílico sintetizado en la Etapa (a) (12,1 g, 0,059 mol) se diluyó con acetonitrilo (300 mi) y trietilamina (6,6 g, 0,060 mol). Se produjo disolución después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se trató con cloruro de 4-metoxibencilo (6,6 g, 0,065 mol) y se mantuvo a reflujo durante una noche. Se produjo precipitación al enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El disolvente se concentró y el residuo se trituró con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con HC1 acuoso (1 M, 50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El isómero 2 se aisló analíticamente puro utilizando cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorome-tano) para dar el compuesto del título (10,5 g, 55%) como un sólido blanco. 1H MR (CDCI3) d 8,8 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm. P.f. 105-106°C.
Etapa (c): Ácido 3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]benzoico El éster preparado en la Etapa (b) (10,4 g, 0,032 mol) se suspendió en tetrahi-drofurano acuoso (20 mi, 1:1) seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (4 g, 0,096 mol) en una porción. Se produjo disolución después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se agitó durante 16 horas más. El THF se concentró a vacío y la solución acuosa se aciduló a pH = 1 utilizando HC1 concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar el compuesto del título (10 g, 100%) como un sólido blanco. 1HNMR (DMSO-d6) 6 8,6 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,9 (s, 2H), 3,7 (s, 3H) ppm.
Etapa (d): Cloruro de 3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]benzoílo El intermedio de ácido carboxílico (10 g, 0,032 mol) de la Etapa (c) se suspendió en diclorometano seguido de la adición de cloruro de oxalilo (20, 4 g, 0,16 mol) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y al cabo de ese tiempo la disolución era casi completa. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo y se recogió por filtración para dar el compuesto del título (9,5 g, 90%) como un sólido blanco. 1HNMR (CDC13) d 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (t, 1H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 3,8 (s, 3H) ppm. P.f. 122-124°C.
Etapa (e): Éster metílico de ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2II-tetrazol-5-il]-benzoilamino}metil)benzoico A una solución de hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo (0,22 g, 1,1 mmol) y trietüamina (0,22 g, 2,2 mmol) en diclorometano (20 mi) se añadió el cloruro de ácido (0,33 g, 1,01 mmol) preparado en (e). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó conHCl acuoso (1 M, 20 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó ( gS04) y se concentró a va- cío. El residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar un sólido blanco (0,38 g, 83%). 1H MR (DMSO-d6) d 0,4 (t, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 3,8 (s, 3H , 3,7 (s, 3H) ppm. P.f 167-168°C.
EJEMPLO 2 Ácido 4-({3-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazoI-5-iI]benzoilamino}metiI)b El éster (0,065 g, 0, 14 mmol) preparado en el Ejemplo 1, Etapa (e) se diluyó con tetrahidrofurano acuoso seguido de la adición de hidróxido de litio monohidratado (0,018 g, 0,4 mmol). Siguiendo las condiciones experimentales descritas en (d) se proporcionó el ácido Ubre (0,045 g, 71%) como un sólido blanco. 1HNMR. (DMSO-d6) d 12,8 (s ancho, 1H), 9,4 (5, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (t, 1H), 7,4 (dd, 4H), 6,9 (d, 2H), 5,9 (s, 2H), 4,5 (d, 2H), 3,7 (s, 3H) ppm. P.f. 202-205°C.
Sustituyendo el cloruro de 4-metoxibencilo en la Etapa (b) del Ejemplo 1 por un haluro de alquilo apropiadamente sustituido y utñizando las condiciones experimentales descritas para el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 3 Ester metílico de ácido 4-({3-[2-(3-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoilamino}-metil)benzoico P.f. 153-154°C.
EJEMPLO 4 Ácido 4-({3-[2-(3-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-iI]benzoiIamino}metiI)b EJEMPLO 5 Ester metílico de ácido 4-({3-[2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoiIamino}-metil)benzoico P.f. 179-178°C.
EJEMPLO 6 Ácido 4-({3-[2-(4-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoilamino}metil)b P.f. 222-224°C.
EJEMPLO 7 Ester metílico de ácido 4-({3-[2-(3-fluorobencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoiIamino}-metil)benzoico P.f. 157-155°C.
EJEMPLO 8 Ácido 4-({3-[2-(3-fluorobencil)-2H-tetrazoI-5-il]benzoiIamino}metil)benzoico P.f. 217-219°C.
EJEMPLO 9 Ester metílico de ácido 4-{[3-(2-tiazol-2-iImetil-2H-tetrazol-5-il)benzoiIamino]-metil}benzoico P.f. 158-160°C.
EJEMPLO 10 Ester metílico de ácido 4-{[3-(2-but-2-enil-2H-tetrazol-5-iI)benzoilamino]metil}-benzoico P.f. 107-108°C.
Sustituyendo el hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo en la Etapa (e) del Ejemplo 1 por una amina apropiadamente sustituida y utilizando las condiciones experimentales descritas para el Ejemplo 1, se obtuviéronlos siguientes compuestos: EJEMPLO 11 3-[2-(4-MetoxibenciI)-2H-tetrazol-5-iI]-N-tiazol-2-iImetilbenzamida P.f. 143-145°C.
EJEMPLO 12 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]-N-(4-morfolin-4-ilmetilbenciI)benzami P.f. 161-162°C.
EJEMPLO 13 N-(3-Cloro-4-fluorobencil)-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]benzamida P.f. 150-151°C.
EJEMPLO 14 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-N-(3-trifluorometilbencil)benzamida P.f. 162-163°C.
EJEMPLO 15 N-2 ,3-Benzotiad¡azol-5-iImetil-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-iI]benzamida P.f. 207-208°C.
EJEMPLO 16 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]-N-(2-metoxipiridin-4-ilmetil)benzamida P.f. 166-169°C.
EJEMPLO 17 N-Bencil-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzamida P.f. 169-170°C.
EJEMPLO 18 3-[2-(4-MetoxibenciI)-2H-tetrazol-5-iI]-N-piridin-4-ilmetilbenzamida P.f. 163-164°C.
EJEMPLO 19 N-l,3-Benzodioxol-5-ilmetiI-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]benzamida LC/MS: P.M. 443,46, 94,69% de pureza.
EJEMPLO 20 3-[2-(4-MetoxibenciI)-2H-tetrazoI-5-il]-N-(2-piridin-4-iIetil)benzamida LC/MS: P.M. 414,46, 100% de pureza.
EJEMPLO 21 3-[2-(4-MetoxibencU)-2H-tetrazol-5-il]-N-(2-trifluorometilbencü)benzamida LC/MS: P.M. 467,45, 94,93% de pureza.
EJEMPLO 22 N-Isopropil-3-[2-(4-raetoxibenciI)-2H-tetrazot5-iI]benzamida LC/MS: P.M. 351,41, 96,37% de pureza.
EJEMPLO 23 N-(2,3-Difluorobencil)-3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iI]benzamida LC/MS: P.M. 453,43, 100% de pureza.
EJEMPLO 24 N-Furan-2-ilmetil-3-[2-(4-metoxibencü)-2H-tetrazol-5-il]benzamida LC/MS: P.M. 389,41, 100% de pureza.
EJEMPLO 25 3-[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazoI-5-il]-N-(l-feniIetü)berizamida LC/MS: P.M. 427,51, 100% de pureza.
EJEMPLO 26 N-(4-MetoxibenciI)-3-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazol-5-il]benzamida P.f. 159-160°C.
Sustituyendo el cloruro de 4-metoxibencilo y el hidrocloruro de 4-(amino-metil)benzoato de metilo en las Etapas (b) y (e), respectivamente, del Ejemplo 1 por un haluro de alquño y una amina apropiadamente sustituidos, y utilizando las condiciones experimentales descritas para el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos: EJEMPLO 27 N-Bencil-3-(2-but-2-eniI-2H-tetrazoI-5-il)benzamida P.f. 100-101°C.
EJEMPLO 28 3-(2-But-2-eniI-2H-tetrazoI-5-iI)-N-(3-metoxibenciI)benzamida Análisis elemental calculado para C20H21 5O2: C, 66,10%, H, 5,82%; N, 19,27%. Encontrado: C, 66,00%; H, 5,78%, N, 19,23%.
EJEMPLO 29 N-BenciI-3-[2-(4-cianobenciI)-2H-tetrazol-5-iI]benzamida P.f. 191-192°C.
EJEMPLO 30 Acido 4-(5-{3-[(piridin-4-ilmetiI)carbamoil]feniI}tetrazoI-2-ilmetiI)benzoico. Sal de TFA P.f. 222°C con descomposición.
EJEMPLO 31 Acido 4-(5-{3-[(piridin-3-ilmetil)carbamoiI]fenil}tetrazol-2-ilmetil)benzoico. Sal de TFA P.f. 253 °C con descomposición.
EJEMPLO 32 Ácido 4-(5-{3-[(metiIpiridin-3-ilmetil)carbamoil]fenil}tetrazol-2-ilmetiI)benzoico. Sal de TFA P.f. 235°C con descomposición.
EJEMPLO 33 4-(5-{3-[(2-metoxipiridin-4-ilmetil)carbamoiI]feníl}tetrazol-2-iImetil) de TFA P.f. 228°C con descomposición.
EJEMPLO 34 N-(4-Huorobencil)-2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iI]benzainida Etapa (a): 5-(3-Bromo-4-metoxifenil)-2H-tetrazol Para formar el tetrazol se utilizó el mismo procedimiento que el descrito en la Etapa (a) del Ejemplo 1. Rendimiento: 9,9 g, 97%. 'HNMR (DMSO-dó) d 7,8 (s, IH), 7,6 (d, IH), 6,9 (d, IH), 3,5 (s, 3H) ppm.
Etapa (b): 5-(3-Bromo-4-metoxifeniI)-2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol Se alquiló el tetrazol sintetizado en la Etapa (a) utilizando las condiciones experimentales descritas en la Etapa (b) del Ejemplo 1. Rendimiento: 8,6 g, 59%. 'HNMR (CDC13) d 8,3 (s, IH), 8,0 (d, IH), 7,4 (d, 2H), 7,0 (d, IH), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) ppm.
Etapa (c): Ester metílico de ácido 2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]-benzoico El tetrazol (4 g, 0,011 mol) preparado en la Etapa (b) se añadió a un reactor forrado de vidrio que contenía trietilamina (0,73 g, 0,03 mol), difenilfosfmilpropano (0,66 g, 1,6 mmol), acetato de paladio (?) (0,24 g, 1,1 mmol) y metanol anhidro (70 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en 35 kg/cm2 (500 psi) de monóxido de carbono durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó a fondo con tetrahi-drofurano. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo para dar agujas cristalinas blancas (1,6 g, 43%). P.f. 110-111°C. 1HNMR (CDC13) d 8,5 (s, IH), 8,2 (d, IH), 7,8 (m, IH), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,1 (d, IH), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm.
Etapa (d): Ácido 2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoico El éster (0,91 g, 2,57 mmol) obtenido en la Etapa (c) se convirtió en el correspondiente ácido carboxílico utilizando las condiciones de reacción descritas en la Etapa (c) del Ejemplo 1. Rendimiento: 0,57 g, 65%. 1HNMR (CDC13) d 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm.
Etapa (e): Cloruro de 2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoílo Se preparó el cloruro de ácido a partir del ácido carboxílico (0,52 g, 1,54 mmol, Etapa (d)) utilizando las condiciones de reacción previamente descritas para la Etapa (d) del Ejemplo 1. El producto bruto (0,57 g, sólido de color canela) se utilizó sin caracterización adicional.
Etapa (f): N-(4-FluorobenciI)-2-metox¡-5-[2-(4-metoxibencíI)-2H-tetrazol-5-iI]-benzamida El cloruro de ácido bruto (0,2 g, 0,56 mmol) obtenido en la Etapa (e) se recogió en diclorometano (2 mi) y se añadió gota a gota a una solución de 4-fluorobencil-amina (0,07 g, 0,56 mmol) y trietilarnina (0,062 g, 0,61 mmol) en diclorometano (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó con HC1 acuoso (1 M, 5 mi). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El sólido resultante se trituró con éter de petróleo/éter dietílico (1:1) para proporcionar un sólido amarillo pálido (0,18 g, 72%). 1HNMR (CDC13) d 8,9 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,1 (s ancho, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 3H), 6,9 (d, 2H), 5,7 (s, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (s, 3H) ppm. P.f. 156-158°C.
Sustituyendo la 4-fluorobencilamina en la Etapa (f) del Ejemplo 27 por una amina apropiadamente sustituida, se obtuvieron los correspondientes derivados de tetra-zol-amida: EJEMPLO 35 Ácido 4-({2-metoxi-5-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazol-5-iI]benzoiIamino}metiI)-benzoico P.f. 177-178°C.
EJEMPLO 36 Ácido 4-({2-metoxi-5-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benzoilanimo}metil)-benzoico P.f. 207-209°C.
EJEMPLO 37 2-Metoxi-5-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazol-5-il]-N-(4-trifluorometilbenciI)-benzamida P.f. 188-190°C.
EJEMPLO 38 Hidrocloruro de bencil-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]benciI} amina Etapa (a): {3-[2-(4-MetoxibenciI)-2H-tetrazoI-5-il]fenil}metanoI El cloruro de ácido (2,5 g, 7,6 mmol) preparado en la Etapa (d) del Ejemplo 1 se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio ("LAH") (0,58 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente a lo largo de dos horas. Se añadió gota a gota HCl acuoso para inactivar el exceso de LAH. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró. El líquido viscoso resultante se trituró con hexano/éter dietñico para proporcionar un sólido amarillo pálido (1,9 g, 84%). P.f. 70-72°C.
Etapa (b): 5-(3-BromometilfeniI)-2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazol El alcohol (1 g, 3,37 mmol) de la Etapa (a) se disolvió en diclorometano (25 mi) y se añadió gota a gota a temperatura ambiente a una solución de tribromuro de fósforo (1 g, 3,7 mmol) en diclorometano (75 mi). La solución se agitó durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo obtenido se trituró con hexano y se recogió por filtración para proporcionar un sólido blanco (1,17 g, 92%). 1HNMR (CDC13) d 8,2 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,8 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 3,7 (s, 3H) ppm.
Etapa (c): Hidrocloruro de bencil-{3-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazol-5-il]bencil}-amina HCl El haluro de alquilo (0,42 g, 1,06 mmol) preparado en la Etapa (b) se disolvió en tetraMdrofiirano (20 mi) seguido de la adición de bencilamina (0,24 g, 2,2 mmol). La solución se mantuvo a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo, se filtró y el filtrado se concentró. La base libre se aisló en pura como un líquido incoloro utilizando cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano/THF). El compuesto se recogió en éter dietílico y se precipitó como la sal de HCl nada más tratarla con HCl gaseoso. El sólido (0,25 g, 57%) se recogió por filtración. P.f. 159-161°C.
Si la bencilamina en la Etapa (c) del Ejemplo 38 se reemplaza por una amina o un alcohol apropiadamente sustituidos, se obtendrán los siguientes compuestos: EJEMPLO 39 (4-Metanosulfonilbencil)-{3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]bencil}amina EJEMPLO 40 Ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iI]bencilamino}metil)benzoico EJEMPLO 41 Ácido 4-{3-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazoI-5-iI]benciIoximetiI}b EJEMPLO 42 Ácido 4-{3-[2-(4-metoxibenciI)-2H-tetrazoI-5-il]benciIoxi}benzoico EJEMPLO 43 Ácido 4-{5-[3-(3-feniIprop-l-iniI)feniI]tetrazoI-2-iImetil}benzoico Etapa (a): 5-(3-yodofenil)-2H-tetrazol El 3-yodobenzonitrilo (3,6 g, 16,6 mmol) se convirtió en el correspondiente tetrazol (4,1 g, 91%) utilizando las condiciones de reacción previamente descritas en le Etapa (a) del Ejemplo 1. CI-MS: C7H5IN2 [M+l] 273,0.
Etapa (b): Ester terc-butflico de ácido 4-[5-(3-yodofenil)tetrazol-2-iImetiI]benzoico El tetrazol (4 g, 14,7 mmol) preparado en la Etapa (a) se alquiló utilizando las condiciones de reacción previamente descritas en la Etapa (b) del Ejemplo 1 para dar el 2-regioisómero analíticamente puro (3 g, 44%) y el 1-regioisómero (0,54 g, 8%), respectivamente. 1HNM (CDC13) 2-regioisómero d 8,5 (s, IH), 8,1 (d, IH), 8,0 (d, 2H), 7,8 (d, IH), 7,4 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 5,8 (s, 2H), 1,6 (s, 9H) ppm. 1HNMR (CDC13) 1-regioisómero d 8,0 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,5 (d, IH), 7,3-7,1 (m, 3H), 5,6 (s, 2H), 1,6 (s, 9H) ppm.
Etapa (c): Ácido 4-[5-(3-yodofenil)tetrazoI-2-iImetil]benzoico El éster (2,5 g, 5,41 mmol) preparado en la Etapa (b) se suspendió en dicloro-metano (20 mi) seguido de la adición de ácido trifluoroacético (5 mi). La solución se agitó durante 16 horas a 25°C y luego se concentró a vacío. El sólido blanco resultante se trituró con hexano/éter dietílico y el ácido carboxílico (2,1 g, 100%) se recogió por filtración. P.f. 241-242°C.
Etapa (d): Ácido 4-{5-[3-(3-feniIprop-l-inil)fenil]tetrazol-2-iImetiI}benzoico El derivado de yodo (1 g, 2,46 mmol) preparado en la Etapa (c) se disolvió en dimetilformamida (10 mi) seguida de la adición de diisopropñetüamina (1,3 g, 9,8 mmol), yoduro de cobre (I) (0,17 g, 0,89 mmol), 3 -fenil-l -propino (0,40 g, 3,4 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (?) (0,34 g, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción oscura se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con volúmenes iguales de acetato de etilo y HC1 acuoso. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El líquido obtenido se purificó utilizando cromatografía sobre gel de sílice (elución con diclorometano/tetrahidrofurano) para dar un sólido de color crema (0,37 g, 38%). P.f. 195-198°C. 1HNMR (DMSO-d6) d 13,0 (s ancho, 1H), 8,0-7,9 (m, 4H), 7,7-7,2 (m, 9H), 6,1 (s, 2H), 3,9 (s, 2H) ppm.
Si el 3 -fenil-l -propino en la Etapa (d) del Ejemplo 43 se reemplaza por un propino apropiadamente 3 -sustituido, se obtendrán los siguientes compuestos: EJEMPO 44 Acido 4-{5-[3-(3-imídazoI-l-ilprop-l-inil)feniI]tetrazoI-2-iImetil}benzoico EJEMPLO 45 Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-iImetil)benzoico EJEMPLO 46 Ácido 4-{5-[3-(3-metil-3-feniIbut-l-inil)fenil]tetrazol-2-iImetiI}benzoico Los compuestos de la siguiente Tabla A de Ejemplos se prepararon de los métodos ñustrados anteriormente en los Esquemas 6 a 10.
Tabla A de Ejempl Los compuestos de la Tabla A de Ejemplos tienen los siguientes nombres eos (Ejemplo N°): Ácido 4-{5-[3-(5-bencil-[l,3,4]oxadiazol-2-ñ)fen¾^ Ácido 4-{5-[3-(5-fenil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)¾^ (A2); Éster terc-butílico de ácido 4-{5-[3-(5-feniloxazol-2-il)fenil]tetrazol-2-ilmetil}benzoico (A3); Ácido 4-{5-[3-(5-fer¿loxazol-2-il)fenil]tetrazol-2-ilmetil}benzoico (A4); 2-(3,4-DMuorobencü)-5-[3-(5-feniloxazol-2-ü)fenil]-2H-tetrazol (A5). Éster terc-butílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-tetrazol-2-ilmetil)benzoico (A6); Ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenü)oxazol-2-ü]fenil}-tetrazol-2-ilmetü)benzoico (A7); 2-(3,4-Difluorobencil)-5-{3-[5-(4-metoxifenü)oxazol-2-ü]fenü}-2H-tetrazol (A8), Ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxiferil)tiazol-2-ü]ferdl}tetrazol-2-ümetil)benzoico (A9), y Ácido 4-(5-{3-[5-(4-clorofenü)oxazol-2-ü]fenil}tetrazol-2-ilmetü)benzoico (A10).
EJEMPLO Bla Síntesis de éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazoI-2-il]feniI}-[1 ,3,4] oxadiazol-2-iI)benzoico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B2a siguiente y el éster metílico de ácido 4-( '-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il}bemoñ}MaVazmocarbonü)benzoico de la Preparación 9 como material de partida, se obtuvieron 0,21 g (48%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 454 [M']+.
EJEMPLO Bl Síntesis de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B2 siguiente y el éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)benzoico del Ejemplo Bla como material de partida, se obtuvieron 0,-09 g (45%) del producto deseado. MS: mz (APCI, AP+) 440 [M']+ NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,81 (3H, s); 7,07-7,09 (2H, m); 7,68-7,83 (5H, m); 8,15-8,17 (2H, m); 8-25,8,33 (4H, m); 8,71-8,72 (1H, m).
EJEMPLO B2a Síntesis de éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifeniI)oxazoI-2-iI]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)benzoico Se disolvieron 0,24 g (0,49 mmol) del éster metílico de ácido 4-[2-( '-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]benzoü-hidrazino-2-oxoetil]benzoico de la Preparación 8 en aproximadamente 10 ml de ácido polifosfórico. La mezcla se agitó a 90-100°C durante 1 hora antes de dejarla enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo con EtOAc/THF/Et20 1:1:1 (2 veces). Los extractos se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl y luego se secaron (MgS04). El producto sólido se suspendió en EtOAc caliente y se filtró. Se secó en una estufa a vacío durante una noche a 70°C para obtener 0,13 g (57%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 468 [M'f. NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s); 7,04-7,07 (2H, m); 7,54-7,56 (2H, m); 7,57-7,79 (4H, m); 7,91-7,96 (2H, m); 8,05-8.08 (1H, m); 8,25-8,27 (1H, m); 8,52-8,53 (1H, m).
EJEMPLO B2 Síntesis de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)benzoico A una solución de 0,25 g (0,53 mmol) del éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ñ]fenil}-[l73 4]oxadiazol-2-ilmetil)benzoico del Ejemplo B2a en una mezcla de 5:2: 1 de THF/metanol/agua se añadió 1,0 mi (1,0 mmol) de aOH 1 . La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente antes de concentrarla en un evaporador rotatorio. Se repartió entre éter y agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se aciduló con HC1 6 M. La capa acuosa se extrajo con Et20/EtOAc 1 :1 (2 veces), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl y se secaron (MgS04). Se obtuvo un sólido en MeOH. Se filtró y se secó en una estufa a vacío durante una noche a temperatura ambiente para proporcionar 0,068 g (28%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 454 [M']+. ???: DMSO 1H d (ppm) 3,81 (3H, s); 4,49 (2H, s); 7,04-7,08 (2H, m); 7,72-7,79 (3H, m); 7,88-7,99 (2H, m); 8,05-8,08 (1H, m); 8,22-8,28 (1H, m); 8,53-8,54 (1H, m).
EJEMPLO B3a Síntesis de éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4|tiadiazol-2-iImetil)benzoico A una suspensión de 0,25 g (0,5 mmol) del éster metílico de ácido 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ü]benzoü}Mdrazino)-2-oxoetil]benzoico de la Preparación 8 en 10 mi de dioxano seco se añadió P2S5 en una porción. La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente y de añadir aproximadamente 20 mi de agua. Se agitó durante 2 horas y luego el producto sólido se separó por filtración. Se trituró en MeOH caliente y se filtró. Se disolvió en THF y se filtró a través de un tapón de gel de sílice instantánea con THF como eluyente. La concentración dio 0,18 g (73%) del producto deseado. Se utilizó directamente en el procedimiento del Ejemplo B3 sin caracterización.
EJEMPLO B3 Síntesis de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-iI]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-i!metiI)benzoico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B2 y 0,18 g (0,37 mmol) del éster de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-il]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2- ilmetil)benzoico del Ejemplo B3a como material de partida, se obtuvieron 0,079 g (46%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP+) 470 [M]+ NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 4,63 (2H, s); 7,05-7,08 (2H, m), 7,50-7,52 (2H, m); 7,67-7,79 (4H, m); 7,81-8,02 (2H, m); 8,02-8,04 (2H, m); 8,17-8,19 (1H, m); 8,20-8,21 (1H, m); 8,52-8,53 (1H, m).
EJEMPLO B4a Síntesis de éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]fenil}-[l,3,4]-tiadiazol-2-ilmetiI)benzoico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B3a y 0,33 g (0,65 mmol) del éster metílico de ácido 4-[2-(N'-{3-[5-(4-metoxifenil)tia2:ol-2-il]berizoü}hidrazmo)-2-oxoetiTjbenzoico de la Preparación 14 como material de partida, se obtuvieron 0,18 g (55%) del producto deseado. MS: m z (APCI, AP+) 500 [M']+. NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,64 (2H, s); 7,01-7,03 (2H, m); 7,37-7,67 (5H, m); 7,91-8,22 (4H, m); 8,23 (1H, s); 8,43-8,44 (1H, m).
EJEMPLO B4 Síntesis de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-iI]fenil}-[l,3,4]tiadiazoI-2-ilmetil)benzoico Utilizando el procedimiento del Ejemplo B3 y 0,16 g (0,32 mmol) del éster metílico de ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]fenil}-[l,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-benzoico del Ejemplo B4a, se obtuvieron 0,023 g (16%) del producto deseado. MS: m/z (APCI, AP-) 487 [M']\ NMR: DMSO 1H d (ppm) 3,79 (3H, s); 4,62 (2H, s); 7,01-7,03 (2H, m); 7,45-7,88 (5H, m); 7,90-8,22 (4H, m); 8,24 (1H, s); 8,43-8,44 (1H, m).
Los compuestos de la siguiente Tabla B de Ejemplos se prepararon de acuerdo con los métodos ñustrados anteriormente en los Esquemas 6 a 10 y en las preparaciones y procedimientos.
Tabla B de Ejemplos Los compuestos de la Tabla B de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): Ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxiferiil)oxazol-2-ñ]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-il)- benzoico (Bl); Ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxifenil)oxazol-2-ü]fenil}-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil)- benzoico (B2); Ácido 4-(5-{3-[5-(4-metoxn¾nil)oxazol-2-ü]fenil}-[l,3?4]tiadiazol-2-ilmetil)- benzoico (B3); y Ácido 4-(5-{3 5 4-metoxifenH)tiazol-2-ü]fenü}-[l,3,4]tiadiazol-2-ümetil)- benzoico (B4). Los compuestos de la siguiente Tabla C de Ejemplos se prepararon de acuerdo con los métodos ilustrados anteriormente en los Esquemas 6 a 10 o en los Esquemas 1 a 5.
Tabla C de Ejemplos Los Compuestos de la Tabla C de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): Ácido 4-{5-[3-(3-femlprop-l-inil)fenil]-[l,3,4]oxadiazol-2-il]benzoico (Cl); Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-M]feiiü}-[l,3,4]uadiazol-2-ilmetil)- benzoico (C2); Acido 4-{5-[3-(3-feriüprop-l-Ml)fenü]-[l,3,4]oxadiazol-2-ilmetil}benzoico (C3); y Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenü)prop-l-iml]fenü}tetrazol-2-ümetü)benzoico (C4). Los compuestos de la Tabla D de Ejemplos se prepararon como se describe a continuación: Tabla D de Ejemplos EJEMPLO DI Síntesis de ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-iImetil)-b en cenosulf ónico Etapa (a): 5-(3-Bromofenil)-2H-tetrazoI Una mezcla de 3-bromobenzonitrilo (30,00 g, 164,8 mmol) en tolueno (300 mi) se trató con hidrocloruro de tíetüamina (68,05 g, 494,4 mmol) y aziduro sódico (32,14 g, 494,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 mi), se separaron las capas y la porción acuosa se aciduló a pH 1 utilizando HC1 concentrado. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 34,96 g del producto (94,3% de rendimiento). NMR (DMSO-dg); 9,19-8,18 (m, 1H), 8,04-8,02 (dd, 1H), 7,79-7,76 (m, 1KQ, 7,57-7,53 (t, 1H>. MS (APCI) M+l = 224,9. P.f. 151.0-152,0°C.
Etapa (b): Sal sódica de ácido 4-[5-(3-bromofeniI)tetrazol-2-ilmetil]-benceno-sulfónico Una solución de 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazol (0,8 g, 3,55 mmol) en DMF (15 mi) se trató con trietilamina (0,6 mi, 4,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió 4-bromometilbencenosulfonato de sodio (1,17 g, 4,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se trató con ácido acé- tico y se evaporó de nuevo a sequedad. El sólido blanco se trituró con acetato de etilo/metanol 4:1, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo/metanol 4: 1 y se secó en una estufa a vacío para proporcionar 1,10 g de un sólido blanco (78,3% de rendimiento). NMR (DMSO-d6); 8,14 (m, IH), 8,04-8,01 (d, IH), 7,74-7,71 (m, IH), 7,62-7,60 (d, 2H), 7,51-7,48 (t, IH), 7,36-7,34 (d, 2H), 5,99 (s, 2H . MS (APCI) M-1 = 395,0. P.f. >250,0°C.
Etapa (c): Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-iníl]feniI}tetrazoI-2-iImetiI)-benccnosulfónico Una suspensión de sal sódica de ácido 4-[5-(3-bromofenü)tetrazol-2-ilmetil]-bencenosulfónico (0,50 g, 1,27 mmol) en DMF (3 mi) se trató con diisopropiletilamin a (0,88 mi, 5,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio ("Pd(PPh3)4", 0,29 g, 0,25 mmol), Cul (cantidad catalítica) y l-fluoro-4-prop-2-inilbenceno (0,42 g, 3,1 mmol) y la mezcla se desgaseó con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 15 minutos a 100°C, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió enHCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 y se evaporó sobre gel de sílice. La mezcla se purificó en una columna sobre gel de sílice de 3,5 x 15 cm eluyendo con acetato de etilo ("EtOAc")-metanol ("MeOH") 4:1 con ácido acético ("AcOH") al 1%. La evaporación y trituración con éter proporcionaron 0,52 g de un sólido anaranjado (8,26% de rendimiento). TMMR (DMSO-d6); 8,03-7,99 (m, IH), 7,61-7,51 (m, 6H), 7,46-7,42 (dd, IH), 7,36-7,33 (d, 2H), 7,19-7,15 (t, 2H), 5,98 (s, 2H), 3,90 (s, 2H). MS (APCI) M+l pequeño = 449,0.
EJEMPLO D2 Síntesis de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inU]fenil}tetrazol-2-iImetil)fenil]-fosfónico Etapa (a): Éster dimetílico de ácido {4-[5-(3-bromofeniI)tetrazol-2-iImetil]benciI}-fosfónico A una solución de 5-(3-bromofeml)-2H-tetrazol (0,5 g, 2,2 mmol) en DMF (15 mi) se añadió carbonato de cesio (0,94 g, 2,89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A esto se añadió éster dimetílico de ácido (4-bromometil-bencil)fosfónico (0,85 g, 3,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó a sequedad. El aceite amarillo claro se disolvió en cloroformo y se evaporó sobre gel de sílice. La mezcla en gel de sílice se purificó en una columna sobre gel de sílice de 3,5 x 15 cm eluyendo con acetato de etilo/metanol 9:1. La evaporación de las fracciones apropiadas seguida de secado, proporcionó 0,85 g de un aceite gomoso (90,4% de rendimiento). El aceite amarillo claro se purificó de nuevo en una columna sobre gel de sílice de 5 x 15 cm eluyendo con acetato de etilo. Al secar se obtuvieron 0,64 g de un aceite incoloro. ??? (CDC13); 8,28-8,27 (m, 1H), 8,07-8,05 (dd, IB), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 6H), 5,77 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H). MS (APCI sin pico M+l.
Etapa (b): Ester dimetílico de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-iniI]feniI}-tetrazol-2-ilmetil)bencil]fosfónico Esta reacción se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo DI, Etapa (c), utilizando éster dimetílico de ácido {4-[5-(3-bromofeml)tetrazol-2-ilmetil]bencil}-fosfónico (0,61 g, 1,33 mmol) en lugar de sal sódica de ácido 4-[5-(3-bromofenil)-tetrazol-2-ñmetü]bencenosulfónico. Esto proporcionó 0,27 g de un aceite amarillo (42,6% de rendimiento). N R (CDC13); 8,21 (s, 1H), 8,07-8,04 (dd, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 8H), 7,05-7,00 (t, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). MS (APCI) sin picos M+l o M-1.
Etapa (c): Ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-iniI]fenil}tetrazol-2-ilmetiI)-bencil)fosfónico Una solución de éster dimetílico de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)bencñ]fosfónico (0,25 g, 0,53 mmol) en cloruro de metileno (15 mi) se enfrió a 0°C y luego se trató con yoduro de trimetilsililo (0,23 mi, 1,33 mmol). La mezcla de reacción se apartó del baño refrigerante y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotatorio sin calentar y el residuo se trató con cloroformo. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con cloroformo, se trituró con éter caliente, se recogió por filtración y se secó. La cromatografía de líquidos de alta eficacia ("HPLC") indica que este sólido es 65% puro. El sólido se calentó en hexano/acetato de etilo 1:1, se enfrió a temperatura ambiente, se recogió por filtración y se secó. El sólido impuro se lavó con una pequeña cantidad de metanol, se recogió, se lavó conmetanol y se secó. Esto proporcionó 0,0766 g de un sólido amarillo. NMR (DMSO-de); 8,03-7,98 (m, 2H , 7,59-7,51 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,33-7,31 (d, 2H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,96-2,90 (d, 2H). MS (APCI) M+1 = 463,1.
EJEMPLO D3 Síntesis de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazoI-2-iImetiI)-fenoxi]acético Etapa (a): Ester terc-butílico de ácido {4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-iImetil]-fenoxi} acético Esta reacción se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 2D, Etapa (a), utilizando 5-(3-bromofenil)-2H-tetrazol (0,87 g, 2,89 mmol) y éster terc-butílico de ácido (4-bromometilfenoxi)acético (0,50 g, 2,22 mmol) en lugar de éster dimetílico de ácido (4-bromometilbencil)fosfónico. Esto proporcionó 0,85 g de un aceite claro (84,6% de rendimiento). NMR (CDC13); 8,28 (s, 1H), 8,07-8,05 (d, 1H), 7,58-7,55 (d, 1H>, 7,38-7,31 (m, 3H), 6,90-6,88 (d, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI) M+l = 445,0.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}-tetrazol-2-ilmetil)fenoxi]acético Esta reacción se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo DI, Etapa (c), utilizando l-fluoro-4-prop-2-inilbenceno (0,23 g, 1,7 mmol) y éster terc-butílico de áci- do {4-[5-(3-bromoferul)tetrazol-2-ilrnetñ]fenoxi}acético (0,30 g, 0,67 mmol) en lugar de sal sódica de ácido 4-[5-(3-bromofenil)tetrazol-2-ilmetil]bencenosulfónico. Esto proporcionó 0,23 g del producto (68,5% de rendimiento). 1MMR (CDC13); 8,21 (s, 1H), 8,07-8,05 (d, 1H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,42-7,35 (ra, 4H), 7,05-6,90 (t, 2H , 6,89-6,87 (d, 3H), 5,72 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS (APCI) M+l (-t-Bu) = 443, 1.
Etapa 3: Ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazoI-2-iImetil)fenoxi]-acético Una solución de éster terc-butílico de ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)fenoxi]acético (0,19 g, 0,38 mmol) en ácido trifluoroacético ("TFA") (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con éter, se evaporó, se trituró de nuevo con éter/hexano, se evaporó y luego se trituró con hexano/acetato de etilo 3:1. El sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano/acetato de etilo 3:1 y se secó para dar 0,1047 g de un sólido anaranjado (59,11% de rendimiento). NMR (DMSO-de) 12,99 (s ancho, 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,37-7,36 (d, 2H), 7,19-7,17 (t, 2H), 6,92-6,90 (d, 2H), 5,89 (s, 2H), 4,64 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 2H). MS (APCI) M-l = 441,0. P.f. 158,2-159,6°C.
Ciertos compuestos de la Tabla D de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): 4- {5-[3- (3-Fenilprop-l-kdl)fen¾^ (D4); 5- {3-[3-(4-Fluorofenü)prop-l-mil]fenü}-2-(4-metanosulfonilbencil)-2H- tetrazol (D5); 4-{5-[3-(3-Fenilprop-l-mil)fenñ]tetrazol-2-ilmetil}bencilamm (D6); N-(4-{5-[3 -(3-Fenilprop-l -mil)fenil]tetrazol-2-ilmetü}bencil)butiramida (D7); y N-(4-{5-[3-(3-Fenilprop-l-M)fenü]tetrazol-2-ilmetil}bencü) (D8). El compuesto del Ejemplo El se preparó adaptando los métodos descritos anteriormente.
EJEMPLO El Sal de ácido trifluoroacético con ácido 4-({3-[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazoI-5- il]benzoilamino}metil)benzoico (P.f. 202-205°C).
Se prepararon compuestos adicionales de esta invención adaptando los métodos descritos anteriormente y se muestran seguidamente en la Tabla F de Ejemplos.
Tabla F de Ejemplos (1) sal de ácido trifluoroacético Los compuestos de la Tabla F de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): Ácido 4-(5-{3-[(pmdm-4-ümetñ)carbamoil]fenü}tetrazol-2-ilmetü)benzoico; compuesto con ácido trifluoroacético (Fl); Ácido 4-(5-{3-[(jpmdm-3-ümetü)carbamoil]feml}tetrazol-2-ilmetil)benzoico; compuesto con ácido trifluoroacético (F2); (Piridm-4-ilmetil)amida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencü)-2H-tetrazol-5-il]piridina-2-carboxílico (F3); (Pmmidin-5-ilmetil)amida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetra-zol-5-il]piridina-2-carboxílico (F4); (Piridin-4-ilmetil)amida de ácido 4-[2-(4-cianobencil)-2H-tetrazol-5-il]piri-dina-2-carboxílico (F5); 4-Metoxibencilamida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-il]piridina-2-carboxílico (F6); (Piridin-3 -ilmetil)amida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-il]piridina-2-carboxílico (F7); 4-Fenoxibencilamida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-il]-piridina-2-carboxílico (F8); Indan-l-ilamida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-il]piri-dina-2-carboxílico (F9); 3,4-Diclorobencilamida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-il]piridina-2-carboxílico (FIO); 4-Pirazol-l-ilbencilamida de ácido 4-[2-(4-metanosulfonilbencil)-2H-tetrazol-5-ü]piridina-2-carboxílico (Fl 1); y Ácido 4-{5-[2-(4-fluorobencilcarbamoU)pkidin-4-il]tetrazol-2-i etil}-ben- zoico (F12). Se prepararon compuestos adicionales de esta invención adaptando los métodos descritos anteriormente y se muestran seguidamente en la Tabla G de Ejemplos.
Tabla G de Ejemplos Los compuestos de la Tabla G de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): Ácido 4-[5-(3-fenilet lferiil)tetrazol-2-ilmetñ]benzoico (Gl); Ácido 4-{5-[3-(4-fenilbut-l-mil)fenil]tetrazol-2-ilmetü]bertzoico (G2); Ácido 4- { 5 - [3 -(4-metilpent- 1 -inil)fenil]tetrazol-2-ilmetil]b enzoico (G3); Ácido 4-(5 - {3 -[3 -(4-fluorofenoxi)prop- 1 -imTJfenil } tetrazol-2-ilmetil)b enzoico (Q4); Ácido 4- {5-[3 -(3 -imidazol- 1 -ilprop- 1 -inil)fenil]tetrazol-2-ilmetil}benzoico (G5); Ácido 4-(5-{3-[3 -(4-oxo-4H-piridin- 1 -il)prop- 1 -inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)-benzoico (G6); Ácido 4-(5-{3 -[3 -(4-fenilimidazol- l-il)prop- l-inil]fenil}tetrazol-2-ilmetil)-benzoico (G7); y Ácido 4-{5-[3-(3-fenilbut-l-inil)fenil]tetrazol-2-ilmetil}benzoico (G8). Se prepararon compuestos adicionales de esta invención adaptando los métodos descritos anteriormente y se muestran seguidamente en la Tabla H de Ejemplos.
Tabla H de Ejemplos Los compuestos de la Tabla H de Ejemplos tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo N°): Ácido 4-{5-[5-(3-femlprop-l-iml)pMdm-3-il]te1razol-2-ilmetü}beriZow Ácido 4-(5-{5-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inü]pmdm-3-il}tetrazol-2-ümetü)- benzoico (H2); Ácido 4-{5-[5-(3 -imidazol-1 -ilprop- 1 -mü)piridin-3-il]tetrazol-2-ilmetil} - benzoico (H3); y Ácido 4-(5-{5-[3-(4-metoxifeml)prop-l-mü]piridm-3-il}tetrazol-2-Íb^ benzoico (H4) EJEMPLO 11 Acido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-iniI]feniI}tetrazoI-2-iImetiI)feniI]acético P.f. 158-159°C.
EJEMPLO 12 Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inil]feniI}tetrazoI-2-ilmetil)cicIohexano-carboxílico P.f. 172-173°C.
Los siguientes compuestos de los Ejemplos Kl a 3 son compuestos de Fórmula I que se sinterizarán de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.
EJEMPLO Kl Ácido l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorofeniI)prop-l-iniI]fenil}tetrazoI-2-ümetil)fenil]-ciclopropanocarboxílico EJEMPLO K2 Ácido 3-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-iniI]feniI}tetrazol-2-iImetil)benzoico EJEMPLO K3 4-{5-[2-(4-fluorobenciIcarbamoil)-6-metilpiridin-4-il]tetrazol-2-ilmetil}- Los compuestos de Fórmula I se pueden evaluar en análisis clásicos en busca de su capacidad de inhibir la actividad catalítica de las enzimas MMP. Los análisis utilizados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y utilizados rutinariamente por los expertos en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar enfermedades clínicas. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I se pueden identificar fácilmente analizando un compuesto de ensayo para determinar la inhibición de MMP- 13 de acuerdo con los Métodos Biológicos 1 o 2, y analizando además el compuesto de ensayo para determinar la inhibición alostérica de MMP- 13 de acuerdo con los Métodos Biológicos 3 o 4, como se describe más adelante.
Los compuestos de Fórmula I, como se ilustra por los compuestos de los Ejemplos 1 a 37, han demostrado ser potentes inhibidores del dominio catalítico de MMP-13. Las potencias, medidas por ??50, con dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la invención, varían típicamente de aproximadamente 0,039 µ? a aproximadamente 46 µ?. Por ejemplo, la CI50 del compuesto del Ejemplo 4 se midió a 0,039 µ? y la CI50 del compuesto del Ejemplo 2 se midió a 0,058 µ?. Los datos de inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 37 se muestran seguidamente en la Tabla 1 de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla 1 de Datos Biológicos La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla A de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Al de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla Al de Datos Biológicos N/d significa no disponible La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla B de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Bl de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (uM)".
Tabla Bl de Datos Biológicos N/d significa no disponible La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla C de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Cl de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (uM)".
Tabla Cl de Datos biológicos N/d significa no disponible La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla D de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla DI de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla DI de Datos Biológicos La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para el compuesto del Ejemplo El se muestra seguidamente en la Tabla El de Datos Biológicos en la columna titulada "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla El de Datos Biológicos La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla F de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Fl de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla Fl de Datos Biológicos La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla G de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Gl de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (uM)".
Tabla Gl de Datos Biológicos N/d significa no disponible La inhibición del dominio catalítico de MMP-13 para los compuestos de la Tabla H de Ejemplos se muestra seguidamente en la Tabla Hl de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-13CD CI50 (µ?)".
Tabla Hl de Datos Biológicos 1) media para dos datos La CI50 con MMP-13CE del compuesto del Ejemplo II fue 0,0026 µ?. La CI50 con MMP-13 CD del compuesto del Ejemplo 12 fue 0,0012 µ?.
Además, los compuestos de la invención pueden someterse a examen colectivo con MMP-2 de longitud completa, MMP-7 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa y dominio catalítico de MMP-14 para determinar la selectividad de los inhibidores con MMP-13 frente a las demás enzimas MMP también. Las selectividades de los compuestos de la invención para el dominio catalítico de MMP-13 frente a otra enzima MMP (longitud completa o dominio catalítico), como se determina dividiendo la CI50 para el inhibidor con una enzima MMP de comparación por la CI50 del inhibidor con dominio catalítico de MMP-13, se espera que fluctúe entre 5 a 50.000 veces. Ciertos compuestos de Fórmula I han sido analizados con MMP- 1 de longitud completa, dominio catalítico de MMP-3, MMP-7 de longitud completa, MMP-8 de longitud completa, MMP-9 de longitud completa, dominio catalítico de MMP-12, dominio catalítico de MMP-14 y dominio catalítico de MMP-18. Las CI50 para los compuestos de los Ejemplos Nos ("Ej. N°") C2, C4, F12 y H4 son como se indican a continuación en la Tabla 1 de Datos Biológicos en las columnas tituladas "MMP-3 CD CI50 (µ?)", " MP-12CD CI50 (uM)", "MMP-14CD CI50 (µ?)" y/o "MMP-17CD CI50 (µ?)".
Tabla 1 de Datos Biológicos 1) No disponible Para determinar los perfiles inhibitorios, los compuestos de Fórmula I se han evaluado en an lisis clásicos en busca de su capacidad de inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los análisis utilizados para evaluar la actividad biológica de MMP de los compuestos de la invención son bien conocidos y utilizados rutinariamente por los expertos en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar enfermedades clínicas. Los análisis miden la cantidad por la que un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptolídico catalizada por una enzima metaloproteinasa de la matriz. Tales análisis se describen con detalle por Ye et. Al., en Biochemistry, 1992; 31(45): 11231-11235, que se incorpora aquí como referencia. Uno de estos análisis se describe a continuación en el Método Biológico 1. Algunos de los métodos particulares descritos a continuación utilizan el dominio catalítico de la enzima MMP-13, a saber el dominio catalítico de metaloproteinasa de la matriz-13 ("MMP-13CD"), en vez de la correspondiente enzima de longitud completa, MMP-13. Previamente, se ha demostrado por Ye Qi-Zhuang, Hupe D. Y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1966; 3:407-418) que la actividad inhibidora contra un dorninio catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora contra la respectiva enzima MMP de longitud completa.
MÉTODO BIOLÓGICO 1 Los sustratos tiopeptolídicos prácticamente no presentan descomposición ni hidrólisis a pH neutro o inferior en ausencia de una enzima metaloproteinasa de la matriz. Un sustrato de tiopeptolídico típico utilizado corrientemente para análisis es Ac-Pro-Leu-Gly-tioéster-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de análisis de 100 ul contendrá una concentración 50 mM de tampón de ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N-2-etano-sulfónico ("HEPES pH 7,0), CaCl2 10 M, sustrato tiopeptoMdico 100 uM y 5,5-ditio-bis-(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración de sustrato tiopeptolídico puede variarse, por ejemplo, de 10 a 800 µ?, para obtener valores de Km y de Kcat- El cambio en la absorbancia a 405 nm se vigila en un lector de microplacas Thermo Max (molecular Devices, Menlo Park, CA) a temperatura ambiente (22°C). El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptolídico se basa en E412 = 13.600 M1 cm"1 para el producto derivado de DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los análisis se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de la matriz y se compara la cantidad de hidrólisis para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo. Los compuestos de ensayo se evaluaron a diversas concentraciones con el fin de determinar sus respectivos valores de CI50, la concentración micromolar de compuesto requerida para causar una 50% de inhibición de actividad catalítica de la enzima respectiva. Se apreciará que el tampón de análisis utilizado con MMP-3CD fue sulfonato de N-morfolinoetano ("MES") 50 mM a pH 6,0, en vez de tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente. El ensayo descrito anteriormente para la inhibición de MMP-13 también se puede adaptar y utilizar para determinar la capacidad de los compuestos de Fórmula I de inhibir las metaloproteinasas de la matriz MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-14.
MÉTODO BIOLÓGICO 2 Se han evaluado algunos compuestos representativos de Fórmula I en busca de su capacidad de inhibir MMP-13. La actividad inhibidora f ente a otras MMP con los compuestos se puede determinar utilizando, por ejemplo, MMP-1FL, que se refiere a colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL, que se refiere a Gelatinasa A de longitud completa; MMP-3CD, que se refiere al dominio catalítico de estromelisina; MMP-7FL, que se refiere a matrilisina de longitud completa; MMP-9FL, que se refiere a Gelatinasa B de longitud completa; MMP-13CD, que se refiere al dominio catalítico de colagenasa 3; y MMP-14CD, que se refiere al dominio catalítico de MMP- 14. Los compuestos de ensayo se pueden evaluar a diversas concentraciones con el fin de determinar sus respectivos valores de CI50, la concentración micromolar de compuesto requerida para causar una inhibición del 50% en la actividad hidrolítica de la enzima respectiva. Los resultados de los análisis anteriores con otras MMP establecerán que los compuestos de Fórmula I son potentes inhibidores de enzimas MMP y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. A causa de esta actividad inhibidora potente y selectiva, los compuestos son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP. Los inhibidores alostéricos de MMP-13 que son compuestos de Fórmula I se pueden identificar fácilmente analizando un compuesto de ensayo en busca de la inhibición de MMP-13 de acuerdo con los métodos descritos más adelante en los Métodos Biológicos 3 y 4.
MÉTODO BIOLÓGICO 3 Análisis basado en el sustrato péptido-fluorigénico-1 para identificar compuestos de Fórmula I como inhibidores alostéricos de MMP-13: Condiciones finales del análisis: Tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) CaCl2 lO M Sustrato péptido-fluorigénico-1 ("FP1") 10 µ? Ácido acetohidroxámico (AcNHOH) 0 o 15 mM = 1 Ka 2% de DMSO (con o sin compuesto de ensayo inhibidor) Enzima MMP-13CD 0,5 nM Soluciones madre: 1) tampón de análisis 10X: tampón HEPES 500 mM (pH 7,0) más CaCl2 100 mM. 2) sustrato FP1 10 mM: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Ley-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-lSIH2 (Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases", Knígh C.G., Willenbrock F. y Murphy, G., FEBS Lett, 1992; 296:263-266). La solución madre 10 mM se prepara disolviendo 5 mg de FP1 en 0,457 mi de DMSO. 3) AcNHOH 3 M: Se prepara añadiendo 4 mi de ¾0 y mi de tampón de ensayo 10X a 2,25 g de AcNHOH (Aldrich 15,903-4). Ajustando el pH a 7,0 con NaOH. Diluyendo el volumen a 10 mi con ¾0. La solución final contendrá AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) y CaCl2 10 mM. 4) tampón de dilución de AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) más CaCl2 10 mM. 5) enzima MMP-13CD: concentración de la solución madre = 250 nM. 6) tampón de dilución de la enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0), CaCl2 10 mM y detergente B IJ 35 al 0,005% (Calbiochem 203728; calidad de proteína, 10%) Procedimiento (para una microplaca de 96 pocilios): A. Preparar la mezcla analítica: 1.100 ul de tampón de análisis 10X 11 nl de FPl 10 mM 55 ul de AcNHOH 3 M o 55 µ? de tampón de dilución de AcNHOH 8.500 ul de H20 B. Diluir MMP-13CD en soluciones madre operativas 5 nM: 22 ul de MMP-13CD (250 nM) 1.078 ul de tampón de dilución de enzima C. Llevar a cabo el análisis cinético: 1. Dispensar 2 µ? de muestra de ensayo de inhibidor (en DMSO al 100%) en pocilios. 2. Añadir 88 µ? de mezcla de análisis y mezclar bien, para evitar burbujas. 3. Iniciar las reacciones con 10 µ? de MMP-13CD 5 nM; mezclar bien, evitando las burbujas. 4. Inmediatamente después medir la cinética de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: Lector de fluoresencia en microplacas Fmaxy programa informático SOFTMAX PRO versión 1.1 software (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, CA 94089) Menú del protocolo: excitación: 320 nm emisión: 405 nm tiempo dé la prueba: 15 min intervalo: 29 segundos RFU mín. : -10 RFU máx. : 200 puntos Vmax: 32/32 D. Comparar el porcentaje de actividad del control y/o CI50 con compuesto de ensayo inhibidor ± AcNHOH.
La hidrólisis del sustrato péptido-fluorigénico-1 [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2; Bachem, número de catálogo M-1895], en donde "Mea" es (7-metoxi-cumarin-4-il)acetilo y "Dpa" es (3-[2,4-dirdtrofeml]-L-2^-diarninopropionilo), se utiliza para examinar inhibidores del dominio catalítico (CD) de MMP-13. (Dpa también se puede abreviar como "Dnp"). Las reacciones (100 µ? contienen tampón Hepes 0,05 M (pH 7,0), cloruro de calcio 0,01 M, 0,005% éter laurí eo de polioxietileno (23) ("Brij 35"), ácido acetohidroxámico 0 o 15 mM, FPl 10 µ? e inhibidor 0,1 mM a 0,5 nM en DMSO (2% del final). Después de añadir MMP-13CD humana recombinante (0,5 nM final) para iniciar la reacción, la velocidad inicial de hidrólisis de FPl se determina monitorizando el aumento de fluorescencia a 405 nm (después de la excitación a 320 nm) continuamente durante un período de hasta 30 minutos en un lector de microplacas a temperatura ambiente. Alternativamente, también se puede utilizar una lectura de punto final para de-terrninar la velocidad de la reacción siempre que la fluorescencia inicial de la solución, registrada antes de la adición de enzima, se reste de la fluoresencia final de la mezcla de reacción. El inhibidor se analiza a diferentes valores de concentración, tales como, por ejemplo, 100 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 100 nM, 10 nM y 1 nM. Después, se representa gráficamente la concentración de inhibidor en el eje X frente el porcentaje de actividad de control observada para experimentos inhibidos f ente a experimentos sin inhibir (es decir, (velocidad con inhibidor) dividida por (velocidad sin inhibidor) x 100) en el eje Y para determinar los valores de CI5o- Esta determinación se hace para experimentos realizados en presencia, y experimentos dados en ausencia, de ácido acetohidroxámico. Los datos se ajustan a la ecuación: porcentaje de actividad de control = 100/[l+((P]/CI50)pendiente)], en donde [I] es la concentración de inhibidor, CI50 es la concentración de inhibidor cuando la velocidad de reacción está inhibida en un 50% con respecto al control, y pendiente es la pendiente de la curva de CI50 en el punto de inflexión de la curva, utilizando regresión no lineal de ecuación de ajuste de curvas por mínimos cuadrados. Los resultados se pueden expresar como Cociente de CI50 (+/-) cociente, que significa el cociente de dividir la CI50 del inhibidor con MMP-13 y un inhibidor para el zinc catalítico de MMP-13, entre la CI50 del inhibidor con MMP-13 sin el inhibidor para el zinc catalítico de MMP-13. Los compuestos de Fórmula I que son inhibidores alosté-ricos de MMP-13 cabe esperar que tengan un Cociente de CI50 (+/-) cociente menor que 1, y se espera que sean sinérgicos con el inhibidor para el zinc catalítico de MMP-13 tal como, por ejemplo, AcNHOH. Los compuestos de Fórmula I que no son inhibidores alostéricos de MMP-13 serán inactivos en el análisis o tendrán un Cociente de CI50 (+/-) mayor que 1, salvo indicación en contrario. Los resultados se pueden confirmar por experimentos cinéticos que son bien conocidos en la ciencia bioquímica.
MÉTODO BIOLÓGICO 4 Análisis basado en el péptido-fluorigénico-1 para identificar inhibidores alostéricos del dominio catalítico de metaloproteinasa-13 de la matriz ("MMP-13CD"): De manera similar al Método Biológico 3, se lleva a cabo un análisis en donde se utiliza 1,10-fenantourolina en vez de ácido acetohidroxámico para identificar compuestos de Fórmula I. Se pueden utilizar modelos animales para establecer que los presentes compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, serán útiles para prevenir, tratar e inhibir el daño en los cartílagos, y por lo tanto para tratar, por ejemplo, osteoartritis. Ejemplos de tales modelos animales se describen a continuación en los Métodos Biológicos 5 y 6.
MÉTODO BIOLÓGICO 5 Osteoartritis inducida por vodoacetato monosódico en modelo de ratas de daño en los cartílagos ("MIA Rata"^: Un resultado final de la inducción de osteoartritis en este modelo, como se determina por análisis histológico, es el desarrollo de una enfermedad osteoartrítica dentro de la articulación afectada, que se caracteriza por la pérdida de tinción con azul de toluidina y formación de osteofitos. Asociada a los cambios histológicos hay una degradación dependiente de la concentración del cartílago de la articulación, como se pone de manifiesto por los efectos sobre la distribución de peso en la pata trasera de la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de cantidades elevadas de proteo-gücano o hidroxiprolina en la articulación al realizar el análisis bioquímico, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. En general, en el modelo MIA Rata el día 0, la diferencia de peso de la pata trasera entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas Wistar machos (150 g) se determina con un probador de incapacitancia, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido). El probador de incapacitancia tiene una cámara en lo alto con una pared frontal en pendiente hacia el exterior que soporta las extremidades frontales de la rata, y dos almohadillas sensoras de peso, una para cada pata trasera, que facilita esta determinación. Después se anestesian las ratas con isofluo-rina y la articulación de la rodilla de la extremidad trasera derecha se inyecta con 1,0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a lo largo del ligamento infrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da como resultado la inhibición de glicolisis y muerte final de los condrocitos vecinos. Además, las ratas reciben un compuesto un compuesto de la invención o vehículo (en el presente caso, agua) diariamente durante 14 días o 28 días. Típicamente, el compuesto de la invención se adrninistra a una dosis de 30 mg por kilogramo de rata al día (30 mg/kg/día), pero el compuesto de la invención se puede administrar a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día o 100 mg/kg/día, de acuerdo con los requisitos del compuesto que se está estudiando. Es bien conocido por un experto medio en el campo farmacéutico cómo determinar una dosificación conveniente de un compuesto de la invención en este modelo. La administración del compuesto de la invención en este modelo se hace opcionalmente por administración oral o administración intravenosa a través de una bomba osmótica. Después de 7 y 14 días para un estudio de dos semanas, o 7, 14 y 28 días para un estudio de 4 semanas, se vuelve a determinar la distribución de peso en las patas traseras. Típicamente, los animales que han recibido vehículo a solas apoyan más peso sobre su pata trasera izquierda no afectada que sobre su pata trasera derecha, mientras que los animales que han recibido un compuesto de la invención presentan una distribución de peso más norma, (es decir, más parecida a un animal sano) entre sus patas traseras. Este cambio en la distribución en peso fue proporcional al grado de daño en el cartílago de la. La inhibición porcentual de un cambio en la función de la articulación de las patas traseras se calcula como el cambio porcentual en la distribución de peso en las patas traseras para animales tratados frente a animales de control. Por ejemplo, para un estudio de dos semanas, Inhibición porcentual de un cambio en la distribución de peso en las patas traseras: en donde: AWc es la diferencia de peso en las patas traseras entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal de control que ha recibido vehículo a solas, medida el día 14; y A G es la diferencia de peso en las patas traseras entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal que ha recibido un compuesto de la invención, medida el día 14. Con el fin de medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo MIA Rata, pueden ser sacrificados algunos de los animales del anterior estudio y pueden determinarse mediante análisis bioquímicos las cantidades de proteoglicano libre tanto en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica como en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. La cantidad de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona una valor basal para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales que han recibido un compuesto de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha osteoartrítica en animales que han recibido vehículo a solas, se compara independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contra-lateral. Las cantidades de proteoglicano perdidas en las articulaciones de la rodilla derecha osteoartrítica se expresan como pérdida porcentual de proteoglicano comparada con el control de la articulación de la rodilla izquierda contralateral. La inhibición porcentual de pérdida de proteoglicano se puede calcular como {[(pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo) - (pérdida de proteoglicano de la articulación con un compuesto de la invención)] / (pérdida de proteoglicano de la articulación (%) con vehículo)} x 100. Los datos de MIA Rata que cabe esperar del análisis de pérdida de proteoglicano establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para inhibir daño en el cartílago e inflamación y/o aliviar el dolor en pacientes mamíferos, incluidos los seres humanos. Los resultados de estos estudios con dosificaciones orales se pueden presentar en formato de tabla en las columnas tituladas "IJFL (% +/- SEM")7 en donde IJFL significa inhibición de la limitación de la función de la articulación, "SDCES", en donde SDCES significa disminución significativa en la gravedad de la erosión del cartílago, y "SIJWHLE", en donde SIJWHLE significa incremento significativo en las articulaciones sin erosión en las extremidades traseras. La proporción de sujetos sin erosiones en las extremidades traseras se puede analizar a través de un ensayo Exact Sequential Cochourcm-Armitage Trend (SAS® Institute, 1999). El ensayo Cochouran-Armitage Trend se emplea cuando se desea determinar si la proporción de respondientes positivos o "Sí" aumenta o disminuye al aumentar los niveles de tratamiento. Para el estudio particular, cabe esperar que el número de animales sin erosiones en las articulaciones aumente al aumentar la dosis. Se puede utilizar el análisis ridií para determinar las diferencias en la gravedad de la erosión completa. Este parámetro tiene en cuenta tanto la clase de erosión (0 = sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficiales o medias, o ? = erosión en las capas profundas) y el área (pequeña, intermedia y grande, cuantiñcada dividiendo el área de la erosión más grande en cada puntuación en tercios) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de gravedad es diferente, pero no supone ninguna relación matemática entre las unidades. Otro modelo animal para medir los efectos de un compuesto de la invención sobre el daño y la inflamación y dolor en los cartílagos se describe a continuación en el Método biológico 6.
MÉTODO BIOLÓGICO 6 Inducción de osteoartritis experimental en conejos ("EOA en conejos"): Se anestesian conejos normales y se hacen incisiones anteromediales de las rodillas derechas. Se visualizan y seccionan los ligamentos cruzados anteriores. Se cierran las heridas y los animales se alojan enjaulas individuales, se ejercitan y se alimentan ad tibiíwn. Los conejos reciben o bien vehículo (agua) o un compuesto de la invención dosificado tres veces al día con 30 mg/día/dosis o 10 mg/kg/dosis. El compuesto de la invención se puede administrar a otras dosis tales como, por ejemplo, 3 veces 20 mg/kg/día o 3 veces 60 mg/kg/día, de acuerdo con los requisitos del compuesto de la invención que se está estudiando. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la intervención quirúrgica y se extirpan de cada animal el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur.
Puntuación macroscópica Los cambios en los cartílagos en los cóndilos femorales y las mesetas tibiales se clasifican separadamente bajo un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, Wí). La profundidad de la erosión se puntúa en una escala de 0 a 4 como sigue: Puntuación 0 = superficie normal; Puntuación 1 = fibrilación mínima o ligera discoloración amarillenta de la superficie; Puntuación 2 = erosión que se extiende solamente a las capas superficie o intermedia; Puntuación 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; Puntuación 4 = erosión que se extiende al hueso subcondrial. Los cambios en la superficie se miden y expresan en mm2. También se pueden utilizar muestras representativas para la puntuación histológica (véase a continuación).
Puntuación histológica La evaluación histológica se realiza en secciones sagitales de cartílago de las áreas lesivas del cóndilo femoral y la meseta tibial. Se preparan secciones seriadas (5 µ??) y se tiñen con safranina-O. La gravedad de las lesiones OA es puntuada en una escala de 0 a 4 por dos observadores independientes que utilizan la escala histológica-Mstoquímica de Mankin et al. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones OA en base a la pérdida de tinción de safranina-0 (escala 0 a 4), cambios celulares (escala 0 a 3), invasión de la marca de marea por los vasos sanguíneos (escala 0 a 1) y cambios estructurales (escala 0 a 6). En esta última escala, 0 indica estructura normal del cartílago y 6 indica erosión del cartílago hacia el hueso subcondrial. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más graves en la pluralidad de secciones. Se separan de los tejidos subyacentes varias muestras representativas de la membrana sinovial de los compartimentos medial y lateral de las rodillas. Las muestras se fijan, incrustan y seccionan (5 um) como antes, y se tiñen con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de membrana sinovial con fines de puntuación y la puntuación más elevada de cada compartimento se retiene. La puntuación media se calcula y se considera como una unidad para la rodilla completa. La gravedad de la sinovitis es puntuada en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, que suman las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de las células de revestimiento sinovial (escala 0 a 2); hiperplasia vellosa (escala 0 a 3) y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0 a 5): 0 indica estructura normal.
Análisis estadístico Los valores medios y el SEM se calculan y se hace el análisis estadístico utilizando el ensayo U de Mann-Whitney. Los resultados de estos estudios sería de esperar que mostraran que un compuesto de la invención reduciría el tamaño de la lesión en la meseta tibial y quizá el dañó en la tibia o en los cóndilos femorales. En conclusión, estos resultados indican que un compuesto de la invención tendría efectos de inhibición significativos sobre el daño al cartílago. Los estudios anteriores establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para la inhibición del daño y la inflamación en el cartílago y/o alivio de dolor, y por lo tanto es útil para el tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide en seres humanos, y otros trastornos en los mamíferos. Dicho tratamiento ofrece una ventaja característica en comparación con los tratamientos existentes que solo modifican el dolor o la inflamación y otros síntomas secundarios. La eficacia de un compuesto de la invención en este modelo indicaría que el compuesto de la invención tendrá efectos clínicamente útiles en la prevención y/o el tratamiento de daño, dolor y/o inflamación en los cartílagos. La administración de acuerdo con el método de la invención de un compuesto de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades citadas anteriormente se lleva a cabo preferiblemente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o una de sus sales, en una forma de dosificación farmacéutica. Los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente acepta- bles, se pueden preparar y administrar de acuerdo con el método de la invención en una muy diversas formas de dosificación farmacéutica orales y parenterales. Así, los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o interaperitoneal. También, los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto de la invención. Generalmente, los compuestos de la invención están presentes en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir, el componente activo), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, püdoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como dilu-yentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de los comprimidos o un material encapsu-lante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla, con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para administración intravenosa o administración por inyección se pueden liofilizar. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño que se desee. Preferiblemente, los polvos y los comprimidos contienen de aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, en total, del componente activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dex-trina, almidón, gelatina, tragacanto, metñcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del componente activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que a su vez está asociado con él. De modo similar, se incluyen sellos y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para adrriinistración oral. Para preparar supositorios, se funde primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en dicha mezcla, por ejemplo, agitando. Luego la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y seguidamente se solidifica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o en agua y propilenglicol. Para inyección pa-renteraL, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, en la cantidad deseada.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metücelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se desean convertir, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma unitaria de dosificación. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma unitaria de dosificación puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tal como comprimidos y cápsulas envasados, y polvos en viales o ampollas. También, la forma unitaria de dosificación puede ser una cápsula, comprimido, sello o pastilla por sí misma, ? puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0,01 a 1.000 mg, preferiblemente de 1 a 500 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. Si se desea, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. En uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente, los compuestos de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran en una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno que se está tratando. Será eficaz la dosis inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día del componente activo. Se prefiere un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg del componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la enfermedad que se está tratando y del compuesto particular de la invención que se está empleando en la combinación de la invención. La determinación de la dosificación conveniente para una situación particular es conocida por los expertos en la técnica, como se ha descrito anteriormente. Las dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de modo que será una cantidad que sea eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular que se está tratando. Una composición preferida para perros comprende un forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada del grupo formado por una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente para ser añadida al agua de bebida del perro que se está tratando. Cualquiera de estas formas de dosificación líquida, cuando se formulan de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, o bien se pueden administrar directamente al perro que se está tratando o se puede añadir al agua de bebida del perro que se está tratando. La forma líquida concentrada, por otro lado, se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, de la que se puede retirar una cantidad alícuota para administración directamente al perro o añadirla al agua de bebida del perro. Una composición preferida proporciona la liberación retardada, sostenida y/o controlada de un compuesto de la invención. Dichas composiciones preferidas incluyen todas aquella formas de dosificación que producen una inhibición > 40% de la degrada- ción del cartílago y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 3 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; más preferiblemente todavía durante al menos 16 horas; aún más preferiblemente todavía durante al menos 20 horas y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, se incluyen dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente aquellas que producen una inhibición > 40% de la degradación del cartílago y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE4o del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas y lo más preferiblemente, durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas anteriormente que producen una inhibición > 50% de la degradación del cartílago y dan como resultado una concentración plasmática del componente activo de al menos 5 veces la DE40 del componente activo durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Los siguientes Ejemplos 1 a 8 de Formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando las formulaciones comprenden el compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, contienen una cantidad eficaz para tratar el daño en el cartílago, o una cantidad terapéuticamente eficaz tal como, por ejemplo, una cantidad anti-osteoartrítica eficaz del compuesto de la invención. Los Ejemplos son solamente representativos y no se deben de inter- pretar como limitantes de la invención en ningún aspecto.
EJEMPLO 1 DE FORMULACIÓN Formulación de comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 El compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz manual del N° 8 y se secan a 80°C. Los granulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se compactan para formar un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un ser humano una a cuatro veces al día para inhibir el daño en el cartílago o tratar la osteoartritis.
EJEMPLO 2 DE FORMULACIÓN Comprimidos recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo 1 de Formulación se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y coló- rante.
EJEMPLO 3 DE FORMULACIÓN Viales de inyección: El pH de una solución de 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrógenofosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destilada utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución se esteriliza por filtración y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 4 DE FORMULACIÓN Supositorios: Una mezcla de 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 5 DE FORMULACIÓN Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de un compuesto de la invención, 9,38 g de aH2P04-12H20, 28,48 g deNa2HP04-12H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1 1 con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 6 DE FORMULACIÓN Pomada: Se mezclan 500 mg de un compuesto de la invención con 99,5 g de jalea de petróleo en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 7 DE FORMULACIÓN Cápsulas: Se introducen 2 kg de un compuesto de la invención en cápsulas de gelatina dura de la manera habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 8 DE FORMULACIÓN Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 1 de agua doblemente destilada. La solución se esteriliza por filtración y el filtrado se introduce en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se sellan asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Los siguientes Ejemplos 9 a 16 de Formulación ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una sola formulación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los Ejemplos son solamente representativos y no se deben de interpretar como limitantes de la invención en ningún aspecto.
EJEMPLO 9 DE FORMULACIÓN Formulación de comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Un inhibidor de COX-2 20 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) , 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 120 ~~ El compuesto de la invención o el inhibidor de COX-2, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz manual del N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se compactan para formar un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un ser humano una a cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades citadas anteriormente.
EJEMPLO 10 DÉ FORMULACIÓN Comprimidos recubiertos: Los comprimidos del Ejemplo 9 de Formulación se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
EJEMPLO 11 DE FORMULACIÓN Viales de inyección: El pH de una solución de 250 g de un inhibidor de COX-2, 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrógenofosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destilada utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución esteriliza por filtración y el filtrado se introduce en viales de inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial de inyección contiene 12,5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 12 DE FORMULACIÓN Supositorios: Una mezcla de 50 g de un inhibidor de COX-2, 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja y .400 g de manteca de cacao se funde, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 13 DE FORMULACIÓN Solución: Se prepara una solución a partir de 0,5 g de un inhibidor de COX-2, 1 g de un compuesto de la invención, 9,38 g de NaH2P04-12H20, 28,48 g de Na2HP04-12H20 y 0, 1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua doblemente destilada. El pH de la solución se ajusta a pH 6,8 utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución se diluye a 1 1 con agua doblemente destilada y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 12,5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la in- vención.
EJEMPLO 14 DE FORMULACIÓN Pomada: Se mezclan 100 mg de un inhibidor de COX-2 y 500 mg de un compuesto de la invención con 99,4 g de jalea de petróleo en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg del inhibidor de COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 15 DE FORMULACIÓN Cápsulas: Se introducen 2 kg de un inhibidor de COX-2 y 20 kg de un compuesto de la invención en cápsulas de gelatina dura de la manera habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de COX-2 y 250 mg del compuesto de la invención.
EJEMPLO 16 DE FORMULACIÓN Ampollas: Una solución de 2,5 kg de un inhibidor de COX-2 y 2,5 kg de un compuesto de la invención se disuelve en 60 1 de agua doblemente destilada. La solución se esteriliza por filtración y el filtrado se introduce en ampollas. Las ampollas se liofilizan en condiciones estériles y se sellan asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del inhibidor de COX-2 y del compuesto de la invención.
Si bien puede ser deseable formular un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similares, para administración simultánea, ello no es necesario para los fines de poner en práctica los métodos de la invención. Alternativamente, un inhibidor de COX-2 y un compuesto de la invención también se pueden formular independientemente en cualquier forma tal como, por ejemplo, las de una cualquiera de los Ejemplos l a 16 de Formulación, y se administran a un paciente ya sea simultáneamente o en tiempos diferentes.
Los siguientes Ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de una combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. Los Ejemplos son solamente representativos y no se deben de interpretar como limitantes de la invención en ningún aspecto.
EJEMPLO 17 DE FORMULACIÓN Formulación de un compuesto de la invención en comprimidos: Ingrediente Cantidad (mg) Un compuesto de la invención 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total ?00 Un compuesto de la invención, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclan hasta uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz manual del N° 8 y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se compactan para formar un comprimido.
Formulación de un inhibidor de COX-2 en vial de inyección: El pH de una solución de 500 g de un inhibidor de COX-2 y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico se ajusta a pH 6,5 en 3 1 de agua doblemente destñada utilizando ácido clorhídrico 2 M. La solución esteriliza por filtración y el filtrado se introduce en viales de inyección, se iiofiliza en condiciones estériles y se sella. asépticamente. Cada vial de inyección contiene 25 mg del inhibidor de COX-2.
Tales comprimidos que contienen el compuesto de la invención se pueden administrar a un ser humano una a cuatro veces al día para tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente y las soluciones de la inyección que contienen el inhibidor de COX-2 se pueden administrar a un ser humano 1 o 2 veces al día, en donde la administración por inyección es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o se hace en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades citadas anteriormente.
EJEMPLO 18 DE FORMULACIÓN Comprimidos recubiertos que contienen un compuesto de la invención: Los comprimidos del Ejemplo 17 de Formulación se recubren de la manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y coló- rante.
Cápsulas que contienen valdecoxib o celecoxib: Se introducen 2 kg de un inhibidor de COX-2 en cápsulas de gelatina dura de la manera habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de COX-2.
Tales comprimidos recubiertos que contienen el compuesto de la invención se pueden administrar a un ser humano una a cuatro veces al día para tratamiento de las enfermedades citadas anteriormente y las cápsulas que contienen el inhibidor de COX-2 se pueden administrar a un ser humano 1 o 2 veces al día, en donde la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o se hace en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades citadas anteriormente. Más aún, se apreciará que los métodos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o los trastornos citados anteriormente, se puede utilizar para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración de un inhibidor de COX-2 de acuerdo con la combinación de la invención se puede llevar a cabo como se ha descrito anteriormente para tratar inflamación, dolor artrítico, dolor asociado con la menstruación y migrañas, mientras que un compuesto de la invención se puede administrar para tratar O A o inhibir el daño en el cartílago. Como se ha indicado anteriormente, los métodos de la invención que comprenden admdnistrar un compuesto de la invención ofrecen una clara ventaja sobre los tratamientos existentes para enfermedades tales como OA que comprenden dafio en el cartílago, en donde los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secun- darios, pero no presentan un efecto modificador de la enfermedad. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, supresiones o adiciones de los procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que tales reivindicaciones sean interpretadas de la manera amplia dentro de lo razonable. Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan aquí como referencias. Habiendo descrito el método de la invención, se reivindican a continuación diversas realizaciones de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: R1 y R2, independientemente, se seleccionan entre: H; Alquilo Ci-Ce; Alquilo Ci-C6 sustituido; Alquenilo C2-C6; Alquenilo C2-C6 sustituido; Alquinilo C2-Cg; Alquinilo Q2-C5 sustituido; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo C\-Ce); Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenil-(alquilenilo ??-?ß); Fenil-(alquilenilo sustituido; Naftil-(alquilenilo i-Ce); Naftil-(alquilenílo C!-Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembro s-(alquilenilo Ci-C6); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Nafiilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; R30-(alquüenilo Ci-Ce); R30-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5 o 6 miembros; Heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; Fenil-0-(alquilenilo Ci-C¿); Fenil-0-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido; Fenil-S-(alq lenilo Ci-Cg); Fenil-S-(alquilenilo sustituido; Fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-C8); Fenil-S(0)-(alquilenilo -Cs) sustituido; Fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-C8); y Fenil-S(0)2-(alquilenilo C Cg) sustituido; en donde R1 y R2 no se seleccionan ambos entre: H; Alquilo CI-CÓ; Alquenilo C2-C6; Alquinilo C2-C6; y Cicloalquilo C3-C6; Cada R3, independientemente,, se selecciona entre: H; Alquilo Ci-C6; Alquilo Ci-Ce sustituido; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Fenil-(alquilenilo C Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Nañil-(alquilenilo Ci-Ce); Nañil-(alquilenilo Ci-Cé) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo CÍ-CÓ); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; Cada uno de S, T, U y W es C-R4; o Uno de S, T, UyW es N y los otros tres de S, T, U y W son C-R4; o Dos de S, T, U y W so N y los otros dos de S, T, U y W son C-R4; o T es C-R4 y cada uno de S, U yW esN; o U es C-R4 y cada uno de S, T y W es N; o S es C-R4 y cada uno de T, U y W es N; Cada R4 independientemente, se selecciona entre: H; F; C¾; CF3; C(0)H; CN;- HO; C¾0; C(F)¾0; C(H)F20; y CF30; V es heteroarilenilo de 5 miembros, y Q se selecciona entre: 0C¾; N(R6)C¾; 0C(0); CH(R6)C(0); OC( 6); CH(R6)C(NR6); N(R6)C(0); N(R6)C(S); N(R6)C(NR6); N(R )C¾; SC(O); CH(R6)C(S); SC(NR6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=C; CH2OC; C=CCH2; CF2C=C; C=CCF2; o V es C(0)0, C(S)0, C(0)N(R5) o C(S)N(R5); y Q se selecciona entre: OCH2; N(R6)CH2; CH(R6)C(0); OC(NR6); CH(R6)C( R6); N(R6)C(NR6); N(R6)CH2; CH(R6)C(S); SC(NR6); trans-(H)C=C(H); cis-(H)C=C(H); C=CCH2; OCCF2; Vx-V y -x R5 es H o alquilo i- e, R6 es H, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-C6); Cada V1 es, independientemente, C(H) o N; Cada grupo "sustituido" contiene de 1 a 4 sustituy entes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado, independientemente, entre: Alquilo C\-Ce, Alquenilo C2-C6; Alquinilo C2-C6; Cicloalquilo C3-C6; Cicloalquil C3-C6-metilo; Fenilo; Fenilmetilo; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo; Ciano; CF3; (Alquü Ci-C6)-OC(0); HOCH2; (Alquü C1-C6)-OCH2; H2NCH2; (Alquü C1-C6)-N(H)CH2; (Alquü Ci-C6)2-NCH2; N(H 2CO; (Alquü Ci-C6)-N(H)C(0); (Alquü Ci-C6)2-NC(0); N(E5)2C(0)N(H); (Alquü Ci-C6)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(alquilo d-C6); (Alquü d-C6)-N(H)C(0)N(alquüo Ci-C6); (Alquü d-C6)2-NC(0)N(H); (Alquü C1-C6)2-NC(0)N(alquilo d-C6); N(H)2C(0)0; (Alquü d-C6)-N(H)C(0)0; (Alquü d-C6)2-NC(0)0; HO; (Alquü Ci-C6)-0; CF30; CF2(H)0; CF(H)20; H2N; (Alqml d-C6)-N(H); (Alquil C1-C6)2-N; 02N; (Alquil C1-C6)-S; (Alquü d-C6)-S(0); (Alquil C1-C6)-S(0)2; (Alquü d-Ce^-NS^a; (Alquü C1-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquüenilo Ci-C8)m; y (Alquü C1-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquüenüo CrC8)m; en donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono puede estar además seleccionado, independientemente, entre: Halo; H02C; y OCH20, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros; en donde 2 sustituyentes se pueden tomar junto con un átomo de carbono al que ambos están unidos para formar el grupo C=0; en donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, se pueden tomar junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo Ci-Ce," m es un número entero de 0 o 1; en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NEí, 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultánemante, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcionalmen-te sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1S(0)¾ 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo Ci-Ce), y en donde cuando están presentes dos áto- mos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opcio-nalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H , 1 N(alquilo Ci-C6) y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, N(H) y N(alquilo CÍ-CÓ), y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil CÍ-CÓ^-N, los grupos alquilo Ci-Ce pue-den tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente.
2. Un compuesto de Fórmula la o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; la que: R y R , independientemente, se seleccionan entre: Alquilo I-CÉ, sustituido; Alquenilo C2-C6 sustituido; Alquinilo C2-C6 sustituido; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo CI-CÓ) sustituido; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-(alquilenilo CÍ-CÓ) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo \-Q ) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo -Cé); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C ) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; R30-(alquilenilo CÍ-C6); R30-(alquilenilo Ci-C6) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Naftilo; Naftilo sustituido; Heteroarilo de 5 o 6 miembros; Heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros; Heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido; Fenil-0-(alquilenilo Ci-Cg); Fenil-0-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido; Fenil-S-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-S-(alquilenilo Ci-Cs) sustituido; Fenil-S(0)-(alquilenilo Ci-Cg); Fenil-S(0)-(alquilemlo Ci-Cs) sustituido; Fenü-S(0)2-(alquilenilo d-C8); y Fenil-S(0)2-(alquilenilo Ci-Cg) sustituido; Cada R3, independientemente, se selecciona entre: Alquilo C C6 sustituido; Cicloalquilo C3-C6 sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Cé); Fenil-(alquilenilo C Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenilo; Fenilo sustituido; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros; Heteroarilo de 5, 6, 9 y 10 miembros sustituido; Cada uno de S, T, U y W es C-R4; o Uno de S, T, U y W es N y los otros tres de S, T, U y W son C-R4; c Dos de S, T, U y W son N y los otros dos de S, T, U y W son C-R4; T es C-R4 y cada uno de S, U y W es N; o U es C-R4 y cada uno de S, T y W es N; o S es C-R4 y cada uno de T, U y W es N; Cada R4, independientemente, se selecciona entre: H, F, CH3, CF3, C(0)H, CN, HO, CH30, C(F)H20, C(H)F20 y CF30; V es un heteroarilenilo de 5 miembros, y Q se selecciona entre: OC¾ N(R6)CH¾ OC(O), CH(R6)C(0), OC( R6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(0), N(R6)C(S), N(R6)C(NR6), N(R6)C¾, SC(0), CH(R6)C(S), SC(NR6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H), C=C, CH2C=C, C=CCH2, CF2C=C, V es C(0)0, C(S)0, C(0)N(R5) o C(S)N(R5); y Q se selecciona entre: OCH¾ N(R6)CH¾ CH(R6)C(0), OC(NR6), CH(R6)C(NR6), N(R6)C(NR6), N(R6)CH2, CH(R6)C(S), SC( R6), trans-(H)C=C(H), cis-(H)C=C(H , C=CCH2, OCCF¾ R5 es H o alquilo Ci-Ce, R6 es H, alquilo Ci-Ce, cicloalquüo C3-C6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; bencilo; o heteroarilo de 5. o 6 miembros; X es O, S, N(H) o N(alquilo Ci-C6); Cada V1 es, independientemente, C(H) o N; Cada grupo "sustituido" contiene de 1 a 4 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, sobre un átomo de carbono o nitrógeno, seleccionado, independientemente, entre: Alquilo C Ce; Alquenilo C2-C6; Alquinilo C2-C6; Cicloalquüo C3-C6; Cicloalquil C3-C6-metilo; Fenilo; Fenilmetilo; Heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; Heterocicloalquil de 3 a 6 miembros-metilo; Ciano; CF3; (Alquil d-C6)-OC(0); HOCH2; (Alquü C1-C6)-OCH2; H2NCH2; (Alquü C!-C6)-N(H)CH2; (Alquü C1-C6)2-NCH2; N(H)2CO; (Alquü C!-C6)-N(H)C(0); - (Alquü Ci-C6)2-NC(0); N(H)2C(0)N(H); (Alquü Ci-C6)-N(H)C(0)N(H); N(H)2C(0)N(alquüo d-Cg); (Alquü Ci-C6)-N(H)C(0)N-(alquüo Ci-Ce); (Alquü Ci-C6)2-NC(0)N(H); (Alquü Ci-C6)2-NC(0)N(alquilo d-Cg); N(H)2C(0)0; (Alquü C!-C6)-N(H)C(0)0; (Alquü ?!-06)2-??(0)0; HO; (Alquü C!-C6)-0; CF3O; CF2(H)0; CF(H)20; ¾N; (Alquü CrC6)-N(H); (Alquü Ci-Ce N; 02N; (Alquü Ci-C6)-S; (Alquü CrC6)-S(0); (Alquü CrC6)-S(0)2; (Alquü d-C6)2-NS(0); (Alquü Ci-C6)-S(0)2-N(H)-C(0)-(alquüenüo CrC8)m; (Alquü C1-C6)-C(0)-N(H)-S(0)2-(alquüenüo Ci-C8)m; HO-C(=0)-(alquilenüo C -C3); HO-C(=0)-(cicloalquilen-l-üo C3-C6); Fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, OH, OCH3, C=N, COOH, COOCH3, C(=0)CH3 y CF3; heteroarilo de 5 o 6 miembros; heteroarüo de 5 o 6 miembros sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre F, Cl, OH, OCH3, C=N, COOH, COOCH3, C(=0)CH3 y CF3; SO3H; P03¾; y R7R7a-(J)ni-N(H)CH2, en donde m es un número entero de 0 a 1; J es N-C(=0); y R7 y R7a, se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquüo Ci-C6, (alquil alquilo Ci-C6 sustituido con 1 o 2 OH, alquü C1-C3.-0-(alquüenüo Ci-C3), heteroaril de 5 o 6 miembros-C(=0) y (alquil Ci-C6)-S(0)2; o R7 y R7a pueden to- marse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos ambos para formar (i) un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con un C¾ u oxo (es decir, =0), que contiene el átomo de mtrógeno, O o 1 átomos de O o S, y átomos de carbono o (ii) un heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene el átomo de nitrógeno, O o 1 átomos de N adicionales, y átomos de carbono; en donde cada sustituyente sobre un átomo de carbono puede estar además seleccionado, independientemente, entre: Halo; H02C; y OCH20, en donde cada O está unido a átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de 5 miembros; en donde 2 sustituyentes pueden tomarse junto con un átomo de carbono al que ambos están unidos para formar el grupo C=0; en donde dos átomos de carbono adyacentes, sustancialmente sp2, pueden tomarse junto con un sustituyente dirradicálico para formar un dirradical cíclico seleccionado entre: R es H o alquilo Ci-Ce; m es un número entero de 0 o 1; en donde cada heteroarilenilo de 5 miembros, independientemente, es un anillo de 5 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 NH, 1 N(alquilo Ci-Ce) y 4 N, en donde los átomos de O y S no están presentes simultánemante, y en donde el heteroarilenilo puede estar opcionalmen-te sin sustituir o sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre fluoro, metilo, hidroxi, trifluorometilo, ciano y acetilo; en donde cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1S(0)2, 1 N, 2 N(H) y 2 N(alquilo Ci-Ce), y en donde cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S no están unidos entre sí, y en donde el anillo es saturado o contiene opc o- nalmente un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno; en donde cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo i-Ce) y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre N, TM(H) y N(alquilo Ci-C6), y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos; y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos biciclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando los átomos de O y S están presentes simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; en donde con cualquier grupo (alquil -Ce^-N, los grupos alquilo Ci-Ce pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; y en donde cada grupo y cada sustituyente citado anteriormente se selecciona de forma independiente.
3. El compuesto según la reivindicación 2, o una de sus sales farmacéu-ticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH, y V se selecciona de los grupos: en donde X es O, S o N(H).
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH y Q es C=C o N(R6)C)0).
5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH y Q se selecciona entre: en donde X es O, S o N(H).
6. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde cada uno de S, T, U y W es CH o uno de S, T, U y W es N y cada uno de los otros tres S, T, U y W es CH y cada uno de R1 y R2 se selecciona, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo Ci-Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquüenilo Ci-Ce) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo CÍ-C6) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los beteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos biciclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando están presentes los átomos de O y S simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustituyente se selecciona de forma independiente.
7. El compuesto según la reivindicación 2 de Fórmulas Ha, III, IV, V, vi, vnuvm ?? o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que T es CH o N, X es O, S o N H), y cada uno de R1 y R2 se seleccio- na, independientemente, entre: Cicloalquil C3-C6-(alquilenilo i-Ce) sustituido; Fenil-(alquilenilo Ci-Ce); Fenil-(alquilenilo C Ce) sustituido; Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Cí-Ce); y Heteroaril de 5, 6, 9 y 10 miembros-(alquilenilo Ci-C¿) sustituido; en donde cada heteroarilo contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre 1 0, 1 S, 1 N(H , 1 N(alquilo C Ce) y 4 N, y los heteroarilos de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos y los heteroarilos de 9 y 10 miembros son anillos bicíclicos 6,5-condensados y 6,6-condensados, respectivamente, en donde al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en donde cuando están presentes los átomos de O y S simultáneamente, los átomos de O y S no están unidos entre sí; y en donde cada grupo y cada sustítuyente se selecciona de forma independiente.
8. Un compuesto seleccionado entre: Ácido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofeml)prop-l-mü]fenü}tetrazol-2-ilmetñ)benzoico; Ácido 4-(5-{5-[3-(4-metoxifenü)prop-l-inü]pM benzoico; Ácido [4-(5-{3-[3-(4-fluorofenil)prop-l-inü]fenü}tetrazol-2-ümetü)fenil]-acé-tico; Ácido 4-(5-{3-[3 4-fluorofeml)prop-l- ]fenil}-[l,3,4 benzoico; Ácido 4-{5-[2-(4-fluorobencücarbamoil)pmdm^ zoico; y Acido 4-(5-{3-[3-(4-fluorofeml)prop-l-inü]^ nocarboxílico; Ácido l-[4-(5-{3-[3-(4-fluorofernl)prop-l-i^^ ciclopropanocarboxílico; Ácido 3-(5-{3-[3-(4-fluorofenü)prop-l-M^ y Ácido 4-{5-[2-(4-fluorobencilcajbamoñ)-6-metüpiridin-4-il]tetrazol-2-ñme-til}benzoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables.
10. Un método para tratar osteoartntis o artritis reumatoide, que comprende administrar al paciente que padece osteoartritis o artritis reumatoide una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de Fórmula I según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. RESUMEN Esta invención proporciona compuestos definidos por la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que R1, Q, S, T, U, V y R2 son como se han definido en la memoria. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido en la memoria descriptiva, junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona también métodos para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprenden administrar al animal un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ya sea a solas o en una composición farmacéutica. La invención proporciona también métodos para tratar enfermedades tales como cardiopatías, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide, artritis distinta de la osteoartritis y de la artritis reumatoide, insuficiencia cardiaca, enfermedad inflamatoria intestinal, insuficiencia cardiaca, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, soriasis, ateros-clerosis y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un com- puesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ya sea a solas o en composición farmacéutica. La invención proporciona también combinaciones, que comprende un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se ha descrito en la memoria descriptiva.
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