RS20050725A - Derivati piroloimidazola,njihova priprema,farmaceutska kompozicija koja ih sadrži i njihova upotreba kao nootropnih sredstava - Google Patents

Abstract

Ovde su opisana novi biciklični arilimidazoloni koji imaju nootropno dejstvo (tj. štite i stimulišu cerebrane funkcije), analgetsko dejstvo i antihiperalgezijsko dejstvo; takođe je opisan postupak za dobijanje i farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, korisne u lečenju nedostataka opažanja i različitih vrsta bolova.

Description

DERIVATIPIROLOIMIDAZOLA, NJIHOVA PRIPREMA, FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA KOJA IH SADRŽI I NJIHOVA

UPOTREBA KAO NOOTROPNIH SREDSTAVA

Prikazani pronalazak se odnosi na nova jedinjenja formule (I) koja su dole prikazana, njihov postupak dobijanja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže i njihovu upotrebu kao nootropnih, neurozaštitnih, analgetskih i anti-hiperalgezijskih sredstava.

Jedinjenja koja imaju nootropsku aktivnost su već poznata u literaturi. Naročito, derivati supstituisani u položaju 4, 2-okso-l-pirolidinacetamida su važeća psihotropna sredstva koja ponovo uspostavljaju oštećene saznajne funkcije. Ova jedinjenja su opisana, na primer, uPharm. Res. Commun.16, 67, 1984 od Banfi et al. i uDrug Development Res. 2,447, 1982 od Itil et al.

Među najšire poznatim molekulima koji pripadaju gore pomenutoj klasi mogu biti navedeni: 2-okso-l-pirolidinacetamid (pirektam), 4-hidroksi-2-okso-1 -pirolidinacetamid (oksiracetam), 2-(2-oksopirolidin-1 -il)butiramid (levetiracetam) i iV-(2,5-dimetilfenil)-2-okso-1 -pirolidinacetamid (nefiracetam).

Drugu hemijsku klasu koja poseduje nootropnu aktivnost predstavljaju imidazolni kondenzovani derivati, naročito 2,5-dioksoheksahidro-lH-pirolo[l,2-a]imidazolon (dimiractam), opisan u EP 335483 i u WO-9309120 i uJ. Med. Chem.,36, 42124, 1993 Pinza M. et al.

Skoro, je pokazano da nefiracetam može biti dobro terapeutsko sredstvo u lečenju neuropatskog bola. Anti-hiperalgezijsko dejsto izazvano sa nefiracetamom je ne-opioidne prirode i verovatno je posledica stimulacije nikotin holinergičnog sistema na spinalnom i superspinalnom nivou (Rashid Harunor M.D.J. Pharmacol. Exp, Ther,303, 226, 2002).

U prikazanoj prijavi je ustanovljeno da novi N-supstituisani biciklični imidazoloni formule (I), koji su niže dati, pokazuju poboljšane psihotropne osobine i znatne analgetičke i antihiperalgezijske efekte kod brojnih modela neuropatskog bola, u odnosu na već poznata nootropna sredstva.

Prikazana jedinjenja formule (I) su prema tome korisna u lečenju brojnih poremećaja centralnog nervnog sistema (CNS), na primer u pogoršanom učenju, disfunkciji saznajne sfere i memorije, Alzheimer-ove bolesti, demencije, uključujući senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa, demenciju vaskularnog tipa posle udara, epilepsiju, cerebralnu ishemiju, poremećaje raspoloženja uključujući depresiju, hronični, zapaljenski, neuropatski i viscelarni bol i povraćanje.

Prema tome, reprezentativni predmet prikazanog pronalaska su jedinjenja opšte formule (I)

u kojima:

A je izabran između karbocikličnih aromatskih grupa, heterocikličnih aromatskim grupa i arilCMalkila;

Rije izabran između:

- vodonika,

- arilCi.7alkila, opciono supstitusanog na aril delu sa jednom ili više grupa izabranih između hidroksi, Ci^alkoksi, halogen, haloC^alkil; - heterocikličniCi_7alkil, opciono supstitusan na heterocikličnom delu sa jednom ili više izabranih grupa između Ci^alkil i hidroksi; - Ci_7alkil, opciono prekinut sa atomom kiseonika ili sumpora ili opciono supstitusan u bilo kom položaju sa jednom ili više grupa izabranih između hidroksi, tio, amino, karbonil, aminokarbonil, guanidinil.

R2 je izabran između vodonika, Ci^alkila, arilCMalkila i fenila;

ili drugačije Rii R2uzeti zajedno obrazuju karbociklični prsten koji sadrži 3 do 8 ugljenikovih atoma;

R3je izabran između vodonika, CMalkila, arilCi_4alkila, CONH2i COOR5gde je R5izabran između vodonika i Ci.4alkila;

R4 je izabran između vodonika, Ci^alkila, arila, arilCMalkila i heterociklila; i

nje 2, 3 ili 4;

u obliku racemske smeše ili u obliku enantiomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.

Dalji predmet pronalaska čine postupak dobijanja jedinjenja formule (I) koja su gore prikzana, faramceutskih kompozicija koji ih sadrže i njihove upotrebe za dobij anj e lekova sa nootropnim i neurozaštitnim dejstvom, sa analgetičkim i/ili anti-hiperalgzijskim dejstvom i anti-emetičkim dejstvom.

Karakteristike i prednost prikazanih jedinjenja formule (I) bi bile prikazane do detalja u sledećem opisu.

Opis slika nacrta

Slike la, lb: primeri koji ne ograničavaju aminokiseline formule (IV), korisne u sintezi jedinjenja formule (I). Zaokruženi delovi ukazuju na supstituentRj.

U okviru prikazanog pronalaska, izraz 'karbociklična aromatična grupa' označava same ili spojene aromatične prstene sa 6 do 12 članova u prstenu, opciono supstituisane.

Izraz 'heterociklična aromatična grupa' i 'heterociklil' označava same ili spojene aromatične prstene, od kojih svaki ima 5 do 12 članova i sadrži do 4 hetero atoma, izabrana između kiseonika, sumpora i azota, opciono supstituisane.

Kad god nije drugačije navedeno, izraz 'aril' označva same ili spojene nezasićne prstenove, od kojih svaki ima od 5 do 8 članova i poželjno 5 ili 6 članova, opciono supstitusanih; 'arilCi.4alkir ukazuje na grupu koja ima aril grupu, kao što je gore definisano, i Ci.4alkil deo spaja aril grupu na mestu supstutcije.

Sve gore pomenute Ci^alkil grupe, uključujući one koji su deo arilCi.4alkil grupe, mogu biti indiferentno linearne ili razgranate ili ciklične (tj. ciklopropil, ciklopropilmetil ili metilciklopropil). Poželjne C1-C4 alkil grupe su Me, Et, i-Pr, i-Bu i ciklopropilmetil.

Sve gore pomenute C1.7alkil grupe, uključujući one koje su deo grupa koje sadrže Ci.7alkil, mogu biti ili linerane, razgranate ili ciklične i mogu uključivati dvostruke ili trostruke veze. Izraz 'C1.7alkil grupe prekinute sa kiseonikom ili sumporom' označava, respektivno bilo koje etarske i tioetarske grupe koje sadrže od 1 do 7 ugljenikovih atoma.

Izraz 'heterociklilCi.7alkir ukazuje na grupu koja ima heterocikličnu grupu kao što je gore definisano i C^alkil deo koji povezuje aril grupu za tačku supstitucije.

Izrazom 'arilCi^alkil' se ukazuje na grupu koja ima aril grupu, koja je gore definisana i Ci.7alkil deo koji sadrži aril grupu u tačci supstitucije.

'Halogen' označava atom izabran između fiuora, hlora, broma ili joda;

'haloCMalkil' označava Ci^alkil grupu koja supstituisana u bilo kom položaju sa jednim ili više atoma halogena, npr. trifluorometil

Osim ukoliko nije drugačije navedno 'opciono supstituisane' grupe su opciono supstituisane sa 1 do 3 supstituenata, izabranih između Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH2OH, S02NH2, S02Me, OMe, Cl, F, CN i CF3i poželjnije između Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl i CF3; supstituenti mogu biti u bilo kom položaju grupe koja je supstituisana.

Poželjna jedinjenja prema pronalasku su jedinjenja formule (I) u kojoj A je opciono supstituisani fenil, opciono supstituisani benzil ili druga opciono supstituisana heterociklična aromatična grupa sa 5 ili 6 članova i sastoji se od do dva heteroatoma izabrana između kiseonika, sumpora i azota, Rj, R2, R3i R4su izabrani između vodonika, CMalkila ili benzila i nje jednak 2 ili 3.

Poželjno A je fenil, tienil, piridil, pirimidinil grupa, opciono supstituisana sa benzil ili 4-metilbenzil; Rije vodonik, CMalkil (na primer metil, izopropil ili izobutil), benzil, -CH2OH, -CH2CH2CONH2, -CH2COOH, indol(3-il)metil, R2 je vodonik, Ci_4alkil ili benzil, R3i R4su vodonik ili metil i n je 2.

Poželjnije A je fenil, opciono supstituisani Ri, R2, R3i R4su vodonik i n je jednak 2.

KadaR\i R2su uzeti zajedno, daju zasićeni karbociklični prsten koji sadrži od 3 do 8 ugljenikovih atoma, rezultujuće jedinjenje formule (I) je spirociklično jedinjenje.

Poželjna jedinjenja formule (I) prema pronalasku su izabrana iz grupe koju čine: 1 -Fenil-tetrahidro-1 H-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-diona; l-o-tolil-tetrahidro-lH-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diona; 1 -(2,6-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -Tiofen-2-il-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-m-Tolil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -p-Tolil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(5-Fluoro-2-metil-fenil)tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(3-Fluoro-2-metil-fenil)tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(2-Trifluorometil-fenil)-tetraliidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Hloro-2-metil-fenil)-terraMdro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(3-Hloro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Metoksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(3-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Hloro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Hidroksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Metoksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3,5-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(3,4-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo [ 1,2-a] imidazol-2,5 -dion; 1 -Naftalen-2-il-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Izopropil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Hloro-3-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 3-Benzil-l-fenil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 3-Metil-l-fenil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 3- Izobutil-l-fenil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Fluoro-4-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 7a-Metil-l-fenil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; (S)-1 -o-Tolil-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion; (R)-l-o-Tolil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Etil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Izopropil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Hidroksimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 4- (2,5-Diokso-heksahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-1 -il)-benzoeva kiselina; Etil estar 4-(2,5-Diokso-heksahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-1 -il)-benzoeve kiseline; 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -Piridin-2-il-tetrahidro-pirolo [ 1,2-a] imidazol-2,5 -dion; l-piridin-3-il-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(5-Metilpiridin-2-il)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(2-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(3-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -Benzil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 1 -(4-Metilbenzil)-tetrahidro-pirolo [ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

Biće primećeno da neka jedinjenja formule (I) mogu sadržati jedan ili više stereogenskih centara. Prikazani pronalazak se odnosi na sve optičke izomere ovih jedinjenja i njihovih oblika potpuno ili delimično razdvojenih i u obliku racemskih smeša.

Dalji predmet pronalaska je postupak za dobij anj e jedinjenja formule (I) ili jedne njihove soli i/ili jednog njihvog solvata koji obuhvata reakciju jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III)

u kojoj A, Rj, R2, R3, R4i n su definisani kao gore za jedinjenja formule (I) i X je atom halogena, izabran poželjno između broma i joda.

Kada A je aromatična karbonilna grupa ili heterociklična aromatična grupa kao što je gore definisano, reakcija između jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III) može biti izvedena prema odgovarajućim uslovima Goldberg-ove reakcije( Angew. Chem. Int. E.,39, 4492, 2000). Naročito, jedinjenja formule (II) su rastvorena u pogodnom rastvaraču, kao što je N-metilpirolidon, zajedno sa jedinjenjima formule (III) u prisustvu katalitičke količine soli bakra kao što je bakar jodid i baze kao što je kalijum karbonat na bilo kojoj temperaturi koja bi dovela do adekvatnog procenta obrazovanja željenog proizvoda, pogodno na visokoj temperaturi, kao što je temepratura između 60°C i 140°C, na primer 120°C. Reakciona smeša je zagrevana korišćenjem sistema konvencionlanog zagrevanja ili mikrotalasnog reaktora adekvatne snage, na primer koji imaizmeđu 25 i 250W( Tetrahedron Letters,43, 1101,2002).

Kada A je arilCi^alkil, reakcija može biti izvedena u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril, metilen hlorid, aceton, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, kalijum karbonat, 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperhidro-l,3,2-diazafosforin (takođe poznat kao BEMP), N,N-diizopropiletilamin (takođe poznat kao Hunig-ova baza) na pogodnoj temperaturi kao što je temepratura refluksa (60-140°C, poželjno 100°C).

Gore pomenuta jedinjenja formule (II) i postupci za njihove preparate su opisani u Evropskoj patentnoj prijavu EP-A-335483 i Međunarodnoj patentnoj prijav br. WO-A-93/09120 i uJ. Med. Chem.,36, 4214, 1993, Pinza et al.

Jedinjenja formule (III) su komercijalno dostupna ili mogu biti pripremljena poznatim postupcima.

Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena sa postupkom koji se sastoji od sledećih stupnjeva: i) reakcije aminokiseline formule (IV) ili jednog njenog derivata sa jedinjenjem formule (V) da bi se dobila jedinjenja formule (VI) u kojoj Ri, R2i A su definisani gore za jedinjenja formule (I) i P je H ili pogodna zaštitna grupa. Aktivacija amino kiselina je dobro poznati sintetski postupak; primeri aktivniranih derivata aminokiselina su mešoviti anhidridi, acil hloridi i aktivirani estri. ii) reakcija jedinjenja formule (VI) dobijena u stupnju i) sa jedinjenjem formule (VII) da bi se dobila jedinjenja formule (VIII)

u kojoj A, R], R2, R3, R4i n su kao što je definsiano gore za jedinjenja formule (I), P je definisano kao gore i R je alkil grupa;

iii) moguće uklanjanje zaštitne grupe O pomoću hidrogenolize jedinjenja formule (VIII) dobijenog u stupnju ii), da bi se dobilo odgovarajuće jedinjenje (VIII) u kome P je H; i

iv) ciklizacija jedinjenja formule (VIII) u kojoj P je H koje dolazi iz stupnja ii) ili stupnja iii) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule

(I)-

Prema poželjnom izvođenju pronalaska, alkil ostatak R' je izabran između metil iterc-butil,i P je izabran između vodonika, benzila ili benziloksikarbonil grupe.

Reakcija u stupnju i) između jedinjenja formule (IV) i jedinjenja formule (V) može biti izvedena: (a) pripremanjem na prvom mestu, kiselinskog hlorida jedinjenja formule (IV) i spajenjem sa pomenutim kiselinskim hloridom jedinjenja formule (V) u prisustvu neorganske ili orgasnke baze u adekvatnom aprotičnom rastvaraču, kao što je dimetil formamid (DMF) na temepraturi između -70°C i 50°C i poželjno između -10°C i 20°C; ili još: (b) reagovanje zajedno jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem formule (V) u prisustvu pogodnog sredstva za kondenzovanje kao što je iV^-karbonil diimidazol (CDI) ili karbodiimid kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili N-dimetilaminopropil-N'-etilkarbodiimid, poželjno u prisustvuN-hidroksibenzotriazola (HOBT) da bi se maksimizirao prinos i sprečio postupak racemizacije (cf. Svnthesis, 453, 1972) ili O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfatom (HBTU), u aprotičnom rastvaraču, kao što je smeša acetonitrila (MeCN) i tetrahidrofurana (THF) na primer smeša sa zapreminskim odnosom koja se sastoji između 1:9 i 7:3 (MeCN: THF), na bilo kojoj temepraturi pogodnoj da se dobije adekvatni procent obrazovanja željenog proizvoda, kao što je temepratura između - 70°C i 50°C i poželjno između -10°C i 25°C.

U stupnju ii) prikazanog postupka, jedinjenja formule (VI) i (VII) su poželjno zagrevana refluksom u protičnom rastvaraču kao što je voda ili metanol i moguće u prisustvu baze, kao stoje NaOH u slučaju gde jedinjenje formule (VI) je korišćeno u obliku jedne od njegovih soli dobijenih dodavanjem kiseline, za adekvatan vremenski period, poželjno koji se sastoji između 2 i 24 sata.

Uklanjanje zaštitne grupe P pomoću hidrogenolize u stupnju iii) je poželjno izveden korišćenjem amonijum formijata kao izvora vodonika u pogodnom protičnom rastvaraču, kao što je metanol ili smeša metanol-voda.

Kristalizaciona reakcija u stupnju iv) je izvedena direktno na jedinjenju formule (VIII) koji potiče iz stupnja ii) ukoliko P je H ili drugo, ukoliko pomenuto jedinjenje (VIII) P je zaštitna grupa, prvi stupanj je uklanjane kao stoje gore opisano u stupnju iii).

Reakcija ciklizacije je izvedena u drastičnim uslovima konvencionalnim zagrevanjem jedinjenja formule (VIII) bez rastvarača na 120°C u vakum uslovima ili drugačije pomoću zagrevanja refluksom u ksilenu u pogodnom vremenskom periodu na primer između 4 i 3 dana ili zračenjem mikrotalasima.

Jedinjenja formule (IV), (V) i (VI) su komercijalno dostupna jedinjenja ili mogu biti pripremljena iz poznatih jedinjenja korišćenjem poznatih postupaka. Naročito, jedinjenja formule (IV) mogu biti konvencionalno izabrana iz bilo koje aminokiseline koja se javlja u prirodi ili njihovih derivata. Primeri aminokiselina korisnih u prikazanom pronalasku su prikazani na slici 1, gde zaokruženi deo odgovara supstituentu Riformule (IV); prema tome, sva ova značenja za Risu takođe poželjna u formuli (I), koja su predmet prikazanog pronalaska.

Prikazana jedinjenja formule (I) su korisna kao terapeutska sredstva i u naročito poseduju nootropnu i neurozaštitnu aktivnost, tj. oni doprinose ponovnom uspostavljanju funkcija učenja i pamćenja koje su pogoršane u procesu starenja ili usled ishemičkih trauma i efiksani su u različitim patologijama CNS, među kojima je disfunkcija učenja, disfunkcije saznajne sfere i memorije, Alzheimer-ova bolest, demencija, uključujući senilnu demenciju ili demenciju vaskularnog tipa usled udara, epilepsiju, cerebralnu ishemiju i poremećaje raspoloženja, uključujući depresije.

Prikazano jedinjenje formule (I) pored svega poseduje analgetičko i anti-hiperalgezijsko destvo, tj. oni doprinose savlađivanju osećaja bola, naročito onih izazavnih stanjima neuropatskog bola, hroničnim zapaljenskim bolom i viscelarnim bolom i dokazana je njihova efikasnost takođe u lečenju povraćanja.

Prema tome predmet prikazanog pronalaska je takođe upotreba prikazanih jedinjenja formule (I) ili njihovih faramceutski prihvatljivih soli i/ili sol vata za dobijanje lekova za oporavljanje od teškoća pri učenju i pamćenju i za lečenje demencije, Alzheimer-ove bolesti, demencije vaskularnog tipa posle udara, epilepsije, cerebralne ishemije i poremećaja raspoloženja uključujući depresiju.

Takođe je obezbeđen postupak za lečenje gore pomenutih bolesti i poremećaja karakterisanih davanjem farmaceutski aktivne količine jedinjenja formule (I) pacijentu kome je potrebno.

Široko je poznato da poremećaji opažanja koji se javljaju u pomenutim patologijama su u vezi sa teškoćama cerebralnog holenergičnog sistema koji se javljaju iz morfoloških zaključaka (B.E. Tomlinson u 'Biochemistrv of Dementias'; P.J. Roberts Ed.: John Wiley & Sons, New York, N.Y str. 15-20. 1980) i neurohemijskih zaključaka (R.T. Bartus et al.Science,217, 408, 1982). Povrh svega, dobro je poznato da značajno slabljenje saznajnih funkcija je najevidentnije i najviše se primećuju znaci slabljenja kod pacijenata koji pate od Alzheimer-ove bolesti, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa i demencije usled višestrukih infarkata.

Aktivnost jedinjenja formule (I) može biti određena kod pacova u pogledu izazvane amnezije dejstvom skopolamina (D.A. Drachman,Archs. Neurol, Chicago,30, 113, 1974; D.A. Eckerman,Pharmacol. Biochem. Behav. 12,595, 1980) na memorijski put i snižavanje nivoa acetilholina u hipokamusu, Efekat na memoriju i pamćenje može biti procenjem kod pacova korišćenjem pasivnog testa izbegavanja, kao što je opisano kod Essman,Pharmacol. Res. Commun.5, 295, 1973.

Predmet prikazanog pronalaska je povrh svega, upotreba jedinjenja formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili sol vata u lečenju stanja neuropatskog bola, hroničnog infalmatornog bola i viscelarnog bola. Takođe je obezbeđe psotupak lečenja gore pomenutih bolesti naznačenih time što se daje faramceutski aktivna količina jedinjenja formule (I) pacijentu kome je potrebno.

Hipoteza daje postupak učenja i pamćenja uključen u mehanizam hroničnog bola (Flor H.,Prog. Brain Res.,129, 313, 2000) i skorašnjih dokaza koji podržavaju hipoteze da hronični zapaljenski bolje stečena pojava kojoj se ne može prilagoditi (Arnstein P.M., 7.Neurosci. Nurs.29, 179, 1997; Kumazava T.,Neurosci Res.,32, 9, 1998). Saznajna disfunkcija je opisana u različitim neuropatskim stanjima (Kuhajada M.C.,Ann. Behav. Med. ^20,31, 1998) i skoro je primećeno da nefiracetam, nootrono sredstvo, ublažava neuropatski bol zahvaljujući njegovom specifičnom efektu na neuropatije (Rashid Harunor M.D.J. Pharmacol. Exp. Ther.,303, 226, 2002). Pokazano je da analgetički i/ili anti-hiperalgezijski efekat nefiracetama se ispoljava kroz stimulaciju nikotinsko holinergičnih receptora na spinalnom i supraspinalnom nivou tako da je pomenuti efekat inhibirajući na dozno-zavisan način od mekarnilamina, poznatog antagonista nikotin acetilholinskog receptora.

Aktivnost jedinjenja formule (I) može biti određena kod miša pomoću testa termalne-hiperalgezije (test povlačenja šape) i testa mehaničke hiperalgezije (test pritiska na šapu) indukovanog delimičnim podvezivanjem šijatičkog nerva ili tretiranjem streptozotocinom, prateći protokol opisan uJ-Pharmacol. Exp. Ther.,303, 226, 2002 i u njoj citiranu literaturu.

Kada se korsiti u terapeutskom tretmanu ljudi i životinja, jedinjenja formule (I) su normalno formulisana, u saglasnosti sa standardima farmaceutske prakse, kao farmaceutske kompozicije.

Prema tome, dalji predmet pronalaska je predstavljen farmaceutskom kompozicijom koja sadrži, kao aktivan princip, jedinjenje formule (I) ili jednu od njegovih faramceutskih prihvatljivih soli ili solvata, zajedno sa nosačima, razblaživačima i faramceutski prihvatljviim ekscipijentima za izabrani oblik davanja.

Jedinjenja formule (I) mogu biti davana na standardni način u lečenju poremećaja na koja je gore ukazano, na primer preko oralnih, parenteralnih, reaktalnih, transderamlnih puteva ili davanjem preko sluzokože (na primer, podjezične, bukalne ili nazalne slutokože).

Jedinjenja formule (I) koja se daju oralno ili sublingvalnim putem ili bukalnim davanjem mogu biti formulisani kao sirupi, tablete, kapsule i lozenge. Formulacija u obliku sirupa se sastoji generalno od suspenzije ili rastvora jedinjenja ili jedne od njegovih soli u tečnom nosaču, na primer, etanolu, glicerinu ili vodi, sa koregensima ukusa ili sredstvima za bojenje. Kada je kompozicija u obliku tablete moguće je korišćenje bilo kog farmaceutskog nosača koji se konvencionalno koristi u preparatima čvrstih formulacija. Primeri pomenutih vektora sadrže magnezijum stearat, škrob. laktozu i šećer. Kada je kompozicija u obliku kapsula, bilo koji konvencionalni postupak inkapusulacije je pogodan, na primer korišćenje gore pomenutih nosača u kapsuli i tvrdom želatinu. Kada je kompozicija u obliku kapsule od mekanog želatina, moguće je korišćenje bilo kog faramceutski prihvatljivog nosača koji se konvencionalno koristi u prirpemanju disperzija ili suspenzija na primer vodenih guma, celuloze, silikata ili ulja koji treba da su ugrađeni u omotač od mekanog želatina.

Tipične parenteralne kompozicije se sastoje od rastvora ili suspenzije jedinjenja formule (I) u vodenom ili ne-vodenom sterilnom nosaču, koji verovatno sadrži ulja prihvatljiva za parenteralnu primenu, na primer, polietilenglikol, polivinilpirolidon, lecitin, ulje kikirikija ili ulje sušama.

Tipične formulacije supozitorija sadrže jedinjenja formule (I), koje su aktivna ukolko se daju na ovaj način sa sredstvim za vezivanje i/ili lubrikansima, na primer polimernim glikolima, želatinom, kakao buterom ili drugim voskovima niske tačke topljenja ili biljnim uljima.

Tipične transdermalne formulacije sadrže konvencionalni vodeni ili nevodni nosač, na primer krema, mast, losion ili pasta ili mogu biti u obliku medicinskih flastera, flastera ili membrana.

Poželjno kompozicija je u obliku jedinične doze, na primer tableta ili kapsula tako da pacijent može uzimati jediničnu dozu.

Oksiracetam je jedinjenje korišćeno u lečenju senilne demencije i patoloških stanja u vezi sa njima. Jedinjenja formule (I) mogu biti davana u režimima sličnim onima koji su ustanovljeni za oksiracetam sa odgovarajućim podešavanjem nivoa doze ili frekfencije doze u vezi sa većom aktivnošću i boljim faramkološkim profilom jedinjenja formule (I).

Svaka dozna jedinica za oralno davanje može sadržati od 0.05 mg/kg do 50 mg/kg, poželjnije od 0.1 mg/kg do 25 mg/kg jedinjenja formule (I). Aktivna supstanca može biti davana od 1 do 6 puta dnevno. Jedinjenja formule (I) mogu biti zajedno davana sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, na primer u vezi sa, konkurentno ili sekvencionalno naročito zajedno sa drugim jedinjenima korišćenim u lečenju starijih pacijenata, kao što su sredstva za smirenje, diuretici, anti-hipertenzivni lekovi, lekovi vazodilatatori i inotropna sredstva.

Primeri prikazanog pronalaska su obezbeđeni kao što sledi, čisto za ilustraciju i bez ograničavanja.

EKSPERIMENTALNI DEO

Opis 1.3- hobutil- tetrahidro- pirolo[ l, 2- aJimidazol- 2, 5- dion

U rastvor DL-leucinamid hidrohlorida (1.5 g, 9 mmol) u vodi (40 ml) sa pH podešenim na 9.5 sa 10% natrijum hidroksidom, dodat je etil-4-oksobutanoat (1 g, 7.5 mmol). Smeša je smeštena u mikrotalasnu pećnicu i refluktovana u toku 1 sat. Zatim je voda uparena pod vakumom i ostatak je hromatografisan na silika gelu (CH2Cl2/MeOH/NH40H 98/2/0.1) i dobijeno je 1.1 g naslovnog jedinjenja.

<*>H-NMR (CDC13) 5: 6.48 (široki s, IH); 5.30 (t, IH); 4.23 (dd, IH); 2.71-2.39 (m, 3H); 2.20-1.93 (m, IH); 1.86-1.73 (m, IH); 1.70-1.42 (m, 2H), 1.05 (d, 3H); 0.96 (d, 3H). ;MS: EITSQ 700; izvor 180C; 70V; 200 uA: 196 (M+), 97. ;Primer1. 1- Fenil- tetrahidro- lH- pirolofl, 2- aJimidazol- 2, 5- dion;U rastvor tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diona (1 g, 7.14 mmol) pripremljen kao što je opisano uJ. Med. Chem. 36,4214-4220,1994)u N-metilpirolidonu (NMP, 12cc), dodati su Cul (0.2 g, 1.05 mmol), K2C03(1 g, 7.14 mmol) i jodobenzen (5 g, 24.5 mmol) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana u mikrotalasnom aparatu (250 Watt) u toku 45 min. Dodat je etil acetat u suspenziju i čvrsta susptanca je proceđena. Organska faza je isprana sa vodom i vodena faza je ponovo ekstrahovana sa CH2C12. Organske faze su sakupljene i osušene iznad Na2S04, proceđene i koncentrovane do suva. Ostatak je triturisan sa izopropil etrom. Čvrsta supstanca je proceđena, triturisana sa vodom i proceđena i dobijeno je 0.18 g, naslovnog jedinjenja, tt=185-188°C. ;'H-NMR (CDCI3) 5: 7.46-7.37 (m, 4H); 7.28-7.21 (m, IH); 5.84 (m, IH); 4.48 (d, IH); 3.74 (d, IH); 2.78-2.60 (m, 2H); 2.51-2.38 (m, IH), 2.08-1.96 (m, IH). ;MS: EI TSQ 700; izvor 180C; 70V; 200 uA: 196 (M+), 160, 97. ;Primer2.l- o- tolil- tetrahidro- lH- pirolo[ l, 2- a] imidazol- 2, 5- dion;U rastvor tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diona (1.3 g, 9.28 mmol pripremljenog kao što je opisano uJ. Med. Chem., 36,4214, 1994) u N-metilpirolidonu (NMP, 12 cc), dodati su Cul (0.5 g, 2.62 mmol), K2C03(1.3 g, 9.28 mmol) i 2-bromotoluen (6 g, 35 mmol) uz mešanje. Suspenzija je zagrevana u mikrotalasnom aparatu (250 Watt) u toku 1 sata. Dodat je etil acetat u suspenziju i čvrsta suptanca je proceđena. Organska faza je isprana sa vodom i vodena faza ponovo ekstrahovana sa CH2CI2. Organska faza je sakupljena i osušena iznad Na2S04, proceđena i koncentrovana do suvog. Ostatak je triturisan sa Et20. Čvrsta supstanca je proceđena i kristalisana, prvi put sa iPrOH i zatim sa AcEt i dobijeno je 0.33 g naslovnog jedinjenja, tt=138-139°C. ;<[>H-NMR (CDCI3) 5: 7.35-7.23 (m, 4H); 7.13-7.06 (m, IH); 5.69 (m šir., IH); 4.45 (d, IH); 3.78 (d, IH); 2.68 (ddd, IH); 2.48 (ddd, IH); 2.40-2.29 (m, IH), 2.24 (s, 3H); 1.93 (m šir, IH). ;MS: EI TSQ 700; izvor 180C; 70V; 200 uA: 230 (M+), 143, 118, 97. ;Primer 3-44 (Tabela 1)Opšti postupak arilacije tetrahidro- pirolo[ l, 2-a] imidazol- 2, 5- diona sa aril halogenidima;U rastvor tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diona (3.5 mmol; pripremljenog kao što je opisano uJ. Med. Chem. 36,4214-4220, 1994, ili WO-9309120) u N-metilpirolidonu (NMP 1 ml), dodati su Cul (0.19 g, 1 mmol), K2CO3(0.5 g, 3.5 mmol) i odgovarajući aril halogenid (7 mmol) uz mešanje. Suspenzija je zagrejana u mikrotalasnom aparatu (25 Watt) u toku 20 min. Dodati su etil acetat (50 ml) i voda (5 ml) u suspenziju i smeša je mešana u toku 30' u prisustvu celita. Reakcija je proceđena i etil acetat je ispran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2S04, proceđen i koncentraovan do suvog. Ostatak je triturisan sa Et20 i dobijeno je željeno jedinjenje. Prinos je varirao od 30% do 60%. ;Primer 45l- Benzil- tetrahidro- pirolo[ l, 2- aJimidazol- 2, 5- dion;Rastvor tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diona (0.5 g, 3.5 mmol, pripremljenog kao što je opisano uJ. Med. Chem. 36, 4214,1994),BEMP (2 ml, 7 mmol) i benzilbromida (0.6 ml, 5 mmol) u CH3CN (20 ml) je refluktovan u toku 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovan do suvog; ostatak je zatim ponovo rastvoren u etil acetatu i ispran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen pod vakumom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/5/0.5) da bi se dobilo 0.7 g naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. ;Prinos 87% ;<*>H-NMR (CDC13) 8: 7.39-7.10 (m, 5H); 5.03 (dd, IH); 4.71 (d, IH); 4.29 (d, IH); 4.28 (d, IH); 3.59 (d, IH); 2.57 (ddd, IH), 2.39-2.125 (m, 2H); 1.92-1.77 (m, IH).

MS: EI TSQ 700; izvor 180C; 70V; 200 uA: 230.13 (M+), 174.09, 139.04, 91.03.

Primer 46l-( 4- metilbenzil)- tetrahidro- pirolo[ l, 2- a] imidazol- 2, 5- dion

Rastvor tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion (0.5 g, 3.5 mmol), pripremljen kao što je opisano uJ. Med. Chem. 36,4214,1994),BEMP (2 ml, 7 mmol) i 4-metilbenzilbromida (0.85 ml, 5 mmol) u CH3CN (20 ml) je refluktovan u toku 1 sat. Reakciona smeša je koncentroavana do suvog; ostatak je zatim ponovo rastvoren u etil acetatu i ispran sa zasićenim rastvorom NaCl, osušen iznad Na2S04, proceđen i uparen pod vakumom. Ostatak je prečišćen fleš hroamtografijom na silika gelu (CH2C12/ MeOH/NH^OH 95/5/0.5) i dobijeno je 0.8 g naslovnog jedinjenja kao žutog ulja.

Prinos: 93%

<!>H-NMR (CDCI3) 5: 7.29-7.11 (m, 4H); 5.01 (m, IH); 4.69 (d, IH); 4.29 (d, IH); 4.23 (d, IH); 3.58 (d, IH); 2.65-2.50 (m, IH), 2.40-2.24 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 1.93-1.78 (m, IH).

MS: EI TSQ 700; izvor 180C; 70V; 200 uA: 244.13 (M+), 161.05, 105.02.

Farmakološki postupci

Model kronične povrede stezanjem

Periferna mononeuropatija je izazvana kod odraslih pacova labavim stezanjem poveza oko običnog šijatičkog nerva prema postupku opisanom kod Bennett & Xie{ Pain 1988, 33,87-107).

Pacovi su anestezirani sa hlornim hidratom. Obični šijatički nerv je bio izložen na nivou srednjeg buta otvorenom disekcijom kroz biceps femoris. Proksimalno šijatičkoj trifurkaciji, oko 1 cm nerva je oslobođen od tkiva koje prijanja i vezane su labavo četiri poveza (3/0 svileni korak) oko njega na oko 1 mm razmaka. Dužina nerva na koji je na ovaj način uticano je bila 1 cm dugačka. Velika pažnja je bila bila posvećena vezivanju poveza tako da prečnik nerva bude samo malo stegnut kada se gleda sa uvećanjem od 40x. Leva šapa je bila nedirnuta.

Test pritiska na šapu

Prag osetljivosti na bol kod pacova je bio određivan sa analgezimetrom (Ugo Basile, Varese, italy), prema postupku opisanom od strane Leighton et al.

(Br. J.Pharmacol.1988,93,553-560). Pacovi ispod 40 g ili iznad 75 g u toku testa pre davanja leka (25%) su bili izostavljeni. Usvojena je proizvoljna 'cut-off vrednost od 250 g.

Svi eksperimenti su izvedeni na pacovima koji su bili izloženi pritisku na šapu do 14 dana posle operacija dok u ovom periodu je došlo do primetnog značajnog smenjenja praga osetljivosti na bol povređene šape (dx).

Gabapentin (30 pg, i.c.v.), levetiracetam (300 (ig, i.c.v.), dimiracetam (100 jug i.c.v.), Primer 1 (10 ixg, i.c.v.)., Primer 2 (10 ug, i.c.v.), Primer 5 (3 pg, i.c.v.), Primer 6 (3 pg, i.c.v.), Primer 13 (30 ug, i.c.v.) i Primer 22 (30 pg, i.c.v.) prema prikazanom pronalsku pokazuju antihiperalgezijski efekat u poređenju sa grupom koja je tretirana rastvorom soli ili nosača. Sva jedinjenja nisu modifikovala prag bola na kontralaterlnoj, ne operisnoj šapi. Treba primetiti da sva jedinejnja su pokazala hiperalgezijski efekat bez veće izmene ponašanja životinja i spontane pokretljivosti u poređenju sa pacovima koji su tretirani sa rastvorom soli/nosačem. Pored toga nisu ustanovljene modifikacije motorne koordinacije sa testom rotirajuće šipke za pacove. (Vaught J.et. al, Neuropharmacology, 1985, 24, 211-216).

EFEKAT JEDINJENJA PREMA PRONALASKU I REFERENTNA

JEDINEJNJA ( i. c. v.) NA MODELU MONONEUROPATIJE dx PACOVA

PROCENJIVANE TESTOM PRITISKA NA ŠAPU

Claims (26)

1. Jedinjenja opšte formule (I) gde, A je izabran između karbocikličnih aromatskih grupa, heterocikličnih aromatskim grupa i arilCMalkila; Ri je izabran između: - vodonika, - arilCi.7alkila, opciono supstitusanog na aril delu sa jednom ili više grupa izabranih između hidroksi, Ci^alkoksi, halogen, haloCMalkil; - heterocikličniCi.7alkil, opciono supstitusan na heterocikličnom delu sa jednom ili više izabranih grupa između Ci^alkil i hidroksi; - Ci_7alkil, opciono prekinut sa atomom kiseonika ili sumpora ili opciono supstitusan u bilo kom položaju sa jednom ili više grupa izabranih između hidroksi, tio, amino, karbonil, aminokarbonil, guanidinil. R2 je izabran između vodonika, CMalkila, arilCMalkila i fenila; ili drugačije Rii R2uzeti zajedno obrazuju karbociklični prsten koji sadrži 3 do 8 ugljenikovih atoma; R3je izabran između vodonika, Ci_4alkila, arilCMalkila, CONH2i COOR5gde je R5izabran između vodonika i Ci_4alkila; R4je izabran između vodonika, Ci.4alkila, arila, arilCi^alkila i heterociklila; i nje 2, 3 ili 4; u obliku racemske smeše ili u obliku enantiomera i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata.

2. Jedinjenja prema zahtevu 1, gde: A je fenil, tienil, piridil, pirimidinil grupa, opciono supstituisana sa benzil ili 4-metilbenzil; R{ je vodonik, CMalkil, benzil, -CH2OH, -CH2CH2CONH2, -CH2COOH, indol(3-il)metil; R2 je vodonik, Ci_4alkil ili benzil; R3i R4su vodonik ili metil i nje 2.

3. Jedinjenja prema zahtevu 2, gde: A je fenil opciono supstituisan; Ri, R2, R3i R4su vodonik; i nje 2.

4. Jedinjenja prema zahtevima 1-3, gde A je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabrana između Me, Et, i-Pr, OH, COOEt, COOH, CH2OH, S02NH2, S02Me, OMe, Cl, F, CN i CF3.

5. Jedinjenja prema zahtevu 4, gde A je supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabana između Me, Et, i-Pr, OH, CN, Cl i CF3.

6. Jedinjenja prema zahtevu 1 ili 2, u kojima pomenuta CMalkil grupa je izabrana između Me, Et, i-Pr, i-Bu i ciklopropilmetil.

7. Jedinjenja prema zahtevu 1, izabrana iz grupe koju čine 1 -Fenil-tetrahidro-1 H-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-diona;

1 -0-tolil-tetrahidro-1 H-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-diona;

1 -(2,6-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -Tiofen-2-il-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -w-Tolil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -p-Tolil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(5-Fluoro-2-metil-fenil)tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Fluoro-2-metil-fenil)tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(2-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Hloro-2-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(3 -Hloro-fenil)-tetrahidro-pirolo [ 1,2-a] imidazol-2,5 -dion; l-(3-Metoksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Hloro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3-Hidroksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(3-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Trifluorometil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Metoksi-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3,5-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(3,4-Dimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-Naftalen-2-il-tetrariidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-diori; l-(3-Izopropil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Hloro-3-metil-fenil)4etrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 3-Benzil-l-fenil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; 3-Metil-1 -fenil-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion;

3- Izobutil-1 -fenil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(3-Fluoro-5-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(3-Fluoro-4-metil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; 7a-Metil-1 -fenil-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; (S)-l-o-Tolil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion; (R)-l-o-Tolil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Etil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion; l-(4-Izopropil-fenil)-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Hidroksimetil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

4- (2,5-Diokso-heksahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-1 -il)-benzoeva kiselina; Etil estar 4-(2,5-Diokso-heksahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-l-il)-benzoeve kiseline;

1 -(4-Metansulfonil-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion; l-Piridin-2-il4etrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -piridin-3-il-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(5-Metilpiridin-2-il)-tetrahidro-pirolo[ 1,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(2-Cijano-fenil)-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(3-Fluoro-fenil)-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion; l-Benzil-tetrahidro-pirolo[l,2-a]imidazol-2,5-dion;

1 -(4-Metilbenzil)-tetrahidro-pirolo[l ,2-a]imidazol-2,5-dion;

8. Postupak dobij anj a jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od reagovanja jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule (III) gde A, R1}R2, R3, R4i n su definisani kao u zahtevu 1, i X je atom halogena da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I).

9. Postupak prema zahtevu 8, naznačen time, što u jedinjenje formule (III), X je izabran između broma i joda.

10. Postupak prema zahtevima 8-9, naznačen time, što za pripremanje jedinjenja formule (I) u kome A je karbociklična aromatična grupa ili heterociklična aromatična grupa, opciono supstituisana u kojoj jedinjenje formule (II) je rastvoreno u odgovarajućem rastvaraču zajedno sa jedinjenjem formule (III) u prisustvu baze i katalitičke količine soli bakra na temepraturi između 60°C i 140°C.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što pomenuti rastvarač je N-metilpirolidon, pomenuta baza je kalijum karbonat, pomenuta so bakra je bakar jodid i reakcija je izvedena na temepraturi od 120 °C.

12. Postupak prema zahtevima 8-9, naznačen time, što za pripremanje jedinjenja formule (I) gde A je arilCMalkil, u kome jedinjenje formule (II) je rastvoreno u odgovarajućem rastvaraču zajedno sa jedinjenjem formule (III), u prisutvu pogodne baze na temepraturi izmeđi 60°C i 140°C.

13. Postupak prema zahtevu 12, naznačen time, što pomenuti rastvarač je izabran između acetonitrila, metilen hlorida, acetona, pomenuta baza je izabrana između trietilamina, kalijum karbonata, 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina, N,N-Diizo-propiletilamina na temepraturi od 100°C.

14.Postupak za pripremanje jedinjenja formule (I) prema zahtevu 1, naznačen time, što se sastoji od sledećih stupnjeva: i) reakcije amino kiseline formule (IV) ili jednog njenog aktiviranog derivata sa jedinjenjem formule (V) da bi se dobilo jedinjenje formule (VI): u komeRuR2i A su definisani kao zahtevu 1 i P je H ili pogodna zaštitna grupa; ii) reakcije jedinjenja formule (VI) dobijenog u stupnju i) sa jedinjenjem formule (VII) da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) (VIII) u kome A, Ri, R2, R3, R4i n su kao što je definisano u zahtevu 1, P je kao što je definisano gore i R' je alkil grupa; iii) moguće uklanjanje zaštitne grupe pomoću hidrogenolize jedinjenja formule (VIII) dobijenog u stupnju ii) da bi se dobilo jedinjenje (VIII), u kome P je H; i iv) ciklizacije jedinjenja formule (VIII) u kome P je H iz stupnja ii) ili stupnja iii) da bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I).

15. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što R je izabran između metil i terc-butil i P je izabran između H, benzil i benziloksikarbonil.

16. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što u pomenutom stupnju iv), reakcija ciklizacije je izvedena zagrevanjem jedinjenja (VIII) bez prisustva rastvarača na 120°C i u uslovima vakuma ili drugačije zagrevanjem do refluksa jedinjenja (VIII) u ksilenu između 4 sata i 3 dana.

17. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što pomenuti stupanj ii) je izveden zagrevanjem do refluksa jedinjenja formule (VI) i (VII) u protičnom rastvaraču između 2 i 24 sata, moguće u prisustvu baze.

18. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što reakcija opisana u stupnju i) je izvedena između kiselinskog hlorida jedinjenja (IV) i jedinjenja (V) u prisustvu neorgasnke ili organske baze u pogodnom aprotičnom rastvaraču na temperaturi između -70°C i 50°C.

19. Postupak prema zahtevu 14, naznačen time, što reakcioni stupanj i) je izveden reagovanjem zajedno jedinjenja (IV) i jedinjenja (V) u prisustvu pogodnog kondenzacionog sredstva u aprotičnom rastvaraču na temperaturi između -70°C i 50°C.

20. Postupak prema zahtevima 18 ili 19, naznačen time, što pomenuta temepratura je između -10°C i 20°C.

21. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što se sastoji od aktivnog principa jednog ili više jedinjenja formule (I) kao što je opisano u zahtevu 1, ili njihovih faramceutski prihvatljivih soli ili solvata.

22. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, naznačena time, što se dalje sastoji od nosača, razblaživača i/ili farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata pogodnih za oblike davanja izabrane između oralnog, parenteralnog, reaktalnog, transdermalnog i transmukoznog.

23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevima 21 i 22, naznačena time, što je u obliku rastvora, suspenzije, rastvornih praškova, granula, mikrokapsula, kapsula, lozengi, tableta, obloženih tableta, supozitorija, krema, masti, losiona, pasta, medicinskih flastera, membrana ili gela.

24. Upotreba jedinjenja formule (I) kao što je opisano u zahtevu 1 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili sol vata za dobij anj e leka koji ima nootrono i/ili neurozaštitno, analgetsko i/ili anti-hiperalgezijsko i anti-emetičko dejstvo.

25. Upotreba prema zahtevu 24, za lečenje nedostataka u učenju i pamćenju, Alzheimer-ove bolesti, demencije, senilne demencije, vaskularne demencije posle udara, epilepsije, cerebralne ishemije, poremećaja raspoloženja, depresije, za lečenje stanja hroničnog bola, inflamtornog bola, neuropatskog bola, visceralnog bola i lečenje povraćanja.

26. Upotreba prema zahtevu 24, u kojoj pomenuto jedinjenje formule (I) se daje zajedno sa, konkurentno ili sekvencionalno sa jednim ili više aktivnih principa.