[go: up one dir, main page]

RS20050733A - Jedinjenja benzo /1,2,5/tiadiazola - Google Patents

Jedinjenja benzo /1,2,5/tiadiazola

Info

Publication number
RS20050733A
RS20050733A YUP-2005/0733A YUP20050733A RS20050733A RS 20050733 A RS20050733 A RS 20050733A YU P20050733 A YUP20050733 A YU P20050733A RS 20050733 A RS20050733 A RS 20050733A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
carbon
benzo
Prior art date
Application number
YUP-2005/0733A
Other languages
English (en)
Inventor
Brett Allison
Laura Mcatee
Victor Phuong
Michael Rabinowitz
Nigel Shankley
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.,
Publication of RS20050733A publication Critical patent/RS20050733A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Odredjena amidofenil-sulfanilamino-benzo[1,2,5]tiadiazol jedinjenja su modulatori CCK2 korisni u tretmanu bolesti posredovanih sa CCK2.

Description

BENZO[1,2,5]TIADIAZOL JEDINJENJA
Ovim pronalaskom su obezbeđena jedinjenja koja su modulatori CCK2 receptora. Tačnije, ovim pronalaskom su obezbeđeni benzo[1,2,5]tiadiazoli koji su modulatori CCK2 receptora koji su korisni za tretiranje bolesnih stanja koje posreduje aktivnost CCK2 receptora.
Ovaj pronalazak se odnosi na ligande receptora gastrina i holecistokinina (CCK). Ovaj pronalazak se takođe odnosi i na postupke za dobijanje takvih liganda i na jedinjenja koja su korisni intermedijeri u takvim postupcima. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže takve ligande i postupke za dobijanje takvih farmaceutskih preparata.
Gastrini i holecistokinini su u strukturalnoj vezi sa neuropeptidima koji postoje u gastrointestinalnom tkivu, gastrinomama, i u slučaju holecistokinina u centralnom nervnom sistemu (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, p. 1).
Nađeno je nekoliko oblika gastrina uključujući vrste sa 34-, 17- i 14-aminokiselina sa minimum aktivnim fragmentom koji je na C-terminalu tetrapeptida (TrpMetAspPhe-NH2), za koga u literaturi postoje izveštaji da ima punu farmakološku aktivnost (H.J. Tracy and R A. Gregorv, Nature (London), 1964, 204:935-938). Uloženo je dosta napora da bi se sintetizovali analozi ovog tetrapeptida (i N-zaštićenog derivata Boc-TrpMetAspPhe-NH2) u pokušaju da se objasni relacija između strukture i aktivnosti.
Prirodni holecistokinin je peptid sa 33 aminokiseline (CCK-33), C-terminal čijih je 5 aminokiselina identično sa onima iz gastrina. Takođe se nalazi u prirodi CCK-33 sa C-terminalnim oktapeptidom (CCK-8). Pregled CCK receptora, liganda i njihovih aktivnosti može se naći u P. de Tullio et al.( Exp. Opin. Invest. Drugs,2000, 9(1): 129-146).
Gastrin i holecistokinin su ključni regulatori gastrointestinalne funkcije. Pored toga, holecistokinin je neurotransmiter u mozgu. Gastrin je jedan od tri primarna stimulatora sekrecije želudačne kiseline. Pored akutnog stimulisanja želudačne kiseline, gastrin pokazuje trofični efekat na gastrointestinalnu mukozu i umešan je u svojstvu trofičnog hormona kod nekoliko adenokarcinoma, uključujući karcinom pankreasa, kolorektalni, ezofagealni i karcinom malih ćelija pluća.
Holecistokinin stimuliše motilitet creva, kontrakcije žučne kese i sekreciju enzima pankreasa, i poznato je da pokazuje trofičnu aktivnost na pankreas, pojačavajući tako, između ostalog, produkciju enzima pankreasa. Holecistokinin takođe inhibira gastrično pražnjenje i ima različite efekte na centralni nervni sistem, uključujući regulisanje apetita i bola.
Gastrin deluje na CCK2 (poznat drugačije kao gastrin/CCK-B receptori) dok holecistokinin deluje na oba CCK2 i CCK1 receptore (poznati drugačije kao holecistokinin/CCK-A receptori). Jedinjenja koja se vezuju za holecistokinin i/ili gastrin receptore važna su pošto njihova potencijalna farmaceutska upotreba u svojstvu antagonista prirodnih peptida ili mimetika prirodnih peptida delujući kao delimični ili potpuni agonisti na holecistokinin i/ili gastrin receptorima. Selektivni antagonist gastrin receptora još se nije pojavio na tržištu. Međutim, nekoliko trenutno prolazi kliničku evaluaciju. JB95008 (gastrazole) su razvili The James Black Foundation i Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development LLC za potencijalno tretiranje odmaklog karcinoma pankreasa
(adenokarcinom pankreasa), i trenutno je u Fazi II kliničkih ispitivanja. ML Laboratories i Panos razvijaju L-365,260 (Colvcade), koji je u Fazi II kliničkih ispitivanja za bol. Druge potencijalne indikacije uključuju poremećaje ishrane i karcinom. YF-476 (ranije YM-220), zajednički razvijen od strane Yamanouchi i Ferring Research Institute, nalazi se u Fazi I kliničkih ispitivanja za oboljenje gastro-ezofagealni refluks (GERD). U Fazi I ispitivanja, Zeria Pharmaceutical istražuje Z-360, oralno dostupan 1,5-benzodiazepin derivat (VVO-09825911), kao potencijalni tretman za gastruduodenalni ulkus i refluksni egzofagitis. CR 2945 (itriglumide), jedan oralno aktivni derivat antranilne kiseline, ispituje se od strane Rotta u Fazi I ispitivanja za anksiozne poremećaje, karcinom (naročito karcinom debelog creva) peptički ulkus.
Gastrimmune, anti-gastrin vakcina proizvod Aphton Corporation, koja deluje putem hemijske neutralizacije hormona, nalazi se u krajnjem stadijumu kliničkih ispitivanja za indikacije kacinoma, naročito, tumora pankreasa i želudca.
Pored gore opisanih indikacija, gastrin (CCK2) antagonisti se predlažu za sledeće poremećaje vezane za gastrin: gastrointestinanil ulkusi , Barrett-ov ezofagus, hiperplazija antral G ćelija, teška anemija, Zollinger-EIlison sindrom i druga stanja kod kojih je poželjna smanjena gastrična aktivnost ili manja sekrecija kiseline.
Pokazalo se da holecistokinin (CCK1) receptori posreduju kod kontrakcija žučne kese koje stimuliše holecistokinin, sekrecije enzima pankreasa, osećaja sitosti, inhibiranja gastričnog pražnjenja i regulisanja peristaltike, što indicira ključnu ulogu u integrisanom fiziološkom gastrointestinalnom odgovoru na hranu. Pored toga, postoje dokazi da holecistokinin receptori posreduju u mitogenoj aktivnosti holecistokinina na neke adenokarcinome. Sledstveno tome, selektivni antagonisti holecistokinin receptora, na primer, devazepid (Merck), lorglumid (Rotta), 2-NAP (JBF), deksloksiglumid (Rotta) i lintitript (Sanofi) su ispitivani na klinici za potencijalne primene za, između ostalog, sindrom iritirane utrobe, hronične konstipacije, ne-ulkusne dispepsije, akutni i hronični pankreatitis, bolesti žuči i karcinom pankreasa. Dodatne uloge holecistokinin receptora uključuju regulisanje apetita i metabolizma, što indicira potencijalne terapeutske upotrebe u tretiranju poremećaja kao što su gojaznost i anoreksija nervoza. Druge moguće upotrebe su u poboljšavanju reakcije na analgeziju opijatima (npr., morfin) i u tretmanu karcinoma, naročito karcinoma pankreasa. Pored toga, navodi se da ligandi holecistokinin/gastrin receptora u mozgu imaju anoksiolitičku aktivnost, i očekuje se da antagonisti receptora gastrina deluju kao neurološka sredstva protiv razvijanja anksioznosti i s njom povezanih neuroza i psihoza.
Ovaj pronalazak otkriva jedinjenje formule (I):
gde
R<1>i R<2>se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine
a) H, Ci-7alkil, C2.7alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C^cikloalkenil, benzo-kondenzovanC4-7cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan
mestu vezivanja prstena, C^cikloalkilCi^alkil,
b) naftil-(CRs2)-, benzoilCo-3alkil-(CR<s>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<s>2)-, navedeni
fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>,
Rf je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu
i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil,
c) Ar6-(CRS2)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i opcionalno benzo kondenzovan ili
pirido kondenzovan,
d) Ar5-(CRs2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0, S, >NH ili >NCi.4alkil, koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan,e) Ar^-( CRs2)-,gde je Ar^6 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan za 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar<M->(CR<S>2)-, gde je Ar6"5 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan za 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0,
S, >NH ili >NCi-4alkil i ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N=,
g) CalkilO- i HSCi_4alkil,
gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim u pozicijama gde je naznačen R<s>, svaki
od a) do g) su supstituisani sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>,
R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine Ci-4alkil, hidroksi, fluoro, hloro,
bromo, jodo, trifluorometil, aminoCi^alkil, Ci-4alkilaminoCi-4alkil, diCi.4alkilaminoCi-4alkil, H0-Ci.4alkil, Ci^alkilO-d^alkil, HS-Ci^alkil, Ci.^lkilS-Ci-4alkil, Ci.italkoksi i Ci^lkilS-,
R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil, trifluorometil, amino Ci-4alkil, Ci-4alkilamino Ci^alkil, di Ci^alkilamino Ci^alkil, HO- Ci^alkil, HS-Ci-^lkil, Ci^alkilS-Ci.4alkil i fenil;
ili, alternativno,
R<1>i R<2>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani i biraju se iz grupe koju čine
i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>,
R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, Ci-^lkil, hidroksi Ci-^lkil,
fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisani fenil i hidroksifenil,
ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten koji ima 0 ili 1
dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota najmanje jednim članom ugljenikom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i koji ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>,
iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili
>NR<P>, koji ima 0 ili 1 dodatnu nezacićenu vezu, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, koji ima 0, 1,2, ili 3 halo supstituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>,
iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten koji ima 0 ili 1
dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil
i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten kondenzovan na dva susedna atoma ugljenika koji formiraju zasićenu vezu ili na susednim atomima ugljenika i azota koji formiraju zasićenu vezu sa 4-7 članim ugljovodoničnim prstenom, koji ima 0 ili 1 moguć dodatni heteroatom član, ne na spoju prstena, koji se bira između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i imaju 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>;
v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il,
koji opcionalno ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>;
R<a>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -Ci-6alkil,-C2-6alkenil, -C^cikloalkil,
fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -0H, -OCi-ealkiI, -OC3-6Cikloalkil, - Ofenil, -Obenzil, -SH, -SCi-6alkil, -SC3.6cikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, - N02, -N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci-4alkil ili Ci.6cikloalkilCi-4alkil), -(C-O)Ci^alkili, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3, i -COOd.4alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, se mogu uzeti zajedno sa ugljenicima veze da bi se formirao kondenzovan prsten i koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil;
R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -Ci-4alkil i halogen;
i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.
Ovaj pronalazak takođe otkriva farmaceutske preparate koji sadrže takva jedinjenja i postupke za upotrebu takvih preparata u tretiranju i prevenciji bolesnih stanja koja posreduje aktivnost CCK2 receptora.
Poželjno, R<1>i R<2>se, nezavisno, biraju iz grupe koju čine
a) H, Ci-7alkil, etenil, propenil, butenil, etinil, propinil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, indan-1-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 —i 1. 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-il, ciklobutild^alkil, ciklopentilCi-4alkil, cikloheksilCi^alkil, cikloheptilCi-4alkil, b) fenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1,2,3 ili 4-iI, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ili 4-iI, opcionalno 5,6,7 ili 8 okso supstituisan, benzil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1,2,3 ili 4-ilmetil, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ili 4-ilmetil, opcionalno 5,6,7 ili 8 okso supstituisan, 1 -fenilet-1 -il, benzhidril, naftilmetil, benzoilmetil, 1-benzoilet-1-il, c) piridilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridazinilmetil, hinolin-2,3 ili 4-ilmetil, izohinolin-1,3 ili 4-ilmetil, hinazolin-2 ili 4-ilmetil, hinoksalin-2 ili 3-ilmetil, d) furanilmetil, tiofenilmetil, 1-(H ili Ci^alkil)pirolilmetil oksazolilmetil, tiazolilmetil, pirazolilmetil, imidazolilmetil, izoksazolilmetil, izotiazolilmetil, benzofuran-2 ili 3-ilmetil, benzotiofenen-2 ili 3-ilmetil, 1-(H ili Ci.4alkil)-1H-indol-2 ili 3-ilmetil, 1-(H ili CMalkil)-1-H-benzimidazol-2-ilmetil, benzooksazol-2-ilmetil, benzotiazol-2-ilmeti I, e) hinolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, izohinolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, hinazolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, hinoksalin-5,6,7 ili 8-ilmetil, f) benzofuran-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzotiofen-4,5,6 ili 7-ilmetil, 1-(H ili Cl4alkil)-1H-indol-4,5,6 ili 7-ilmetil, 1-(H ili Ci^alkil)-1H-benzimidazol-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzooksazol-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzotiazol-4,5,6 ili 7-ilmetil,
g) Ci_4alkilO- i HSCi.4alkil,
gde je svaki od a) do g) supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>.
Najpoželjnije, R<1>i R<2>se, nezavisno, biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, butil, heksil, fenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, benzil, 1-fenilet-1-il, furanilmetil, benzoiletil, 1-benzoilet-1-il, metilO-, cikloheksil, cikloheksilmetil, piridilmetil, naftilmetil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il, benzhidril, gde je svaki član supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 Rq
Specifični R<1>i R<2>se, nezavisno, biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, butil, fenil, benzil, 2-bromobenzil, 2-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, 3,4-dihlorobenzil, 2,6-dihlorobenzil, 2,4,6-trihlorobenzil, 2-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 2,4-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2,4,6-trifluorobenzil, 2-hloro-4-fluorobenzil, 2-fluoro-4-bromobenzil, 2-fluoro-4-hlorobenzil, 2-metilbenzil, 2-metilsulfanilbenzil, 2-trifluorometilbenzil, 1 -fenilet-1-il, 1-fenilprop-1-il, 1-(4-bromofenil)et-1-il, 1-(4-fluorofenil)et-1-il, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-il, 1-(2,4-dihlorofenil)et-1-il, 1-(3.4-dihlorofenil)et-1-il, 1-(2,4-difluorofenil)et-1-il, 1-(4-metilfenil)et-1-il, 1 -metil-1 -fenilet-1 -il, 1 -fenil-2-dimetilaminoet-1-il, 1 -benzoilet-1-il, cikloheksil, 1 -cikloheksilet-1 -iI, furan-2-ilmetil, naft-1-ilmetil, metoksi, metiltioetil, 6-metil-6-hidroksihept-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il, 1-fenil-2-hidroksiet-1-il, benzhidril, 4-hidroksimetilpiperidin-1-il, i -9-okso-6;7;8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il.
Poželjno je da jedan od R<1>i R<2>bude H ili Ci^alkil dok drugi nije H ili Ci.4alkil. Takođe je poželjno da jedan od R<1>i R<2>bude H, metil ili etil.
U još jednoj realizaciji, najmanje jedan od R<1>i R<2>se bira iz grupe koju čine
gde R<s>nije vodonik, navedeni fenil je opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>i, osim na pozicijama gde je R<s>naveden, svaki član je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>.
Poželjno, R<f>se bira iz grupe koju čine -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, - CH2CH2CH2CH2CH2- i -(COJCI-bCHzCHz-.
Poželjno, R<s>se bira iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, propil, trifluorometil, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, hidroksimetil, metoksimetil, tiometil, metiltiometil i fenil.
Najpoželjnije, R<s>se bira iz grupe koju čine H, metil, etil, hidroksimetil i
dimetilaminometil.
Poželjno, R<q>se bira iz grupe koju čine metil, etil, propil, t-butil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, hidroksimetil, metoksimetil, tiometil, metiltiometil, metoksi, etoksi, metilmerkapto i etilmerkapto.
Najpoželjnije, R<q>se bira iz grupe koju čine metil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo i trifluorometil.
Poželjno, R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani se biraju iz grupe koju čine
i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.02'6]dec-4-il,
ii) 2-pirolin-1-il, 3-pirolin-1-il, pirolidin-1-il, 2-imidazolin-1-il, 3-(H ili R<p>)imidazolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 3-(H ili R<p>)piperazin-1-il, azepan-1-il, tiazolidin-3-il, oksazolidin-3-il, 2,5-dihidro-piroM-il, azetidin-1-il, gde svaki član ii) u svakom prstenu ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil,
iii) 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il, 2,3-dihidro-indol-1-il, 1,3-dihidro-izoindol-2-il, 1-okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il, tetrahidro-benzo[b, c ili d]azepin-1-il, gde svaki član iii) u svakom prstenu ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil,
iv) dekahidro-hinolin-1-il, oktahidro-izohinolin-2-il, oktahidro-[1 ili 2]pirindin-1 ili 2-il, oktahidro-indol-1-il, oktahidro-izoindol2-il, heksahidro-ciklopenta[b]pirol-1-il, heksahidro-ciklopenta[c]pirol-2-il, (5,6,7 ili 8-H ili R<p>)-dekahidro-[1,5 ili 1,6 ili 1,7 ili 1,8]naftiridin-1-il, (5,6,7 ili 8-H ili R<p>)-dekahidro-[2,5 ili 2,6 ili 2,7 ili 2,8]naftiridin-2-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-c]piridin-6-il, 2-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-c]piridin-5-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,2-c]piridin-5-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-b]piridin-7-il, 6-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-b]piridin-1-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,2-b]piridin-4-il, 5-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 6-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-c]piridin-1-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, 7-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-b]piridin-1-il, oktahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, gde svaki član iv) u svakom prstenu ima
0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, svaki prsten dodatka ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i svaki sekundarni prsten ima 0, 1 ili -2 nezasićene veze,
v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3- il,
gde je svaki član i), ii), iii), iv) ili v) dalje supstituisan sa 0, 1 ili 2 Ff.
Najpoželjnije, R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani biraju se iz grupe koju čine 10-oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2>'<6>]dec-4-il, 2-pirolin-1-il, 3-pirolin-1-il, pirolidin-1-il, 2-imidazolin-1-il, imidazolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin -4-iI, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, azepan-1-il, tiazolidin-3-il, oksazolidin-3-il, 2,5-dihidro-pirol-1-il, e-okso-IAe.S-tetrahidro^H^H-I.S-metano-piridon^-a][1,5]diazocin-3-il, azetidin-1-il, oktahidro-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il, gde je svaki član dalje supstituisan sa 0, 1 ili 2 R<p.>
Specifični R i R uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani biraju se iz grupe koju čine 1-metil-10-oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, 2-hidroksimetilpirolidin-1-il, 2,4-dimetil-3-etilpirolidin-1-il, piperidin-1-il, 2-metilpiperidin-1-il, 4-hidroksimetilpiperidin-1-il, 4-fenilpiperidin-1-il, azepan-1-il, 4- (2-hidroksifenil)piperazin-1-il, morfolin-4-il, oktahidro-izohinolin-2-il, dekahidro-hinolin-1-il, tiazolidin-3-il, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirol-1-il, 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il i 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il.
Poželjno, R<p>se bira iz grupe koju čine hidroksi, metil, etil, propil, hidroksimetil, hidroksietil, fenil, p-halofenil, m-halofenil, o-halofenil, i p-hidroksifenil.
Najpoželjnije, R<p>se bira iz grupe koju čine hidroksi, metil, etil, hidroksimetil, hidroksietil, fenil, mono-fluoro supstituisan fenil i mono-hloro supstituisan fenil.
Poželjno, R<a>se bira iz grupe koju čine metil, etil, propil, etenil, propenil, ciklopropil, ciklobutil, fenil, furanil, tienil, pirol-1-il, benzil, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, fenoksi, benzoksi, - SH, -Smetil, -Setil, -S-t-butil, -Sciklopropil, -Sfenil, -Sbenzil, -N02, -CN, amino, dimetilamino, (cikloheksilmetil)amino, acetil, -SCF3, I, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3i karboksimetil.
Poželjno, postoji jedanRa.Poželjnije, postoji jedan R<a>na prstenu u para položaju u odnosu na amid substituent.
Poželjno, kada se dva susedna R<a>uzmu zajedno sa veznim ugljenicima da bi se dobio kondenzovan prsten, ovaj kondenzovan prsten je benzo.
Najpoželjnije, R<a>se bira iz grupe koju čine nitro, F, Cl, Br, kondenzovan benzo, I, CF3, metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, etenil, ciklopentoksi, 2-propenil, fenil, furanil, tienil, amino, pirol-1-il, dimetilamino, (cikloheksilmetil)amino, -Smetil, - Setil, -S-t-butil, -Sbenzil, -SCF3, i-propil i metil.
Poželjno, R<b>ne postoji ili se bira iz grupe koju čine metil, etil, I, F, Cl i Br.
Najpoželjnije, R<b>ne postoji.
Farmaceutski prihvatljive soli uključuju amino adicione soli koje su farmakološki efikasne. Predstavnici soli uključuju hidrobromide, hidrohloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, trifluoroacetate, oksalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, laktate, fosfate, tozilate, citrate, maleate, tumarate, sucinate, tartarate, naftilate, mezilate, glukoheptonate, laktiobionate, i laurilsulfonate. Vidi primer, S.M. Befge, et al., "Pharmaceutical Salts,"J. Pharm. Sci.,1977, 66:1-19, koji je ovde uključen ovim navođenjem.
Poželjna jedinjenja, gde R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani formiraju heterocikličnu prstenastu strukturu, kako je definisano u grupama i)-v) gore dobijena su prema postupku sinteze opisanom u Šemama A i B i biraju se iz grupe koju čine :
Još neka poželjna jedinjenja, gde se R<1>i R<2>svaki nezavisno bira iz grupa a)-g), kako je gore definisano, dobijena su prema postupcima sinteze opisanim u Šemama A i B i biraju se iz grupe koju čine :
Mada su sva jedinjenja formule I nova za upotrebe i u formulacijama o kojima se ovde uči, nisu sva jedinjenja formule I nova sama po sebi. Stoga, u širem smislu, ovaj pronalazak ne može uključiti jedinjenja kod kojih:
A) jedan ili oba R<1>i R<2>su fenil supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>, ili
B) R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani čine 4-7 člani heterociklični prsten, navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>i R<a>je nepostojeći ili postoji samo jedan R<a>u meta položaju benzamida.
Specifičnije, ovaj pronalazak ne može uključiti jedinjenja kod kojih:
A) jedan ili oba R<1>i R2 jesu fenil supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 halo,
ili
B) R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani čine 4-7 člani heterociklični prsten , navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>i R<a>je nepostojeći
ili postoji samo jedan R<a>u meta položaju benzamida.
Još specifičnije, ovaj pronalazak ne može uključivati jedinjenja kod kojih:
A) jedan ili oba R<1>i R<2>su fenil supstituisan sa 1, 2, ili 3 halo, ili
B) R<1>i R<2>uzeti zjedno sa azotom za koga su vezani čine 6 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0 i R<a>je nepostojeći ili postoji samo jedan R<a>u meta položaju benzamida. Najspecifičnije.ovaj pronalazak ne može uključivati jedinjenja u kategoriji B) sa formulom
Karakteristike i prednosti ovog pronalaska očigledne su osobi uobičajeno verziranoj u stanje tehnike. Na bazi ovog otkrića, koje uključuje sažetak, detaljni opis, povezanost sa postojećim, primere, i zahteve, osoba uobičajeno verzirana u stanje tehnike će biti u stanju da učini modifikacije i adaptacije različitih uslova i upotreba. Ovde opisane publikacije su uključene u celosti njihovim navođenjem.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti prema dve detaljno opisane reakcione šeme. U Šemi A, sulfonilovanje je poslednji korak postupka a u Šemi B, sulfonilovanje je početni korak postupka. Osobe verzirane u stanje tehnike će prepoznati da za određena jedinjenja postoji prednost ako se dobijaju prema jednoj šemi u poređenju sa drugom.
Prema Šemi A, komercijalno dostupna aminonaftalinska kiselina A1 stupa u reakciju sa trifozgenom i Hunig-ovom bazom da bi se dobio benzokondenzovan izatin anhidrid vrste genusa A2. Različiti izatin anhidridi A2 su komercijalno dostupni. Jedan amin se aciluje sa izatin anhidridom A2 da bi se dobio benzamid A5. Benzamid A5 se može takođe dobiti iz komercijalno dostupne antranilne kiseline A3 preko peptidnog kuplovanja. Benzamid A5 se dodatno može dobiti iz komercijalno dostupne nitrobenzoeve kiseline A4 preko peptidnog kuplovanja posle čega sledi redukcija nitro grupe. Benzamid A5 se sulfoniluje sa sulfonil hloridom da bi se dobilo aktivno ejdinjenje A6. Ako su R<a>ili R<b>primarni ili sekundarni amin ili hidroksi, mogu se zaštititi uobičajenim zaštitnim grupama. U slučaju primarnih ili sekundarnih amina, mogu se upotrebiti Boe ili Cbz. U slučaju hidroksi, mogu se upotrebiti TBS, TES ili benzil. Naravno, u reakcionim koracima se može upotrebiti prekursor supstituent koji se kasnije transformiše u željeni supstituent. Na primer, kada se A6 proizvodi sa R<a>kao nitro, taj nitro se može redukovati u amin, a amin se može, npr., alkilovati, acilovati, diazotovati, itd.
Prema Šemi B, metil antranilat B1 se sulfoniluje u sulfonamid B2. Ovaj metil ester se hidrolizuje do kiseline B3. Kiselina B3 se podvrgava peptidnom kuplovanju pod standardnim uslovima sa aminom da bi se dobilo aktivno jedinjenje B4. Kada je R<a>ili R<b>primarni ili sekundarni amin ili hidroksi, može se zaštititi sa uobičaejnim zaštitnim grupama. U slučaju primarnih ili sekundarnih amina, mogu se upotrebiti Boe ili Cbz. U slučaju hidroksi, mogu se upotrebiti TBS, TES ili benzil. Naravno, u reakcionim koracima se može upotrebiti prekursor supstituent koji se kasnije transformiše u željeni supstituent. Na primer, kada se B4 proizvodi sa R<a>kao nitro, taj nitro se može redukovati u amin, a amin se može, npr., alkilovati, acilovati, diazotovati, itd.
Jedinjenja ovog pronalaska su modulatori CCK2 i, kako je ovde pokazano, mnogi su se pokazali kao CCK2 antagonisti. Kao takva, ova jedinjenja su korisna u tretiranju bolesnih stanja koje posreduje CCK2. Naročito, ova jedinjenja se mogu koristiti u tretiranju ili prevenciji adenokarcinoma pankreasa, bola, poremećaja ishrane, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gastroduodenalnog ulkusa, refluksnog ezofagitisa, anksioznosti, karcinoma debelog creva, peptičkog ulkusa, tumora pankreasa, tumora želudca, Barrett-ovog ezofagusa, hiperplazije antralnih G ćelija, teške anemije i Zollinger-EIlison sindroma. Naročito, sada se tazvijaju CCK2 antagonisti za tretiranje ili prevenciju adenokarcinoma pankreasa, bola, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gastroduodenalnog ulkusa, refluksnog ezofagitisa, anksioznosti, karcinoma debelog creva, peptičkog ulkusa, tumora pankreasa i tumora želudca.
Predviđa se da se jedinjenja ovog pronalaska mogu ordinirati oralnim i parenteralnim putevima, uključujući intravenozno, imtramuskularno, intraperitonealno, subkutano, rektalno i topikalno ordiniranje, i inhaliranjem. Za oralno ordiniranje, jedinjenja ovog pronalaska će u opštem slučaju biti obezbeđena u obliku tableta ili kapsula ili u vidu vodenih rastvora ili suspenzija. Tablete za oralnu upotrebu mogu imati aktivni sastojak pomešan sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni razblaživači, sredstva za dezintegraciju, sredstva za vezivanje, sredstva za podmazivanje, sredstva za zaslađivanje, sredstva za ukus, sredstva za bojenje i prezervative. Pogodni inertni razblaživači uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat i laktozu. Kukuruzni škrob i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegracijeu. Sredstva za vezivanje mogu biti škrob ili želatin. Sredstva za podmazivanje, ako su prisutna, u opštem slučaju će biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Ako se želi, tablete se mogu obložiti sa materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat, da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu. Kapsule za oralnu upotrebu uključuju tvrde želatinske kapsule u kojima je aktivni sastojak pomešan sa čvrstim razblaživačem i meke želatinske kapsule gde je aktivni sastojak pomešan sa vodom ili uljem kao što je ulje kikirikija, tečan parafin ili maslinovo ulje. Za intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravenoznu upotrebu, jedinjenja ovog pronalaska će se u opštem slučaju obezbediti u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim do odgovarajućeg pH i izotoničnosti. Pogodni vodeni nosači uključuju Ringer-ov rastvor i izotonični natrijum-hlorid. Vodene suspenzije prema ovom pronalasku mogu uključiti sredstva za suspendovanje kao što su derivati celuloze, natrijum alginat, polivinil-pirolidon i tragakant gumu, i sredstva za kvašenje kao što je lecitin. Pogodni prezervativi za vodene suspenzije uključuju etil i n-propil p-
hidroksibenzoat.
Efikasne doze jedinjenja ovog pronalaska mogu se utvrditi uobičajenim postupcima. Specifični nivo doziranja za svakog pojedinog pacijenta će zavisiti od brojnih faktora, uključujući ozbiljnost stanja koje se tretira, put ordiniranja i telesnu masu pacijenta. U opštem slučaju, međutim, predviđa se da će dnevna doza biti (bilo da se ordinira kao jedna doza ili kao podeljene doze) u granicama 0,01 do 1000 mg dnevno, češće od 1 do 500 mg dnevno, i najčešće od 10 do 200 mg dnevno. Izraženo kao doza po jedinici telesne mase, tipična doza se očekuje da bude između 0,0001 mg/kg i 15 mg/kg, naročito između 0,01 mg/kg i 7 mg/kg, i nejspecifičnije između 0,15 mg/kg i 2,5 mg/kg.
PRIMERI
U cilju ilustrovanja ovog pronalaska uključeni su sledeći primeri. Ovi primeri ne ograničavaju ovaj pronalazak. Njihovo značenje je da sugerišu postupak za praktikovanje ovog pronalaska. Osobe verzirane u stanje tehnike mogu pronaći i druge postupke praktikovanja ovog pronalaska, koji su im očigledni. Međutim, smatra se da su ti postupci u okviru ovog pronalaska.
Protokol za preparativnu HPLC sa reverznom fazom
Gilson®
Kolona: YMC-Pack ODS-A, 5 pm, 75x30 mm
Protok: 10 mL/min
Detekcija: A= 220 & 254 nm
Gradijent (acetonitril/voda, 0,05% trifluorosirćetna kiselina)
1) 0,0 min 20% acetonitri 1/80% voda
2) 20,0 min 99% acetonitril/1 % voda
Protokol za HPLC fReverzna faza)
Hewlett Packard Series 1100
Kolona: Agilent ZORBAX®C8, 5 pm, 4,6x150 mm
Protok: 1 mL/min
Detekcija: A = 220&254nm
Gradijent (acetonitril/voda, 0,05% trifluorosirćetna ksielina)
1) 0.0 min 1 % acetonitril/99% voda
2) 8,0 min 99% acetonitril/1 % voda
Maseni spektri su dobijeni na Agilent serija 1100 MSD upotrebom elektrosprej jonizacije (ESI) u bilo pozitivnom ili negativnom modu kako je indikovano.
NMR spektri su dobijeni na Bruker spektrometru bilo model DPX400 (400 MHz) ili DPX500 (500 MHz). Format dole datih<*>H NMR podataka je: hemijski šift u ppm u odnosu na referentni tetrametilsilan (višestrukost, konstanta kuplovanjaJu Hz, integracija).
[5-hloro-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 2- Amino- 4- hlorobenzoeve kiseline. U rastvor 4-hloroizatin anhidrida (3,0 g, 15,2 mmol) u dimetilformamidu (DMF) (60 ml_) dodaje se piperidin (1,5 ml_, 15,2 mmol) i zatim 4-dimetilaminopiridin (DMAP) (183 mg, 1,5 mmol). Smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrujeu vakuumu.Tamno mrk ostatak se prečišćava silika gel hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio amid u obliku bele čvrste materije (3,01 g, 83%). MS (ESI):m/ z239 [M+H]<+>, 261 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCU): (rotamerno širenje) 7,00 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J=1,9Hz, 1H), 6,72 (dd,J =8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,20-4,10 (bs, 2H), 3,80-3,30 (bs, 4H), 1,73-1,42 (bm, 6H).
B. f5- hloro- 2-( piperidin- 1 - karboniP- fenil- amid BenzoH , 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline.
Piperidin amid 2-Amino-4-hlorobenzoeve kiseline (0,059 g, 0,25 mmol) se rastvori u 1,2-dihloroetanu (1 mL) i tretira sa piridinom (0,030 ml_, 0,38 mmol) i zatim sa rastvorom 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola (61 mg, 0,26 mmol) u smeši 1,2-dihloroetana (0,45 mL) i DMF (0,05 mL). Reakciona smeša se trese preko noći na sobnoj temperaturi. Izvrši se ekstrakcija tečno tečno na čvrstoj podlozi. Pripremi se kolona (~1x3 cm) Hidromatriks sa grubom diattomijskom zemljom i navlaži sa 1 M HCI (1,25 mL). Sirova reakciona smeša se propusti kroz kolonu. Hidromatriks se ispere sa dihlorometanom (DCM) (1 mL), DMF (1 mL), i zatim ponovo sa DCM (1 mL), i kombinovani ispirci se koncentruju u vakuumu. Sirov proizvod se ponovo rastvori u DMF (~1 mL) i prečišćava preparativnom HPLC sa reversnom fazom da bi se dobio sulfonamid u obliku čvrste materije (31 mg, 28%). HPLC (reverzna faza): RT= 9.63 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 437 [M+Hf, 459 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,01 (s, 1H), 8,17 (dd, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,5, 0,6 Hz, 1H), 6,89 (abx, J= 8,0, 1,5, 0,6 Hz, 2H), 3,70-2,70 (bs, 4H), 1,70-1,30 (bm, 6H).
[5-nitro-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 2- Amino- 4- nitrobenzoeve kiseline. Ovo jedinjenje se dobija analogno PRIMERU 1 upotrebom 4-nitroizatin anhidrida (2,5 g, 12,0 mmol), piperidina (1,2 mL, 12,0 mmol), i DMAP (0,146 g, 1,2 mmol). Naslovljeno jedinjenje se dobija u obliku žute čvrste materije (1,86 g, 62%). MS (ESI): m/z 250 [M+H]<+>, 272 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 7,63 (dd, J = 1,9, 0,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 0,2 Hz, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,90-3,10 (bm, 4H), 1,75-1,38 (bm, 6H).
B. f5- nitro- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenil- amid Benzofl . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline. Ovo jedinjenje se dobija analogno PRIMERU 1 upotrebom piperidin amida 2-amino-4-nitrobenzoeve kiseline (0,062 g, 0,25 mmol), piridina (0,030 mL, 0,038 mmol), i 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola (61 mg, 0,26 mmol). Naslovljeni sulfonamid se dobija u obliku čvrste materije (6 mg, 5%). HPLC (reverzna faza): RT= 9,11 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 448 [M+H]\ 470 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,90 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,27 (dd J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,80-3,30 (bm, 2H), 3,30-2,80 (bm, 2H), 1,75-1,40 (bm, 6H).
[4-bromo-2-(piperidin-1 -karbonil)-fentl]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline
A. piperidin amid 2- Amino- 5- bromobenzoeve kiseline. U rastvor 5-bromoizatin anhidrida (2,88 g, 11,9 mmol) u DMF (20 mL) koji se meša, dodaje se piperidin (1,20 mL, 11,9 mmol) i DMAP (0,14 g, 1,19 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 15 h na sobnoj temperaturi, sipa u vodu, i ekstrahuje sa DCM (4x). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa 1:1 voda/zasićeni rastvor soli (3x), osuše (MgS04), i koncentruju. Ostatak se rastvori u 1:1 Et20/EtOAc i opere sa vodom (5x) da bi se uklonio DMF. Organski sloj se osuši (MgS04) i koncentruje. Ostatak se trituriše sa smešom Et20 i heksana i ostavlja da se meša na 0°C preko noći. Proizvod u obliku čvrste materije se pokupi vakuum filtriranjem i osuši na vazduhu da bi se dobio željeni amid u obliku svetio mrke čvrste materije (1,65 g, 49%). temp toplj = 93-95°C. MS (ESI): m/z 283 [M+H]<+>, 305 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 7,23 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J- 8,6 Hz, 1H), 4,90-4,00 (bs, 2H), 3,90-2,90 (bm, 4H), 1,90-1,10 (bm, 6H).
B. r4- bromo- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenil- amid BenzoH , 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline. Ovo jedinjenje se dobija analogno PRIMERU 1 upotrebom piperidin amida 2-amino-5-bromobenzoeve kiseline (0,071 g, 0,25 mmol), piridina (0,031 mL, 0,38 mmol), i 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola (61 mg, 0,26 mmol). Naslovljeni sulfonamid se dobija u obliku čvrste materije (30 mg, 25%). HPLC (reverzna faza): RT= 9,67 min Gedan pik). MS (ESI): m/z 481 [M+Hf, 503 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,67 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,21 (dd J = 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,75-2,65 (bm, 4H), 1,90-1,30 (bm, 6H). Analiza elemenata: izračunato za Ci8Hi7BrN403S2, C 44,91, H 3,56, N 11,64; nađeno C 44,83, H 3,39, N 11,48.
[3-(piperidin-1 -karbonil)-naftalen-2-il]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 3- Amino- 2- naftalinske kiseline. U rastvor 3-amino-2-naftalinske kiseline (0,30 g, 1,6 mmol) u tetrahidrofuranu (THF) (40 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se trifozgen (0,158 g, 0,53 mmol). Nakon mešanja tokom 2 h na sobnoj temperaturi, dodaje se Hunig-ova baza (0,56 mL, 3,2 mmol). Reakciona smeša se meša 1 h, i dodaje se piperidin (0,64 mL, 6,4 mmol). Nakon 2 h, smeša se sipa u 0,5 M HCI (100 mL) i ekstrahuje sa DCM (2x50 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04) i koncentruju. Sirov ostatak se prečišcava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bledo oranž čvrste materije (263 mg, 65%). MS(ESI): m/z 255 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 7,66 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 8,1, 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,3, 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,60-4,20 (bs, 2H), 3,90-3,20 (bm, 4H), 1,80-1,40 (bm, 6H).
B. f3-( piperidin- 1 - karbonil)- naftalen- 2- in- amid Benzofl . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline. Piperidin amid 3-Amino-2-naftalinske kiseline (263 mg, 1,03 mmol), 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (295 mg, 1,24 mmol), i piridin (0,242 mL, 3 mmol) se dodaju u DCM (10 mL) i ostavljaju da se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša se sipa u 1 M HCI i ekstrahuje dva puta sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2SC>4) i koncentrujuu vakuumu.Sirov ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio željeni proizvod u obliku neznatno ne čiste oranž čvrste materije. Triturisanjem i mešanjem sa metanolom na sobnoj temperaturi preko noći dobija se naslovljeni sulfonamid u obliku belog praha, koji se pokupi vakuum filtriranjem i osuši na vazduhu (308 mg, 66%). MS (ESI): m/z 453 [M+H]<+>, 475 [M+Na]<+.><1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,88 (s, 1H), 8,26 (dd, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,49 (arom m, 1H), 7,41 (arom m, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,70-2,70 (bm, 4H), 1,80-1,30 (bm, 6H). Analiza elemenata: izračunato za C22H20N4O3S2, C 58,39, H 4,45, N 12,38; nađeno C 58,66, H 4,57, N 12,49.
[5-bromo-2-(piperidin-1 -karbonil )-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. 4- Bromo- 2- nitrobenzoeva kiselina. Smeša 4-bromo-2-nitrotoluena (5,0 g, 23 mmol), KMnCM(10,9 g, 69 mmol), i vode (250 mL) se zagreva na reluksu preko noći u 1 L boci sa okruglim dnom opremljenom sa refluksnim kondenzatorom. Mrki suspendovani Mn02se ukloni filtriranjem kroz jastučić diatomijske zemlje. Filter kolač se opere sa vodom. Bazni filtrat se zakiseli do pH~1 sa koncentrovanom HCI i ekstrahuje sa EtOAc (3x300 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentrujuu vakuumuda bi se dobila čista benzoeva kiselina (1,22 g, 22%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H). MS (ESI): neg. jon m/z 244 [M-H]-.
B. piperidin amid 4- Bromo- 2- nitrobenzoeve kiseline. Suspenzija 4-bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (0,60 g, 2,44 mmol) u tionil hloridu (8 mL) se zagreva na refluksu tokom 2 h. Reakciona smeša postaje homogena. Smeša se ohladi i koncentrujeu vakuumuda bi se dobio 4-bromo-2-nitrobenzoil hlorid u obliku bele čvrste materije, koja se odmah koristi u sledećoj reakciji.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H). U rastvor 4-bromo-2-nitrobenzoil hlorida (2,44 mmol) u DCM (15 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se piperidin (1,2 mL, 12,2 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 3 h i zatim se sipa u vodu i ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio naslovljen amid u obliku bele čvrste materije (0,52 g, 76%). MS (ESI): m/z 313 [M+Hf, 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 3,82-3,65 (bm, 2H), 3,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,90-1,35 (bm, 6H). C. piperidin amid 4- Bromo- 2- aminobenzoeve kiseline. Rastvor piperidin amida 4-bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (0,206 g, ,66 mmol) u 1:1 EtOAc/DCM (10 mL) se tretira sa čvrstim SnCI2*2 H20 (0,595 g, 2,6 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 4 h i zatim se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03čime se dobija želatinasta emulzija. Emulzija se ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski ektrakti se osuše (MgS04) i koncentruju u vakuumu. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio željeni anilin u obliku bele čvrste materije (0,16 g, 86%). MS (ESI): m/z 283 [M+Hf, 305 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 4,90-3,90 (bs, 2H), 3,70-3,30 (bm, 4H), 1,75-1,45 (bm, 6H). D. f5- bromo- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenil- amid BenzoH . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske kiseline. U rastvor piperidin amida 4-bromo-2-aminobenzoeve kiseline (0,145 g, 0,51 mmol) dodaje se piridin (0,062 mL, 0,76 mmol) i 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (0,129 g, 0,55 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h i zatim sipa u 1 M HCI i ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (MgS04) i koncentruju u vakuumu. Sirov ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio naslovljeni sulfonamid u obliku beličaste čvrste materije (0,18 g, 74%). HPLC (reverzna faza): RT= 9,68 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 481/483 [M+H]<+>, 503 [M+Naf; neg. jon m/z 479/481 [M-H]". 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,95 (s, 1H), 8,25 (dd, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,70-2,70 (bm, 4H), 1,80-1,30 (bm, 6H). Analiza elemenata: izračunato za Ci8Hi7BrN403S2lC 44,91, H 3,56, N 11,64; nađeno C 44,52, H 3,23, N 11,25.
[5-jodo-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. 4- iodo- 2- nitrobenzoeva kiselina. 4-jodo-2-nitrotoluen (9,0 g, 34,2 mmol), KMn04(22,0 g, 139 mmol) i voda (340 mL) se zagrevaju na refluksu preko noći tokom 5 h. Dobijena mrka suspenzija Mn02se filtrira kroz jastučić diatomijske zemlje, i filter kolač se opere sa vodom. Bazni filtrat se zakiseli sa koncentrovanom HCI što izaziva kristalizaciju željene kiseline. Kristali se pokupe vakuum filtriranjem i osuše čime se dobija 1,86 g kiseline. Matični lug se ekstrahuje sa DCM (3x200 mL), i kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu da bi se dobilo dodatnih 0,16 g benzoeve kiseline. Ukupan prinos = 2,02 g (20%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
B. piperidin amid 4- iodo- 2- nitrobenzoeve kiseline. Suspenzija 4-jodo-2-nitrobenzoeve kiseline (1,0 g, 3,4 mmol) u tionil hloridu (10 mL) se zagreva na refluksu tokom 45 min. Reakciona smeša postaje homogena. Smeša se ohladi i koncentruje u vakuumu da bi se dobio 4-jodo-2-nitrobenzoil hlorid u obliku žutog ulja, koje se odmah upotrebljava u sledećoj reakciji.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,38 (d,J=1,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48, (d, J =8,1 Hz, 1H). U rastvor 4-jodo-2-nitrobenzoil hlorida (3,4 mmol) u DCM (10 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se piperidin (1,3 mL, 13,1 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 0.5 h i zatim se sipa u 1 M HCI i ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04), i koncentruju u vakuumu da bi se dobio naslovljeni amid u obliku bele čvrste materije (1,2 g, 98%). MS (ESI): m/z 361 [M+H]<+>, 383 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,85-3,65 (bm, 2H), 3,16 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,90-1,35 (bm, 6H). C. piperidin amid 4- iodo- 2- aminobenzoeve kiseline. Rastvor piperidin amida 4-jodo-2-nitrobenzoeve kiseline (0,21 g, ,58 mmol) u EtOAc (5 mL) se tretira sa čvrstim SnCI2-2H20 (0,654 g, 2,9 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h i zatim se sipa u zasićeni vodeni rastvor NaHC03što rezultuje dobijanjem želatinaste emulzije. Emulzija se ekstrahuje sa DCM (5x). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu da bi se dobio anilin u obliku žute pene (0,19 g, 100%). MS (ESI): m/z 331 [M+H]<+>, 353 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 7,08 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 4,50-4,20 (bs, 2H), 3,80-3,20 (bm, 4H), 1,75-1,45 (bm, 6H). D. r5- iodo- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenil- amid Benzofl , 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske kiseline. U rastvor piperidin amida 4-jodo-2-aminobenzoeve kiseline (0,19 g, 0,58 mmol) dodaje se piridin (0,141 mL, 1,74 mmol) i 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (0,153 g, 0,64 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h i zatim se sipa u 1 M HCI i ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu. Sirov ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) i zatim rekristalizuje (metanol/DCM) da bi se dobio naslovljeni sulfonamid u obliku belih kristala (0,23 g, 75%). HPLC (reverzna faza): RT= 9,79 min G'edan pik). MS (ESI) m/z 529 [M+H]<+>; 551 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,90 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-2,70 (bm, 4H), 1,75-1,30 (bm, 6H). Analiza elemenata: izračunato za C18H17IN4O3S2, C 40,92, H 3,24, N 10,60; nađeno C 41,04, H 3,00, N 10,47.
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-4-hloro-N-metil-benzamid.
A. metil estar 2-( Benzon. 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- hlorobenzoeve kiseline.
U rastvor metil 2-amino-4-hlorobenzoata (7,0 g, 37,7 mmol) u DCM (75 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (9,45 g, 39,6 mmol), piridin (9,1 mL, 112 mmol), i DMAP (0,23 g, 1,88 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, sipa u 1 M HCI (200 mL), i ekstrahuje sa DCM (2x100 mL). Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu. Sirov ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio naslovljeni sulfonamid u obliku svetio mrke čvrste materije (11,65 g, 80%). MS (ESI): neg. jon m/z 382 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,38 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). Analiza elemenata: izračunato za C14H10CIN3O4S2, C 43,81, H2.63, N 10,95; nađeno C 44,19, H 3,00, N 11,23.
B. 2-( BenzoH . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- hlorobenzoeva kiselina. U
suspenziju metil estra 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hlorobenzoeve kiseline (2,0 g, 5,2 mmol) u THF (12 mL) koji se meša na sobnoj temperaturi dodaje se 2 M vodeni rastvor LiOH (10 mL). Dobijena oranž smeša se meša
preko noći na sobnoj temperaturi i zatim se sipa u 0,5 M HCI (150 mL) čime se izaziva precipitacija željene benzoeve kiseline. Nakon mešanja smeše tokom nekoliko minuta da bi se završila precipitacija, proizvod se pokupi vakuum filtriranjem i osuši na vazduhu da bi se dobila kiselina u obliku svetio mrke čvrste materije (1,87 g, 97%). MS (ESI): neg. jon m/z 368 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,22 (bs, 1H), 8,43 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H). Analiza elemenata: izračunato za C13H8CIN3O4S2, C 42,22, H 2,18, N 11,36; nađeno C 41,92, H 2,50, N 11,38.
C. 2-( Benzof1, 2. 5Uiadiazol- 4- sulfonilamino)- N- benzil- 4- hloro- N- metil- benzamid. U
rastvor 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hlorobenzoeve kiseline (18 mg, 0,05 mmol) u smeši THF (0,08 mL) i DMF (0,40 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se piridin (0,012 mL, 0,15 mmol) i zatim 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N.N.N'.N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU) (0,038 g, 0,1 mmol). Reakciona smeša se trese tokom 1 h na tresilici. Dodaje se N-Metilbenzilamin (0,013 mL, 0,1 mmol) (ako je amin so, onda se takođe dodaje Hunig-ova baza (0,017 mL, 0,1 mmol). Reakciona smeša se trese tokom 1 h. Dodaje se TFA (0,050 mL) da bi se umirila reakcija. Smeša se razblaži sa DMF (1 mL), i amid proizvod se dobija prečišćavanjem celokupne reakcione smeše preparativnom HPLC. Naslovljeni amid se dobija u obliku čvrste materije (8 mg, 33%). HPLC (reverzna faza): RT = 9,94 min (jedan pik), MS (ESI) m/z 471 [M-H]-, 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,15 (bs, 1H), 8,32 (bd, J= 6,8 Hz, 1H), 8,29-8,18 (bm, 1H), 7,79-7,63 (bm, 2H), 7,48-7,26 (bm, 4H), 7,15-6,83 (bm, 2H), 7,02 (bd, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65^,37 (bs, 1,3H), 4,37-4,00 (bs, 0.7H), 3,15-2,70 (bs, 1.1H), 2,70-2,35 (bs, 1.9H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-4-bromo-N-metil-benzamid.
A. Metil 2- amino- 4- bromobenzoat. U rastvor koji se meša 4-bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (PRIMER 5) (3,81 g, 15 mmol) u DMF (30 mL) na 0°C dodaje se 1,8-diazabicikloundekan (DBU) (10,3 mL, 75 mmol) i zatim metil jodid (4,67 mL, 75 mmol). Reakciona smeša se meša 15 min na 0°C i zatim se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa vodom (2x), osuše (MgS04), i koncentruju uvakuumu.Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (heksani/EtOAc) da bi se dobio metil 4-bromo-2-nitrobenzoat u obliku bledo žute čvrste materije (3,52 g, 90%). U rastvor nitrobenzoata (3,52 g, 13,5 mmol) u 1:1 EtOAc/DCM (30 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se SnCI2»2 H20 (15,27 g, 67 mmol). Reakciona smeša se ostavlja sa se meša preko noći. Rastvarači se uparavaju u vakuumu, i ostatak se podeli između zasićenog vodenog rastvora NaHC03i DCM. Slojevi se odvoje, i vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi se osuše (MgS04) i koncentruju uvakuumuda bi se dobio čist aminobenzoat u obliku bele čvrste materije (2,89 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,70 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,84 (d,J=1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,78 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H).
B. metil estar 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- bromo- benzoeve
kiseline. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: metil 2-amino-4-bromobenzoat (2,89 g, 12,5 mmol), 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (3,54 g, 15 mmol), piridin (2,0 mL, 25 mmol), i DCM (40 mL). Naslovljeni sulfonamid se dobija u obliku svetio mrke čvrste materije (3,95 g, 75%). MS (ESI): neg. jon m/z 426 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11.34 (bs, 1H), 8,40 (dd,J =7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (dd,J =8,8, 0,9 Hz, 1H),7,92 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J =8,5 Hz, 1H),7,10(dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
C. 2-( Benzof1, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilaminoM- bromobenzoeva kiselina. Ovo
jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: metil estar 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoeva kiselina (2,95 g, 6,89 mmol), THF (20 mL), i 2 M vodeni rastvor LiOH (18 mL). Naslovljena kiselina se dobija u obliku svetio mrke čvrste materije
(1,87 g, 97%).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,14 (bs, 1H), 8,42 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,26 (dd,J =8,8, Hz, 1H), 7,98 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8,Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H). D. 2-( BenzoH. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- N- benzil- 4- bromo- N- metil- benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromobenzoeva kiselina (21 mg, 0,05 mmol), THF (0,08 mL), DMF (0,40 mL), piridin (0,012 mL, 0,15 mmol), HATU (0,038 g, 0,1 mmol), i N-metilbenzilamin (0,013 mL, 0,1 mmol). Naslovljeni amid se dobija u obliku čvrste materije (13 mg, 50%). HPLC (reverzna faza): RT= 9.91 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z517/519 [M+H]<+>, 539/541 [M+N]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,07 (bs, 1H), 8,32 (bd, J= 6,9 Hz, 1H), 8,3-8,2 (bm, 1H), 7,9-7,8 (bm, 1H), 7,8-7,65 (bm, 1H), 7,45-7,25 (bm, 4H), 7,2-7,0 (bm, 2H), 6,95 (bd,J=8,5 Hz, 1H), 4,65<A>,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,0 (bs, 0,7H), 3,15-2,75 (bs, 1.1H), 2,70-2,35 (bs, 1.9H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-4-jodo-N-metil-benzamid.
A. Metil 2- amino- 4- iodobenzoat. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 8 upotrebom sledećih reagenasa: 4-jodo-2-nitrobenzoeva kiselina (vidi PRIMER 6) (2,32 g, 7.9 mmol), DMF (30 mL), DBU (2,4 mL, 16 mmol), i metil jodid (1,5 mL, 24 mmol). Metil 4-jodo-2-nitrobenzoat se dobija u obliku svetio žute čvrste materije (2,30 g, 95%). Intermedijer nitrobenzoat se zatim redukuje upotrebom sledećih reagenasa: nitrobenzoat (2,29 g, 7,4 mmol), 1:1 EtOAc/DCM (10 mL), i SnCI2-2H20 (8,35 g, 37 mmol). Naslovljeni aminobenzoat se dobija u obliku žute čvrste materije (1,87 g, 91 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 7,52 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,07 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd,J-8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,72 (bs, 2H), 3,86 (s, 3H).
B. metil estar 2-( Benzo[ 1. 2, 5] tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- iodo- benzoeve kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: metil 2-amino-4-jodobenzoat (1,60 g, 5,8 mmol), 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,76 g, 7,51 mmol), piridin (0,93 mL, 11,5 mmol), i DCM (45 mL). Naslovljeni sulfonamid se dobija u obliku svetio mrke čvrste materije (1,87 g, 68%). MS (ESI): neg. jon m/z 474 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz,CDCI3): 11,26 (bs, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz,1H), 8,12 (d,J = 1,5Hz, 1H), 7,74 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd,J =8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
C. 2-( Benzof1. 2. 5Ttiadiazol- 4- sulfonilaminoM- iodobenzoeva kiselina. Ovo
jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: metil estar 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodobenzoeve kiseline (1,87 g, 3,93 mmol), THF (20 mL), i 2 M vodeni rastvor LiOH (18 mL). Naslovljena kiselina se dobija u obliku svetio mrke čvrste materije (1,24 g, 69%).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,03 (bs, 1H), 8,34 (dd,J =7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd,J= 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,30(dd, J =8,5, 1,6 Hz, 1H). D. 2-( Benzof1. 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- N- benzil- 4- iodo- N- metil- benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 7 upotrebom sledećih reagenasa: 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodobenzoeva kiselina (23 mg, 0,05 mmol), THF (0,08 mL), DMF (0,40 mL), piridin (0,012 mL, 0,15 mmol), HATU (0,038 g, 0,1 mmol), i N-metilbenzilamin (0,013 mL, 0,1 mmol). Naslovljeni amid se dobija u obliku čvrste materije (14 mg, 50%). HPLC (reverzna faza): RT= 9.97 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z565 [M+H]\ 587 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,02 (bs, 1H), 8,31 (bd,J=6,7 Hz, 1H), 8,3-8,2 (bm, 1H), 8,05-7,95 (bm, 1H), 7,85-7,65 (bm, 1H), 7,45-7,25 (bm, 5H), 7,15-7,0 (bm, 1H), 6,79 (bd,J= 8,1 Hz, 1H), 4,6-4,4 (bs, 1.3H), 4,35-4,0 (bs, 0.7H), 3,05-2,75 (bs, 1,1H), 2,65-2,35 (bs, 1.9H).
[5-metoksi-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. ( 4- Metoksi- 2- nitro- fenil)- piperidin- 1- il- metanon. U rastvor koji se meša (4-jodo-2-nitro-fenil)-piperidin-1-il-metanona (100 mg, 0,28 mmol) u metanolu (2,0 mL) dodaje se Cul (5,0 g, 0,027 mmol), 1,10-fenantrolin (10 mg, 0,055 mmol), i cezijum karbonat (180 mg, 0,55 mmol). Reakciona smeša se zagreva u zatvorenoj epruveti do 110°C tokom 24 h, nakon čega se ohladi do sobne temperature. Smeša se pokupi u DCM (5 mL) i opere sa vodom. Organski slojevi se osuše (MgS04), filtriraju, i koncentruju uvakuumu.Dobijeno ulje se prečišćava na silika gelu (MPLC, 20% heksani/80% EtOAc) da bi se dobio etar proizvod (70 mg, 0,26 mmol, 96%). TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,17. MS (ESI):m/ z 265[M+Hf, 287 [M+Naf.
B. ( 2- Amino- 4- metoksi- fenil)- piperidin- 1 - il- metanon. (4-Metoksi-2-nitro-fenil)-piperidin-1-il-metanon (70 mg, 0,27 mmol) se rastvori u 1:1 DCM/EtOAc (10 mL), i dodaje se SnCI2*2H20 (300 mg, 1,32 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje uvakuumu.Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se osuši (MgSO.*), filtrira, i koncentruje uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (50 mg, 0,21 mmol, 81 %). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,39. MS (ESI):m/ z235 [M+H]<+>, 257 [M+Na]<+>. C. f 5- metoksi- 2-( piperidin- 1 - karbonil- fenil]- amid BenzoH , 2, 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. 4-Hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (60 mg, 0,26 mmol) dodaje se u rastvor (2-amino-4-metoksi-fenil)-piperidin-1-il-metanona (50 mg, 0,21 mmol) i piridina (0,026 mL, 0,32 mmol) u DCM (3 mL). Smeša se ostavi da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Zatimse isparljive supstance uklone u vakuumu, i dobijeno ulje se pokupu u 8 mL EtOAc i opere sa 1 M HCI. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg, 0,092 mmol, 43%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,28. MS (ESI):m/ z433 [M+H]<+>, 455 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 9.08 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,34 (s, 1H), 8,23 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,22 (dd,J= 5,5, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=12Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,10 (bs, 4H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,43 (bs, 4H).
[5-etoksi-2-(piperidin-14<arbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano za metil etar analog u PRIMERU 10 substituisanjem metanola etanolom u koraku A. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,33. MS (ESI):m/ z447 [M+Hf, 469 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,56 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,34 (s, 1H), 8,23 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,22 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d,J=12 Hz, 1H), 6,53 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,16 (bs, 4H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,43 (bs, 4H), 1,40 (t, 7Hz, 3H).
[2-(piperidin-1-karbonil)-5-propoksi-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano za metil etar analog u PRIMERU 10 substituisanjem metanola n-propanolom u koraku A. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,34. MS (ESI):m/z461 [M+H]\ 483 [M+Na]+ HPLC (reverzna faza): RT= 9,96 min (jedan pjk).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,34 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,22 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 12 Hz, 1H), 6,52 (dd,J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,16 (bs, 4H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,59-1,57 (m, 2H), 1,42 (bs, 4H), 1,02 (t,J =7,5 Hz, 3H).
[5-izopropoksi-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano za metil etar analog u PRIMERU 10 substituisanjem metanola /-propanolom u koraku A. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,40. MS (ESI): m/z 461 [M+Hf, 483 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 9,86 min (jedan pik).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,33 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d,J = 12Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,56-4,50(m, 1H), 3,16 (bs, 4H), 1,60-1,58 (m, 2H), 1,42-1,38 (bs, 4H), 1,31 (d,J =6,0 Hz, 6H).
[5-ciklopentiloksi-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-
sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano za metil etar analog u PRIMERU 10substituisanjem metanola ciklopentanolom u koraku A.. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,37. MS (ESI): m/z 487 [M+H]<+>, 509 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 10,45 min Čedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3):
(rotamerno širenje) 9,35 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,18 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 12 Hz, 1H), 6,48 (dd,J =8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,16 (bs, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,76 (m. 4H), 1,60 (m, 4H). 1.42 (m, 4H).
[2-(piperidin-1-karbonil)-5-viniWenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 2- Nitro- 4- vinilbenzoeve kiseline. U rastvor koji se meša tetrakis(trifenilfosfin) paladijuma(O) (6 mg, 0,0054 mmol), piperidin amida 4-bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (PRIMER 5; 85 mg, 0,27 mmol), i toluena (10 mL), dodaje se tributilvinilstanan (0,087 mL, 0,30 mmol) u atmosferi azota. Reakciona smeša se zagreva do 115°C tokom 12 h nakon čega se ohladi do sobne temperature. Smeša se pokupi sa EtOAc (20 mL) i opere sa vodom i vodenim rastvorom NaHCOs. Organski slojevi se osuše (MgSO^, filtriraju, i koncentruju u vakuumu. Dobijeno ulje se prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobio proizvod (40 mg, 0,15 mmol, 57%). TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,25. MS (ESI): m/z 261 [M+H]<+>, 283 [M+Na]<+.>
B. piperidin amid 2- Amino- 4- vinilbenzoeve kiseline. Rastvor piperidin amida 2-nitro-4-vinilbenzoeve kiseline (40 mg, 0,15 mmol) se rastvori u 1:1 EtOAc/DCM (10 mL), i dodaje se SnCI2-2H20 (173 mg, 0,77 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje u vakuumu. Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHCC>3. Organski sloj se osuši (MgSOit), filtrira, i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 0,13 mmol, 86%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,42. MS (ESI):m/ z 231[M+H]\ 253 [M+Naf.
C. f2-( piperidin- 1- karbonil)- 5- vinil- fenin- amid BenzoH . 2, 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline. 4-Hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (37 mg, 0,16 mmol) se dodaje u rastvor piperidin amida 2-amino-4-vinilbenzoeve kiseline (30 mg, 0,13 mmol) i piridina (0,016 ml, 0,20 mmol) u DCM (3 mL). Smeša se ostavi da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se isparljive supstance uklone uvakuumu, idobijeno ulje se pokupi u 8 mL EtOAc i opere sa 1 M HCI. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 mg, 0,047 mmol, 36%). TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,47. MS (ESI):m/ z429 [M+Hf, 451 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,46 min (jedan pik). *H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,95 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (d,J= 7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8Hz, 1H), 7,06 (d,J= 14 Hz, 1H), 6,63 (m, 1H), 5,73 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,29 (d, J=11Hz, 1H), 3,41-2,90 (bs, 4H), 1,59 (m,2H), 1,25 (bs, 4H).
[5-alil-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 15 substituisanjem tributilvinilstanana aliltributilstananom u koraku A. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,53. MS (ESI):m/ z443 [M+Hf, 465 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,63 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,94 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,98 (d, 13 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,93-5,79 (m, 1H), 5,06 (m, 2H), 3,32 (d,J = 7Hz, 2H); 3,28-2,96 (bs, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,44 (bs, 4H). Analiza elemenata: izračunato za
C^H^OsS^ C 56.99, H 5.01, N 12.66; nađeno C 56.60, H 540, N 12.28.
[5-etil-2-(piperidin-14<arbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
U rastvor koji se meša piperidin amida 2-nitro-4-vinilbenzoeve kiseline (100 mg, 0,39 mmol) u metanolu (15 mL) dodaje se Pd na ugljeniku (10 mas %, 25 mg). Reakciona smeša se održava na -1 bar H2i meša tokom 12 h. Smeša se filtrira kroz diatomijsku zemlju i koncentruje uvakuumuda bi se dobio prinos (4-etil-2-nitro-fenil)-piperidin-1-il-metanona, koji se zatim redukuje do (2-amino-4-etil-fenil)-piperidin-1-il-metanona sa SnCl2*2H20 kako je opisano u PRIMERU 5. Naslovljeno jedinjenje se dobija iz anilina (90 mg, 0,39 mmol) i 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola (181 mg, 0,78 mmol), i prečišćava kako je opisano u PRIMERU 15. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf=0,32. MS (ESI): m/z 431 [M+H]<+>453 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,52 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,95 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,65 (dd,J =8,8, 7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,95 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 3,14 (bs, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (bs, 4H), 1,17 (t,J =7,6 Hz, 3H). Analiza elemenata: izračunato za C^H^^O^, C 55.79, H 5.15, N 13.01; nađeno C 55.44, H 5.50, N 12.62.
[2-(piperidin-1 -karbonil)-5-propil-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija redukcijom piperidin amida 2-alil-2-nitrobenzoeve kiseline kako je opisano u opštem postupku u PRIMERU 17. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,30. MS (ESI):m/ z445 [M+H]\ 467 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 10,04 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3):
(rotamerno širenje) 8,94 (s, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 1,3 Hz, 1H), 6,95 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,82 (dd,J=1,6 Hz, 1H), 3,10 (bs,4H), 2,52 (t,J = 7,4 Hz, 2H), 1,61-1,52 (m, 4H), 1,43 (bs, 4H), 0,87 (t, J = 7,3Hz, 3H).
[4-(piperidin-1 -karbonil)-bifenil-3-il]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 3- Nitrobifenil- 4- karboksilne kiseline. Piperidin amid 4-Bromo-2-nitrobenzoeve kiseline (PRIMER 5; 100 mg, 0,32 mmol) i 2 M Na2CO3(0,32 mL, 0,64 mmol, vodeni rastvor) se dodaju u rastvor tetrakis(trifenilfosfin) paladiuma(O)
(15 mg, 0,013 mmol) u etilen glikol dimetil etru (8 mL), i reakciona smeša se meša tokom 15 min. Fenilborna kiselina (39 mg, 0,32 mmol) se dodaje u smešu, koja se zatim zagreva do 80 °C tokom 12 h. Smeša se ohladi do sobne temperature, pokupi u 10 mL DCM, i opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski slojevi se osuše (MgSO-t), filtriraju, i koncentruju u vakuumu. Dobijeno ulje se prečišćava na silika gelu (MPLC, 85% heksani/15% EtOAc) da bi se dobio prinos proizvoda (60 mg, 0,19 mmol). TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,54. MS (ESI):m/ z 311[M+H]<+>, 333[M+Naj<+>.
B. piperidin amid 3- Aminobifenil- 4- karboksilne kiseline. Piperidin amid 3-nitrobifenil-4-karboksilne kiseline (60 mg, 0,19 mmol) se rastvori u 1:1 DCM/EtOAc (8 mL), i dodaje se SnCI2-2H20 (218 mg, 0,97 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje uvakuumu.Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHC03. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, i koncentruje u vakuumu da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (53 mg, 0,19 mmol, 98%).
C [ 4-( piperidin- 1- karbolin)- bifenil- 3- in- amid BenzoH . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonske
kiseline. 4-Hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (50 mg, 0,21 mmol) se dodaje u rastvor piperidin amida 3-aminobifenil-4-karboksilne kiseline (60 mg, 0,21 mmol) i piridina (0,025 mL, 0,32 mmol) u DCM (8 mL). Smeša se ostavlja da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se isparljive supstance uklone uvakuumu, idobijeno ulje se pokupi u 10 mL EtOAc i opere sa 1 M HCI. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (80 mg, 0,17 mmol, 80%). TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,38. MS (ESI): m/z 479 [M+Hf, 501 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 10,02 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,89 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,65 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3,22 (bs, 4H), 1,60 (m, 2H), 1.47 (bs, 4H).
[5-furan-3-il-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 19 supstituisanjem fenilborne kiseline 2-furilbornom kiselinom u koraku A. MS (ESI):m/ z469 [M+Hf, 491 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,65 min (jedan pik).<1>H NMR (400MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,01 (s, 1H), 8,26 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 8,20 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (t,J =7,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0, 1H), 7,05(d, J = 8, 0 Hz,1H),6,71(d, J = 3,2 Hz,1H), 6,48 (s, 1H), 3,14 (bs, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (bs, 4H).
[5-furan-3-il-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 19 supstituisanjem fenilborne kiseline 3-furilbornom kiselinom u Koraku A. MS (ESI)', m/z 469 [M+Hf, 491 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,49 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,01 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,78 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (dd,J =8,8, 7 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 1,8, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,15 (bs, 4H), 1,59 (m.2H), 1,44(bs, 4H).
[2-(piperidin-1 -karbonil)-5-tiofen-2-il-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 19 supstituisanjem fenilborne kiseline 2-tienilbornom kiselinom u Koraku A. TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,37. MS (ESI):m/ z485 [M+Hf, 507 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,88 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,03 (s, 1H), 8,28 (d,J =7,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (t,J =8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 3,20 (bs, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,47 (bs, 4H).
[2-(piperidin-1 -karbonil)-5-tiofen-3-il-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMER 19 supstituisanjem fenilborne kiseline 3-tienilbornom kiselinom u Koraku A. TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,33. MS (ESI):m/ z485 [M+Hf, 507 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,82 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,01 (s, 1H), 8,23 (d,J=7,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,07(d, J=8,0Hz, 1H), 3,12 (bs, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,45 (bs,4H).
[5-amino-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Rastvor [5-nitro-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amida benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (PRIMER 2; 90 mg, 2,0 mmol) se rastvori u 1:1 EtOAc/DCM (10 mL), i dodaje se SnCl2'2H20 (2,3 g, 10 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje uvakuumu.Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHC03 Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, i koncentruje uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (69 mg, 1,7 mmol, 82%). TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,42. MS (ESI): m/z 418 [M+Hf, 440 [M+Nf. HPLC (reverzna faza): RT= 8,15 min
(jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,80 (s, 1H), 8,40 (dd,J =8,8 Hz, 1,0 Hz, 1H), 8,15 (dd,J =7,0 Hz, 1,0 Hz, 1H}, 7,82 (dd, J= 8,8 Hz, 1,0 Hz, IN), 6,77 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,19(dd, J =8,4 Hz, 2,3 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,96 (bs, 4H), 1,45 (bs, 2H), 1,24 (bs, 4H).
[2-(piperidin-14<arbonil)-5-pirol-1 -il-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
U rastvor koji se meša [5-amino-2-(piperidin-14<arbonil)-fenil]-amida benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (PRIMER 24; 25 mg, 0,06 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (3 mL) dodaje se 2,5-dimetoksitetrahidrofuran (8 uL, 0,06 mmol). Reakciona smeša se zagreva do 120°C tokom 45 min nakon čega se ohladi do sobne temperature. Smeša se pokupi u 4 mL DCM i opere sa vodom. Organski sloj se ukloni, osuši, i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12 mg, 0,02 mmol, 43%). MS (ESI):m/ z468 [M+Hf 490 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 9,71 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,15 (s, 1H), 8,26 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d,J = 2,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,8, 7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,35(t, J =2,2 Hz, 2H), 3,23 (bs, 4H), 1,61 (m, 2H), 1,48 (bs, 4H).
[5-dimetilamino-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
U rastvor koji se meša [5-amino-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amida benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (PRIMER 24; 30 mg, 0,072 mmol) u 2:1 acetonitril/DCM (6 mL), dodaje se formaldehid (0,1 mL, 3,6 mmol), natrijum cijanoborohidrid (68 mg, 1,08 mmol) i sirćetna kiselina (12 pL). Reakciona smeša se meša tokom 3 h na sobnoj temperaturi. 1 M NaOH se dodaje dok rastvor ne postane bazan. Smeša se pokupi u DCM (5 mL), i opere sa vodom i zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se ukloni, osuši, i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (8 mg, 0,02 mmol, 25%). MS (ESI):m/ z446 [M+Hf, 468 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,14 min (jedan pik).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,61 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 6,95 (d,J= 7,0, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 6,26 (dd, 8,7, 2,5 Hz, 1H), 3,16 (s, 4H), 2,95 (s, 6H), 1,56 (m,2H), 1,42 (m,4H).
[5-(cikloheksilmetil-amino)-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]-tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
U rastvor koji se meša [5-amino-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amida benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (PRIMER 24; 50 mg, 0,12 mmol) u dihloroetanu (4 mL) dodaje se cikloheksankarboksaldehid (43 uL, 0,36 mmol), i zatim natrijum triacetoksiborohidrid (50 mg, 0,24 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 12 h na sobnoj temperaturi. 1 M NaOH se dodaje dok rastvor ne postane bazan. Smeša se pokupi u 5 mL DCM i opere sa vodom i vodenim rastvorom NaHCC>3. Organski sloj se ukloni, osuši, i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (20 mg, 0,04 mmol, 33%). MS (ESI):m/ z514 [M+H]<+>, 536 [M+Na]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 10,93 min Gedan pik),<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,36 (s, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 6,85 (d,J =3,8 Hz, 1H), 6,81 (d,J =2,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 3,21 (m, 4H), 2,90 (d,J =6,7 Hz, 2H), 1,74 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,22 (m, 3H), 0,96 (m, 2H).
[5-metilsulfanil-2-(piperidin-14<arbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A piperidin amid 4- Merkapto- 2- nitrobenzoeve kiseline. Natrijum nitrit (278 mg, 4,0 mmol) u vodi (2 mL) se ukapavanjem dodaje u rastvor vode (15 mL), koncentrovane HCI (1 mL), i piperidin amida 4-amino-2-nitrobenzoeve kiseline (PRIMER 2; 1,0 g, 4,0 mmol) u THF (7 mL) koji se meša na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 20 min, nakon čega se dodaje O-etilksantatna kiselina. Smeša se meša na 0°C tokom 15 min, postepeno zagreva do 60°C, i zatim ohladi do sobne temperature i meša tokom 2 h. 1,4-dioksan (15 mL) i koncentrovani vodeni rastvor NH4OH (15 mL) se dodaju, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Dodaje se 1 M HCI dok se rastvor ne pokaže neutralnim na pH papiru. Reakciona smeša se pokupi u 40 mL DCM i opere sa vodom. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (210 mg, 0,89 mmol, 22%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,37. MS (ESI): m/z 267 [M+Hf, 289 [M+Na]<+.>
B. piperidin amid 4- metiltio- 2- nitrobenzoeve kiseline. U rastvor piperidin amida 4-merkapto-2-nitrobenzoeve kiseline (50 mg, 0,19 mmol) i natrijum hidrida (5 mg, 0,21 mmol) u DMF (4 mL) koji se meša, dodaje se jodometan (0,013 mL, 0,21 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h i zatim se pokupi u 10 mL EtOAc i opere sa vodom. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, i koncentruje uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 0.12 mmol, 67%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,53. C. piperidin amid 2- Amino- 4- metiltiobenzoeve kiseline. Piperidin amid 4-metiltio-2-nitrobenzoeve kiseline (35 mg, 0,13 mmol) se rastvori u 1:1 DCM/EtOAc (6 mL), i dodaje se SnCl2*2H20 (141 mg, 0,62 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje uvakuumu.Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHC03Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, i koncentruje uvakuumuda bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 0,12 mmol, 98%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf= 0,48. D. f5- metilsulfanil- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenill- amid BenzoM , 2. 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. 4-Hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (45 mg, 0,19 mmol) se dodaje u rastvor piperidin amida 2-amino-4-metiltiobenzoeve kiseline (40 mg, 0,16 mmol) i piridina (0,019 mL, 0,24 mmol) u DCM (5 mL). Smeša se ostavi da se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se isparljive supstance uklone u vakuumu, i dobijeno ulje se pokupi u 10 mL EtOAc i opere sa 1 M HCI. Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (30 mg, 0,067 mmol, 42%). TLC (silika gel, EtOAc): Rf=0,54. MS(ESI):m/z 449[M+H]<+>, 471 [M+Na]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 9,42 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,13 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,66 (dd,J=8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,85 (dd,J =8,2, 1,8 Hz, 1H), 3,17 (bs, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 1,43 (bs, 4H).
[5-etilsulfanil-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 28 supstituisanjem jodometana jodoetanom u Koraku B. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf = 0,25. MS (ESI):m/ z463 [M+H]<+>, 485 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 9,66 min (jedan pik). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,09 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,66 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,88 (dd,J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,16 (bs, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,43 (bs, 4H), 1,34 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
[5-izobutilsulfanil-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 28 supstituisanjem jodometana izobutiljodidom u Koraku B. MS (ESI):m/ z 491[M+H]<+>, 513 [M+Na]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 10,40 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,09 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (d,J=2,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,54 (d,J =1,6 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 3,16 (bs, 4H), 2,78 (d, J = 6,8Hz, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,59 (m,2H), 1,43 (bs, 4H)1,04(d, J = 6,7Hz, 6H).
[5-benzilsulfanil-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 28 supstituisanjem jodometana benzilbromidom u Koraku B. TLC (silika gel, 3:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,32. MS (ESI):m/ z525 [M+H]\ 547 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 10,24 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,05 (s, 1H), 8,19 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,09 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 6,91-6,86 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,15 (bs, 4H), 1,59 (m, 2H), 1,37 (m, 4H).
[2-(piperidin-1 -karbonil)-5-trifluorometil-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. piperidin amid 2- Nitro- 4- trifluorometilbenzoeve kiseline. U rastvor 2-nitro-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (1,1 g, 4,7 mmol) u acetonitrilu (20 mL) dodaje se piperidin (0,42 mL, 4,3 mmol) i zatim 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) (0,98 g, 5,1 mmol) i DMF (2 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim se razblaži sa EtOAc i opere više puta sa 1 M vodenim rastvorom NaOH i zatim zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (Na2S04), filtrira, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobio amid u obliku bele čvrste materije (0,19 g, 0,63 mmol, 13%). TLC (silika gel,
1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,60. MS (ESI):m/ z303 [M+Hf, 325 [M+Naf.
B. piperidin amid 2- Amino- 4- trifluorometilbenzoeve kiseline. Piperidin amid 2-nitro-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (0,19 g, 0,63 mmol) se rastvori u 2:5 DCM/EtOAc (7 mL), i dodaje se SnCI2-2H20 (0,71 g, 3,15 mmol). Smeša se meša preko noći na sobnoj temperaturi i zatim koncentruje uvakuumu.Dobijeno ulje se suspenduje u DCM i neutrališe trešenjem sa vodenim rastvorom NaHC03- Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, koncentruje i prečišćava na silika gelu (MPLC, EtOAc/heksani 20% do 70%) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste materije (130 mg, 0,48 mmol, 76%). TLC (silika gel, 1:1 EtOAc/heksani): Rf= 0,65. MS (ESI):m/ z 273[M+Hf, 295 [M+Naf. C. f2-( piperidin- 14<arbonil)- 5- trifluorometil- fenin- amid BenzoH . 2. 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. 4-Hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (0,063 g, 0,27 mmol) se dodaje u rastvor piperidin amida 2-amino-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (0,070 mg, 0,26 mmol) i piridina (0,030 mL, 0,36 mmol) u DCM (1,5 mL). Smeša se ostavi da odstoji preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim se isparljive supstance uklone uvakuumu, idobijeno ulje se pokupi u EtOAc (10 mL) i opere sa 1 M HCI. Organski sloj se ukloni, osuši i prečišćava preparativnom HPLC sa reverznom fazom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku bele pene (46 mg, 0,098 mmol, 36%). MS (ESI):m/ z471 [M+Hf, 493 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,86 (bs, 1H), 8,28 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (ddJ= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H),7,70(dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49-3,44 (bs, 2H), 3,02-2,96 (bs, 2H), 1,62 (bs, 2H), 1,53-1,25 (bs, 4H). Analiza elemenata: izračunato za Ci9Hi7F3N403S2, C 48,50, H 3,64, N 11,91; nađeno C 48,69, H 3,43, N 11,93.
[5-fluoro-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano za trifluorometil analog u PRIMERU 32 supstituisanjem 2-nitro-4-trifluorometilbenzoeve kiseline 2-nitro-4-fluorometilbenzoevom kiselinom u Koraku A. HPLC (reverzna faza): Rt= 9,30 min Gedan pik). MS (ESI): m/z 421 [M+H]<+>, 443 [M+Na]<+.><1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,18 (bs. 1H), 8,29 (dd,J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 8.23 (ddJ =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd,J =10,8, 2,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 6,71 (ddd, J = 8,6, 7,0, 2,5 Hz, 1H), 3,26-3,22 (bs, 4H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,47 (bs, 4H). Analiza elemenata: izračunato za C18H17FN4O3S2, C 51,42, H 4,08, N 13,32; nađeno C 51,12, H 4,01, N 13,17.
[3-hloro-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
U rastvor 2-amino-6-hlorobenzoeve kiseline (1,2 g, 7,0 mmol) u acetonitrilu (17 mL) dodaje se piperidin (0,63 mL, 6,3 mmol) i zatim EDC (1,46 g, 7,6 mmol) i DMF (21 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Dodaje se dodatnih 20 mol% piperidina i EDC, i reakciona smeša se meša tokom 3 h. Smeša se razblaži sa EtOAc i opere više puta sa 1 M NaOH i zatim zasićenim rastvorom soli. Organski sloj se osuši (Na2S04), filtrira, i prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc, 15% do 70%) da bi se dobio piperidin amid amino-6-hlorobenzoeve kiseline u obliku bele čvrste materije (0,21 g), koji se koristi direktno u sledećoj reakciji. Naslovljeno jedinjenje se dobija iz piperidin amida amino-6-hlorobenzoeve kiseline (60 mg, 0,25 mmol), 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola (61 mg, 0,26 mmol) i piridina (0,031 mL, 0,38 mmol), i prečišćava kako je opisano u PRIMERU 32. HPLC (reverzna faza): RT= 9,15 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z437/439 [M+H]<+>, 459/461 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,24 (dd,J= 3,3, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68(dd, J= 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 8,1, 1,0 Hz,1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 8,1Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,65 (m,5H), 1,48 (m, 1H).
[4,5-dibromo-2-(piperidin-14orbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. terc- butil estar f5- Nitro- 2-( piperidin- 1- karbonilHenin- karbamske kiseline. U
rastvor piperidin amida 2-amino-4-nitrobenzoeve kiseline (PRIMER 2, 0,73 g, 2,9 mmol) u suvom DMF (5 mL) dodaje se trietilamin (TEA) (0,40 mL, 2,9 mmol) i zatim di-t-butildikarbonat (0,70 g, 3,2 mmol). Nakon 24 h, dodaje se dodatnih 0,45 g di-t-butildikarbonata, i smeša se lagano zagreva na 50°C. Reakcija se prati sa TLC. Isparljive supstance se uklone uvakuumu, idobijeno ulje se prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc 10% do 70%) da bi se dobio željeni Boc-zaštićen anilin (0,35 g, 1,0 mmol, 34%). MS (ESI): poz. jonm/ z372 [M+Na]<+>, neg. jonm/ z348 [M-Hf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (dd,J =8,2, 2,3 Hz, 1H), 3,73 (bm, 2H), 3,33 (bm, 2H), 1,62 (bm, 3H), 1,57 (bm, 3H), 1,53 (s, 9H).
B. terc- butil estar f5- Amino- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenill4<arbamske kiseline.
Rastvor terc-butil estra [5-nitro-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-karbamske kiseline (0,16 g, 0,46 mmol) u etanolu (8 mL), koji sadrži 1,4-cikloheksadien (0,64 mL, 6,8 mmol) i Pd na ugljeniku (10 mas %, 0,022 g) se drži na refluksu preko noći. Ohlađena suspenzija se filtrira kroz diatomijsku zemlju, i koncentruje uvakuumu.Sirov proizvod se prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc 10% do 50%) da bi se dobio anilin u obliku čvrste materije (0,050 g, 0,16 mmol, 34%). MS (ESI): m/z 320 [M+H]<+>, 342 [M+Na]<+>, 661 [2M+Na]<+>.<1>HNMR (400 MHz, CDCI3): 8,52 (bs, 1H), 7,62 (bs, 1H), 6,99 (d,J-8,2 Hz, 1H), 6,29 (bd, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (m, 4H), 1,68 (m, 3H), 1,61 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
C.terc- butil estar r4. 5- Dibromo- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenin- karbamske
kiseline. U peći osušena boca sa okruglim dnom se produva azotom i napuni sa CuBr2(0,040 g, 0,18 mmol) i bezvodnim acetonitrilom (0,5 mL). Špricem se dodaje f-Butilnitrit (90%, 0,028 mL, 0,24 mmol), i reakciona smeša se ohladi u ledenom kupatilu uz mešanje. U malim porcijama se dodaje terc-butil estar [5-Amino-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-karbamske kiseline (0,040 g, 0,13 mmol) tokom 5 min. Reakciona smeša se ostavlja da se polako zagreje do sobne temperature tokom 6,5 h i zatim se podeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2x), i kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli i osuše (Na2S04). Sirov proizvod se prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc 10% do 30%) da bi se dobio dibromo aren u obliku ulja (0,016 g, 0,035 mmol, 30%). MS (ESI): neg. jonm/ z459/461/463 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,55 (s, 1H), 7,88 (bs, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,56 (bs, 4H), 1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 3H), 1,49 (s, 9H).
D. f4. 5- dibromo- 2-( piperidin- 1- karbonil)- fenin- amid BenzoM . 2. 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. Terc-butil estar [4,5-Dibromo-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-karbamske kiseline (0,015 g, 0,032 mmol) se rastvori u TFA (2 mL) i ostavlja da odstoji na sobnoj temperaturi tokom 1 h. TFA se ukloni uvakuumu, idobijeno ulje se pokupi u DCM i opere sa 5% vodenim rastvorom NaHC03- Organski sloj se osuši (MgS04), filtrira, i koncentruje da bi se dobio anilin u obliku sirovog ulja, koje se direktno koristi bez prečišćavanja. Anilin se kupluje sa 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazolom (0,010 g, 0,039 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 32 da bi se dobio [4,5-dibromo-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (0,0034 g, 0,0061 mmol, 20%, dva koraka). reverzna faza): RT= 10,15 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z
-561 [M+H]\ -582 [M+Na]+. 1H NMR(400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,81 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,1, 1,0 Hz, 1H), 8,25(dd, J =6, 0, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,3-2,8 (bs, 4H), 1,72 (m, 3H), 1,47 (m, 3H).
[4,5-dihloro-2-(piperidin-14<arbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. 1 - Bromo- 4. 5- dihloro- 2- nitro- benzen. 4-Bromo-1,2-dihlorobenzen (10,5 g, 46,3 mmol) se dodaje u 25 mL koncentrovane sumporne kiseline na 0°C. Smeša 1:1 70% azotne kiseline i koncentrovane sumporne kiseline (20 mL) se dodaje ukapavanjem tokom 40 min. Reakciona smeša se ostavlja sa se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 0,5 h, i zatim se sipa na lomljeni led. Dobijena smeša se filtrira kroz papir, i pokupljene čvrste materije se operu sa vodom (5x) i zatim osuše na 45°C pod sniženim pritiskom tokom 30 min da bi se dobilo 10,7 g 88:12 smeše željenog nitroarena kao polaznog materijala. Rekristalizacijom iz apsolutnog etanola dobija se 4,76 g dugih žutih iglica koje odgovaraju 20:1 smeši proizvoda i polaznog materijala. Matični lug se koncentruje i rekristališe 2 puta da bi se dobilo dodatnih 1,18 g proizvoda (17:1 smeša se rekuperisanim početnim materijalom). TLC (silika gel, 1:1 heksani/EtOAc): R, = 0,45.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H). B. metil estar 4, 5- Dihloro- 2- nitrobenzoeve kiseline. Bis-trifenil-fosfinpaladijum dihlorid (0,039 g, 0,055 mmol) se dodaje u, u peći osušenu 25 mL bocu sa 2 grla opremljenu sa refluksnim kondenzatorom i gumenim septumom i produva sa azotom. Boca se više puta evakuiše i napuni sa CO (1 bar). Špricem se dodaje rastvor 1-bromo-4,5-dihloro-2-nitrobenzena (1,00 g, 3,69 mmol) u TEA (0,64 mL, 4,6 mmol) i metanol (0,5 mL), i reakciona smeša se meša na 60°C pod 1 bar CO tokom 18 h. Boca se napuni sa svežim katalizatorom (0,04 g) i metanolom (0,3 mL), i reakciona smeša se ostavlja da se meša dodatnih 6 h. Smeša se ohladi i filtrira, i filtrat se koncentruje prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc 3% do 10%) da bi se dobio metil estar u obliku žutog ulja (0,324 g, 1,30 mmol, 35%). TLC (silika gel, 9:1 heksani/EtOAc): Rf = 0,31.<1>H NMR (400
MHz, CDCb): 8,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,93 (s, 3H).
C. piperidin amid 4, 5- Dihloro- 2- nitrobenzoeve kiseline. Rastvor metil estra 4,5-dihloro-2-nitrobenzoeve kiseline (0,29 g, 1,16 mmol) u 1:1 THF/metanol (4 mL) se meša dok se dodaje 1 M vodeni rastvor LiOH (2 mL). Nakon 1 h, smeša se zakiseli sa 1 M HCI i ekstrahuje sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše (MgSO^, filtriraju, i koncentruju da bi se dobila sirova 4,5-dihloro-2-nitrobenzoeva kiselina u obliku svetio žute čvrsta materija (0,26 g, 0,90 mmol, 77%). Kiselina se drži na refluksi u 4 mL tionil hlorida tokom 2 h, i sirova reakciona smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak tionil hlorida se ukloni višestrukim dodavanjem i uklanjanjem u vakuumu DCM. Kiseli hlorid se stavlja pod visoki vakuum tokom 10 min, i zatim pokupi u suv DCM (5 mL). Smeša se ohladi u ledenom kupatilu. Dodaje se piperidin (0,46 g, 5,4 mmol, 0,53 mL), i reakciona smeša se ostavlja da odstoji na 0°C preko noći. Smeša se razblaži sa DCM, opere sa 1 M HCI (2x), 5% vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli, i osuši (MgS04). Filtriranjem i koncentrovanjem se dobija 0,32 g željenog amida, koji se ne može odvojiti od nečistoća (10%) što odgovara proizvodu uklanjanja hlora dodatnim ekvivalentom piperidina. HPLC (reverzna faza): RT= 9,35 min (90%), 10,58 (10%). MS (ESI): većim/ z303 [M+Hf, manjim/ z 352[M+H]<+>. D. r4. 5- dihloro- 2-( piperidin- 1- karbonin- fenill- amid BenzoH . 2, 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. Piperidin amid 4,5-Dihloro-2-nitrobenzoeve kiseline (0,30 g, 0,98 mmol) se redukuje sa SnCl2*2H20 (0,88 g, 3,9 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 32 da bi se dobio piperidin amid 2-amino-4,5-dihlorobenzoeve kiseline (0,19 g, 0,69 mmol, 70%). Anilin se kupluje sa 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazolom (0,18 g, 0,77 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 32 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio žute čvrste materije (0,115 g, 0,244 mmol, 25%, dva koraka), temp. toplj. = 178-179°C. MS (ESI):m/z-471 [M+H]<+>, -493 [M+Na]<+>.<1>H NMR(400 MHz, DMSO-d6): (rotamerno širenje) 10,12 (bs, 1H), 8,41 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,17(dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,35 (bs, 2H), 2,88 (bs, 2H), 1,49 (m, 3H), 1,38-1,31 (m, 3H). Analiza elemenata: izračunato za CisH^CI^OaS^ C 45,86, H 3,42, N 11,89, S 13,60, Cl 15,04; nađeno C 46,10, H 3,22, N 11.77JS 13,74, Cl 14,94.
[5-izopropil-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. 4- izopropil- 2- nitrobenzoeva kiselina. Rastvor 2-nitro-p-cimena (5,00 g, 27,9 mmol) u suvom DMF (30 mL) se zagreva do 140-150°C u prisustvu DMF-dimetil acetala (9,98 g, 83,7 mmol) tokom 16 h. Isparljive supstance se uklone u vakuumu. Sirov enamin se pokupi u 60 mL THF, i dodaje se 50 mL vode i zatim NalCM(17,9 g, 83,7 mmol). Tamno crveni rastvor se pretvara u žutu gustu suspenziju u toku 5 min. Nakon 1 h, reakciona smeša se filtrira, i filtrat se ekstrahuje sa EtOAc (3x), opere sa 5% NaHC03(3x) i zasićenim rastvorom soli, i osuši (MgS04). Filtriranjem i koncentrovanjem se dobija sirov aldehid, koji se koristi bez daljeg prečišćavanja. Aldehid se rastvori u t-butanolu (60 mL), i dodaje se pH 4,0 acetat pufer (30 mL) i zatim 2-metil-2-buten (2,9 g, 41,8 mmol, 4,4 mL). Rastvor natrijum hlorita (3,0 g, 33,5 mmol) u vodi (30 mL) se dodaje ukapavanjem tokom 5 min u reakcionu smešu koja se snažno meša. Nakon 0,5 h, dodaje se 100 mL 1 M HCI u reakcionu smešu, koja se zatim ekstrahuje sa EtOAc (4x). Kombinovani organski slojevi se ekstrahuju sa 1 M vodenim rastvorom NaOH (5x30 mL). Bazni ekstrakti se kombinuju, zakisele sa 225 mL 1 M HCI do pH 1, i ekstrahuju sa EtOAc (5x). Kombinovani organski ekstrakti se operu sa zasićenim rastvorom soli, osuše (MgS04), pomešaju sa ugljenikom za uklanjanje boje i filtriraju kroz diatomijsku zemlju. Koncentrovanjem se dobija 4-izopropil-2-nitrobenzoeva kiselina u obliku beličaste čvrste materije (2,13 g, 10,5 mmol, 38%, tri koraka).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,44 (bs, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d,J =1,5 Hz, 1H), 7,45 (dd,J =8,0, 1,5 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
B. piperidin amid 4- izopropil- 2- nitrobenzoeve kiseline. 4-izopropil-2-nitrobenzoeva kiselina (3,05 g, 15,1 mmol) se rastvori u 20 mL tionil hlorida i drži na refluksu tokom 40 min. Tionil hlorid se od destiliše. Preostali tionil hlorid se ukloni iz dobijenog ulja upotrebom DCM kako je opisano u PRIMERU 36, korak C. Sirov kiseli hlorid se pokupi u svež DCM (45 mL), i dodaje se piperidin (7,7 g, 91 mL). Nakon 24 h, isparljive supstance se uklone u vakuumu, i ostatak se pokupi u EtOAc. Dobijeni rastvor se opere sa 1 M HCI (3x), 5% vodenim rastvorom NaHC03i zasićenim rastvorom soli, i osuši (MgS04). Filtriranjem i koncentrovanjem, i zatim prečišćavanjem na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc 10% do 50%) dobija se amid u obliku svetio žute čvrste materije (3,43 g, 12,4 mmol, 82%). MS (ESI): m/z 277 [M+H]<+>, 553 [2M+H]<+>, 575 [2M+Na]<+.>'H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,03 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,55 (ddd,J =7,8, 1,7, 0,4 Hz, 1H), 7,30 (d,J =7,8 Hz, 1H), 3,77 (bm, 2H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 1,42 (m, 3H), 1,52 (bm, 3H), 1,31 (d,J = 6,8Hz, 6H).
C. [ 5- izopropil- 2-( piperidin- 1- kart) onil)- fenil]- amid Benzofl . 2, 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. Piperidin amid 4-izopropil-2-nitrobenzoeve kiseline (3,43 g, 12,4 mmol) se redukuje sa SnCI2-2H20 (11,2 g, 49,6 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 32. Dobijeni anilin (0,217 g, 0,882 mmol) se kupluje sa 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazolom (0,248 g, 1,06 mmol) i piridinom (0,105 g, 1,32 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 32 da bi se dobio [5-izopropil-2-(piperidin-1-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline (45%, dva koraka), temp. toplj. = 125-127°C. MS (ESI): m/z 445 [M+H]<+>, 467 [M+N]<+>, 911 (2M+Na<+>).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,22 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,65 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 6,96 (d,J =7,9 Hz, 1H), 6,87 (dd,J =7,9, 1,5 Hz, 1H), 3,38 (bs, 4H), 2,84 (m, 1H). 1,57 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Analiza elemenata: izračunato za C2iH24N403S2, C 56,74, H 5,44, N 12,60, S 14,42; nađeno C 56,95, H 5,78, N 12,64, S 14,38.
(4-fluoro-benzil)-metilamid 3-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-naftalen-2-karboksilne kiseline.
A. metil estar 3- amino- naftalen- 24<arboksilne kiseline. U rastvor 1H-nafto[2,3-d][1,3]oksazin-2,4-diona (4,99 g, 23,4 mmol) u suvom DMF (25 mL) dodaje se suvi metanol (9,5 mL, 234 mmol) i DMAP (0,28 g, 2,34 mmol). Nakon 16 h, reakciona smeša se podeli između EtOAc i vode, i organski sloj se opere sa vodom (3x) i osuši (MgS04). Prečišćavanjem na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) dobija se metil estar u obliku žute čvrste materije (2,12 g, 10,6 mmol, 45%). HPLC (reverzna faza): RT= 8,59 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,50 (s, 1H), 7,71 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,53 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,7 (bs, 2H), 3,97 (s, 3H).
B. metil estar 3-( BenzoH . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- naftalen- 24<arboksilne
kiseline. Benzo[1,2,5]tiadiazol~4-sulfonil hlorid (2,62 g, 11,1 mmol) se dodaje u rastvor metil estra 3-aminonaftalen-2-karboksilne kiseline (1,5 g, 7,5 mmol) i piridin (1,21 mL, 15 mmol) u DCM (20 mL). Nakon 16 h, reakciona smeša se opere sa 1 M HCI i osuši (MgS04). Prečišćavanjem na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku žute čvrste materije (1,91 g, 4,86 mmol, 65%). MS (ESI): neg. jon m/z 398 [M-H]-. HPLC (reverzna faza): RT= 9,97 min).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,43 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,15 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,72 (bd,J =9,2 Hz, 2H), 7,64 (dd,J= 8,8, 7,7 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,97 (s, 3H).
C. 3-( Benzof1, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- naftalen- 2- karboksilna kiselina.
Metil estar 3-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-naftalen-24<arboksilne kiseline (1,91 g, 4,78 mmol) se rastvori u 3:1 THF/voda (10 mL). Litijum hidroksid monohidrat (2 g, 50 mmol) se dodaje, i reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša se zakiseli sa 1 M HCI, i dobijeni talog se pokupi filtriranjem i opere sa vodom. Sušenjem na vazduhu dobija se naslovljena kiselina u obliku svetio mrke čvrste materije (1,63 g, 4,23 mmol, 89%). MS (ESI): neg. jonm/ z384 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 10,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,43 (dd,J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,77 (dd,J=15,8, 8,2 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,42 (m, 1H).
D. ( 4- fluoro- benzil)- metilamid 3-( Benzof1 . 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilaminoy- naftalen- 2-
karboksilne kiseline. 3-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-naftalen-2-karboksilna kiselina se kupluje sa (4-fluorobenzil)metilaminom kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI):m/ z507 [M+H]<+>, 529 [M+N]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 9,82 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3)
(smeša rotamera): 8,93 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 2,55 (bs, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-4-trifluorometilbenzamid.
A. 2, 4- difluoro- benzilidenamid S-( S)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske kiseline.
Suspenzija 2,4-difluorobenzaldehida (0,61 g, 4,3 mmol),( S)- terc-butansulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol), i praškastog bezvodnom CuSCm(1,24 g, 7,8 mmol) se meša u DCM (8 mL) preko noći. Reakciona smeša se filtrira, i filter kolač se opere sa DCM. Filtrat se koncentruje u vakuumuda bise dobio sirovi N-sulfinil imin u obliku viskoznog žutog ulja. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (EtOAc/heksani) dobija se 0,81 g (84%) N-sulfinil imina u obliku svetio žutog viskoznog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,83 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. 1 -( RH1 -( 2, 4- difluoro- fenin- etill- amid S-( S)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske
kiseline. U rastvor koji se meša gornjeg N-sulfinil imina (0,77 g, 3,1 mmol) u DCM (20 mL) na -50°C, dodaje se rastvor metil magnezijum bromida (3,0 M u Et20) (2,1 mL, 6,3 mmol). Reakciona smeša se meša na -50°C tokom 1 h i zatim se ostavlja da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija se umiri dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4CI, i smeša se sipa u vodu, i ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (EtOAc/heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku smeše diastereomera: odnos S-(S),1-(R) prema S-(S),1-(S) = 95:5 (<1>H NMR); 90% de. Kombinovani prinos za oba diastereomera je 0,80 g (99%) bezbojnog viskoznog ulja. Veći diastereomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,32 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,82 (dq,J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 3,32 (d,J =4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,19 (s,9H).
C. ( R)-( 2. 4- Difluoro- fenil)- etilamin hidrohlorid. U rastvor koji se meša gornjeg sulfinamida (90% de) (0,80 g, 3,06 mmol) u metanolu (7 mL) na sobnoj temperaturi, dodaje se 2 mL zasićenog rastvora HCI (g) u metanolu. Nakon nekoliko minuta, pojavljuje se amin hidrohlorid talog. Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Heterogena smeša se koncentruje u vakuumu dok ne ostane otprilike 2 mL metanola, i zatim se izvrši potpuna precipitacija amin hidrohlorida dodavanjem Et20 (10 mL). HCI so u obliku bele čvrste materije se pokupi vakuum filtriranjem, opere sa Et20, i osuši u vakuumu. Prinos = 573 mg (97%), fini beli kristali (99% ee). Enantiomerna čistoća se utvrđuje sa HPLC na benzamid derivativu ovog amina. Chiralcel AS kolona, 90:10 heksani/izopropil alkohol sa 0.1% dietilamina, 0.7 mL/min. R enantiomer, RT= 18,1 min. S enantiomer, RT= 21,0 min. [ajo<20>= -3.7° (H20, c = 4,37 g/100 mL).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,57 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,72 (q,J =7,0 Hz, 1H), 1,65 (d,J= 6,8 Hz, 3H). D. metil estar 2- Amino- 4- trifluorometilbenzoeve kiseline. U rastvor koji se meša 2-nitro-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (6,0 g, 25 mmol) u suvom DMF (30 mL) na 0°C dodaje se DBU (35 mL, 25 mmol) i zatim za 15 min jodometan (16 mL, 25 mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i meša preko noći, i zatim se podeli između vode i EtOAc. Organski sloj se opere sa vodom i osuši (MgS04), i dobijeni sirov proizvod se prečišćava na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) da bi se dobio metil estar u obliku žutog ulja (5,7 g, 91%). Ovaj materijal se odmah rastvori u 3:1 EtOAc/DCM (50 mL), i dodaje se SnCl2"2H20 (26 g, 110 mmol) uz mešanje. Smeša se drži na sobnoj temperaturi tokom 16 h, i zatim se pažljivo dodaje 5% vodenim rastvor NaHC03. Vodena faza se ekstrahuje sa DCM (3x), i kombinovani organski slojevi se osuše (MgS04). Filtriranjem i koncentrovanjem dobija se anilin u obliku svetio žute čvrste materije (4,5 g, 21 mmol, 84% tokom dva koraka). HPLC (reverzna faza): RT= 9,38 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,95 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (dd,J =8,6, 1,3 Hz, 1H), 6,2-5,5 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H).
E. metil estar 2-( Benzon. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- trifluorometilbenzoeve
kiseline. Metil estar 2-Amino-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (1,5 g, 6,8 mmol) se kupluje sa benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil hloridom (2,4 g, 10 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (0,8 g, 28%). MS (ESI): neg. jonm/ z416 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,03 min.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,33 (s, 1H), 8,40 (dd,J =7,1, I, 0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J=8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,96 (s, 3H).
F. 2-( Benzof1 ^. SltiadiazoM- sulfonilaminoM- trifluorometilbenzoeva kiselina.
Metil estar 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoeve kiseline (0,8 g, 2 mmol) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (0,8 g, 2 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobila karboksilna kiselina u obliku svetio mrke čvrste materije (0,75 g, 1,9 mmol, kvantitativno ). MS (ESI): neg. jonm/ z402 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDC!3): II, 29 (s, 1H), 8,42 (dd,J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H).
G. ( RV2-( Benzof 1, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilaminoVN- f1 -( 2. 4- difluorofenin- etil1- 4-trifluorometilbenzamid. 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzoeva kiselina se kupluje sa( R)1-(2,4-difluorofenil)-etilaminom, i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI):m/ z543 [M+H]<+>, 565 [M+Na]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 10,20 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,40 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,70(dd, J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (ddd,J =6,5, 8,5, b,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,46 (bd, J = 8,1 Hz, 1H), 5,35 (m, 1H), 1,58 (d, J = 6,9Hz, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-4-fluorobenzamid.
A metil estar 2- Amino- 4- fluorobenzoeva kiselina. 2-Amino-4-fluorobenzoeva kiselina (5,0 g, 32 mmol) se rastvori u DCM (50 mL) i ohladi do 0°C. Hunig-ova baza (11 mL, 64 mmol) se dodaje i zatim trifozgen (3,8 g, 13 mmol), Reakciona smeša se meša tokom 5 min i zatim ostavlja da se zagreje do sobne temperature tokom 45 min. Voda se dodaje u smešu, koja se zatim ekstrahuje sa DCM (3x), i kombinovani organski slojevi se osuše (MgS04). Filtriranjem i koncentrovanjem dobija se 7-fluoro-1H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-dion u obliku svetio mrke čvrste materije (3,94 g, 21,8 mmol, 68%), koji se direktno koristi u sledećem koraku. U rastvor 7-fluoro-1 H-benzo[d][1,3]oksazin-2,4-diona (3,94 g, 21,8 mmol) u DMF (20 mL) se dodaje suvi metanol (8,8 mL, 220 mmol) i DMAP (0,27 g, 2,2 mmol). Smeša se ostavlja da odstoji preko noći, i zatim se podeli između EtOAc i vode. Organski sloj se opere sa vodom (3x) i osuši (MgS04). Filtriranjem i prečišćavanjem na silika gelu (MPLC, heksani/EtOAc) dobija se naslovljeni metil estar u obliku bele čvrste materije (1,89 g, 11,1 mmol, 51%). HPLC (reverzna faza): RT= 8,66 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,87 (m, 1H), 6,37 (m, 2H), 3,86 (s, 3H).
B. metil estar 2-( Benzo[ 1. 2. 5jtiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- fluorobenzoeve
kiseline. Metil estar 2-Amino-4-fluorobenzoeve kiseline (1,89 g, 11,2 mmol) se kupluje sa benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil hloridom (4,0 g, 17 mmol), i
proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,34 g, 3,65 mmol, 33%). MS (ESI): neg. jon m/z 366 [M-Hr. HPLC (reverzna faza): RT= 9,52 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,50 (s, 1H), 8,40 (dd,J =7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (dd,J =8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,72 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd,J= 11,0, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). C. 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- fluorobenzoeva kiselina. Metil estar 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilaminoH-fluorobenzoeve kiseline (1,34 g, 3,65 mmol) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (1,53 g, 36.5 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobila naslovljena karboksilna kiselina u obliku svetio mrke čvrste materije (1,04 g, 2,94 mmol, 81%). MS (ESI): neg. jonm/ z 352[M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,31 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (dd,J = 8,8, 1,0Hz, 1H), 8,03 (dd,J = 8,8, 6,4 Hz,1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,52 (dd,J =11,0, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (m, 1H).
LI ( R)- 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazoM- sulfonilamino)- N- ri- r2. 4- difluorofenil- etin- 4-fluorobenzamid. 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoeva kiselina se kupluje sa( R)1-(2,4-difluorofenil)-etilaminom (vidi PRIMER 39), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI):m/ z 493[M+H]<+>, 515 [M+Na]<+.>HPLC (reverzna faza): RT= 9,84 min). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 11,73 (s, 1H), 8,35 (dd, J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (dd,J=11, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,34 (bd,J =7,6 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 1,57 (d,J =6,8 Hz, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamid
A. metil estar 2-( Benzo[ 1, 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilamino) benzoeve kiseline.
Metil 2-aminobenzoat (2,5 g, 16 mmol) se kupluje sa benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil hloridom (2,44 g, 6,99 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,34 g, 3,65 mmol, 42%). TLC (silika gel, 2:3 EtOAc/heksani): Rf = 0,41.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,27 (s, 1H), 8,37 (dd,J =7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,85 (dd,J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,68 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 3,91 (s. 3H).
B. 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino) benzoeva kiselina. Metil estar 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)benzoeve kiseline (2,44 g, 6,98 mmol) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (2,93 g, 69,8 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobila naslovljena karboksilna kiselina u obliku čvrste materije (2,13 g, 6,36 mmol, 91%).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,11 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd,J= 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,05 (m, 1H).
LI ( R)- 2-( Benzon. 2. 5ltiadiazol- 4- sulfonilamino)- N- f1-( 2. 4- difluorofenil-
etillbenzamid. 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)benzoeva kiselina se kupluje sa( R)1-(2,4-difluorofenil)-etilaminom (vidi PRIMER 39), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI): neg. jon m/z 473 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,64 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,38 (s, 1H), 8,32 (dd,J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,40 (bd,J=7,6 Hz, 1H),5,32 (m, 1H), 1,54 (d,J= 6,8 Hz, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-dihlorofenil)-etil]-4-metilbenzamid.
A. 2, 4- dihloro- benzilidenamid S-( S)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske kiseline.
Suspenzija 2,4-dihlorobenzaldehida (0,75 g, 4,3 mmol), (S^-ferc-butansulfinamida (0,47 g, 3,9 mmol), i praškastog bezvodnog CuS04(1,24 g, 7,8 mmol) u DCM (8 mL) se meša preko noći. Reakciona smeša se filtrira, i filter kolač se opere sa DCM. Filtrat se koncentruje u vakuumu da bi se dobio sirov N-sulfinil imin u obliku bele čvrste materije. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (EtOAc/heksani) dobija se 0,97 g (90%) N-sulfinil imina u obliku bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. 1-( RH1-( 2. 4- dihloro- fenilVetin- amid S- fS)- 2- Metil- propan- 2- sulfinske kiseline.
U rastvor koji se meša gornjeg N-sulfinil imina (0,97 g, 3,5 mmol) u DCM (20 mL) na -50°C dodaje se rastvor metil magnezijum bromida (3,0 M u Et20) (2,3 mL, 6,9 mmol). Reakciona smeša se meša na -50°C tokom 1 h i zatim se ostavlja da se polako zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija se umiri dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4CI, i smeša se sipa u vodu i ekstrahuje sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi se osuše (Na2S04) i koncentruju u vakuumu. Prečišćavanjem fleš hromatografijom (EtOAc/heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku smeše diastereomera: odnos S-(S),1-(R) prema S-(S),1-(S) = 88:12 (<1>H NMR); 76% de. Kombinovani prinos za oba diastereomera, 1,02 g (99%), bezbojne čvrste materije. Veći diastereomer:<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 7,43-7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,01 (dq,J= 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J=3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H). C. ( R)- 1-( 2, 4- Dihloro- fenil)- etilamin hidrohlorid. U rastvor koji se meša gornjeg sulfinamida (76% de) (1,02 g, 3,47 mmol) u 7:4 metanol/DCM (11 mL) na sobnoj temperaturi dodaje se 2 mL zasićenog rastvora HCI (g) u metanolu. Nakon nekoliko minuta, pojavljuje se amin hidrohlorid kao talog. Reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Heterogena smeša se koncentruje uvakuumudok ne ostane otprilike 2 mL metanola, i zatim se dovrši precipitacija amin hidrohlorida dodavanjem Et20 (10 mL). HCI so u obliku bele čvrste materije se pokupi vakuum filtriranjem, opere sa Et20, i osuši u vakuumu. Prinos= 722 mg (92%), fini beli kristali (76% ee).<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,62 (d,J =2,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J -8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8Hz, 3H). D. metil estar 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 4- metilbenzoeve kiseline.
Metil estar 2-Amino-4-metil-benzoeve kiseline (1,09 g, 6,60 mmol) se kupluje sa benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil hloridom (2,32 g, 9,90 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,22 g, 3,36 mmol, 53%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,28 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,51 (bs, 1H), 6,77 (dd,J =8,1, 0,9 Hz, 1H),3,89 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
E. 2-( BenzoH. 2, 51tiadiazol- 4- sulfonilaminoV4- metilbenzoeva kiselina. Metil estar 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metilbenzoeve kiseline (1,22 g, 3,36 mmol) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (1,41 g, 33,6 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobila naslovljena karboksilne kiselina u obliku čvrste materije (0,89 g, 2,5 mmol, 74%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): F. ( R)- 2-( BenzoM . 2. 5ttiadiazol- 4- sulfonilamino)- N- ri -( 2. 4- dihlorofenil- etin- 4-metilbenzamid. 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metilbenzoeva kiselina se kupluje sa( R)1-(2,4-dihlorofenil)-etilaminom, i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI): neg. jonm/ z519/521 [M-H]" HPLC (reverzna faza): RT=10,41 min.<1>H NMR(400 MHz, CDCI3): 11.46 (s, 1H), 8,30 (d, J = 7,1 Hz; 1H), 8.17 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (bd,J= 7,4 Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,53 (d,J =6,8 Hz, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-[1-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-
benzamid.
A. metil estar 2-( Benzof1. 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 5- hlorobenzoeve kiseline.
Metil 2-amino-5-hlorobenzoat (2,0 g, 11 mmol) se kupluje sa benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonil hloridom (3,0 g, 13 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1,95 g, 5,08 mmol, 47%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,15 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd.J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,34 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
B. 2-( Benzo[ 1, 2, 5ltiadiazol- 4- sulfonilamino)- 5- hlorobenzoeva kiselina. Metil estar 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hlorolbenzoeve kiseline (2,23 g, 5,81 mmol) se hidrolizuje sa litijum hidroksid monohidratom (2,44 g, 58,1 mmol), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 38 da bi se dobila naslovljena karboksilna kiselina u obliku čvrste materije (1,7 g, 4,6 mmol, 79%).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,15 (s, 1H). 8,36 (dd, J = 7.1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (dd, 7=9,0, 2,5 Hz, 1H). C. ( R)- 2-( Benzof1, 2. 51tiadiazol- 4- sulfonilamino)- 5- hloro- N- f1-( 2. 4- dihlorofenil)- etin- benzamid. 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hlorobenzoeva kiselina se kupluje sa( R)1 -(2,4-dihlorofenil)-etilaminom (vidi PRIMER 42), i proizvod se prečišćava, kako je opisano u PRIMERU 7 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. MS (ESI): neg. jonm/ z539/541/543 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,67 min).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 11,11 (s, 1H), 8,29( dd, J=7,1, 1.0 Hz, 1H), 8,17 (d,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (dd,J=1,5, 0,5 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,32 (bd,J =7,4 Hz, 1H), 5,36 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[5-metil-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Naslovljeno jedinjenje se dobija prema postupku iz PRIMERA 34, supstituisanjem 2-amino-6-hlorobenzoeve kiseline 2-amino-4-metilbenzoevom kiselinom. MS (ESI): m/z 417 [M+Hf, 439 [M+Na]<+.><1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,95 (bs, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,93 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d,J =7,8 Hz, 1H), 3,12 (bm, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,42 (m, 4H). Analiza elemenata: izračunato za C19H20N4O3S2, C 54,79, H 4,84, N 13,45; nađeno C 54,50, H 5,10, N 13,66.
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-hloro-benzil)-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z491/493/495 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,14 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,61 (bs, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (M, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (bd,J= 8,4 Hz, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,65 (m, 2H). (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,00 (m, 6H), 1,21 (m, 9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-metilsulfanil-benzil)benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonmlz503/505 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,10 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,64 (bs, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 2,51 (s, 3H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-dimetilamino-1-fenil-etil)-N-metilbenzamid TFA so.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z528/530 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 7,75 min.
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-4-hloro-N-etil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z485/487 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,16 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,90 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,66 i 4,34 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,05 i 0,92 (m, 3H). N-Benzhidril-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-metil-b^ Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z547/549 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,72 min. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,2-9,0 (m, 1H), 8,40 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,26 (bd,J =8,5 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,37 (m, 7H), 7,2-6,9 (m, 5H), 6,14 (bs, 1H), 2,8 i 2,6 (m, 3H).
( S)2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-metil-N-(1 -fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z485/487 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,12 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,12 (bs, 1H), 8,38 (dd,J =7,0, 0,8 Hz, 1H), 8,24 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (d,J =2,0 Hz, 0.5H), 6,94 (d,J =2,0 Hz, 0.5H), 6,1 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 1,7 (m, 3H).
(R; 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sufo^ benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z485/487 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,12 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,12 (bs, 1H), 8,38 (dd,J=7,0, 0,8 Hz, 1H), 8,24 (bd,J=8,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,61 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,96 (d,J= 2,0 Hz, 0.5H), 6,94 (d,J =2,0 Hz, 0,5H), 6,1 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 1,7 (m, 3H).
( R) 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(1-fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z471/473 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,10 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,7 (bs, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (ddJ =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =10,8, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (m,5H), 7,23 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,15 (bd, J=7.6Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 1.57 (d,J =6.9 Hz, 3H).
[5-hloro-2-(1 -metil-10-oksa-4-aza-triciWo[5.2.1 02^dekan^-kaitjonil)-fenil]-amid
Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z503/505 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,29 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 9,51 (bs, 1H), 8,29 (d,J =7,0 Hz, 1H), 8,22 (dJ-8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J=10,8, 2,5 Hz, 1H), 7,67 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,3-3,7 (m, 3H), 3,4-3,0 (m, 3H), 2,5-2,2 (m, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,54 (bs, 3H), 1,26 (1H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(4-bromo-2-fluoro-benzil)-4-hloro-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z553/555/557 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,37 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,6(bs, 1H), 8,36 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,21 (dd J = 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,92 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,33 (m, 1H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
( R)2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1 -(4-bromo-fenil)-etil]-4-hloro-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z549/551/553 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,48 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,62 (bs, 1H), 8,36 (dd,J= 7,2, 0,8 Hz, 1H), 8,21 (ddJ =8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd,J=7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d,J=7,5 Hz, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H),6,12(bd, J=7,4Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,55 (d, J = 5,3 Hz, 3H).
(R) 2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilaminoH-hloro-N-(1 -p-tolil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z485/487 [M-H]'. HPLC (reverzna faza): RT= 10,36 min.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): 11,68(bs, 1H), 8,36 (dd,J =7,2, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (ddJ =8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =7,2, 2,5 Hz, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,09 (bd,J= 6,3 Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,56 (d,J= 5,3 Hz, 3H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol^sulfonilam
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z459 [M+H]<+>, 481 [M+Na]+ HPLC (reverzna faza): RT= 9,92 min Gedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,83 (s, 1H), 8,37 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (dd,J =8,8, 7,0, 1H), 7,65 (d,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,07-7,04 (m, 3H), 6,55 (m, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-butil-4-hloro-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): neg. jonm/ z423/425 [M-H]'. HPLC (reverzna faza): RT= 9,95 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,61 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 7,0, 1H), 7,70 (d,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,20 (d,J =11,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,30 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[5-hloro-2-(pirolidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 421 [M-H]'. HPLC (reverzna faza): RT= 9,15 min O'edan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,81 (s, 1H), 8,31 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,8, 7,0, 1H), 7,66 (d, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 11,2 Hz. 1H), 6,98 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 3,47 (m,2H), 3.12 (m.2H), 1,90 (m,2H), 1,65 (m,2H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z489 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,95 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,63 (s, 1H), 8,37 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 2H), 6,93 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 1,55 (m, 3H). Analiza elemenata: izračunato za C2iH16CIFN403S2, C 51,37, H 3,28, N 11,41; nađeno C 51,78, H 3,40, N 11,14.
[5-hloro-2-(4-hidroksimetil-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z465 [M-H]'. HPLC (reverzna faza): RT= 7,99 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd„J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 3,51 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 2,55 (t,J =13,6 Hz, 2H), 1,72 (bs, 3H), 1,54 (bs, 2H), 1,11 (bs, 2H). Analiza elemenata: izračunato za C19H19CIN4O4S2, C 48,87, H 4,10, N 12,00; nađeno C 48,62, H 3,90, N 11,81.
{5-hloro-2-[4-(2-hidroksi-fenil)-piperazin-14<arbonil]-fenil}-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z528 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 8,36 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,84 (s, 1H), 8,34 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,30 (dd,J = 8,8, 1,0Hz, 1H), 7,76 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 2H), 7,02(dd, J=8,1,1,3 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 3,77 (bs, 4H), 3,10 (bs, 4H).
[5-hloro-2-(2-hidroksimetil-pirolidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z451 [M-H]" HPLC (reverzna faza): RT= 8,40 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,46 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 11,7, 7,0 Hz, 1H), 8,25(dd, J =8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,14(d. J =8,3 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,07 (d,J =12,1 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,56 (m, 1H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N,N-dietil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z423 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,43 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,87 (s, 1H), 8,32 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 3,25 (bs, 4H), 1,05 (bs, 6H).
[5-hlorc^2-(2,5-dimetil-2,5^ihidro-pirol-14cartx>nil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z 447[M-H]-. HPLC (reverzna faza): RT= 10,00 min ftedan pjk) ?H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,75 (s, 1H), 8,33 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,78 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 5,70 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 5,42 (d,J= 4,6 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 1,40 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 0,11 (d, J = 6,4Hz, 3H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-furan-2-ilmetil-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z 461[M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,58 min Gedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,97 (s, 1H), 8,30 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,71 (t,J =7,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,37 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,86-2,61 (m,3H).
[2-(azepan-1 -karbonil)-5-hloro-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z 449[M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,79 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,85 (s, 1H), 8,30 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,01 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,75 (s, 2H), 1,57 (s,2H), 1,49 (s,4H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonilamino)-4-hloro-N-metil-N-naftalen-1-ilmetil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z521 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,45 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,97 (s, 1H), 8,25 (m, 2H); 8,05 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,58-7,42 (m, 5H), 7,04 (m, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,38 (s, 3H).
[5-hloro-2-(2-metil-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS(ESI): m/z 449[M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 9,88 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,89 (s, 1H), 8,33 (d,J =7,0 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,64-1,54 (m, 5H), 1,26 (s, 1H), 1,16 (s, 3H).
[5-hloro-2-(oktahidro-izohinolin-2-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS(ESI): m/z 489[M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,67 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,85 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,8,1,0 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,01 (m, 2H), 3,09 (bs, 4H), 1,85-1,38 (m, 12H).
[5-hloro-2-(3-etil-2,4-dimetil-pirolidin-1 -karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 477 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,76 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 10,10 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 9,9, 7,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,12 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,83 (bs, 2H), 1,45-1,25 (m, 5H), 1,02-0,92 (m,6H).
[5-hloro-2-(4-fenil-piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 511 [M-H]" HPLC (reverzna faza): RT= 10,31 min fledan pjk).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,02 (s, 1H), 8,30 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (dd,J=9,9, 7,1 Hz, 1H), 7,66 (d,J =1,7 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 1,86 (bs, 2H), 1,59 (bs, 4H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-cikloheksil-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z463 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,23 min (jedan pik).<1>H
NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (s, 1H), 8,33 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,24 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J =9,9, 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,01 (s, 2H), 1,58-1,04 (m, 11H).
[5-hloro-2-(oktahidro-hinolin-1-karbonil)-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 489 [M-H]-. HPLC (reverzna faza): RT= 10,72 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,08 (s, 1H), 8,33 (d,J= 6,7 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,80-1,09 (m, 13H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(1-cikloheksil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 477 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,91 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,73 (s, 1H), 8,37 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=9,9, 7,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 1,74 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 8,4, 2,0, 1H), 5,75 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 5H), 1,54 (s, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 4H), 1,01 (m, 2H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(9-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z525 [M-H]-. HPLC (reverzna faza): RT= 9,99 min Qedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,04 (s, 1H), 8,33 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, 7 = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd,J =9,9, 7,1 Hz, 1H), 7,81(d, J =1,7 Hz, 1H), 7,69 (dd,J= 9,0, 6,8 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 2,97 (t,J =6,4 Hz, 2H), 2,76 (t,J=5,8 Hz, 2H), 1,94-1,85 (m,4H).
[2-(azetidin-1-karbonil)-5-hloro-fenil]-amid Benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS(ESI):m/z 407[M-H]\ HPLC (reverzna faza): RT= 9,12 min Qedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 10,97 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J-9,9, 7,1 Hz,2H), 7,10 (d, J=1,7Hz, 1H), 6,93 (dd,J =9,0, 6,8 Hz, 1H), 4,04 (m, 4H), 2,27 (m, 2H).
[5-hloro-2-(tiazolidine-3-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS(ESI): m/z 441 [M+H]\ 463 [M+Naf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,24 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,52 (s, 1H), 8,31 (d, J = 7,0, 1H), 8,26 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H),4,56(bs, 1H), 4,21 (bs, 1H), 3,68 (bs, 2H), 2,84 (bs, 2H).
[5-hloro-2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-24<arbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z485 [M+H]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 9,93 min (jedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,24 (s, 1H), 8,28 (d,J=7,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,25-6,99 (m, 6H), 4,49 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadia2ol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4-clifluoro-ben2il)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 495 [M+H]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 10,02 min Gedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,60 (s, 1H), 8,36 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,93-6,82 (m, 3H), 6,31 (bs, 1H), 4,56 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z 477[M+Hf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,95 min Gedan pik).<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,63 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75-7,68 , (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,91 (dd,J = 8,4, 2,0 Hz,1H), 6,33 (s, 1H), 4,61 (d, J = 5,8Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z525/527/529 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,57 min (jedan pik). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,56 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J=8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,61 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(3,4-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z525/527/529 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,51 min Gedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3). (rotamerno širenje) 11,58 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,17 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,52 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(4-hloro-benzil)-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7.
MS (ESI):m/ z491/493 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,23 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3). (rotamerno širenje) 11,60 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J=8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,92 (dd,J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,52 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(4-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 477 [M+Hf. HPLC (reverzna faza): RT= 9,94 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,62 (s, 1H), 8,37 (dd,J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,06 (t,J =8,6 Hz, 2H), 6,92 (dd,J=, 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H),4,52 (d, J= 5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 - il)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI): m/z 497 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,54 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,79 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,21-7,13 (m, 5H), 6,90 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,17 (d,J=8,1 Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 2,86-2,80 (m,2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilam benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z539/541/543 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,59 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,51 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H),7,44(m, 1H), 7,29-7,23 (m, 3H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,39 (d,J=8,1 Hz, 1H), 5,50 (t,J =7,2 Hz, 1H), 1,58 (m, 4H).
[5-hloro-2-(8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z540/542 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 7,73 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,37 (bs, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,72 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H),7,22(m, 1H), 6,86 (bs, 1H), 6,59 (d,J =9,0 Hz, 1H), 6,06 (bs, 1H), 4,20 (d,J= 15,5 Hz, 1H),
3,85 (d,J=13,5 Hz, 1H), 3,06 (bs, 1H), 2,94 (d,J =12,7 Hz, 2H),2,55 (bs, 1H), 2,07 (d,J= 13,4 Hz, 1H), 2,00 (d,J =13,3 Hz, 1H).
[5-hloro-2-(2,5-dimetil-pirolidin-14<arbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z451 [M+H]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 9,84 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,07 (s, 1H), 8,34 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,16 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,00 (dd,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,00 (bs, 2H), 1,85 (bs, 4H), 1,12 (bs, 6H).
[5-hloro-2-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z439 [M+H]<+>. HPLC (reverzna faza): RT= 8,49 min Gedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,04 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 3,49 (m, 8H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(4-hloro-2-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z509/511 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,31 min (jedan pik). 1H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,56 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,39 (t,J =8,2 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,93 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. MS (ESI):m/ z509/511 [M-H]". HPLC (reverzna faza): RT= 10,24 min (jedan pik).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,57 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,18(m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,93 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,61 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(24rifluorometil-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT=.10.27 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z525 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,62 (s, 1H), 8,37 (dd, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,61 (app t,J= 7,3 Hz, 1H), 7,49 (app t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,92 (dd,J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,29 (bm, 1H), 4,75 (d, J = 6,0Hz, 1H).
(S)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-hidroksi-1-fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 9,13 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z487 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,59 (s, 1H), 8,35 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 4H), 7,31 (d,J =6,9 Hz, 2H), 6,96 (dd,J =8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,76 (bd,J= 7,2 Hz, 1H), 5,24 (bm, 1H), 3,99 (bm, 2H), 2,01 (bs, 1H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonN
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,29 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z535/537/539 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,58 (s, 1H), 8,37 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,19 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,23 (bm, 1H), 4,52 (d,J =5,8, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(1-fenil-propil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,33 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jon m/z 485 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,66 (bs; 1H), 8,35 (bd, J = 7,0 Hz, 1H), 8,18 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,J=8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,42-7,22 (m, 6H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,12 (bm, 1H), 5,02 (bm, 1H), 1,98-1,78 (m, 2H), 0,92 (t,J = 7,3, 3H).
2-(benzo[1l2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-metil-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,14 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jon m/z 471 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,70 (bs, 1H), 8,37 (bd,J= 7,0 Hz, 1H), 8,23 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,75 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 5H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,03 (bm, 1H), 4,57 (d,J =5,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2-bromo-benzil)-4-hloro-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,18 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z535/537/539 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,61 (bs, 1H), 8,36 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,20 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,74 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (m, 1H),7,36(m, 1H), 7,26-7,18 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (bm, 1H), 4,64 (d, J=5,9Hz,2H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodo-N-metil-N-(1-fen benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,19 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z579 [M+H]<+>, 601 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,97 (bs, 1H), 8,36 (bd, J = 7,0 Hz, 1H), 8,24 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d,J= 1,4 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,5-7,35 (bm, 3H), 7,38-7,30 (bm, 2H), 7,32 (dd,J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (bd,J= 8,2 Hz, 1H), 6,08 (bm, 1H), 2,8-2,2 (bs, 3H), 1,7-1,35 (bs, 3H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-metil-N-(1-fenil-etil)-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,14 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z -532[M+H]<+>, -554 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3). (rotamerno širenje) 9,08 (bs, 1H), 8,37 (dd,J= 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J =1 ,8 Hz, 1H), 7,73 (bm, 1H), 7,5-7,35 (bm, 3H), 7,38-7,30 (bm, 2H), 7,11 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98 (bm, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,85-2,2 (bs, 3H), 1,8-1,3 (bs, 3H). Ž-CbenzoIl^.S^iadiazoM-sulfonilaminoJ^-bromo-N^^-dihloro-benzil)-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,58 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z-572 [M+H]<+>, -594 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,51 (s, 1H), 8,37 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 7,8 Hz, 1H),7, 44 ( d, J= 1, 8Hz, 1H), 7,30 (dd, J= 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd,J =8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,42 (bm, 1H), 4,60 (d,J =6,0 Hz, 2H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-dihloro-benzil)-4-jodo-N-metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,70 min Gedan pik). MS (ESI): m/z -633 [M+Hf, -655 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (bs, 1H), 8,33 (bd,J =6,8 Hz, 1H), 8,26 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,45 (bm, 1H), 7,2-7,1 (bm, 2H), 7,05 (ddd,J=8,4, 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (bm, 1H), 4,7-4,35 (bs, 1,3H), 4,35-4,0 (bs, 0,7H), 3,25-3,1 (bs, 1,1H), 2,7-2,4 (bs, 1,9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-difluoro-benzil)-4-jodo-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,08 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 601 [M+H]\ 623 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,92 (bs, 1H), 8,31 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,25 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,96 (d,J= 1,5 Hz, 1H), 7,73 (bm, 1H), 7,35 (bd,J =7,6 Hz, 1H), 6,93 (bm, 1H), 6,85 (bm, 1H), 6,78 (bd,J =8,0 Hz, 1H), 4,6-4,35 (bs, 1,3H), 4,35-4,1 (bs, 0.7H), 3,05-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,45 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-jodo-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,17 min Gedan pik). MS (ESI): m/z 597 [M+H]<+>, 619 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,94 (bs, 1H), 8,37 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,25 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,75 (bm, 1H), 7,5-7,25 (bm, 4H), 7,34 (dd,J =8,1, 1,6, 1H), 7,10 (bm, 1H), 6,82 (bd,J =8,0 Hz, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,8-2,3 (bs, 3H), 1,8-1,4(bs,3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-ben2il)-4-jodo-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,33 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 617 [M+H]<+>, 639 [M+Na]+<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,96 (bs, 1H), 8,32 (bd,J=7,0 Hz, 1H), 8,26 (bd,J =9,0 Hz, 1H), 7,97 (d,J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,5-7,3 (bm, 2H), 7,15 (bm, 1H), 7,04 (ddd,J= 8,4, 8,1, 2,5 Hz, 1H), 6,80 (bm, 1H), 4,7-4,4 (bs, 1.3H), 4,4-4,0 (bs, 0.7H), 3,1-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,5 (bs, 1.9H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4-dihloro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,61 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z541 [M+H]<+>, 563 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,07 (bs, 1H), 8,33 (dd,J =7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (bd,J =8,9 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,63 (d,J=1,8, 1H), 7,43 (bm, 1H), 7,31 (dd,J =8,2, 2,0, 1H), 7,08-6,8 (bm, 2H), 4,8-4,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,0 (bs, 0,7H), 3,1-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,5 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,25 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z525 [M+Hf, 547 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,03 (bs, 1H), 8,33 (bd, J = 6,8 Hz, 1H), 8,26 (bd,J= 8,9 Hz, 1H), 7,96 (d,J=1,5 Hz, 1H), 7,73 (bm, 1H), 7,61 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,44 (bm, 1H), 7,16 (bm, 1H), 7,1-6,9 (bm, 2H), 7,05 (ddd,J=8,3, 8,1, 2,6 Hz, 1H), 4,8-4,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,0 '(bs, 0.7H), 3,1-2,7 (bs,1,1H), 2,7-2,5 (bs, 1,9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4-difluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 9,92 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z509 [M+H]<+>, 531 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (bs, 1H), 8,32 (bd, J = 6,9 Hz, 1H), 8,25 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,73 (bm, 1H), 7,60 (bs, 1H), 7,50 (bm, 1H), 7,01 (bm, 1H), 6,93 (bm, 1H), 6,85 (bm, 1H), 4,7-<A>,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,1 (bs, 0,7H), 3,1-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,5 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,28 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z569/571 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (bs, 1H), 8,33 (bd,J =6,8 Hz, 1H), 8,26 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,77 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,44 (bm, 1H), 7,15 (bm, 2H), 7,05 (ddd.J = 8,4, 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (bm, 1H), 4,7-4,5 (bs, 1.3H), 4,4-4,0 (bs, 0.7H), 3,1-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,4 (bs,1,9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,4-difluoro-benzil)-N-metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,02 min (jedan pik). MS (ESI): m/z -555 [M+H]<+>, -576 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,95 (bs, 1H), 8,32 (bd, J = 6,9 Hz, 1H), 8,25 (bd,J= 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d,J=1,8 Hz, 1H), 7,72 (bm, 1H), 7,50 (bm, 1H), 7,15 (bd,J=6,8 Hz, 1H), 7,0-6,8 (bm, 3H), 4,7-4,5 (bs, 1,3H), 4,5-4,1 (bs, 0,7H), 3,1-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,5 (bs, 1,9H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfo^ metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,12 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z-550 [M+H]<+>, -573 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCU): (rotamerno širenje) 8,98 (bs, 1H), 8,38 (dd,J=7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,25 (bd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (bm, 1H),7,72 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,5-7,3 (bm, 2H), 7,17-7,05 (bm, 3H), 6,98 (bd,J =8,1 Hz, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,47 (bs, 3H), 1,55 (bs, 3H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,4-dihloro-benzil)-N-metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,65 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z-587 [M+H]\ -609 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): (rotamerno širenje) 9,02 (bs, 1H), 8,33 (dd, J = 7,0, 0,8 Hz, 1H), 8,26 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,79 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,45-7,30 (bm, 2H), 7,31 (dd,J = 8,2,1,9 Hz, 1H), 7,15 (bm, 1H), 6,97 (bm, 1H), 4,8^1,4 (bs, 1.3H), 4,4-4,0 (bs, 0,7H), 3,1-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,5 (bs, 1.9H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-dihloro-benzil)-4-jodo-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,53 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 619 [M+H]<+>, 641 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,43 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,33-7,22 (m, 1H), 6,99 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,43 (bm, 1H), 4,59 (d,J=6,0 Hz, 2H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodo-N-(1-fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,07 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z565 [M+H]<+>, 587 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,55 (s, 1H), 8,36 (dd,J=7,0, 1,1 Hz, 1H), 8,20 (dd,J=8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,10 (d,J=1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41-7,36 (m, 2H), 7,36-7,26 (m, 4H), 6,98 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,0Hz, 1H),5,25 (kvint, J = 7,3 Hz, 1H),1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H). (R)-2-(benzo[1,2,5]tiadia^ol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(1-fenil-etil)-benzamid Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,00 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 517/519 [M+H]<+>, 539/541 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,63 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), ,7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,07(dd, J =8,4, 1,8 Hz,1H), 6,12 (d, J = 7,4 Hz,1H), 5,29 (kvint, J = 7,4 Hz, 1H), 1,57 (d, J= 6,8 Hz, 2H).
2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-metoksi-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 9,09 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 457 [M+H]<+>, 479 [M+Na]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) (rotamerno širenje) 9,37 (bs, 1H), 8,27 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,88 (d,J-1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,25 (d,J = 8,4 Hz,1H), 7,16 (dd,J = 8,4,1,9 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro^^ benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,83 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z487 [M+H]<+>, 509 [M+Na]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,71 (bs, 1H), 8,32 (bd,J= 6,7 Hz, 1H), 8,23 (bd,J= 7,8 Hz, 1H), 7,69 (bm, 1H), 7,49 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,49-7,30 (m, 5H), 7,21 (bd,J= 8,9 Hz, 1H), 7,08 (bm, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,42 (bs, 3H), 1,58 (bs, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,94 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z-494 [M+H]<+>.<f>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,36 (s, 1H), 8,32 (bd, J = 6,9 Hz, 1H), 8,18 (bd,J= 8,7 Hz, 1H), 7,75-7,60 (bm, 2H), 7,46-7,40 (bm, 2H), 7,35-7,26 (bm, 3H), 6,97 (bm, 1H), 6,44 (bm, 1H), 4,59 (d,J= 6,0 Hz, 2H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonN Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 10.43 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z507 [M+H]\ 529 [M+Na]<+>.<1>H NMR(400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,50 (s, 1H), 8,32 (bd,J= 7,0 Hz, 1H),8,18(bd, J=8,8Hz, 1H), 7,66,(dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,50 (bs, 1H), 7,45-7,40 (m,2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (bd,J= 8,1 Hz, 1H), 4,58 (d,J = 6,1 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2,4-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 10,41 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z527/529 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,15 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,31-7,24 (m, 3H), 6,36 (bm, 1H), 4,57 (d,J= 6,0 Hz, 2H).
2-(benzo[1l2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-dihloro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 10.08 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z507 [M+H]<+>, 529 [M+Na]+<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,86 (bs, 1H), 8,28 (bd,J= 7,0 Hz, 1H), 8,24 (bd,J= 8,7 Hz, 1H), 7,69 (bm, 1H), 7,57 (d,J =8,2 Hz, 1H), 7,44_7,35 (bm, 2H), 7,35-7,26 (bm, 2H), 7,13-6,95 (bm, 2H), 4,7-4,5 (bs, 1,3H), 4,3-3,9 (bs, 0.7H), 3,0-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,45 (bs, 1,9 H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-dihloro-benzil)-4,N-dimetil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 10,39 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z521 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,92 (bs, 1H), 8,27 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,24 (bd,J =9,0 Hz, 1H), 7,70 (bm, 1H), 7,43-7,35 (bm, 3H), 7,30 (bm, 1H), 7,02-6,70 (bm, 2H), 4,7-4,4 (bs, 1.3H), 4,25-3,9 (bs, 0,7H), 3,0-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,5 (bs, 1,9 H), 2,28 (s, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2,4-dihloro-benzil)-N-m^ benzamid. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 10,48 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z - 542[M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,72 (bs, 1H), 8,28-8,23 (bm, 2H), 7,70 (bm, 1H), 7,53 (bd,J=8,8 Hz, 1H), 7,45-7,31 (bm, 2H), 7,31 ,(dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (bm, 1H), 4,65-4,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,1 (bs, 0,7H), 3,0-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,45 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2,4-difluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,82 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z 509[M+H]<+>, 531 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,70 (bs, 1H), 8,32-8,17 (bm, 2H), 7,69 (bm, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,40 (bm, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (bm, 1H), 6,96-6,80 (bm, 2H), 4,57-4,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,1 (bs, 0,7H), 3,0-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,45 (bs, 1,9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-benzii)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9.65 min Gedan pik). MS (ESI): m/z 491 [M+H]<+>, 513 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,81 (bs, 1H), 8,28 (bd,J-7,0 Hz, 1H), 8,24 (bd,J= 8,7 Hz, 1H), 7,69 (bm, 1H), 7,53 (bd,J =7,9 Hz, 1H), 7,46 (bm, 1H), 7,31 (bd,J=8,8 Hz, 1H), 7,20-6,97 (bm, 3H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,6 Hz, 1H), 4,65^,4 (bs, 1.3H), 4,4-4,0 (bs, 0.7H), 3,0-2,7 (bs, 1.1H), 2,7-2,4 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-4,N-dimetil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): Rt= 10.00 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z505 [M+H]<+>, 527 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): (rotamerno širenje) 8,99 (bs, 1H), 8,27 (bd, J-7,0 Hz, 1H), 8,23 (bd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (bm, 1H), 7,41 (bm, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,15 (bm, 1H), 7,04 (ddd,J =8,3, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (bm, 1H), 7,62 (bm, 1H), 4,65-4,3 (bs, 1.3H), 4,3-3,9 (bs, 0,7H), 2,9-2,65 (bs, 1.1H), 2,65-2,4 (bs, 1,9 H), 2,28 (s,3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2-to metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 10,10 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z-526 [M+H]<+>, 547 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,69 (bs, 1H), 8,32-8,23 (bm, 2H), 7,70 (bm, 1H), 7,52 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,43 (bm, 1H), 7,17 (bm, 1H), 7,09-7,01 (bm, 2H), 4,65-4,4 (bs, 1.3H), 4,4-4,05 (bs', 0.7H), 3,0-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,45 (bs, 1.9H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,00 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z505 [M+H]<+>, 527 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (bs, 1H), 8,38 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,25 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,74 (bm, 1H), 7,56 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,5-7,22 (bm, 2H), 7,13-7,02 (bm, 3H), 6,97 (bm, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,7-2,3 (bs, 3H), 2,25-1,8 (bs, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-[1-(4-fluoro-feniO metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,93 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z505 [M+H]<+>, 527 [M+Na]<+.><1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,68 (bs, 1H), 8,32 (bd,J =7,0 Hz, 1H), 8,24 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,71 (bm, 1H), 7,5-7,3 (bm, 2H), 7,46 (bd,J= 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd,J= 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,14-7,07 (bm, 3H), 6,05 (bm, 1H), 2,6-2,3 (bs, 3H), 2,1-1,7 (bs, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,4-difluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,02 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z539/541 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,54 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,90 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 7,0 Hz, 1H),7,43(m, 1H), 7,15 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd,J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,31 (bm, 1H), 4,56 (d, J = 5,7Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-difluoro-ben2il)-4-jodo-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,07 min (jedan pik). MS (ESI):m/z587 [M+H]<+>, 609 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,54 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (dd,J =8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,30 (bm, 1H), 4,55 (d,J= 5,8 Hz, 2H). 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-difluoro-benzil)-4-metil-benzamid. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 9,70 min Q"edan pik). MS (ESI): m/z 475 [M+H]<+>, 497 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,53 (bs, 1H), 8,32 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,17 (d.J =8,0 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 6,84 (m, 1H). 6,76 (bd,J= 8,4Hz, 1H), 6,28 (bm, 1H), 4,54 (d,J =5,9 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2,4-difluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,95 min Gedan pik). MS (ESI): m/z 495 [M+H]\ 517 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,17 (s, 1H), 8,31 (dd, J-7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,68 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,67 (dd,J =8,8, 7,0 Hz,' 1H), 7,45 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,26 (bm, 1H), 4,53 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,28 min Gedan pik). MS (ESI):m/ z 439[M+H]<+>, 461 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,82 (bs, 1H), 8,37-8,17 (bm, 1H), 7,66 (bm, 1H), 7,55 (bm, 1H), 7,45-7,25 (bm, 5H), 7,2-6,9 (bm, 3H), 4,63-4,4 (bs, 1.3H), 4,4-4,1 (bs, 0,7H), 3:1-2,65 (bs, 1,1H), 2,65-2,4 (bs. 1,9H).
Ž-Cbenzotl^.SltiadiazoM-sulfonilaminoJ-N^enziM.N-dimetil-benzamid
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): Rt = 9,62 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 453 [M+H]\ 475 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,96 (bs, 1H), 8,29-8,19 (bm, 2H), 7,67 (bm, 1H), 7,42-7,26 (bm, 5H), 7,15-6,95 (bm, 2H), 6,80 (bm, 1H), 4,55<A>,3 (bs, 1.3H), 4,3-4,1 (bs, 0,7H), 3,0-2,7 (bs, 1,1H), 2,7-2,35 (bs, 1,9H), 2,27 (s,3H).
[5-bromo-2-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline. Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 8,43 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z-484 [M+H]<+>, -506 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,97 (s, 1H), 8,32 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,27 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,74 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,18 (dd,J =8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,94 (d,J=8,2 Hz, 1H), 3,7-3,18 (bm, 8H).
[5-jodo-2-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 8,50 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 531 [M+H]<+>, 553 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd,J= 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd,J =8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d,J =1:5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd,J = 8,1, 1,6 Hz,1H), 6,78 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 3,75-3,0 (bm, 8H).
[5-metil-2-(morfolin-4-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): Rt = 8,02 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 419 [M+H]<+>, 441 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCb): (rotamerno širenje) 8,95 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,40 (bs, 1H), 6,95 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,85 (bd,J =7,8 Hz, 1H), 3,75-3,1 (bm, 8H), 2,29 (s, 3H).
[5-bromo-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid 7-Metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
A. 4- Hlorosulfonil- 7- metil- 2. 1. 3- benzotiadiazol. Rastvor 4-metil-2,1,3-benzotiadiazola (1,0 g, 6,7 mmol) i hlorovodonične kiseline (2 mL) se zageva do 140°C tokom 2 h, i zatim se ostavlja da se ohladi do 23°C. Smeša se pažljivo sipa preko mrvljenog leda i dobijeni talog se pokupi filtriranjem i osuši pod vakuumom da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u obliku svetio mrke čvrste supstance (1,08 g, 65%). Ovaj materijal je dovoljno čist da se direktno koristi.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): 8,31 (d,J =7,4 Hz, 1H), 7,57 (dd,J= 7,4 Hz, 1,1, 1H), 2,91 (d, J= 1,1 Hz, 3H).
B. f5- bromo- 2-( piperidin- 1- karbonin- fenin- amid 7- Metil- benzoH . 2. 51tiadiazol- 4-sulfonske kiseline. Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 5 zamenom 4-hlorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazola sa 4-hlorosulfonil-7-metil-2,1,3-benzotiadiazolom u koraku D. HPLC (reverzna faza): Rt= 10,01 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z-496 [M+H]<+>.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,92 (s, 1H), 8,18 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd,J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (dd,J =8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d|J= 8,2 Hz, 1H), 3,7-2,8 (bm, 4H), 2,80 (d,J =1,0 Hz, 3H), 1,8-1,2 (bm, 6H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,6-difluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): Rt= 9,85 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z493/495 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,0-6,89 (m, 3H), 6,22 (bm, 1H), 4,68 (d,J=5,6 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,6-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,31 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z525/527/529 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,52 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J=8,0, Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd,J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,16 (bm, 1H), 4,88 (d,J=5,4 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4,6-trifluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7.
HPLC (reverzna faza): RT= 9,95 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z511/513 [M-H]'.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,48 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J=8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,76-6,69 (m, 2H), 6,18 (bm, 1H),4,62 (d, J = 5,6Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(2,4,6-trihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,74 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z559/561/563 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,47 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 2 0 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,18 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (dd.J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (bm, 1H),4,83(d, J = 5,4Hz. 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(1 -metil-1 -fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. HPLC (reverzna faza): RT= 10,21 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z485/487 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,59 (s, 1H), 8,35(dd, J =7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,71 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,94
(dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 1,78 (s, 6H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-[1-(2,4-dihloro-fenil)-eti benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. Vidi PRIMER 42 za dobijanje (R)-1-(2,4-dihloro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,63 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z539/541/543 [M-H]-.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,53 (s, 1H), 8,35 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,42 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,3-7,25 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2Hz, 1H), 5,42 (kvint,J= 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J=7,0 Hz, 3H).
(R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 7. Vidi PRIMER 39 za dobijanje (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,10 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z507/509 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,58 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J- 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,73 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,70
(dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,32 (dt,J =8,5, 6,3 Hz, 1H), 7,25 (d,J =8,4 Hz, 1H), 6,94 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,93-6,80 (m, 2H), 6,39 (d,J = 7, 7Hz, 1H), 5,34 (kvint,J =7,4 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,6-difluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): Rt= 9,93 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z537/539 [M-H]'.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,46 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,12 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,00-6,32(m, 2H), 6,21 (bm, 1H), 4,67 (d, J = 5,6Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,6-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,34 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z569/571/573 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,45 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,92 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J,= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J =8,0 , Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,15 (bm, 1H), 4,87
(d, J = 5,4 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,4,6-trifluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 9,97 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z555/557 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,44 (s, 1H), 8,35 (dd,J = 7,1,0,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J= 8,8, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d,J=1,7Hz, 1H), 7,71 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 2H), 6,19 (bm, 1H), 4,61 (d, J=5,6Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2,4,6-trihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,78 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z603/605/607 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,42 (s, 1H), 8,36 (dd,J =7.0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,92 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,10 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,13 (bm, 1H), 4,82 (d, J = 5,5Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,20 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z553/555/557 [M-H]-.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,51 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,17 (dd,J= 8,4,2,6 Hz, ,1H), 7,15 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,41 (bm, 1H), 4,60 (d,J =6,0 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(1 -metil-1 -fenil-etil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. HPLC (reverzna faza): RT= 10,26 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z529/531 [M-H]-.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,54 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,21 (bs, 1H), 1,78 (s,6H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-dihloro-feniO^ etil]-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. Vidi PRIMER 42 za dobijanje (R)-1-(2,4-dihloro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,70 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z583/585/587 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,47 (s, 1H), 8,35 (dd,J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J- 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,91 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd,J- 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,43 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,41 (kvint, J= 7,2 Hz, 1H), 1,56 (d. J = 7,2 Hz, 3H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 8. Vidi PRIMER 39 za dobijanje (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)- etilamina. HPLC (reverzna faza): Rt = 10,17 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z551/553 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDC!3): (rotamerno širenje) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J = 8,8,1,0 Hz, 1H), 7,90 (d,J =1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dt,J= 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8.4, 1,8 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,37 (d,J=7,6 Hz, 1H), 5,33 (kvint,J= 7,5 Hz,1H), 1,56(d,J=7,0 Hz, 3H).
2-(benzo[1,2,5jtiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodo-N-(2l4,6-trifluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 6. HPLC (reverzna faza): RT= 9,96 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z603 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,34 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,10 (d,J = 1,6Hzi 1H), 7,71 (dd, J=8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d,J=8,3 Hz, 1H), 6,78-6,69 (m, 2H), 6,18 (bm, 1H), 4,60 (d,J =5,6 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-jodo-N-(2,4,6-trihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): Rt= 10,83 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z651/653/655 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,34 (s, 1H), 8,35 (dd,J =7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,22 (dd,J =8,8, 0,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,72 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,13 (bm, 1 H), 4,81-(d, J = 5,5 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2l5]tiadia2ol-4-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-4-jodo-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. HPLC (reverzna faza): RT= 10,26 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z601/603 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,45 (s, 1H), 8,36 (dd,J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,21 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd,J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,98 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,41 (bm, 1H), 4,60 (d, J-6,0 Hz, 2H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-4-jodo-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. Vidi PRIMER 42 za dobijanje (R)-1-(2,4-dihloro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,75 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z631/633 [M-H]-.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,38 (s, 1H), 8,34 (dd,J=7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,22 (dd,J- 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,42 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 7,31 (dd,J =8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,03 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,36 (d,J =7,2 Hz, 1H), 5,40 (kvint,J =7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,9Hz, 3H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-difluoro-fen^^ benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija upotrebom opšteg postupka opisanog u PRIMERU 9. Vidi PRIMER 39 za dobijanje (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,20 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z599 [M-H]'.<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,43 (s, 1H), 8,34 (dd,J =7,0, 1.0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,08 (d,J =1,6 Hz, 1H), 7,71 (dd,J= 8,8; 7,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,37 (d,J=7,9 Hz, 1H), 5,32 (kvint,J=7,4 Hz„ 1H), 1,56 (d,J=7.1 Hz, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,6-dihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): Rt= 9,78 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z491/493 [M-H]".<1>H NMR (500 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,32 (s, 1H), 8,31( dd, J =7,0, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,72 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,16 (bm, 1H), 4,86 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2l5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2l4,6-trifluoro-benzil)-benzamid
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,46 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z 477[M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,28 (s, 1H), 8,32 (d,J= 7,0Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,21 (bm, 1H), 4,60 (d, J = 5,6Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiađiazol-4-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,68 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z475/477 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) (rotamerno širenje) 11,39 (s, 1H), 8,33 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd,J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,66 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,17 (dd,J =8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,43 (bm, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
2-(benzo[1l2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-metil-N-(2,4,6-trifIuoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 9,69 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jon m/z 491 [M-H]'.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,42 (s, 1H), 8,31 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,51 (bs, 1H), 7,14 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,77-6,67 (m, 3H), 6,16 (bm, 1H), 4,58 (d, J = 5,7Hz, 2H), 2,27 (s,3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazoM-sulfonilamino)-4-metil-N-(2,4,6-trihloro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 10,47 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z539/541/543 [M- H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,40 (s, 1H), 8,31 (d,J =7,0 Hz, 1H), 8,18 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,10 (bm, 1H), 4,79(d, J=5,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
2-(benzo[1,2l5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-4-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): RT= 9,89 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z489/491 [M-H]-.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,52 (s, 1H), 8,32 (dd,J =7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd,J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,76 (dd,J=8,0, 0,8 Hz, 1H), 6,39 (bm, 1H), 4,58 (d,J =6,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-4-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. Vidi PRIMER 39 za dobijanje (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 9,76 min Gedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z 487[M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3):
(rotamerno širenje) 11,52 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,16 (dd,J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (dd,J =8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,31 (dt, J = 8,8, 6,4 Hz, 1H), 7,19(d, J =8,0 Hz, 1H), 6,91-6,80 (m, 2H), 6,78(d, J =7,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,51 (kvint,J =7,4 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,54 (d,J =7,0 Hz, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-(2-hloro-4-fluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 10,15 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z509/511 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,17 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,J= 8,8,1,0 Hz, 1H), 7,67 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,37 (bm, 1H), 4,58 (d, J=6,0Hz, 2H).
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-5-hloro-N-[1-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. Vidi PRIMER 39 za dobijanje (R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-etilamina. HPLC (reverzna faza): RT= 10,12 min (jedan pik). MS (ESI): neg. jonm/ z507/509 [M-H]".<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,17 (s, 1H), 8,30 (dd, J= 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,18 (dd,J =8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,67 (d,J =8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,92-6,82 (m, 2H), 6,32 (d, J=7,8Hz, 1H), 5,29 (kvint,J = 7,4 Hz,1H), 1,56(d, J=7,2Hz, 3H). (R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4,N-dimetil-N-(1-fenil-eti Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 44. HPLC (reverzna faza): Rt= 9,81 min (jedan pik). MS (ESI),m/ z467 [M+H]\ 489 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,08 (bs, 1H), 8,34 (dd,J =7,0, 0,7 Hz, 1H), 8,20 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,69 (bm, 1H), 7,45-7,37 (bm, 4H), 7,37-7,26 (bm, 2H), 7,01 (bd,J =7,6 Hz, 1H), 6,78 (bd,J- 7,8 Hz, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,7-2,25 (bs, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,7-1,4 (bs, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2I4-difluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,41 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z475 [M+H]<+>, 497 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,83 (bs, 1H), 8,27 (bd,J =6,7 Hz, 1H), 8,22 (bd, J=8,7Hz, 1H), 7,67 (bm, 1H), 7,55-7,45 (bm, 1H), 7,54 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,30 (bm, 1H), 7,10-7,00 (bm, 2H), 6,93 (bm, 1H), 6,84 (bm, 1H), 4,65-4,4 (bs, 1,3H), 4,4-4,1 (bs, 0,7H), 3,0-2,65 (bs, 1,1H), 2,65-2,4 (bs, 1,9H).
2-(ben2o[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-difluoro-benzil)-4IN-dimetil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,80 min (jedan pik). MS (ESI):m/z489 [M+H]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,00 (bs, 1H), 8,27 (bd,J =6,9 Hz, 1H), 8,22 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,68 (bm, 1H), 7,6-7,4 (bm, 1H), 7,42 (bs, 1H), 6,96-6,85 (bm, 2H), 6,85-6,75 (bm, 2H), 4,65-4,3 (bs, 1,4H), 4,3-4,0 (bs, 0,6H), 2,9-2,65,(bs, 1H), 2,65-2,45 (bs, 2H), 2,28 (s, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,48 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z471 [M+H]\ 493 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,83 (bs, 1H), 8,35 (bd,J =6,9 Hz, 1H), 8,22 (bd, J = 8,7Hz, 1H), 7,70 (bm, 1H), 7,48 (bd,J =8,3 Hz, 1H), 7,48-7,35 (bm, 2H), 7,23 (bm, 1H), 7,19-7,05 (bm, 3H), 7,01 (bm, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,9-2,3 (bs, 3H), 2,2-1,8 (bs, 3H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,N-dim benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,72 min (jedan pik). MS (ESI):m/ z485 [M+H]<+>, 507 [M+Na]<+>.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 9,03 (bs, 1H), 8,35 (dd,J= 7,0, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (bd,J =8,8 Hz, 1H), 7,70 (dd,J =8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,5- 7,25 (bm, 1H), 7,35 (bs, 1H), 7,11-7,05 (bm, 2H), 7,01 (bd, J=7,6Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 7,8, 0,6 Hz, 1H), 6,05 (bm, 1H), 2,8-2,2 (bm, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,65,-1,45 (bm, 6H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,4-difluoro-benzil)-benzamid.
Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano u PRIMERU 41. HPLC (reverzna faza): RT= 9,47 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 461 [M+H]<+>, 483 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 11,39 (s, 1H), 8,32 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,69 (d,J =8,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,35 (bm, 1H), 4,55 (d,J =5,8 Hz, 2H).
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-5-hloro-N-metil-ben Ovo jedinjenje se dobija kako je opisano upotrebom opšteg postupka u PRIMERU 43. HPLC (reverzna faza): RT= 9,75 min (jedan pik). MS (ESI): m/z 473 [M+Hf, 495 [M+Naf.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3): (rotamerno širenje) 8,82 (bs, 1H), 8,30-8,18 (bm, 2H), 7,75-7,50 (bm, 2H), 7,42-7,29 (bm, 5H), 7,24 (bm, 1H), 7,1-7,0 (bm, 1H), 4,6-4,3 (bs, 1.3H), 4,3-4,1 (bs, 0,7H), 3,0-2,7 (bs, 1,1 H), 2,7-2,35 (bs, 1,9H).
Jedinjenja iz PRIMERA 177 i 178 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz
PRIMERA 5.
[5-bromo-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid 5-Metil-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
MS(ESI):/n/z495 [M+H]<+>.
[5-bromo-2-(piperidin-1 -karbonil)-fenil]-amid 7-Bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
MS (ESI):m/ z559/561/563 [M+H]<+>, 581/583/585 [M+Na]<+.>
Jedinjenja iz PRIMERA 180 do 182 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz
PRIMERA 7.
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(4-fluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
MS (ESI): neg. jon m/z 489/491 [M-H]".
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-hloro-N-(4-hloro-benzil)-N-metil-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z505/507 [M-H]".
[5-hloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-2-karbonil)-fenil]-amid benzo[1,2,5] tiadiazol-4-sulfonske kiseline.
MS (ESI):m/ z499/501. [M+H]\ 521/523 [M+Na]<+.>
Jedinjenja iz PRIMERA 183 do 185 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz
PRIMERA 8.
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z533/535 [M-H]-.
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(4-fluoro-benzil)-N-metil-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z533/535 [M-H]".
2-(benzo[1,2,5]tiadia2ol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-(4-hloro-benzil)-N-metil-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z549/551/553 [M-H]-.
Jedinjenja iz PRIMERA 186 do 189 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz
PRIMERA 9. 2-(benzo[1,2l5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(2,6-dihloro-benzil)-4-jodo-benzamid. MS (ESI): neg.jon m/ z617/619 [M-H]".
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(4-hloro-fenil)-etil]-4-jodo-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z597/599 [M-H]".
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(4-fluoro-benzil)-4-jodo-N-meti benzamid.
MS (ESI): neg. jon m/z 581 [M-H]".
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(4-hloro-benzil)-4-jodo-N-metil-benzamid.
MS (ESI): neg. jonm/ z597/599 [M-H]".
Jedinjenja iz PRIMERA 190 do 195 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz PRIMERA 39.
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-4-trif I uorometil-benzamid.
MS (ESI):m/ z575/577 [M+H]\ 597/599 [M+Na]<+.>
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-N-metil-4-trifluorometil-benzamid.
MS (ESI):m/ z507 [M+H]<+>, 529 [M+Na]<+.>
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(4-fluoro-benzil)-N-metil-4-trifluorometil-benzamid. MS (ESI):m/ z525 [M+H]<+>, 547 [M+Na]<+>
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-(4-hloro-benzil)-N-metil-4-trifluorometil-benzamid.
MS (ESI):m/ z541 [M+H]<+>, 563 [M+Na]<+>.
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-4^trifiuorometil-benzamid.
MS (ESI):m/z539 [M+H]<+>, 561 [M+Na]<+.>
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-metil-N-(1-fenil-etil)-4-trifluorometil-benzamid.
MS (ESI):m/ z521 {M+H]<+>, 543 [M+Na]<+>.
Jedinjenja iz PRIMERA 196 do 198 se dobijaju upotrebom opšteg postupka iz PRIMERA 40.
(R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-[1-(2,4-dihloro-fenil)-etil]-4-fluoro-benzamid.
MS (ESI):m/ z525/527 [M+Hf, 547/549 [M+Naf.
2-(benzo[1,2I5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-N-benzil-4-fluoro-N-metil-benzamid. MS (ESI):m/ z457 [M+Hf, 479 [M+Naf.
PRIMER 198
2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluoro-N-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-N-metil-benzamid.
MS (ESI):m/ z489 [M+Hf, 511 [M+Naf.
Postupci ispitivanja
Test vezivanja
Razvoj testa
Cink Finger proteini (ZFP) specifični za CCK2R gen identifikovani su od strane Sangamo Biosciences. ZFP domen je fuzionisan sa VP16 aktivacionim domenom herpes simpleks virusa, i fuzioni protein je posle toga kloniran u pcDNA3 vektor ekspresije sisara (Invitrogen, San Diego, CA).
Tet-indukovane linije ćelija koje vrše ekspresiju kodirajuće regije iz ZFP vektora stvaraju se upotrebom T-REx-293™ linije ćelija (Invitrogen). Posle 2 nedelje selekcije u medijumu kulture koji sadrži 400 mg/mL Zeocin-a (Invitrogen), izolovano je šezdeset stabilnih klonova otpornih na lek i analizirano na ZFP ekspresiju kao i indukciju CCK2R posle dodavanja doksiciklina u medijum kulture. Linija ćelija sa najpovoljnijim CCK2R ZFP konstruktom koristi se u svim daljim testovima i nazvana je HEKZFP linija ćelija.
Ćelijska kultura
HEKZFP ćelije se gaje u DMEM suplementiranom sa L-glutaminom (2 mM), penicilina (50 jedinica/mL) i streptomicinom (50 pg/mL) i 10% FBS (vol/vol). HEKZFP ćelije se tretiraju sa 2 mM doksiciklina (Sigma-Aldrich, MO; USA) tokom 2 dana da bi se de-represirala tet-regulisana ekspresija CCK2 receptor selektivnih cink finger proteina i izvrši se žetva upotrebom gumenog strugača za ćelije.
Priprema membrana
Membrane se pripremaju iz HEKZFP ćelija posle indukcije. Zamrznute ćelijske pelete (-40°C) se otapaju u 14 mL pufera A (10 mM HEPES, 130 mM NaCI, 4,7 mM KCI, 5 mM MgCI, 1 mM EGTA i 15,4 mg/100mL bacitracina pri pH 7,2), podešeno prema E. A. Harper et al.(Sr. J. Pharmacol.(1996) 118(7): 1717-1726). Otopljene pelete se homogenizuju upotrebom Polvtron PT-10 (7X1 s). Homogenati se centrifugiraju tokom 5 min na 1500 min-<1>(600 X g), i dobijene pelete se odbace, Supernatanti se ponovo centrifugiraju u cilju prikupljanja peleta receptor-membrana (25 min 15,000 min-<1>; 39.800 X g), koje se ponovo suspenduju u puferu A.
Uslovi inkubacije
Svi testovi se sprovode u pločama sa 96 bazenčića (GF/B millipore filter plates) uz upotrebu pufera A. Za eksperimente za određivanje optimalnog broja ćelija, ćelije u koncentracijama u granicama od 2,5 X 10<5>do 12,5 X 10<5>ćelija/bazenčić se inkubiraju sa 20 pM [<125>I]-BH-CCK-8S (50 uL 60 pM rastvor) u ukupnoj zapremini od 150 pL. Ukupno vezivanje [<125>I]-BH-CCK-8S se određuje u prisustvu 15 pL pufera A. Ne-specifično vezivanje[125I]-BH-CCK-8S se određuje u prisustvu 15 pL 10 pM YF476, selektivnog antagonista CCK-2 receptora koji nije u stnjkturalnoj relaciji sa radioligandom [<125>I]-BH-CCK-8S. Test preparat se inkubira tokom 1 h na 21 ±3 °C, i zatim se test prekida brzom filtracijom preparata pod sniženim pritiskom. Filteri sa opterećenjem se zatim tri puta operu koristeći nerazblažen PBS (100 pL), i zatim se doda 100 pL scintilacione tečnosti u filtarsku ploču. Vezana radioaktivnost se određuje upotrebom Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) sa vremenom brojanja od 1 min. Iz ovih eksperimenata je odabrana koncentracija ćelija od 1 pelete u 15 mL pufera za upotrebu u drugim ispitivanjima. Da bi se izvršila validacija koncentracije radioliganda i vremena inkubacije za test, takođe su urađene studije zasićenja i kinetike vezivanja (vidi M.F. Morton, The Pharmacological Characterization of Holecistokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, Universitv of London, 2000). Afinitet novih jedinjenja je određivan putem inkubacije membranskih preparata sa 15 pL kompetitivnog liganda (0,1 pM -1 mM) tokom 60 min na 21 ±3 °C. Test se zatim prekida po gore opisanom postupku.
Analiza podataka
Vrednosti pKi se određuju upotrebom jednačine Y.-C. Cheng i W. H. Prusoff{ Biochem. Pharmacol.,1973, 22(23):3099-3108):
Da bi se zaobišli problemi vezani za kompjutersku analizu podataka jedinjenja sa niskim afinitetom, podaci dobijeni u ovoj studiji su odmeravani prema postupku opisanom od strane Morton-a. Ukratko, 100% i 0% specifično vezivanje se definiše nezavisno upotrebom ukupnog vezivanja i vezivanja dobijenog u prisustvu visoke koncentracije referentnog antagonista, 2-NAP.
Test sa mišićem tela želudca zamorca
Merene su mišićne kontrakcije posredovane CCK2 receptorom u testu sa mišićnom trakom izdvojenom sa mišića zida želudca zamorca prema postupcima opisanim od strane Roberts et al. (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskovvitch, R.A. Huli, N.P. Shankley, and J.W. Black,Br. J. Pharmacol.,1996, 118(7): 1779-1789). Ukratko, trake mišića se iseku i suspenduju u kupki za izdvojena tkiva organa radi beleženja izotonične mišićne kontrakcije. Ove kupke, koje sadrže Krebs-Henseleit rastvor, održavaju se na 24°C i kontinualno produvavaju sa 95% 02i 5% C02. CCK1 receptori, za koje se zna da su prisutni u ovom testu, blokiraju se upotrebom selektivne koncentracije pogodnog antagonista CCK1 receptora (npr. 2-NAP). Efikasnost test jedinjenja se ocenjuje merenjem njihovog efekta na krive kontrakcije koncentracija-odgovor dobijene upotrebom dobro karakterizovanog surogata za hormon gastrin (pentagastrin). Naslovljeno jedinjenje iz Primera 5 ponašalo se kao kompetitivni antagonist u ovom testu sa pKbvrednošću od 8,8.

Claims (32)

1. Jedinjenje formule (I): naznačeno time, što R<1>i R<2>se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine a) H, Ci.7alkil, C2-7alkenil, C2.7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, benzo-kondenzovan C^cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan mestu vezivanja prstena, C3-7CikloalkilCi-7alkil, b) naftil-(CR<s>2)-, benzoilCo-3alkil-(CR<s>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<s>2)-, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, R<f>je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, c) Ar<6->(CR<S>2)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, d) Ar<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0, S, >NH ili >NCi-4alkil, ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, e) Ar^-fCR^)-, gde je Ar6"6 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar<6>'<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<6>-<5>fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0, S, >NH ili >NCi-4alkil i ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= g) Ci.4alkilO- i HSCi-4alkil, gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim na pozicijama gde je R<s>indikovan, svaki od a) do g) je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>, R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine Ci.4alkil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminoCi^alkil, Ci.4alkilaminoCi-4alkil, diCi-4alkilaminoCi.4alkil, HO-d^alkil, Ci^alkilO-C^alkil, HS-Ci^alkil, Ci^alkilS-Ci^alkil, Ci^alkoksi i Ci.4alkilS-, R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil, trifluorometil, aminoCi.4alkil, Ci^alkilaminoCi-^lkil, diCi-4alkilaminoCi^alkil, HO-Ci^alkil, HS-Ci-^lkil, Ci-4alkilS-Ci-4alkil i fenil; ili, alternativno, R<1>i R<2>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani i biraju se iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>, R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, Ci^alkil, hidroksiCi^alkil, fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisan-fenil i hidroksifenil, ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NRP, ima 0 ili 1 dodatnu nezasićenu vezu, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, ima 0, 1,2, ili 3 halo supstituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten je kondenzovan na dva susedna ugljenikova atoma formirajući zasićenu vezu ili jedan susedni atom ugljenika ili azota formirajući zasićenu vezu sa 4-7 članim ugljovodoničnim prstenom, koji ima 0 ili 1 moguće dodatni heteroatom, koji nije na spoju prstena, koji se bira između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, koji opcionalno ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>; R<a>se nezavisno bira iz grupe koju čine —Ci-6alkil,-C2-6alkenil>-C^cikloalkil, fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -OH, -OCi^alkil, -OCs-ecikloalkil, -Ofenil, -Obenzil, - SH, -SCi.6alkil, -SC3.6cikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, -N02, -N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci.4alkil ili Ci-ecikloalkilCi^alkil), -(C=0)Ci-4alkil, - SCF3, halo, -CF3, -0CF3, i -COOC^alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, se mogu uzeti zajedno sa ugljenicima spoja da bi se formirao kondenzovan prsten i koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil; R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine —Ci-^alkil i halogen; i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi. uz uslov da jedinjenje formule I ne uključuje jedinjenja kod kojih: A) jedan od R<1>i R<2>je fenil supstituisan sa 1, 2, ili 3 halo, ili B) jedinjenje formule:
2. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što R<1>i R<2>se, nezavisno, biraju iz grupe koju čine a) H, Ci- alkil, etenil, propenil, butenil, etinil, propinil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, cikloheksenil, indan-1-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-5-il, ciklobutilCi^alkil, ciklopentilCi^alkil, cikloheksilCi^alkil, cikloheptilCi-4alkil, b) fenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1,2,3 ili 4-il, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ili 4-il, opcionalno 5,6,7 ili 8 okso supstituisan, benzil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1,2,3 ili 4-ilmetil, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ili 4-ilmetil, opcionalno 5,6,7 ili 8 okso supstituisan, 1-fenilet-1-il, benzhidril, naftilmetil, benzoilmetil, 1-benzoilet-1-il, c) piridilmetil, pirazinilmetil, pirimidinilmetil, piridazinilmetil, hinolin-2,3 ili 4-ilmetil, izohinolin-1,3 ili 4-ilmetil, hinazolin-2 ili 4-ilmetil, hinoksalin-2 ili 3-ilmetil, d) furanilmetil, tiofenilmetil, 1-(H ili Ci-4alkil)pirolilmetil, oksazolilmetil, tiazolilmetil, pirazolilmetil, imidazolilmetil, izoksazolilmetil, izotiazolilmetil, benzofuran-2 ili 3-ilmetil, benzotiofen-2 ili 3-ilmetil, 1-(H ili d-4alkil)-1H-indol-2 ili 3-ilmetil, 1-(H ili Ci-4alkil)-1H-benzimidazol-2-ilmetil, benzooksazol-2-ilmetil, benzotiazol-2-ilmetil, e) hinolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, izohinolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, hinazolin-5,6,7 ili 8-ilmetil, hinoksalin-5,6,7 ili 8-ilmetil, f) benzofuran-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzotiofen-4,5,6 ili 7-ilmetil, 1-(H ili Ci.4alkil)-1H-indoH5,6 ili 7-ilmetil, 1-(H ili Ci-4alkil)-1H-benzimidazol-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzooksazol-4,5,6 ili 7-ilmetil, benzotiazol-4,5,6 ili 7-ilmetil, g) Ci^alkilO- i HSCMalkil, gde svaki od a) do g) je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>.
3. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se R<1>i R<2>nezavisno, biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, butil, heksil, fenil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il, opcionalno 5,6,7,8 ili 9 okso supstituisan, benzil, 1-fenilet-"1 —il« furanilmetil, benzoiletil, 1-benzoilet-1-il, metilO-, cikloheksil, cikloheksilmetil, piridilmetil, naftilmetil, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il, benzhidril, gde je svaki član supstituisan sa 0,1, 2, ili 3 R<q>.
4. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se R<1>i R<2>nezavisno biraju iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, butil, fenil, benzil, 2-bromobenzil, 2-hlorobenzil, 4-hlorobenzil, 2,4-dihlorobenzil, 3,4-dihlorobenzil, 2,6-dihlorobenzil, 2,4,6-trihlorobenzil, 2-fluorobenzil, 4-fluorobenzil, 2,4-difluorobenzil, 2,6-difluorobenzil, 2,4,6-trifluorobenzil, 2-hloro-4-fluorobenzil, 2-fluoro-4-bromobenzil, 2-fluoro-4-hlorobenzil, 2-metilbenzil, 2-metilsulfanilbenzil, 2-trifluorometilbenzil, 1-fenilet-1-il, 1 -fenilprop-1-il, 1 -(4-bromofenil)et-1 -il, 1-(4-fluorofenil)et-1-il, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-il, 1-(2,4-dihlorofenil)et-1-il, 1-(3,4-dihlorofenil)et-1-il, 1-(2,4-difluorofenil)et-1-il, 1-(4-metilfenil)et-1-il, 1-meti 1-1-fenilet-1-il, 1 -fenil-2-dimetilaminoet-1 -il, 1-benzoilet-1-il, cikloheksil, 1 -cikloheksilet-1 -il, furan-2-ilmetil, naft-1-ilmetil, metoksi, metiltioetil, 6-metil-6-hidroksihept-2-il, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il, 1-fenil-2-hidroksiet-1-il, benzhidril, 4-hidroksimetilpiperidin-1 -il, i 9-okso-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-2-il.
5. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što jedan od R<1>i R<2>jeste H ili Ci-4alkil kada drugi nije H ili Ci^alkil.
6. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što jedan od R<1>i R<2>jeste H, metil ili etil.
7. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se najmanje jedan od R<1>i R<2>nezavisno bira iz grupa koje čine gde R<s>nije vodonik, navedeni fenil je opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>i, osim na pozicijama gde je R<s>naznačen, svaki član je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>.
8. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se R<f>bira iz grupe koju čine -CH2CH2CH2-, -CHzC^CHzCH^, -CH2CH2CH2CH2CH2- i -(C=0)CH2CH2CH2-.
9. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<s>bira iz grupe koju čine vodonik, metil, etil, propil, trifluorometil, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, hidroksimetil, metoksimetil, tiometil, metiltiometil i fenil.
10. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<s>bira iz grupe koju čine H, metil, etil, hidroksimetil i dimetilaminometil.
11. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<q>bira iz grupe koju čine metil, etil, propil, t-butil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminometil, metilaminometil, dimetilaminometil, hidroksimetil, metoksimetil, tiometil, metiltiometil, metoksi, etoksi, metilmerkapto i etilmerkapto.
12. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<q>bira iz grupe koju čine metil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo i trifluorometil.
13. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<1>i R<2>uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani biraju iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2-6>]dec-4-il, ii) 2-pirolin-1-il, 3-pirolin-1-il, pirolidin-1-il, 2-imidazolin-1-il, 3-(H ili R<p>)imidazolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, 3-(H ili R<p>)piperazin-1-il, azepan-1-il, tiazolidin-3-il, oksazolidin-3-il, 2,5-dihidro-pirol-1-il, azetidin-1-il, gde svaki član ii) u svakom prstenu ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljeničnih članova koji su karbonil, iii) 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il, 2,3-dihidro-indol-1- il, 1,3-dihidro-izoindol-2-il, 1 -okso-1,3-dihidro-izoindol-2-il, tetrahidro-benzo[b, c ili d]azepin-1-il, gde svaki član iii) u svakom prstenu ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, iv) dekahidro-hinolin-1-il, oktahidro-izohinolin-2-il, oktahidro-[1 ili 2]pirindin-1 ili 2- il, oktahidro-indol-1-il, oktahidro-izoindol2-il, heksahidro-ciklopenta[b]pirol-1-il, heksahidro-ciklopenta[c]pirol-2-il, (5,6,7 ili 8-H ili R<p>)-dekahidro-[1,5 ili 1,6 ili 1,7 ili 1,8]naftiridin-1-il, (5,6,7 ili 8-H ili R<p>)-dekahidro-[2,5 ili 2,6 ili 2,7 ili 2,8]naftiridin-2-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-c]piridin-6-il, 2-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-c]piridin-5-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,2-c]piridin-5-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-b]piridin-7-il, 6-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-b]piridin-1-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,2-b]piridin-4-il, 5-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-c]piridin-2-il, 6-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-c]piridin-1-il, 1-H ili R<p->oktahidro-pirolo[3,4-b]piridin-6-il, 7-H ili R<p->oktahidro-pirolo[2,3-b]piridin-1-il, oktahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, gde svaki član iv) u svakom prstenu ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, svaki vezni prsten ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i svaki sekundarni prsten ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, gde svaki član i), ii), iii), iv) ili v) je dalje supstituisan sa 0, 1 ili 2 R^
14. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<1>i R<2>, uzeti zajedno sa azotom za koji su vezani, biraju iz grupe koju čine 10-oksa-4-aza-tridklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, 2-pirolin-1-il, 3-pirolin-1-il, pirolidin-1-il, 2-imidazolin-1-il, imidazolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, azepan-1-il, tiazolidin-3-il, oksazolidin-3-il, 2,5-dihidro-piroM-il, 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, azetidin-1 -il, oktahidro-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-1-il, 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il, gde je svaki član dalje supstituisan sa 0, 1 ili 2 R<p>.
15. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<1>i R<2>, uzeti zejedno sa azotom za koji su vezani, biraju iz grupe koju čine 1-metil-10-oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, 2-hidroksimetilpirolidin-1-il, 2,4-dimetil-3-etilpirolidin-1-il, piperidin-1-il, 2-metilpiperidin-1-il, 4-hidroksimetilpiperidin-1-il, 4-fenilpiperidin-1-il, azepan-1-il 4-(2-hidroksifenil)piperazin-1-il, rnorfolin-4-il, oktahidro-izohinolin-2-il, dekahidro-hinolin-1-il, tiazolidin-3-il, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirol-1-il, 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il i 3,4-dihidro-2H-hinolin-2-il.
16. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<p>bira iz grupe koju čine hidroksi, metil, etil, propil, hidroksimetil, hidroksietil, fenil, p-halofenil, m-halofenil, o-halofenil, i p-hidroksifenil.
17. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<p>bira iz grupe koju čine hidroksi, metil, etil, hidroksimetil, hidroksietil, fenil, mono-fluorosupstituisan fenil i mono-hlorosupstituisan fenil.
18. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se R<a>bira iz grupe koju čine metil, etil, propil, etenil, propenil, ciklopropil, ciklobutil, fenil, furanil, tienil, pirol-1-il, benzil, hidroksi, metoksi, etoksi, propoksi, ciklopropoksi, ciklobutoksi, ciklopentoksi, fenoksi, benzoksi, -SH, -Smetil, -Setil, -S-t-butil, -Sciklopropil, - Sfenil, -Sbenzil, -N02, -CN, amino, dimetilamino, (cikloheksilmetil)amino, acetil, - SCF3, I, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3i karboksimetil.
19. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što ima jedan R<a>.
20. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što ima jedan R<a>u para položaju na prstenu u odnosu na amid substituent.
21. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što dva susedna R<a>uzeta zajedno sa veznim ugljenicima formiraju kondenzovan prsten.
22. Jedinjenje iz Zahteva 21 , naznačeno time, što je kondenzovan prsten benzo.
23. Jedinjenje iz Zahteva 1, naznačeno time, što se R<a>bira iz grupe koju čine nitro, F, Cl, Br, kondenzovan benzo, I, CF3, metoksi, etoksi, propoksi, i-propoksi, etenil, ciklopentoksi, 2-propenil, fenil, furanil, tienil, amino, pirol-1-il, dimetilamino, (cikloheksilmetil)amino, -Smetil, -Setil, -S-t-butil, -Sbenzil, -SCF3, i-propil i metil.
24. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što R<b>ne postoji ili se bira iz grupe koju čine metil, etil, I, F, Cl i Br.
25. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što R<b>ne postoji.
26. Jedinjenje iz Zahteva 1 , naznačeno time, što se navedene farmaceutski prihvatljive soli biraju iz grupe koju čine hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, nitrat, acetat, trifluoroacetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sucinat, tartarat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktiobionat i laurilsulfonat soli.
27. Jedinjenje , naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine.
28. Jedinjenje , naznačeno time, što se bira iz grupe koju čine:
29. Farmaceutski preparat, naznačen time, što se sastoji od pogodne količine inertnog farmaceutski prihvatlčjivog razblaživača i farmaceutski efikasne količine jedinjenja formule (I): gde R<1>i R<2>sesvaki nezavisno bira iz grupe koju čine a) H, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C^cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, benzo-kondenzovan C^cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan mestu vezivanja prstena, C37cikloalkilCi.7alkil, b) naftil-(CR<S>2)-, benzoilCo-3alkil-(CR<s>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<S>2)-, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, Rf je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, c) Ar<6->(CR<S>2)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, d) Ar<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi-4alkil, koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, e) Ar^CR^)-, gde je Ar^ fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar^-fCR^)-, gde je Ar6 5 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi-4alkil i koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= g) Ci^alkilO- i HSCi^alkil, gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim u položajima gde je naveden R<s>, svaki od a) do g) je supstituisan sa 0,1, 2, ili 3 R<q>, R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine d^alkil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminoC,-4alkil, Ci^alkilaminoCi-4alkil, diCi.4alkilaminoCi-4alkil, HO-Ci^alkil, Ci-4alkilO-C,^alkil, HS-Ci^alkil, Ci^alkilS-Ci.4alkil, Ci^alkoksi i Ci-4alkilS-, R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, C,-4alkil, trifluorometil, aminoCi-4alkil, Ci^alkilaminoCi^alkil, diCi^alkilaminoCi-4alkil, HO-Ci.4alkil, HS-Ci.4alkil, Ci^alkilS-Ci-*alkil i fenil; ili alternativno, R<1>i R<2>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani i biraju se iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.02,6]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>, R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, C.^alkil, hidroksiCi-^alkii, fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisan fenil i hidroksifenil, ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0 ili 1 dodatnu nezasićenu vezu, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, ima 0, 1, 2, ili 3 halo substituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N= >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten je kondenzovan na dva susedna atoma ugljenika koji formiraju zasićenu vezu ili na susednim atomima ugljenika i azota koji formiraju zasićenu vezu na 4-7 člani ugljovodonični prsten, koji ima 0 ili 1 moguć dodatni heteroatom član, ne na spoju prstena, koji se bira između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3—il, opcionalno ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; R<a>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -C.-ealkil, -C2^alkenil, -C3. 6Cikloalkil, fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -0H, -OCi^alkil, -OC3.6Cikloalkil, - Ofenil, -Obenzil, -SH, -SCi-salkiI, -SCrecikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, -N02l- N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci-4alkil ili Ci-6cikloalkilCi-4alkil), -(C=0)C,_4alkil, -SCF3, halo, CF3, -OCF3 i -COOC^alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, mogu se uzeti zajedno sa veznim ugljenicima da bi formirali kondenzovan prsten koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil; R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -CMalkil i halogen; i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.
30. Postupak za tretiranje ili prevenciju bolesnih stanja koje posreduje CCK2, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju sisaru, kome je potreban takav tretman ili prevencija, efikasne doze jedinjenja formule (I): gde R<1>i R<2>se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine a) H, Ci-7alkil, C2.7a.keni,, C2-7alkinil, C^cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, benzo-kondenzovan C^cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan mestu vezivanja prstena, C3.7CikloalkilCi.7alkil, b) naftil-(CR<s>2)-, benzoilCtwalkil-(CR<S>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<S>2)-, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, R<f>je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, c) Ar<6->(CR<S>2)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, d) Ar<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi-4alkil, koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, e) Ar<M->(CR<S>2)-, gde je Ar6"6 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar^-fCR^)-, gde je Ar<6>"<5>fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi-4alkil i koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N=, g) C.^alkilO- i HSC^alkil, gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim u položajima gde je naveden R<s>, svaki od a) do g) je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>, R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine Ci^alkil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminoCi-4alkil, Ci-4alkilaminoCi^alkil, diC.^alkilaminoC^alkil, HO-C^alkil, Ci^alkilO-Ci^alkil, HS-Ci^alkil, Ci^alkilS^Ci.4alkil, Ci^alkoksi i Ci^alkilS-, R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, Ci^alkil, trifluorometil, aminoC,-4alkil, Ci^alkilaminoCi^alkil, diCi^alkilaminod^alkil, HO-Ci^lkil, HS-Ci.4alkil, Ci^alkilS-Ci-talkil i fenil; ili alternativno, R<1>i R<2>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani i biraju se iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>, R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, C.^alkil, hidroksiCi^lkil, fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisan fenil i hidroksifenil, ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N= >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i ima 0,1 ili 2 supstituenta R<p>, iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0 ili 1 dodatnu nezasićenu vezu, ima 0,1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, ima 0, 1, 2, ili 3 halo substituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten je kondenzovan na dva susedna atoma ugljenika koji formiraju zasićenu vezu ili na susednim atomima ugljenika i azota koji formiraju zasićenu vezu na 4-7 člani ugljovodonični prsten, koji ima 0 ili 1 moguć dodatni heteroatom član, ne na spoju prstena, koji se bira između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3—ii. opcionalno ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; R<a>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -Ci^alkil, -C2^alkenil, -C3. 6Cikloalkil, fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -OH, -OC.-ealkil, -OC3.6cikloalkil, - Ofenil, -Obenzil, -SH, -SC.-ealkil, -SC^cikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, -N02, - N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci^alkil ili Ci^cikloalkilCi.4alkil), -(C=0)Ci.4alkil, -SCF3, halo, CF3, -OCF3i -COOC.^alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, mogu se uzeti zajedno sa veznim ugljenicima da bi formirali kondenzovan prsten koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil; R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -C.^alkil i halogen; i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.
31. Postupak za tretiranje ili prevenciju adenokarcinoma pankreasa, bola, poremećaja ishrane, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gastroduodenalnih ulkusa, refluksnog ezofagitisa, anksioznosti, karcinoma debelog creva, peptičkih ulkusa, tumora pankreasa, gastričnih tumora, Barrett-vog ezofagusa, hiperplazije antralnih G ćelija, teške anemije i Zollinger-EIlison-ovog sindroma, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju sisaru, kome su takav tretman ili prevencija neophodni, efikasne doze jedinjenja formule (I): gde R<1>i R<2>se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine a) H, Ci-7alkil, C^alkenil, C2-7alkinil, C3-7Cikloalkil, C3-7Cikloalkenil, benzo-kondenzovanC4-7cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan mestu vezivanja prstena, C3.7CikloalkilCi.7alkil, b) naftil-(CR<s>2)-, benzoilCo-3alkil-(CR<S>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<S>2)-, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, R<f>je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0,1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, c) Ar^CR^)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, d) Ar<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi.4alkil, koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, e) Ar^-fCR^)-, gde je Ar6"6 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar^CR^)-, gde je Ar6"5 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0, S, >NH ili >NCi^alkil i koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N=, g) d^alkilO- i HSCi^alkil, gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim u položajima gde je naveden R<s>, svaki od a) do g) je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>, R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine d^alkil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminoC,-4alkil, C.^alkilaminoCi^alkil, diCi.4alkilaminoCi-4alkil, HO-d^,alkil, d^alkilO-C.^alkil, HS-C.^alkil, d-4alkilS-d-4alkil, d^alkoksi i d^alkilS- R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, d.4alkil, trifluorometil, aminod-4alkil, d-4alkilaminod-4alkil, did^alkilaminod-4alkil, HO-d.4alkil, HS-d-4alkil, d-4alkilS-d-4alkil i fenil; ili alternativno, R<1>i R<2>semogu uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani i biraju se iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<2,6>]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>, R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, d_4alkil, hidroksid-4alkil, fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisan fenil i hidroksifenil, ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0 ili 1 dodatnu nezasićenu vezu, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, ima 0, 1,2, ili 3 halo substituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten je kondenzovan na dva susedna atoma ugljenika koji formiraju zasićenu vezu ili na susednim atomima ugljenika i azota koji formiraju zasićenu vezu na 4-7 člani ugljovodonični prsten, koji ima 0 ili 1 moguć dodatni heteroatom član, ne na spoju prstena, koji se bira između 0, S, -N= >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, opcionalno ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; R<a>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -C^alkil, -C2-6alkenil, -C3. 6cikloalkil, fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -OH, -OC.-ealkil, -OC3.6Cikloalkil, - Ofenil, -Obenzil, -SH, -SCi^alkil, -SC3-6Cikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, -N02, - N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci_4alkil ili Ci^cikloalkilCi.4alkil), -(C=0)Ci-4alkil, -SCF3, halo, CF3, -OCF3i -COOCi.4alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, mogu sde uzeti zajedno sa veznim ugljenicima da bi formirali kondenzovan prsten koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil; R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -C.^alkil i halogen; i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.
32. Postupak za tretiranje ili prevenciju adenokarcinoma pankreasa, bola, bolesti gastro-ezofagealnog refluksa, gastroduodenalnih ulkusa, refluksnog ezofagitisa, anksioznosti, karcinoma debelog creva, peptičkih ulkusa, tumora pankreasa i gastričnih tumora, naznačen time, što se sastoji u ordiniranju sisaru, kome su takav tretman ili prevencija neophodni, efikasne doze jedinjenja formule (I): gde R<1>i R<2>sesvaki nezavisno bira iz grupe koju čine a) H, Ci-7alkil, C2-7alkenil, C2-7alkinil, C^cikloalkil, C3-7cikloalkenil, benzo-kondenzovanC^cikloalkil gde je mesto vezivanja atom ugljenika susedan mestu vezivanja prstena, C3.7cikloalkilC,.7alkil, b) naftil-(CR<S>2)-, benzoilC(walkil-(CR<S>2)-, fenil, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, fenil-(CR<s>2)-, navedeni fenil opcionalno kondenzovan sa dva susedna atoma ugljenika na R<f>, Rf je ravan 3- do 5-člani ugljovodonični ostatak koji ima 0 ili 1 nezasićenu vezu i ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil,c) Ar<6->(CR<S>2)-, gde je Ar<6>6-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, d) Ar<5->(CR<S>2)-, gde je Ar<5>5-člani heteroaril koji ima ugljenik kao tačku vezivanja, koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine O, S, >NH ili >NCi.4alkil, koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N= i koji je opcionalno benzo kondenzovan ili pirido kondenzovan, e) Ar<6>"<6->(CR<S>2)-,<g>de je Ar6"6 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 6-člani heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatom člana koji su -N=, f) Ar^-fCR^)-, gde je Ar6"5 fenil koji ima tačku vezivanja i kondenzovan je na 5-člani heteroaril koji ima 1 heteroatom član koji se bira iz grupe koju čine 0, S, >NH ili >NCi-4alkil i koji ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član koji je -N=, g) C,-4alkil0- i HSCi^alkil, gde R<1>i R<2>nisu istovremeno H i, osim u položajima gde je naveden R<s>, svaki od a) do g) je supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<q>, R<q>se nezavisno bira iz grupe koju čine Ci^alkil, hidroksi, fluoro, hloro, bromo, jodo, trifluorometil, aminoC,-4alkil, Ci^alkilaminoCi^alkil, diCi.4alkilaminoC,-4alkil, HO-Ci^alkil, Ci^alkilO-Ci^alkil, HS-C.^alkil, Ci^alkilS-Ci.4alkil, Ci^alkoksi i Ci^alkilS-, R<s>se nezavisno bira iz grupe koju čine vodonik, C.^alkil, trifluorometil, aminoCi^alkil, Ci^alkilaminoCi^alkil, diCi^alkilaminoCi^alkil, HO-Ci.4alkil, HS-Ci-4alkil, Ci^alkilS-CMalkil i fenil; ili alternativno, R<1>i R<2>se mogu uzeti zajedno sa azotom za koga su vezani i biraju se iz grupe koju čine i) 10-Oksa-4-aza-triciklo[5.2.1.0<Z6>]dec-4-il, opcionalno mono- ili di-supstituisan sa R<p>, R<p>se nezavisno bira iz grupe koju čine hidroksi, Ci^alkil, hidroksiCi^alkil, fenil, mono-, di- ili tri-halo supstituisan fenil i hidroksifenil, ii) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, koji ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iii) benzo kondenzovan 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između 0, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0 ili 1 dodatnu nezasićenu vezu, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil, ima 0, 1,2, ili 3 halo substituenta samo na benzen prstenu i ima 0, 1 ili 2 supstituenta R<p>, iv) 4-7 člani heterociklični prsten navedeni heterociklični prsten ima 0 ili 1 dodatni heteroatom član odvojen od veznog azota sa najmanje jednim ugljeničnim članom i bira se između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i opcionalno ima jedan ugljenični član koji formira most, ovaj heterociklični prsten je kondenzovan na dva susedna atoma ugljenika koji formiraju zasićenu vezu ili na susednim atomima ugljenika i azota koji formiraju zasićenu vezu na 4-7 člani ugljovodonični prsten, koji ima 0 ili 1 moguć dodatni heteroatom član, ne na spoju prstena, koji se bira između O, S, -N=, >NH ili >NR<P>, koji ima 0, 1 ili 2 nezasićene veze, ima 0, 1 ili 2 ugljenična člana koji su karbonil i ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; v) 8-okso-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il, opcionalno ima 0, 1 ili 2 substituenta R<p>; R<a>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -Ci^alkil, -C2^alkenil, -C3. 6Ćikloalkil, fenil, furanil, tienil, benzil, pirol-1-il, -OH, -OCi^alkil, -OC3.6Cikloalkil, - Ofenil, -Obenzil, -SH, -SCt^alkil, -SCs-scikloalkil, -Sfenil, -Sbenzil, -CN, -N02l- N(R<y>)R<z>(gde se R<y>i R<z>nezavisno biraju između H, Ci^alkil ili Ci^cikloalkilCi-4alkil), -(C=0)Ci-4alkil, -SCF3, halo, CF3l-OCF3i -COOCi^alkil, ili, alternativno, dva susedna R<a>, mogu sde uzeti zajedno sa veznim ugljenicima da bi formirali kondenzovan prsten koji se bira iz grupe koju čine fenil, piridil i pirimidinil; R<b>se, nezavisno, bira iz grupe koju čine -C.^alkil i halogen; i njihovi enantiomeri, diastereomeri, hidrati, solvati i farmaceutski prihvatljive soli, estri i amidi.
YUP-2005/0733A 2003-03-28 2004-03-26 Jedinjenja benzo /1,2,5/tiadiazola RS20050733A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45863803P 2003-03-28 2003-03-28
PCT/US2004/009589 WO2005012275A2 (en) 2003-03-28 2004-03-26 Benzo [1, 2, 5] thiadiazole compounds as cck2 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050733A true RS20050733A (sr) 2007-06-04

Family

ID=34115280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0733A RS20050733A (sr) 2003-03-28 2004-03-26 Jedinjenja benzo /1,2,5/tiadiazola

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7241759B2 (sr)
EP (1) EP1675837A2 (sr)
JP (1) JP2006528241A (sr)
KR (1) KR20050119666A (sr)
CN (1) CN1829704A (sr)
AU (1) AU2004261547A1 (sr)
BR (1) BRPI0408899A (sr)
CA (1) CA2520546A1 (sr)
CO (1) CO5700819A2 (sr)
CR (1) CR8009A (sr)
EC (1) ECSP056057A (sr)
IS (1) IS8042A (sr)
MX (1) MXPA05010484A (sr)
NO (1) NO20055002L (sr)
NZ (1) NZ542491A (sr)
RS (1) RS20050733A (sr)
RU (1) RU2005133206A (sr)
UA (1) UA82872C2 (sr)
WO (1) WO2005012275A2 (sr)
ZA (1) ZA200508732B (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085188A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compounds and methods for anti-tumor therapy
CN101061116A (zh) 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US7599588B2 (en) * 2005-11-22 2009-10-06 Vascular Imaging Corporation Optical imaging probe connector
EP1795198A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-13 Hubrecht Laboratorium Treatment of Barret's esophagus
WO2008124518A1 (en) * 2007-04-03 2008-10-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Oxo-dihydroisoindole sulfonamide compounds as modulators of the cck2 receptor
EP2053052A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-29 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process for the preparation of 6-substituted imidazo[2,1-b]thiazole-5-sulfonyl halide
KR101712035B1 (ko) 2009-06-29 2017-03-03 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
RU2532492C1 (ru) * 2013-01-28 2014-11-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ эндоскопического лечения гастродуоденальных язв
MX2016006657A (es) 2013-11-22 2016-10-12 CL BioSciences LLC Antagonistas de gastrina (por ejemplo, yf476, netazepido) para el tratamiento y prevencion de osteoporosis.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1998025911A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. 1,5-benzodiazepine derivatives
US6458845B1 (en) * 1999-06-24 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Macrophage scavenger receptor antagonists
GB0028702D0 (en) 2000-11-24 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1385841A4 (en) 2001-05-07 2005-03-02 Smithkline Beecham Corp SULPHONAMIDES
ITTO20020674A1 (it) 2002-07-26 2004-01-26 Rotta Research Lab Derivati antranilici ad attivita' anticolecistochininica (anti-cck-1), procedimento per la loro preparazione e loro uso farmaceutico

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006528241A (ja) 2006-12-14
CA2520546A1 (en) 2005-02-10
UA82872C2 (en) 2008-05-26
CO5700819A2 (es) 2006-11-30
CN1829704A (zh) 2006-09-06
AU2004261547A1 (en) 2005-02-10
WO2005012275A3 (en) 2006-05-11
NZ542491A (en) 2009-04-30
US7241759B2 (en) 2007-07-10
RU2005133206A (ru) 2006-05-10
BRPI0408899A (pt) 2006-04-18
ZA200508732B (en) 2007-04-25
WO2005012275A2 (en) 2005-02-10
US20070276016A1 (en) 2007-11-29
IS8042A (is) 2005-09-23
US7550492B2 (en) 2009-06-23
NO20055002L (no) 2005-12-14
MXPA05010484A (es) 2006-03-10
ECSP056057A (es) 2006-01-27
NO20055002D0 (no) 2005-10-27
EP1675837A2 (en) 2006-07-05
CR8009A (es) 2008-09-10
KR20050119666A (ko) 2005-12-21
US20040224983A1 (en) 2004-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2281834T3 (es) Metodo para producir compuestos de 2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida.
US7550492B2 (en) Benzo[1,2,5]thiadiazole compounds
AU2011280297B2 (en) Cyclic N,N&#39;-diarylthioureas and N,N&#39;-diarylureas as androgen receptor antagonists, anti-cancer agent, method for producing and using same
US7947833B2 (en) Preparation of quinoxaline compounds