RS20050704A - Postupak za dobijanje kristalnog ciklezonida sa definisanom veličinom čestice - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja kristalnog ciklezonida sa povoljnom veličinom čestice i na primenu za proizvodnju farmaceutskih preparata, posebno za topičnu primenu. Kristalni ciklezonid koji je dobijen novim postupkom ima povoljne aerodinamične osobine, i može se dalje primeniti za inhalatornu ili nazalnu primenu farmaceutskih preparata bez dalje mehaničke mikronizacije.

Description

Postupakza dobijanje kristalnog ciklezonida sa deflnisanom veličinom čestice

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje kristalnog ciklezonidina sa pogodnom veličinom čestice i raspodelom veličine čestice i na primenu za proizvodnju farmaceutskih preparata, posebno za topičnu primenu. Kristalni ciklezonid dobijen novim postupkom ima povoljne osobine, posebno za dalju obradu radi inhalatorne ili nazalne primene farmaceutskog preparata.

Stanje tehnike

US 4605517 je srodan metodi dobijanja steroidnih jedinjenja kontrolisane veličine čestice obuhvatajući rastvaranje steroida u organskom rastvaraču, taloženje steroida mešanjem ne-rastvarača za steroid sa rezultujućim rastvorom, i kontrolisanje vremena mešanja i stepena agitacije tokom mešanja.

Sjoestroem i saradnici [J. Pharm. Sci (1993), 82(6), 584-9] opisuje postupak za dobijanje malih čestica umereno vodo-rastvornih aktivnih jedinjenja taloženjem u emulziji ulje-voda. Za ove svrhe, steroidni holcsterni acetat i p-sitosterol su rastvoreni u organskom rastvaraču, i emulzija je pripremljena sa vodom u prisustvu površinske aktivne supstance. Isparavanje organskog rastvarača rezultira taloženje steroida sa veličinom čestice ispod 25 nm.

Hem i saradnici [J. Pharm. Sci (1967), 56(2), 229-233] opisuje mehanizam kristalizacije hidrokortizona usled izlaganja ultrazvukom.

EP 142309 A2 opisuje dobijanje aktivnih jedinjenja rastvaranjem u organskom rastvaraču i mešanjem sa ne-rastvaračom za aktivno jedinjenje. Epostan je za ovu svrhu rastvoren u dimetilformamidu (DMF), i dodata je voda. Taloženjem na ovaj način su dobijene čestice veličine koje su unutar uskog opsega veličine.

Ruch i saradnici [Journal of Colloid and Interface Science (2000), 229(1), 207-211] opisuju dobijanje čestica budesonida u opsegu mikrometarske veličine taloženjem u ultrazvučnom kupatilu. Za ove svrhe, voda je dodata rastvoru budesonida koji je izložen ultrazvuku sve dok se taloženje ne izvrši ili, u slučaju gde je budesonid rastvoren u smeši rastvarača, je sve više rastvarača upareno na sobnoj temperaturi. WO 90/03782 se odnosi na postupak za dobijanje fino podeljene čvrste supstance rastvaranjem čvrste supstance u tečnom nosaču rastvarača u cilju da se obrazuje ubrizgavajući rastvor, i dodavanje ubrizgavajućeg rastvora u antirastvarač koji predstavlja suprekritični fluid, kompresovani, gas pretvoren u tečnost ili gustu paru.

WO 92/08730 opisuje postupak za kristalizaciju organskih supstanci, posebno steroida. Za ove svrhe, steroid je rastvoren u trostukoj smeši lipofilnog rastvarača, hidrofilnog rastvarača i površinske aktivne supstance, i kristalisan. Ovo rezultira predodređenim i homogenim veličinama čestica sa ne-mehaničkim značenjima.

WO 00/38811 opisuje aparaturu za dobijanje kristalnih čestica sa definisanom raspodelom veličine, posebno čestica sa veličinom pogodnom za inhalaciju.

Ciklezonid je INN (međunarodni nevlasnički naziv (International Nonproprietarv Name)) za jedinjenje sa hemijskim nazivom 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l l-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion [1 lbeta, 16alfa (R,S)]. Dobijanje ciklezodina i drugih empirijskih 16,17-acetal 21-estara pregna-l,4-dien-3,20-diona sa anti-inflamatornim efektom koji ima butil, izopropil, sek-butil, cikloheksil ili fenil radikal na cikličnom acetalnom prstenu, i čija C-21 hidroksilna grupa je acilovana sa acetil ili izobutiril radikalom, su opisane u DE-A-41 29 535. Izolovanje osobitog R epimera polazeći od R/S smeše pripremanjem tečne hromatografije sa visokim pritiskom (HPLC) je opisano. Međunarodna patentna prijava WO 98/09982 Al opisuje postupak za epimerno obogaćivanje R epimera ciklezonida primenom frakcione kristalizacije. Za ovu svrhu, ciklezonid u obliku R/S smeše je rastvoren u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču na temperaturi ključanja, dodata je voda, i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu. R epimer-obagaćen ciklezonid dobijen na ovaj način mora, međutim, biti podvrgnut mehaničkoj mikronizaciji u cilju dobijanja veličine čestica i raspodele koja je potrebna za farmaceutski inhalatorni preparat. Tokom hemijske sinteze ciklezonida bilo bi poželjno da se dobije aktivno jedinjenje kao proizvod postupka koji je već u toku i koji ima veličinu čestice i raspodelu koja je trenutno pogodna za dalji postupak inhalacionih priprema. Ovo bi omogućilo izostavljanje dodatne mehaničke mikronizacije i prema tome, moguće smetnje mehaničke mikronizacije [npr. rizik od kontaminacije, formiranje čestica koje su jako male, porast vode zbog amorfne strukture mikronskog proizvoda u poređenju sa kristalnim strukturama] bi se mogle izbeći.

Opis pronalaska

Pronađeno je, iznenađujuće, da rastvaranje ciklezonida u vodo-mešajućem rastvaraču, a zatim dodavanje ovog rastvora ciklezonida vodi, rezultira kristal i sanj em ciklezonida koji - u poređenju sa ciklezonidom dobijenim u postupku koji je opisan u WO 98/09982 Al - ima veličinu čestica koje su pogodne za inhalaciju. S toga je moguće u daljem postupku pripreme farmaceutske inhalacije izostaviti mehaničku mikronizaciju.

Pronalazak se, s toga, odnaosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I

u kristalnom obliku, sa definisanom veličinom čestice, koji obuhvata fazu

a) pripreme rastvora jedinjenja formule I u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču;

b) dodavanja rastvora dobijenog kao u a) vodi i

c) izolacije obrazovanog taloga jedinjenja formule I.

Jedinjenje formule I je jedinjenje sa hemijskim nazivom 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l 1-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion [llbeta, 16alfa (R,S)]. Repimer (zasnovan na apsolutnoj konfiguraciji C-22) ovog jedinjenja ima INN (međunarodni nevlasniči naziv (International Nonproprietarv Name)) ciklezonid. Termin jedinjenja formule I obuhvata prema pronalasku čist R epimer, čist S epimer, i R/S epimernu smešu u bilo kom mešajućem odnosu i takođe farmaceutske prihvatljive rastvarače jedinjenja formule I.

Procedura postupka pronalaska povoljno počinje od jedinjenja formule I koji je uglavnom u obliku R epimera (zasnovan na apsolutnoj konfiguraciji C-22). Uglavnom epimerni čist oblik označava, u vezi sa pronalaskom, da je bar 90%, poželjno bar 95%, posebno bar 97%, posebno poželjno bar 99%, R epimera prisutno. Takva jedinjenja formule I koja su uglavnom u obliku R epimera se mogu dobiti na primer, analogno, postupkom sinteze koja je opisana u WO 02/38584, a zatim aciliranjem ili primenom HPLC-a ili frakcione kristalizacije R/S epimerne smeše jedinjenja formule I kao stoje opisano u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/09982.

Kako bi nastavili postupak pronalaska, jedinjenje formule I je rastvoreno u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču. Pogodni vodo-mešajući organski rastvarači koji se mogu navesti prema pronalasku su alkoholi kao što su, na primer, metanol, etanol, N-propanol i izopropanol, aceton, tetrahidrofuran (THF) ili dimetilformamid (DMF) i njihove smeše u bilo kom mešajućem odnosu. Rastvarači tokom ovog postupka treba da imaju temperaturu od 10 °C do tačke ključanja rastvarača, poželjno od 15 °C do temperature koja je 10 °C ispod tačke ključanja rastvarača, posebno od 15 °C do 35 °C, posebno poželjno od 20 °C do 25 °C, i jako je poželjno daje rastvarač na sobnoj temperaturi (odnosno temperatura rasrvarača odgovara temperaturi prostorije u kojoj se postupak odvija). Sledeće dodavanje vode ovom rastvoru obuhvata mešanje i održavanje temperature rastvarača. Posebno je poželjno dodavanje u kapima. Temperatura vode je prema pronalsku poželjna od 10 °C do 50 °C, posebno od 15 °C do 40 °C, jako poželjna od 20 °C do 30 °C. U poželjnom rešenju, voda je na sobnoj temperaturi (odnosno temperatura vode odgovara temperaturi prostorije u kojoj se postupak odvija). Iznos rastvarača koji se koristi kako bi se rastvorilo jedinjenje formule I, zavisi od prirode rastvarača i temperature. Očekivano je da se koristi bar dovoljno rastvarača za jedinjenje formule I kako bi bio potpuno rastvoren, poželjno malo u višku. Iznos upotrebljene vode u postupku pronalska je izabran tako daje rastvoreno jedinjenje formule I istaloženo u kvantitativnom obliku posle dodavanja vode.

Obrazovani talog je izolovan prema pronalasku poželjno, uklanjanjem taloga od rastvora, posebno filtriranjem taloga, ispiranjem taloga sa vodom i sušenjem.

Postupak pronalaska kod jedinjenja formule I rezultira sa definisanom veličinom čestice. Definisana veličina čestice je prema pronalasku ona veličina čestice i raspodela čestice koja je pogodna za inhalaciju. Oblik koji je pogodan za inhalaciju označava veličinu čestice koja ima aerodinamički prečnik između 1 i 10 um, poželjno u opsegu od 1 do 5 um, posebno poželjno od 1 do 3 um. Pripreme koje su izvršene u vezi sa osvim su one za koje prečnik veličine čestice pokazuje X5o[jedinica: um] manje od ili jednako 10, poželjno 7.5, veoma poželjno 3, posebno poželjno 2. X50u opsegu od 1.8 do 2.0 je prema pronalsku posebno naglašena. X50u određivanju veličine čestice označava daje prečnik čestice za 50% od ukupne zapremine svih čestica manji od formulisane vrednosti. Određivanje raspodele veličine čestice je moguće, na primer, sa lasernom difrakciom na čvrstoj supstanci poznatim metodama. Poželjno je prema pronalasku da za raspodelu, veličine čestice budu određene na osnovu suve metode merenja, kao što je ona koja je korišćena na primer u Svmpatec HELOS-LASER difrakciji, ili ekvivalentnog instrumenta (parametri instrumenta na Svmpatec HELOS-1ASER difraktoru se mogu podesiti kao što sledi, na primer: vreme merenja (5 s), osnovno vreme (1 000 ms), veza trajanja merenja (5 s), merni opseg/sočivo (R2 0.25/0.45..87.5 (im), polazno stanje (0.000 s posle polaznog tačke), disperzni modul

(RHODOS + VIBRI), procenjeni mod (HRLD), visina sloja (2 mm), učešće (50%), pritisak disperzije (3.50 bara, dozvoljena varijacija u stvarnom izmerenom pritiskuje od 3.30 bara do 3.70 bara i procena Fraunhoferovog difrakcionog diagrama).

Prednost je data prema pronalsku kristalnom inhalatornom obliku jedinjenja formule I koje ima mešani odnos čestica sa veličinom čestica u opsegu od 1.5 um do 7.5 um, poželjno od 1.75 um do 6.5 um, posebno poželjno od 1.85 um do 5.5 um, posebno od 2 um do 5 um. (Ovaj opseg predstavlja inhalacionu frakciju koja, zbog svoje veličine, nije naneta direktno u usta ili grlo tokom inhalacije ili je izdahnuta ponovo zbog svoje finoće). Primerno rešenje pronalskaje kristalni inhalacioni oblik jedinjenje formule I u kojoj maksimum od 55% [vol.] čestica su manje od ili jednake 1.85 um, i bar 75% [vol.] su manje od ili jednake 4.5 um. Poželjno jedinjenje nije u mikronizovanom obliku. Mikronizovani oblik prema pronalasku označava daje jedinjenje podvrgnuto mehaničkoj mikronizovanoj fazi (npr. mehaničko mlevenje).

Jedinjenje formule I se može dobiti na po sebi poznat način, na primer kao što je opisano u DE-A 41 29 535. Alternativno, jedinjenje formule I se takođe može dobiti polazeći od odgovarajućeg 21-hidroksi jedinjenja formule II

aciliranjem sa pogodnim acilnim reagensom. Takva 21-hidroksi jedinjenja su opisana na primer u WO 95/24416 i WO 02/38584. Aciliranje u ovom slučaju može zauzeti mesto na način koji je poznat stručnjaku, npr. kao što je opisano u WO 98/09982.

Pronalazak prema tome se dalje odnosi na postupak dobijanja jedinjenja formule I

u kristalnom obliku sa definisanom veličinom čestice, koji obuhvata faze

a) pripreme jedinjenja formule I aciliranjem jedinjenja formule II sa pogodnim acilnim reagensom; b) kristalizacije jedinjenja formule I dobijen u a) dodavanjem vode rastvoru jedinjenja u pogodnom vodeno-mešajućem organskom rastvaraču ili zagrevanjem suspenzije jedinjenja

formule I u smeši pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača i vode,

c) uklanjanja rezultujućeg R epimer-obogaćenog taloga jedinjenja formule I iz smeše vode/rastvarač; d) po želji ponavljanje faze b); e) dobijanje rastvora jedinjenja dobijenog u c) u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču;

f) dodavanja rastvora dobijenog u e) vodi i

g) izolacije taloga obrazovanog jedinjenja formule I.

Kako bi se faze a), b) i c) postupka pronalaska odvijale, smeša R/S epimera formule I je rastvorena u

pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču, na povišenoj temperaturi, posebno na tački ključanja primenjenog rastvarača. Dodatno dodavanje vode ovom rastvoru vrši se mešanjem i održavanjem povišene temperature, posebno tačke ključanja, hlađenje, poželjno na sobnoj temperaturi, koje se vrši uz mešanje posle dodavanja vode predstavlja završnu fazu. Alternativno, smeša R/S epimera formule I može biti suspendovana u smešu vode i pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača i rastvorena zagrevanjem, posebno do tačke ključanja smeše rastvarača. Rastvor je zatim ohlađen tokom mešanja, poželjno do sobne temperature. Hlađenje se povoljno odvija polako, poželjno tokom perioda od 2 do 10 sati. Na frakcionu kristalizaciju se može povoljno uticati dodavanjem kristala (npr. pelcer kristala), poželjno primenom kristala čistog R epimera formule I u svakom slučaju. Primeri pogodnih vodo-mešajućih organskih rastvarača koja se mogu navesti za fazu b) postupka pronalaska su aceton ili, posebno, alkoholi kao što su izopropanol, n-propanol,

metanol i, poželjno, etanol, i njihove smeše u bilo kom mešajućem odnosu. Za rastvaranje 0.18 mola smeše R/S epimera formule I primenjuje se 190-700 ml pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača, poželjno 300-400 ml. Odnos zapremine vode prema vodo-mešajućem organskom rastvaraču je poželjno u opsegu između 0.1-1 [v/v], posebno između 0.25-0.75 [v/v].

Sledeće uklanjanje [faza c)] R epimera-obogaćene smeše R/S epimera formule I iz rastvora zauzima mesto na način koji je poznat stručnjaku, posebno primenom filtracije.

Procedura postupka pronalaska povoljno polazi od jedinjenja formule I u kojoj R epimer je već obogaćen, na primer sadržaj R epimer je > 75%, posebno > 85%. Aciliranje u fazi a) manje više zauzima mesto na način koji je poznat stručnjaku, npr. kao što je opisano u primerima primenom aciliranja sa pogodnim acilacionim reagensom kao što je anhidrid izobuterne kiseline.

Kristal jedinjenja formule I sa definisanom veličinom čestice koji je dobijen postupkom pronalaska može dalje da se nastavi ka farmaceutskom dobijanju (poželjno bez dalje mikronizacije), gde je u kombinaciji sa drugim farmaceutskim aktivnim jedinjenjima. Jedinjenja formule I su upotrebljena u farmaceutskom dobijanju bilo kao takva ili, poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim ekscipijentima, npr. u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, čepića, flastera, emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, sa povoljnim sadržajem aktivnog jedinjenja između 0.1 i 95 %. Farmaceutski preparati koji su poželjno navedeni, su ona za topičnu primenu kroz pluća i grlno mukozne membrane, posebno nazalne mukoze.

Ekscipijenti koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije su poznati stručnjaku na račun njegovog ekspertskog znanja. Pored rastvarača, sredstava za formiranje gelova, uljnih osnova i drugih ekscipijentih aktivnih jedinjenja u vidu nosača, moguće je primeniti na primer antioksidanse, disperzante, emulgatore, konzervansi, razblaživače ili promotere prodiranja.

Jedinjenje formule I dobijeno postupkom pronalaska je primenjeno za lečenje poremećaja respiratornog trakta poželjno u inhalatornom obliku. Za ovu svrhu, jedinjenje formule I je primenjeno ili direktno kao prah ili atomizaciom rastvora ili suspenzije koja ga sadrži. Supstance se za ovu svrhu poželjno primenjuju preko inhalacije u obliku aerosola; čestice aerosola, koje mogu biti čvrste, tečne ili mešana kompozicija, poželjno imaju prečnik od 0.5 do 10 (im, prednost imaju od 2 do 6 (im.

Generisanje aerosola može biti izvedeno, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnih raspršivača, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

U zavisnosti od toga koji se inhalacioni sistem koristi, farmaceutsko dobijanje obuhvata pored aktivnih jedinjenja neophodne ekscipijente, kao što su, na primer, propelanti (npr., HFA 134a ili 227), rastvarači (npr. etanol), površinski aktivne supstance, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (npr., laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je podesno, druga aktivna jedinjenja.

Farmaceutske pripreme ciklezonida pogodnog za inhalaciju ili za primenu kod nazalne mukoze, i proizvoda, su opisane na primer u US 6120752, US 6264923, WO01/028562, WO01/028563 ili DE 19541689. Farmaceutske pripreme se mogu vršiti postupcima koji su poznati stručnjaku. Normalno, aktivna jedinjenja (odnosno, jedinjenja formule I, ukoliko su poželjno kombinovana sa drugim aktivnim jedinjenjima) su mešana sa nosačem, koji se sastoji od jednog ili više ekscipijenata. U ovom slučaju, aktivna jedinjenja su uopšteno konačno podeljena na čvrste i/ili tečne nosače i zatim dalje nastavljena do željenog farmaceutskog preparata.

Za inhalacionu primenu dostupan je veliki broj uređaja sa kojima aerosol optimalne veličine čestice može generisati i primenjivati primenom inhalacione tehnike koja je što je moguće odgovarajuća za pacijenta. Pored primene punjača (proređivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili tehnologija opisani u EP 0 505 321, EP 407028, EP 650410, EP 691865, EP 725725, WO 99/21601, US 6120752 ili US 6264923), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.

U pogledu na kompoziciju i proizvodnju farmaceutskih preparata za nazalnu primenu, primedba je napravljena na primer za WO 01/28562 i WO 01/28563.

Sledeći primeri ilustruju dalji pronalazak bez ograničavanja. ST označava sobnu temperaturu, min je za minutu(e), h je za sat(e), t.t. je za tačku topljenja i aps. je za apsolutno.

Primeri

1.Pobijanje kristala 16, 17-[( cikloheksilmetilen) bis( oksni- ll- hidroksi- 21-( 2- metil- l-oksopropoksi) pregna- l, 4- dien- 3, 20- dion [ libeta, 16alfa ( R, S) 1 sa definisanom veličinom

čestice

16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-diona [1 lbeta, 16alfa (R,S)] je rastvoren u određenoj količini etanola na temperaturi koja je ukazana u tabeli. Rastvor je dodavan u kapima, uz održavanje temperature i snažno mešanje, u tačnoj količini vode na tačnoj temperaturi. Talog je filtriran usisavanjem, ispran vodom i osušen.

X50u tabeli je određen manjom difrakciom suve metode merenja u Svmpatec HELOS-LASER difraktoru ili ekvivalentnom instrumentu [parametri: vreme merenja (5s), osnovno vreme (1 000 ms), veza terajanja merenja (5s), merni opseg/sočivo (R2 0.25/0.45..87.5 um), polazno stanje (0.000 s posle polazne tačke), disperzioni modul (RHODOS + VIBRI), procenjeni mod (HRLD), visina sloja (2 mm), učešće (50%), pritisak disperzije (3.50 bara, dozvoljena varijacija u stvarnom izmerenom pritiskuje od 3.30 bara do 3.70 bara i procena Fraunhoferovog difrakcionog diagrama)]. Suprotno kristalizacionom postupku koji je opisan u WO 98/09982, nikakvo epimerno obogaćenje nije opaženo.

2.Epimerno obogaćenje 16, 17-[( cikloheksilmetilen) bis( oksni- ll- hidroksi- 21-( 2- metil- l-oksopropoksi) pregna- l, 4- dien- 3, 20- diona [ llbeta, 16alfa ( R, S) 1 postupkom koji je opisanu

WO 98/ 09982

2.1 316 g (584 mmola) 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l l-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-diona [1 lbeta, 16alfa (R,S)], koji se odnosi kao niže A, (sirov proizvod, ulje, odnos R/S epimera oko 90/10) je rastvoreno u 1.1 1 aps. etanola, tokom ključanja dodavano je 700 ml vode. Smeši je dozvoljeno da dostigne ST tokom snažnog mešanja, a talog je filtriran usisavanjem, ispran sa 500 ml aps. etanola/vode: 2/1 i osušen u vakuumu na 50 °C oko 5 h.

Prinos: 237 g (438 mmola, 75%) A, odnos R/S epimera oko 95/5.

t.t: 199-201 °C

Proizvod je rastvoren u 900 ml aps. etanola i, tokom ključanja, 650 ml vode je dodato, a proizvod je izolovan kao što je naznačeno gore.

Prinos: 209 g (386.5 mmola, 88%) A, odnos R/S epimera oko 97/3.

t.t: 201-203 °C

Proizvod je rastvoren u 800 ml aps. etanola i, tokom ključanja, 450 ml vode je dodato, a proizvod je izolovan kao što je naznačeno gore.

Prinos: 178 g (329 mmola, 85%) A, odnos R/S epimera oko 98.5/1.5.

t.t.: 205-206 °C

Proizvod je rastvoren u 600 ml aps. etanola i, tokom ključanja, 350 ml vode je dodato, a proizvod je izolovan kao što je naznačeno gore.

Prinos: 161 g (298 mmola, 90.5%) A, odnos R/S epimera > 99.5/0.5.

t.t.: 206.5-207 °C

2.2 1.5 g (2.77 mmola) A (odnos R/S epimera oko 89/11) je rastvoreno u 3 ml aps. metanola i tokom ključanja, 1 ml vode je dodat. Smeši je dozvoljeno da dostigne ST tokom mešanja, a talog je filtriran usisavanjem, ispran sa malo metanola/vode = 3/1 i osušen kao gore.

Prinos: 1.21 g (80.6%) A, odnos R/S epimera oko 93/7.

2.3 5 g (9.25 mmol) A (odnos R/S epimera oko 91.5/8.5) je rastvoreno u 15 ml ključalog izopropanola, i 10 ml vode je dodato. Smeši je dozvoljeno da dostigne ST tokom mešanja, a talog je filtriran usisavanjem, ispran sa malo izopropanola/vode = 2/1 i osušen kao gore.

Prinos: 4 g (80%) A, odnos R/S epimera oko 94/6.

2.4 1.5 g (2.77 mmol) A (odnos R/S epimera oko 89/11) je rastvoreno u 4 ml ključalog acetona, i 1 ml vode je dodato. Smeši je dozvoljeno da dostigne ST tokom mešanja, a talog je filtriran usisavanjem, ispran sa malo acetona/vode = 2/1 i osušen kao gore.

Prinos: 1.12 g (75%) A, odnos R/S epimera oko 95/5.

3. Vrednosti Xgnza 16, 17-[( cikloheksilmetilen) bis( oksi) l- ll- hidroksi- 21-( 2- metil- l-oksopropoksi) pregna- l, 4- dien- 3, 20- dion fllbeta, 16alfa ( R, S) 1 dobijen frakcionom

kristalizaciom postupkom koji je opisan u WO 98/ 09982

Sledeća tabela sadrži vrednosti X50za 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l 1-hidroksi -21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion [1 lbeta, 16alfa (R,S)] dobijene postupkom opisanim u WO 98/09982 (vidi primer 2). X50 je određen prikladnim postupkom. Kolona etanol/voda odnosi se na odnos etanola i vode po zapremini koja se koristi za kristalizaciju.

Rezultat: 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi) pregna-1,4-dien-3,20-dion [1 lbeta, 16alfa (R,S)] dobijen prostupkom opisanim u WO 98/09982 ima izrazito visoke vrednosti X50. Ovo nije u opsegu vrednosti X50veličine čestica koje su pogodna za inhalaciju.

4.Priprema polaznih jedinjenja formule I primenom aciliranja

A:16, 17-[( cikloheksilmetilen) bis( oksi) l- ll- hidroksi- 21- r2- metil- l- oksopropoksi) pregna- 1, 4-dien- 3, 20- dion [ llbeta, 16alfa ( R, S) 110 g 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis(oksi)]-l l-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi) pregna-l,4-dien-3,20-diona [1 lbeta, 16alfa (R,S)] i 6 g natrijum karbonata su suspendovani u 50 ml acetone i, tokom mešanja, suspenziji je dodato 4.4 ml anhidrida izobuterne kiseline, a potom je smeša zagrevana pod refluksom 2.5 h. Posle hlađenja do ST, polako je suspenziji dodato 100 ml vode. Proizvod je filtriran usisavanjem, ispran vodom i osušen. Obogaćeni R epimer zauzima mesto kao što je opisano gore.

Prinos sirovog proizvoda: 11.4 g (99.3% teoriskog) 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis (oksi)]-l l-hidroksi-21-(2-metil-l-oksopropoksi)pregna-l,4-dien-3,20-dion [1 lbeta, 16alfa (R,S)]

Određivanje odnosa epimera za jedinjenja formule I

Odnosi epimera su određeni sa HPLC-om.

Uslovi HPLC-a:

Claims (27)

1. Postupak dobijanja jedinjenja formule I u kristalnom obliku, sa definisnom veličinom čestice, obuhvata faze a) pripreme rastvora jedinjenja formule I u prikladnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču; b) dodavanje rastvora dobijenog kao u a) vodi i c) izolacija obrazovanog taloga jedinjenja formule I

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je pogodan vodo-mešajući organski rastvarač alkohol.

3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je alkohol izabran iz grupe koju čine metanol, etanol, N-propanol i izopropanol ili njihove smeše u bilo kom mešajućem odnosu.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što je obuhvaćen etanol.

5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je obuhvaćen acetone, tetrahidrofuran ili dimetilformamid.

6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, stoje temperatura pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača u opsegu od 15°C do 10°C ispod tačke ključanja rastvarača.

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što temperatura pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača odgovara sobnoj temperaturi na kojoj se postupak odvija.

8.Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je temperatura vode od 10°C do 50°C.

9. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što temperatura vode odgovara sobnoj temperaturi na kojoj se odvija postupak.

10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što jedinjenje formule I ima hemijski naziv 16,17-[(cikloheksilmetilen)bis (oksi)]-11 -hidroksi-21 -(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion [1 lbeta, 16alfa(R,S)].

11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je jedinjenje formule I znatno u obliku R epimera.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je proporcija R epimera ujedinjenju formule I viša od 95%.

13. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što je obuhvaćen ciklezonid.

14. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je dobijeni talog posle faze c) potom osušen.

15. Postupak za dobijanje jedinjenja formule I prema zahtevu 1 u kristalnom obliku sa definisanom veličinom čestice, obuhvata faze a) pripremanja jedinjenja formule I aciliranjem jedinjenja formule II sa pogodnim acilnim reagensom; b) kristalizacije jedinjenja formule I dobijen u a) dodavanjem vode rastvoru jedinjenja u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču ili zagrevanjem suspenzije jedinjenja formule I u smeši pogodnog vodo-mešajućeg organskog rastvarača i vode, c) uklanjanje rezultujućeg R epimer-obogaćenog taloga jedinjenja formule I iz smeše vode/rastvarač; d) po želji ponavljanja koraka b) e) pripremanja rastvora jedinjenja dobijenog u c) u pogodnom vodo-mešajućem organskom rastvaraču; f) dodavanja rastvora dobijenog u e) vodi i g) izolacije obrazovanog taloga jedinjenja formule I.

16. Postupak prema zahtevu 1, gde je veličina čestice karakterisana sa X5okoja je manja ili jednaka 10.

17. Postupak prema zahtevu 16, gde je veličina čestice karakterisana sa X$ o u opsegu od 1.8 do 2.0.

18. Postupak prema zahtevu 15, gde su organski rastvarači primenjeni u koraku b) i e) isti rastvarači.

19. Jedinjenje formule I koji se može dobiti prema zahtevu 1, bez daljeg koraka mikronizacije, gde je jedinjenje u inhalacionom obliku.

20. Jedinjenje prema zahtevu 19, gde veličina čestice jedinjenja formule I ima X50u opsegu od 1.8 do 2.0.

21. Jedinjenje prema zahtevima 19 ili 20, gde jedinjenje nije u mikronizovanom obliku.

22. Kristalni ciklezonid sa veličinom čestice karakterisanom sa X50koja je manja ili jednaka 10.

23. Kristalni ciklezonid sa veličinom čestice karakterisanom sa X50u opsegu od 1.8 do 2.0.

24. Kristalni ciklezonid prema zahtevima 22 ili 23, gde ciklezonid nije u mikronizovanom obliku.

25. Farmaceutska kompozicija obuhvata jedinjenje prema zahtevima 19 do 24, gde je jedinjenje predstavljeno kao čvrsta čestica zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima.

26. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25, koja je vodena suspenzija jedinjenja.

27.Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25, koja je suvi prah.