RS20050915A - Supstituisani derivati indazolil (indolil)maleimida kao inhibitori kinaze - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na nova indazolil-supstituisana pirolin jedinjenja formule (I): Formula (I), R2 se bira iz grupe koju čine -C1-8alkil-Z, -C2-8alkenil-Z i -C2-8alkiniil-Z; gde su -C1-8alkil-Z, -C2-8alkenil-Z i -C2-8alkiniil-Z i Z 5 do 6 člani aromatski monociklični heteroaril prsten koji ima od 2 do 4 heteroatoma. Ova jedinjenja su korisna kao inhibitori kinaza ili dva tipa kinaza, postupci za dobijanje takvih jedinjenja i postupci za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza.

Description

SUPSTITUISANI INDAZOLIL(INDOLIL)MALEIMID

DERIVATI KAO INHIBITORI KINAZA

Ova prijava se poziva na pravo prioriteta privremene patentne prijave Red. br. 60/478,516 podnete 13 juna, 2003 koja je ovde uključena ovim navođenjem.

Ovaj pronalazak se odnosi na određena nova jedinjenja, postupke za njihovo dobijanje i postupke za tretiranje ili ublažavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na indazolil supstituisana pirolin jedinjenja koja su korisna kao selektivni inhibitori kinaze ili dva tipa kinaze, postupke za dobijanje takvih jedinjenja i postupke za tretiranje ili poboljšavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza.

United States Patent 5,057,614 Daviš, et. al., opisuje supstituisana pirol jedinjenja formule I: gde R<1>označava vodonik, alkil, aril (ograničen na fenil), aralkil (ograničen na fenilalkil), alkoksialkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, trialkiiaminoalkil, aminoalkilaminoalkil, azidoalkil, acilaminoalkil, aciitioalkil, alkilsulfonilaminoalkil, arilsulfonilaminoalkil, merkaptoalkil, alkiltioalkil, alkilsulfinilalkil, alkilsulfonilalkil, alkilslufoniloksialkil, alkilkarboniloksialkil, cijanoalkil, amidinoalkil, izotiocijanatoalkil, glukopiranozil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, hidroksialkiltioalkil, merkaptoalkiltioalkil, ariltioalkil ili karboksialkiltioalkil ili grupa formule

u kojima Het označava heterociklil grupu, W označava NH, S ili vezu, T označava NH ili S, V označava O, S, NH, NN02, NCN OR CHN02, Z označava alkiltio, amino, monoalkilamino ili dialkilamino, Im označava 1-imidazolil, Ar označava aril, i n iznosi 2-6; R<2>označava vodonik, alkil, aralkil, alkoksialkil, hidroksialkil, haloalkil, aminoalkil, monoalkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, acilaminoalkil, alkilsulfonilaminoalkil, arilsulfonilaminoalkil, merkaptoalkil, alkiltioalkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, aminokarbonilalkil, alkiltio ili alkilsulfinil; R<3>označava karbocikličnu ili heterocikličnu aromatsku grupu; R<4>, R<5>,R<6>i R<7>svaki nezavisno označava vodonik, halogen, hidroksi, alkoksi, ariloksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil; i jedan od X i Y označava O a drugi označava 0, S, (H,OH) ili (H,H); uz uslov da R<1>ima značenje različito od vodonika kada R<2>označava vodonik, R<3>označava 3-indolil ili 6-hidroksi-3-indolil,R<4>,R<5>iR<7>svaki označava vodonik, R<6>označava vodonik ili hidroksi i X i Y oba označavaju 0 i kada R<2>označava vodonik, R<3>označava 3-indolil,R<4>,R<5>,R<6>iR<7>svaki označava vodonik, X označava (H,H) i Y

označava O; kao i farmaceutski prihvatljive soli kiselih jedinjenja formule I sa bazama i baznih jedinjenja formule I sa kiselinama, kao terapeutski aktivne supstance za upotrebu u kontrolisanju ili prevenciji inflamatornih, imunoloških bronhopulmonarnih i kardiovaskularnih poremećaja.

Nova jedinjenja ovog pronalaska su strukturno različita od onih koja su opisana od strane Davis-ovog 5,057,614 patenta. Posebno, Davis-ov 5,057,614 patent opisuje indolil supstituisana pirol jedinjenja formule I koja se dalje mogu supstituisati u položaju R<3>position sa karbocikličnom ili heterocikličnom aromatskom grupom. Karbociklična aromatska grupa označena sa R<3>može biti monociklična ili policiklična grupa, poželjno monociklična ili biciklična grupa, tj. fenil ili naftil, koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., sa jednim ili više, poželjno jednim do tri, supstituenta koji se bira između halogena, alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, alkiltio, alkilsulfinil i alkilsulfonil. Za razliku od jedinjenja ovog pronalaska, primeri karbocikličnih aromatskih grupa koje su u Davis-ovom '614 patentu označene sa R<3>su fenil, 2- 3-, ili 4-hlorofenil, 3-bromofenil, 2- ili 3-metilfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-metoksifenil, 2- ili 3-trif I uorometilf en i 1, 2-, 3-, ili 4-nitrofenil, 3-, ili 4-aminofenil, 4-metiltiofenil, 4-metilsulfinilfenil, 4-metilsulfonilfenil i 1-, ili 2-naftil. Heterociklična aromatska grupa označena sa R<3>može biti 5- ili 6-člana heterociklična aromatska grupa koja može opcionalno nositi kondenzovan benzen prsten i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., sa jednim ili više, poželjno jednim do tri, supstituenta koji se bira između halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, mono- ili dialkilamino, alkiltio, alkilsulfinil i alkilsulfonil. Za razliku od jedinjenja ovog pronalaska, primeri heterocikličnih aromatskih grupa koje su u Davis-ovom '614 patentu označene sa R<3>su 2-, ili 3-tienil, 3-benzotienil, 1 -metil-2-pirolil, 1-benzimidazolil, 3-indolil, 1-ili 2-metil-3-indolil, 1-metoksimetil-3-indolil, 1-(1-metoksietil)-3-indolil, 1-(2-hidroksipropil)-3-indolil, 1-(4-hidroksibutil)-3-indolil, 1 -[1 -(2-hidroksietiltio)etil]-3-indolil, 1 -[1 -(2-merkaptoetiltio)etil]-3-indolil, 1-(1-feniltioetil)-3-indolil, 1-[1-(karboksimetiltio)etil]-3-indolil i 1 -benzil-3-indolil.

United States Patent 5,721,245 Daviš, et. a!., opisuje supstituisana 4-[3-indolil]-1 H-pirolon jedinjenja formule I:

gde je R vodonik ili hidroksi, R<1>i R<2>uzeti zajedno čine grupu formule -(CH2)n- i R<7>je vodonik ili R<1>i R<7>uzeti zajedno čine grupu formule -(CH2)n- i R2 je vodonik; R<3>je aril ili aromatska heterociklična grupa; R<4>, R5 ili R<6>su svaki nezavisno vodonik, halogen, alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, alkiltio, alkilsulfinil ili alkilsulfonil; R<8>je grupa formule -(CH2)P-R<9>ili -(CH2)q-R<10>;R9jevodonik, alkilkarbonil, aminoalkilkarbonil, cijano, amidino, alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, alkilsulfonil, aminokarbonil ili aminotiokarbonil; R<10>je hidroksi, alkoksi, halogen, amino, monoalkilamino, dialkilamino, trialkilamino, azido, acilamino, alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alkiltio, alkoksikarbonilamino, aminoacilamino, aminokarbonilamino, izotiocijanato, alkilkarboniloksi, alkilsulfoniloksi ili arilsulfoniloksi, 5- ili 6-člani zasićeni heterociklo koji sadrži azot vezan preko atoma azota ili grupa formule -U-C(V)-W; U je S ili NH; V je NH, NN02lNCN, CHNO2', Wje amino, monoalkilamino ili dialkilamino; jedan od X i Y je 0 a drugi je O ili (H,H); Z je CH ili N; m, p i q su, nezavisno, ceo broj od 0 do 5, i n je ceo broj od 1 do 5, uz uslova da q i m budu, nezavisno, 2 do 5 kada Z predstavlja N; kao i farmaceutski prihvatljive soli kiselih jedinjenja formule I sa bazama i baznih jedinjenja formule I sa kiselinama, kao terapeutski aktivne supstance za upotrebu u kontrolisanju ili prevenciji inflamatornih, imunoloških bronhopulmonarnih i kardiovaskularnih poremećaja.

Nova jedinjenja ovog pronalaska su strukturno različita od onih opisanih u Davis-ovom 5,721,245 patentu. Detaljnije, Davis-ov 5,721,245 patent opisuje 4-[3-indolil]-1 H-pirolon jedinjenja formule I koji može dalje biti supstituisan u položaju R<3>sa aril ili aromatskom heterocikličnom grupom. Termin "aril", sam ili u kombinaciji označava monocikličnu ili policikličnu grupu, poželjno monocikličnu ili bicikličnu grupu, npr., fenil ili naftil, koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., sa jednim ili više, poželjno sa jednim do tri, supstituenta koji se bira između halogena, alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, alkiltio, alkilsulfinil i alkilsulfonil. Za razliku od jedinjenja ovog pronalaska, primri takvih aril grupa u Davis-ovom '245 patentu su fenil, 2-hlorofenil, 3-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-bromofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 2,5-dimetilfenil, 4-metoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfenil, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 3-aminofenil, 4-aminofenil, 4-metiltiofenil, 4-metilsulfinilfenil, 4- metilsulfonilfenil, 1-naftil, 2-naftil i si. Termin "aromatski heterociklo" označava 5- ili 6-članu heterocikličnu aromatsku grupu koja može opcionalno nositi kondenzovan benzen prsten i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., sa jednim ili više, poželjno sa jednim do tri, supstituenta koji se bira između halogena, alkil, hidroksi, alkoksi, haloalkil, nitro, amino, acilamino, alkiltio, alkilsulfinil i alkilsulfonil. Za razliku od jedinjenja ovog pronalaska, primeri takvih heterocikličnih grupa u Davis-ovom '245 patentu su 2-tienil, 3-tienil, 3-benzotienil, 3-benzofuranil, 2-pirolil, 3-indolil i si. koje mogu biti supstituisane ili nesupstituisane na navedeni način. Zasićeni 5- ili 6-člani heterocikli koji sadrže azot vezani preko atoma azota mogu sadržati jedan dodatni atom azota ili kiseonika ili sumpora, primeri takvih heterocikla su pirolidino, piperidino, piperazino, morfolino i tiomorfolino.

United States Patent 5,624,949 Heath, Jr., et. al., opisuje bis-indolmaleimid derivate formule:

gde W predstavlja -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CO-, C2-C6alkilen, supstituisani alkilen,

C2-Cealkenilen, -aril-, -aril(CH2)mO-, -heterociklo-, -heterociklo-(CH2)mO-, - kondenzovan biciklični-, -kondenzovan biciklični-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, - CONH- ili -NHCO-; X i Y su nezavisno C1-C4alkilen, supstituisani alkilen, ili se, X, Y i W zajedno kombinuju da bi sačinjavali (CH2)n-AA-; R1je nezavisno vodonik, halo, C1-C4alkil, hidroksi, C1-C4alkoksi, haloalkil, nitro, NR4R5ili -NHCO(d-C4)alkil; R2je vodonik, CH3CO-, NH2ili hidroksi; R3je vodonik, (CH2)maril, C^- C4 alkil, -COO(Ci-C4alkil), -CONR4R5, -C(C=NH)NH2, -SO(C1-C4alkil), -S02(NR4R5) ili -S02(Ci-C4alkil); R4i R5su nezavisno vodonik, C1-C4alkil, fenil, benzil, ili se kombinuju sa azotom za koga su vezani da bi formirali zasićen ili nezasićen 5 ili 6 člani prsten; AA je neki ostatak aminokiseline; m je nezavisno 0, 1, 2 ili 3; i n je nezavisno 2, 3, 4 ili 5, kao inhibitore protein kinaze C (PKC) i kao selektivne PKCpM i PKCpMI inhibitore.

Patentna prijava WO 00/06564 opisuje disupstituisana maleimid jedinjenja formule (I):

gde R<1>predstavlja vodonik ili alkil; R<2>predstavlja aril, cik!oa!kil ili heterociklo; R<3>, R<5>,R<6>, R<7>i R<8>svaki predstavlja vodonik, halogen, hidroksi, amino, alkil ili alkoksi; i R<4>je W, ili R<4>i R<3>iliR4 i R<5>mogu zajedno formirati prsten supstituisan sa W; gde W predstavlja -(CH2)i-(Y)m-(CH2)n-Z, kao PKCp inhibitore

Patentna prijava WO 00/21927 opisuje 3-amino-4-arimaleimid jedinjenja koja imaju formulu (I):

ili njihov farmaceutski prihvatljiv derivat, gde: R je vodonik, alkil, aril ili aralkil; R<1>je vodonik, alkil, aralkil, hidroksialkil ili alkoksialkil; R<2>je supstituisani ili nesupstituisani aril ili supstituisani ili nesupstituisani heterociklil; R<3>je vodonik, supstituisani ili nesupstituisani alkil, cikloalkil, alkoksialkil, supstituisani ili nesupstituisani aril, supstituisani ili nesupstituisani heterociklil ili aralkil gde je ovaj aril ostatak supstituisan ili nesupstituisan; ili, R<1>i R<3>zajedno sa azotom za kojeg su vezani formiraju jedan ili kondenzovan, opcionalno supstituisan, zasićen ili nezasićen heterociklični prsten, i postupak za tretiranje stanja povezanih sa potrebom za inhibiranjem GSK-3, kao što su didabetes, demencije kao što je Alzheimer-ova bolest i manična depresija.

Indazolil-supstituisana pirolin jedinjenja ovog pronalaska do sada nisu otkrivena.

Prema tome, cilj ovog pronalaska je da obezbedi indazolil-supstituisana pirolin jedinjenja korisna kao inhibitori kinaza ili dva tipa kinaza (tačnije, kinaza koje se biraju između protein kinaza C ili glikogen sintaze kinaze-3; i, još tačnije, kinaze koje se biraju između protein kinaza C a, protein kinaza C 3 (npr. protein kinaza C (3-I i protein kinaza C (3-II), protein kinaza C v ili glikogen sintaze kinaze-3(3), postupke za njihovo dobijanje i postupke za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza.

Ovaj pronalazak se odnosi na indazolil-supstituisana pirolin jedinjenja formule (I)

gde

R<1>se bira iz grupe koju čine:

vodonik,

Ci-4alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil i C3-8Cik!oalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i C3-scikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(d-8)alkil, -0-(d-8)alkil-OH, -0-(d-8)alkil-0-(Ci-8)alkil, -0-(Ci-8)alkil-NH2, -0-(Ci-8)alkil-NH-(Ci-8)alkil, -0-(d-8)alkil-N[(C1.8)alkil]2j-0-(Ci^)alkil-S-(Ci^)alkil, -0-(Ci^)alkil-S02-(Ci^)alkil, -0-(Ci.

8)alkil-S02-NH2, -0-(d-8)alkil-SC>2-NH-(d-8)alkil, -0-(d-B)alkil-S02-N[(d-8)alkil]2, -0-C(0)H,-0-C(0)-(C^)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(d-8)alkil, -0-C(0)-N[(Ci^)alkil]2, -0-(Ci^)alkil-C(0)H, -0-(d^)alkil-C(0)-{d*)alkil, -0-(Ci.8)alkil-C02H, -0-(Ci-a)alkil-C(0)-0-(Ci.8)alkil, -0-(C^)alkil-C(0)-NH2, -0-(d-8)alkil-C(0)-NH-{d-8)alkil, -0-{Ci^)alkil-C(0>-N[(Ci-8)alkil]2l-C(0)H, -C(0)-(Ci.s)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci^)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(0)-N[(d.8)alkil]2, -SH, -S-(d.8)alkil, -S-(d-8)alkil-S-(d-8)alkil, -S-(d.8)alkil-0-(d-s)alkil, -S-(Ci^)alkil-0-(Ci^)alkil-OH, -S-(Ci^)alkil-0-(Ci-8)alkil-NH2, -S-(Ci-8)alkil-0-(Ci-8)alkil-NH-(Ci.8)alkil, -S-(d.8)alkil-0-(d-8)alkil-N[(d.8)alkil]2, -S-(Ci^)alkil-NH-(Ci.8)alkil, -S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-s)alkil, -S02-N[(Ci-s)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-galkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, - (d-8)alkil-0H, -(C^Jalkil-O^d^alkil, -(Ci^)alkil-NH2, -(C^)alkil-NH-(Ci^)alkil, -(d^)alkil-N[(d-*)alkil]2, -(Ci^)alkil-S-(Ci^)alkil, -C(0)-(C^)alkil, -C(0)-0-(d.

8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2, -S02-(d.8)alkil, - " S02-NH2, -S02-NH-(Ci-8)alkil, -S02-N[(Ci-s)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(d^)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, d-salkil, d_8alkoksi, amino

(supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci.8alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-8)alkil, (halo)i.3(Ci^)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil i nitro)), cijano, (halo)i.3lhidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril

(gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-salkil, d-8alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci_8alkil), cijano, halo, (halo)i 3(Ci_8)alkil, (halo)13(d-8)alkoksi,

hidroksi, hidroksi(Ci-8)alkil i nitro)},

-C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d-s)alkil,

-C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(C,.8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -S02-aril,

heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci.8alkil, C^alkenil, C2-8alkinil, d-salkoksi, -C(0)H, -dOHd-^alkil, - C02H, -C(0)-0-(Ci_8)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(C1.8)alkil, -C(O)-N[(d-s)alkil]2, -SH, -S-(C1.8)alkil, -S02-(C^)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci.s)alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-8alkil, C^alkenil, C2.8alkinil, -

(Ci.8)alkil-NH2, -C(OMd-8)alkil, -C(0)-0-(d*)alkil, -C(0)-NH2>-C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(C^)alkil]2, -SCMd^alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d^)alkil, -

S02-N[(Ci.8)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(d-s)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2.8alkenil, C2_8alkinil, -(d-e)alkil-NH2, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(0)-N[(d.8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH-(Ci.8)alkil, -S02-N[(d.8)alkil]2 i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo^d-ejalkil-, (halo)i.3(d-8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil, nitro, aril,

-(Ci-8)alkil-aril, heteroaril i -(d-8)alkil-heteroaril}; R<2>se bira iz grupe koju čine -d_8alkil-Z, -C2.8alkenil-Z i -C2.8alkinil-Z; gde su -d- 8alkil, -C2-8alkenil i -C2-salkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, - dialkilamino, di(d-4)alkiiamino, d-4alkil, d-4alkoksi, (halo)1.3(Ci-4)alkil, (halo)1_3(Ci-4)alkoksi i hidroksi(d-4)alkil;

Z je 5 do 6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 2 do 4 heteroatoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan atom azota; gde je Z

opcionalno supstituisan sa R<5>;

R<5>je 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -d-salkil, -C2.salkenil, -C2-8alkinil, -C(0)H, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci.8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH(Ci^alkil), -C(0)-N(C^)alkil)2, -S02-(d-s)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(C^alkil), -S02-N(d-8alkil)2, -(C1.8)alkil-NH2, -(d-8)alkil-NH(Ci^alkil), -(Ci^)alki!-N(Ci-8alkil)2, -(Ci.8)alkil-(halo)1.3, -(d-8)alkil-OH, -aril, -

(Ci-8)a)kil-aril, heteroaril i -(Ci-s)alkil-heteroaril;

uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -Ci-8alkoksi, -(Ci-8)alkoksi-(halo)i.3l-SH, -S-(Ci-s)aikil, -N-R<6>, cijano, halo,

hidroksi, i nitro;

R<6>je 1 do 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, - d8alkil, -C^alkenil, -C2^alkinil, - C^cikloalkil, -C(0)H, -C(0)-(d-s)alkil, -C(0)-0-(d-B)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(C^alkil), -C(0)-N(Ci.8alkil)2, -S02-(d-8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(Ci^alkil), -S02-N(d^alkil)2, -C(N)-NH2, -C(N)-NH(d-salkil)

i -C(N)-N(C^alkil)2;

R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2^alkenil, C2.

salkinil, d-salkoksi, -C(0)H, -C(0)-(Ci-8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d-s)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(d-8)alkil]2, -SH, -S^d-sjalkil,

-S02-(Ci^)alkil, -SCVNH2, -S02NH-(d-8>alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-8alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, -(Ci-8)alkil-NH2, -C(0)-(d-8)alkil, - C(0)-0-(Ci.8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-8)alkil, -C(0)-N[(d-s)alkil]2, -S02-(Ci.8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-s)alkil, -S02-N[(d-8)a!kil]2 i -C(NH)-NH2), amino-(Ci-8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2.8alkenil, C2-8alkinil, -

(d.8)alkil-NH2, -C(0)-(d.8)alkil, -C(0)-d(d-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d8)alkil, -- S02-N[(d.8)alkilj2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)i.3(d.8)alkil-, (halo)i.3(Ci.8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil-, nitro, aril, -(Ci-8)alkil-aril, heteroaril i -(d-8)alkil-heteroaril;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Ovaj pronalazak se odnosi na indazolil-supstituisana jedinjenja korisna kao selektivni inhibitor kinaza ili dva tipa kinaza; tačnije, kinaza koje se biraju između protein kinaze C ili glikogen sintaze kinaze-3; i, još tačnije, kinaza koje se biraju između protein kinaze C a, protein kinaze C B (npr. protein kinaze C (31 i protein kinaze C (B-ll), protein kinaze C v ili glikogen sintaze kinaze-3p\

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupke za proizvodnju instant indazolil-supstituisanih jedinjenja i njihovih farmaceutskih preparata i medikamenata.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza. Posebno, postupak ovog pronalaska se odnosi na tretiranje ili poboljšavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza kao što su, bez ograničenja, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, poremećaji povezani sa dijabetesom, inflamatorne bolesti, imunološki poremećaji, dermatološki poremećaji, onkološki poremećaji i Poremećaji CNS.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja Formule (I) kod kojih se,R<1>bira iz grupe koju čine:

vodonik,

Ci-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil i C3-8Cikloalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i C3-8cikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci.4)alkil, -0-(Ci-4)alkil-OH, -0-(d-4)alkil-0-(Ci^)alkil. -0-(d-4)alkil-NH2, -0-(Cii)alkil-NH-(Ci.4)alkil, -0-(C,.4)alkil-N[(Ci.4)alkil]2, -0-(Ci-4)alkil-S-(Ci_4)alkil, -0-(Ci_4)alkil-S02-(Ci.4)alkil, -0-(d-4)alkil-S02-NH2, -0-(Ci-4)alkil-S02-NH-(Ci-4)alkil, -0-(Ci.4)alkil-S02-N[(Ci.

4)alkil]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-(d-4)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(d-4)alkil, -

0-C(0)-N[(d^)aikil]2, -0-(d^)alkil-C(0)H, -0-(d-4)alkil-C(0)-(d_4)alkil, -O-(d.4)alkil-C02H,,0-(Ci.4)alkil-C(0)-0-(Ci.4)alkilrO-(C1.4)alkil-C(0)-NH2, -0-(d. 4)alkil-C(0)-NH-(d.4)alkil,-0-(d.4)alkil-C(0)-N[(d.4)alkil]2, -C(0)H, -C(0)-(d-4)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(d.4)alkil]2, -SH, -S-(d.4)alkil, -S-(Ci-4)alkil-S-(Ci.4)alkil, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci.4)alkil, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci-4)alkil-OH, -S-(Ci-4)alkil-0-(Ci-4)alkil-NH2, -S^Ci.^alkil-O^Ci-^alkil-NH^d.^alkil, -S-(d^)alkil-0-(d^)alkil-N[(d-4)alkil]2, -S-(Ci^)alkil-NH-(Cii)alkil, S02d-4alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(d-4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se

nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, -

(d^)alkil-OH, -(di)alkil-0-(Cii)alkil, (Ci^)alkil-NH2, -d-4alkil-NH-(d-4)alkil, -

(d.4)alkil-N-(d.4)alkil]2, -(Ci.4)alkil-S-(d.4)alkil, -C(0)-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-(Ci.

4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(d.4)alkil]2, -S02-(CM)alkil, -

S02-NH2, -S02-NH-(Ci-4)alkil, -S02-N[(d.4)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(d-4)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, d^alkil, d^alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halo, (halo)1.3(Ci-4)alkil, (halo)i_3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-4)alkil i nitro)), cijano, (halo)i.3lhidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci^alkil, d-4alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halo, (halo)i-3(d-4)alkil, (halo)i.3(d.4)alkoksi,

hidroksi, hidroksi(d.4)alkil i nitro)},

-C(0)-(d.4)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d-4)alkil,

-C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -SOHd^alkil, -SO^aril,

heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, C2.4alkenil, C2-4alkinil, d^alkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-4)alkil, - C02H, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.4)alkil, -C(O)-N[(d.4)alkil]2, -SH, -S-(d-4)alkil, -S02-(Ci-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.

4)alkil, -S02-N[(Cii)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se

nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, C2-4alkenil, C2.4alkinil, -

(d_4)alkil-NH2, -C(0)-( C,^)alkil, -C(0)-0-(d.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(d.4)alkil]2, -S02-(d-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.4)alkil, -

S02-N[(Ci.4)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(Ci-4)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d.4alkil, C2-4alkenil, d_4alkinil, -(d-4)alkil-NH2, -C(0)-(Ci 4)alkil, -C(0)-0-

(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(C^)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2l-S02-(C,.4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci-4)alkil, -S02-N[(d-4)alkil]2 i -C(NH)-NH2), cijano,

halo, (halo)i.3(Ci.4)alkil, (halo)i.3(Ci.4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d4)alkil, nitro, aril, -(Ci.4)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-4)alkil-heteroaril}.

Poželjnije, R<1>se bira iz grupe koju čine:

vodonik,

Ci-4alkil, C2.4alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci-4)alkil, -0-(d-4)alkil-OH, -0-(Ci.4)alkil-NH-(Ci.4)alkil, -0-C(0)-(Ci.4)alkil, -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-(Ci.4)alkil,

amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci.4alkil, -( d-4)alkil-OH, -C(0)-0-(Ci-4)alkil i aril(Ci.4)alkil), hidroksi, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz

grupe koju čine Ci-^atkil i halo)},

aril i heteroaril {gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine C^alkil, C^alkoksi, - C02H, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(O)-N[(d-4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halo, (halo)i-3(d-4)alkil, (halo)i-3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d.4)alkil, aril i heteroaril}.

Poželjna jedinjenja ovog pronalaska su jedinjenja formule (I) wherein, R<1>se biraju iz grupe koju čine

vodonik,

d-4alkil, C2 4alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci-4)alkil-NH-(d-4)alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), hidroksi, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se

nezavisno biraju iz grupe koju čine d.4alkil i halo)},

aril i heteroaril {gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednini ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-4alkil, d-4alkoksi, -

C02H, -C(0)-0-(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2)-C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(O)-N[(Ci 4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d^alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-4)alkil, (halo)i_ 3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci-4)alkil, aril i heteroaril}.

Poželjnije, R<1>se bira iz grupe koju čine

vodonik,

d-4 alkil, C2_3alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(d-4)alkil-NH-( d-4)alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), hidroksi, pirolidinil, morfolinil, piperazinil (gde je piperazinil opcionalno supstituisan sa metil), fenil, naftalenil, benzo[b]tienil i hinolinil (gde su fenil benzo[b]tienil opcionalno supstituisani sa jednim do dva hloro

supstituenta)},

fenil, naftalenil, furil, tienil, piridinil, pirimidinil, benzo[b]tienil, hinolinil i izohinolinil (gde su fenil, naftalenil i piridinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, d^alkoksi, halo i hidroksi; i, gde je fenil opcionalno supstituisan sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fenil i tienil).

Zbog jasnoće, kada je R<2>alkinil-Z, nezasićena(e) veza(e) u alkinilu neće biti direktno vezana(e) za atom azota koji pripada Z ili indazolilu formule I.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) gde, R<2>se bira iz grupe koju čine: -d4alkil-Z, -d-4alkenil-Z i -d-4alkinil-Z; gde su -d-4alkil, -C2-4aikenil i -C^alkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, dialkilamino, di(d-4)alkilamino, d-4alkil, d-4alkoksi, (halo)1.3(Ci-4)alkil, (halo)i.3(d.4)alkoksi i hidroksi(d.4)alkil.

Poželjnije, R<2>se bira iz grupe koju čine:

-d-4alkil-Z; gde je -d_4alkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino:dialkilamino, di(Ci.4)alkilamino, C^alkil, Ci.4alkoksi, (halo)i.3(Ci-4)alkil, (halo)1-3(Ci-4)alkoksi i hidroksi(Ci-4)alkil.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule I gde je Z 5 do 6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 2 do 4 heteroatoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan atom azota koji se bira iz grupe koju čine pirazin, pirimidin, imidazol, piridazin, triazin, furazan, izoksazol, izotiazol, tiazol, izotiazol, triazol, oksatriazol i tetrazol.

Najpoželjnije je da se Z bira iz grupe koju čine imidazol, triazol, oksatriazol i tetrazol.

Najpoželjnije je da se Z bira iz grupe koju čine oksatriazol i tetrazol.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule I jde je R<5>1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, - Ci-^alkil, -C2-4alkenil, -C2.4alkinil, - C(0)H, -C(0)-(Ci.4)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-NH2l-C(NH)-NH2, - C(0)-NH(Ci.4alkil), -C(0)-N(Ci.4)alkil)2l-SO2-(d-0alkil, -S02-NH2, -S02-NH(d-4alkil), -S02-N(Ci-4alkil)2, -(Ci.4)alkil-NH2, -(Ci-4)alkil-NH(Ci.4alkil), -(d-4)alkil-N(Ciialkil)2, -(d^alkil-fhalo)^, -(d-4)alkil-OH, -aril, -(d-4)alkil-aril, heteroaril i -

(Ci.4)alkil-heteroaril;

uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -Ci-4alkoksi, -(Ci^alkoksKhalo^, -SH, -S-(Ci-4)alkil, -N-R<6>, cijano, halo, hidroksi, i nitro.

Poželjnije, R<5>je 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine -Ci-4alkil, -C2.4alkenil, -(Cii)alkil-NH2, -(Cii)alkil-NH(C1-4alkil), -(d-4)alkil-N(d-4alkil)2, -

(Ci.4)alkil-(halo)i.3, -(Ci.4)alkil-OH, -(d^alkil-aril, heteroaril i -(d^alkil-heteroaril;

uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine - d-4alkoksi, -(Ci.4)alkoksi-(halo)1.3, -S-(d-4)alkil, -N-R<6>, halo, i hidroksi.

Najpoželjnije R5 je -Ci-4alkil.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule I gde je R<6>1 do 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, - Ci-^afkil, -C2.4alkenil, -C^alkinil, -C^cikloalkil, -C(0)H, -C(0)-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-(d-4)alkil, - C(0)-NH2, -C(0)-NH(Ciialkil), -C(0)-N(Ci-4alkil)2l-S02-(d-4)alkil, -S02-NH2, - S02-NH(Ci.4alkil), -S02-N(d-4alkil)2, -C(N)-NH2, C(N)-NH(Ci-4alkil) i -C(N)-N(d-4alkil)2.

Poželjne realizacije ovog pronalaska uključuju jedinjenja formule (I) gde se, R<3>i R<4>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-4alkil, C^alkenil, C2-4alkinil, C^alkoksi, -C(0)H, -C(OMd-4)a!kil, -C02H, -C(0)-0-(d.4)alkil, -C(0)-NH2, - C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -SH, -S-(d-4)alkil, -S02-(Ci.4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(d-4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d^alkil, C2.4alkenil, C^alkinil, -(Ci.4)alkil-NH2, -C(0)-(d-4)alkil, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(O)-NH2, -C(0)-NH-(Cii)alkil, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -S02-(d-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Cii)alkil, -S02-N[(d-4)alkil]2 i -C(NH)-NH2), amino-(d-4)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C^alkil, C^alkenil, C2-4alkinil, -(d-4)alkil-NH2, -C(0)-(d-4)alkil, -C(O)-0-(d_4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d.4)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2, -S02-(d-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(Ci4)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)1.3(Ci.4)alkil, (halo)i.3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-4)alkil, nitro, aril, -(d.4)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-4)alkil-heteroaril.

Poželjnije, R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, d-4alkoksi, cijano i halogen.

Najpoželjnije, R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, metoksi, cijano i hloro.

Primeri jedinjenja formule (I) uključuju jedinjenja formule (la) (N1 i N2 za R<2>supstituent pokazuju da je R<2>vezan u položaju N1- ili N2- prstena indazola, respektivno):

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu se nalaziti u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Za medicinsku upotrebu, soli jedinjenja ovog pronalaska odnose se na ne-toksične "farmaceutski prihvatljive soli." Farmaceutski prihvatljivi oblici soli odobreni od strane FDA( Ref. International J. Pharm.1986, 33, 201-217;J. Pharm. ScL,1977,Jan, 66(1), p1) uključuju farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli ili bazne/katjonske soli. Farmaceutski prihvatljive kisele/anjonske soli uključuju, i nisu ograničene na acetate, benzensulfonate, benzoate, bikarbonate, bitartarate, bromide, kalcium edetate, kamzilate, karbonate, hloride, citrate, dihidrohloride, edetate, edizilate, estolate, ezilate, tumarate, gliceptate, glukonate, glutamate, glikolilarsanilate, heksilrezorcinate, hidrabamine, hidrobromide, hidrohloride, hidroksinaftoate, jodide, izetionate, laktate, laktobionate, malate, maleate, mandelate, mezilate, metilbromide, metilnitrate, metilsulfate, mukate, napsilate, nitrate, pamoate, pantotenate, fosfate/difosfate, poligalakturonate, salicilate, stearate, subacetate, sucinate, sulfate, tanate, tartarate, teoklate, tozilate i trietiodide. Farmaceutski prihvatljive bazne/katjonske soli uključuju, i ne ograničavaju se na aluminijum, benzatin, kalcijum, hloroprokain, holin, dietanolamin, etilendiamin, litijum, magnezijum, meglumin, kalijum, prokain, natrijum i cink. Međutim, druge soli mogu biti korisne u dobijanju jedinjenja ovog pronalaska ili njihovih farmaceutski prihvatljivijh soli. Organske i neorganske kiseline takođe uključuju, i ne ograničavaju se na, jodovodoničnu, perhlomu, sumpornu, fdosfornu, glikolnu, metansulfonsku, hidroksietansulfonsku, oksalnu, 2-naftalensulfonsku, p-toluensulfonsku, cikloheksansulfaminsku, saharinsku ili trifluorosirćetnu kiselinu.

Ovaj pronalazak u svoj obim uključuje i prolekove jedonjenja ovog pronalaska. U opštem slučaju, takvi prolekovi će biti funkcionalni derivati jedinjenja ovih jedinjenja koji se lako mogu prevestiin vivou tražena jedinjenja. Tako, u postupcima za tretiranje ovog pronalaska, termin "ordiniranje" će obuhvatiti tretiranje različitih opisanih poremećaja sa specifično opisanim jedinjenjem ili sa jedinjenjem koje ne mora biti specifično opisano, ali koje se prevodi u specificirano jedinjenjein vivoposle ordiniranja subjektu. Uobičajeni postupci za izbor i dobijanje pogodnih prolekova opisani su, npr., u " Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Ako jedinjenja prema ovom pronalasku imaju najmanje jedan hiralni centar, u skladu sa tim ona mogu egzistirati u obliku enantiomera. Ako jedinjenja imaju više hiralnih centara, ona dodatno mogu postojati u obliku diastereomera. Ako postupak za dobijanje ovih jedinjenja prema ovom pronalasku proizvodi smešu stereoizomera, ovi izomeri se mogu razdvojiti uobičajenim tehnikama kao što je preparativna hromatografija. Ova jedinjenja se mogu dobijati u racemskom obliku ili se mogu enantiomeri dobijati pojedinačno standardnim postupcima poznatim osobama verziranim u stanje tehnike, npr., putem enantio-specifične sinteze ili razdvajanjem, formiranjem diastereomernih parova stvaranjem soli sa optički aktivnom kiselinom, iza čega sledi frakciona kristalizacija i regeneracija slobodne baze. Ova jedinjenja se mogu takođe razdvajati putem formiranja diastereomernih estara ili amida, posle čega sledi hromatografsko razdvajanje i uklanjanje pomoćnog hirala. Alternativno, ova jedinjenja se mogu razdvajati upotrebom hiralne HPLC kolone. Podrazumeva se da svi takvi izomeri i njihove smeše spadaju u okvir ovog pronalaska.

U toku bilo kog postupka za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska može biti potrebno i/ili poželjno da se zaštite osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od molekula uključenih molekula. Ovo se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.VV. McOmie, Plenum Press, 1973; i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ove zaštitne grupe se mogu ukloniti u nekoj pogodnoj kasnijoj fazi korišćenjem postupaka poznatih u stanju tehnike.

Pored toga, neki od kristalnih oblika ovih jedinjenja mogu biti polimorfni i kao takvi su uključeni u ovaj pronalazak. Osim toga, neka od jedinjenja mogu formirati solvate sa vodom (tj. hidrate) ili organskim rastvaračima i takvi solvati su takođe uključeni u obim ovog pronalaska.

Ukoliko nije drugačije navedeno, termin "alkil" se odnosi na zasićen ravan ili račvast lanac koji se sastoji isključivo od 1-8 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom; poželjno, 1-6 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom; i, najpoželjnije, 1-4 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom. Termin "alkenil" se odnosi na parcijalno nezasićen ravan ili račvast lanac koji se sastoji isključivo od 2-8 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom koji sadrži najmanje jednu dvostruku vezu. Termin "alkinil" se odnosi na delimično nezasićen ravan ili račvast lanac koji se sastoji isključivo od 2-8 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu. Termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkil, gde je alkil kako je gore definisano. Termin "hidroksialkil" se odnosi na radikale kod kojih se alkil lanac završava sa hidroksi radikalom formule HO-alkil, gde je alkil kako je gore definisano. Alkil, alkenil i alkinil lanci su opcionalno supstituisani unutar alkil lanca ili na krajnjem atomu ugljenika.

Termin "cikloalkil" se odnosi na zasićen ili delimično nezasićen monociklični alkil prsten koji se sastoji od 3-8 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom ili zasiće ili delimično nezasićen bisiklični prsten koji se sastoji od 9 ili 10 atoma ugljenika supstituisanih sa vodonikom;. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.

Termin "heterociklil" kada se ovde koristi odnosi se na nesupstituisani ili supstituisani stablini tri do sedmočlani monociklični zasićeni ili delimično nezasićeni prstenasti sistem koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do tri heteroatoma koji se biraju između N, 0 ili S, ili stabilni osam do jedenaestočlani biciklični zasićeni ili delimično nezasićeni prstežnasti sistem koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do četiri heteroatoma koji se biraju između N, O, ili S. Bilo u monocikličnom ili bicikličnom prstenu heteroatomi sumpora i azota mogu biti opcionalno oksidisani, a atom azota može biti opcionalno kvaternizovan. Poželjni su zasićeni ili delimično nezasićeni prstenovi koji imaju pet do šest članova od kojih je najmanje jedan član N, O ili S atom i koji opcionalno sadrži jedan dodatni N, 0 ili S atom; zasićeni ili delimično nezasićeni biciklični prsteni koji imaju devet ili deset članova od kojih je najmanje jedan član N, 0 ili S atom i koji opcionalno sadrže jedan do dva dodatna N, O ili S atoma; gde navedeni devet ili deseto-člani biciklični prsten može imati jedan aromatski prsten i jedan nearmoatski prsten. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska prethodno definisani heterociklil ima kao dodatni heteroatom N, gde su najviše dva atoma azota susedna. Primeri uključuju, ali se ne ograničavaju na, pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, tiazolidinil, piperidinil, morfolinil ili piperazinil.

Termin "aril" se odnosi na aromatske monociklične prstene koji sadrže ugljenik i vodonik, kao što su ugljenični prsten koji sadrži 6 atoma ugljenika sa na njima supstituisanim atomima vodonika, neki aromatski biciklični prstenasti sistem koji sadrži 10 atoma ugljanika sa na njima supstituisanim vodonikom ili aromatski triciklični prstenasti sistem koji sadrži 14 atoma ugljenika sa atomima vodonika supstituisanim na njima. Takođe u okviru definicije arila uključeni su i biciklični i triciklični prstenasti sistemi (koji sadrže ugljnik i vodonik) gde je samo jedan od prstenova aromatski kao što su tetrahidronaftalen i indan. Atomi vodonika na monociklinim, bicikličnim i tricikličnim prstenovima mogu biti zamenjeni sa drugim grupama m supstituenttma kako je navedeno. Primeri uključuju, a nisu ograničeni na, fenil, naftalenil ili antracenil.

Termin "heteroaril" kada se ovde koristi predstavlja nesupstituisan ili supstituisan stabilan pet ili šestočlani monociklični heteroaromatski prstenasti sistem ili nesupstituisan ili supstituisan stabilan devet ili desetočlani biciklični heteroaromatski prstenasti sistem i nesupstituisan ili supstituisan stabilni dvanaest do četrnaestočlani triciklični prstenasti sistem koji se sastoji od atoma ugljenika i od jednog do četiri heteroatoma koji se biraju između N, O ili S, i gde heteroatom azota bilo kog od ovih heteroarila može opcionalno biti oksidisan, ili može opcionalo biti kvaternizovan. Poželjni heteroarili su aromatski monocilkični prsteni koji sadrže pet članova od kojih je najmanje jedan član N, O ili S atom i koji opcionalno sadrži jedan, dva ili tri dodatna N atoma; aromatski monociklični prsten koji ima šest članova od kojih jedan, dva ili tri člana su N atomi; aromatski biciklični prsten koji ima devet članova od kojih je najmanje jedan član N, 0 ili S atom i koji opcionalno sadrži jedan, dva ili tri dodatna N atoma; aromatski biciklični prsten koji ima deset članova od kojih su jedan, dva, tri ili četiri člana N atomi; ili, aromatski triciklični prstenasti sistem koji sadrži 13 članova od kojih je najmanje jedan član N, O ili S atom i koji opcionalno sadrži jedan, dva ili tri dodatna N atoma. U još jednoj realizaciji ovog pronalaska, prethodno definisani heteroarili imaju jao dodatni heteroatom N, od koji su najviše četiri atoma azota susedni. Primeri uključuju, i nisu ograničeni na, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, oksatriazol, tetrazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazin, indolil, indazolil, benzo(b)tienil, hinolinil, izohinolinil ili hinazolinil.

Kada god se termin "alkil" ili "aril", ili bilo koji od njihovih prefiksa, pojavi u imenu supstituenta (npr., aralkil, alkilamino) tumači se tako da ima ograničenja data gore za "alkil" i "aril." Naznačeni brojevi atoma ugljenika (npr., Ci-Ce) se odnose nezavisno na broja atoma ugljenika u alkil ili cikloalkil ostatku ili na alkil deo većeg supstituenta u kome se alkil pojavljuje kao njegov prefiks.

Po standardnim pravilima nomenklature koja se primenjuju u ćelom ovom opisu, prvo se opisuje terminalni deo naznačenog bočnog iza čega sledi susedna funkcionalnost iza mesta vezivanja. Tako, npr., "fenilCi-salkilamidoCi-ealkiI" substituent se odnosi na grupu formule:

Mesto vezivanja supstituenta može se takođe prikazati crticom da bi se označila tačka(e) vezivanja, iza čega sledi susedna funkcionalnost i završava se sa krajnjom funkcionalnošću kao što je, npr.,_-(Ci-6)alkil-C(0)NH-(Ci.6)alkil-fenil.

Namera nam je da definicija bilo kog supstituenta ili varijabile na određenoj lokaciji u molekulu bude nezavisna od njegove definicije na bilo kom drugom mestu u tom molekulu. Razume se da osoba verzirana u stanje tehnike može izvršiti izbor supstituenata i raspored supstitucije na jedinjenjima ovog pronalaska u- cilju dobijanja jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja se mogu lako sintetizovati tehnikama koje su poznate u stanju tehnike kao i ovde izloženim postupcima.

Jedna realizacija ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i bilo koje od gore opisanih jedinjenja. Kao ilustracija ovog pronalaska je farmaceutski preparat dobijen mešanjem bilo kog od jedinjenja opisanih gore i farmaceutski prihvatljivog nosača. Još jedna ilustracija ovog pronalaska je postupak za dobijanje farmaceutskog preparata koji se sastoji u mešanju bilo kog od gore opisanih jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača. Dalja ilustracija ovog pronalaska su farmaceutski preparati koji sadrže jedno ili više jedinjenja ovog pronalaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Kada se ovde koristi termin "preparat" ima za cilj da obuhvati proizvod koji sadrži određene sastojke u određenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji nastaje kao rezultat, direktno ili indirektno, iz kombinovanja određenih sastojaka u određenim količinama.

Jedinjenja ovog pronalaska su selektivni inhibiton kinaza ili dva tipa kinaza koji su korisni u postupku za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza. Tačnije, kinaze se biraju između protein kinaza C ili glikogen sintaze kinaze-3. Još tačnije, kinaze se biraju između protein kinaze C a, protein kinaze C (3-11, protein kinaze C v ili glikogen sintaze kinaze-3p.

Izomeri protein kinaze C

Poznato je da protein kinaze C igraju ključnu ulogu u međućelijskom prenosu signala (signalizacija ćelija-ćelija), ekspresiji gena i regulisanju diferencijacije i rasta ćelija. PKC familija se sastoji od dvanaest izomera koji se dalje klasifikuju u 3 podfamilije: klasične PKC izoforme zavisne od kalcijuma alfa (a), beta-l (B-l), beta-ll (S-ll) i gama (y); PKC izoforme nezavisne od kalcijuma delta (5), epsilon (e), eta (q), teta (8) i mi (u); i, atipične PKC izoforme zeta( Q,lambda (A) i jota (i).

Određena bolesna stanja se povezuju sa povišenjem određenih PKC izoformi. Ove PKC izoforme pokazuju posebnu distribuciju tkiva, subćelijsku lokalizaciju i kofaktore zavisne od aktivacije. Npr , a i B izoforme PKC su selektivno indukovane u vaskularnim ćelijama stimulisane sa agonistima kao što su vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF) (P. Xia, et at.,J. Ciin. Invest,1996,98, 2018) i uključeni su u rast, diferencijaciju i permeabilnost vaskularnih ćelija (H. Ishii, et al.,J. Mol. Med.,1998,76,21). Povišeni nivo glukoze u krvi pronađen kod dijabetesa vodi ka izoformno-specifičnom povišenju B-ll izoforme u vaskularnim tkivima (Inoguchi, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1992,89,11059-11065). Povišenje B izoforme povezano sa dijabetesom kod humanih trombocita dovodi se u vezu sa njihovim izmenjenim odgovorom na agoniste (Bastvr III, E. J. and Lu, J.,Diabetes, 1993, 42,(Suppl. 1) 97A). Pokazano e da se humani receptor vitamina D selektivno fosforiluje od strane PKCB. Ovo fosforilovanje se povezuje sa promenama u funkcionisanju receptora (Hsieh, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1991,88,9315-9319; Hsieh, etal.,J. Biol. Chem.,1993,268,15118-15126). Pored toga, ovaj rad je pokazao da je B-ll izoforma odgovorna za proliferaciju ćelija eritroleukemije dok je a izoforma uključena u diferencijaciju negakariocita u tim istim ćelijama (Murrav, et al.,J. Biol. Chem.,

1993, 268, 15847-15853).

Kardiovaskularne bolesti

Aktivnost PKC igra važnu ulogu u kardiovaskularnim bolestima. Pokazalo se da povećana aktivnost PKC u vaskulaturi izaziva poećanu vazokonstrikciju i hipertenziju (Bilder, G. E., et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1990,252, 526-530). PKC inhbitori blokiraju proliferaciju glatkih mišićnih ćelija indukovanu agonistima (Matsumoto, H. and Sasaki, Y.,Biochem. Biophys. Res. Commun.,1989,758, 105-109). PKC 3 pokreće događaje koji dovode do indukovanja Egr-1 (Rani Faktor Rasta -1) i faktora tkiva u uslovima hipoksije (kao deo puta posredovanog nedostatkom kiseonika za pokretanje prokoagulantnih događaja) (Yan, S-F, et al.,J. Biol. Chem.,2000,275, 16, 11921-11928).PKC B se predlaže kao medijator za produkciju PAI-1 (Inhibitor Plaminogen Aktivatora -1) i umešan je u razvoj tromboze i ateroskleroze (Ren, S, et al.,Am. J. Physiol.,2000,278,(4, Pt.

1), E656-E662). PKC inhibitori su korisni u tretiranju kardiovaskularne ishemije i poboljšanja karialne funkcije posle ishemije (Muid, R. E., et al.,FEBS Lett,1990,293, 169-172; Sonoki,, H. et al.,Kokyu- To Junkan, 1989, 37, 669-674).Povišeni nivoi PKC se dovode u korelaciju sa povećanom funkcijom trombocita u odgovoru na agoniste (Bastvr III, E. J and Lu, J.,Diabetes, 1993, 42,(Suppl. 1) 97A). PKC je umešan u biohemijske puteve kod modulaciji mikrovaskularne permeabilnosti faktora aktivacije trombocita (Kobavashi, et al.,Amer. Phys. Soc,1994,H1214- H1220). Inhibitori PKC utiču na agregaciju kod trombocita indukovanu agonistom (Toullec, D., et al.,J. Biol. Chem.,1991,266,15771-15781). Shodno tome, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u tretiranju kardiovaskularnih bolesti, ishemije, trombotičnih stanja, ateroskleroze i restenoze.

Dijabetes

Prekomerna aktivnost PKC se povezuje sa defektima signalizacije insulina i stoga insulin rezistencije viđene kod dijabetesa tipa II (Karasik, A., et al.,J. Biol. Chem.,1990,265,10226-10231; Chen, K. S., et al.,Trans. Assoc. Am. Physicians,1991,104, 206-212;Chin, J. E., etal.,J. Biol. Chem.,1993,

268,6338-6347).

Poremećaji povezani sa dijabetesom

Studije pokazuju povećanje u aktivnosti PKC u tkivima za koja se zna da su podložna dijabetskim komplikacijama kada su izložena hiperglikemičnim stanjima (Lee, T-S., et al.,J. Clin. Invest,1989,83,90-94; Lee, T-S., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1989,86,5141-5145; Craven, P. A. i DeRubertis, F. R.,J. Clin. Invest, 1989, 87,1667-1675; Wolf, B. A., et al., J.Clin. Invest, 1991, 87,31- 38; Tesfamariam, B., et al.,J. Clin. Invest,1991,87,1643-1648). Npr., aktivacija PKC-B-II izoforme igra važnu ulogu u dijabetskim vaskularnim komplikacijama kao što je retinopatija (Ishii, H., et al.,Science,1996,272,728-731) i PKCB je umešan u razvoj kardijalne hipertrofije povezane sa otkazom srca (X. Gu, et al.,Circ. Res.,1994,75,926; R. H. Strasser, et al.,Circulation,1996,94,1551). Prekomerna ekspresija kardijalnog PKCBII kod transgenskog miša izaziva kardiomiopatiju koja uključuje hipertrofiju, fibrozu i smanjenu levu ventrikularnu funkciju (H. VVakasaki, etal.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).

Inflamatorne bolesti

PKC inhibitori blokiraju inflamatorne odgovore kao što su oksidišuće bujanje neutrofila, regulisano smanjenje CD3 kod T-limfocita i edem šape indukovan forbolom (Twoemy, B., et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun.,1990,171,1087-1092; Mulqueen, M. J., et al.Agents Actions, 1992, 37, 85-89).PKC B ima suštinsku ulogu u degranulaciji mast ćelija razvijenih iz koštane srži, i time utiče na kapacitet ćelija da produkuju IL-6 (lnterleukin-6) (Nechushtan, H., et al.,Blood,2000(March),95,5, 1752-1757). PKC igra određenu ulogu u povećanju rasta ASM (Glatka Muskulatura Vazdušnih Puteva) ćelija kod modela pacova za dva potencijalna rizika za astmu: hiperreakcija na kontraktivne agoniste i stimuluse rasta (Ren, S, et al.,Am. J. Physio!.,2000,278,(4, Pt. 1), E656-E662). Prekomerna ekspresija PKC B-1 pojačava povećanje permeabilnosti endotela, što sugeriše jadnu važnu funkciju u regulisanju endotelijalne barijere (Nagpala, P.G., et al.,J. Cell Physiol.,1996,2, 249-55). PKC B posreduje u aktivaciji neutrofil oksidaza NADPH od strane PMA i putem stimulacije Fey receptora kod neutrofila (Dekker, L.V., et al.,Biochem. J.,2000,347,285-289). Stoga, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u tretiranju inflamacije i astme.

Imunološki poremećaji

PKC mogu biti korisni u tretiranju ili poboljšanju određenih imunoloških poremećaja. Dok jedna studija sugeriše da inhibicijaHCMV(Humani Citomegalovirus) nije povezana sa PKC inhibicijom (Slater, M.J., et al.,Biorg. & Med. Chem.,1999,7, 1067-1074), druga studija pokazuje da put prenosa PKC signala sinergistički sadejstvuje sa cAMP-zavisnim PKA putem da bi se aktivirala ili povećala HIV-1 transkripcija i virusna replikacija i bila je zaustavljena sa jednim PKC inhibitorom (Rabbi, M.F., et al.,Virology,1998(June 5),245, 2,257-69). Stoga, se imunološki poremećaj može tretirati ili ublažavati u funkciji uticaja poremećenog odgovora osnovnog puta na regulisanje PKC na više ili niže.

Nedostatak PKC B takođe rezultira u imunodeficijenciji koju karakterišu poremećeni humoralni imuni odgovori i smanjen odgovor B ćelija, slično X-vezanoj imunodeficijenciji kod miševa, što igra važnu ulogu u prenosu receptorom posredovanog signala antigena (Leitges, M., et al.,Science ( Wash., D. C.),1996,273,5276, 788-789). Prema tome, odbacivanje tkiva transplanta se može ublažiti ili sprečiti suzbijanjem imunog odgovora putem upotrebe PKC B

inhibitora.

Dermatološki poremećaji

Nenormalna aktivnost PKC se povezuje sa dermatološkim poremećajima koje karakterišu nenormalna proliferacija keratinocita, kao što je psorijaza (Horn, F., et al.,J. Invest. Dermatol.,1987,88,220-222; Ravnaud, F. and Evain-Brion, D.,Br. J. Dermatol.,1991,124,542-546). Pokazano je da PKC inhibitori inhibiraju proliferaciju keratinocita u zavisnosti od doze (Hegemann, L, et al.,Arch. Dermatol. Res.,1991,283,456-460; Bollag, W. B., et al.,J. Invest. Dermatol.,1993,100,240-246).

Onkološki poremećaji

Aktivnost PKC se povezuje sa rastom ćelija, promocijom tumora i karcinoma (Rotenberg, S. A. and vVeinstein, I. B.,Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer,1991,1, 25-73;Ahmad, et al.,Molecular Pharmacology,1993,43,858-862); Poznato je da se PKC inhibitori efikasni u prevenciji rasta tumora kod životinja (Meyer, T., et al.,Int. J. Cancer,1989,43,851-856; Akinagaka, S., et al.,Cancer Res.,1991,51,4888-4892). Ekspresija PKC £-1 i B-2 u diferenciranim HD3 ćelijama karcinoma debelog creva blokirala je njihovu diferencijaciju, omogućujući njihovu proliferaciju kao odgovor na bazni FGF (Faktor Rasta Fibroblasta) poput nediferenciranih ćelija, povećavajući njihovu brzinu rasta i aktivirajući nekoliko MBP (Mijelin-Bazni Protein) kinaza, uključujući p57 MAP (Protein Aktiviran Mitogenom) kinaza (Sauma, S., et al.,Cell Grovvth Differ,1996,7, 5, 587-94). PKC a inhibitori, koji su imali dodatni terapeutski efekat u kombinaciji sa drugim anti-karcinom sredstvima, inhibirali su rast limfocitnih ćelija leukemije (Konig, A., et al.,Blood,1997,90,10, Suppl. 1 Pt. 2). PKC inhibitori unapređuju MMC (Mitomicin-C) indukovanu apoptozu na vremenski zavistan način kod linije ćelija gastričnog karcinoma, indukujući potencijanu upotrebu sredstava za hemoterapijom indukovanu apoptozu (Danso, D., etal.,Proc. Am. Assoc. Cancer Res.,1997,38,88 Meet., 92). Stoga, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u ublažavanju rasta ćelija i tumora, u tretiranju ili poboljšavanju karcinoma (kao što su leukemija ili karcinom debelog creva) i kao pomoćna sredstva u hermoterapiji.

PKC a (unapređenjem migracije ćelija) može posredovati nekim proangiogenim efektima aktivacije PKC dok PKC 5 mogu upravljati antiangiogenim efektima ukupne PKC aktivacije (inhibiranjem rasta i proliferacije ćelija) u kapilarnim endotelijalnim ćelijama, regulišući tako endotelijalnu proliferaciju i angiogenezu (Harrington, E.O., etal.,J. Biol. Chem.,1997, 272,11, 7390-7397). PKC inhibitori inhibiraju rast ćelija i indukuju apoptozu kod humanih glioblastoma linija ćelija, inhibiraju rast humanih astrocitoma ksenografta i deluju kao sredstva za pojačavanje osetljivaosti na radijaciju kod glioblastoma linija ćelija (Begemann, M., et al.,Anticancer Res. ( Greece),1998(Jul-Aug),18,4A, 2275-82). PKC inhibitori, u kombinaciji sa drugim anti-karcinom sredstvima, su sredstva za radio i hemo senzitizaciju korisna u terapiji karcinoma (Teicher, B.A., et al.,Proc. Am. Assoc. Cancer Res.,1998,39,89 Meet., 384). PKC (3 inhibitori (putem blokiranja puteva prenosa signala MAP kinaza za VEGF (Vaskularni Endotelialni Faktor Rasta) i bFGF (bazni Faktor Rasta Fibrinogena) u endotelialnim ćelijama), u kombinovanom režimu sa drugim anti-karcinom sredstvima, imaju anti-angiogene i anti-tumorne efekte kod humanog T98G glioblastoma multiformnog ksenograft modela (Teicher, B.A., et al.,Clinical Cancer Research,2001(March), 7, 634-640). Shodno tome, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u ublažavanju angiogeneze i tretiranju ili ublažavanju karcinoma (kao što su karcinomi dojke, mozga, bubrega, bešike, jajnika ili debelog creva) i kao pomoćna sredstva u hemoterapiji i terapiji zračenjem.

Centralni nervni sistem

Aktivnost PKC igra centralnu ulogu u funkcionisanju centralnog nervnog sistema (CNS) (Huang, K. P.,Trends Neurosci.,1989,12,425-432) i PKC je uključen u Alzheimer-ovu bolest (Shimohama, S., et al.,Neurology,1993,43,1407-1413) i pokazalo se da inhibitori sprečavaju oštećenja viđena kod fokalne i centralne ishemične ozlede mozga i edema mozga (Hara, H., et al.,J. Cereb. Blood Flow Metab.,1990,10, 646-653; Shibata, S., et al.,Brain Res.,1992,594, 290-294). Prema tome, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u tretiranju Alzheimer-ove bolesti i u tretiranju neurotraumatskih boelsti i bolesti vezanih za ishemmiju.

Dugotrajno povećanje ekspresije PKC y (kao komponente 2-og fosfoinotizid mesindžer sistema) i receptora muskarin acetilholina kod amigdala aktiviranog modela pacova povezan je sa epilepsijom, što služi kao baza za permanentno stanje hiperekscitacije pacova (Beldhuis, H.J.A., et al.,Neuroscience,1993,55,4, 965-73). Prema tome, PKC inhibitori mogu biti indikovani za upotrebu u treiranju epilepsije.

Sub-ćelijske promene u sadržaju PKC y i PKC B-ll izoenzima za životinje kodin-vivomodela termalne hiperalgezije sugeriše da periferna povreda nerva doprinosi razvoju upornog bola (Miletic, V., et al.,Neurosci. Lett,2000,288,3, 199-202). Miševi sa nedostatkom PKC v pokazuju normalne odgovore na akutno izazivanje bola, ali gotovo potpuno izostaje razvijanje sindroma neuropatskog bola posle parcijalne sekcije nerva shijatikusa (Chen, C, et al.,Science ( Wash., D. C.),1997,278,5336, 279-283). Moduliranje PKC može stoga biti indikovano za upotrebu u tretiranju hroničnog bola i neuropatskog bola.

PKC je pokazao ulogu u patologiji stanja kao što su, ali bez ograničavanja, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, poremećaji povezani sa dijabetesom, inflamatorne bolesti, imunološki poremećaji, dermatološki poremećaji, ontološki poremećaji i poremećaji centralnog nervnog sistema.

Glikogen sintaza kinaza- 3

Glikogen sintaza kinaza-3 (GSK-3) je serin/treonin protein kinaza sastavljena od dve izoforme (a i 3) koje kodiraju udaljeni geni. GSK-3 je jedan od nekoliko protein kinaza koja fosforiluje glikogen sintazu (GS) (Embi, et al.,Eur. J. Biochem,1980,107,519-527). The a i B izoforme imaju monomernu strukturu od 49 i 47 kD respektivno i obe se nalaze u ćelijama sisara. Obe izoforme fosforiluju glikogen sintaze mišića (Cross, et al.,Biochemical Journal,1994,303,21-26) i ove dve izoforme pokazuju dobru homologiju među vrstama (GSK-3a humani i zeca su 96% identični).

Dijabetes

Dijabetes tipa II (ili dijabetes melitus nezavistan od insulina, NIDDM) je multifaktorna bolest. Hiperglikemija je uzrokovana otporom na insulin u jetri, mišićima i drugim tkivima vezana sa neadekvatnom ili defektnom sekrecijom insulina iz ostrvaca pankreasa. Skeletni mišići su najveće mesto upijanja glukoze stimulisano insulinom i u ovom tkivu glukoza uklonjena iz cirkulacije se ili metaboliše kroz glukolizu u TCA (trikarboksilna kiselina) ciklusu ili se skladišti kao glikogen. Depo glikogena u mišićima igra važniju ulogu u homeostazi glukoze i subjekti dijabetesa tipa II imaju defektno skladištenje glikogena u mišićima. Stimulisanje sinteze glikogena insulinom u skeletnim mišićima rezultira iz defosforilovanja i aktiviranja glikogen sintaze (Villar-Palasi C. and Larner J.,Biochim. Biophys. Ada, 1960, 39,171-173, Parker P.J., et al.,Eur. J. Biochem.,1983,130,227-234, i Cohen P.,Biochem. Soc. Trans.,1993,21,555-567). Fosforilovanje i defosforilovanje GS su posredovani specifičnim kinazama i fosfatazama. GSK-3 je odgovorna za fosforilovanje i deaktivaciju GS, dok glikogenom vezani protein fosfataza 1 (PP1G) defosforiluje i aktivira GS. Insulin inaktivira GSK-3 i aktivira PP1G (Srivastava A K. i Pandev S.K.,Mol. and Cellular

Biochem., 1998, 182, 135-141).

Studije sugerišu da povećanje aktivnosti GSK-3 može biti važno u mišićima kod dijadbetesa tipa II (Chen, et al.,Dijabetes,1994,43,1234-1241). Prekomerna ekspresija GSK-3B i suštinski aktivnih GSK-3B (S9A, S9e) mutanata u HEK-293 ćelijama ima za rezultat suzbijanje aktivnosti glikogen sintaze (Eldar-Finkelman, et al.,PNAS, 1996, 93,10228-10233), a prekomerna ekspresija GSK-3B u CHO ćelijama, ekspresija kako insulin receptora i supstrata insulin receptora 1 (IRS-1) ima za rezultat slabljenje aktivnosti insulina (Eldar-Finkelman and Krebs,PNAS,1997,94,9660-9664). Nedavni dokazi za umešanost povišene GSK-3 aktivnosti i razvoja otpora prema insulinu i dijabetesa tipa II u masnom tkivu izronili su iz studija preduzetih kod C57BL/6J miševa podložnih dijabetesu i gojaznosti (Eldar-Finkelman, etal.,Dijabetes, 1999, 48, 1662-1666).

Dermatološki pomnećaji

Zaključak da prelazna B-katenin stabilizacija može da igra ulogu u razvoju kose (Gat, et al.,Cell,1998,95,605-614) sugeriše da GSK-3 inhibitori mogu takođe da se upotrebljavaju u tretiranju ćelavosti.

Inflamatorne bolesti

Studije na fibroblastima iz GSK-3B knockout miša indicira da inhibiranje GSK-3 može biti korisno u tretiranju inflamatomih poremećaja ili bolesti kroz negativno regulisanje NFkB aktivnosti (Hoeflich K. P., et al.,Nature, 2000, 406, 86-90).

Poremećaji centralnog nervnog sistema

Pored moduliranja aktivnosti glikogen sintaze, GSK-3 takođe igra važnu ulogu u poremećajima CNS. GSK-3 inhibitori mogu biti vredni kao neuroprotektori u tretiranju akutnog moždanog udara i drugih neurotraumatskih povreda (Pap and Cooper,J. Biol. Chem.,1998,273,19929-19932). Pokazalo se da litijum, nisko mM inhibitor GSK-3, štiti neurone cerebralnih granula od izumiranja (D'Mello, et al.,Exp. Cell Res.,1994,277, 332-338) i hronični tretman litijumom je pokazao efikasnost kod modela moždanog udara sa okluzijom srednje cerebralne arterije kod glodara (Nonaka and Chuang,Neuroreport, 1998, 9( 9), 2081-2084).

Tau i (3-katenin, dva poznatain vivosupstrata GSK-3, su u direktnoj vezi sa razmatranjem daljih aspekata o značaju GSK-3 inhibitora u odnosu na tretiranje hroničnih neurodegenerativnih stanja. Hiperfosforilovanje Tau je rani događaj kod neurodegenerativnih stanja kao što je Alzheimer-ova bolest i tvrdi se da promoviše rasturanje mikrotubula. Postoje izveštaji da litijum smanjuje fosforilovanje tau, pospešuje vezivanje tau za mikrotubule i promoviše spajanje mikrotubula kroz direktnu reverzibilnu inhibiciju GSK-3 (Hong M. et alJ. Biol. Chem.,1997,272( 40),25326-32). B-katenin se fosforiluje od strane GSK-3 kao deo tripartitnog aksin protein kompleksa što ima za rezultat degradaciju B-katenina (Ikeda, et al.,EMBOJ.,1998, 77,1371-1384). Inhibicija aktivnosti GSK-3 je uključena u stabilizaciju katenina te stoga promoviše aktivnost B-katenin-LEF-1/TCF transkripcije (Eastman, Grosschedl,Curr. Opin. Cell Biol.,1999,7 7, 233). Neke studije takođe sugerišu da inhibitori GSK-3 takođe mogu biti korisni u tretiranju shizofrenije (Cotter D., et al.Neuroreport,1998, 9, 1379-1383;Lijam N., et al.,Cell,1997,90,895-905) i manične depresije (Manji, et al.,J. Clin. Psychiatry,1999,60,(Suppl 2) 27-39 za razmatranje).

Prema tome, jedinjenja koja su se pokazala korisnim inhibitorima GSK-3 mogla bi imati dalju terapeutsku primenu u tretiranju dijabetesa, dermatoloških poremećaja, inflamatornih bolesti i poremećaja centralnog nervnog sistema.

Realizacije postupka ovog pronalaska uključuju postupak za tretiranje ili poboljšavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza kod subjekta kome je ono potrebno, koje se sastoji u ordiniranju subjektu terapeutski efikasne količine samog jedinjenja ili njegovog farmaceutskog preparata. Terapeutski efikasna količina jedinjenja formule (I) kao primer takvog postupka jeste od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.

Realizacije ovog pronalaska uključuju upotrebu jedinjenja formule (I) za dobijanje medikamenta za tretiranje ili poboljšavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza kod subjekta kome je ono potrebno.

U skladu sa postupcima ovog pronalaska, jedno određeno jedinjenje ovog pronalaska ili njegov farmaceutski preparat se može ordinirati odvojeno u različitim vremenima tokom trajanja terapije ili istovremeno u odvojenim ili jednom kombinovanom obliku. Stoga se podrazumeva da ovaj pronalazak obuhvata se takve režime simultanog ili alternativnog tretmana i termin "ordiniranje" treba tumačiti u skaldu sa tim.

Realizacije ovog postupka uključuju jedinjenje ili njegov farmaceutski preparat koji se uz posebne prednosti ko-ordiniraju u kombinaciji sa drugim sredstvima za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza. Npr., u tretiranju dijabetesa, naročito dijabetesa tipa II, neko jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski preparat mogu se koristiti u kombinaciji sa drugim sredstvima, naročito insulinom ili antidijabetskim sredstvima koja uključuju, ali se ne ograničavaju na, insulin sekretagoge (kao što su sulfoniluree), insulin senzitizatore koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, glitazon insulin senzitizatore (kao što su tiazolidindioni) ili bigvanidine ili inhibitore glukozidaza

Kombinovani proizvod se sastoji od ko-ordiniranja jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutskog preparata i jednog dodatnog sredstva za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza, sekvencijalno ordiniranje jedinjenja formule (I) ili njegovog farmaceutskog preparata i dodatnog sredstva za tretiranje ili ublažavanje stanja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza, ordiniranja farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski preparat i dodatno sredstvo za tretiranje ili ublažavanje stanja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza, ili suštinski simultano ordiniranje odvojenog farmaceutskog preparata koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski preparat i odvojenog farmaceutskog preparata koji sadrži dodatno sredstvo za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koji posreduju kinaze ili dva tipa kinaza.

Termin "subjekt" kada se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je objekt tretmana, posmatranja ili eksperimenta.

Termin "terapeutski efikasna količina" kada se ovde koristi, znači takvu količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u sistemu tkiva, životinji ili čoveku, koji je tražio istraživač, veterinar, doktor medicine, ili drugi kliničar, što uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se tretira.

Sveprisutna priroda PKC i GSK izoformi i njihova važna uloga u fiziologiji obezbeđuju stimulans da se proizvedu visoko selektivni PKC i GSK inhibitori. Kako su dati dokazi koji pokazuju povezanost određenih izoformi sa bolesnim stanjima, razumno je podrazumevati da inhibitorna jedinjenja koja su selektivna za jednu ili dve izoforme PKC ili za GSK izoformu u odnosu na druge PKC i GSK izoforme i druge protein kinaze predstavljaju superiorna terapeutska sredstva. Takva jedinjenja bi trebalo da pokazuju veću efikasnost i manju toksičnost zahvaljujući njihovojspecifičnosti. Prema tome, osoba verzirana u stanje tehnike će ceniti da je jedinjenje formule (I) terapeutski efikasno za određene poremećaje koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza na bazi moduliranja poremećaja putem selektivnog inhibiranja kinaza ili dva tipa kinaza. Korisnost jedinjenja formule (I) kao selektivnog inhibitora kinaze ili dva tipa kinaza može se odrediti prema ovde opisanim postupcima i obim takve upotrebe uključuje upotrebu kod jednog ili više poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza.

Stoga, termin "poremećaji koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza " kada se ovde koristi, uključuje, i nije ograničen na, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, poremećaje povezane sa dijabetesom, inflamatorne bolesti, imunološke poremećaje, dermatološke poremećaje, onkološke poremećaje i poremećaje

CNS.

Kardiovaskularne bolesti uključuju, i nisu ograničene na, akutni udar, otkaz srca, kardiovaskularnu ishemiju, trmbozu, aterosklerozu, hipertenziju, restenozu, retinopatiju mladalačke ili vezane za starenje makulame degeneracije. Dijabetes uključuje dijdabetes zavisan od insulina ili tip II dijabetes melitus nezavisan od insulina. Poremećaji povezani sa dijabetesom uključuju, i nisu ograničeni na, oslabljenu toleranciju glukoze, dijabetsku retinopatiju, proliferativnu retinopatiju, okluziju retinalne vene, makularni edem, kardiomiopatiju, nefropatiju ili neuropatiju. Inflamatorne bolesti uključuju, i nisu ograničene na, vaskularnu permeabilnost, inflamaciju, astmu, reumatoidni artritis ili osteoartritis. Imunološki poremećaji uključuju, i nisu ograničeni na, odbacivanje tkiva transplanta, HIV-1 ili imunološke poremećaje koji se ttrtiraju ili poboljšavaju moduliranjem PKC. Dermatološki poremećaji uključuju, i nisu ograničeni na, psorijazu, gubitak kose ili ćelavost. Onkološki poremećaji uključuju, i nisu ograničeni na, rast tumora ili karcinome (kao što su karcinom dojke, mozga, bubrega, bašike, jajnika ili debelog creva ili leukemija), proliferativnu angiopatiju i angiogenezu; i, uključuje upotrebu jedinjenja formule (I) kao pomoćnog sredstva za hemoterapiju i terapiju zračenjem. Poremećaji CNS uključuju, i nisu ograničeni na, hronični bol, neuropatski bol, epilepsiju, hronična neurodegenerativna stanja (kao što su demencija ili Alzheimer-ova bolest), poremećaje raspoloženja (kao što je shizofrenija), maničnu depresiju ili neurotraumatske bolesti, kognitivno odstupanje i bolesti vezane za ishemiju {kao rezultat traume glave (od akutnog ishemičkog idara, povrede ili hirurškog zahvata) ili prolazni ishemikni udar (od operacije koronarnog baj-pasa ili drugih privremenih ishemičkih stanja)}.

U još jednoj realizaciji postupka za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koji se bira iz grupe koju čine poremećaji povezani sa dijabetesom, dermatološki poremećaji, onkološki poremećaji i poremećaji centralnog nervnog sistema sastoji se od ordiniranja subjektu kojem je tretman potreban terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I):

gde

R<1>se bira iz grupe koju čine:

vodonik,

Ci-4alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil i Cij-stikloalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i C3-8

cikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(d-8)alkil, -0-(d-a)alkil-OH, -0-(d-8)alkil-0-(Ci.8)alkil, -0-(C^)alkil-NH2, -0-(d-8)alkil-NH-(d-s)alkil, -0-(C,_8)alkil-N[(Ci-8)alkil]2, -0-(Ci^)alkil-S-(Ci-8)alkil-0-(Ci^)alkil-S02-(C^)alkil, -0-(Ci.

8)alkil-S02-NH2, -0-(Ci-8)alkil-S02-NH-(Ci-8)alkil, -O-Cd-^alkil-SOrNKd-8)alkil]2, -0-C(0)H,-0-C(0)-(Ci.8)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -O-C(0)-N[(Ci.8)alkil]2l-0-(C1.8)alkil-C(0)H, -O-Cd^alkil-CCOMd-^alkil, -0-(Ci.8)alkil-C02H, -0-(Ci.8)alkil-C(0)-0-(d-8)alkil, -0-(Ci.8)alkil-C(0)-NH2, -0-(Ci.8)alkil-C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -0-(Ci-8)alkil-C(0)-N[(d_8)alkil]2l -C(0)H, -C(0)-(d-8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d^)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(d.8)alkil]2, -SH, -S-(d.8)alkil, -S-(d-8)alkil-S-(d-8)alkil, -S-(Ci-8)alkil-0-(Ci^)alkil, -S-(Ci-8)alkil-0-(Ci.8)alkil-OH, -S-(Ci-8)alkil-0-(C1^)alkil-NH2, -S-(Ci-8)alkil-0-(d-8)alkil-NH-(Ci.8)alkil, -S-(d-s)alkil-0-(d-8)alkil-N[(d-8)alkil]2, -S-(Ci-8)alkil-NH-(d-8)alkil, -S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d. "8)alkil, -S02-N[(Ci-s)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2-8alkenil, C2 8alkinil, -

(d-8)alkil-OH, -(Ci-8)alkil-0-(Ci-8)alkil, -(d-8)alkil-NH2, -(d-8)alkil-NH-(d-s)alkil,

-(d-s)alkil-N[(d-s)alkil]2, -(C1-8)alkil-S-(C1_8)atkil, -C(0)-(d-8)alkil, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -

S02-NH2, -SOz-NH^Ci-sJalkil, -S02-N[(d-s)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(C^)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-salkiI, Ci-8alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci.8alkil), cijano, halo, (halo)i_3(d-s)alkil, (halo)1.3(C1.8)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci_s)alkil i nitro)), cijano, (halo)i_3, hidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-8alkil, Ci-8alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci.8alkil), cijano, halo, (halo)i.3(Ci-8)alkil, (halo)13(Ci-8)alkoksi,

hidroksi, hidroksi(d-e)alkil i nitro)},

-C(0)-(Ci-e)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(C1.8)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d-8)alkil,

-C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(Ci-8)alkil]2, -S02-(Ci^)alkil, -S02-aril,

heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-salkiI, C2^alkenil, C2^alkinil, d-salkoksi, -C(0)H, -C(0)-(Ci-8)alkil, - C02H, -C(0)-0-(Ci_8)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(C^)alkil, -C(O)-N[(d-s)alkil]2, -SH, -S-(d-8)alkil, -S02-(C^)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-8)alkil, -S02-N[(Ci-a)alkil]2lamino (supstituisan sa dva supstituenta koji se

nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, -

(d-8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci_8)alkil, -C(0)-0-(d^)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2, -S02-(Ci-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.8)alkil, -

S02-N[(Ci-8)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(d-8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, dsalkenil, d-salkinil, -(d^)alkil-NH2, -C(0)-(d^)alkil, -C(0)-0-(d.

8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(d_8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -

S02-NH2, -S02-NH-(Ct.8)alkil, -S02-N[(d-s)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)i-3(d-8)alkil-, (halo)i.3(d-8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil, nitro, aril, - -(Ci.8)alkil-anl, heteroaril i -(d-8)alkil-heteroanl};

R<2>se bira iz grupe koju čine -d_8alkil-Z, -C2-8alkenil-Z i -C2-8alkinil-Z; gde su -d-8alkil, -C2-8alken.il i -C2.8alkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, dialkilamino, di(Cii)alkilamino, d^alkil, d^alkoksi, (halo)i_3(Ci_4)alkil, (halo)1.3(Ci-4)alkoksi i hidroksi(Ci-4)alkil;

Z je 5 do 6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 2 do 4 heteroatoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan atom azota; gde je Z

opcionalno supstituisan sa R<5>;

R<5>je 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -Ci-8alkil, -C2.8alkenil, -C2-8alkinil, -C(0)H, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci-8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH(C^alkil), -C(0)-N(C^)alkil)2, -S02-(Ci^)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(Ci-8alkil), -S02-N(Ci.8alkil)2, -(Ci.8)alkil-NH2, -(Ci.8)alkil-NH(Ci.8alkil), -(Ci-g)alkil-N(Ci-8alkil)2, -(Ci-^alkiKhalo)^, -(Ci^alkil-OH, -aril, -

(Ci-8)alkil-aril, heteroaril i -(Ci.8)alkil-heteroaril;

uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -Ci_8alkoksi, -(Ci-^alkoksKhalo)^, -SH, -S-(Ci-8)alkil, -N-R<6>, cijano, halo,

hidroksi, i nitro;

R<6>je 1 do 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, - Ci.

8alkil, -C2^alkenil, -C2^alkinil, - Cs-scikloalkil, -C(0)H, -C(0)-(Ci^)alkil, -C(0)-0-(Ci-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(Ci.8alkil), -C(0)-N(Ci.8alkil)2, -S02-(d.8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(d-8alkil), -S02-N(C^alkil)2, -C(N)-NH2, -C(N)-NH(C^alkil)

i -C(N)-N(Ci-8alkil)2;

R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci_8alkil, C2_8alkenil, C2.

8alkinil, C^alkoksi, -C(0)H, -CCOHCi^alkil, -C02H, -C(0)-0-(C^)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-8)alkil, -C(0)-N[(Ci-8)alkil]2, -SH, -S-(Ci.8)alkil,

-S02-(Ci.8)alkil, -S02-NH2, -S02NH-(d-8)alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci.8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, -(Ci_8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci-8)alkil, - C(0)-0-(C,.8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(0)-N[(Ci-8)alkil]2l-S02--(Ci-s)alkil, -S02-NH2l-S02-NH-(Ci.8)alkil, -S02-N[(d.8)alkil]2 1 -C(NH)-NH2), amino-(Ci_8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-8alkil, C2.8alkenil, C2.8alkinil, -

(C1.8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-C-(Ci.8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(Ci^)alkil]2l -S02-(Ci.8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci.8)alkil, - S02-N[(Ci.8)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)i.3(Ci.8)alkil-, (halo)i.3(Ci.8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(Ci-8)alkil-, nitro, aril, -(Ci-s)alkil-aril,

heteroaril i -(Ci-8)alkil-heteroaril;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Neko jedinjenje se može ordinirati subjektu kome je potreban tretman bilo kojim uobičajenim putem ordiniranja uključujući, ali se ne ograničavanja na oralni, nazalni, sublingvalni, okularni, transdermalni, rektalni, vaginalni i parenteralni (tj subkutani, intramuskularni, intradermalni, intravenozni itd.).

Za dobijanje farmaceutskih preparata ovog pronalaska, jedno ili više jedinjenja formule (I) ili njihove soli kao aktivni sastojak, intimno se meša sa farmaceutskim nosačem prema uobičajenim farmaceutskim preparativnim tehnikama, koji nosač može imati različite oblike zavisno od oblika preparata koji se želi ordinirati (npr. oralni ili parenteralni). Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients.objavlejn<p>j od strane American Pharmaceutical Association i the Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci formulisanja farmaceutskih preparata su opisani u brojnim publikacijama kao što su Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Lieberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edicija Avis, et al.; i Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman, et al.; izdavač Marcel Dekker, Inc.

U dobijanju farmaceutskih preparata ovog pronalaska u tečnim oblicima doziranja za oralno, topikalno i parenteralno ordiniranje, mogu da se koriste bilo koji od uobičajenih sredina ili ekscipijenata. Tako, za tečne oblike doziranja, kao što su suspenzije (tj. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvori, mogu da se kloriste pogodni nosači i dodaci koji uključuju, ali se ne ograničavaju na, farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za dispergovanje, sredstva za flokulaciju, ugušćivače, sredstva za regulisanje pH (tj.pufere), osmotsksa sredstva, sredstva za bojenje, ukuse, mirise, prezervative (tj. za kontrolu mikrobiološkog rasta, itd.) i tečni nosač. Neće sve gore navedene komponente biti potrebne za svaki tečni oblik doziranja.

Kod čvrstih preparata kao što su, npr., prahovi, granule, kapsule, kaplete, gelkapsule, pilule i tablete (svaka uključuje formulacije za trenutno otpuštanje, produženo otpuštanje i zadržano otpuštanje), pogodni nosači i dodaci uključuju, ali se ne ograničavaju na, razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za podmazivanje, veziva, sredsva za klizanje, sredstva za dezintegrisanje, i si. Zbog njihovog lakog ordiniranja, tablete i kapsule predstavljaju pojedinačni oralni oblik doziranja koji ima najviše prednosti, kod kojih su očigledno upotrebljeni čvrsti farmaceutski nosači. Po želji, tablete mogu biti obložene šećerom, obložene želatinom, obložene filmom ili enterički obložene standardnim tehnikama.

Ovi farmaceutski preparati će sadržavati, po jedinici doziranja, npr. tableta, kapsula, prah, injekcija, kefena kašičica i si., određenu količinu aktivnog sastojka potrebnu da isporuči efikasnu dozu kako je gore opisano. Ovi farmaceutski preparati će sadržavati, po jedinici doziranja, npr. tableta, kapsula, prah, injekcija, kefena kašičica i si., od oko 0,001 mg do oko 300 mg (poželjno, od oko 0,01 mg do oko 100 mg; i poželjnije, od oko 0,1 mg do oko 30 mg) i mogu se davati u dozama od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan (poželjno, od oko 0,01 mg/kg/dan do oko 100 mg/kg/dan; i poželjnije, od oko 0,1 mg/kg/dan do oko 30 mg/kg/dan).

Poželjno je da, u postupku za tretiranje ili poboljšavanje poremećaja, kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza, opisanom u ovom pronalasku i pri upotrebi bilo kog od jedinjenja koja su ovde definisana, oblik u kojem se dozira sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač koji sadrži između oko 0,01 mg i 100 mg; i poželjnije, između oko 5 mg i 50 mg jedinjenja; i mogu biti izrađeni u bilo kom obliku doziranja pogodnom za izabrani način ordiniranja. Doze, međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekata, ozbiljnosti stanja koje se tretira i upotrebljenog jedinjenja. Može se koristiti bilo dnevno ordiniranje ili post-periodično doziranje.

Poželjno je da su ova jedinjenja u jediničnom obliku doziranja kao što su tablete, pilule, kapsule, prahovi, granule, lozengete, sterilni parenteralni rastvori ili suspenzije, odmereni aerosoli ili sprejevi tečnosti, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaji ili supozitorije za ordiniranje oralnim, intranazalnim, sublingvalnim, intraokularnim, transdermalnim, parenteralnim, rektalnim, vaginalnim, ihalacionim ili insuflacionim načinom. Alternativno, preparat se može pripravljati u obliku pogodnom za ordiniranje jednom nedejno ili jednom mesečno, npr., neka nerastvorna so aktivnog jedinjenja, kao što je dekanoat so, može se podestiti tako da obezbedi depo preparat za intramuskularno injektiranje.

Za dobijanje čvrstih farmaceutskih preparata kao što su tablete, osnovni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim nosačem, npr. uobičajenim sastojcima za

tabletiranje kao što su razblaživači, veziva, adhezivi, dezintegratori, lubrikanti, antiadherentna sredstva i sredstva za klizanje. Pogodni razblaživači uključuju, ali se ne ograničavaju na, škrob (tj. kukuruzni, pšenični ili škrob krompira, koji mogu biti hidrolizovani), laktoza (granulisana, sušena raspršivanjem ili bezvodna), saharoza, razblaživači na bazi saharoze (konditorski šećer; saharoza plus oko 7 do 10 masenih procenata invertnog šećera; saharoza plus oko 3 masena procenta modifikovanih dekstrina>saharoza plus invertni šećer, oko 4 masena procenta invertnog šećera, oko 0,1 do oko 0,2 masena procenta kukuruznog škroba i magnezijum stearat), dekstroza, inozitol, manitol, sorbitol, mikrokristalna celuloza (tj. AVICEL ™ mikrokristalna celuloza koja se može nabaviti od FMC Corp.), dikalcijum-fosfat, kalcijum-sulfat dihidrat, kalcijum laktat trihidrat i si. Pogodna veziva i adhezivi uključuju, ali se ne ograničavaju na, akacija gumu, gvar gumu, tragakant gumu, saharozu, želatin, glukozu, škrob, i celulozne materije (tj. metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, etilcelulozu, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, i si), veziva rastvorna u vodi ili koja se mogu dispergovati u vodi (tj alginsksa kiselina i njene soli, magnezijum aluminijum silikat, hidroksietilcelulozu (tj. TYLOSE ™ koja se može nabaviti od Hoechst Celanese), polietilen glikol, polisaharidne kiseline, bentoniti, polivinilpirolidon, polimetakrilati i preželatiniziran škrob) i si. Pogodni dezintegratori uključuju, ali se ne ograničavaju na, škrobove (kukuruz, krompir itd.) natrijum škrob glikolate, preželatinizirane škrobove, gline (magnezijum aluminijum silikat), celuloze (kao što su ukrštene natrijum karboksimetilceluloza i mikrokristalna celuloza), alginate, preželatinizirane škrobove (tj. kukuruzni škrob, itd.), gume (tj. agar, gvar, lokust, karaja, pektin i tragakant guma), ukršteni polivinilpirolidon i si. Pogodni ubrikanti i sredstva protiv prianjanja uključuju, ali se ne ograničavaju na, stearati (magnezijum, kalcijum i natrijum), stearinska kiselina, talk voskovi, Stearov/et, borna kiselina, natrijum hlorid, DL-leucine, Carbowax 4000, Carbowax 6000, natrijum oleat, natrijum benzoat, natrijum acetat, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat i si. Pogodna sredstva za klizanje uključuju, ali se ne ograničavaju na, talk, kukuruzni škrob, silicijum-dioksid (tj. CAB-O-SIL ™ silicijum-dioksid koji se može nabaviti od Cabot, SYLOID ™ silicijum-dioksid koji se može nabaviti od W R. Grace/Davison i AEROSIL ™ silicijum-dioksid koji se može nabaviti od Degussa) i si. Zaslađivači i sredstva za davanje ukusa se mogu dodavati čvrste oblike doziranja koji se mogu žvakati da bi se poboljšala ukusne performanse oralnih oblika doziranja. Pored toga, sredstva za bojenje i oblaganje mogu se dodavati ili nanositi na čvrste oblike doziranja radi bolje identifikacije leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači se formulišu sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila precizna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa terapeutskim profilom otpuštanja.

U opštem slučaju ovi nosači se mešaju sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila čvrst predformulacioni preparat koji sadrži homogenu smešu farmaceutski aktivne supstance ovog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U opštem slučaju predformulacija će se pripremiti po jednom od tri uobičajena postupka, (a) mokrim granulisanjem, (b) suvim granulisanjem i (c) suvim mešanjem. Kada se navode ovi predformulacioni preparati kao homogeni, misli se da je aktivni sastojak ujednačeno dispergovan po ćelom preparatu tako da preparat može lako da se podeli na podjednadko efikasne oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ovi čvrsti predformulacioni preparati se zatim dele na jedinične oblike doziranja prema gore opisanim tipovima koji sadrže od oko 0,1 mg do oko 500 mg aktivnog sastojka ovog pronalaska. Ove tablete ili pilule koje sadrže ova nova jedinjenja mogu se takođe formulisati u obliku višeslojnih tableta ili pilula da bi se obezbedili proizvodi za zadržano ili dvojno otpuštanje. Npr., tableta ili pilula za dvojno otpuštanje može sadržati unutrašnju dozu unutar spoljne dozirane komponente, pri čemu je ova poslednja u obliku obloge oko prethodne. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem, koji služi da se odupre dezintegraciji u stomaku i omogući da unutrašnja komponenta prođe neozleđena u duodenum ili da njeno otpuštanje bude zadržano. Različiti materijali se mogu koristiti za takve enterične slojeve ili prevlake, a takvi materijali uključuju nekoliko polimenrih materijala kao što su šellak, celuloza acetat (tj. celuloza acetat ftalat), polivinil acetat ftalat, hidroksipropil metilceluloza ftalat, hidroksipropil metilceluloza acetat succinat, metakrilat i etilakrilat kopolimeri, metakrilat i metil matakrilat kopolimeri i si. Tablete za produženo otpuštanje se takođe mogu pripremiti prevlačenjem flmom ili mokrim ganulisanjem uz upotrebu slabo rastvornih ili nerastvornih supstanci u rastvoru (koji kod mokrog granulisanja slluži kao sredstvo za vezivanje) ili čvrstih supstanci niske temperature topljenja u istopljenom stanju (koji kod mokrog granulisanja može sadržati aktivni sastojak). Ovi materijali uključuju prirodne i sintetske polimerne voskove, hidrogenovana ulja, masne kiseline i alkohole (tj. pčelinji vosask, karnauba vosak, cetil alkohol, cetilstearil alkohol i si), estre metalnih sapuna masnih kiselina i drufe prihvatljive materijale koji se mogu koristiti da bi se granulisanjem, prevlačenjem, zarobljavanjem ili na neki drugi način ograničila rastvorljivosti aktivnog sastojka da bi se postiglo produženo ili odloženo otpuštanje proizvoda.

Tečni oblici kod kojih su novi preparati ovog pronalaska mogu biti ugrađeni za ordiniranje oralno ili injektiranjem uključuju, ali se ne ograničavaju na vodene rastvore, sirupe pogodno podešenog ukusa, vodene ili uljne suspenzije i emulzije podešenog ukusa sa jestivim uljima kao što su ulje semena pamuka, susamovo ulje, ulje kokosovog oraha ili ulje kikirikija, kao i eliksire i slične farmaceutske donosioce. Pogodnad sredstva za suspendovanje za vodene suspenzije uključuju sintetske i prirodne gume kao što su akacija, agar, alginat (tj. propilen alginat, natrijum alginat i si), gvar, karaja, lokust, pektin, tragakant i ksantan guma, celulozne materijale kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza i njihove kombinacije, sintetske polimere kao što su polivinil pirolidon, karbomer (tj. karboksipolimetilen) i polietilen glikol; gline kao što su bentonit, hektorit, atapalgit ili sepiolit; i druga farmaceutski prihvatljiva sredstva za suspendovanje kao što su lecitin, želatin i si. Pogodni surfaktanti uključuju, ali se ne ograničavaju na, natrijum dokuzat, natrijum lauril sulfat, polisorbat, oktoksinol-9, nonoksinol-10, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, polioksamer 188, polioksamer 235 i njihove kombinacije. Pogodna sredstva za deflokulaciju ili dispergovanje uključuju lecitine farmaceutske čistoće. Pogodna sredstva za flokulaciju uključuju, ali se ne ograničavaju na, proste neutralne elektrolite (tj. natrijum hlorid, kalijum hlorid i si.), nerastvorne polimere visokog naboja i polielektrolite, dvovalentne ili trovalentne jone rastvorne u vodi (tj. kalcijumove soli, aluminate ili sulfate, cifrate i fosfate (koji mogu da se koriste u preparatima zajedno kao pH puferi i sredstva za flokulaciju). Pogodni prezervativi uključuju, ali se ne ograničavaju na, parabene (tj. metil, etil, n-propil i n-butil), sorbinsku kiselinu, timerozal, kvaterneme amonijum soli, benzil alkohol, benzoevu kiselinu, hlorheksidin glukonat, feniletanol i si. Postoji mnoštvo tečnih donosilaca koji se mogu koristiti u tečnim farmaceutskim oblicima doziranja, međutim, tečni donosilac koji se koristi u određenom obliku doziranja mora biti kompatibilan sa sredstvom(ima) za suspendovanje. Npr., nepolarni tečni donosioci kao što su masni estri i uljni tečni donosioci najbolje se upotrebljavaju sa sredstvima za suspendovanje kao što su surfaktanti sa niskim HLB (Hidrofilno-lipofilna ravnoteža), stearalkonijum hektorit, smole nerstvorne u vodi, polimeri koji formiraju film nerastvoran u vodi i si. Obrnuto, polarne tečnosti kao što je voda, alkoholi, polioli i glikoli najbolje se koriste sa sredstvima za suspendovanje kao što su surfaktanti sa bišim HLB, silikatni gline, gume, celulozne materije rastvorne u vodi, polimeri rastvorni u vodi i si. Za parenteralno ordiniranje, poželjne su sterilne suspenzije i rastvori. Tečni oblici korisni za parenteralno ordiniranje uključuju sterilne rastvore, emulzije i suspenzije. Izotonični preparati koji u opštem slučaju sadrže pogodne prezervative koriste se kada se želi intravenozno ordiniranje.

Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u intranazalnom obliku doziranja preko topikalne upotrebe pogodnog intranazalnog donosioca ili preko transdermalnih flastera za kožu, čiji je sastav dobro poznat osobama uobičajeno verziranim u stanje tehnike. Da bi se ordiniralo putem transdermalnog sistema dostave, ordiniranje terapeutske doze će, naravno, biti rađe kontinualno nego sa prekidimad tokom celog režima doziranja.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu ordinirati u obliku lipozoma sistema sa dostavu, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, multilamelarne vezikule i si. Lipozomi se mogu formirati od različitih fosfolipida, kao što su holesterol, sterilamin, fosfatidinholini i si.

Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu dostavljati upotrebom monoklonih antitela kao individualnih nosača za koje su molekuli jedinjenja kuplovani. Jedinjenja ovog pronalaska se takođe mogu kuplovati sa rastvornim polimerima kao ciljanim nosačima leka. Takvi polimeri mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, polivinilpirolidon, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, piran kopolimer, polihidroksi-etilaspartamidfenol, ili polietilenoksidpolilizin supstituisan sa palmitoil ostatkom. Nadalje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu kuplovati sa klasom biorazgradljivim polimerima koji su korisni u postizanju kontrolisanog otpuštanja leka, npr., sa homopolimerima i kopolimerima (što znači polimeri koji sadrže dva ili više hemijski različitih jedinica koje se ponavljaju) laktida (koji uključuju mlečnu kiselinu d-, I- i mezo laktid), glikolide (uključujući glikolnu kiselinu), e-kaprolakton, p-dioksanon (1,4-dioksan-2-on), trimetilen karbonat (1,3-dioksan-2-on), alkil derivate trimetilen karbonata, 5-valerolakton, (3-butirolakton, y- butirolakton, s-dekalakton, hidroksibutirat, hidroksivalerat, 1,4-dioksepan-2-on (uključujući njegov dimer 1,5,8,12-tetraoksaciklotetradekan-7,14-dion), 1,5-dioksepan-2-on, 6,6-dimetil-1,4-dioksan-2-on, poliortoestri, poliacetali, polidihidropiran, policijanoakrilat i ukršteni ili amfipatski blok kopolimeri hidrogela i njihove mešavine.

Jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati subjektu kome su potrebna u bilo kom od prethodnih preparata i režima doziranja ili pomoću pomoću preparata i režima doziranja ustanovljenih u stanju tehnike, kad god se zahteva tretiranje ili ublažavanje poremećaja kojeg posreduju kinaze ili dva tipa kinaza; naročito, kad god se zahteva tretiranje ili ublažavanje kinaza poremećaja koji je posredovan selektivnom inhibicijiom kinaza koje se biraju između protein kinaze C ili glikogen sintaze kinaze-3; i, kad god se zahteva tretiranje ili ublažavanje kinaza poremećaja koji je posredovan dvostrukim inhibiranjem najmanje dve kinaze koje se biraju između protein kinaze C i glikogen sintaze kinaze-3; i, određenije, kad gode se zahteva tretiranje ili ublažavanje kinaza poremećaja koji je posredovan selektivnim inhibiranjem kinaze koja se bira između protein kinaze C a, protein kinaze C 6-1, protein kinaze C B-ll, protein kinaze C y ili glikogen sintaze kinaze-3B; i, kad god se zahteva tretiranje ili ublažavanje kinaza poremećaja koji je posredovan dvostrukim inhibiranjem najmanje dve kinaze koje se biraju između protein kinaze C a, protein kinaze C B-l, protein kinaze C B-ll, protein kinaze C y ili glikogen sintaze kinaze-3B.

Dnevna doza farmaceutskog preparata ovog pronalaska može varirati u širokom opsegu od oko 0,7 mg do oko 21.000 mg na 70 kilograma (kg) odrasle osobe dnevno; poželjno u granicama od oko 7 mg do oko 7.000 mg po odrsaloj osobi dnevno; i, poželjnije, u granicama od oko 7 mg do oko 2.100 mg po odrasloj osobi dnevno. Za oralno ordiniranje, ovi preparati se poželjno obezbeđuju u obliku tableta koje sadrže 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 miligrama aktivnog sastojka za simptomatsko podešavanje doziranja subjektu koji se tretira. Terapeutski efikasna količina leka se obično isporučuje na nivou doziranja od oko 0,001 mg/kg do oko 300 mg/kg telesne mase dnevno. Poželjno, opseg je od oko 0,1 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne mase dnevno; i, najpoželjnije, od oko 0,1 mg/kg do oko 30 mg/kg telesen mase dnevno. Posebno povoljno, jedinjenja ovog pronalaska se mogu ordinirati u jednoj dnevnoj dozi ili se ukupna dnevna doza može ordinirati podeljena u doze dva, tri ili četiri puta dnevno.

Optimalno doziranje koje će se ordinirati se može lako odrediti od strane osoba verziranih u stanje tehnike i variraće zavisno od jedinjenja koje se koristi, načina ordiniranja, jačine preparata i poodmaklosti bolesnog stanja. Pored toga, faktori koji su vezani za određeni subjekt koji se tretira, uključujućo starost, masu, dijetu i vreme ordiniranja, rezultiraće u potrebi da se doza podesi na odgovarajući terapeutski nivo.

Skraćenice koje se koriste u ovoj specifikaciji, naročito šemama i primerima, su sledeće:

ATP = adenozintrifosfat

BSA = goveđi serum albumin

DCM = dihlorometan

DMF = N, N-dimetilformamid

DMSO = dimetilsulfoksid

EGTA = etilenbis(oksietilennitrilo)tetrasirćetna kiselina

h = čas

HEPES = 4-(2-hidroksietil)-1-piperazin-etansulfonska kiselina

min = minut

rt = sobna temperatura

TCA - trihlorosirćetna kiselina

THF = tetrahidrofuran

TFA = trifluorosirćetna kiselina

TMSCHN2= trimetilsilildiazometan

Opšti postupci sinteze

Reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska se mogu sintetizovati u skladu sa opštim postupcima sinteze opisanim dole i detaljnije ilustrovanim u šemama koje slede. Pošto su šeme samo ilustracija, ne treba smatrati da je ovaj pronalazak ograničen hemijskim reakcijama i izraženim stanjima. Dobijanje različitih polaznih materijala koji se koriste u šemama sasvim je u okviru znanja osoba verziranih u stanje tehnike.

Sledeće šeme opisuju opšte postupke sinteze pri čemu se mogu dobijati intermedijeri i ciljna jedinjenja ovog pronalaska. Dodatni predstanici jedinjenja ovog pronalaska mogu se sintetizovati upotrebom intermedijera dobijenih u skladu sa ovim šemama i drugim materijalima, jedinjenjima i reagensima

poznatim osobama verziranim u stanje tehnike.

U šemi AA, supstituisani indol JedinjenjeAA1se ariluje sa pogodno supstituisanim aril ili heteroaril halidom i bazom kao što su cezijum ili kalijum karbonat i oksidom bakra u dipolarnom aprotičnom rastvaraču kao što je DMF da bi se dobilo JedinjenjeAA2.JedinjenjeAA2se aciluje sa oksalil hloridom u aprotičnom rastvaraču kao što je dietil etar ili DCM i priguši sa natrijum metoksidom da bi se dobio intermedijer glioksilni estar JedinjenjeAA3.

Još jedan intermedijer JedinjenjeAA5se dobija iz JedinjenjaAA1putem acilovanja sa oksalil hloridom iza čega sledi tretiranje sa natrijum metoksidom da bi se dobio glioksilni estar JedinjenjeAA4koje se zatim alkiluje sa pogodnim sredstvom za alkilovanje pod baznim uslovima.

Supostituisana 3-indazolsirćetna kiselina JedinjenjeAA7se dobija iz aldehida JedinjenjeAA6reakcijom sa malonskom kiselinom i amonijum formatom iza čega sledi redukciona ciklizacija pod baznim uslovima (B Mvlari, et al.,J. Med. Chem.,1992,35,2155). Kiselina JedinjenjeAA7se kupluje sa amonijum hidroksidom u aprotičnom rastvaraču kao što su DCM ili acetonitrilor upotrebom dehidratacionog sredstva kao dicikloheksil karbodiimid (DCC) i1-hidroksibenzotriazol (HOBT) da bi se dobio amid JedinjenjeAA8,koji se tretira sa pogodnim sredstvom za alkilovanjeAA9u prisustvu baze kao što je natrijum hidrid da bi se dobio indazol JedinjenjeAA10u obliku smeše N1 -alklovanih (većina) i N2-alkilovanih (manjina) proizvoda

Estar JedinjenjeAA3iliAA5može se dovesti u reakciju sa amidom JedinjenjeAA10uz mešanje u aprotičnom rastvaraču kao što je THF sa hlađenjem u ledenom kupatilu i bazom, kao što su kalijum terc-butoksid ili natrijum hidrid, da bi se dobilo JedinjenjeAA11.JedinjenjeAA11se prevodi u njegov mezilatAA12tretiranjem sa metansulfonskim amhidridom. TretiranjeAA12sa nekim heteroarilom koji sadrži NH u prisustvu baze daje ciljano Jedinjenje AA13. N1-alkilovani (većina) i N2-alkilovani (manjina) proizvodi se mogu razdvojiti hromatografijom.

Indazol amid JedinjenjeAA15dobija se alkilovanjemAA8sa sredstvom za alkilovanje koje sadrži heteroarilAA14u prisustvu baze, kao što su kalijum karbonat ili natrijum hidrid. Ovaj amidAA15može se dovesti u reakciju sa estrom JedinjenjeAA3iliAA5u aprotičnom rastvaraču kao što je THF uz hlađenje ledenim kupatilom i bazi, kao što su kalijum terc-butoksid ili natrijum hidrid, da bi se dobio proizvod AA16.

Specifični postupci sinteze

Specifična jedinjenja koja su reprezentativna za ovaj pronalazak se dobijaju prema sledećim primerima i reakcionim sekvencama; primeri i dijagrami koji opisuju reakcione sekvence su prikazani radi ilustracije, da pomognu uspešnije razumevanje ovog pronalaska i ne treba da se smatra da na bilo koji način ograničavaju ovaj pronalazak izložen u patentnim zahtevima koji slede. Opisani intermedijeri se takođe mogu koristiti u sledećim primerima da bi se dobila dodatna jedinjenja ovog pronalaska. Optimizovanje prinosa dobijenih u bilo kojoj od reakcija nije pokušavano. Verzirani u stanje tehnike znaju kako da povećaju takve prinose kroz rutinske postupke izmene vremena reakcije, temperature, rastvarača i/ili reagensa. Sve hemikalije su dobijene od komercijalnih dobavljača i upotrebljene su bez daljeg prečišćavanja.<1>H i13CNMR spektri su zapisani na Bruker AC 300B (300 MHz proton) ili Bruker AM-400 (400 MHz proton) spektometru sa Me4Si kao internim standardom (s = singlet, d = dublet, t = triplet, br = širok). APCI-MS i ES-MS su zapisani na VG Platform II masenom spektometru; metan se koristi za hemijsku jonizaciju, ukoliko drugačije nije naglašeno. Precizno merenje mase se vrši upotrebom VG ZAB 2-SE spektometra u FAB modu. TLC se izvodi sa VVhatman 250-um silika gel pločama. Preparativna TLC se izvodi sa Analtech 1000-um silika gel GF pločama. Fleš hromatografija u koloni se vrši sa silika gelom za fleš kolonu (40-63 um) i hromatografija u koloni se vrši sa standardnim silika gelom. HPLC razdvajanja se izvode na 3 VVaters PrepPak® Cartridge patrone (25 x 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 pm, 125 A) vezane redno; detektovanje se vrši na 254 nm na VVaters 486 UV detektoru. Analitička HPLC se vrši na Supelcosil ABZ+PLUS koloni (5 cm x 2,1 mm), uz detektovanje na 254 nm na Hevvlett Packard 1100 UV detektoru. Mikroanaliza je izvođena od strane Robertson Microlit Laboratories, Inc.

Reprezentativna Chemical Abstracts Service (CAS) indeksirana imena za jedinjenja iz ovog pronalaska su izvedena upotrebom ACD/LABS SOFTVVARE™ lndex Name Pro Version 4.5 softverskog programa za nomenklaturu dobijenog od Advanced Chemistrv Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada.

Primer 1

3-( 5- Hloro- 1- metil- 1H- indol- 3- in- 4- f1-( 3- imidazol- 1- il- propil)- 1H- indazol- 3- il1- pirol-2. 5- dion ( Jedinjenje 1)

Piridin (1,024 g, 12,95 mmol) i metansulfonski anhidrid (1,3 g, 7,45 mmol) se dodaju jedinjenju1a(1,62 g, 3,7 mmol, postupak dobijanja opisan u W0 02/46183) u THF (50 mL). Smeša se zagreva na 50 °C tokom 3h, i zatim ohladi do sobne temperature. Dodaje se još jedna porcija THF (10 mL), i zatim 1M HCI (10 mL). Smeša se meša još dodatnih 15 min, zatim ekstrahuje sa EtOAc nekoliko puta. Kombinovani EtOAc slojevi se operu jedan put sa 1M HCI (10 mL), vodom (2 x 20 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (20 mL), zatim osuše (Na2S04) i uparavaju u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 1b (1,6 g, 84%) u obliku crvenkaste čvrste materije. ES-MS m/z 513 (MH<+>). 75 % NaH (3,74 mg, 0,117 mmol) se dodaje u smešu Imidazola (7,96 mg, 0,117 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C. Smeša se zagreva do refluksa tokom 30 min. Zatim se rastvor ohladi do sobne temperature. Jedinjenje1b(50 mg, 0,0975 mmol) u DMF (1 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zagreva do 80°C tokom 1 h, i zatim se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač se uparava u vakuumu do tamnog ulja. Ulje se prečišćava po Gilson-u da bi se dobilo jedinjenje 1 (5,3 mg) u obliku TFA soli.<1>H NMR (CD3OD) 5 8,93 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (m, 3 H), 6,96 (m, 2H), 6,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,52 (t,J =6,2 Hz, 2H), 4,14 (t,J= 6,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (t,J =6,3 Hz, 2H). ES-MS m/z 485 (MH<+>).

Primer 2

3-( 5- Hloro- 1- metil- 1 H- indol- 3- ol)^- f1-( 3- M. 2. 3nriazol- 1- il- propil)- 1 H- indazol- 3- in-

pirol- 2. 5- dion( Jedinjenje 2 )

75 % NaH (3 mg, 0,093 mmol) se dodaje u smešu trizola (5 mg, 0,072 mmol) u DMF (4 mL) na 0°C. Smeša se zagreva do refluksa tokom 30 min. Zatim se rastvor ohladi do sobne temperature. Jedinjenje1b(20 mg, 0,03 mmol) u DMF (1 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zagreva do 80°C tokom 1 h, i zatim se meša na sobnoj temperaturi preko noći. TLC pokazuje i dalje sadržaj nekih početnih materijala. Smeša se zagreva do 90°C preko noći. Rastvarač se uparava u vakuumu do tamnog ulja. Ulje se prečišćava preparativnom TLC da bi se dobilo jedinjenje 2 (3 mg) u obliku oranž čvrste materije.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,08 (s, 1H), 7,70 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,17 (m,2H), 7,01 (dd, J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,12 (d, J=1,8Hz, 1H),4,31 (t,J =6,2Hz, 2H), 4,12 (t,J =6,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (m, 2H). ES-MS m/z486(MH<+>).

Primer 3

3- f 5- Hloro- 1 - metil- 1 H- indol- 3- il)- 4- f 1 -( 3- tetrazol- 2- il- propil)- 1 H- indazol- 3- inpirol-2, 5- dion

i

3-( 5- Hloro- 1 - metil- 1 H- indol- 3- il)- 4- M -( 3- tetrazol- 1 - il- propil)- 1 H- indazol- 3- in- pirol-2, 5- dion ( Jedinjenje 3 i Jedinjenje 4)

Rastvor 3% tetrazola u CH3CN (10,15 mL, 3,4 mmol) sa razblaži sa DMF (10 mL), dodaje se kalijum karbonat (0,47g, 3,4 mmol) i smeša se zagreva do 90°C tokom 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature. Jedinjenje1b(350 mg, 0,68 mmol) u DMF (5 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zagreva do 80°C preko noći. Rastvarač se uparava. Dodaje se voda (10 mL), i zatim se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski slojevi se kombinuju, operu sa H20 i zasićenim rastvorom soli, zatim osuše (Na2S04) i uparavaju u vakuumu do tamnog ulja. Ulje se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (96:4:0,4; DCM: MeOH: NH4OH) da bi se dobilo Jedinjenje 3 (50 mg) i jedinjenje 4 (34 mg). Jedinjenje 3:<1>H NMR (CDCI3) 5 8,53 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,01(dd, J =2,0, 8,7 Hz,1H), 6,06 (d, J =1,9Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,43 (m, 2H). ES-MS m/z487 (MH+).

Jedinjenje 4:<1>H NMR (CDCI3) 5 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (d,J = 8,7Hz, 1H), 6,99 (dd,J =2,0, 8,7Hz,1H), 6,12 (d, J =1,9 Hz,1H), 4,25 (t,J =5,9 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,38 (m, 2H). ES-MS m/z 487 (MH<+>).

Upotrebom postupka iz Primera 1 i odgovarajućih reagenasa i početnih materijala poznatih verziranima u stanje tehnike, mogu se dobiti i druga jedinjenja ovog pronalaska uključujući, ali ne ograničavajući se na:

Primer 4

3-( 1 - Naftalen- 2- il- 1 H- indol- 3- il)- 4- ri-( 3- tetrazol- 2- il- propin- 1 H- indazol- 3- iH- pirol-2, 5- dion

i

3-( 1- Naftalen- 2- il- 1H- indol- 3- il)- 4- n-( 3- tetrazol- 1- il- propil)- 1H- indazol- 3- inpirol-2, 5- dion ( Jedinjenje 5 i Jedinjenje 6)

U rastvor 4a (95 mg, 0,185 mmol) u THF (10 mL) dodaje se metansulfonski anhidrid (48,4 mg, 0,278 mmoi) i piridin (44 mg, 0,555 mmol). Smeša se zagreva do 50°C tokom 3 h. Zatim se ohladi do sobne temperature. Dodaje se još jedna porcija THF (5 mL), i zatim 1M HCI (2 mL). Smeša se meša tokom dodatnih 15 min, i zatim ekstrahuje sa EtOAc nekoliko puta. Kombinovani EtOAc slojevi se operu jedan put sa 1 M HCI (10 mL), vodom (2 x 20 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (20 mL), zatim osuše (Na2S04) i koncentruju da bi se dobila crvena čvrsta supstanca (0,11 g) kao 4b.

Rastvor 3% tetrazola u CH3CN (7 mL, 2,4 mmol) se razblaži sa DMF (10 mL), dodaje se kalijum karbonat (0,5 g, 3,6 mmol) i smeša se zagreva do 90°C tokom 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature. Jedinjenje 4b (110 mg, 0,19 mmol) u DMF (10 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zagreva do 80°C preko noći. Rastvarač se uparava. Dodaje se voda (10 mL), i zatim se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski slojevi se ekstrahuju, operu sa H20 i zasićenim rastvorom soli, zatim osuše (Na2S04) i uparavaju u vakuumu do tamnog ulja. Ulje se prečišćava preparativnom TLC da bi se dobilo Jedinjenje 5(10 mg) i jedinjenje 6 (10 mg). Jedinjenje 5 'H NMR (CDCI3) 5 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,94 (m, 3H), 7,68 (dd,J =2,1,8,7 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,46 (d,J=8,7 Hz, 2H), 7,05 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,77 (t,J=7,2 Hz, 1H), 6,42 (d,J=8,1 Hz, 1H), 4,38 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,34 (t,J= 6,5 Hz, 2H). ES-MS m/z 565 (MH<+>).

Jedinjenje 6 1HNMR(CDCI3) 5 8,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,89 (m, 3H), 7,47 (m, 3H), 7,26 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 7,07(t,J =7,2 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,19 (t, J=5,8Hz, 2H), 3,90 (t,J =6,3 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H). ES-MS m/z 565 (MH<+>).

Primer 5

3-( 1 - Piridin- 3- il- 1 H- indol- 3- ih- 4- f1 -( 3- tetrazol- 2- il- propin- 1 H- indazol- 3- in- pirol- 2. 5-dion

i

3- n- Piridin- 3- il- 1H- indol- 3- ilM41-( 34etjazol- 1- il- propilV1H- indazol- 3- il1- pirol- 2. 5-dion ( Jedinjenje 7 i Jedinjenje 8)

U rastvor 5a (100 mg, 0,22 mmol) u THF (5 mL) dodaje se metansulfonski anhidrid (77 mg, 0,44 mmol) i piridin (52,2 mg, 0,66 mmol). Smeša se zagreva do 50°C tokom 3 h. Zatim se ohladi do sobne temperature. Dodaje se još jedna porcija THF (5 mL), i zatim 1M HCI (2 mL). Smeša se meša tokom dodatnih 15 min, i zatim ekstrahuje sa EtOAc nekoliko puta. Kombinovani EtOAc slojevi se operu jedan put sa 1 M HCI (10 mL), vodom (2 x 20 mL) i zasićenim rastvorom NaCI (20 mL), zatim osuše (Na2S04) i koncentruju da bi se dobila crvena čvrsta materija (0,11 g) kao 5b.

Rastvor 3% tetrazola u CH3CN (7 mL, 2,4 mmol) se razblaži sa DMF (10 mL), dodaje se kalijum karbonat (0,5 g, 3,6 mmol) i smeša se zagreva do 90°C tokom 2 h. Smeša se ohladi do sobne temperature. Jedinjenje 5b (110 mg, 0,2 mmol) u DMF (10 mL) dodaje se ukapavanjem. Smeša se zagreva do 80°C preko noći. Rastvarač se uparava. Voda (10 mL) se dodaje, i zatim se smeša ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski slojevi se ekstrahuju, operu sa H20 i zasićenim rastvorom soli, zatim osuše (Na2S04) i uparavaju u vakuumu do tamnog ulja. Ulje se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (od 100 % DCM do DCM: MeOH: NH4OH; 97:3:0,3) da bi se dobilo Jedinjenje 7 (32 mg) i Jedinjenje 8 (27 mg). Jedinjenje 7<1>H NMR (CDCI3) 6 8,92 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (dd, J= 3,2, 8,2 Hz, 2H), 7,52 (m. 1H), 7,42 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,06 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,78 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 4,37 (t,J =6,3 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H). ES-MS m/z 516 (MH<+>).

Jedinjenje 8 1H NMR (CDCI3) 5 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (dd, J =1,4, 4,7 Hz,

1H), 8,41 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd,J =6,8, 8,3 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,2Hz,2H), 2,31 (m, 2H). ES-MSm/z 516(MH<+>).

Primer 6

3-( 5- Hloro- 1 - metil- 1 H- indol- 3- iM- f 1- T2- M H- tetrazol- 5- il)- etill- 1 H- indazol- 3- iD-

pirol- 2, 5- dion ( Jedinjenje 11)

U rastvor6a(880 mg, 6,6 mmol) u bezvodnom CH2CI2(50 mL) dodaje se tritil hlorid (1,84 g, 6,6 mmol), 1M NaOH (6,9 mL, 6,9 mmol) i katalitički tetrabutil amonijum bromid. Reakciona smeša se snažno meša na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim se dodaje voda i zatim se vrši CH2CI2ekstrakcija. Organski slojevi se ekstrahuju, operu sa H20 (2x20 mL), zasićenim rastvorom NaHC03(25 mL) i zasićenim rastvorom soli (25 mL). Osuše (Na2S04) i koncentruju da bi se dobilo6bu obliku bele čvrste materije (2,27 g, 92%).<1>H NMR (CDCI3) 5 7,31 (m, 9H), 7,09 (m, 6H), 3,91 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 3,40 (t,J =7,0 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 375 (MH<*>)-

U rastvor 6c (957 mg, 5,47 mmol) u bezvodnom DMF (50 mL) dodaje se K2C03

(3,78 g, 27,35 mmol) i6bu atmosferi N2. Reakciona smeša se zagreva na 110°C tokom 4 h. TLC pokazuje da postoji veća količina početnog materijala 6c, ali ne i 6b. Zatim se dodaje još 6b (1 g, 2,67 mmol) i smeša se zagreva na 110°C preko noći. Dodaje se voda i rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 puta). Organski slojevi se kombinuju, operu sa vodom, zasićenim rastvorom soli, osuše (Na2S04) i koncentruju do mrkog ulja. Ulje se prečišćava fleš hromatografijom u koloni (od 100 % DCM do DCM: MeOH: NH40H; 97:3:0,3) da bi se dobilo Jedinjenje6d(0,6 g, 21%) u obliku svetio žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6) 5 7,75 (d, J = 8,1, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (m, 9H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,81 (m, 5H), 4,74 (t,J= 6,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,45 (m, 2H); MS (ES) m/z. 536 (MH<+>).

Smeša jedinjenja6d(100 mg, 0,195 mmol) i jedinjenja6e(94,7 mg, 0,27 mmol) u 4 mL bezvodnog THF se meša u atmosferi azota i ohladi u ledenom kupatilu uz tretiranje ukapavanjem sa 1,0 mL 1M kalijum t-butoksida u THF Smeša se meša tokom 30 minuta u ledenom kupatilu i zatim na sobnoj temperaturi tokom dodatnih 30 min. Zatim se dodaje etil acetat (150 mL) i H20 (10 mL). Organski sloj se odvoji i opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod koji se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 97:3:0,3) da bi se dobilo 22,3 mg jedinjenja6fu obliku crvene čvrste materije.<1>H NMR(CDCI3) 5 8,01 (s, 1H), 7,70 (d,J-8,2 Hz, 1H), 7,30 (m, 12 H), 7,10 (m,2H), 7,04 (dd,J=1,9, 8,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 5H), 6,32 (d,J=1,8 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (t,J= 7,4 Hz, 2H). ES-MS m/z 715 (MH<+>).

Jedinjenje6f(22,3 mg, 0,03 mmol) u CH2CI2(5 mL) se ohladi u ledenom kupatilu. TFA (0,5 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se uparava i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (od 100 % DCM do DCM: MeOH; 94:6) da bi se dobilo Jedinjenje11(13 mg, 92%).<1>H NMR (DMSO-d6) 5 8,24 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,63 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,22 (d, J = 2,0Hz, 1H), 4,77 (t,J=7,5 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34 (m, 2H). ES-MS m/z 473 (MH<+>).

Primer 7

3-( 5- Hloro- 1 - piridin- 3- il- 1 H- indol- 3- ilV4-{ 1 -[ 2-( 1 H- tetrazol- 5- iiVetilV1 H- indazol- 3- il

( Jedinjenje 12)

5-hloroindol Jedinjenje 7a (6,0 g, 0,026 mol) u CH2CI2(40 mL) se ohladi u ledenom kupatilu i tretira ukapavanjem sa oksalil hloridom (6,66 g, 0,052 mol) uz mešanje u atmosferi argona. Dobijena gusta suspenzija se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i zatim na 30°C preko noći. Nešto žute čvrste materije se formira, filtrira i opere sa CH2CI2. Čvrsta materija se osuši preko vakuuma i vrati u u.bezvodni metanol (100 mL) i zagreva do 45°C tokom 3 h. Čvrsta materija se odfiltrira i osuši da bi se dobilo jedinjenje 7b (7,94 g, 86%) u obliku HCI soli. Čvrsta materija se neutralizuje tretiranjem sa soli NaHC03, ekstrahuje sa etil

acetatom, osuši (Na2S04) i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 7b u obliku slobodne baze.<1>H NMR (CDCI3) 5 8,86 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,90 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H). ES-MS m/z315(MH+).

Smeša jedinjenja6d(150 mg, 0,292 mmol) i jedinjenja 7f (142 mg, 0,41 mmol) u 5 mL bezvodnog THF se meša u atmosferi azota i ohladi u ledenom kupatilu uz tretiranje ukapavanjem sa 1,5 mL 1M kalijum t-butoksida u THF. Smeša se meša tokom 1 h ledenom kupatilu i zatim na sobnoj temperaturi tokom dodatna 2 h. Zatim se dodaju etil acetat (150 mL) i H20 (10 mL). Organski sloj se odvoji i opere sa zasićenim rastvorom soli, osuši preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirov proizvod koji se prečišćava fleš hromatografijom na silika gelu (CH2CI2/MeOH/NH4OH, 97:3:0,3) da bi se dobilo 20 mg (6%) jedinjenja 7c u obliku crvene čvrste materije.

Jedinjenje 7c (18 mg, 0,023 mmol) u CH2CI2(5 mL) se ohladi u ledenom kupatilu. TFA (0,5 mL) se dodaje ukapavanjem. Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Rastvarač se uparava i ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (od 100 % DCM do DCM: MeOH; 94:6) da bi se dobilo Jedinjenje12(5,2 mg, 42%).<1>H NMR (CD3OD) 6 8,85 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 3,30 (m, 2H). ES-MS m/z 536 (MH<+>).

Primer 8

Kao posebna realizacija jednog sredstva za oralno ordiniranje, 100 mg jedinjenja 14 se formuliše sa dovoljnom količinom fino podeljene laktoze da bi se dobilo ukupna količina od 580 do 590 mg za punjenje kapsule od tvrdog gela veličine 0.

Biološki eksperimentalni Primeri

Sposobnost jedinjenja da tretiraju poremećaje koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza (posebno, kinaza izabranih izmeću protein kinaza C i glikogen sintaze kinaze-3; i, još posebnije, kinaza koje se birjau između protein kinaze C a, protein kinase C B-ll, protein kinase C v ili glikogen sintaze kinaze-3B) određuje se upotrebom sledećih postupaka.

Primer 9

Protein kinaza C test baziran na histonu

Jedinjenja se evaluiraju na PKC selektivnost upotrebom histona III kao supstrata. PKC izoforme a, B-ll ili y se dodaju u reakcionu smešu koja sadrži 20 mM HEPES, (pH 7,4), 940 uM CaCI2,10 mM MgCI2, 1 mM EGTA. 100 pg/mL fosfatidilserina, 20 pg/mL diacilglicerola, 30 pM ATP, 1 pCi (<33>P)ATP i 200 pg/mL histona III. Reakcija se drži u inkubatoru tokom 10 min na 30°C. Reakcija se prekida precipitacijom TCA i spotovanjem na VVhatman P81 filterima. Filteri se operu u 75 mM fosforne kiseline i radioaktivnost se određuje tečnim scintilacionim brojanjem.

Tabela 1 pokazuje biološku aktivnost u testu baziranom na histonu kao IC50vrednosti (pM) za reprezentativna jedinjenja ovog pronalaska.

Primer 10

Glikogen sintaza kinaza- 3 test

Jedinjenja se testiraju na sposobnost da inhibiraju rekombinantni GSK-3B protein zeca upotrebom sledećeg protokola. Test jedinjenje se dodaje u reakcionu smešu koja sadrži inhibitor-2 (PPI-2) (Calbiochem) protein fosfataze (45 ng), GSK-3B protein zeca (New England Biolabs) (0,75 jedinica) i<33>P-ATP (1 pCi) u 50 mM Tris-HCI (pH 8,0), 10 mM MgCI2, 0,1% BSA, 1 mM DTT i 100 pM natrijum vanadata. Smeša reaguje tokom 90 minuta na 30°C da bi se dozvolilo fosforilovanje PPI-2 proteina i zatim se taloži protein iz reakcije upotrebom 10 % TCA. Istaloženi protein se pokupi na filter pločama (MultiScreen-DV/Millipore), koje se nakon toga operu. Konačno, radioaktivnost se kvantifikuje upotrebom TopCount Scintillation Counter (Packard). GSK-3 inhibitorna jedinjenja dala su kao rezultat manje fosforilovanog PPI-2 i tako niži radioaktivni signal u istaloženom proteinu. Staurosporine ili Valproate, poznati inhibitori GSK-3P su korišćeni kao pozitivna kontrola tokom merenja

Tabela 2 pokazuje biološku aktivnost u GSK-3B testu kao IC50vrednosti (pM) za representativna jedinjenja ovog pronalaska.

Gore navedeni rezultati pokazuju da treba očekivati da su jedinjenja ovog pronalaska korisna u tretiranju ili ublažavanju poremećaja koje posreduju kinaze ili dva tipa kinaza. lako gore prikazana specifikacija ukazuje na principe ovog pronalaska, sa primerima prikazanim radi ilustracije, podrazumeva se da primena ovog pronalaska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje spadaju u okvir sledećih patentnih zahteva i njihovih ekvivalenata.

Claims (42)

1. Jedinjenja formule (I) naznačeno time, što R<1>se bira iz grupe koju čine: vodonik, Ci-8alkil, C2-8alkenil, C2.8alkinil i C3-8cikloalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i C3-8 cikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci-8)alkil, -0-(Ci-8)alkil-OH, -0-(Ci-8)alkil-0-(C^)alkil, -0-(C1-8)alkil-NH2l-0-(Ci-8)alkil-NH-(C1-8)alkil, -0-(d-8)alkil-N[(d-8)alkil]2, -O-Cd^alkil-S-CCi^alkil-O^Ci^alkil-SOHCi-^alkil, -0-(C^)alkil-S02-NH2, -0-(d^)alkil-S02-NH-(d-s)alkil, -0-(Ci.8)alkil-S02-N[(Ci-8)alkil]2l -0-C(0)H, -0-C(0)-(d-8)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(Ci^)alkil, -0-C(0)-N[(d-8)alkil]2, -0-(C1.8)alkil-C(0)H, -0-(Ci-8)alkil-C(0)-(C1.8)alkil, -0-(C1.8)alkil-C02H, _ -0-(C1.8)alkil-C(0)-0-(Ci.8)alkil, -0-(Ci.8)alkil-C(0)-NH2, -0-(Ci.8)alkil-C(0)-NH-(Ci.8)alkil,-0-(C,.8)alkil-C(0)-N[(C1.8)alkil]2, -C(0)H, -C(0)-(d-8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d-s)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(C1.8)alkil, -C(0)-N[(d-8)alkil]2, -SH, -S-(C1.8)alkil, -S-(Ci-8)alkil-S-(Ci-8)alkil, -S-(d-8)alkil-0-(d-8)alkil, -S-(Ci^)alkil-0-(C^)alkil-OH, -S-(Ci.8)alkil-0-(C,.8)alkil-NH2l -S-(Ci-8)alkil-0-(C1.8)alkil-NH-(Ci-8)alkil, -S-CCi^alkil-OKCi^alkil-NKCi^Jalkil]^ -S-(d-8)alkil-NH-(d-8)alkil, -S02-(Ci.8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci.8)alkil, -S02-N[(Ci.8)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci.8alkil, C2.8alkenil, C2-8alkinil, -(Ci-8)alkil-OH, -(d-8)alkil-0-(d-8)alkil, -(d-s)alkil-NH2, -(Ci^)alkil-NH-(Ci.8)alkil, -(C1.8)alkil-N[(Ci-8)alkil]2, -(d-8)alkil-S-(Ci-8)alkil, -C(0)-(Ci-8)alkil, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-NH2l-C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(C^)alkil]2l-S02-(Ci^)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-e)alkil, - S02-N[(d.8)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(Ci.8)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, d-salkil, d-8alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i d-s alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-8)alkil, (halo)i-3(d-s)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil i nitro)), cijano, (halo)i.3, hidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-salkil, d-salkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i d-salkil), cijano, halo, (halo)i_3(d-8)alkil, (halo)1-3(Ci-8)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-s)alkil i nitro)}, -C(0)-(d.8)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(d.8)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(d-8)alkil]2, -S02-(d-s)alkil, -S02-aril, heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-salkil, d-salkenil, d-salkinil, d-salkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-s)alkil, - C02H, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d.8)alkil, -C(O)-N[(C^)alkil]2, -SH, -S-(Ci-s)aIkil, -S02-(d-s)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-8)alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2lamino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-salkil, C2_8alkenil, C2_8alkinil, - (d.8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-0-(C^)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2l-S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-8)alkil, - S02-N[(d-s)alkil]2 i -C(NH)-NH2), amino-(d-8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, C2.8alkenil, C^alkinil, -(C^)alkil-NH2, -C(0)-(C,.8)alkil, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2l -S02-(d-8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH-(Ci-8)alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)i-3(Ci-8)alkil-, (halo)i.3(Ci.8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(Ci-8)alkil, nitro, aril, -(Ci^)alkil-aril, heteroaril i -(Ci.8)alkil-heteroaril}; R<2>se bira iz grupe koju čine -Ci-8alkil-Z, -C2-8alkenil-Z i -C2.8alkinil-Z; gde su -Ci. 8alkil, -C2-8alkenil i -C2^alkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, Ci-4alkilamino, di(Ci-4)alkilamino, Ci-4alkil, Ci.4alkoksi, (halo)i.3(Ci-4)alkil, (halo)i.3(Ci-4)alkoksi i hidroksi(Ci-4)alkil; Z je 5 do 6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 2 do 4 heteroatoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan atom azota; gde je Z opcionalno supstituisan sa R<5>; R<5>je 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -Ci-salkiI, -d-ealkenil, -C2_8alkinil, -C(0)H, -C(0)-(d-8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d-8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH(Ci.8alkil), -C(0)-N(C1.8)alkil)2, -S02-(Ci-8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(Ci_8alkil), -S02-N(Ci.8alkil)2, -(d-8)alkil-NH2, -(d-e)alkil-NH(d-8alkil), -(d-s)alkil-N(d-8alkil)2, -(d-sjalkil-fhalo)^, -(C^)alkil-OH, -aril, - (d-6)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-8)alkil-heteroaril; uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -d-8alkoksi, -(d-s)alkoksi-(halo)i-3, -SH, -S-(d-8)alkil, -N-R<6>, cijano, halo, hidroksi, i nitro; R6 je 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, - d-8alkil, -C2-8alkenil, -d-8alkinil, - C3 scikloalkil, -C(0)H, -C(0)-(d 8)alkil, -C(0)-0-(d8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(d_8alkil), -C(0)-N(d-8alkil)2l-S02-(d^)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(d.8alkil), -S02-N(Ci-8alkil)2, -C(N)-NH2, -C(N)-NH(Ci_8alkil) i -C(N)-N(Ci-8alkil)2; R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-salkil, d-8alkenil, d 8alkinil, Ci.8alkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci.8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-8)alkil, -C(0)-N[(C^)alkil]2, -SH, -S-(d-s)alkil, -S02-(Ci-8)alkil, -S02-NH2, -S02NH-(d-s)alkil, -S02-N[(Ci-s)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-salkil, d-salkenil, d-salkinil, -(Ci-8)alkil-NH2, -C(0)-(d-8)alkil, - C(0)-0-(Ci^)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-s)alkil, -C(0)-N[(Ci^)alkil]2, -S02-(d-^alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci_8)alkil, -S02-N[(Ci.8)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(Ci-8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci.8alkil, C2.8alkenil, C28alkinil, - (d.8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-C-(Ci-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(C1.8)alkil, -C(0)-N[(d-s)alkil]2, -SOHd-fOalkiI, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci.8)alkil, - S02-N[(Ci.8)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)1.3(Ci^)alkil-(halo)i.3(Ci.8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(d-s)alkil-, nitro, aril, -(d-s)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-8)alkil-heteroaril; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

2. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<1>nezavisno bira iz grupe koju čine: vodonik, Ci-4alkil, C2.4alkenil, C2-4alkinil i C3.8cikloalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i C3. 8cikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci.4)alkil, -0-(Ci-4)alkil-0H, -0-(Ci.4)alkil-0-(Ci-4)alkil, -0-(d-4)alkil-NH2, -0-(Ci-4)alkil-NH-(Ci^)alkil, -0-(d-4)alkil-N[(d-4)alkil]2, -0-(C1.4)alkil-S-(Ci-4)alkil, -0-(d-4)alkil-S02-(d-4)alkil, -0-(Ci.4)alkil-S02-NH2, -0-(Ci.4)alkil-S02-NH-(Ci^)alkil, -0-(d.4)alkil-S02-N[(d-4)alkil]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-(C^)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(C^)alkil, - 0-C(0)-N[(d_4)alkil]2, -0-(d-4)alkil-C(0)H, -0-(d-4)alkil-C(0)-(d-4)alkil, -O-(Ci.4)alkil-C02H, 0-(d-4)alkil-C(0)-0-(d-4)alkil, -0-(d.4)alkil-C(0)-NH2, -O-(Ci.4)alkil-C(0)-NH-(Ci-4)alkil,-0-(d-4)alkil-C(0)-N[(Ci-4)alkil]2, -C(0)H, -C(O)-(d.4)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci^)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(Ci-4)alkil]2, -SH, -S-(d-4)alkil, -S-(d-4)alkil-S-(d-4)alkil, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci.4)alkil, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci.4)alkil-OH, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci-4)alkil-NH2, -S-(Ci.4)alkil-0-(Ci.4)alkil-NH-(Ci.4)alkil, -S-(d-4)alkil-0-(d-4)alkil-N[(d-4)alkil]2, -S-(Ci.4)alkil-NH-(d.4)alkil, S02-(d.4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.4)alkil, -S02-N[(Ci-4)alkil]2lamino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, d^alkenil, C^alkinil, - (d.4)alkil-0H, -(Ci.4)alkil-0-(d.4)alkil, -(d-4)alkil-NH2, -(d-4)alkil-NH-(Ci-4)alkil, -(Ci.4)alkil-N-(d-4)alkil]2, -(d-4)alkil-S-(d-4)alkil, -C(0)-(Ci-4)alkil, -C(0)-0-(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.4)alkil, -C(0)-N[(Ci-4)alkil]2l-S02-(d-4)alkil, - S02-NH2, -S02-NH-(d.4)alkil, -S02-N[(Ci-4)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(d.4)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, d-4alkil, d.4alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i d4alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-4)alkil, (halo)i.3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-4)alkil i nitro)), cijano, (halo)^, hidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, d-4alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-4)alkil, (halo)i.3(d.4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d.4)alkil i nitro)}, -C(0)-(d-4)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -S02-(d-4)alkil, -S02-aril, heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, C2-4alkenil, C2.4alkinil, d_4alkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-4)alktl, -C02H, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d.4)alkil, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -SH, -S-(d.4)alkil, -S02-(d-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(Ci^)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil, d-4alkenil, C2-4alkinil, -(Ci-4)alkil-NH2, -C(O)-(d.4)alkil, -C(0)-0-(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(C^)alkil, -C(0)-N[(d-4)afkil]2, -S02-(Ci.4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.4)alkil, -S02-N[(d„4)alkil]2i - C(NH)-NH2), amino-(Ci.4)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, C2-4alkenil, C2.4alkinil, - (Ci-4)alki!-NH2, -C(0)-(Ci^)alkil, -C(0)-0-(C14)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2l-S02-(Ci.4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(Ci.4)alkil]2 i -C(NH)-NH2), cijano. halo, (halo)i.3(d.4)alkil, (halo),.3(Ci.4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci.4)alkil, nitro, aril, -(d.4)alkil-aril, heteroaril i -(d-t)alkil-heteroaril}.

3. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<1>bira iz grupe koju čine: vodonik, d-4alkil, C2-4alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(d-4)alkil, -0-(d.4)alkil-OH, -0-(d-4)alkil-NH-(d-4)alkil, -0-C(0)-(Ci.4)alkil, -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-(d.4)alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, -(d-4)alkil-OH, -C(0)-0-(d_4)alkil i aril(d.4)alkil), hidroksi, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-4alkil i halo)}, aril i heteroaril {gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d^alkil, d-4alkoksi, - C02H, -C(0)-0-(d^)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(O)-N[(Ci-4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halo, (halo)i-3(d-4)alkil, (halo)i_3(d-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-4)alkil, aril i heteroaril}.

4. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<1>bira iz grupe koju čine: vodonik, d-4alkil, d-4alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(d-4)alkil-NH-(d_4)alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci^alkil), hidroksi, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d.4alkil i halo)}, aril i heteroaril (gde su aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jeanim ni ava supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-4alkil, d-4alkoksi, - C02H, -C(0)-0-(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-4)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i d-4alkil), cijano, halo, (halo)i.3(d-4)alkil, (halo)i_3(Ci_4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci-4)alkil, aril i heteroaril}.

5. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<1>bira iz grupe koju čine: C1-4alkil, C2.3alkenil {gde je alkil supstituisan sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci-4)alkil-NH-(Ci-4)alkil, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-4alkil), hidroksi, pirolidinil, morfolinil, piperazinil (gde je piperazinil opcionalno supstituisan sa metil), fenil, naftalenil, benzo[b]tienil i hinolinil (gde su fenil i benzo[b]tienil opcionalno supstituisani sa jednim do dva hloro supstituenta)}, fenil, naftalenil, furil, tienil, piridinil, pirimidinil, benzo[b]tienil, hinolinil i izohinolinil (gde su fenil, naftalenil i piridinil opcionalno supstituisani sa jednim do dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci.4alkil, Ci^alkoksi, halo i hidroksi; i, gde je fenil opcionalno supstituisan sa jednim supstituentom koji se bira iz grupe koju čine fenil i tienil).

6. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<2>bira iz grupe koju čine -Ci^alkil-Z, -C^alkenil-Z i -C^alkinil-Z; gde su -Ci-4alkil, -C^alkenil i -C2-4alkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, dialkilamino, di(Ci-4)alkilamino, d-4alkil, d-4alkoksi, (halo)i.3(d.4)alkil, (halo)i.3(d.4)alkoksi i hidroksi(d.4)alkil.

7. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<2>bira iz grupe koju čine -d^alkil-Z; gde je -d^alkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, dialkilamino, di(d.4)alkilamino, d-4alkil, d-4alkoksi, (halo)i_3(Ci.4)alkil, (halo^d-^alkoksi i hidroksi(d.4)alkil.o.

Jedinjenje iz Zanteval navnačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine pirazin, pirimidin, imidazol, piridazin, triazin, furazan, izoksazol, izotiazol, tiazol, izotiazol, triazol, oksatriazol i tetrazol.

9. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine imidazol, triazol, oksatriazol i tetrazol.

10. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se Z bira iz grupe koju čine oksatriazol i tetrazol.

11. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<3>i R<4>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci_4alkil, C2-4alkenil, C2-4alkinil, Ci-4alkoksi, -C(0)H, - C(0)-(Ci-4)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci.4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci-4)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2, -SH, -S-(d-4)alkil, -S02-(Ci-4)alkil, -S02-NH2, - S02-NH-(Ci-4)alkil, -S02-N[(Ci-4)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C^alkil, C^alkenil, d-4alkinil, -(C1.4)alkil-NH2, -C(0)-(d-4)alkil, -C(0)-0-(Ci-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(O)-NH-(Ci^)alkil, -C(0)-N[(Ci.4)alkil]2, -S02-(d^)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(Ci-4)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(d-4)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, C^alkil, C2^,alkenil, C2^alkinil, -(Ci-4)alkil-NH2, -C(0)-(Ci-4)alkil, -C(O)-0-(Ci_4)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-4)alkil, -C(0)-N[(d-4)alkil]2, -S02-(Ci_4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-4)alkil, -S02-N[(Ci.4)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)1.3(Ci4)alkil, (halo),.3(Ci-4)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-4)alkil, nitro, aril, -(Ci.4)alkil-aril, heteroaril i -(d-4)alkil-heteroaril.

12. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<3>i R<4>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-4alkil, d-4alkoksi, cijano i halogen.

13. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<3>i R<4>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, metoksi, cijano i hloro.

14. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što R<5>jeste 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -d-4alkil, -C2.4alkenil, -C2.4alkinil, - C(0)H, -C(0)-(Ci-4)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d-4)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, - C(0)-NH(Ci.4alkil), -C(0)-N(Ci.4)alkil)2, -S02-(Ci-4)alkil, -S02-NH2, -S02-NH(d-4alkil), -S02-N(d-4alkil)2, -(Ci.4)alkil-NH2, -(Ci-4)alkil-NH(Ci 4alkil), -(d^alkil-N(d-4alkil)2, -(Ci.^alkil^halo),^, -(d-4)alkil-OH, -aril, -(d.4)alkil-aril, heteroaril i - (d.4)alkil-heteroaril; uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -d_4alkoksi, -(d-4)alkoksi-(halo)i.3l -SH, -S-(C1_4)alkil, -N-R<6>, cijano, halo, hidroksi, i nitro.

15. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što R<5>jeste 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine -d^alkil, -C2.4alkenil, -(d-4)alkil-NH2, -(d-4)alkil-NH(d-4alkil), -(d.4)alkil-N(d.4alkil)2, -(d.4)alkil-(ha!o)i.3, -(d-4)alkil-OH, - (d-4)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-4)alkil-heteroaril; uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine - d-4alkoksi, -(d-4)alkoksi-(halo)i-3, -S-(d-4)alkil, -N-R<6>, halo, i hidroksi.

16. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što se R<5>bira iz grupe koju čine - d.4alkil.

17. Jedinjenje iz Zahteval naznačeno time, što je jedinjenje formule (I) jedinjenje koje se bira iz formule (la): gde seR<1>,R<2>, R31 R<4>nezavisno biraju iz grupe koju čine.

18. Farmaceutski preparat naznačen time, što se sastoji od jedinjenja iz Zahteva 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača.

19. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata naznačen time, što se sastoji u mešanju jedinjenja iz Zahteva 1 i farmaceutski prihvatljivog nosača

20. Postupak za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koji je posredovan kinazama, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja iz Zahteva 1.

21. Postupak iz Zahteva 20 naznačen time, što se poremećaj posreduje selektivnim inhibiranjem kinaza koje se biraju iz grupe koju čine protein kinaze C i glikogen sintaze kinaze-3.

22. Postupak iz Zahteva 21 naznačen time, što se kinaze biraju iz grupe koju čine protein kinaza C a, protein kinaza C , protein kinaza C v i glikogen sintaze kinaze-3B

23. Postupak iz Zahteva 22 naznačen time, što se poremećaj posreduje dvostrukom inhibicijom najmanje dve kinaze koje se biraju iz grupe koju čine protein kinaze C i glikogen sintaze kinaze-3.

24. Postupak iz Zahteva 23 naznačen time, što se najmanje dve kiaze biraju iz grupe koju čine protein kinaze C a, protein kinaze C 3-1, protein kinase C B-ll, protein kinaze C v i glikogen sintaze kinaze-3B.

25. Postupak iz Zahteva 20 naznačen time, što je terapeutski efikasna količina jedinjenja iz Zahteva 1 od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.

26. Postupak iz Zahteva 20 naznačen time, što se poremećaj posredovan kinazama bira iz grupe koju čine kardiovaskularne bolesti, dijabetes, poremećaji povezani sa dijabetesom, inflamatorne bolesti, imunološki poremećaji, dermatološki poremećaji, onkološki poremećaji i poremećaji CNS.

27. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se kardiovaskularne bolesti biraju iz grupe koju čine akutni udar, otkaz srca, kardiovaskularna ishemija, tromboza, ateroskleroza, hipertenzija, restenoza, prematurna retinopatija i makularna degeneracija vezana za starenje.

28. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se dijabetes bira iz grupe koju činedijabetesa zavisnog od insulina i tipa II insulin-nezavisnog dijabetesa melitusa.

29. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se poremećaji povezani sa dijabetesom biraju iz grupe koju čine poremećena tolerancija glukoze, diadjbetska retinopatija, proliferativna retinopatija, okluzija retinalne vene, makularni edem, kardiomiopatija, nefropatija i neuropatija.

30. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se inflamatorne bolesti biraju iz grupe koju čine vaskularna permeabilnost, inflamacija, astma, reumatoidni artritis i osteoartritis.

31. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se imunološki poremećaji biraju iz grupe koju čine odbacivanje tkiva transplanta, HIV-1 i PKC posredovani imunološki poremećaji.

32. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se dermatološki poremećaji biraju iz grupe koju čine psorijaza, gubitak kose i ćelavost.

33. Postupak iz Zahteva 26 naznačen time, što se onkološki poremećaji biraju iz grupe koju čine rast karcinoma ili tumora, proliferativna angiopatija, i angiogeneza.

34. Postupak iz Zahteva 26 naunačen time, što se poremećaji centralnog nervnog sistema biraju iz grupe koju čine hronični bol, neuropatski bol, epilepsija, hronična neurodegenerativna stanja, demencija, Alzheimer-ova boelst, poremećaju raspoloženja, shizofrenija, manična depresija i neurotraumatske bolesti, cognitivno opadanje i bolesti vezane za ishemiju (kao rezultat traume glave ili prolazni ishemični udar).

35. Postupak iz Zahteva 20 naznačen time, što se dalje sastoji od postupka za upotrebu jedinjenja iz Zahteva 1 kao pomoćnog sredstva za hemoterapiju i terapiju zračenjem.

36. Postupak iz Zahteva 20 naznačen time, što se dalje sastoji u ordiniranju, subjektu kome je to potrebno, terapeutski efiksne količine farmaceutskog preparata iz Zahteva 20.

37. Postupak iz Zahteva 36 naznačen time, što je terapeutski efikasna količina farmaceutskog preparata iz Zahteva 20 od oko 0,001 mg/kg/dan do oko 300 mg/kg/dan.

38. Postupak za tretiranje ili ublažavanje poremećaja koji se bira iz grupe koju čine poremećaji povezani sa dijabetesom, dermatološki poremećaji, onkološki poremećaji i poremećaju centralnog nervnog sistema, naznačeni time, što se sastoje u ordiniranju subjektu kome je tretman potreban terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I): gde R<1>se bira iz grupe koju čine: vodonik, Ci-salkiI, C2-8alkenil, d-salkinil i C3-8cikloalkil {gde su alkil, alkenil, alkinil i d-8 cikloalkil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -0-(Ci_8)alkil, -0-(d-s)alkil-OH, -0-(d-s)alkil-0-(d-s)alkil, -0-(Ci-8)alkil-NH2, -0-(Ci.8)alkil-NH-(Ci-8)alkil, -0-(Ci-8)alkil-N[(Ci.8)alkil]2l -0-(Ci-8)alkil-S-(Ci-8)alkil,-0-(Ci-8)alkil-S02-(Ci.8)alkil, -0-(d-s)alkil-S02-NH2l -0-(Ci-8)alkil-S02-NH-(Ci^)alkil1 -0-(d^)alkil-S02-N[(d-s)alkil]2l -0-C(0)H, -0-C(0)-(d-s)alkil, -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-(Ci-s)alkil, -0-C(0)-N[(d-s)alkil]2l-0-(C^)alkil-C(0)H, -0-(d^)alkil-C(0)-(d^)alkil, -0-(d-s)alkil-C02H, -0-(Ci-8)alkil-C(0)-0-(C1.8)alkil, -0-(d-8)alkil-C(0)-NH2l-0-(C1^)alkil-C(0)-NH-(Ci^)alkil,-0-(Ci^)alkil-C(0)-N[(C,^)alkil]2, -C(0)H, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(d^)aikil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(d-8)alkil]2, -SH, -S-(d_8)alkil, -S-(Ci.8)alkil-S-(d.8)alkil, -S-(Ci.8)alkil-0-(Ci-8)alkil, -S-(Ci.8)alkil-0-(Ci-8)alkil-OH, -S-(d.8)alkil-0-(d-8)alkil-NH2, -S-(Ci-8)alkil-0-(Ci.8)alkil-NH-(Ci.8)alkil, -S-(Ci^)alkil-0-(d^)alkil-N[(Ci^)alkil]2, -S-(d-s)alkil-NH-(d^)alkil, -S02-(d-s)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(C^)alkil, -S02-N[(d-8)alkil]2lamino _ (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-salkil, d-salkenil, C2-8alkinil, -(d-8)alkil-OH, -(d-8)alkil-0-(d-8)alkil, -(Ci-8)alkil-NH2, -(d-s)alkil-NH-(d-8)alkil, -(d_8)alkil-N[(d-8)alkil]2, -(ds)alkil-S-(d-8)alkil, -C(0)-(d-8)alkil, -C(0)-0-(C1-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)atkil, -C(0)-N[(Ci_8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci_8)alkil, - S02-N[(Ci_8)alkil]2, -C(N)-NH2, aril i aril(d-8)alkil (gde je aril opcionalno supstituisan sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-8alkil, Ci-salkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci-8alkil), cijano, halo, (halo)i_3(d-s)alkil, (halo)i_3(Ci.8)alkoksi, hidroksi, hidroksi(Ci.8)alkil i nitro)), cijano, (halo)^, hidroksi, nitro, okso, heterociklil, aril i heteroaril (gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine Ci-8alkil, Ci-8alkoksi, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine vodonik i Ci.8alkil), cijano, halo, (halo)i.3(Ci-8)alkil, (halo)i.3(Ci.8)alkoksi, hidroksi, hidroksi(d-8)aikil i nitro)}, -C(0)-(Ci-8)alkil, -C(0)-aril, -C(0)-0-(d-s)alkil, -C(0)-0-aril, -C(0)-NH-(d-s)alkil, -C(0)-NH-aril, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2)-S02-(Ci.8)alkil, -S02-aril, heterociklil, aril i heteroaril {gde su heterociklil, aril i heteroaril opcionalno supstituisani sa jednim do tri supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine d-salkil, C2-8alkenil, d-salkinil, C2-salkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-s)alkil, - C02H, -C(0)-0-(d-s)alkil, -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(Ci_8)alkil, -C(O)-N[(d-s)alkil]2, -SH, -S-(d_8)alkil, -S02-(C^)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d.8)alkil, -S02-N[(d-s)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d-8alkil, d-salkenil, C2-8alkinil, - (d-s)alkil-NH2, -C(0)-(d_8)alkil, -C(0)-0-(d^)alkil, -C(0)-NH2>-C(0)-NH-(d_8)alkil, -C(0)-N[(d.8)alkil]2, -S02-(d-8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(d-8)alkil, - S02-N[(d-8)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(d-8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, d_8alkil, d-8alkenil, d-salkinil, -(d^)alkil-NH2, -C(0)-(Ci-8)alkil, -C(0)-0-(Ci_8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci_8)alkil, -C(0)-N[(d_8)alkil]2, -S02-(Ci.8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH-(d.8)alkil, -S02-N[(d-8)alkil]2 i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)1.3(Ci-8)alkil-, (halo)i_3(Ci-8)alkoksi-, hidroksi, hidroksi(d-8)alkil, nitro, aril, -(d_8)alkil-aril, heteroaril i -(Ci.8)alkil-heteroaril}; R<2>se bira iz grupe koju čine -d-8alkil-Z, -C2-8alkenil-Z i -C2-8alkinil-Z; gde su -Ci- 8alkil, -C2-8alkenil i -d-salkinil opcionalno supstituisani sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine halo, hidroksi, amino, Ci-4alkilamino, di(Ci^)alkilamino, d^alkil, Ci-4alkoksi, (halo)1.3(Ci.4)alkil, (halo)1.3(Ci-4)alkoksi i hidroksi(Ci-4)alkil; Z je 5 do 6-člani monociklični heteroaril prsten koji ima 2 do 4 heteroatoma koji sadrži najmanje jedan atom ugljenika i najmanje jedan atom azota; gde je Z opcionalno supstituisan sa R<5>; R<5>je 1 do 2 supstituenta vezana za atom ugljenika ili azota koji pripadaju Z i svaki supstituent se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, -Ci-salkiI, -C2.salkenil, -C2.8alkinil, -C(0)H, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci-8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH(Ci-8alkil), -C(0)-N(d-s)alkil)2, -S02-(Ci.8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(C1.8alkil), -S02-N(Ci-8alkil)2, -(d-s)alkil-NH2, -(Ci-8)alkil-NH(d-8alkil), -(Ci-8)alkil-N(Ci.8alkil)2, -(Ci-s^lkiHhalo)^, -(d-8)alkil-0H, -aril, - (Ci-s)alkil-aril, heteroaril i -(Ci^)alkil-heteroaril; uz uslov da, kada je R<5>vezan za atom ugljenika, R<5>se dalje bira iz grupe koju čine -Ci.8alkoksi, -(Ci-8)alkoksi-(halo)1.3l-SH, -S-(d-s)alkil, -N-R<6>, cijano, halo, hidroksi, i nitro; R6 je 2 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, - Ci-salkiI, -C2-8alkenil, -C2.8alkinil, - C^cikloalkil, -C(0)H, -C(0)-(d^)alkil, -C(0)-0-(Ci-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(C,-8alkil), -C(0)-N(d.8alkil)2, -S02-(d-8)alkil, - S02-NH2, -S02-NH(Ci.8alkil), -S02-N(C,.8alkil)2, -C(N)-NH2, -C(N)-NH(d-8alkil) i -C(N)-N(Ci^alkil)2; R<3>i R<4>se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-8alkil, C2-8alkenil, C2- 8alkinil, Ci-salkoksi, -C(0)H, -C(0)-(d-s)alkil, -C02H, -C(0)-0-(Ci_8)alkil, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(C,-8)alkil]2, -SH, -S-(Ci_8)alkil, -S02-(Ci.8)alkil, -S02-NH2, -S02NH-(d-8)alkil, -S02-N[(Ci-8)alkil]2, amino (supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine voaonik, Ci-salkii, C2-aaikenil, U2-8aiKinii,^Gi-8;aiKn-NH2, -C(0;-(Ci-8)aikil, - C(0)-0-(Ci-8)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(d-8)alkil, -C(0)-N[(Ci-e)alkil]2, -S02-(Ci-8)alkil, -SO2-NH2, -S02-NH-(Ci-8)alkil, -S02-N[(C1-8)alkil]2i -C(NH)-NH2), amino-(Ci.8)alkil- (gde je amino supstituisan sa dva supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, Ci-8alkil, C2-8alkenil, C2-8alkinil, - (Ci.8)alkil-NH2, -C(0)-(Ci.8)alkil, -C(0)-C-(C^)alkil, -C(0)-NH2, -C(0)-NH-(Ci.8)alkil, -C(0)-N[(Ci.8)alkil]2l-S02-(C1.8)alkil, -S02-NH2, -S02-NH-(Ci.8)alkil, - S02-N[(Ci.8)alkil]2i -C(NH)-NH2), cijano, halo, (halo)i.3(Ci.8)alkil-, (halo^^Ci.^alkoksi-, hidroksi, hidroksi(Ci-s)alkil-, nitro, aril, -(Ci.8)alkil-aril, heteroaril i -(Ci-^alkil-heteroaril; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

39. Postupak iz Zahteva 38 naznačen time, što se poremećaji povezani sa dijabetesom biraju iz grupe koju čine poremećena tolerancija glukoze, diadjbetska retinopatija, proliferativna retinopatija, okluzija retinalne vene, makularni edem, kardiomiopatija, nefropatija i neuropatija.

40. Postupak iz Zahteva 38 naznačen time, što se dermatološki poremećaji biraju iz grupe koju čine psorijaza, gubitak kose i ćelavost.

41. Postupak iz Zahteva 38 naznačen time, što se onkološki poremećaji biraju iz grupe koju čine rast karcinoma ili tumora, proliferativna angiopatija, i angiogeneza.

42. Postupak iz Zahteva 38 naznačen time, što se poremećaji centralnog nervnog sistema biraju iz grupe koju čine hronični bol, neuropatski bol, epilepsija, hronična neurodegenerativna stanja, demencija, Alzheimer-ova bolest, poremećaji raspoloženja, shizofrenija, manična depresija i neurotraumatske bolesti, kognitivno slsabljenje i bolesti vezane za ishemiju (kao rezultat traume glave ili prolaznog ishemičkog udara).