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JP3010558B2 - 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 - Google Patents

新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤

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JP3010558B2
JP3010558B2 JP2055191A JP5519190A JP3010558B2 JP 3010558 B2 JP3010558 B2 JP 3010558B2 JP 2055191 A JP2055191 A JP 2055191A JP 5519190 A JP5519190 A JP 5519190A JP 3010558 B2 JP3010558 B2 JP 3010558B2
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lower alkyl
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halogen atom
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ヴエルナー・ベンソン
ホルスト・ツオイクナー
クラウス‐ウルリツヒ・ヴオルフ
ピーター‐コリン・グレゴリイ
デルク・ハミンガ
イネケ・ヴアン・ヴイーンガールデン
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    • C07D471/06—Peri-condensed systems
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、３−アミノ−1,4−ベンゾジアゼピン誘導
体と1,7−融合1H−インドール−２−カルボン酸誘導体
との新規のアミド及びその塩並びにこの化合物を含有す
る製薬学的調製剤及びこの化合物の製法に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許機構出願公告（Die europnische Patentan
meldung Verffentlichung）第0167919号明細書から、
CCK−拮抗作用を有する３−位で置換された1,4−ベンゾ
ジアゼピン誘導体が公知である。
コレシストキニン（Cholecystokinin＝CCK）は、殊に
結腸運動性、胆嚢収縮及び外分泌性の膵臓分泌への刺激
作用及び胃の空化（Magenentleerung）への抑制作用を
及ぼしかつ食欲調整への影響も有する広く扇形に広がつ
た作用スペクトルを有する、胃腸組織中及び中枢神経系
中に存在するペプチドである。CCK−拮抗剤は、CCK−受
容体での結合能力を有しかつそれによりCCK−誘発の反
応過程を抑制することができる薬物学的に有効な物質で
ある。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の課題は、改善された作用プロフイルを有する
新規のCCK−拮抗作用を有する化合物を開発することで
ある。
更に、重要な薬物学的特性を有する1,7−融合1H−イ
ンドール−２−カルボン酸の新規の誘導体を製造すると
いう課題が本発明の基礎にある。
〔課題を解決するための手段〕
ところで、本発明による1,7−融合1H−インドール−
２−カルボン酸−Ｎ−（1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−アミドが、CCK−拮抗特性を有しかつ良好な治
療範囲及び僅少な毒性で胃の空化を促す際立つた作用成
分による新規の薬物学的作用プロフイルを特徴とするこ
とが判明した。
従つて、本発明は一般式I: 〔式中R1は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし、R2
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はトリフルオルメチル基を表わしかつR3は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を表わし又はR2及びR3は２個の隣接した炭素原子
に結合していて、共通して１〜２個の炭素原子を有する
アルキレンジオキシ基を表わし、R4は５〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、チオフエン又は置換され
た又は非置換のフエニル基a: を表わし、この際R7は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基
を表わしかつR8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を表わし、R5は水素原子又は
ハロゲン原子を表わし、R6は水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメ
チル基を表わしかつＺは、低級アルキル基によつて１個
又は２個置換されていてよい又は非置換であつてよい又
はそれに５〜６員の炭素環状の環が融合されていてよい
又は融合されていなくてよい２〜４個の炭素原子を有す
るアルキレン鎖又は−Ｘ−CH2−CH2−鎖を表わし、この
際Ｘはインドール骨格のフエニル環に結合していて、酸
素原子又は硫黄原子を表わす〕の新規の1,7−融合1H−
インドール−２−カルボン酸−Ｎ−（1,4−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−アミド−化合並びにその酸付加塩
に関する。
式Ｉの化合物において、R1は殊に低級アルキル基を表
わす。これは直鎖又は分枝鎖であつてよくかつ殊に１〜
４個の炭素原子を含有する。シクロアルキルアルキル基
の例としてシクロプロピルメチル基が挙げられる。特に
適当な基R1として、１〜３個の炭素原子を有する直鎖及
び分枝鎖のアルキル基、特にメチル基が実証された。
式Ｉの化合物において、置換基R2、R3及びR6が低級ア
ルキル基である又は含有する限り、これは１〜５個、殊
に１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基、特にメチル基又はエチル基であつてよい。すなわ
ち低級アルキル置換基は有利にメチル基でありかつ低級
アルコキシ置換基は有利にメトキシ基である。ハロゲン
置換基R1、R2、R3、R5及びR6は特に弗素原子、塩素原子
又は臭素原子である。
置換基R2及びR3は殊にベンゾジアゼピン骨格の７−及
び８−位に配列しかつ殊に水素原子、低級アルコキシ
基、特にメトキシ基又は低級アルキル基、特にメチル基
であり又は塩素原子でもある。すなわち特に８−位にお
けるメトキシ−置換基が有利である。
置換基R4は殊に、場合により置換されたフエニル基で
ある。５−フエニル基の置換基R7及びR8は殊に水素原
子、低級アルキル基、特にメチル基、又はハロゲン原
子、特に弗素原子又は塩素原子であり又は１〜５個の炭
素原子を有する低級アルコキシ基、例えばイソペンチル
オキシ基でもある。すなわち特に非置換の又は弗素原子
によつて置換されたフエニル基R4が適当である。
置換基R4がシクロアルキル基である場合には、これは
有利にシクロヘキシル基である。
置換基R6は殊に水素原子又は同様にハロゲン原子、特
に弗素原子又は低級アルコキシ基、特にメトキシ基であ
る。置換基R5は殊に水素原子である。R5がハロゲン原子
を表わす場合には、これは殊に塩素原子である。
Ｚは２〜４個の鎖員を有する連鎖基、殊に２〜４個の
炭素原子を有するアルキレン鎖である。従つてＺは、そ
れに結合しているアミノエチレン基と５−〜７−員の複
素環を形成する。Ｚは殊にプロピレン鎖でありかつすな
わち、それに結合しているインドール骨格と共通して4H
−ピロロ〔3.2.1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−骨格
を形成する。アルキレン鎖Ｚが低級アルキル基によつて
置換されている限り、これは１〜４個の炭素原子を含有
してよくかつ特にメチル基である。アルキレン鎖Ｚに炭
素環状環が融合している限り、これは非飽和又は飽和し
ていてよくかつ殊にベンゾール環である。
式Ｉの化合物はベンゾジアゼピン骨格の３−位にキラ
ル炭素原子を含有しかつＤ−及びＬ−形で又はラセミ化
合物として存在してよい。本発明は式Ｉの化合物のラセ
ミ混合物も並びに純粋な光学的異性体も包含する。
式Ｉの新規アミド及びその酸付加塩は本発明により、
自体公知の方法で一般式II: 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである〕のアミノ
−化合物を、一般式III: 〔式中R5、R6及びＺは前記のものでありかつＹはヒドロ
キシ基又は反応性の基を表わす〕の酸又は反応性の酸誘
導体でアシル化しかつ場合により式Ｉの遊離化合物をそ
の酸付加塩に変え又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変
えることによつて得られる。
式IIのアミノ−化合物のアシル化は、アミノアシル化
によるアミド基の生成のための自体慣用の方法に依り実
施され得る。アシル化剤としては式III a: 〔式中R6、R7及びＺは前記のものである〕の酸又はその
反応性誘導体を使用してよい。反応性の誘導体としては
特に混合酸無水物、エステル及び酸ハロゲニドである。
すなわち反応性基Ｙは例えば低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、例えば塩素原子又は臭素原子又は殊に有機スル
ホン酸残基、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えばベンゾー
ルスルホン酸又は低級アルキル基又はハロゲン原子によ
り置換されたベンゾールスルホン酸、例えばトルオール
スルホン酸又はブロムスルホン酸の残基であつてよい。
アシル化は反応条件下で不活性の有機溶剤中で、殊に−
20℃及び室温の間の温度で行なわれてよい。溶剤として
は特にハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン又は
芳香族炭化水素、例えばベンゾール又はトルオール又は
環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン又はこれらの溶剤の混合物が適当である。
アシル化は、特にアシル化剤として式III aの酸とス
ルホン酸との混合無水物を使用する場合には、酸結合試
薬の存在で有利に実施され得る。酸結合剤としては、反
応混合物中に可溶の塩基、特に有機塩基、例えば三級低
級アルキルアミン及びピリジン、例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン又は４−ピロ
リジノピリジンが適当である。過剰量で使用される有機
塩基は同時に溶剤としても用いられ得る。
式III aの酸と有機スルホン酸との混合酸無水物はそ
の場で酸III aと有機スルホン酸の酸ハロゲニド、特に
酸クロリドとの反応により得られかつ単離なしに直接更
に式IIのアミノ化合物と反応され得る。
アシル化剤として酸自体又は同様にエステルを使用す
る場合には、式IIのアミノ化合物と式III aの酸又はそ
のエステルとの反応は、ペプチド化学からアミド生成の
ために適当であるとして公知のカツプリング試薬の存在
で同様に有利に実施され得る。反応性の酸誘導体の生成
下に酸とその場で反応することによつて、遊離酸でのア
ミド生成を促すカツプリング試薬の例として、特にアル
キルカルボシイミド、例えばシクロアルキルカルボジイ
ミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、又は１
−エチル−３−〔３−（ジエチルアミノ）−プロピル〕
−カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール及びＮ−
低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム−塩、特にハ
ロゲニド又はトシレート、殊にＮ−メチル−２−クロル
ピリジニウムヨージド（例えばムカイヤマ（Mukaiyam
a）著、アンゲヴアンテ・ヒエミー（Angew.Chemie）91
巻、789〜812頁中参照）が挙げられる。カツプリング試
薬の存在での反応は−30℃〜＋50℃の温度で溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素及び／又は芳香族溶剤の使用下で
場合により酸結合アミンの存在で有利に実施され得る。
式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離
されかつ精製され得る。酸付加塩は常法で遊離塩基に変
換されかつこれは所望の場合には公知方法で薬物学的に
認容性の酸付加塩に変換され得る。式Ｉの化合物の薬物
学的に認容性の酸付加塩としては、例えば無機酸、例え
ばハロゲン化水素酸、特に塩酸、硫酸又は燐酸又は有機
酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えば
乳酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸又は酢酸又はスル
ホン酸、例えば低級アルキルスルホン酸、例えばメタン
スルホン酸又は場合によりベンゾール環中にハロゲン原
子又は低級アルキル基によつて置換されたベンゾールス
ルホン酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸又はシクロ
ヘキシルアミノスルホン酸とのその塩が適当である。
合成の際に式IIの化合物のラセミ化合物を使用する場
合には、式Ｉの化合物はラセミ化合物の形で得られる。
式IIの化合物の光学的活性形から出発して、式Ｉの光学
的活性化合物を得ることができる。式Ｉの光学的活性化
合物は、ラセミ混合物から自体公知の方法で、例えばキ
ラル分割物質でのクロマトグラフイー分割により又は適
当な光学的活性酸、例えば酒石酸又は10−カンフアスル
ホン酸との反応によりかつ引続いて得られる塩の分別結
晶化によるその光学的活性対掌体への分割により得られ
得る。
式IIのアミン化合物は公知であるか又は自体公知の方
法により又は自体公知の方法と同様にして製造され得
る。すなわち式IIのアミン化合物は、例えば自体公知の
方法で式IV: 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである〕のオキシ
ム−化合物の還元により得られ得る。式IVのオキシムを
式IIのアミンに還元することは常法により、例えば触媒
的水素添加により、殊にラネー−ニツケル−触媒の存在
で又は還元剤として亜鉛／氷酢酸を用いて行なうことが
できる。亜鉛／氷酢酸での還元の際には、亜鉛の活性化
のためにハロゲン化の有機カルボン酸を添加することが
有利であり得る。
式IIの化合物はベンゾジアゼピン骨格の３−位に１個
のキラル炭素原子を含有する。これは合成の際にラセミ
化合物の形で得られる。光学的活性化合物はラセミ混合
物から自体公知の方法で、例えばキラル分割物質でのク
ロマトグラフイー分割により又は適当な光学的活性酸、
例えば酒石酸又は10−カンフアスルホン酸との反応によ
りかつ引続いて得られる塩の分別結晶化によるその光学
的活性対掌体への分割により得られる。式IIのアミンの
ラセミ混合物を分割の為に先ずペプチド化学で常用の方
法により、光学的活性アミノ酸、例えばフニエルアラニ
ンと反応させて光学的活性アミノ酸の相応するアミドに
することができる。すなわち式IIのラセミ化合物を例え
ば、そのNH2−基がペプチド化学から公知の保護基、例
えば三級ブトキシカルボニル基（＝BOC−基）により保
護されているアミノ酸と反応させかつ保護基を引続き自
体公知の方法で再び分離することができる。その際生成
するジアステレオマーの一対のアミドを自体公知の方法
で、例えば分別結晶化又はクロマトグラフイーにより分
割しかつ引続いて式IIのアミノ化合物をアミドから自体
公知の方法で再び遊離させることができる。
式IVのオキシム化合物を自体公知の方法で式V: 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである〕の化合物
のニトロソ化（Nitrosierung）により製造することがで
きる。３−位において非置換の式Ｖの化合物を有利に先
ず反応条件下で不活性の有機溶剤中で例えば芳香族炭化
水素、例えばベンゾール又はトルオール又は環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中で強塩基、例えばアル
カリ金属アルコラート、例えばカリウム−ｔ−ブチラー
トで処理しかつ次いでニトロソ化剤、例えば低級アルキ
ル亜硝酸塩、例えば亜硝酸イソアミル又は亜硝酸ｔ−ブ
チルと反応させる。
式V a: 〔式中R1′は水素原子を除いたR1のために挙げたもので
ありかつR2、R3及びR4は前記のものである〕の化合物
は、自体公知の方法で、式VI: 〔式中R1′、R2、R3及びR4は前記のものである〕の２−
クロルメチル−1,4−ベンゾジアゼピン−化合物を自体
公知の方法で酸化することによつて得ることができる。
酸化は例えば式VIの化合物を適当な酸化剤で反応条件下
で不活性の溶剤の存在で処理することにより行なうこと
ができる。酸化剤としては例えば過マンガン酸カリウ
ム、三酸化クロム又は重クロム酸塩を使用することがで
きる。この酸化剤に対して不活性の溶剤としては例えば
ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン、水又は酢
酸又はその混合物が適当である。
式VIの出発化合物は公知であるか又は自体公知の方法
により又は自体公知の方法と同様にして製造され得る。
この化合物は、例えば公知方法で西ドイツ国特許公開
公報第2221558号明細書又は第2520937号明細書に記載し
た方法に依り、一般式VIII: 〔式中R1′、R2、R3及びR4は前記のものである〕の２−
ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパン−化合物から出発
して得られる。式VIIIの化合物はオキシ三塩化燐（Phos
phoroxidtrichlorid）での処理により環化される。この
ために有利に、式VIIIの化合物又はその酸付加塩をオキ
シ三塩化燐で100〜150℃の温度で、殊に反応混合物の沸
騰温度で処理する。この際、式VIの２−クロルメチル−
1,4−ベンゾジアゼピン−化合物と、それとは異性体の
式VII: 〔式中R1′、R2、R3及びR4は前記のものである〕の３−
クロル−1,5−ベンゾジアゾシン−化合物との混合物が
得られる。混合物中の式VIIのベンゾジアゾシン−化合
物を自体公知の方法で、例えば反応条件下で不活性の有
機溶剤、例えば高沸騰のハロゲン化炭化水素、例えばテ
トラクロルエタン中での混合物の加熱により、それとは
異性体の式VIの化合物に転換することができる。
式VIIIの２−ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパン−
化合物の製造のために、式IX: 〔式中R2及びR3は前記のものである〕のアニリンから出
発してよい。このアニリンでは、先ず自体公知の方法で
アミノ基を１個のR1′−基によつて一置換しかつ引続い
て西ドイツ国特許公開公報（DE−OS）第28 10 349号
明細書に記載された方法と同様にして1,2−エポキシプ
ロピルフタルイミドと又は先ずエピクロルヒドリンとか
つ次いでフタルイミドと反応させる。引続いてフタルイ
ミド基を自体公知の方法で離脱させ、かつ得られる式X: 〔式中R1′、R2及びR3は前記のものである〕の化合物を
式XI: R4−CO−Cl XI 〔式中R4は前記のものである〕の酸ハロゲニドでアシル
化する。
式Ｖの化合物は、同様に一般式XII: 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである〕のケトン
から出発して、自体公知の方法で、これをハロゲン酢酸
ハロゲニドと反応させて、式XIII: 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記のものでありかつHalは
塩素原子又は臭素原子を表わす〕の化合物にし、かつこ
れを引続いてアンモニアと縮合させて式Ｖの化合物にす
ることによつて得ることができる。
式XIIのケトンは公知であるか又は自体公知の方法に
依り又は自体公知の方法と同様にして、例えば式IXのｐ
−置換のアニリンと式XIの酸ハロゲニドとの反応によ
り、例えばフリーデル−クラフト（Friedel−Craft）−
反応により、引続いての加水分解を伴い、又はアントラ
ニル酸から出発して、これを先ず無水酢酸と縮合させ、
縮合生成物をグリニヤール（Grignard）−反応で一般式
XIV: R4−MgBr XIV 〔式中R4は前記のものである〕の化合物と反応させて式
XIIの化合物のＮ−アセチル誘導体にし、かつこれを加
水分解することによつて製造され得る。
式中R1が水素原子を表わす式Ｖの化合物は、自体公知
の方法で、例えば一般式XV: R1′−Hal XV 〔式中R1′は前記のものでありかつHalは塩素原子、臭
素原子又は沃素原子を表わす〕の化合物との反応により
アルキル化されて式Ｖの他の化合物にされ得る。
式III b: 〔式中R6及びＺは前記のものであり、かつR9は低級アル
キル基を表わす〕のエステルを自体公知の方法で式XVI: 〔式中R6及びＺは前記のものである〕の化合物から出発
して、式XVIの化合物を亜硝酸ナトリウムでの処理によ
り相応するＮ−ニトロソ−化合物に変えかつこれを一般
式XVII: 〔式中R6及びＺは前記のものである〕のヒドラジン−化
合物に還元しかつ式XVIIのヒドラジン−化合物を再び一
般式XVIII: 〔式中R9は前記のものである〕のピルビン酸−低級アル
キルエステルと、自体公知の方法で、フイツシヤーの
（Fischerschen）インドール合成の条件下で反応させる
ことによつて得ることができ、この際、式XIX: 〔式中R6、R9及びＺは前記のものである〕のヒドラゾン
−化合物が中間に生成され、これは更に縮合して式III
bのエステルになる。ニトロソ化合物の還元のために還
元剤として例えばテトラヒドロフラン中の水素化アルミ
ニウムリチウム又は酸の存在で金属亜鉛末を使用するこ
とができる。ニトロソ化合物を式XVIIのヒドラジンに触
媒的水素添加することも可能である。式III bのエステ
ルの製造を、式XVIの化合物から出発して一容器法で、
個々の中間工程物を単離することなしに、有利に実施す
ることができる。この際Ｎ−ニトロソ化合物の還元によ
り得られる、式XVIIのヒドラジン化合物を含有する、亜
鉛塩含有の反応混合物を、塩酸の添加により更に酸性化
し、かつ次いで反応混合物に式XVIIIのピルビン酸エス
テルを添加する。反応混合物に式XVIIIのピルビン酸エ
ステルを添加する際に、式XIXのヒドラゾン化合物が中
間に生成し、これは反応条件下で更に縮合して式III b
のエステルになる。
式III bのエステルを自体公知の方法で相応する酸に
加水分解する及び／又はこの酸の反応性の酸誘導体に変
換することができる。
酸ハロゲニドへの変換の際に同時にハロゲン置換基R5
も化合物中に導入される。
本発明による1,7−融合1H−インドール−２−カルボ
ン酸−Ｎ−（1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）アミ
ド−誘導体及びその薬物学的に認容性の酸付加塩は、重
要な薬物学的特性、特にCCK−拮抗作用を有しかつ新規
の有利な作用プロフイルを特徴とする。すなわち本発明
によるCCK−拮抗作用を有する式Ｉの化合物は胃の空化
を促す際立つた作用要素を有し、並びにCCK−誘発の外
分泌性の膵臓分泌への影響を抑制する。これは胃の空化
の促進のために有効な用量範囲で、胆嚢収縮の僅かな程
度を抑制するだけの副作用を有しかつ僅かな毒性及び大
きな治療範囲を特徴とする。その有利な作用プロフイル
に基づき、この化合物は胃の空化のCCK−条件付き障害
の治療に好適である。
CCKは種々の鎖長のペプチドを包含しかつホルモンと
して並びに神経ペプチド（Neuropeptid）として作用す
る。CCK−ペプチドとは完全なCCK−作用スペクトルを有
する最小単位、オクタペプチドCCK−８である。従つて
次の薬物学的試験をCCK−８で実施した。
試験法の記載 1. 末梢CCK−受容体での試験物質の結合能力の測定 末梢CCK−受容体での式Ｉの化合物の親和性をラツテ
の膵臓ホモジネートで試験管内測定する。試験物質によ
る末梢CCK−受容体での生理学的に重要なオクタペプチ
ドCCK−８の結合の抑制を測定する。
受容体−結合研究をフアン・デユーク（Van Dijk）等
の方法（J.Neuroscience、４巻、（1984年）、1021〜10
33頁）の変法により実施し、この際プロテアーゼ阻害剤
として大豆トリプシン阻害剤（Sojabohnentrypsininhib
itor（＝SBTI））を使用する。トリチウムで標識したCC
K−８として、アメルシヤム社（Fa.Amersham Int.）製
の３〔Ｈ〕−CCK−８、Code TRK775、比活性60〜90Ci/m
molを使用する。
断頭により殺した、体重150〜300gのオスのウイスタ
ー（Wister）−ラツテの全膵臓から脂肪組織を除去しか
つ氷冷した試験緩衝液（２−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル）−ピペラジン−１−イル〕エタンスルホン酸（＝
HEPES）10ミリモル、塩化ナトリウム130ミリモル、塩化
マグネシウム５ミリモル、バシトラシン0.02％、SBTI0.
01％、pH7.4）の50倍の容量中でキネマチカ・ポリトロ
ン型（Typ Kinematica Polytron）のホモジナイザーで1
5秒間均質化する。次いでホモジネートを10分間48000g
で遠心分離する。この洗浄法をくり返す。最後に遠心分
離の後にペレツトの形で各々得られる残分をその500倍
の試験緩衝液容量中で懸濁させかつ直ちに測定のために
使用する。
結合実験のために組織ホモジネート500μを試験緩
衝液50μ又は検査すべき化合物の溶液50μと共にか
つ３〔Ｈ〕−CCK−８−溶液50μと共に（最終濃度0.3
nM）恒温に保つ。非特異的結合としてCCK−８（0.1μmo
l）が取り込まれる。恒温保持時間は25℃で90分間であ
る。全化合物は種々の濃度で各３回測定される。
試験物質溶液として、60×10-4−モルの基準水溶液の
適当な希釈により製造する水溶液を使用する。水に難溶
性の試験物質を先ず96％のエタノール中に溶かしかつこ
の溶液を、試験すべき溶液中でエタノール濃度が1.6容
量％を越さないような量の水で希釈する。
結合したかつ遊離の３〔Ｈ〕−CCK−８の分離をガラ
ス繊維瀘過器を介する瀘過によつて実施する。HEPES−
溶液各3mlでの２回の洗浄後、瀘過器をシンチレーシヨ
ン溶液（パツカード社（Fa.Packard）のシンチレーシヨ
ン溶液SAVE）中で一夜暗所に置きかつパツカード社の液
体−シンチレーシヨン計数器（Typ tricarb1500C）中で
計数する。各試験物質のIC50として、受容体でのトリチ
ウム化CCK−８の特異的結合の50％の抑制を作用する濃
度を測定する。これからチエング−プルソフ−平衡（Ch
eng−Prusoff−Gleichung）により相応するPKi−値が算
出される。
次の表Ａに前記の試験法により得る末梢CCK−受容体
への試験物質の親和性についてのPKi−値を示す。式Ｉ
の化合物について示された例番号は次の製造例に依る。
2. 最小毒性用量の測定 20〜25g重量のオスのマウスに試験物質300mg/kgの最
高用量を経口で投与する。動物を３時間慎重に毒性症状
について観察する。適用後、24時間に渡つて付加的に全
症状及び死亡を記録する。付随症状を同様に観察しかつ
記録する。死亡又は強い毒性症状が観察される場合に
は、他のマウスに次第に少なくした用量を投与する。死
亡又は強い毒性症状を引き起こす最低用量を最小毒性用
量として次の表Ａに示す。
3. CCK−誘発の胃の空化障害への試験物質の作用の検
査 CCK−投与は、胃から十二指腸への粥状食物の幽門通
過の移送が広汎に遮断される結果をもたらす。このCCK
の遮断効果を解除するための試験物質の効力を検査す
る。
体重20〜25gのNMRI−種のメスのマウスを各10匹の動
物群で使用する。24時間の絶食後（飲料水は任意に）、
１％のチロース（TyloseR）−溶液（＝メチルセルロー
ス）10ml/体重kgの容量中に又はグリセリン５％、ポリ
エチレングリコール400（87％）及び水８％を含有する
溶解助剤溶液10ml/体重kgの容量中に懸濁させた試験物
質投与量を動物に経口で与える。対照群は各々チロース
Ｒ−溶液又は溶解助剤ポリエチレングリコールを含有す
る溶液のみを保有する。60分間後に動物にCCK−８（80
μg/kg）を皮下注射する。更に５分間後に動物に泥状炭
（２％のチロース溶液中炭５％）各0.3mlを経口で投与
する。５分間後にマウスを殺しかつ解剖を行う。泥状炭
が十二指腸へ前進しているか否かを検査する。
対照条件下でCCK−投与なしの全マウスにおいて泥状
炭を十二指腸中で見い出すが、CCK−投与の対照動物群
では十二指腸への食物粥の移送は阻害されていてかつ動
物の高々５％においては十二指腸内に痕跡量の泥状炭を
見い出す。動物の何％において、試験物質の投与後に、
CCK−効果が解除されているか及び泥状炭が十二指腸で
見い出されるかを検査する。
次の表Ｂにおいて、少なくとも動物の40％においてCC
K−効果の阻止を示す、前記の検査記載により得られる
試験物質の投与結果を挙げる。表から明らかなように、
物質の有効性は溶解助剤としてPEG400を含有する溶液で
の投与により屡々実際に強化され得る。
4. CCK−誘発の胆嚢空化への物質の抑制作用の試験 CCKは胆嚢筋肉系の収縮及び従つて胆嚢の空化を作用
する。このことはCCKで処理されなかつた対照動物に比
べて胆嚢の重量減少に結びつく。0.1μg/kgのCCK−８−
腹腔内投与は胆嚢の初重量の約1/10にまでの重量減少に
なりうる。
体重20〜25gのNMRI−種のメスのマウスを各々10匹の
動物群で使用する。24時間の絶食後（飲料水は任意
に）、１％のチロースＲ−溶液（＝メチルセルロース）
10ml/体重kgの容量中に又はグリセリン５％、ポリエチ
レングリコール400（87％）及び水８％を含有する溶解
助剤溶液10ml/体重kgの容量中に懸濁させた試験物質用
量を動物に経口で与える。２つの対照群は各々チロース
Ｒ−溶液又は溶解助剤ポリエチレングリコールを含有す
る溶液のみを保有する。対照群の１つ及び試験物質で処
理した全動物に60分間後にCCK−８（0.1μg/kg）を腹腔
内（i.p.）注射する。
CCK−８−投与の５分間後に、マウスを殺し、胆嚢を
取り出しかつ秤量する。
次の表Ｃに試験物質により作用される、胆嚢重量への
CCK−８−効果の抑制（％）を示す。
表Ｂ及びＣのデータの比較は、胆嚢での物質のCCK−
拮抗作用が、CCK−誘発の胃の空化障害に対して有効な
用量範囲以上の約数倍にある用量ではじめて認められる
ことを示す。
使用すべき用量は各々種々でありかつ当然処置すべき
症状、使用される物質及び適用形の種類に依り変えられ
得る。例えば腸管外組成物は経口製剤よりも一般に少な
い作用物質を含有する。しかしながらより大きな哺乳動
物、特にヒトにおける適用には１回用量当り５〜50mgの
作用物質含量を有する薬剤形が一般に好適である。
治療剤として式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性
の酸付加塩は常用の製薬学的助剤と共にガレヌス学製
剤、例えば錠剤、カプセル剤、坐薬又は溶液中に含有さ
れていてよい。式Ｉの化合物は製薬学で常用の助剤を含
有する溶液中での良好な溶解性及び高い吸収性を特徴と
する。ガレヌス学製剤は自体公知の方法で、常用の固体
の賦形物質、例えば乳糖、澱粉又は滑石又は液体の希釈
剤、例えば水、脂肪油又は流動パラフインの使用下及び
製薬学的に常用の助剤、例えば錠剤砕解剤又は保存剤の
使用下で製造され得る。
次の実施例につき本発明を詳説するが、これに限定さ
れるものではない。
〔実施例〕
例1: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）−アミノ〕−８−メトキシ−１
−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジアゼピン Ａ） N1−メチル−N1−（３−メトキシフエニル）−２
−ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパン43g及びトリエチ
ルアミン31mlをジクロルメタン280ml中に溶かした。溶
液中にジクロルメタン20ml中の塩化ベンゾイル24.4mlの
溶液を氷冷下で徐々に滴加した。反応混合物を室温で1.
5時間攪拌した。引続き後処理のために反応溶液を水で
かつ塩化ナトリウム溶液で洗浄しかつ溶剤を蒸発除去し
た。残渣として粗製のN1−メチル−N1−（３−メトキシ
フエニル）−N2−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−1,3−
ジアミノプロパン70.0gが残留した。トルオール／イソ
プロパノールからの再結晶後に得られる純粋な生成物は
融点87〜89℃を有した。
Ｂ） 前記で得る生成物64gを酸化三塩化燐（Phosphoro
xidtrichlorid）64ml中で1 1/2時間油浴中で130℃の浴
温で反応させた。引続き冷却し、ジクロルメタンで希釈
しかつ溶液に氷水を加えた。有機相を分離し、水で数回
洗浄し、次いで希水酸化ナトリウム溶液で処理し、再び
水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ濃縮蒸
発させた。残渣として、２−クロルメチル−１−メチル
−８−メトキシ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン約60％及び３−クロル−１−メ
チル−９−メトキシ−６−フエニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾジアゾシン約40％よりなる混合物
を含有する油状の粗生成物56.7gを得た。ベンゾジアゾ
シン−成分の異性化のために粗製混合物をテトラクロル
エタン222ml中で30分間還流加熱した。引続きテトラク
ロルエタンを蒸発除去しかつ残留する２−クロルメチル
−１−メチル−８−メトキシ−５−フエニル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを精製なしに次の
反応工程で更に加工した。
Ｃ） 前記で得られる生成物56.7gをジクロルメタン285
ml中に溶かした。この溶液に32％の塩酸水322ml、水248
1ml及びジクロルメタン255mlを添加した。引続き水660m
l中の過マンガン酸カリウム32.4gの溶液を滴加し、この
際内部温度を15℃以下に氷冷によつて保つた。次いで、
反応混合物を更に半時間室温で攪拌した。後処理のため
に反応混合物に固体の重炭酸ナトリウムを少量ずつ中性
化にまで添加した。次いで溶液からアスベスト泥（市販
品テオリツト（TheoritR）を介して生成した沈殿を吸引
瀘過し、ジクロルメタン相を分離しかつ水相を再度ジク
ロルメタンで抽出した。合一したジクロルメタン抽出物
を希苛性ソーダ溶液でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムを介して乾燥しかつ濃縮蒸発させた。粗生成
物55gを得た。粗生成物から珪酸ゲルでのカラムクロマ
トグラフイーにより僅かに高めた圧力下で（フラツシユ
（Flash）−クロマトグラフイー）溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチルエステル4:6の使用下で純粋な１
−メチル−８−メトキシ−２−オキソ−５−フエニル−
2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを単離し
た。油状の純粋な生成物15.5gを得た。
Ｄ） 前記の生成物15.5gをトルオール293ml中に懸濁さ
せた。この懸濁液を−20℃に冷却しかつ次いでカリウム
−ｔ−ブチラート16.4gを攪拌下で添加しかつ混合物を
更に15分間攪拌した。次いで、反応混合物の温度が、０
℃以下に保たれているように徐々に亜硝酸イソアミル9.
4mlを冷却下で添加した。引続き更に30分間０℃で攪拌
した。次いで反応溶液を後処理のために、氷冷水586m
l、氷酢酸29ml及び酢酸エチルエステル586mlよりなる混
合物中に攪拌下で加えた。強力に混合攪拌しかつ次いで
有機相を分離しかつ水相を再度酢酸エチルエステルで抽
出した。合一した有機相を水で洗浄しかつ蒸発濃縮し
た。粗生成物21gを得た。これをトルオール／エタノー
ルから結晶させた。この結晶を分離しかつ母液を再度フ
ラツシユ−クロマトグラフイーにより珪酸ゲル100gを介
して溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル
4:6の使用下で粗製しかつ蒸発濃縮した。残渣をエタノ
ールから結晶させかつ前記の結晶と合一させた。融点20
6〜207℃を有する３−ヒドロキシイミノ−１−メチル−
８−メトキシ−２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒ
ドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン9.5gを合計して得
た。
Ｅ） 前記で得た生成物9.5gを氷酢酸700ml及びトリフ
ルオル酢酸80mlよりなる混合物中に加えた。反応混合物
を40℃（内部温度）に加熱しかつ合計して亜鉛末6.9gを
少量ずつ攪拌下で添加し、混合物を更に２時間40℃で攪
拌しかつ次いで再度亜鉛末1gを添加しかつ更に1 1/2時
間40℃で攪拌した。後処理のために混合物をトルオール
で希釈し、冷却させかつつ濃縮蒸発させた。残つた残渣
をジクロルメタン中に入れ、炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄した。固体をテオリツトＲを介して吸引瀘過
し、溶液を乾燥しかつ濃縮蒸発させた。粗製の３−アミ
ノ−１−メチル−８−メトキシ−２−オキソ−５−フエ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン8.1g
を得て、これを精製なしに次の反応工程Ｈで更に加工し
た。
Ｆ） 1,2,3,4−テトラヒドロキノリン150gを氷酢酸1.2
5中に溶かした。この溶液に水300ml中の亜硝酸ナトリ
ウム80gの溶液を内部温度約15℃に氷浴中で冷却下で加
えかつ反応混合物を45分間更に攪拌した。生成したＮ−
ニトロソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを含有する
反応溶液に亜鉛末300gを少量ずつ1.5時間中に加え、こ
の際反応混合物を氷浴中での冷却により内部温度15〜20
℃に保つた。引続き水1.75及び32％の塩酸水1.25を
混合物に加えかつ更に1.5時間攪拌した。生成したＮ−
アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン及び亜鉛塩を
含有する酸性の反応混合物に、ピルビン酸エチルエステ
ル130gを加えかつ混合物を1 1/2時間還流加熱しかつ引
続き更に16時間放置した。この際、中間で生じたヒドラ
ゾンをその場で縮合させて4H−ピロロ〔2,2,1−ij〕−
5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステ
ルにした。後処理のために反応混合物を２回、合計して
ジクロルメタン５で抽出し、ジクロルメタン抽出物を
合一し、２回合計して水１で洗浄し、硫酸ナトリウム
を介して乾燥させかつ濃縮する。粗製の4H−ピロロ〔3,
2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸エ
チルエステル280gを得て、これを珪酸ゲルでのクロマト
グラフイーにより溶離剤としてジクロルメタンの使用下
で精製した。融点70〜72℃を有する精製された生成物15
1.8gを得た。
Ｇ） 4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸エチルエステル39gをエタノール40m
l中に溶かしかつこの溶液を水20ml及びエタノール145ml
よりなる混合物中の水酸化カリウム11.3gの溶液に室温
で加えた。反応混合物を室温で90分間攪拌しかつ次いで
10℃に冷却した。生成した固体を吸引瀘過しかつエタノ
ール各30mlで３回洗浄した。母液を半分に濃縮しかつそ
の際生じる固体を同様に分離しかつエタノールで洗浄し
た。
全ての固体を水150ml中に溶かしかつこれから濃塩酸
での溶液の酸性化により酸を沈殿させた。沈殿した酸を
分離し、水各40mlで３回洗浄しかつ60℃で乾燥させた。
融点212〜213℃（分解（Ｚ））を有する4H−ピロロ〔3,
2,1−ij〕−5.6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸3
2.4gを得た。
Ｈ） 4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸5.4g及びトリエチルアミン3.67mlを
ジクロルメタン119ml中に溶かした。溶液を−20℃に冷
却しかつメタンスルホン酸クロリド2.08mlを攪拌下で徐
々に滴加しかつ反応混合物を15分間−20℃で更に攪拌し
た。メタンスルホン酸及び4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−
5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸よりなる混合
無水物を含有する反応溶液に、ジクロルメタン100ml中
のＥ工程で得た３−アミノ−１−メチル−８−メトキシ
−２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン8g及びトリエチルアミン3.67mlの溶
液を攪拌下で−15℃〜−20℃の温度で滴加し、反応混合
物を更に30分間−15℃で攪拌しかつ徐々に（１時間以内
で）室温に加温させた。後処理のために反応混合物を水
で希釈し、ジクロルメタン相を分離し、重炭酸ナトリウ
ム溶液でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥させ、瀘過しかつ濃縮蒸発させた。残渣として
粗製の表題化合物14.3gを得た。粗生成物を珪酸ゲル700
gでのカラムクロマトグラフイーにより僅かに高めた圧
力下で（フラツシユ−クロマトグラフイー）溶離剤とし
てシクロヘキサン／酢酸エチルエステル1:1の使用下で
精製した。精製した生成物6.1gを得た。これをジクロル
メタンを少量添加したエタノール25mlから結晶させかつ
この結晶を２日間80℃で乾燥した。融点175〜178℃を有
するラセミ体の３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6
−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−８
−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−
1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン3.3gを得
た。
例2: ３−〔（4H−ピロロ−〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−８−メトキシ−
１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジ
ヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピンの光学的異性体の製造 2a:（−）−異性体の、旋光度▲〔α〕20 D▼＝−88.2゜
（ｃ＝0.5ジクロルメタン中）。
Ａ） ラセミ体の３−アミノ−１−メチル−８−メトキ
シ−２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン（例1Eにより製造）30.5gをジメ
チルホルムアミド190ml中に溶かした。この溶液に水分
遮断下で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−フエニル
アラニン（＝BOC−Ｄ−フエニルアラニン）28.8g、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール15g、１−エチル−３−
〔３−（ジメチルアミノ）−プロピル〕−カルボジイミ
ド−塩酸塩20.7g及びトリエチルアミン15mlを順に加え
た。反応混合物を30分間室温で攪拌した。後処理のため
にジメチルホルムアミドを減圧下で留去しかつ残渣を酢
酸エチルエステル中に溶かした。溶液を10％のクエン酸
水溶液で振出し、相を別々に分離し、水相を酢酸エチル
エステルで再度抽出しかつ引続いて合一した有機相を10
％の苛性ソーダ水溶液、水及び食塩水溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムを介して乾燥しかつ瀘過した。溶剤の留去
後に、粗生成物66gを得て、これを珪酸ゲル700gを介す
るフラツシユ−クロマトグラフイーにより溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチルエステル1:1の使用下で再
度精製した。溶剤の濃縮蒸発後、1,1−ジメチルエチル
−Ｎ−｛（Ｒ）−２−〔（2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フエニル−８−メトキシ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−アミノ〕−２−オキ
ソ−１−ベンジルエチル｝−カルバメート60gを1:1ジア
ステレオマー混合物として得た。
Ｂ） 前記で得たジアステレオマーのアミド−混合物60
gを酢酸エチルエステル480ml中に溶かした。アミドから
BOC−保護基の離脱のために、溶液に気体の塩化水素を
飽和しかつ反応混合物を30分間攪拌した。この際、
（−）−旋光性のジアステレオマーがその中に富化され
ている遊離されたアミンの塩酸塩の結晶が生成した。結
晶を吸引瀘過した。エタノールからの３回の再結晶で、
ジアステレオマー純粋の、ジクロルメタン溶液中で
（−）−旋光性の３−フエニル−２−アミノ−Ｎ−（2,
3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル
−８−メトキシ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−プロピオン酸アミドの塩酸塩を得た。塩基の遊離
のために、塩酸塩に10％の苛性ソーダ溶液を加えかつ塩
基を酢酸エチルエステルで水相から抽出した。有機相の
洗浄、乾燥及び濃縮蒸発後、ジアステレオマー純粋の３
−フエニル−２−アミノ−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−８−メトキシ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−プロピオン酸
アミド18.4gを得た。旋光度▲〔α〕20 D▼＝−30.6゜
（ｃ＝0.5ジクロルメタン中）。
Ｃ） 前記で得た、ジクロルメタン溶液中（−）−旋光
性のジアステレオマー純粋のアミド18.4gをジクロルメ
タン100ml中に溶かした。水分遮断下でこの溶液にフエ
ニルイソチオシアネート5.4mlを加えかつ反応混合物を1
0分間室温で攪拌した。次いでジクロルメタンを減圧下
で留去し、かつ残つた残渣を珪酸ゲル500gを介するフラ
ツシユ−クロマトグラフイーにより溶離剤としてシクロ
ヘキサン／酢酸エチルエステルの使用下に精製した。溶
剤の濃縮蒸発後に起泡性樹脂を得て、これをエタノール
から結晶させた。融点138〜160℃を有するN1−フエニル
−N2−｛２−〔（2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フエニル−８−メトキシ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−アミノ〕−２−オキソ−１−
（ベンジル）−エチル｝−チオ尿素20.1gを得た。旋光
度▲〔α〕20 D▼＝−11.2゜（ｃ＝0.5メタノール中）。
Ｄ） 前記で得たチオ尿素−生成物20gにトリフルオル
酢酸30.7mlを加えかつ反応混合物を20分間50℃に加熱し
た。次いでトリフルオル酢酸を減圧下で留去し、残つた
残渣をジクロルメタンで２回発煙処理し（abgerauch
t）、ジクロルメタン中に新たに溶解しかつ精製のため
に珪酸ゲル500gでのフラツシユ−クロマトグラフイーに
かけ、この際展開剤として先ずシクロヘキサン／酢酸エ
チルエステル1:1よりなる混合物及び次いでジクロルメ
タン／メタノール／酢酸／水90:10:1:1よりなる混合物
を使用した。得た、（−）−３−アミノ−2,3−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−８−メト
キシ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンのヒドロトリフルオ
ロアセテートを、ジクロルメタン中に溶かし、アミンの
遊離のために溶液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えかつ
反応混合物をジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタ
ン相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、瀘過
し、溶剤を減圧下で留去し、かつ残留した塩基を乾燥し
た。起泡性の（−）−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フエニル−８−メトキシ−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン8.5gを得た。旋光度▲
〔α〕20 D▼＝−171.2゜（ｃ＝0.5ジクロルメタン
中）。
Ｅ） 例1H）に記載した方法に依り、前記で得た（−）
−３−アミノ−１−メチル−８−メトキシ−２−オキソ
−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピンを、ジクロルメタン中の4H−ピロロ〔3,2,1−i
j〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸4.9g及び
メタンスルホン酸クロリド1.85mlよりなる混合無水物を
含有する反応溶液と反応させた。反応混合物を例1H）に
記載したように後処理した。フラツシユ−クロマトグラ
フイー精製後、精製された結晶性生成物9.0gを得た。こ
れを場合により存在するエナンチオマー不純物の除去の
ために、メタノールから更に２回及びエタノールから１
回再結晶させる。融点201〜205℃及び旋光度▲〔α〕20
D▼＝−88.2゜（ｃ＝0.5ジクロルメタン中）を有するエ
ナンチオマー純粋の（−）−３−〔（4H−ピロロ〔3,2,
1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−
アミノ〕−８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５
−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピ
ン6.7gを得た。
2b:ジクロルメタン中（＋）−旋光性の３−〔（4H−ピ
ロロ−〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボニル）−アミノ〕−８−メトキシ−１−メチル−２
−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジアゼピン。
Ａ） 2aB）でジアステレオマー純粋の塩酸塩の製造の
際に得た母液を、他のジアステレオマーの塩酸塩の収得
のために濃縮蒸発した。得た塩酸塩をアセトニトリル及
び酢酸イソプロピルよりなる混合物から４回再結晶させ
た。この塩酸塩から、前記の方法により、旋光度▲
〔α〕20 D▼＝＋162.6゜（ｃ＝0.5メタノール中）を有
する、ジアステレオマー純粋の、メタノール性溶液中
（＋）−旋光性の３−フエニル−２−アミノ−Ｎ−（2,
3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル
−８−メトキシ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−プロピオン酸アミド14.5gを得た。
Ｂ） 前記で得た、メタノール性溶液中で（＋）−旋光
性のアミド14,5gを、例2aC）に依り、ジクロルメタン中
のフエニルイソチオシアネート4.3mlと反応させた。反
応混合物を例2aC）に記載したように後処理した。N1−
フエニル−N2−｛２−〔（2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フエニル−８−メトキシ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−アミノ〕−２−オキ
ソ−１−（ベンジル）−エチル｝−チオ尿素18.6gを得
た。旋光度▲〔α〕20 D▼＝＋60.2゜（ｃ＝0.5メタノー
ル中）。
Ｃ） 前記で得たチオ尿素−生成物18.5gを、例2aD）に
依り、トリフルオル酢酸28.4mlと反応させた。得られ
た、（＋）−３−アミノ−2,3−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フエニル−８−メトキシ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピンのヒドロトリフルオロアセテートか
ら、例2aD）に依り、アミンを遊離させた。（＋）−３
−アミノ−2,3−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フエニル−８−メトキシ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン7.7gを得た。旋光度▲〔α〕20 D▼＝＋143.8゜（ｃ
＝0.5ジクロルメタン中）。
Ｄ） 例1H）に記載した方法に依り、前記で得た、
（＋）−３−アミノ−１−メチル−８−メトキシ−２−
オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン5.0gを、ジクロルメタン中の３−〔（4H−
ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボン酸3.49g及びメタンスルホン酸クロリド1.32mlよ
りなる混合無水物を含有する反応溶液と反応させた。反
応混合物を例1H）に記載したように後処理した。粗生成
物10gを得た。フラツシユ−クロマトグラフイー精製後
に、場合により存在するエナンチオマー不純物の除去の
ためにメタノールから３回再結晶させた。融点201〜205
℃を有するエナンチオマー純粋の（＋）−３−〔（4H−
ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カ
ルボニル）−アミノ〕−８−メトキシ−１−メチル−２
−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジアゼピン3.4gを得た。旋光度▲〔α〕20 D▼＝＋8
8.4゜（ｃ＝0.5ジクロルメタン中）。
例3: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）−アミノ〕−１−ｎ−ペンチル
−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジアゼピン Ａ） ２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン10gをテトラヒドロフラン100m
l中に窒素雰囲気下で溶かした。この溶液に、80％の油
状懸濁液の形で水素化ナトリウム1.4gを窒素雰囲気下で
少量ずつ添加しかつ反応混合物を30分間還流加熱した。
沃化ペンタン9.2g（＝5.5ml）を徐々に滴加し、混合物
を更に1.5時間還流加熱しかつ次いで再度油状懸濁液の
形で水素化ナトリウム0.3gを添加しかつ更に10分間後に
再度沃化ペンタン5.5mlを添加しかつ混合物を更に１時
間還流加熱した。後処理のために反応混合物に氷水を加
え、ジクロルメタンで希釈し、水相を分離し、有機相を
水で中性洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過
しかつ濃縮蒸発する。粗生成物13.5gを得て、これを珪
酸ゲル約300gを介するフラツシユ−クロマトグラフイー
により溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステ
ル1:1の使用下で精製した。精製した生成物をシクロヘ
キサンから結晶させかつ乾燥させた。融点93〜95℃を有
する純粋な２−オキソ−１−ｎ−ペンチル−５−フエニ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン6.2gを
得た。
Ｂ） 前記の生成物6.5gをトルオール122ml中に懸濁さ
せた。懸濁液を−20℃に冷却しかつ次いでカリウム−ｔ
−ブチラート5.88gを攪拌下で添加しかつ混合物を例1D
に記載したように亜硝酸−ｔ−ブチル2.84mlと反応させ
た。反応混合物を例1Dにおけるように後処理した。この
際、融点188〜191℃を有する３−ヒドロキシイミノ−２
−オキソ−１−ｎ−ペンチル−５−フエニル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン4.7gを得た。
Ｃ） 前記で得た生成物4.6gを氷酢酸328ml及びトリフ
ルオル酢酸37.6mlよりなる混合物中に溶かしかつ例1Eに
記載したように亜鉛末合計して3.1gで還元した。反応混
合物を例1Eにおけるように後処理した。粗製の３−アミ
ノ−２−オキソ−１−ｎ−ペンチル−５−フエニル−2,
3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン4.2gを得て、
これを精製せずに更に加工した。
Ｄ） ジクロルメタン60ml中のメタンスルホン酸及び4H
−ピロロ−〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸よりなる混合無水物を含有する反応溶液
に、ジクロルメタン50ml中の前記で得た生成物4.2g及び
トリエチルアミン1.77mlの溶液を、例1H）に記載した方
法により−15℃〜−20℃の温度で滴加した。反応混合物
を例1H）に記載したように後処理した。白色の起泡性樹
脂状物として３−〔（4H−ピロロ−〔3,2,1−ij〕−5,6
−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−２
−オキソ−１−ｎ−ペンチル−５−フエニル−1H−2,3
−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン3.9gを得た。
IR−スペクトル:1682cm-1、1662cm-1、1524cm-1、1499c
m-1。
例4: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）−アミノ〕−１−メチル−２−
オキソ−５−シクロヘキシル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジアゼピン Ａ） N1−メチル−N1−フエニル−２−ヒドロキシ−1,
3−ジアミノプロパン75.6g及びトリエチルアミン65mlを
ジクロルメタン600ml中に溶かした。この溶液中にジク
ロルメタン50ml中のシクロヘキシルカルボン酸クロリド
61mlの溶液を氷冷下で徐々に滴加した。反応混合物を1.
5時間室温で攪拌した。引続き、反応溶液を後処理のた
めに水でかつ塩化ナトリウムで洗浄しかつ溶剤を蒸発除
去した。残渣として粗製のN1−メチル−N1−フエニル−
N2−シクロヘキシルカルボニル−２−ヒドロキシ−1,3
−ジアミノプロパン131gが残つた。この粗生成物をトル
オールから再結晶させ、エーテルで洗浄しかつ乾燥し
た。融点86〜88℃を有する純粋の生成物113.8gを得た。
Ｂ） 前記で得た生成物87gを酸化三塩化燐174ml中で浴
温130℃の油浴中で２時間反応させた。引続き冷却し、
ジクロルメタンで希釈しかつ溶液に氷水を加えた。有機
相を分離し、水で数回洗浄し、次いで希水酸化ナトリウ
ム溶液で処理し、再び水で洗浄し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥しかつ濃縮蒸発した。残渣として、２−クロル
メチル−１−メチル−５−シクロヘキシル−2,3−ジヒ
ドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン約40％及び３−クロ
ル−１−メチル−６−シクロヘキシル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾジアゾシン約60％よりなる混合
物を含有する油状の粗生成物76.1gを得た。ベンゾジア
ゾシン−成分の異性化のために、粗混合物をテトラクロ
ルエタン300ml中で30分間還流加熱した。引続きテトラ
クロルエタンを蒸発除去しかつ残留した２−クロルメチ
ル−１−メチル−５−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾジアゼピンを精製なしに次の反応工程で更
に加工した。
Ｃ） 前記で得た生成物19.0gをジクロルメタン103ml中
に溶かした。この溶液に32％の塩酸水116ml、水882ml及
びジクロルメタン91mlを添加した。引続き水238ml中の
過マンガン酸カリウム11.65gの溶液を滴加し、この際氷
冷によつて内部温度を15℃以下に保つた。反応混合物を
1.5時間室温で攪拌した。次いで水50ml中に過マンガン
酸カリウム2gを再度溶かし、滴加しかつ混合物を更に１
時間室温で攪拌した。後処理のために反応混合物に固体
の重炭酸ナトリウムを中和するまで少量ずつ添加した。
次いでジクロルメタン相を分離しかつ水相をジクロルメ
タンで再度抽出した。合一したジクロルメタン抽出物を
希苛性ソーダ溶液でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを介して乾燥しかつ濃縮蒸発した。粗生成物55
gを得た。粗生成物から珪酸ゲル1kgを介するカラムクロ
マトグラフイーによりやや高めた圧力下で（フラツシユ
−クロマトグラフイー）溶離剤としてシクロヘキサン／
酢酸エチルエステル1:1の使用下で純粋な１−メチル−
２−オキソ−５−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピンを単離し、エーテルから結晶
させかつ乾燥した。融点98〜100℃を有する純生成物2.3
gを得た。
Ｄ） 前記の生成物8.9gをトルオール201ml中に懸濁さ
せた。懸濁液を−20℃に冷却しかつ次いでカリウム−ｔ
−ブチラート9.63gを攪拌下で添加しかつ混合物を更に
もう15分間攪拌した。次いで亜硝酸イソアミル5.5ml
を、反応混合物の温度が０℃以下で留まつているように
徐々に冷却下で添加した。引続き更に30分間０℃で攪拌
した。次いで反応溶液を後処理のために、氷冷水347m
l、氷酢酸16.7ml及び酢酸エチルエステル347mlよりなる
混合物中に攪拌下で加えた。強力に攪拌混合しかつ次い
で有機相を分離しかつ水相を再度酢酸エチルエステルで
抽出した。合一した有機相を水で洗浄しかつ濃縮蒸発し
た。残渣をトルオール中に入れかつトルオール／エタノ
ールから再結晶させた。粗生成物12.4gを得た。これを
珪酸ゲル500gを介するフラツシユ−クロマトグラフイー
により更に精製し、この際、溶離剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチルエステルを先ず1:1の割合で、次いで4:6
の割合で使用した。得た生成物をエタノールから結晶さ
せた後に、融点205〜210℃を有する３−ヒドロキシイミ
ノ−１−メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン4.4gを得た。
Ｅ） 前記で得た生成物4.4gを氷酢酸375ml及びトリフ
ルオル酢酸42.3mlよりなる混合物中に加えた。反応混合
物を40℃に加熱し（内部温度）かつ亜鉛末合計して2.36
gを少量ずつ攪拌下で添加し、混合物を更に２時間40℃
で攪拌しかつ次いで再度亜鉛末1.1gを添加しかつ更に1
1/2時間40℃で攪拌した。後処理のために混合物をトル
オールで希釈し、冷却させかつ濃縮蒸発した。残つた残
渣をジクロルメタン中に入れ炭酸ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、乾燥しかつ濃縮蒸発した。組製の３−アミ
ノ−１−メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−2,
3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン4.0gを得て、
これを精製なしに次の反応工程で更に加工した。
Ｆ） 4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸（例1F〜1Gにより得る）2.92g及び
トリエチルアミン1.99mlをジクロメタン64ml中に溶かし
た。この溶液を−20℃に冷却しかつメタンスルホン酸ク
ロリド1.13mlを攪拌下で徐々に滴加しかつ反応混合物を
15分間−20℃で更に攪拌した。メタンスルホン酸及び4H
−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−
カルボン酸よりなる混合無水物を含有する反応溶液に、
ジクロルメタン54ml中のＥ工程で得た３−アミノ−１−
メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−2,3−ジヒ
ドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン4.0g及びトリエチル
アミン1.99mlの溶液を攪拌下で−15℃〜−20℃の温度で
滴加し、反応混合物を更に30分間−15℃で攪拌しかつ徐
々に（１時間以内で）室温に加温した。後処理のために
反応混合物を水で希釈し、ジクロルメタン相を分離し、
重炭酸ナトリウム溶液でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸
ナトリウムを介して乾燥し、濾過しかつ濃縮蒸発した。
残渣として粗製の表題化合物7.6gを得た。粗生成物を珪
酸ゲル400gでのカラムクロマトグラフイーに依りやや高
めた圧力下で（フラツシユ−クロマトグラフイー）溶離
剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル1:1の使
用下で精製した。精製した生成物をエタノールから結晶
させかつ乾燥した。融点147〜152℃を有する３−〔（4H
−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−
カルボニル）−アミノ〕−１−メチル−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジ
アゼピン1.5gを得た。
例5: ３−〔（８−フルオル−4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6
−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−２
−オキソ−１−メチル−５−フエニル−1H−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジアゼピン ８−フルオル−4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸0.99g、２−クロル−１
−メチルピリジニウムヨージド1.4g、トリエチルアミン
1.1ml及び３−アミノ−２−オキソ−１−メチル−５−
フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
1.2gをジクロルメタン120ml中に溶かしかつ反応混合物
を１時間還流煮沸した。後処理のために反応混合物を冷
却し、５％の重炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を
分離しかつ水相をジクロルメタンで再度抽出した。合一
したジクロルメタン抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾
燥しかつ溶剤を減圧下で留去した。残渣として残つた粗
製の表題化合物を珪酸ゲルでのカラムクロマトグラフイ
ーによりジクロルメタン／メタノール99:1の使用下で精
製した。融点181〜182℃を有する３−〔（８−フルオル
−4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−
２−カルボニル）−アミノ〕−２−オキソ−１−メチル
−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジア
ゼピン1.5gを得た。
例6: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）−アミノ〕−１−メチル−２−
オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジアゼピン Ａ） ２−アミノベンゾフエノン98.6gをジクロルメタ
ン650ml及び水50mlよりなる混合物中に溶かした。この
混合物にジクロルメタン150ml中の臭化ブロムアセチル1
16.1gの溶液を−10℃の温度で滴加した。引続き反応混
合物を更に２時間室温で攪拌した。後処理のために反応
混合物に水を加え、有機相を分離し、水で再度洗浄し、
乾燥しかつ減圧下で濃縮蒸発した。残渣として残つた粗
生成物をエーテル／石油エーテルから結晶させた。融点
96〜98℃を有する２−〔（２−ブロムアセチル）−アミ
ノ〕−ベンゾフエノン142gを得た。
Ｂ） 前記で得た２−〔（２−ブロムアセチル）−アミ
ノ〕−ベンゾフエノン71gをメタノール500ml中に溶かし
た。この溶液にメタノール1.2中のアンモニア75gの溶
液を10℃の温度で滴加した。引続き反応混合物を先ず1.
5時間室温で攪拌しかつ次いで２時間還流加熱した。後
処理のためにメタノールを減圧下で留去し、残渣をジク
ロルメタン中に溶かし、溶液を10％の苛性ソーダ水溶液
でかつ水で洗浄し、乾燥しかつ減圧下で濃縮した。残渣
として残つた粗生成物をメタノールから結晶させた。融
点178〜180℃を有する２−オキソ−５−フエニル−1H−
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン20gを得た。
Ｃ） 前記で得た生成物60gを無水テトラヒドロフラン
1.2中に溶かした。水分遮断下でこの溶液にカリウム
−ｔ−ブチラート34.2gを加えた。次いでテトラヒドロ
フラン75ml中の沃化メチル20.6mlの溶液を滴加しかつ反
応混合物をもう１時間室温で攪拌した。後処理のため
に、反応混合物に氷冷した塩化ナトリウム溶液を加え、
ジクロルメタンで希釈し、水相を分離し、有機相を水で
中性洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過しか
つ濃縮蒸発した。残渣として得た粗生成物をエタノール
から再結晶させた。融点154〜155℃を有する１−メチル
−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジアゼピン56gを得た。
Ｄ） 前記で得られた生成物50.4gをトルオール987ml中
に加え、−20℃に冷却しかつカリウム−ｔ−ブチラート
56.4g及び亜硝酸イソアミル32.3mlと、例1D）に記載し
た方法により反応させた。反応混合物を例1D）に記載し
たように後処理しかつ得た粗生成物をエタノールから結
晶させた。融点239〜242℃を有する３−ヒドロキシイミ
ノ−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジ
ヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン47.2gを得た。
Ｅ） 前記で得られた生成物6.8gをメタノール500ml中
に溶かした。この溶液にラネー−ニツケル12gを加え、
かつ次いで12時間水素圧６バールで室温で水素添加し
た。後処理のために触媒を濾別しかつ溶剤を減圧下で留
去した。粗製のラセミ体の３−アミノ−１−メチル−２
−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベ
ンゾビアゼピン6gを得た。これをそのベンゾールスルホ
ン酸塩への変換により更に精製するためにアセトニトリ
ル50ml中に溶かした。この溶液にアセトニトリル22ml中
のベンゾールスルホン酸3.6gの溶液を加えかつ反応混合
物を１時間室温で攪拌した。生成した結晶性の沈殿を吸
引濾過し、アセトニトリルでかつ引続きヘキサンで洗浄
しかつ次いで減圧下で乾燥した。融点224〜227℃を有す
る３−アミノ−化合物のベンゾールスルホン酸塩5.9gを
得た。アミンの遊離のために前記で得たベンゾールスル
ホン酸塩5gをジクロルメタン中に溶かしかつ溶液を炭酸
ナトリウム水溶液で振出した。遊離アミン化合物を含有
するジクロルメタン相を分離し、乾燥しかつ濃縮蒸発さ
せた。３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フエ
ニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン3.1g
を得た。
Ｆ） 4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリ
ン−２−カルボン酸0.38g、３−アミノ−１−メチル−
２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン0.50g及びトリエチルアミン0.46gをジ
クロルメタン50ml中に溶かした。この溶液に２−クロル
−１−メチルピリジニウムヨージド0.58gを加えかつ反
応混合物を１時間還流煮沸した。引続き反応混合物を例
５に記載したように後処理した。起泡性樹脂状物とし
て、３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロ
キノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−１−メチル−
２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジアゼピン0.69gを得た。13 C−NMR−スペクトル：〔ppmで記載、（シグナル多
重）〕 例7: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）−アミノ〕−１−メチル−２−
オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジアゼピンの光学的異性体の製造 7a:（−）−（3S）−３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕
−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ〕−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン Ａ） ラセミ体の３−アミノ−１−メチル−２−オキソ
−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン（製造は例6E参照）から、例2aA〜Ｄと同様にし
て、旋光度▲〔α〕20 D▼＝−230.8゜（Ｃ＝１アセトニ
トリル中）を有する（−）−（3S）−３−アミノ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジアゼピンを得た。
Ｂ） 例1Hの記載と同様な方法で、前記で得た（−）−
（3S）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
エニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン1.
7gを、ジクロルメタン中の4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−
5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸1.36g及びメタ
ンスルホン酸クロリド0.52mlよりなる混合無水物を含有
する反応溶液と反応させた。反応混合物を例1H）に記載
したように後処理した。フラツシユ−クロマトグラフイ
により精製した結晶性の生成物2.6gを得た。これをエナ
ンチオマー不純物の除去のためにメタノールから再結晶
させた。融点151〜158℃及び旋光度▲〔α〕20 D▼＝−6
1.6゜（Ｃ＝0.5メタノール中）を有するエナンチオマー
純粋な（−）−（3S）−３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−i
j〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ〕−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン1.4gを得た。
7b:（＋）−（3R）−３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕
−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミ
ノ〕−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,
3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン Ａ） 例2bA〜Ｃと同様にして、旋光度▲〔α〕20 D▼＝
＋259.1゜（Ｃ＝１アセトニトリル中）を有する（＋）
−（3R）−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−
フエニル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
3.3gを得た。
Ｂ） 前記で得た（＋）−（3R）−３−アミノ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フエニル−2,3−ジヒドロ−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン0.65gを、ジクロルメタン中の
4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２
−カルボン酸0.52g及びメタンスルホン酸クロリド0.2ml
よりなる混合無水物を含有する反応溶液と反応させた。
反応混合物を例1H）に記載したように後処理し、フラツ
シユ−クロマトグラフイ及びエタノールからの結晶化
後、融点147〜156℃を有するエナンチオマー純粋の
（＋）−（3R）−３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−
5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミノ〕
−１−メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−
ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン596mgを得た。旋光度
▲〔α〕20 D▼＝＋61.0゜（Ｃ＝0.5メタノール中）。
例8: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボニル）−アミノ〕−1,7−ジメチル
−２−オキソ−５−（２−チエニル）−1H−2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジアゼピン Ａ） N1−メチル−N1−（４−メチルフエニル）−２−
ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパン30g及びトリエチル
アミン24.2mlをジクロルメタン225ml中に溶かした。こ
の溶液にジクロルメタン50ml中のチオフエン−２−カル
ボン酸クロリド16.5mlの溶液を氷冷下で徐々に滴加し
た。反応混合物を12時間室温で放置した。後処理のため
に反応溶液を引続き水でかつ食塩水溶液で洗浄し、有機
相を分離し、乾燥しかつ溶剤を減圧下で留去した。残渣
として粗製の油状のN1−メチル−N1−（４−メチルフエ
ニル）−N2−（２−チエノイル）−２−ヒドロキシ−1,
3−ジアミノプロパン52.2gを得、これをそれ以上の精製
なしに次の反応工程で使用した。
Ｂ） 前記で得た生成物50.2gをオキシ塩化燐150ml中に
加えかつ反応混合物を90分間還流煮沸した。引続き冷却
しかつ例1B）に記載したように後処理した。２−クロル
メチル−1,7−ジメチル−５−（２−チエニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン及び３−クロル
−1,8−ジメチル−６−（２−チエニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾジアゾシンよりなる混合物を
含有する油状の粗生成物48.5gを得た。ベンゾジアゾシ
ン−成分の異性化のために、粗製の混合物をテトラクロ
ルエタン280ml中に溶かしかつ１時間還流煮沸した。引
続きテトラクロルエタンを蒸発除去し、残渣をジクロル
メタン中に溶かし、溶液を10％の苛性ソーダ溶液でかつ
引続いて水でかつ食塩水溶液で洗浄し、乾燥しかつ減圧
下で濃縮蒸発した。残つた残渣を塩化メチレン及びメタ
ノールよりなる混合物中に溶かし、溶液を珪酸マグネシ
ウム（フロリジル（FlorisilR）を介して濾過しかつ濃
縮した。２−クロルメチル−1,7−ジメチル−５−（２
−チエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン32.4gを油状物質として得て、これをそれ以上の精
製なしに次の反応工程で更に加工した。
Ｃ） 前記で得た物質13.6gを例1Cに記載した方法に依
り過マンガン酸カリウム8.2gで酸化した。反応混合物を
例1C）に記載したように後処理した。得た粗生成物をジ
クロルメタン中に溶かしかつ珪酸ゲルを介するフラツシ
ユ−クロマトグラフイーにより溶離剤としてジクロルメ
タン／メタノール95:5の使用下で精製した。油状の1,7
−ジメチル−２−オキソ−５−（２−チエニル）−2,3
−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン3.8gを得た。
Ｄ） 前記で得た生成物7.7gをトルオール210ml中に溶
かした。−20℃に冷却後、N2−雰囲気下でカリウム−ｔ
−ブチラート8.1gを添加しかつ混合物を更にもう15分間
攪拌した。次いで反応混合物の温度が０℃以下で留まつ
ているように徐々に亜硝酸イソアミル4.6mlを冷却下で
添加した。引続いて更に30分間０℃で攪拌した。後処理
のために反応混合物を、氷冷水300ml、酢酸エチルエス
テル300ml及び氷酢酸15mlの混合物中に攪拌下で加え
た。有機相を分離しかつ水相を酢酸エチルエステルで再
度抽出した。有機相を合一し、水でかつ食塩水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ減圧下で濃縮
した。３−ヒドロキシイミノ−1,7−ジメチル−２−オ
キソ−５−（２−チエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン6.5gを起泡性樹脂状物として得た。
Ｅ） 前記で得た生成物2.0gをメタノール150ml中に溶
かした。ラネー−ニツケル8gを添加しかつ引続き水素圧
４バールで7.5時間水素添加した。後処理のために触媒
を吸別しかつ溶剤を減圧下で留去した。残渣として粗生
成物1.4gが残つた。これをジクロルメタン中に入れかつ
希塩酸水溶液で抽出した。塩酸相を分離し、希苛性ソー
ダ水溶液の添加によりアルカリ性にしかつジクロルメタ
ンで抽出した。ジクロルメタン抽出物の濃縮蒸発後、３
−アミノ−1,7−ジメチル−２−オキソ−５−（２−チ
エニル）−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
0.7gを起泡性樹脂状物として得て、これを精製なしに次
の反応工程で更に加工した。
Ｆ） 前記で得た３−アミノ−1,7−ジメチル−２−オ
キソ−（２−チエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン1.15gを、ジクロルメタン中の4H−ピロ
ロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボ
ン酸0.81g及びメタンスルホン酸クロリド0.32mlよりな
る混合無水物を含有する反応溶液と、例1H）に記載した
方法に依り反応させた。反応混合物を例1H）に記載した
ように後処理した。粗生成物2.3gを得て、これをジクロ
ルメタン中に溶かしかつ珪酸ゲルを介するフラツシユ−
クロマトグラフイーにより溶離剤としてジクロルメタン
／メタノール96:4の使用下で精製した。溶剤の留去によ
り、残渣0.7gを得て、これをシクロヘキサン／酢酸エチ
ルエステルよりなる混合物から結晶させた。融点204〜2
07℃を有する結晶性の３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−i
j〕−5,6−ジヒドロキノリン−２−カルボニル）アミ
ノ〕−1,7−ジメチル−２−オキソ−５−（２−チエニ
ル）−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン0.4g
を得た。
前記の例中で記載した方法により、次の表に挙げた式
Ｉの化合物を相応する式IIの３−アミノベンゾジアゼピ
ン−誘導体のアシル化により得た。
例I: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）アミノ〕−８−メトキシ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジアゼピンを含有する錠剤 １錠当り次の組成の錠剤を製造した： ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）アミノ〕−８−メトキシ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジアゼピン 20mg トウモロコシ殿粉 60mg 乳糖 135mg ゼラチン（10％の溶液として） 6mg 作用物質、トウモロコシ殿粉及び乳糖を10％のゼラチ
ン−溶液で濃稠にした。ペースト状物を粉砕しかつ生成
した顆粒を適当な金属板上におきかつ45℃で乾燥した。
乾燥した顆粒を粉砕機の中に通しかつ混合機中で他の次
の助剤： 滑石 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg トウモロコシ殿粉 9mg と混合してかつ次いで240mgの錠剤に圧縮した。
例II: ３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）アミノ〕−８−メトキシ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジアゼピンを含有する錠剤 １錠当り次の組成の錠剤を例１に依り製造した。
３−〔（4H−ピロロ〔3,2,1−ij〕−5,6−ジヒドロキノ
リン−２−カルボニル）アミノ〕−８−メトキシ−１−
メチル−２−オキソ−５−フエニル−1H−2,3−ジヒド
ロ−1,4−ベンゾジアゼピン 20mg トウモロコシ殿粉 60mg 乳糖 135mg ゼラチン（１％の溶液として） 6mg 滑石 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg トウモロコシ殿粉 9mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルスト・ツオイクナー ドイツ連邦共和国ハノーヴアー71・ハー フエルヴエーク 10 (72)発明者 クラウス‐ウルリツヒ・ヴオルフ ドイツ連邦共和国ユツツエ・イムカース ヴエーク ６ (72)発明者 ピーター‐コリン・グレゴリイ ドイツ連邦共和国ハノーヴアー71・モラ ヌスヴエーク 34 (72)発明者 デルク・ハミンガ オランダ国ダブリユー・ヴイ・レウスデ ン・ヴオルストロ 37 (72)発明者 イネケ・ヴアン・ヴイーンガールデン ベルギー国オウド‐トウルンホウト・デ ネンラーン 18 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/06,498/06,513/06 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中R1は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、R2は
    水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はトリフルオルメチル基を表しかつR3は水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基を表し又はR2及びR3は２個の隣接した炭素原子に結合
    していて、共通して１〜２個の炭素原子を有するアルキ
    レンジオキシ基を表し、R4は５〜６個の炭素原子を有す
    るシクロアルキル基、チオフェン又は置換された又は非
    置換フェニル基a: を表し、この際R7は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を
    表しかつR8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    又は低級アルコキシ基を表し、R5は水素原子又はハロゲ
    ン原子を表し、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を
    表しかつＺは、低級アルキル基によって１個又は２個置
    換されていてよい又は非置換であってよい又はそれに５
    〜６員の炭素環状の環が融合されていてよい又は融合さ
    れていなくてよい２〜４個の炭素原子を有するアルキレ
    ン鎖又は−Ｘ−CH2−CH2−鎖を表し、この際Ｘはインド
    ール骨格のフェニル環に結合していて、酸素原子又は硫
    黄原子を表す］の化合物並びにその酸付加塩。
  2. 【請求項２】式中R5が水素原子を表しかつＺがプロピレ
    ン鎖を表す、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中R4が置換された又は非置換のフェニル
    基ａを表し、その際R7及びR8は前記のものである、請求
    項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中Ｚが２〜３個の炭素原子を有するアル
    キレン鎖を表し、R2が水素原子、低級アルコキシ基、低
    級アルキル基、又はハロゲン原子を表し、かつR3が水素
    原子を表し、R7が水素原子、低級アルキル基、又はハロ
    ゲン原子を表しかつR8が水素原子又はハロゲン原子を表
    し、R5が水素原子を表しかつR6が水素原子又はハロゲン
    原子を表す、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】前記一般式Ｉなる化合物が３−［（4H−ピ
    ロロ［3.2.1.−ij］−5,6−ジヒドロキノリン−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−８−メトキシ−１−メチル−２
    −オキソ−５−フェニル−1H−2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
    ンゾジアゼピン及びその酸付加塩及び光学的異性体であ
    る、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】式中R2が水素原子、低級アルコキシ基、低
    級アルキル基又はハロゲン原子を表しかつR3が水素原子
    を表し、R4が５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基又はチエニル基を表しかつR6が水素原子又はハロゲ
    ン原子を表す、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】式中R4がシクロヘキシル基を表す、請求項
    ６記載の化合物。
  8. 【請求項８】一般式I: ［式中R1は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表し、R2は
    水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基又はトリフルオルメチル基を表しかつR3は水素原
    子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基又はR2及びR3は２個の隣接した炭素原子に結合してい
    て、共通して１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジ
    オキシ基を表し、R4は５〜６個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル基、チオフェン又は置換された又は非置換の
    フェニル基a: を表し、この際R7は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を
    表しかつR8は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    又は低級アルコキシ基を表し、R5は水素原子又はハロゲ
    ン原子を表し、R6は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を
    表しかつＺは、低級アルキル基によって１個又は２個置
    換されていてよい又は非置換であってよい又はそれに５
    〜６員の炭素環状の環が融合されていてよい又は融合さ
    れていなくてよい２〜４個の炭素原子を有するアルキレ
    ン鎖又は−Ｘ−CH2−CH2−鎖を表し、この際Ｘはインド
    ール骨格のフェニル環に結合していて、酸素原子又は硫
    黄原子を表す］の化合物並びにその酸付加塩を製造する
    ために、一般式II: ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである］のアミノ
    −化合物を、一般式III: ［式中R5、R6及びＺは前記のものでありかつＹはヒドロ
    キシ基又は反応性の基を表す］の酸又は反応性の酸誘導
    体でアシル化しかつ場合により式Ｉの遊離化合物をその
    酸付加塩に又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変換する
    ことを特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
  9. 【請求項９】請求項１記載の化合物の薬物学的有効量及
    び常用の製薬学的助剤及び賦形剤を含有するコレシスト
    キニン拮抗医薬組成物。
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