[go: up one dir, main page]

RS20050407A - Farmaceutske kompozicije koje sadrže bazna odnosno kisela jedinjenja leka,površinski aktivne supstance i fiziološki podnošljive vodorastvorne kiseline odnosno baze - Google Patents

Farmaceutske kompozicije koje sadrže bazna odnosno kisela jedinjenja leka,površinski aktivne supstance i fiziološki podnošljive vodorastvorne kiseline odnosno baze

Info

Publication number
RS20050407A
RS20050407A YUP-2005/0407A YUP20050407A RS20050407A RS 20050407 A RS20050407 A RS 20050407A YU P20050407 A YUP20050407 A YU P20050407A RS 20050407 A RS20050407 A RS 20050407A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
compound
solvent
formula
mol
Prior art date
Application number
YUP-2005/0407A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Petrus G. Vandecruys
Jozef Peeters
Marcus Eli Brewster
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32405665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050407(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.,
Publication of RS20050407A publication Critical patent/RS20050407A/sr
Publication of RS53148B publication Critical patent/RS53148B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje novi farmaceutski preparat koji sadrži bazno, odnosno kiselo lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvornu u vodi kiselinu, odnosno bazu, koga karakteriše maseni odnos kiselien, odnosno baze, prema lekovitom jedinjenju, od najmanje 1:1.

Description

FARMACEUTSKI PREPARATI KOJI SADRŽE BAZNO,
ODNOSNO KISELO, LEKOVITO JEDINJENJE,
SURFAKTANT I FIZIOLOŠKI TOLERANTNU,
RASTVORNU U VODI KISELINU, ODNOSNO BAZU
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate, a naročito na preparate i oblike za doziranje koji pružaju poboljšano oslobađanje i apsorpciju leka nakon ordiniranja unošenjem kroz spoljašnje telesne otvore (npr. gastointestinalni trakt)
ili površinskog ordiniranja, naročito za lekovita jedinjenja rastvorna u kiselini.
Mnoga lekovita jedinjenja, iako poseduju željena terapeutska svojstva, koriste se neefikasno usled njihove slabe rastvorljivosti u vodi. Tako na primer, ako se takva jedinjenja ordiniraju oralno, samo mali udeo leka biva unet u krv, za vreme prolaska kroz gastrointestinalni trakt. Rezultat toga, da bi se postigla adekvatna absorpcija leka, je potreba da se ordiniraju visoke doze lekovitog jedinjenja, da se produži period ordiniranja leka, ili da se češće ordinira takvo lekovito jedinjenje. Zaista, slaba rastvorljivost, pa stoga i slaba biodostupnost leka mogu da izazovu upotrebu alternativnog leka, možda i sa neželjenim sporednim efektima, ili nekog koji zahteva invazivno ordiniranje (npr. injekcijom ili infuzijom), umesto leka koji je slabo rastvoran.
Jedan od pristupa slaboj rastvorljivosti je da se molekul leka derivatizuje uvođenjem grupa rastvornih u vodi, npr. jonskih grupa, kao što je karboksilna grupa, ili ne-jonskih grupa, kao što su polihidroksialkil grupe, da bi se dobio rastvorljiviji derivat. Međutim, ovaj pristup nije uvek uspešan, zato što nije uvek moguće održavati adekvatno visoku terapeutsku efikasnost i adekvatno nisku toksičnost ili druge sporedne efekte. Takav primer leka teško rastvornog u vodi, koji nije pretvoren u rastvomi derivat, je antifugalni agens itraconazole. Stoga su činjeni pokušaji da se poboljša absorpcija lekova, kao što je itraconazole, povećavanjem površine lekovitog jedinjenja koje se izlaže pljuvački ili želudačnom fluidu, da bi se tako potpomoglo rastvaranje lekovitog jedinjenja, zatim tankom oblogom lekovitog jedinjenja preko suštinski inertnih čestica nosača, npr. zrnaca šećera. Međutim, ovo ima nedostatak što je tada zapremina čvrstog preparata, neophodna za ordiniranje date količine lekovitog jedinjenja, prilično velika, jer ovaj nosač značajno doprinosi ukupnoj zapremini koja se ordinira. Pošto ordiniranje kapsula ili tableta velike zapremine, ili velikih količina kapsula ili tableta manje zapremine, predstavlja teškoću za pacijenta, nedostaci ovakvog pristupa su očigledni.
Sledeći pristup je u ordiniranju lekovitog jedinjenja u obliku rastvora lekovitog jedinjenja i agensa za kompleksiranje leka, kao što je ciklodekstrin. Ovaj pristup takođe ima ograničenja, jer je ovakva formulacija ograničena na one lekove koji su u stanju da formiraju komplekse sa ciklodekstrinima, i što je zapremina doze ograničena snagom rastvaranja agensa za kompleksiranje, a i zato što se ne mogu koristiti svi čvrsti oblici za doziranje, i što nema postepenog oslobađanja lekovitog jedinjenja za biološko preuzimanje.
Lekovito jedinjenje se može takođe formulisati kao čvrsta disperzija u ciklodekstrinima, zajedno sa fiziološki tolerantnom kiselinom, koja je rastvorna u vodi, i fiziološki tolerantnim organskim polimerom, koji je rastvoran u vodi. Citati za to se nalaze u WO 98/55148. Ovaj pristup ima ograničenja zato što je formulacija ograničena na one lekove koji su u stanju da formiraju komplekse sa ciklodekstrinima i što je zapremina doze ograničena snagom rastvaranja agensa za kompleksiranje.
Sleded pristup za povećanje oslobđanja leka iz oblika za doziranje, a time i povećanje biodostupnosti leka, je ordiniranje leka zajedno sa pogodnim surfaktantom.
U WO 97/35587 se opisuje tečna formulacija koja sadrži inhibitor HIV proteaze i derivat tokoferola rastvoran u vodi, određenije vitamin E-TPGS.
U WO 98/08490 se opisuje preparat čvrstog suvog koprecipitata, koji se sastoji od tokoferol polietilenglikol sukcinata, liofilno aktivnog sastojka i adjuvanta disperzije.
U WO 99/26607 opisuje se čvrsta disperzija leka i Vitamina E TPGS.
U WO 99/45918 opisuju se preparati koji sadrže taxane, jedan ili više surfaktanata i neku kiselinu. Ova kiselina je uključena u formulaciju da poboljša stabilnost taxane-a.
U WO 97/02017 opisuje se čvrsta disperzija koja sadrži teško rastvoran aktivni sastojak u hidrofilnom polimeru poloksameru. Ova disperzija može još da sadrži i kiselinu. Kiselina je uključena u ovu čvrstu disperziju sa ciljem da obezbedi postepenu dostupnost kiseline, koja potpomaže rastvaranje aktivnog sastojka, u odnosu na brzinu oslobađanja iz mase.
Preparati iz ovog pronalaska se razlikuju od preparata iz prethodnog stanja tehnike po tome što obezbeđuju brži profil rastvaranja lekovitog jedinjenja i/ili što su u stanju da obezbede veću rastvorljivost lekovitom jedinjenju (stvaranje uslova za presićenost). Ovo dovodi do poboljšane biodostupnosti lekovitog jedinjenja; poboljšanog biološkog preuzimanja lekovitog jedinjenja (poboljšan vemenski profil sadržaja leka u plazmi pacijenta, tj. poboljšan farmakokinetički profil, definisam parametrima kao što su AUC, tmax, Cm« itd.). Ugrađivanje lekovitog jedinjenja u preparate iz ovog pronalaska nezavisno je takođe od stvaranja kompleksa, što čini ove preparate pogodnim za formulisanje širokog opsega lekovitih jedinjenja.
Mi smo pronašli da gore opisane karakteristike preparata iz ovog pronalaska mogu da se postignu kombinovanjem baznog, odnosno kiselog, lekovitog jedinjenja sa surfaktantom i značajnom količinom u vodi rastvome kiseline, odnosno baze.
Tako, u jednom aspektu ovaj pronalazak daje farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koga karakteriše maseni odnos kiselina:lekovito jedinjenje od najmanje 1:1, ili
koji sadrži kiselo lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi bazu, koga karakteriše maseni odnos baza:lekovito jedinjenje od najmanje 1:1.
Drugim rečima, ovaj pronalazak daje farmaceutski preparat koji sadrži bazno, odnosno kiselo, lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, odnosno bazu, koga karakteriše maseni odnos kiselina, odnosno baza: lekovito jedinjenje od najmanje 1:1.
U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje daje upotrebu baznog, odnosno kiselog, lekovitog jedinjenja, surfaktanta i fiziološki tolerantne, rastvorne u vodi kiseline, odnosno baze, gde je maseni odnos kiselina, odnosno baza:lek najmanje 1:1, za proizvodnju farmaceutskog preparata u skladu sa ovim pronalaskom, koji se upotrebljava u profilaksi, terapiji ili dijagnozi humanog ili ne-humanog animalnog (npr. sisara, reptila ili ptica) tela.
U skladu sa sledećim aspektom, ovaj pronalazak daje postupak za profilaksu, terapiju ili dijagnozu humanog ili ne-humanog animalnog (npr. sisara, reptila ili ptica) tela, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom telu profilaktički, terapeutski ili dijagonstički efikasne doze farmaceutskog preparata, a poboljšanje se sastoji od upotrebe pomenutog preparata u skladu sa ovim pronalaskom.
Bez želje vezivanja za teoriju, smatra se da se pogodan profil rastvaranja lekovitog jedinjenja u preparatima iz ovog pronalaska postiže kao rezultat kombinacije efekata komponenata iz ovog pronalaska, prilikom izlaganja vodi ili vodenim telesnim fluidima. U slučaju kada preparat sadrži bazno lekovito jedinjenje i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, voda i kiselina obezbeđuju, nakon izlaganja vodi ili vodenim telesnim fluidima, kiselo mikro-okruženje u kome je povećana rastvorljivost baznog lekovitog jedinjenja. Prisustvo surfaktanta izaziva dalji porast rastvorljivosti lekovitog jedinjenja, stvarajući tako presićen rastvor lekovitog jedinjenja.
U slučaju kada preparat sadrži kiselo lekovito jedinjenje i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi bazu, voda i baza obezbeđuju nakon ordiniranja alkalno mikro-okruženje u kome je povećana rastvorljivost kiselog lekovitog jedinjenja. Surfaktant, kao što je opisano gore, izaziva stvaranje presićenog rastvora lekovitog jedinjenja. Presićeni rastvor, koji se stvara nakon ordiniranja ovog preparata, obezbeđuje povećanu biodostupnost lekovitog jedinjenja.
Pošto ovi preparati sami obezbeđuju mikro-okruženje u kome je rastvorljivost lekovitog jedinjenja povećana, oni se mogu pojedincu kome su namenjeni ordinirati oralno u bilo koje doba dana, nezavisno od uzimanja hrane.
Poželjni preparati su oni preparati koji sadrže baznu lekovitu komponentu, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koje karakteriše maseni odnos kiselina:lekovito jedinjenje od najmanje 1:1.
U preparatim iz ovog pronalaska kao surfaktant se može upotrebiti bilo koji od fiziološki tolerantnih surfaktanata, pogodnih za upotrebu u farmaceutskim preparatima.
U stanju tehnike dobro je poznato da je surfaktant amfifilično jedinjenje, jer sadrži polarne, hidrofilne ostatke, kao i nepolame, hidrofobne ostatke.
Naziv "hidrofilan" i "hidrofoban" su relativni nazivi.
Relativna hidrofilnost ili hidrofobnost surfaktanta se može iskazati hidrofilno-liofilnom ravnotežnom vrednošću (HLB vrednost). Surfaktanti sa nižom HLB vrednošću se kategorišu kao "hidrofobni" surfaktanti, dok se surfaktanti sa višom HLB vrednošću kategorišu kao "hidrofilni" surfaktanti. Prema iskustvenom pravilu, surfaktanti koji imaju HLB vrednost veću od oko 10, obično se smatraju hidrofilnim surfaktantima, a surfaktanti koji imaju HLB vrednost manju od oko 10, obično se smatraju hidrofobnim surfaktantima.
Poželjno je da ovi preparati sadrže hidrofilni surfaktant. Treba istaći da je HLB vrednost surfaktanta samo gruba ocena za iskazivanje hidrofilnosti/hidrofobnosti surfaktanta. HLB vrednost određenog surfaktanta može varirati zavisno od metode koja se koristi za određivanje HLB vrednosti; može varirati zavisno od njegovog komercijalnog izvora; ona varira od šarže do šarže. Osoba verzirana u stanje tehnike može lako da identifikuje hidrofilne surfaktante, koji su pogodni sa upotrebu u farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska.
Surfaktant iz ovog pronalaska može biti anjonski, katjonski, cviterjonski ili ne-jonski surfaktant, a poželjan je ovaj poslednji. Surfaktant iz ovog pronalaska može takođe da bude smeša dva ili više surfaktanata.
Izbor surfaktanta može da diriguje određeno lekovito jedinjenje koje se upotrebljava u preparatu iz ovog pronalaska. Tako, poželjan može biti surfaktant sa većim kapacitetom rastvaranja za određeno lekovito jedinjenje, sa povećanim kapacitetom obezbeđivanja uslova za presićenost.
Pogodni surfaktanti za upotrebu u preparatima iz ovog pronalaska su navedeni niže. Treba istaći da je pomenuta lista surfaktanata samo ilustrativna, reprezentativna, a ne isključiva. Dakle, ovaj pronalazak nije ograničen na surfaktante navedene niže. U ovom pronalasku mogu se takođe upotrebiti smeše surfaktanata.
Pogodni surfaktanti, koji se mogu upotrebiti u ovom pronalsku, su:
a) monoestri polietilenglikola i masnih kiselina, koji se sastoje od estara laurinske kiseline, oleinske kiseline, stearinske kiseline, ricinoinske kiseline i slično, sa PEG 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 i slično, na primer PEG-6-laurat ili stearat, PEG-7-oleat ili laurat, PEG-8-laurat ili stearat, PEG-9-oleat ili stearat, PEG-10-laurat ili oleat ili stearat, PEG-12-laurat ili oleat ili stearat ili ricinoleat, PEG-15-stearat ili oleat, PEG-20 laurat ili oleat ili stearat, PEG-25-stearat, PEG-32-laurat ili oleat ili stearat, PEG-30-stearat, PEG-40-laurat ili oleat ili stearat, PEG-45-stearat, PEG-50-stearat, PEG-55-stearat, PEG-100-oleat ili stearat, PEG-200-oleat, PEG-400-oleat, PEG-600-oleat (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Cithrol, Algon, Kessco, Lauridac, Mapeg, Cremophor, Emulgante, Nikkol, Myrj, Crodet, Albunol, Lactomul); b) diestri polietilenglikola i masnih kiselina, koji se sastoje od diestara laurinske kiseline, stearinske kiseline, palmitinske kiseline, oleinske kiseline i slično, sa PEG-8, 10, 12, 32, 400 i slično, na primer PEG-8-dilaurat ili distearat, PEG-10-dipalmitat, PEG-12-dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-20-dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-32-dilaurat ili distearat ili dioleat, PEG-400-dioleat ili distearat (surfkatanti koji pripadaju ovoj grupi su poznati na primer, kao Mapeg, Polvalso, Kessco, Cithrol); c) smeše mono- i di-estara polietilenglikola i masne kiseline, kao što su na primer PEG-4-150-mono i dilaurat, PEG-4-150-mono i dioleat, PEG-4-150-mono i distearat i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi su poznati na primer, kao Kessco); d) estri polietilenglikola, glicerina i masne kiseline, kao što su na primer PEG-20-gliceril-laurat ili gliceril-stearat ili gliceril-oleat, PEG-30-gliceril-laurat ili gliceril-oleat, PEG-15-gliceril-laurat, PEG-40-gliceriMaurat i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi su poznati na primer, kao Tagat, Gycerox |_, Capmul); e) proizvodi transesteirfikacije alkohol-ulje, koji sadrže estre alkohola ili polialkohola, kao što su glicerin, propilenglikol, etilenglikol, polietilenglikol,
sorbitol, pentaeritrol i slično, sa prirodnim i/ili hidrogenovanim uljima, ili u ulju rastvomim vitaminima, kao što su kastor ulje, hidrogenovano kastor ulje, vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, jestiva biljna ulja, npr. kukuruzno ulje, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, ulje palminih semenki, bademovo ulje i slično, kao što su PEG-20-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje ili kukuruzni-gliceridi ili bademovi-gliceridi, PEG-23-kastor ulje, PEG-25-hidrogenovano kastor ulje ili trioleat, PEG-25-kastor ulje, PEG-30-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje, PEG-38-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje, ili -ulje palminih semenki, PEG-45-hidrogenovano kastor ulje, PEG-50-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje, PEG-56-kastor ulje, PEG-60-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje ili - kukuruzni-gliceridi, ili bademovi-gliceridi, PEG-80-hidrogenovano kastor ulje, PEG-100-kastor ulje ili -hidrogenovano kastor ulje, PEG-200-kastor ulje, PEG-8-kaprilni/kaprinski gliceridi, PEG-6-kaprilni/kaprinski gliceridi, laurilmakrogol-32-glicerid, stearoil-makrogol-glicerid, tokoferil PEG-1000 sukcinat (TPGS)
(surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Emalex, Cemophor, Emulgante, Eumulgin, Nikkol, Thornlev, Simulsol, Cerex, Crovol, Labrasol, Softigen, Gelucire, Vitamin E TPGS). f) poliglicerinizovane masne kiseline koje se sastoje od poliglicerinskih estara masnih kiselina, kao što su na primer, poligliceril-10-laurat ili oleat ili stearat,
poligliceirl-10-mono- i di-oleat, poligliceril poliricinoleat i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Nikkol Decaglvn, Caprol ili Polvmuls).
g) derivati sterola koji sadrže polietilenglikolske derivate sterola, kao što su PEG-24-holesterol etar, PEG-30-holestanol, PEG-25-fitosterol, PEG-30-soja-sterol i
slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Solulan™ ili Nikkol BPSH).
h) estri polietilenglikolsorbrtana i masnih kiselina, kao što su na primer PEG-10-sorbitanlaureat, PEG-20-sorbitan-monoizostearat ili sorbitan-monopalmitat ili
sorbitan-monostearat, PEG-4-sorbitan-monolaurat, PEG-5-sorbitan-monooleat, PEG-6-sorbitanmonooleat ili sorbitan-monolaurat ili sorbitan-monostearat, PEG-8-sorbitan-monostearat, PEG-30-sorbitan-tetraoleat, PEG-40-sorbitan-oleat ili sorbitan-tetraoleat, PEG-60-sorbitan-tetrastearat, PEG-80-sorbitan-monolarat, PEG-sorbitol-heksaoleat (Atlas G-1086) i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Liposorb, Tween, Dacol MSS, Nikkol, Emalex, Atlas).
i) alkil etri polietilenglikola, kao što su a primer, PEG-10-oleiletar ili cetiletar ili steariletar, PEG-20-oleiletar ili cetiletar ili steariletar, PEG-9-lauriletar, PEG-23-lauriletar (laureth-23), PEG-100 stearil etar i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Volpo, Brij).
j) estri šećera, kao što su na primer, saharoza-distearat/monostearat, saharoza-monostearat ili monopalmitat ili monolaurat i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Sucro ester, Crodesta, Saccharose monolaurate).
k) polietilenglikol-alkilfenoli, kao što su na primer PEG-100-nonil-fenol (niz Triton), PEG-15-100-oktilfenoletar (niz Triton N) i slično.
I) blok kopolimeri polioksietilen-polioksipropilen (poloksameri), kao što je na primer poloxamer 108, poloxamer 188, poloxamer 237, poloxamer 288 i slično (surfaktanti koji pripadaju ovoj grupi poznati su na primer, kao Svnperonic PE, Pluronic, Emkalyx, Lutrol™, Supronic, Monolan, Pluracare, Plurodac).
m) jonski surfaktanti, uključujući katjonske, anjonske i cviterjonske surfaktante, kao što su soli masnih kiselina, npr. natrijum-oleat, natrijum-laurilsulfat, natrijum-laurilsarkozinat, natrijum-dioktilsulfosukcinat, natrijum-miristat, natrijum-palmitat, natrijum-stat, natrijum-ircinoleat i slično; kao što su soli u žuči, npr. natrijum-holat, natrijum-tauroholat, natrijum-glikoholat i slično; kao što su fosfolipidi, npr. lecitin iz jajeta/soje, hidroksilovani lecitin, lizofosfatidilholin, fosfatidil-holin, fosfatidil-etanolamin, fosfatidil-glicerin, fosfatidil-serin i slično; kao što su estri fosforne kiseline, npr. dietanolamonijum-polioksietilen-10-oleil etar fosfat, proizvodi esterifikacije masnih alkohola ili etoksilata masnih alkohola sa fosfornom kiselinom ili anhidridom; kao što su karboksilati, npr. sukcinilovani monogliceridi, natrijum-stearilfumarat, stearoil-propilenglikol hidrogensukcinat, mono/ diacetilovani estri vinske kiseline mono- i di-glicerida, estri limunske kiseline mono- i di-glicerida, gliceril-lakto estara masnih kiselina, laktil estara masnih kiselina, kalcijum/natrijum-stearoil-2-laktilat, kalcijum/natijum-stearoil-laktilat, alginatne soli, propilenglikol-alginat, etri karboksilata i slično; kao što su sulfati i sulfonati, npr. etoksilovani alkilsulfati, alkilbenzensulfati, arfa-olefin-sulfonati, acil-izetionati, acil-taurati, alkilgliceril-etarsulfonati, oktil-sulfosukcinat-dinatrijum, dinatrijum-undecilenamido-MES-sulfosukcinat i slično; kao što su katjonski surfaktanti, npr. heksadecil-triamonijum-bromid, decil-trimetilamonijum-bromid, cetil-trimetilamonijum-bromid, dodecil-amonijum-hlorid, alkil-benzildimeti-amonijumove soli, diizobutil-fenoksietoksidimetil-benzilamonijumove soli, alkilpirdinijumove soli, betaini (lauril-betain), etoksilovani amini (polioksietilen-15-kokos-amin) i slično.
Kada su u gornjoj listi pogodnih surfaktanata navođene razne mogućnosti, kao što je naprimer PEG-20-oleiletar ili cetiletar ili steariletar, to znači da su planirani PEG-20-oleiletar i PEG-20-cetiletar i PEG-20 steariletar. Tako na primer PEG-20-kastor ulje ili hidrogenovano kastor ulje ili kukuruzni gliceridi ili bademovi gliceridi treba da se shvate kao PEG-20-kastor ulje i PEG-20-hidrogenovano kastor ulje i PEG-20-kukuruzni gliceridi i PEG-20 bademovi gliceridi.
U preparatima iz ovog pronalaska poželjno je da surfaktant bude prisutan od 1 do 70 mas%, poželjnije od 5 do 55 mas%, a najpoželjnije od 10 do 50 mas%
(relativno prema ukupnoj masi surfaktanta, kiseline i leka). Međutim, količina surfaktanta obično zavisi od količine leka i od samog lekovitog jedinjenja. Maseni odnos surfaktanta prema leku poželjno je da bude u opsegu 100:1 do 1:5, naročito 50:1 do 1:2, a posebno 10:1 do 1:1.
Poželjni surfaktanti iz ovog pronalaska pripadaju grupi estara polietilenglikol-sorbitana i masnih kiselina, grupi proizvoda transesteirfikacije alkohol-ulje, ili grupi blok kopolimera polioksietilen-polioksipropilen. Poželjnije je da surfaktanti iz ovog pronalaska pripadaju grupi estara polietilenglikol-sorbitana i masne kiseline, ili grupi transesteirfikovanh proizvoda alkohol-ulje. Najpoželjniji surfaktanti su surfaktanti koji su poznati kao Tvveen, surfaktati poznati kao Cremophor i Vitamin E TPGS (a-tokofeirlpolietilenglikol-sukcinat, koji se takođe skraćuje kao TPGS), a naročito Cremophor RH 40 i Vitamin E TPGS,
U alternativnoj realizaciji preparata iz ovog pronalaska, surfaktant se može zameniti sa pogodnim voskom, kao što je na primer polietilenglikol i slično.
Kiselina, koja se koristi u preparatima iz ovog pronalaska, može biti bilo koja rastvorna u vodi, fiziološki tolerantna kiselina, naročito, bilo koja od neorganskih ili, poželjnije, organskih kiselina, koje se konvencionalno koriste za dobijanje kiselih soli lekovitih jedinjenja, npr. limunska, fumama, vinska, maleinska, jabučna, ćilibama, oksalna, malonska, benzoeva, bademova i askorbinska kiselina.
Poželjne su vinska kiselina, a naročito limunska kiselina, zato što soli koje one formiraju sa lekovitim jedinjenjima obično imaju smanjenu tendenciju taloženja iz vodenih rastvora. Međutim, obično se može koristiti bilo koja kiselina koja nije suviše jaka, tako da izaziva razgradnju surfaktanta, poželjno ispod pH 4, a idealno oko pH 2. Ova kiselina može biti u tečnom (npr. rastvor) ili u čvrstom obliku; međutim, obično su poželjne kiseline koje su čvrste na temperaturi okoline, u njihovom anhidrovanom ili hidratisanom obliku.
Baza, koja se koristi u preparatima iz ovog pronalaska, može biti bilo koja od rastvornih u vodi, fiziološki tolerantnih baza, a naročito neorganske ili organske baze koje se konvencionalno koriste za dobijanje alkalnih soli lekovitih jedinjenja, npr. baze alkalnih i zemnoalkalnih metala, npr. litijum-, natrijum-, kalijum-, magnezijum- ili kalcijum-hidroksid, -hidrokarbonat ili -karbonat, i slično, NH3, benzatin, /V-metil-D-glukamin, hidrabamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin i slično, pa aminokiseline kao što su na primer, arginin, lizin i slično.
U preparatima iz ovog pronalaska kiselina je prisutna u masenom odnosu od najmanje 1:1, poželjno je da ovaj maseni odnos leži u opsegu od 1:1 do 100:1, poželjnije od 1:1 do 50:1, još poželjnije od 1:1 do 10:1, i najpoželjnije od 3:1 do 10:1. Količina upotrebljene kiseline će zavisiti od odabrane kiseline i lekovitog jedinjenja, ali obično porast relativne proporcije kiseline je posledica ubrzavanja rastvaranja leka pri kontaktu sa vodom. Količina upotrebljene kiseline biće normalno najmanje količina potrebna da se formira kiselo mikro-okruženje pri kontaktu sa vodom, a naročito sa vodenim telesnim fluidom, gde poraste rastvorljivost lekovitog jedinjenja.
Kiselina čini značajnu proporciju ovih preparata koji se brzo rastvaraju u telesnim fluidima. Stoga, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koga karakteriše to što maseni procent kiseline leži u opsegu od 30 do 95%, poželjno od 45 do 95%, još poželjnije od 50 do 90% i najpoželjnije od 50 do 65%. Poželjno je da je masa, iskazana u masenim procentima, relativna prema masi baznog lekovitog jedinjenja, surfaktanta i fiziološki tolerantne, rastvorne u vodi kiseline, i opciono polimera. Alternativno, ovaj pronalazak se odnosi takođe na farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koju karakteriše molski odnos kiselina:lek od najmanje 3:1, poželjno najmanje 5:1, poželjnije najmanje 10:1.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koju karakteriše to što masa, u masenim procentima kiseline, leži u opsegu od 30 do 95%, i karakteriše ga to što je maseni odnos kiselina:lekovito jedinjenje najmanje 1:1. Alternativno, ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, koga karakteriše to da masa, u masenim procentima, kiseline leži u opsegu od 30 do 95%, i karakteriše ga to da je molski odnos kiselina:lekovito jedinjenje najmanje 3:1.
Gore navedene količine za kiselinu, važe takođe za bazu, u onim preparatima iz ovog pronalaska, koji sadrže kiselo lekovito jedinjenje, surfaktant i bazu.
lako su koristi od preparata iz ovog pronalaska najizraženije tamo gde je lekovito jedinjenje teško rastvorno, profili rastvaranja leka, koji se postižu korišćenjem kombinacije lek, surfaktant i kiselina (ili baza), su takvi da naročito poboljšavaju profile absorpcije leka, a mogu se postići isto tako i kada je lekovito jedinjenje rastvorijivije.
Dakle, lekovito jedinjenje koje se koristi u preparatima iz ovog pronalaska, može biti bilo koji organski ili neorganski materijal. Lekovito jedinjenje može ispoljavati lokalni fiziološki efekt, a isto tako i sistemski efekt, posle penetracije kroz sluzokožu ili, u slučaju oralnog ordiniranja, posle trasnsporta sa pljuvačkom u gasrointestinalni trakt.
Poželjno je da jedinjenje nije više nego teško rastvorno, tj. koje je teško rastvorno, slabo rastvorno, vrlo slabo rastvorno ili praktično nerastvomo u čistoj vodi na 21°C (tj. zahteva od 30, od 100, od 1000 ili od 10.000 delova vode da se stavi na 1 deo mase lekovitog jedinjenja u rastvoru). Naročito je poželjno da je lek bazno lekovito jedinjenje. Naziv bazno lekovito jedinjenje definiše lekovito jedinjenje sa vrednošću pKaiznad 7, ili lekovito jedinjenje koje se može rastvoriti u medijumu kiselina/kiseli medijum. Naziv kiselo jedinjenje definiše lekovito jedinjenje sa pKaispod 7, ili lekovito jedinjenje koje se može rastvoriti u bazi/baznom (alkalnom) medijumu.
Primeri slabo rastvomih jedinjenja koja se mogu koristiti u preparatima iz ovog pronalaska su:
nifedipine.
itraconazole (opisan u EP-A-6711),
saperconazole (videti US-A-4916134),(-)-{2S-[2a,4a(S*)]]^-[4-[4-[4-[[2-(4-hlorofenil]-2-[[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]-fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1 -metilpropil)-3H-1,2,4-tirazol-3-on (Jedinjenje 40 u WO 96/13499), ;cisapride (opisan u EP-A-76530), ;(B)-N-[4-[2-etil-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -il)butil]fenil]-2-benzotiazolamin (opisan u VVO-97/49704); metil 6,11 -dihidro-11 -[1 -[2-[4-(2-hinolinilmetoksi)fenil]etil]-4-piperidiniliden]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepin-3-karboksilat (opisan u WO-97/34897); 4-[[4-amino-6-[(2-dihlorofenil)metil]-1,3,5-tirazin-2-il]amino]benzonitril (opisan u EP-0,834,507); (B-cis)-1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1 H-1,2,4-tirazol-1 -ilmetil)-1,3-dioksolan-2- il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinon; (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenil)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioksolan-2-il]metoksi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-3-(1-metiletil)-2-imidazolidinon; 3- [2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido-[1,2-a]-pirimidin-4-on; A/-[2-[4-(4-hlorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamin; (B1 )-A/-[4-[2-(dimetilamino)-1 -(1 H-imidazol-1 -il)propil]fenil]-2-benzotiazolamin (opisan u VVO-97/49704); (B)-6-[amino-(4-hlorofenil)(1 -metil-1 /-/-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-hlorofenil)-1 -metil-2(1tf)-hinolin; (B)-A/-[4-[2-etil-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)butil]fenil]-2-benzotiazolamin; 3-[6-(dimetilamino)-4-metj|-3-piridinil]-215-dimetil-A/,A/-dipropilpirazolo[2)3-a]pirimidin-7-amin monohidrohlorid; (S)-[1-[2-[3-[(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oksiH-metoksifenil]propil]-1H-imidazol-2-iljcijanamid; (+)-(B-transH-[-[3,5-bis(trifluorometil)benzoH^ dimetitfenil)-1-piperazinacetamid (S)-hidroksibutandioat (1:1); (-)-[2S-[2a,4a(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-hlorofenil]-2-[[(4-metil^H-1,2,4-triazol-3-il)tio]metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi]feil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1 - metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on; (+)-(transH-[1-[3,5-bis(trifIuorometil)benzoil]-2-(fenilmetil)-4-piperidinil]-A/-(2,6-dimetilfenil)-1 -piperazin acetamid; jedinjenja opisana u WO 99/50256, WO 00/27828, WO 01/85699, WO 01/85700, WO 01/64674 i EP 0,834,507; pomenuti dokumenti priključeni su ovde kroz citat; jedinjenja formule (I) (citat PCT/EP02/08953)
A/-oksid, farmaceutski prihvatljiva so, kvatemerni amin ili njegov stereohemijski izomemi oblik, gde
a<1>=a2-a<3>= a<4>predstavljaju bivalentni radikal formule:
b<1>=b2-b<3>=b<4>predstavljaju bivalentni radikal formule: n je 0, 1, 2, 3 ili 4; a u slučaju da su a<1>= a<2>-a3=a<4>=(a-1), tada n može biti takođe i 5; m je 1, 2, 3, a u slučaju kada su b<1>= b<2>- b3=b4=(b1), tada m može biti takođe i 4; R<1>je vodonik, aril, formil,Ci^alkilkarbonil, Ci^alkil, Ci-ealkiloksikarbonil, Ci-6alkil supstituisan sa formil, Ci^alkilkarbonil, Ci-6alkilalkoksiCi-6alkilkarbonil, supstituisan sa Ci-ealkiloksikarbonil; R<2>, svaki nezavisno, je hidroksi, halo, Ci-6alkil, opciono supstituisan sa cijano ili -C(=0)R<6>, C3-7Cikloalkil, C2-6alkenil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili sa cijano, C2-6alkinil, opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili sa cijano, Ci-ealkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono-ili di(Ci^alkil)amino, polihalometil, polihalometiltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>,
-C(=0)R<6>, -NHC(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R<6>ili radikal formule:
gde svaki Ainezavisno predstavlja N, CH ili CR<6>; a A2 je NH, O, S ili NR<6>; Xije -NR<5>, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, Ci^alkandiil, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-, -X2.Ci^alkandiil- ili -Ci-4alkandiil-X2-;
X2 je -NR<5>, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)p-;
<R3>je NHR<13>, NR<13>R<14>, -C(=0)-NHR<13>, -C(=0)-NR<1>3R14, -C(=0)-R<15>, -CH=N-NH-C(=0)-R<16>, Ci^alkil, supstituisan a jednim ili više supstituenata od kojih se svaki nezavisno bira između cijano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil ili R<7>, Ci-6alkil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se svaki nezavisno, biraju između cijano, NR9R10 -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil ili R<7>, i gde su 2 atoma vodonika, vezani za isti atom ugljenika, zamenjeni sa Cu-alkandiil, C1-6alkil supstituisan sa hidroksi, a drugi supstituent se bira imeđu cijano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci-6alkil ili R<7>, pa Ci-ealkiloksiCi^alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, od kojih se svaki nezavisno bira između cijano,NR9R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil ili R<7>, C2^alkenil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, cijano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci-6alkil iliR<7>, pa C2-6alkinil, supstituisan sa jednim ili više supstituenata, a svaki se nezavisno bira između halo, cijano, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil iliR<7>, -C(=N-0-R<8>)-Ci^alkil,R<7>ili -X3-R<7>;
Xaje -NR5-, -NH-NH-. -N=N-, -0-. -C(=0)-, -S-. -S(=0)p-, -X2-Ci^alkandiil--C(=N-OR<8>)-Ci-4alkandiil-;
stim što je X2ajednako -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p- i stim što je X2b jednako -NH-NH-, -N=N-, -C(=0)-, -S-, -S(=0)p-;
R<4>je halo, hidroksi, Ci-ealkiI, C^cikloalkil, Ci-ealkoksi, cijano, nitro, polihalo-Ci^alkil, polihaloCi-ealkiloksi, aminokarbonil, Ci-ealkiloksikarbonil, Ci-ealkilkarbonil, formil, amino, mono- ili di(Ci-4alkil)amino ili R<7>;
R<5>je vodonik, aril, formil, Ci-ealkilkarbonil, Ci-ealkiI, Ci-ealkiloksikarbonil, Ci-ealkiI supstituisan sa formil, Ci-ealkilkarbonil, Ci-ealkiloksikarbonil ili Ci-ealkil-karboniloksi; Ci-6alkiloksiCi^alkilkarbonil, supstituisan sa Ci-ealkiloksikarbonil.
R<6>je Ci^alkil, amino, mono- ili di(Ci-4alkil)amino ili polihaloCi^alkil;
R<7>je monociklični, biciklični ili triciklični, zasićen, delimično zasićen ili aromatski karbocikl ili monociklični, biciklični ilii triciklični, zasićen, delimično zasićen ili aromatični heterocikl, gde svaki od pomenutih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenastih sistema može opciono biti supstituisan sa jednim, dva, tri, četri ili pet supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, hidroksi, merkapto, Ci-6alkil, hidroksiCi-ealkil, aminoCi-salkiI, mono- ili di(Ci-ealkil)aminoCi-6alkil, formil, Ci-ealkilkarbonil, C^cikloalkil, Ci_6alkiloksi, Ci-6alkiloksikarbonil, Ci-6alkiltio, cijano, nitro, polihaloCi-ealkil, polihaloCi-ealkoksi, aminokarbonil, -CH(=N-0-R<8>),R<7a>,
-X3-R<7a>ili R<7a->Ci^alkil; R<7a>je monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični karbocikl ili monociklični, biciklični ili triciklični, zasićen, delimično zasićen ili aromatičan heterocikl, gde svaki od pomenutih karbocikličnih ili heterocikličnih prstenastih sistema može opciono biti supstituisan sa jednim, dva, tri, četri ili pet supstituenata koji se nezavisno biraju između halo, hidroksi, merkapto, Ci-ealkiI, hidroksiCi-6alkil, aminoCi-6alkil, mono- ili di(Ci-ealkil)amino-Ci-ealkil, formil, Ci-ealkilkarbonil, C3-7Cikloalkil, Ci-ealkiloksi, Ci-ealkiloksikarbonil, Ci-ealkiltio, cijano, nitro, polihaloCi-ealkiI, polihaloCi-ealkiloksi, aminokarbonil, -CH(=N-0-R<8>); R8 je vodonik, Ci^alkil, aril ili arilCi-4;R<9>iR<10>, svaki nezavisno, su vodonik; hidroksi, Ci-ealkiI; Ci-ealkiloksi; Ci-ealkilkarbonil; Ci-6alkiloksikarbonil; amino; mono- ili di(Ci-6alkil)amino; mono- ili di-(Ci-6alkil)aminokarbonil; -CH(=NR11) ili R<7>, gde svaka od gore pomenutih alkil grupa može opciono i pojedinačno biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju između hidroksi, Ci-ealkiloksi, hidroksiCi-ealkiloksi, karboksil, Ci-6alkoksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(Ci-4alkil)amino, polihalometil, polihalometoksi, polihalometiltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R<6>, R<7>; iliR<9>iR<10>mogubiti uzeti zajedno da formiraju bivalentni ili trivalentni radikal formule:
R je cijano; Ci^alkil, opciono supstituisan sa Ci^alkoksi, cijano, amino, mono-ili di(Ci-4alkil)amino ili aminokarbonil; Ci-4alkilkarbonil; Ci-4alkiloksikarbonil; aminokarbonil; mono- ili di(Ci-4alkil)aminokarbonil;
R12 je vodonik ili d^alkil;
R<13>i R<14>, svaki nezavisno, su C^alkil, opciono supstituisan sa cijano ili aminokarbonil, C2-ealkenil, opciono supstituisan sa cijano ili aminokarbonil, C2-6alkenil, opciono supstituisan sa cijano ili aminokarbonil;
R<15>je Ci-6alkil, supstituisan sa cijano ili ainokarbonil;
R16 je Ci-ealkiI, supstituisan sa cijano ili ainokarbonil ili R<7>;
pje 1 ili 2;
aril je fenil ili fenil supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenata, od kojih se svaki nezavisno bira između halo, hidroksi, merkapto, Ci^alkil, hidroksiCi-ealkil, aminoCi-ealkiI, mono- ili di(Ci-ealkil)amino-Ci-6alkil, formil, C1-6alkilkarbonil, C^cikloalkil, Ci-ealkiloksi, Ci-6alkiloksikarbonil, Ci^alkiltio, cijano, nitro, polihaloCi-ealkil, polihaloCi^alkiloksi, aminokarbonil, R<7>ili -X3-R<7>;
jedinjenja koja su opisana u WO 99/50250, priključena ovde kroz citat, naime jedinjenje formule (l-a):
N-oksid, farmaceutski prihvatljiva adicbna so ili njegov stereohemijski izomemi oblik, gde su
A je CH, CR4 ili N;
nisO, 1,2, 3 ili 4;
Q je vodonik ili -NR<1>R2;
R<1>and R<2>svaki nezavisno, se biraju između vodonik, hidroksi, Ci-i2alkil, Ci_i2alkiloksi, Ci-ealkilkarbonil, Ci-i2alkilkarbonil, aril, amino, mono- ili di(Ci-i2alkil)-amino, mono- ili di(Ci-i2alkil)aminokarbonil, gde svaka od gore pomenutih grupa Ci-i2alkil grupa može opciono, i svaka pojedinačno biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, koji se nezavisno biraju između hidroksi, Ci-6alkiloksi, hidroksiCi-ealkiloksi, karboksil, Ci-6alkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, mono- ili di(Ci-6alkil)amino, aril i Het; ili
R<1>and R<2>uzeti zajedno, mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di(Ci-i2alkil)aminoCiwjalkiliden;
R<3>je vodonik, aril, Ci-ealkilkarbonil, Ci-ealkiI, Ci-ealkiloksikarbonil, Ci-ealkiI supstituisan sa Ci-ealkiloksikarbonil; i
R<4>svaki nezavisno, je vodonik, halo, Ci-ealkiI, Ci-ealkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi ili Ci_6alkil supstituisan sa cijano, ili aminokarbonil;
R<5>je vodonik ili Cualkil;
L is Ci-ioalkil, Cb-ioalkenil, Ca-ioalkniil, C3-7Cikloalkil, ili Ci-ioalkil supstituisan sa jedan ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju između C3-7Cikloalkil, indanil, indolil i fenil, gde pomenuti fenil, indanil i indolil mogu biti supstituisani sa jedan, dva, tri, četri, ili gde je moguće pet, supstituenata, koji se svaki nezavisno biraju između halo, hidroksi, Ci-6alkil, Ci-ealkiloksi, cijano, aminokarbonil, Ci-6alkiloksikarbonil, formil, nitro, amino, trihalometil, trihalometiloksi i Ci-ealkilkarbonil; ili
L je -X<1->R<6>ili-X<2->Alk-R<7>, gde su
R<6>i R<7>svaki nezavisno, fenil ili fenil supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenata koji se, svaki nezavisno, biraju između halo, hidroksi, Ci^alkil, Ci-e alkiloksi, Ci-6alkilkarbonil, Ci-ealkiloksikarbonil, formil, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, trihalometiloksi i trihalometil; i
X<1>i X<2>svaki nezavisno, su -NR<3->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)- ili
-S(=0)2-;
Alk je Ci-4alkandiil;
aryl je fenil ili fenil supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenata, koji se, svaki nezavisno, biraju između halo, Ci-6alkil, Ci^alkiloksi, cijano, nitro i trifluorometil;
Het je alifatični ili aromatični heterociklični radkcal; a pomenuti alifatični heterociklični radikal se bira između pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gde svaki od od pomenutih alifatičnih heterocikličnih radikala može opciono biti supstituisan sa okso grupom; a pomenuti aromatični heterociklični radikal se bira između pirolil, furanil, tienil, piridil, pirimidinil, pirazinyl i piridazinil, gde svaki od pomenutih aromatičnih heterocikličnih radikala može opciono biti supstituisan sa hidroksi;
jedinjenja opisana u WO 00/27825 priključena ovde kroz citat, naime jedinjenja formule (l-B)
N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicione soli, kvaternemi amini i njegovi stereohemijski izomemi oblici, gde su
-a<1>=a2-a<3>=a<4->predstavljaju bivalenti radikal formule
n is 0, 1, 2, 3 ili 4; i u slučaju kada -a1=a -a3=a4- predstavlja (a-1), tada n može takođe biti 5; R<1>je vodonik; aril; formil; Ci-ealkilkarbonil; Ci-ealkiI; Ci-ealkiloksikarbonil; Ci-ealkiI supstituisan sa formil, Ci-6alkilkarbonil, Ci-6alkiloksikarbonil, Ci-ealkilkarboniloksi; Ci-6alkiloksiCi-6alkilkarbonil supstituisan sa Ci-6alkiloksikarbonil; R2 svaki nezavisno, je hidroksi, halo, Ci-6alkil opciono supstituisan sa cijano ili -C(=0)R<6>, C3-7Cikloalkil, C2-6alkenil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili cijano, C2-6alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena ili cijano, Ci-ealkiloksi, Ci-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(Ci-ealkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)PR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,
-C(=NH)R<6>ili radikal formule
gde svaki A nezavisno predstavlja N, CH ili CR<6>;
BjeNH, O, Sili NR6;
p je 1 ili 2; i
R<6>je metil, amino, mono- ili dimetilamino ili polihalometil;
L je Ci-ioalkil, C2-ioalkenil, C2-ioalkinil, C^cikloalkil, gde svaka od pomenutih alifatičnih grupa može biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta koji se nezavisno biraju između
C3-7Cikloalkil,
indolil ili izoindolil, svaki opciono supstituisan sa jedan, dva, tri ili četri supstituenta koji se nezavisno biraju između halo, Ci-6alkil, hidroksi, C1-6alkiloksi, cijano, aminokarbonil, nitro, amino, polihalometil, polihalometiloksi i Ci-ealkilkarbonil,
fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde svaki od pomenutih aromatičnih prstenova može opciono biti supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenata, svaki se nezavisno bira među supstituentima
definisanim za R<7>;ili
L je -X-R<3>gde je
R<3>fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, gde svaki od pomenutih aromatičnih prstenova može opciono biti supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenta, od kojih se svaki nezavisno bira među supstituentima definisanimza R<2>;i
X je -NR<1->, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- ili -S(=0)2.;
Q predstavlja vodonik, Ci-6alkil, halo, polihaloCi-6alkil ili -NR<4>R<5>; i
R<4>i R<5>svaki nezavisno, se bira između vodonik, hidroksi, Ci-i2alkil, Ci-^alkiloksi, Ci-i2alkilkarbonil, C1-12alkiloksikarbonil, aril, amino, mono- ili d^Ci-i^lkiOamino, mono- ili di(Ci.i2alkil)aminokarbonil, gde svaka od pomenutih Ci.12alkil grupa može opciono, i svaka pojedinačno, biti supstituisana sa jednim ili dva supstituenta, od kojih se svaki nezavisno bira između hidroksi, Ci-6alkiloksi, hidroksiCi-ealkiloksi, karboksil, Ci-ealkiloksikarbonil, cijano, amino, imino, mono- ili di(Ci-ealkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>,
-C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,-C(=NH)R<6>, aril i Het; ili
R<4>i R<5>uzeti zajedno mogu formirati pirolidinil, piperidinil, morfolinil, azido ili mono- ili di(Ci-i2alkil)aminoCi-4alkiliden;
Y predstavlja hidroksi, halo, C^cikloalkil, C2-6alkenil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, C2^alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više atoma halogena, Ci^alkil supstituisan sa cijano ili -C(=0)R<6>, Ci-6alkiloksi, C1-6alkiloksikarbonil, karboksil, cijano, nitro, amino, mono- ili di(Ci-6alkil)amino, polihalometil, polihalometiloksi, polihalometiltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)PR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,-C(=NH)R<6>ili aril;
aril je fenil ili fenil supstituisan sa jedan, dva, tri, četri ili pet supstituenata koji se svaki nezavisno biraju između halo, Ci-6alkil, C3-7Cikloalkil, Ci-ealkiloksi, cijano, nitro, polihaloCi-ealkil i polihaloCi^alkiloksi;
Het je alifatični ili aromatični heterociklični radikal; pomenuti alifatični heterociklični radikal se bira između pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidrofuranil i tetrahidrotienil, gde svaki od pomenutih alifatičnih heterocikličnih radikala može opciono biti supstituisan sa okso grupom; i pomenuti aromatični heterociklični radikal se bira između pirolil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, i gde svaki od pomenutih aromatičnih heterocikličih radikala može biti opciono supstituisan sa hidroksi;
Posebna jedinjenja formule (I) su jedinjenja 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (v. Tabele 3, 4 i 5), njihovi N-oksidi, farmaceutski prihvatljive adicione soli, kvatememi amini i stereohemijski izomemi oblici.
Najpoželjnija jedinjenja formule (I) su : 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; njegov N-oksid, adiciona so, kvatememi amin ili stereohemijski izomemi oblik.
Posebna jedinjenja formule (l-A) su: 4-[[4-amino-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-N2-(4-fluorofenil)-2,4-pirimidindiamin; 4-[[4-[(2,4-dihlorofenil)metil]-6-[(4-hidroksibutil)amino]-2-pirimidinil]amino] benzonitril;
4-[(4-[(2,6-dihlorofenil)metil]-6-[(3-hidroksipropil)amino)-2-pirimidin
benzonitril;
N-[2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-4-pirimidinil]
acetamid;
N-(2-[(4-cijanofenil)amino]-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]1l-pirimidinil]
butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dihlorofenoksi)-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2, 6-dihlorofenil)metil)-6-[(2-hidroksi-2-feniletil)amino]-2
pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dihlorofenil)metil)-6-[[3-(2-oxo-1 -pirolidinil)propil]amino] -2
pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dihlorofenil)metil)-6-[[2-(2-hidroksietoksi)etil]amino)-2
pirimidinil]amino]benzontril;
4-[[4[(2,6-dihlorofenil)metil]-6-[(2,3-dihidroksipropil)amino]-2-pirimidinil]
amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dihlorofenil)metil]-6-(hidroksiamino)-2-pirimidinil]amino]
benzonitril;
4-[[4-[(2-cijanoetil)amino]-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-2-pirimidinil]amino]
benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dihlorofenil)metil] -6-[[2-(1-pirolidinil)etil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino] -
benzonitril;
N2-(4-bromofenil)-6-[(2,6-dihlorofenil)metil]-5-metil-2,4-pirimidindiamin;
4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[2-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-(2,4,6-trimetilfenoksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dihlorofenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dibromo-4-(1-metiletil)fenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dihloro^-(trifluorometil)fenil]amino]-2-pirimidinil]am 4-[[4-[(2,4-dihloro-6-metilfenil)amino]-2-piridinil]amino]benzonitril; 4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibromo-6-fluorofenil)amino]-2-piirmidinil]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6<lihlorofenil)metil]-5-metil-2-pirimidinil]amino]
benzenacetonitril;
4-[[4-[metil(2,4,64rimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amin 4-[[4-[(2,4,6-tirhlorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,64rimetilfenil)tio]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-tirmetilfenil)amino-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[ [4-amino-6-[(2,4,6-trimetitfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzon 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-4iDirimidinil]amino]benzon 4-[[4-(24)romo^-hloro-6-metilfenoksi)-2-piirmidinil]amino]benzonitri 4-[[4-[(4-hloro-2,6KJimetirfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzon 3,5-dihloro-4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]^-pirimidinil]amino]benzonitri 4-[[4-[[2,6-dihloro-4-(trifiuorometoksi)fenil] amino]-2-pirimidinil] amino]
benzonitril;
4-[[4-[(2,4<libromo-316<lihlorofenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil]amino]-2-piirmidinil]amino]benzonitril; 4-[[4^(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil] amino]benzamide; 4-[[4-[(4-<1,1 -dimetiletil)-2,6-dimetirfenil)amino]-2-pirimidinil] amino]
benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)aminoH-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitril; 4-[[4-[(4-hloro-2,6-dimetilfenil)amino)-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil)amino-3,5-dimetilbenzonitril; 4-[[4-[[4-(1,1 -dimetiletil)-2,6-dimetilfenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(4-bromo-2,6-dimetilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[5-metil-4-[(2,4,6-trimetilfenil)tio]-2-piirmidinil]amino)benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibromo-4-propilfenil)amino]-5-metil-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
4-[(4-[(2,4,6-tirmetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzamide, N3-oxide; N2-(4-hlorofenil)-N4-(2,4,64rimetirfenil)-2,4-pirimidindiamine; 4-[[4-[[2,6<libromo^-(1-metiletil)fenil]amino]-5-metil-2-pirimidinil] amino]
benzonitril;
4-[[2-[(4-cijanofenil)amino]-5-metil-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetil-benzonitril; 4-[[4-((fenilmetil)amino]-2-pirimidinil]amino)benzonitril;
njegov /V-oksid, farmaceutski prihvatljiva adiciona so ili stereohemijski izomemi oblik.
Najpoželjnija jedinjenja formule (l-A) su: 4-[[2-[(cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-3,5-dimetilbenzonitril; ili 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril;
njihov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so ili stereohemijski izomemi oblik.
Posebna jedinjenja formule (l-B) su: 4-[[4-amino-5-hloro-6-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[5-hloro-4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-[[5-bromo-4-(4-cijano-2,6-dimetirfenoksi)-2-pirimidinil] amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-hloro-6-[(4-cijano-2,6-dimetirfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]- benzonitril;
4-[[5-bromo-6-[(4-cijano-2,6-dimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril; 4-([4-amino-5-hloro-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; ili
4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-djano-2,6-dimetirfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]benzonitril; njihov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so ili stereohemijski izomemi oblik.
Najpoželjnije jedinjenje formule (l-B) je: 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]
benzonitril;
njegov N-oksid, farmaceutski prihvatljiva so ili stereohemijski izomemi oblik.
Druga pogodna lekovita jedinjenja u preparatima iz ovog pronalaska su:
- analgetički i anti-inflamatorni lekovi (NSAlD-i, fentanvl, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumetone, paracetamol, piroxicam, tramadol, COX-2 inhibitori, kao što je celecoxib and rofecoxib); - anti-aritmički lekovi (procainamide, quinidine, verapamil); - antibakterijski i antiprotozoalni agensi (amoxicillin, ampicillin, benzathine penicilin, benzilpenicilin, cefaclor, cefadroxil, cefprozil, cefuroxime axetil, cephalexin, hloramfenikol, chloroquine, ciprofloxacin, clarithromycin, clavulaninska kiselina, clindamvcin, doxyxycline, eritromicin, flucloxacillin natrijum, halofantrine, isoniazid, kanamycin sulfat, lincomycin, mefloquine, minocycline,'nafcillin natrijum, nalidixinska kiselina, neomicin, norfloxacin, ofloxacin, oxacillin, fenoksimetilpenicilin kalijum, pyrimethamine-sulfadoxime, streptomicin); - anti-koagulanti (vvarfarin); - antidepresanti (amitriptyline, amoxapine, butriptyline, clomipramine, desipramine, dothiepin, doxepin, fluoxetine, reboxetine, amineptine, selegiline, gepirone, imipramine, litijum-karbonat, mianserin, milnacipran, nortriptyline, paroxetine, sertraline; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1 H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido(1,2-a]pirimidin-4-one); - anti-diabetički lekovi (glibenclamide, metformin, RVVJ-394718, RVVJ-394720, RVVJ-666589, RVVJ-37082); - anti-epileptički lekovi (carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, phenobarbitone, phenvtoin, primidone, tiagabine, topiramate, valpromide, vigabatrin); - antifungalni agensi (amphotericin, clotrimazole, econazole, fluconazole, flucvtosine, griseofulvin, itraconazole, ketoconazole, miconazole nitrat, nistatin, terbinafme, voriconazole, echinocandins); - antihistamini (astemizole, cinnarizine, cyproheptadine, decarboethoxy-loratadine, fexofenadine, flunarizine, levocabastine, loratadine, norastemizole, oxatomide, promethazine, terfenadine, cetirizine); anti-hipertenzivni lekovi (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpine, terazosin); - anti-muskarinski agensi (atropin sulfat, hyoscine); - antineoplastički agensi i antimetaboliti (jedinjenja platine, kao što je cisplatin, carboplatin; taksani, kao što je paclitaxel, docetaxel; tekani, kao što je camptothecin, irinotecan, topotecan; vinca alkaloidi, kao što su vinblastine, vindecine, vincristine, vinorelbine; derivati nukleozida i antagonisti folne kiseline, kao što su 5-fluorouracil, capecitabine, gemcitabine, mercaptopurine, thioguanine, cladribine, methotrexate; agensi za alkilovanje, kao što su azotna slačica, npr. cvclophosphamide, chlorambucil, chlormethine, iphosphamide, melphalan, ili nitrozouree, npr. carmustine, lomustine, ili drugi agensi za alkilovanje, npr. busulphan, dacarbazine, procarbazine, thiotepa; antibiotici, kao što su daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, epirubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin; HER 2 antitelo, kao što su trastuzumab; derivati podophyllotoxin-a, kao što su etoposide, teniposide; inhibitori farneziyl transferaze, npr. zamestra; derivati antrahinona, kao što je mitoxantron); imatinib; bortezomib; - anti-migrenski lekovi (alniditan, naratriptan, sumatriptan, almotriptan ; - lekovi protiv Parkinson-ove bolesti (bromocryptine mesylate, levodopa, selegiline, rasagiline); antipsihotički, hipnotički i sedativni agensi (alprazolam, amisulpride, buspirone, chlordiazepoxide, chlorpromazine, clozapine, diazepam, flupenthixol, fluphenazine, flurazepam, 9-hydroxyirsperidone, lorazepam, mazapertine, olanzapine, oxazepam, pimozide, pipamperone, piracetam, promazine, risperidone, selfotel, seroquel, sertindole, sulpiride, temazepam, thiothixene, triazolam, trifluperidol, ziprasidone, zolpidem, bromperidol, fluperidol, haloperidol, quetiapine, aripiprazole) ; - agensi protiv moždanog udara (lubeluzole, lubeluzole oxide, riluzole, aptiganel, eliprodil, remacenude), - antitusivi (dextromethorphan, laevodropropizine); - antivirusni agensi (acvclovir, ganciclovir, loviride, tivirapine, zidovudine,
lamivudine, zidovudine + lamivudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapine, efavirenz, delavirdine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hidroksiurea, darunavir); - agensi za blokiranje beta-adrenoceptora (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol); - kardio inotropni agensi (amrinone, digitoxin, digoxin, milrinone); - kortikosteroidi (beclomethasone dipropionat, betamethasone, budesonide, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone, triamcinolone); - dezinfektanti (chlorhexidine); - diuretici (acetazolamide, frusemide, hydrochlorothiazide, isosorbide); - enzimi; - esencijalna ulja (anetol, ulje anisa, kim, cardamom, ulje kasije, cineole, ulje cimeta, ulje karanfilića, ulje korijandera, dementolisano ulje mente, ulje mirodije, eukaliptusovo ulje, eugenol, đumbir, limunovo ulje, ulje slačice, neroli ulje, ulje muskatnog oraščića, pomorandžino ulje, pepermint, žalfija, spearmint, terpineol, majčina dušica); - gastro-intestinalni agensi (cimetidine, cisapride, clebopride, diphenoxylate, domperidone, famotidine, lansoprazole, loperamide, loperamide oxide, mesalazine, metoclopramide, mosapride, nizatidine, norcisapride, olsalazine, omeprazole, pantoprazole, perprazole, prucalopride, rabeprazole, ranitidine, ridogrel, sulphasalazine, esomeprazole); - hemostatici (aminokaproinska kiselina); - agensi za regulisanje lipida (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, simvastatin, rosuvastatin); - lokalni anestetici (benzocaine, lignocaine); - opijatni analgetici (buprenorphine, kodein, dextromoramide, dihydrocodeine, hydrocodone, oxycodone, morfijum); - parasimpatomimetici i lekovi protiv demencije (leteprinim, eptastigmine, galantamine, metrifonate, milameline, neostigmine, physostigmine, tacrine,
donepezil, rivastigmine, sabcomeline, talsaclidine, xanomeline, memantine, lazabernide); - peptidi i proteini (antitela, becaplermin, cyclosporine, eritropoietin, imunoglobulini, insulin, faktori rasta, botulinum toksin, infliximab); - polni hormoni (estrogeni: konjugovani estrogeni, etinilestradiol, mestranol, estradiol, oestriol, oestrone ; progestogeni ; chlormadinone acetat, cvproterone acetat, 17-deacetil norgestimate, desogestrel, dienogest, dvdrogesterone, etinodioldiacetat, gestodene, 3-keto desogestrel, levonorgestrel, lynestrenol, medroxy-progesteron acetat megestrol, norethindrone, norethindrone acetat, norethisterone, norethisterone acetat, norethvnodrel, norgestimate, norgestrel, norgestrienone, progesteron, quingestanol acetat); - stimulacioni agensi (sildenafil, tadalafil, apomorphine, vardenafil); - vazodilatatori (amlodipine, buflomedil, amilnitrit, diltiazem, dipyridamole, glyceriltirnitrat, izosorbid-dinitrat, lidoflazine, molsidomine, nicardipine, nifedipine, oxypentifylline, pentaeritritol tetranitrat);
njihovi A/-ksidi, njihove farmaceutski prihvatljive kisele i bazne adicione soli, ili njihovi stereohemijski izomemi oblici.
Ostali primeri su kao što sledi:
litijumove soli 8-Metoksipsoralen phvtomenadiona
magnezijumove soli allopurinol-a propylthiouracil alfa-Tocopherol-menadion, soli gvožđa metiltiouracila.
Lekovita jedinjenja pogodna za upotrebu u preparatima iz ovog pronalaska su lekovi svih vrsta koji se konvencionalno ordiniraju površinski (npr. u gelu u dermalnom flasteru) ili kroz spoljašnji deo telesnih otvora, npr. oralno, nazalno, ušno, rektalno ili vaginalno. Ti lekovi su naročito antifugalni lekovi, blokatori kalcijumovog kanala, antibakterijski lekovi, antihipertenzivi, antivirusni lekovi, analgetici, inhibitori sinteze apoliporpoteina B i lekovi koji modifikuju prolaz sadržaja gastrointestinalnog trakta (npr. agensi protiv dijareje ili promoteri motiliteta).
Ovaj pronalazak je naročito primenljiv za anti-HIV agense, a naročito inhibitore nenukleozidne reversne transkriptaze, određenije na pirimidinske derivate koji inhibiraju ne-nukleozidnu reversnu transkriptazu.
Preparati iz ovog pronalaska pogodno je kada mogu da sadrže lekovito jedinjenje sa 0,001 do 50 mas%, poželjno 0,1 do 35 mas%, poželjnije 0,5 do 30 mas%, naročito 8 do 25 mas%, a najbolje 10 do 15 mas% (relativno prema ukupnoj masi kiseline (baze), surfaktanta i lekovitog jedinjenja). Količina leka će, naravno, zavisiti od željenog profila rastvaranja, rastvorljivosti svojstvene lekovitom jedinjenju i zahtevane doze leka, pri čemu lek treba da se oslobađa u jediničnim dozama (npr. kapsulama, obloženim tabletama itd.). '
U jedinjenjima formule (I), (l-A) ili (l-B), grupu C^alkil kao grupu ili kao deo grupe, definiše ravan ili račvast lanac zasićenog ugljovodoničnog radikala, koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, 1-metiletil, butil; Ci^alkil, kao grupu ili deo grupe definiše ravan ili račvast lanac zasićenih ugljovodoničnih radikala koji ima od 1 do 6 atoma ugljenika, kao što su grupe definisane za Ci^alkil i pentil, heksil, 2-metilbutil i slično. C2-ealkil, kao grupu ili deo grupe, definiše ravan ili račvast lanac zasićenih ugljovodoničnih radikala koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika, kao što su etil, propil, 1-metiletil, butil, pentil, heksil, 2-metilbutil i slično; Ci^alkandiil definiše ravan ili račvast lanac zasićenih bivalentnih ugljovodoničnih radikala koji ima od 1 do 4 atoma ugljenika, kao što su metilen, 1,2-etandiil, 1,2-etiliden, 1,3-propandiil ili 1,3-propiliden, 1,4-butandiil ili 1,4-butiliden i slično; C3-7Cikloalkil je generičko ime za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; C2-6alkenil definiše ravan ili račvast lanac ugljovodoničnih radikala koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika, koji sadrži dvogubu vezu, kao što su etenil, propenil, butenil, pentenil, heksenil i slično; C2-ealkinil definiše ravan ili račvast lanac ugljovodoničnih radikala koji ima od 2 do 6 atoma ugljenika, koji sadrži trogubu vezu, kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil i slično; monociklični, biciklični ili triciklični zasićeni karbocikl predstavlja prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, a pomenuti prstenasti sistem je sastavljen samo od atoma ugljenika i pomenuti prstenasti sistem sadrži samo proste veze; monociklični, biciklični ili triciklični delimično zasićeni karbocikl predstavlja prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, a pomenuti prstenasti sistem je sastavljen samo od atoma ugljenika i sadrži najmanje jednju dvogubu vezu, pod uslovom da taj prstenasti sistem nije aromatični prstenasti sistem; monociklični, biciklični ili triciklični aromatični karbocikl predstavlja aromatični prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, a pomenuti prstenasti sistem je sastavljen samo od atoma ugljenika; naziv aromatičan je dobro poznat osobama koje su verzirane u stanje tehnike, a označava ciklično konjugovane sisteme od 4n + 2 elektrona, tj. sa 6, 10, 14 itd. 7i-elektrona (Huckel-ovo pravilo); monociklični, biciklični ili triciklični zasićeni heterocikl predstavlja prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između O, N ili S, a pomenuti prstenasti sistem sadrži samo proste veze; monociklični, biciklični ili triciklični delimično zasićeni heterocikl predstavlja prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između 0, N ili S, i najmanje jednu dvogubu vezu, pod uslovom da taj prstenasti sistem nije aromatični prstenasti sistem; monociklični, biciklični ili triciklični aromatični heterocikl predstavlja aromatični prstenasti sistem koji se sastoji od 1, 2 ili 3 prstena, i sadrži najmanje jedan heteroatom, koji se bira između 0, N ili S.
Za terapeutsku upotrebu, soli lekovitih jedinjenja su one u kojima je kontra-jon farmaceutski prihvatljiv. Mađutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive, mogu takođe naći upotrebu, na primer, prilikom dobijanja ili prečišćavanja farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bilo da su farmaceutski prihvatljive ili ne, obuhvaćene su opsegom ovog pronalaska.
Farmaceutski prihvatljive adicione soli, kao što je gore pomenuto, podrazumeva se da obuhvataju terapeutski aktivne netoksične oblike kiselih adicionih soli koje je lekovito jedinjenje u stanju da formira. Ove poslednje pogodno je da se dobijaju tretiranjem baznog oblika odgovarajućim kiselinama, na primer, halovodoničnim kiselinama, kao što su npr. hlorovodonična, bromovodonična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina; i slično; ili organskim kiselinama, kao što su na primer, sirćetna, propanoinska, hidroksisirćetna, 2-hidroksipropanoinska, 2-oksopropanoinska, oksalna, malonska, ćilibama, maleinska, fumama, jabučna, vinska, 2-hidroki-1,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfaminska, 2-hidroksi-benzoeva, 4-amino-2-tiidroksibenzoeva i slične kiseline. Obrnuto, so može da se konvertuje tretmanom sa alkalijom u oblik slobodne baze.
Lekovito jedinjenje koje sadrži kiselinske protone, može se konvertovati u njegovu terapeutski aktivnu, netoksičnu, metalnu ili aminsku adicionu so, tretmanom sa odgovarajućim organskim ili neorganskim bazama. Odgovarajući oblici bazne soli sadrže, na primer, amonijumove soli, soli alklanih i zemnoalkalnih metala, npr. litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i slično, soli sa organskim bazama, npr. primamim sekundarnim i tercijarnim alifatičnimili aromatičnim aminima, kao što su metilamin, etilamin, propilamin, izopropilamin, četri izomera butilamina, dimetilamin, dietilamin, dietanolamin, dipropilamin, diizopropilamin, di-n-butilamin, pirolidin, piperidin, morfolin, trimetilamin, trietilamin, tripropilamin, hinuklidin, piridin, hinolin i izohinolin, benzatin, N-metil-D-glukamin, 2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol, hidrabamin, i soli sa aminokiselinama, kao što su na primer, arginin, lizin i slično. Obrnuto, oblik soli se može konvertovati tretmanom sa kiselinom u oblik slobodne kiseline. Naziv adiciona so sadrži takođe i hidrate i oblike sa adiranim rastvaračem, koje je lekovito jedinjenje u stanju da formira. Primeri ovih oblika su, npr. hidrati, alkoholati i slično.
Naziv "kvatememi amin" kako je ranije korišćen, definiše kvatememe amonijumove soli koje je lekovito jedinjenje u stanu da formira reakcijom između baznog azota lekovitog jedinjenja i odgovarajuće agensa za kvaternizaciju, kao što su na primer, opciono supstituisani alkilhalid, arilhalid ili arilalkilhalid, npr. metiljodid ili benziljodid. Mogu se koristiti i drugi reaktanti sa dobrim odlazećim grupama, kao što su trifluorometansulfonati, alkilmetansulfonati i alkil-p-toluensulfonati. Kvatememi amin ima pozitivno naelektrisan azot. Farmaceutski prihvatljivi kontra-joni su hloro, bromo, jodo, trifluoroacetat i acetat. Odabrani kontra-jon se može uvesti korišćenjem jono-izmenjivačkih smola.
Oblici A/-oksida, podrazumeva se da sadrže lekovita jedinjenja u kojima je jedan ili nekoliko tercijarnih atoma azota oksidisan u tako-zvani /V-oksid.
Podrazumeva se da neka od lekovitih jedinjenja i njihovih A/-oksida, adicionih soli, kvatememih amina i stereohemijskih izomemih oblika, mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti, pa da postoje kao stereohemijski izomemi oblici.
Naziv "stereohemijski izomemi oblici", kao što je ranije ovde korišćen, definiše sve moguće stereoizomerne oblike koje lekovita jedinjenja, njihovi A/-oksidi, adicione soli, kvatemenmi amini ili fiziološki funkcionali derivati mogu posedovati. Ukoliko se drugačije ne napomene ili naznači, hemijsko označavanje jedinjenja označava smešu svih mogudh stereohemijskih izomemih oblika, a pomenute smeše sadrže sve dijastereomere i enantiomere osnovne molekulske strukture, kao i svaki od pojedinačnih izomemih oblika i njihovih A/-oksida, soli, solvata ili kvatememih amina, suštinski bez, tj. u zajedno sa manje od 10%, poželjno sa manje od 5%, a naročito manje od 2%, najpoželjnije manje od 1% drugih izomera. Dakle, kada se jedinjenje formule (I), na primer naznači kao (E), to znači sa je to jedinjenje suštinski bez (Z) izomera. Posebno, stereogeni centri mogu imati R- ili S-konfiguraciju; supstituenti na bivalentnim cikličnim (delimično) zasićenim radikalima mogu imati ilicis-ili f/ans-konfiguraciju. Jedinjenja koja imaju dvogube veze mogu imati E (entgegen-suprotnu) ili Z (zusamen-zajedničku) stereohemiju na pomenutoj dvoguboj vezi. Nazivi cis, trans, R, S; E i Z su dobro poznati osobi verziranoj u stanje tehnike. Stereohemijski izomemi oblici lekovitih jedinjenja očigledno je da su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
Neka od jedinjenja mogu takođe postojati u njihovim tautomemim oblicima. Ovi oblici, mada nisu izričito označeni u gornjim formulama, namera je da su uključeni u obim ovog pronalska.
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (II), gde Wipredstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer, halo, triflat, tozilat, metilsulfonil i slično, sa intermedijarom formule (III). Ova reakcija se može obavljati na povišenoj temperaturi.
Alternativno, gornja reakcija se može obaviti u prisustvu pogodnog rastvarača. Pogodni rastvarači su na primer, acetonitril, alkohol, kao što je na primer etanol, 2-propanol, 2-propanol-HCI, /V,A/-dimetilfonmamid, A/,A/-dimetilacetamid, 1-metil-2-pirolidinon, 1,4-dioksan, propilenglikol monometiletar. Poželjan rastvarač je 2-propanol, 6M HCI u 2-propanolu ili acetonitril, a naročito acetonitril. Opciono, može biti prisutan i natrijum-hidrid.
U ovom i sledećim dobijanjima, proizvodi reakcije se mogu izolovati iz reakcionog medijuma i, ako je potrbno, dalje prečišćavati, u skladu sa metodologijama koje su obično poznate u stanju tehnike, na primer, ekstrakcijom, kristalizacijom, destilacijom, trituriranjem ili hromatografijom.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>i R<7>predstavljaju monociklični, biciklični ili triciklični aromatični prstenasti sistem, a pomenuti R<3>je predstavljen sa R<7>, pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-a), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (IV), gde W2predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer, halo, hidroksi, triflat, tozilat, tiometil, metilsulfonil, trifluorometilsulfonil i slično, sa intermedijarom formule (V), gde R<a>predstavlja boronat ili tri(Ci^alkil)stanan, kao što je tributilstanan, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum-tetrakis(trifenilfosfin), pogodne soli, kao što je na primer dinatrijum-karbonat, dikalijum-karbonat i Cs2C03, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, dioksan, dimetiletar, toluen ili smeša alkohol/voda, npr. MeOH/H20. R<a>može takođe da predstavlja halo, kao što je na primer bromo, a u tom slučaju reakcija se obavlja u prisustvu 4,4,4', 4', 5,5,5', 5'-oktametil-2,2'-bi-1,3,2-dioksaborolana.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>i R<7>predstavljaju monocikličan, bicikličan ili tricikličan prstenasti sistem, a pomenuti R<3>je predstavljen sa R<7>", pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-b), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (IV) sa intermedijarom formule (VI):
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja C-i-ealkil, supstituisan sa cijano, R3je predstavljeno sa Ciealkil-CN, pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-c), može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (VII), gde VV3predstavlja pogodnu odlazeću grupu, kao što je na primer, halo, npr. hloro, sa pogodnom cijanidnom solju, kao što je na primer natrijum-cijanid ili kalijum-cijanid, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer /V,/V-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid.
Jedinjenja formule (I), ge R<3>predstavlja Ci^alkil, supstituisan saR<7>;NR<9>R<10>ili Ci^alkiloksi, opciono supstituisan sa CN,R<7>ili NR<9>R<10>, pomenutiR<3>se može predstaviti sa Ci-6alkil-Q, gde Q predstavlja R7 NR<9>R<10>ili Ci-6alkiloksi, opciono supstituisan sa CN, R<7>ili NR<9>R<10>, a pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-d), može se dobiti reagovanjem jedinjenja formule (VII) sa intermedijarom formule (VIII), opciono u prisustvu pogodne soli, kao što je na primer dikalijum-karbonat, kalijum-cijanid, kalijum^odid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, acetonitril.
Jedinjenja formule (I), gde R predstavlja -C(=N-OR<8>)-Ci-4alkil, a pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-e), može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (IX) sa intermedijarom formule (X), u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je alkohol, npr. etanol.
Jedinjenja formule (I), gde R predstavlja CR°'=CRC-CN, gde R<c>predstavlja vodonik ili C-i^alkil, a R° predstavlja vodonik, Ci-4alkil ili R<7>, pod uslovom da je CR<C>=CR<C>ograničeno na C2-6alkenil, pomenuta jedinjenja predstavlja formula (I-f), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XI) sa Wittig-ovim ili Horner-Emmons-ovim reagensom formule (XII), gde R<b>predstavlja (fenil)3P<+->CI" ili (CH3CH2-0)2P(=0)-, koji se može smatrati pogodnim prekursorom fosfor ilida, u prisustvu pogodne soli, kao što je na primer kalijum-terc-butoksid i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (l-f-1) i (l-f-2), prikazanih niže, mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXXIX) ili njegove odgovarajuće adicione soli, gde VV5 predstavlja pogodnu odlazeću grupu, sa akrilonitrilom ili akrilamidom, u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora, pogodne baze i pogodnog rastvarača.
Pogodne odlazeće grupe u gornjoj reakciji su na primer, halo, triflat, tozilat, mezilat i slično. Poželjno je da W5predstavlja halo, dređenije jodo ii bromo. Paladijumov katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što je na primer Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, bis(dibenzilidenaceton)paladijum, paladijum-tiometilfenilglutaramid metalcikl i slično, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je na primer, paladijum na aktivnom uglju, paladijum na oksidima metala, paladijum na zeolitima. Poželjno je da je Pd katalizator heterogen, poželjnije paladijum na aktivnom uglju (Pd/C). Pd/C je katalizator koji se može regenerisati, stabilan je i relativno nije skup. Lako se može odvojiti (filtriranjem) od reakcione smeše, čime se smanjuje rizik od tragova Pd u konačnom proizvodu. Upotreba Pd/C izbegava takođe potrebu za ligandima, kao što su na primer fosfinski ligandi, koji su skupi, toksični i kontaminanti u sintetizovanim proizvodima.
Pogodne baze u gornjoj reakciji su na primer, natrijum-acetat, kalijum-acetat, A/,A/-dietiletanamin, natrijum-hidrogenkarbonat, natrijum-hidroksid i slično.
Pogodni rastvarači u gornjoj reakciji su na primer, acetonitril,N, N-dimetiacetamid, jonska tečnost npr. [bmim]PF6, /V,/V-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, 1 -metil-2-pirolidinon i slično.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CR^CR^-CN, gde je Rcdefinisano gore, a R<c>" predstavlja NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil ili R<7>, pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-g), mogu se dobiti ragovanjem intermedijara (XI-a) sa intermedijarom (XIII), u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol i alkoholat, npr. metanol i natrijum-etanolat.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CH=C(CN)-CH2, pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-h), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XI-b) sa 2-butendinitrilom, u prisustvu tributilfosfina i pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CH=C(CN)2, a pomenuta jedinjenja su predstavljena formulom (l-h'), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-b) sa propandinitrilom, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer piperidin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol i slično.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja -CHOH-CH2-CN, pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-i), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-b) sa CH3-CN, u prisustvu pogodnog agensa za uklanjanje protona, kao što je na primer butil-litijum, u prisustvu pogodnog substrata za agens za uklanjanje protona, na primer A/-(1 -metiletil)-2-propanamin, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na prime, tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CR<c>'=CRc-halo, gde R<c>predstavlja vodonik ili Ci^alkiE, a R<c>' predstavlja vodonik, Ci^alkil ili R<7>, pod uslovom da je CR<C>=CR° ograničeno do C2-6alkenil, a pomenuto jedinjenje je predstavljeno formulom (l-j), može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XI) sa VVittig-ovim ili Homer-Emmons-ovim reagensom formule (XII'), gde R<b>predstavlja na primer (fenil)3P<+->CI" ili (CH3CH2-0)2P(=0)-, koji se može smatrati pogodnim prekursorom fosfor ilida, u prisustvu n-BuLi i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CR°=CR<c>"-halo, gde je R<c>definisano gore, aR0"predstavlja CN, NR<9>R<10>, -C(=0)-NR<9>R<10>, -C(=0)-Ci^alkil ili R<7>, a pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-k), može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-a) sa intermedijarom formule (Xlll-a), u prisustvu Horner-Emmons-ovog reagensa, kao što je na primer (CH3CH2-0)2P(=0)-CI, n-BuLi, 1,1,1-trimetil-A/-(trimetilsilil)-silanamin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CH=C(Br)2, a pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-l), može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XVIII) sa CBr4, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer (CuCI)2, i u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer, NH3, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, dimetilsulfoksid.
Jedinjenja formule (l-m) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XIV) sa CI2C=S, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dioksan.
Jedinjenja formule (l-n) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XV) sa intermedijarom formule (XVI) u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol ili alkoholat, npr. etanol ili natrijum-metanolat.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja C2-6alkenil, supstituisan sa C(=0)NR<9>R<10>, i opciono još supstituisan sa cijano, a pomenuto jedinjenje predstavlja formula (l-o), gde C2-6alkenil' predstavlja C2-6alkenil opciono supstituisan sa cijano, može se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXIX) sa intermedijarom formule (XXX), u prisustvu hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropilkarbodiimida i pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid ili tetrahidrofuran, i opciono u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer, A/,/V-dietiletanamin, NH4OH i slično.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja -C(=0)NR<13>E<14>ili -C(=0)NHR<13>, a pomenuta jedinjenja predstavljaju formule (l-p-1) i (l-p-2), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXXI) sa intermedijarom formule (XXXII-1) ili (XXXII-2), u prisustvu hidroksibenzotriazola i etildimetilaminopropilkarbodiimida i pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid ili tetrahidrofuran, i opciono u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer A/,A/-dietiletanamin. Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CH=N-NH-C(=0)-R<16>, a pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-q), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara (Xl-b) sa intermedijarom formule (XXXIII), u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid i alkohol, npr. metanol, etanol i slično.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja N(CH3)2, a pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-r), mogu se dobiti reduktivnim metilovanjem intermedijara formule (XXXIV) sa formaldehidom, u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer pogodna kiselina, tj. sirćetna kselina i slično, paladijum na aktivnom uglju, Raney nikal, i u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva, kao što je na primer natrijum-cijanoborohidrid ili H2, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, acetonitril.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja pirolil, a pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-s), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXXIV) sa 2,5-dimetoksitetrahidrofuranom, u prisustvu pogodne kiseline, kao što je na primer, sirćetna kiselina.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja CH=CH-R<7>, a pomenuta jedinjenja predstavlja formula (l-t), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXXV) (Ph označava fenil) sa intermedijarom formule (XXXVI), u prisustvu n-BuLi i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I) mogu se još dobijati konvertovanjem jedinjenja formule (I) jednog u drugo, u skladu sa grupom reakcija transformacije, poznatom u stanju tehnike.
Jedinjenja formule (I) mogu se konvertovati u odgovarajuće oblike A/-oksida, sledeći procedure poznate u stanju tehnike za konvertovanje trovalentnog azota u njegov oblik /V-oksida. Pomenuta reakcija A/-oksidacije se obično može voditi reagovanjem polaznog materijala formule (I) sa odgovarajućim organskim ili neorganskim peroksidom.Odgovarajući neorganski peroksidi se sastoje od, na primer, vodonik-peroksida, peroksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala, npr. natrijum-peroksida, kalijum-peroksida; a odgovarajući organski peroksidi mogu se sastojati od peroksi kiselina, kao što je na primer, benzenkarboperoksoinska kiselina ili halo-supstituisana benzenkarboperoksoinska kiselina, npr. 3-hlorobenzenkarboperoksoinska kiselina, peroksoalkanoinska kiselina, npr. peroksosirćetna kiselina, alkilvodonikperoksidi, npr. terc-butil-vodonik-peroksid. Pogodni rastvarači su, na primer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljovodonici, npr. toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenovani ugljovodonici,
npr. dihlorometan, i smeše tih rastvarača.
Na primer, jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja cijano, može se konvertovati
u jedinjenje formule (I) gde R<3>predstavlja aminokarbonil, reakcijom sa HCOOH,
u prisustvu pogodne kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina. Jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja cijano, može se dalje konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja tetrazolil, reakcijom sa natrijum-aidom, u prisustvu amonijum-hlorida i /V,/V-dimetilacetamida.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja aminokarbonil, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja cijano, u prisustvu pogodnog agensa za dehidrataciju. Ova dehidratacija se može obaviti u skladu sa dobro poznatim metodologijama osobi verziranoj u stanje tehnike, kao što su one opisane u "Compehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", od Richard C. Larock, John Wiley % Sons, Inc., 1999, str. 1983-1985, koja je priključena ovde kroz citat. U ovom citatu pobrojani su razni pogodni reagensi, kao što su na primer, SOCb, HOSO2NH2, CISO2NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P205, (PhaPOaSCF^OaSCFs, polifosfatni estar, (EtO)2POP(OET)2, (EtO)3PI2, 2-hloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trihloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCb, PPh3, P(NCI2)3, P(NET2)3, COCI2, NaCI-AICI3lCICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazin, NaCIAICI3, HN(SiMe2)4, LiAIH4i slično. Svi reagensi navedeni u pomenutoj publikaciji priključeni su ovde kroz citat.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja C2-ealkenil, mogu se konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja Ci-ealkiI, redukcijom u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva, kao što je na primer, H2u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum na aktivnom uglju, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanor.
Jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja CH(OH)-R<16>, može se konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja C(=0)-R<16>, reakcijom sa Jones-ovim reagensom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer 2-propanon.
Jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja C(=0)-CH2-R1<6a>, gde R<16a>predstavlja cijano ili aminokarbonil, mogu se konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja C(CI)=CH-R<16a>, reakcijom sa POCI3.
Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični karbocikl, ili monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični heterocikl, supstituisan sa formil, može se konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični karbocikl, ili monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični heterocikl, supstituisan sa CH(=N-0-R<8>), reakcijom sa NH2OR<8>, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum-hidroksid, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol i slično. Jedinjenja formule (I), gde R<3>predstavlja monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični karbocikl, ili monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični heterocikl, supstituisana sa CH(=N-0-R<8>), mogu se konvertovati u jedinjenje formule (I), gde R<3>predstavlja monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični karbocikl, ili monociklični, biciklični ili triciklični, zasićeni, delimično zasićeni ili aromatični heterocikl, supstituisan sa CN, reakcijom sa karbodiimidom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Jedinjenja formule (I), gde R<4>predstalja nitro, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) gde je R<4>amino, u prisustvu pogodnog sredstva za redukovanje, kao što je na primer H2u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je na primer Raney nikal, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol.
Jedinjenja formule (I), gde R<1>predstalja vodonik, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) gde je R<4>Ci-ealkiI, reakcijom sa pogodnim agensom za alkilovanje, kao što je na primer jodo-Ci-6alkil, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer natrijum-hidrid, u pogodnom rastvaraču, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Neka od jedinjenja formule (I) i neki od intermedijara iz ovog pronalska, mogu da sadrže asimetrični atom ugljenika. Čisti stereohemijski izomemi oblici pomenutih jedinjenja i pomenutih intermedijara mogu se dobiti primenom procedura poznatih u stanju tehnike. Na primer, dijastereomeri se mogu razdvojiti fizičkim metodama, kao što su selektivna kristalizacija ili tehnike hromatografije, npr. protivstrujnom raspodelom, tečnom hromatografijom i sličnim metodama. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemskih smeša, prvo konvertovanjem pomenutih racemskih smeša sa pogodnim agensima za razdvajanje, kao što su na primer hiralne kiseline, u smeše dijastereomernih soli ili jedinjenja, a zatim fizički razdvojiti pomenute smeše dijastereomernih soli ili jedinjenja, na primer, selektivnom kristalizacijom ili tehnikama hromatografije, npr. tečnom hromatografijom i sličnim metodama, i konačno, konvertovanjem razdvojenih dijastereomernih soli ili jedinjenja u odgovarajuće enantiomere. Čisti stereohemijski izomemi oblici mogu se dobiti iz čistih stereohemijskih izomemih oblika odgovarajućih intermedijara i polaznih materijala, pod uslovom da se određene reakcije odigravaju stereospecifično.
Alternativni način razdvajanja enantiomera jedinjenja formule (I) i intermedijara uključuje tečnu hromatografiju, a naročito tečnu hromatografiju na hiralnoj stacionarnoj fazi.
Neki od intermedijara i polaznih materijala su poznata jedinjenja i mogu biti komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti u skladu sa procedurama poznatim u sanju tehnike, ili neka jedinjenja formule (I) ili opisani intermedijari se mogu dobiti u skladu sa procedurama opisanim u WO 99/50250 i VVO 00/27825.
Intermedijari formule (II) se mogu dobiti reagovanjem intermedijara formule (XVII) sa agensom za uvođenje odlazeće grupe (XIX), gde W^predstavlja odlazeću grupu, a R predstavlja ostatak agensa za uvođenje odlazeće grupe, kao što je na primer POCI3.
Intermedijari formule (III), gdeX^predstavlja NH, a pomenute intermedijare predstavlja formula (lll-a), mogu se dobiti iz intermedijara formule (XX), u prisustvu ZnCI2, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.
Intermedijari formule (lll'-a), označeni niže, mogu se dobiti iz intermedijara formule (XX), gde R<3>predstavlja C2-6alkenil, supstituisanih sa CN, a pomenutog intermedijara predstavlja formula (XX-a), u prisustvu ZnCfe, i u prisustvu pogodnog C-Malkil-OH, kao što je na primer etanol.
Intermedijari formule (lll-b-1) i (lll-b-2), prikazani niže, mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XLI) ii njegove odgovarajuće kisele adicione soli, gde W6predstavlja pogodnu odlazeću grupu, sa akrilonitrilom ili akrilamidom, u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora, i pogodne baze, i pogodnog rastvarača.
Pogodne odlazeće grupe u gornjim reakcijama su na primer, halo, triflat, tozilat, mezilat i slično. Poželjno je da W6predstavlja halo, poželjnije jodo ili bromo.
Paladijumov katalizator može biti homogeni Pd katalizator, kao što je na primer Pd(OAc)2, PdCI2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, bis(dibenzilidenaceton)paladijum, paladijum tiometilfenilglutaramid metalcikl i slično, ili heterogeni Pd katalizator, kao što je na primer paladijum na aktivnom uglju, paladijum na oksidima metala, paladijum na zeolitima. Poželjno je da je paladijumov katalizator heterogeni Pd katalizator, poželjnije paladijum na aktivnom uglju (Pd/C). Pd/C je katalizator koji se može ukloniti (filtriranjem) iz reakcione smeše, čime se smanjuje rizik od tragova Pd u konačnom proizvodu. Upotrebom Pd/C izbegava se takođe potreba za ligandima, kao što su na primer fosfinski ligandi, koji su skupi, toksični i predstavljaju kontaminante u sintetizovanim proizvodima.
Pogodna baza u gornjoj reakciji je na primer natrijum-acetat, kalijum-acetat,N, N-dietiletanamin, natrijum-hidirogenkarbonat, natrijum-hidroksid i slično.
Pogodni rastvarači u gornjoj reakciji su na primer, acetonitril,N, N-dimetilacetamid, jonska tečnost npr. [bmim]PF6, A/,A/-dimetilformamid, voda, tetrahidrofuran, dimetilsulfoksid, 1-metil-2-pirolidinon i slično.
Intermedijari formule (lll-b-2) mogu se konvertovati u intermedijare formule (lll-b-1) u prisustvu pogodnog dehidratacionog sredstva. Ova dehidratacija se može obaviti u skladu sa metodologijama koje su dobro poznate osobi verziranoj u stanje tehnike, kao što su one koje su opisane u "Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations", od Richard C. Larock, John Wiley & Sons, Inc., 1999, str. 1983-1985, koja je ovde priključena kroz citat. Razni pogodni reagensi su pobrojani u pomenutom citatu, kao što su na primer SOCI2, HOS02NH2, CIS02NCO, Me02CNS02NEt3, PhS02CI, TsCI, P2O5, (PhaPOaSCFaJOsSCFa, polifosfatni estar, (EtO)2POP(OEt)2, (EtO)3PI2, 2-hloro-1,3,2-dioksafosfolan, 2,2,2-trihloro-2,2-dihidro-1,3,2-dioksafosfolan, POCI3, PPh3, P(NCI2)3, P(NEt2)3, COCI2, NaCIAICfe, CICOCOCI, CIC02Me, CI3CCOCI, (CF3CO)20, CI3CN=CCI2, 2,4,6-trihloro-1,3,5-triazin, NaCIAICfe, HN(SiMe2)3, N(SiME2)4, UAIH4 i slično. Svi navedeni reagensi u pomenutoj publikaciji su priključeni ovde kroz citat.
Intermedijari formule (XX), gde R<3>predstavlja CR°'=CR<C->CN, gde su R<c>i R<c>' definisani ranije, a pomenute intermedijare predstavlja formula (XX-b), mogu se dobiti iz intermedijara formule (XXI) reakcijom koja je opisana gore za dobijanje jedinjenja formule (l-f).
Intermedijari formule (XXI) mogu se dobiti oksidacijom intermedijara formule (XXII), u prisustvu pogodnog oksidacionog sredstva, kao što je na primer KMn04, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid i tris-[2-(2-metoksietoksi)etil]amin.
Intermedijari formule (XXI), gde R° predstavlja H, a pomenute intermedijare predstavlja formula (XXI-a), mogu se takođe dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXIII), gde W4predstavlja podesnu odlazeću grupu, kao što je halo, npr. bromo, sa /V,/V<limetilfoimamidom, u prisustvu n-BuLi i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXII), gde R<c>' predstavlja C-Malkil, a pomenute intermedijare predstavlja formula (XXIl-a), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXIII) sa intermedijarom formule (XXIV), u prisustvu n-BuLi, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XI) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXV) sa intermedijarom formule (II), opciono u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer, 1-metil-pirolidin-2-on, ili pogodne kiseline, kao što je na primer hlorovodonična kiselina.
Intermedijari formule (XV) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXVI) sa intermedijarom formule (II), u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer 1-metil-pirolidin-2-on, i natrijum-hidrida, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dioksan.
Intermedijari formule (VII) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XXVII) sa agensom za uvođenje odlazeće grupe u formuli (XIX'), kao što je na primer SOCI2, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid.
Intermedijari formule (XXVII), gde Ci-ealkiI predstavlja CH2, a pomenute intermedijare predstavlja formula (XXVIl-a), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XV) ili formule (XXXI), sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao što je na primer LiAIH4, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXVIl-a) se mogu konvertovati u intermedijare formule (XXXI) reakcijom sa Jones-ovim reagensom, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer aceton.
Intermedijari formule (Xl-b) mogu se dobiti oksidacijom intermedijara formule (XXVIl-a), u prisustvu pogodnog oksidaciong sredstva, kao što je na primer, Mn02, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer metilenhlorid,N, N-dimetilformamid.
Intermedijari formule (XIV) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (XV) sa H2N-NH2, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol i slično.
Intermedijari formule (IX) i (Xl-a) mogu se redukovati u intermedijar formule (XXVII'-a) i (XXVM'-b), u prisustvu pogodnog redukcionog sredstva, kao što je na primer, NaBH4, LiALH4ili BuLi, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer, tetrahidrofuran ili alkohol, npr. metanol, etanol i slično.
Intermedijar formule (Xl-b) se može konvertovati u intermedijar formule (XXVII'-a), reakcijom sa Ci^alkiHodidom, u prisustvu Mg i pogodnog rastvarača, kao što je na primer dietiletar i tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XVIII) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-b) sa H2N-NH2, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol i slično.
Intermedijari formule (XXIX) ili (XXXI) mogu se dobiti hidrolizom intermedijara formule (XXXVII), gde C2-6 predstavlja C2-€alkenil, opciono supstituisan sa cijano, ili intermedijar formule (XV), u prisustvu pogodnog rastvora kiseline u vodi, kao što je na primer 2M hlorovodonična kiselina i slično, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. izopropanol i slično.
Intermedijari formule (XXXVII), gde C2-6alkenil predstavlja CH=CH, a pomenute intermedijare predstavlja formula (XXXVIl-a), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-b) sa Wittig-ovim ili Homer-Emmons-ovim reagensom, formule(XII"), gde R<b>predstavlja na primer (fenil)3P+-CI~ ili (CH3CH2-0)2P(=0)-koji se može smatrati podesnim prekursorom fosforilida, u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer tetrahidrofuran.
Intermedijari formule (XXXVII), gde C2-6alkenil' predstavlja -CH=C(CN), a pomenute intermedijare predstavlja formula (XXXVIl-b), mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (Xl-b) sa NC-CH2-C(=0)0-Ci-6alkil, u prisustvu pogodne baze, kao što je na primer piperidin, i pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. etanol.
Intermedijari formule (XXXIV) mogu se dobiti redukovanjem intermedijara formule (XXXVIII), u prisustvu H2i pogodnog katalizatora, kao što je na primer paladijum na aktivnom uglju ili Raney nikal, i u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je na primer alkohol, npr. metanol i slično.
Intermedijari formule (XXXV) mogu se dobiti reagovanjem intermedijara formule (VIl-a), u prisustvu trifenilfosfina i pogodnog rastvarača, kao što je na primer acetonitril.
Intermedijari formule (XXXIX) mogu se dobiti ragovanjem intermedijara formule (XL) sa intermedijarom formule (I l-a), gde su W5 i Wi definisani ranije.
Jedinjenja formule (I), dobijena gore opisanim postupcima, mogu se sintetizovati kao smeše stereoizomemih oblika, a naročito u obliku racemskih smeša enantiomera, koji se mogu razdvojiti jedan od drugog sledeći procedure razdvajanja poznate u stanju tehnike. Racemska jedinjenja formule (I) se mogu konvertovati u odgovarajuće dijastereomeme soli reakcijom sa pogodnom hiralnom kiselinom. Pomenuti oblici dijastereomeme soli se zatim razdvoje, na primer, selektivnom ili frakcionom kristalizacijom, pa iz njih oslobode enantiomeri pomoću alkalije. Altenativni način razdvajanja enantiomemih oblika jedinjenja formule (I) je tečnom hromatografijom, koristeći hiralnu stacionarnu fazu. Pomenuti čisti stereohemijski izomemi oblici mogu takođe da se dobiju iz odgovarajućih čistih stereohemijskih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uslovom da se pomenuta reakcija odigrava stereospecifično. Poželjno je, ako se želi specifični stereoizomer, da se pomenuto jedinjenje sintetizuje stereospecifičnim postupcima dobijanja. Pogodno je da ovi postupci koriste enantiomemo čiste polazne materijale.
Oni koji su vezirani u stanje tehnike shvataju da u postupcima koji su opisani gore funkcionalne grupe intermedijamih jedinjenja treba da se blokiraju zaštitinim grupama.
Funkcionalne grupe koje je poželjno da se štite su hidroksi, amino i karboksilna kiselina. Pogodne zaštitne grupe za hidroksi su trialkilsilil grupe (npr.terc-butidimetilsilil, terc-butildifenilsilil ili trimetilsilil), benzil i tetrahidropiranil. Pogodne zaštitne grupe za amino su ferc-butiloksikarbonil ili benziloksikarbonil. Pogodne zaštitne grupe za karboksilnu kiselinu su Ci-6alkil- ili benzil-estri.
Protekcija i deprotekcija zaštitnih grupa može se odigrati pre ili posle nekog stupnja reakcije.
Upotreba zaštitnih grupa poptuno je opisana u "Protective Groups in Organic Chemistrv", urednik J.W: McOmie, Plenum Press (1973) i u "Protective Groups in Organic Svnthesis", 2. izdanje, T.W. Greene i P.G:M. VVutts, Wiley Interscience, 1991.
Jedinjenja formule (I), ili bilo koja njihova podgrupa, pokazuju antiretrovirusna svojstva (svojstva inhibicije reversne transkriptaze), a naročito protiv virusa humane imunodeficitamosti (HIV), koji je etiloški agens sindroma stečene imuno deficitarnosti (AIDS ili SIDA) kod humanih bića.
Jedinjenja formule (I), ili bilo koja njihova podgrupa, pokazuju aktivnost protiv sojeva HIV rezistentnih na (multi) lekove, a naročito na (multi) lekove koji su rezistentni na soj HIV-1, a ova jedinjenja pokazuju naročito aktivnost protiv sojeva HIV, posebno sojeva HIV-1, koji su stekli rezistentnost prema jednom ilii više inhibitora ne-nukleozidne reversne transkriptaze, poznatih u stanju tehnike. Inhibitori ne-nukleozidne reversne transkriptaze poznati u stanju tehnike su oni inhibitori ne-nukelozidne reversne transkriptaze koji se razlikuju od ovih jedinjenja, a naročito su to inhibitori ne-nukelozidne reversne transkriptaze. Ova jedinjenja imaju takođe mali ili nikakav afinitet vezivanja za glikoprotein humane a-1 kiseline; glikoprotein humane a-1 kiseline ne utiče ili slabo utiče na anti-HIV aktivnost ovih jedinjenja.
Oni koji su verzirani u tretman HIV infekcije mogu odrediti efikasnu dnevnu količinu na osnovu rezultatata testiranja koji se ovde daju. Obično se podrazumeva sa je efikasna dnevna količina od 0,01 mg do 50 mg/kg telesne mase, poželjnije od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg telesne mase. Može biti pogodno da se zahtevana doza ordinira u dve, tri ili više sub-doza u odgovarajućim intervalima tokom dana. Pomenute sub-doze se mogu formulisati u oblike jedinične doze, na primer, koje sadrže 1 do 1000 mg, a naročito 5 do 200 mg aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.
Tačna doza i učestanost ordiniranja zavise od posmatranog jedinjenja formule (I) koje se koristi, posebnih uslova koji se tretiraju, ozbiljnosti stanja koje se tretira, starosti, mase i opšteg fizičkog stanja posmatranog pacijenta, kao i od druge medikacije koju pojedinac može da prima, što je dobro poznato onima koji su verzirani u stanje tehnike. Pored toga, očigledno je da pomenuta efikasna dnevna količina može da se snizi ili povisi, zavisno od odgovora tretiranog subjekta i/ili zavisno od ocene lekara koji prepisuje jedinjenja iz ovog pronalaska. Opsezi efikasne dnevne doze, pomenuti gore, stoga su samo uputstvo, a ne ograničavaju na bilo koji način obim upotrebe ovog pronalaska.
Sledeći primeri namenjeni su ilustrovanju jedinjenja formule (I).
U nastavku, "DMF" definiše /V,/V<iimetilformamid, "DIPE" definiše diizopropiletar, "THF" definiše tetrahidrofuran, "DMA" definiše A/,/V-dimetilacetamid, "DMSO" definiše dimetilsulfoksid, "DME" definiše dimetiletar, "EtOAc" definiše etilacetat, "EDCI" definiše A/'-(etilkarbonimidoil)-A/,A/-dimetil-1,3-propandiamin.
A. Pobijanje intermediiarnih jedinjenja
Primer A1
( a ) dobiianie intermedijara 1
U kapima se dodaje n-BuLi (0,012 mol), na -70°C, u smešu A/"-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-A/,A/-dimetilaminometandiamida (0,0078 mol) u THF (20 ml_), uz protok azota. Ova smeša se 30 min meša na -30°C, zatim ohladi na -70°C. U kapima se dodaje smeša DMF (0,078 mol) u THF (30 ml_). Smeša se meša 2 h na -70°C, zatim dovede na 0°C, prespe u vodu, pa ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarao ispari. Prinos: 1,8 g intermedijara 1.
( b ) dobiianie intermedijara 2
Smeša dietil(cijanometil)fosfonata (0,0037 mol) u THF (10 mL) ohladi se na 0°C, pod protokom azota. U porcijama se dodaje kalijum-terc-butoksid (0,0037 mol), smeša se 30 min meša na 5°C, a zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se smeša intermedijara 1 (0,0024 mol) u THF (10 mL). Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, zatim prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarao ispari. Prinos: 0,82 g (100%) intermedijara 2.
( c ) dobiianie intermedijara 3 i intermedijara 22
Smeša intermedijara 2 (0,059 mol) i ZnCb (0,299 mol) u etanolu (150 mL) meša se i relfuksuje 24 h, a zatim prespe u rastvor K2CO3(10% u vodi), pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (9 g) se kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,8 g (6%) intermedijara 22. Filtrat se koncentriše i rekristališe iz DIPE, dajući 6 g intermedijara 3.
Alternativno, intermedijar 3 se dobija kao što sledi:
U rastvor 159 g 4-jodo-2,6-dimetil-benzamina doda se 63,8 g natrijum-acetata. Reakciona smeša se drži u atmosferi azota. Doda se 7 g ovlaženog paladijuma na aktivnom uglju (Pd/C, 10%) i 64,4 mL akrilonitrila. Reakciona smeša se preko noći meša i zagreva na 130°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, doda se 0,5 L toluena i 0,5 L /V,/V-dimetilacetamida. Reakciona smeša se filtrira kroz Decalite, a filter-kolač opere sa 0,5 L toluena. Smeši se doda voda (6 L), pa se meša 30 min. Razdvoje se slojevi. U vodeni sloj se doda 1 L toluena, pa se smeša 30 min meša. Ponovo se razdvoje slojevi. Odvojeni organski slojevi se sjedine, a rastvarao ispari, dajući 123 g intermedijara 3.
Intermedijar 3 se konvertuje u njegovu so hlorovodonične kiseline kao što sledi: Smeši 123 g intermedijara 3 u 630 mL etanola doda se 1,25 L diizopropiletra. Reakciona smeša se drži u amtosferi azota. Smeša se 30 min meša i zagreva na 60°C. Doda se 120 mL 6M rastvora hlorovodonične kiseline u 2-propanolu, pa se smeša 30 min meša. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se filtrira, a ostatak opere sa 100 mL 2-propanola. Dobijeni ostatak se suši pod sniženim pritiskom, na 50°C. Prinos: 103 g (77%) soli hlorovodonične kiseline (1:1) intermedijara 3.
Intermedijar 3(E) se dobijakao što sledi:
M dobiianie intermedijara 3a ( E )
U 10 mL suvog acetonitrila rastvori se 2,00 g (10,0 mmol) 4-bromo-2,6-dimetilanilina, 1,07 g (1,5 ekv.) akrilamida, 224 mg (0,1 ekv.) Pd(OAc)2, 609 mg (0,2 ekv.) tris(2-metilfenil)fosfina i 1,52 g A/,A/-dietiletanamina. Ova smeša se 20 min produvava azotom, pa preko noći neša na 70°C. Smeša se razblaži sa 150 mL metilenhlorida, opere zasićenim rastvorom NaHCC-3 u vodi, osuši (zas. NaCI, Na2S04) i filtrira. Ispari se rastvarač, a ostatak se meša u diizopropiletru i filtrira. Prinos: 1,51 g (79,5%) intermedijara 3a (E).
( v ) dobiianie intermedijara 3 ( E )
Ohladi se na 0°C POCI3(3 mL); pa se doda 500 mg (2,63 mmol) intermedijara 3a(E). Posle 30 min ukloni se rashladno kupatilo, a smeša preko noći meša na 20°C. Ova smeša se ukapava u 150 mL diizopropiletra, uz snažno mešanje. Talog se odvoji filtriranjem i opere diizopropiletrom. Ostatak se doda u 100 mL etilacetat/100 mL zasićenog rastvora NaHC03u vodi, pa se meša. Odvoji se etilacetatni sloj, osuši (zas. NaCI, Na2S04) i filtrira. Ispari se rastvarač. Prinos: 380 mg (84 %) intermedijara 3(E).
( d ) dobiianie intermedijara 4
Smeša 4-bromo-2,6-dimetilbenzamina (0,024 mol) u H2SO4(30 mL) meša se na -5°C. Lagano se dodaje KN03(0,024 mol). Smeša se 30 min meša na -5°C, prespe u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se opere vodom, odvoji, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,058 g, 95%) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: cikloheksan/etilacetat, 70/30; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i rastvarač ispari. Prinos: 4,1 g intermedijara 4.
Primer A1A
dobiianie intermedijara 28
Doda se 1-hloro-pirolidin-2,5-dion (0,032 mol), na 60°C, u smešu 4-amino-3-metil-benzoeva kiselina etilestra [CAS 40800-65-50] (0,029 mol) u CH3CN (50 mL). Ova smeša se meša i lagano refluksuje. Doda se 10% K2CO3. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Ispari se organski sloj. Ostatak (6,6 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: cikloheksan/EtOAc, 85/15; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i rastvarač ispari. Prinos: 5,2 g intermedijara 28 (84%).
Primer A2
Smeša 4-[(1,4-dihidro-4-okso-2-piirmidinil)amino]benzonitrila (0,12 mol) u POCL3(90 mL) meša se i refluksuje 20 min pod argonom. Reakciona smeša se lagano prespe u 750 mL smeše led/voda, pa se talog odvoji filtriranjem. Ovaj talog se suspenduje u 600 mL vode, a pH ove suspenzije podesi na neutralno, dodavanjem 20% rastvora NaOH. Talog se ponovo odvoji filtriranjem, suspenduje u 200 mL 2-propanona, pa se doda 1000 mL CH2CI2. Ova smeša se zagreva dok se ne rastvori talog. Posle hlađenja na sobnu temperaturu odvoji se vodeni sloj, a organski sloj se osuši. Tokom uklanjanja agensa za sušenje filtriranjem, u filtratu se formira beli talog. Dalje hlađenje filtrata u frizeru, posle čega sledi filtriranje, daje 21,38 g (77,2%) [4-[(4-horo-2-piirmidinil)amino]-benzonitrila (intermed. 5).
Primer A3
( a ) dobiianie intermedijara 6
U kapima se dodaje n-BuLi (0,024 mol), na -70°C, smeši /\f-(4-bromo-2,6-dimetirfenil)-A/,/V-dimetilmetanimidamida (0,0157 mol) u THF (50 mL), uz protok azota. Ova smeša se 30 minmeša na 30°C, a zatim ohladi na -78°C. Doda se rastvor 2-metilpropanala (0,055 mol) u THF (50 mL). Smeša se meša na -70°C tokom 2 h, zatim dovede na 0°C, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (6,7 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH40H, 95/5/0,5; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije, pa rastvarač ispari. Frakcija 1: prinos: 1,5 g intermedijara 6 (38%).
( b ) dobiianie intermedijara 7
Na sobnoj temperaturi, doda se tris[2-(2-metoksietoksi)etil]amin (0,0193 mol) u rastvor intermedijara 6 (0,0048 mol) u CH2CI2(20 mL). U porcijama se dodaje KMn04(0,0193 mol). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, zatim filtrira kroz Celite i opere sa CH2CI2. Organski sloj se opere sa 10% K2CO3, odvoji, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Prinos: 1,2 g (100%) intermedijara 7.
( c ) dobiianie intermedijara 8
Smeša intermedijara 7 (0,0043 mol) i ZnCI2(0,017 mol) u etanolu (20 mL) meša se i refluksuje preko noći, pa prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2/CH30H. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filrira i rastvarač ispari. Prinos: 0,94 g (82 %) intermedijara 8.
( d - 1 ) dobiianie intermedijara 9
Smeša intermedijara 8 (0,0049 mol) i intermedijara 5 (0,0025 mol) meša se 2 h na 150°C, pa se obradi sa 10% K2CO3/CH2CI2/CH3OH. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (1,3 g) se kristališe iz DIPE: Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Matični lug se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI/CH3OH, 98,5/1,5; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,21 g intermedijara 9.
( d - 2 ) dobiianie intermedijara 29
Smeša intermedijara 28 (0,023 mol) i intermedijara 5 (dobijenog u skladu sa A2)
(0,025 mol) u 3 M HCI (10 mL), meša se na 105°C, zatim dovede na sobnu temperaturu i filtrira. Talog se opere sa DIPE i osuši. Prinos: 8,4 g intermedijara 29 (96%).
( d - 3 ) dobiianie intermedijara 30
Smeša 4-amino-3-hloro-benzoeva kiselina etilestra [Cas 82765-44-4] (0,02 mol) i intermedijara 5 (dobijen u skladu sa A2) (0,024 mol) u 1-metil-pirolidin-2-onu (40 mL), meša se 2 h na 180°C, zatim prepse u vodu i tri puta ekstrahuje sa EtOAc (80 mL). Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (10 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2, 100; 15-30 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 1,7 g F1 i 1 g F2. F2 se razmuti u dietiletru. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,95 g intermedijara 30 (12%).
( e - 1 ) dobiianie intermedijara 17
U porcijama se dodaje NaBH4(0,0001 mol), na 5°C, u smešu intermedijara 9 (0,0001 mol) u etanolu (7 mL), uz protok azota. Smeša se 1 h meša na 5°C, prespe na led, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (1 g) se kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,044 g intermedijara 17.
( e - 2 ) dobiianie intermedijara 32
Doda se 1,6 M BuLi(0,009 mol), na -78°C, u smešu
(intermedijar 31) (dobijen u skladu sa A4-a) (0,0029 mol) u THF (20 mL), pod azotom. Ova smeša se 10 min meša na -78°C, zatim dovede na sobnu temperaturu i meša 3 h. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i rastvarač ispari. Ostatak (1,28 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 15-40 pm). Sakupe se tri frakcije i ispari rastvarač. Prinos 0,189 g frakcije 1, 0,14 g frakcije 2 i 0,5 g frakcije 3 (48%). Frakcija 3 se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasil-om (eluent: CH2CI2/EtOAc, 80/20; 10 pm). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,25 g F1 (24%) i 0,1 g F2. F1 se kristališe iz dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,21 g intermedijara 32 (20%).
( e - 3 ) dobiianie intermedijara 34
Doda se rastvor metilmagnezijum-jodida (1,0 M rastvor u dietiletru) (0,8 mL) u rastvor
intermedijara 33 (dobijen u skladu sa A5-a) (0,0006
mol) u THF (3 mL). Smeša se meša 2 h, pa doda voda. Smeša se filtrira preko Celite-a. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,05 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 96/4; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,015 g intermedijara 34 (7,2%).
Primer A4
( a ) dobiianie intermedijara 10
Smeša etil 3,5-dimmetM-hidroksibenzoata (0,0025 mol) u 1,4-dioksanu (2,5 mL) meša se na sobnoj temperaturi, uz protok azota. Doda se natrijum-hidrid (0,0033 mol). Smeša se 2 min meša. Doda se intermedijar 5 (0,0028 mol). Smeša se 10 min meša. Doda se 1 -metil-2-pirolidinon (2,5 mL). Smeša se 12 h meša na 150°C, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2/CH3OH. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (1,7 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 92/8; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,7 g intermedijara 10 (70%).
( b - 1 ) dobiianie intermedijara 11
Rastvor intermedijara 10 (0,0005 mol) u THF (5 mL) dodaje se u kapima, na 0°C, suspenziji LiAIH4(0,001 mol) u THF (5 mL), uz protok azota. Smeša se 1 h meša na 0°C, prespe u vodu (0,5 mL). Doda se CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2, 100 do CH2CI2/CH30H 99/1; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,1 g) se kristališe iz dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i psuši. Prinos: 0,043 g intermedijara 11 (24%).
( b - 2 ) dobiianie intermedijara 37
U porcijama se dodaje UAIH4(0,0196 mol, 0,75 g), na 5°C, u smešu intermedijara 29 (dobijen prema A3-d-2) (0,0098 mol) u THF (100 mL), pod azotom. Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe u EtOAc, zatim u vodu, pa filtrira kroz Celite. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 3,4 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 97/3/0,1; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije, pa ispari rastvarač. Prinos 1 g (27%). Ova frakcija kristališe iz DIPE/CH3CN. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos 0,03 g intermedijara 37.
( c ) dobiianie intermedijara 12
Smeša intermedijara 11 (0,0043 mol) u CH2CI2(50 mL) meša se na 0°C. U kapima se dodaje SOCI2(0,0206 mol). Smeša se prespe u smešu led/voda/K2CC>3. Smeša se 5 min meša na sobnoj temperaturi. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 1,5 g intermedijara 12 (98%).
( d ) dobiianie intermedijara 55
Doda se Jones-ov reagens (0,0084 mol) smeši intermedijara 19 (videti Tabelu 1)
(dobijenog prema A4b-1) (0,0028 mol) u acetonu (50 mL). Smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, zatim prespe u vodu i učini baznom sa NaHC03. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 1,39 g. Ostatak (0,1 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 85/15/1, a zatim sa CH3OH, 100). Čiste frakcije kristališu iz izopropanol/DIPE. Prinos: 0,071 g intermedijara 55.
Primer A5
( a ) dobiianie intermedijara 13
Smeša intermedijara 19 (videti Tabelu 1) (dobijen prema A4-b-1) (0,0037 mol) i Mn02(0,0185 mol) u CH2CI2(100 mL) meša se preko noći na sobnoj temperaturi, a zatim filtrira kroz Celite. Ispari se filtrat. Prinos 1,3 g intermedijara 13.
( b ) dobiianie intermedijara 21
Smeša intermedijara 13 (dobijen prema A5-a) (0,0029 mol) i H2N-NH2H2O (0,0058 mol) u EtOH (10 mL), meša se preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari do suva. Prinos 0,53 g intermedijara 21.
Primer A6
dobiianie intermedijara 14
Doda se hidrazin (0,0077 mol) smeši
(dobijen prema A3-d-1)
(0,0056 mol) u 3M HCI (60 mL) i/-PrOH (15 mL), pa se meša i refluksuje preko noći. Talog se filtrira, opere vodom, razmuti u DIPE i osuši. Prinos: 2,3 g intermedijara 23 (100%).
( b ) dobiianie intermedijara 56
Smeša intermedijara 10 (dobijen prema A4-a) (0,0012 mol) u 3M HCI (26 mL) i/PrOH (4 mL),meša se i refluksuje 12 h. Rastvarač se ispari do suva. Ostatak se razmuti u (CH3)2CO. Ispari se rastvarač. Ostatak se razmuti u dietiletru. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,4 g (78,5%). Ova frakcija se meša 20 min na 60°C. Prinos: 0,19 g. Ova frakcija kristališe iz H20/2-propana. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,12 g intermedijara 56 (26%).
Primer A8
( a ) dobiianie intermedijara 24
Smeša intermedijara 31 (dobijen prema A4-a) (0,0005 mol) i (trifenilfosforaniliden)-sirćetna kiselina etilestra [CAS 1099-45-2] (0,0006 mol) u THF (5 mL) meša se 48 h na 80°C, prespe u vodu, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,4 g) se kristališe iz DIPE. Talog se filtrira i osuši. Prinos: 0,08 g (33%). Ova frakcija se kristališe iz DIPE/CH3CN. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: intermedijar 24 (33%).
( b ) dobiianie intermedijara 25
Dodaje se piperidin (0,0011 mol), na sobnoj temperaturi, tokom 30 min intermedijaru 31 (dobijen prema A4-a) (0,0005 mol). Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Ostatak (0,2 g) se kristališe iz CH3CN/DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,048 g intermedijara 25 (19%) (temp. toplj. 222°C).
Primer A9
dobiianie intermedijara 26
Smeša
(dobijen prema A4-c) (0,0005 mol) i trifenilfosfina
(0,0005 mol) u CH3CN (10 mL) meša se i refluksuje preko vikenda. Rastvarač se ispari do suva. Ostatak se razmuti u dietiletru. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,34 g intermedijara 27 (94%).
Primer A11
dobiianie intermedijara 58
Smeša 4-bromo-2,6-dimetilbenzamina (0,013 mol) i intermedijara 5 (0,013 mol) meša se 1 h na 150°C. Smeša se prespe u 10% rastvor K2C03u vodi, pa ekstrahuje sa ChbCb/MeOH, 95/5. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se kristališe iz diizopropiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 2,3 g (45%). Matični lug se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: Ch2Cl2/CH3-NH4OH 98,5/1,5; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvaač. Prinos: 0,90 g (17%). Ukupni prinos intermedijara 5 je bio 3,2 g (62%).
Intermedijar 59 se dobija analogno:
U Tabeli 1 i 2 navedeni su intermedijari koji učestvuju u dobijanju jedinjenja formule (I).
B. Pobijanje krajnjih jedinjenja
Primer B1
dobiianie iedinienia 1
Smeša intermedijara 3 (0,034 mol) i intermedijara 5 (0,0174 mol) meša se 1 h na 150°C, pa se razmuti u 10% K2CO3/CH2CI2/CH3OH. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (10 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CF^Cfe/etilacetat, 80/20; 15-40 pm). Frakcija 1 kristališe iz/PrOH. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 1,3 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetil)-2,6-dimetirfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril (E)
(jedinenje 1) (20%).
Primer B1A
Jedinjenje 1 se takođe dobija kao što sledi:
Pripemi se smeša 93,9 g (0,45 mol) soli hlorovodonične kiseline intermedijara 3, (dobijenog prema Primeru A1c) i 109 g (0,4725 mol) intermedijara 5 u 1,8 L acetonitrila, u atmosferi azota. Ova smeša se meša i refluksuje 69 h, a zatim se ostavi da se ohladi na 55°C. Smeša se filtrira, a ostatak opere sa 200 mL acetonitrila, pa sledi sušenje preko noći pod sniženim pritiskom, na 50°C. Prebaci se 144,6 g (0,3666 mol) dobijene čvrste supsance u 1 L 10% rastvora K2CO3u vodi. Smeša se meša na sobnoj temperaturi, pa sledi filtriranje. Pobijeni ostatak se dva puta opere vodom, pa sledi sušenje na 50°C, pod sniženim pritiskom. Ostatak se prebaci u 6,55 L izopropanola, a se smeša refluksuje i zatim meša preko noći na sobnoj temperaturi. Ostatak se suši na 50°C, pod sniženim pritiskom. Prinos: 113,2 g (68,6%) 4-[[4-[[4-(2-cijanoetil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E) (jedinjenje 1).
Primer B1B
Alternativno, jedinjenje 1 se takođe može dobiti kao što sledi:
a) Smeša intermedijara 58 (0,00021 mol), dobijenog prema Primeru A11, akrilonitrila (CH2=CH-CN) (0,00213 mol), Pd(OAc)2(0,000043 mol),N, N-dietiletanamina (0,000043 mol) i tris(2-metilfenil)fosfina (0,00021 mol) u CH3CN (7 mL), meša se peko noći na 150°C u hermetički zatvorenom sudu. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,15 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CHbCb/etilacetat, 80/20; 15-40 pm). Sakupi se frakcija 1 i ispari rastvarač, dajući 0,045 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrila (E/Z=80/20). Talog se kristališe iz dietiletra. Prinos: 0,035 g 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrila (E) (jedinjenje 1) (55%). b) Ubaci se u balon od 100 mL, pod azotom, 4,41 g (10 mmol) intermedijara 59 i 15 mL /V,/V-dimetilacetamida. Ovoj smeši se doda 0,98 g natrijum-acetata (12
mmol), 107 mg (0,1 mmol) Pd/C (10% (vlažan)) i 1 mL (15 mmol) akrilonitrila. Smeša se zagreva na 140°C, a napredovanje reakcije se prati tečnom hromatografijom. Reakcija daje 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidiniljaminojbenzonitril (E/Z = 80/20) koji se može konvertovati u 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitril (E), kao što je opisano gore u Primeru B1Ba.
Primer B2
( a ) dobiianie jedinjenja 2
Smeša
(dobijen prema A3-d-1) (0,0002 mol), 2-
benzofuranilboma kiselina (0,0005 mol), Pd(PPh3)4(0,00002 mol) i Na2C03(0,0007 mol) u DME (3 mL), meša se i refluksuje 3 h u hermetički zatvorenom sudu. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,126 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: Ch^Cb/ĆhfeOH, 98/2; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,011 g jedinjenja 2 (10%).
( b ) dobiianie iedinienia 3
Smeša
(dobijen prema A2-d-1) (0,0002 mol), tributil-2-
furanilstanana (0,0005 mol) i Pd(PPh3)4(0,00001 mol) u dioksanu (5 mL), meša se na 80°C. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 98/2; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,021 g jedinjenja 3 (22%).
( c ) dobiianie jedinjenja 104
Smeša (dobijen prema A3-d) (0,005 mol),
[CAS 73183-34-3] (0,0055 mol), Pd(PPh3)4(0,29 g) i K2C03(2,8 g, 0,02 mol) u toluenu (100 mL) i etanol/vodi (5 do 10 mL), meša se i refluksuje preko vikenda. Dodaju se 5-bromo-furan-2-karbaldehid (0,0055 mol) i K2C03(1,4 g, 0,01 mol). Smeša se meša i refluksuje preko noći. Smeša se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,135 g jedinjenja 104 (6%).
Primer B3
dobiianie iedinienia 4
Smeša intermedijara 15 (videti Tabelu 1) (dobijen prema A4-c) (0,0005 mol) i NaCN (0,0011 mol) u DMF (5 mL) meša se preko noći na 80°C, prespe u vodu, pa ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,15 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasil-om (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,024 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa hypersil-om (eluent: acetonitirl/voda, 52/48; 8 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,02 g jedinjenja 4 (10%).
Primer B4
( a ) dobiianie iedinienia 5
Smeša
(dobijen prema A3-d) (0,0006 mol) i tiomorfolina
(0,5 g) meša se 48 h na 120°C, pa razmuti u CH2CI2i ispari rastvarač. Ostatak (0,44 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasyl-om (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,06 g (20%). Ova frakcija kristališe iz dietiletar/2-propanona. Talog se filtrira i osuši. Prinos: 0,035 g jedinjenja 5.
( b ) dobiianie iedinjenia 6
Smeša intermedijara 15 (videti tabelu 1) (dobijen prema A4-c) (0,000137 mol), A/,/V,/V4rimetil-1,2-etandiamina (2 ekviv., 0,000275 mol) i K2C03(2 ekviv., 0,000275 mol) u CH3CN (q.s.), meša se 12 h na 80°C. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2Cb. Ispari se rastvarač iz ekstrakata. Ostatak se prečisti hromatografijom. Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,006 g jedinjenja 6 (10,16%).
( c ) dobiianie iedinienia 7
Smeša intermedijara 15 (videti Tabelu 1) (dobijen prema A4-c) (0,0005 mol) u 3-hidroksi-propannitrilu (2 mL) meša se preko noći, pespe u vodu, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: ChbCb/CHsOH/ NH4OH, 99/1/0,1; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,034 g F1 i 0,0514 g F2. Frakcija F2 se opere sa 3M HCI, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,039 g jedinjenja 7 (18%).
( d ) dobiianie iedinienia 105
Smeša intermedijara 50 (dobijen prema A4-c) (0,001 mol), KCN (0,0011 mol) i Kl (0,00005 mol) u EtOH (15 mL) refluksuje se 4 h. Rastvarač se ispari do suva. Ostatak se razmuti u CH2CI2/H2O. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,31 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: cikloheksan/etilacetat, 70/30; 10 pm). Sakupe se tri frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,044 g frakcije 1, 0,11 g frakcije 2 i 0,055 g frakcije 3. Frakcija 3 kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,046 g jedinjenja 105 (12%). temp. toplj. 140°C.
Primer B5
( a ) dobiianie iedinienia 8
Smeša intermedijara 9 (0,0001 mol) i hidroksilamina (0,0002 mol) u EtOH (7 mL) meša se 3 h na sobnoj temperaturi, prespe u 10% K2CO3, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,1 g) kristališe iz DIPE/CH3CN. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,026 g jedinjenja 8.
( b ) dobiianie iedinienia 9
Smeša intermedijara 9 (0,0002 mol) i O-metilhidroksilamina (0,0003 mol) u EtOH (10 mL) meša se preko noći na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,13 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasvl-om (eluent: cikoheksan/iPrOH/NH4OH; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak se kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,036 g jedinjenja 9 (34%).
Primer B6
( a ) dobiianie iedinienia 1 i 10
Smeša (cijanometil)trifenilfosfonijumhlorida (0,0022 mol) i kalijum-terc-butoksida (0,0022 mol) u THF (7 mL) meša se 30 min na 5°C, pod azotom, a zatim 30 min na 5°C. Doda se smeša intermedijara 13 (0,0015 mol) u THF (7 mL). Smeša se 8 h meša u mraku, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (1,4 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: toluen/iPrOH/NH4OH, 96/4/0,1; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,165 g F1 (E/Z=32/68) i 0,225 g F2 (E/Z=90/10) (41%). F2 kristališe iz CH3CN/dietiletra. Prinos: 0,036 g jedinjenja 1 (7%), F1 se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: toluen/iPrOH, 98/2; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,029 g jedinjenja 10 (5%).
( b ) dobiianie iedinienia 11 ( Z ) i iedinienia 103 ( E )
U porcijama se dodaje, na 5°C, kalijum-terc-butoksid (0,0196 mol) smeši (1-cijanoetil)fosfonska kiselina dietilestra (0,0196 mol) u THF (25 mL), pod protokom azota. Smeša se 30 min meša na 5°C, a zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor intermedijara 13 (0,0130 mol) u THF (25 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (5,8 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: toluen/iPrOH/ NH40H, 92/8/0,5; 15^0 pm). Sakupe se četri frakcije (F1, F2, F3 i F4), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,21 g F1 (smeša Z/E 90/10), 0,836 g F2 (smeša Z/E 57/43), 0,9 g F3 i 0,87 g F4. F3 kristališe iz DIPE/iPrOH, dajući 0,7 g jedinjenja 11 (14%). F4 kristališe iz DIPE/iPrOH, dajući 0,67 g jedinjenja 103 (13%).
( c ) dobiianie iedinienia 12 i 13
U porcijama se dodaje, na 5°C, kalijum-terc-butoksid (0,0008 mol) smeši (cijanometil)fosfonska kiselina dietilestra (0,0005 mol) u THF (20 mL), pod protokom azota. Smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi. U kapima se dodaje rastvor
(dobijen prema A3-d-1) (0,0005 mol) u
THF (4 mL). Smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgSO^, filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,3 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,21 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: cikloheksan/etilacetat, 50/50; 10 pm). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,04 g F1 i 0,047 g F2. F1 se 2 h suši na 70°C. Prinos: 0,038 g jedinjenja 13 (18%). F2 se suši 2 h na 70°C. Prinos: 0,041 g jedinjenja 12 (20%).
( d ) dobiianie iedinienia 14
Doda se na 5°C kalijum-terc-butoksid (0,0013 mol) smeši (cijanometil)fosfonska kiselina dietilestra (0,0013 mol) u THF (10 mL), pod protokom azota. Smeša se 30 min meša na 5°C. Doda se smeša
(dobijen prema A3-d-1) u THF (10 mL). Ova smeša
se 4 h meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,17 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2Cb 100 do CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 pm). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,054 g F1 i 0,05 g F2. F1 kristališe iz DIPE/CH3CN. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,046 g jedinjenja 14 (12%).
( e ) dobiianie iedinienia 15
Doda se 4-fluorobenzenacetonitril (1,2 ekviv., 0,000175 mol) smeši intermedijara 13 (0,000146 mol) u CH3OH (1 mL). Doda se na sobnoj temperaturi NaOCHs/CHsOH (1,2 ekviv., 0,000175 mol). Smeša se 2 h meša na 60°C, zatim prespe u led-vodu, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Ispari se rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom. Sakupe se frakcije proizvoda i ispari rastvarač. Prinos: 0,009 g jedinjenja 15 (13,42%).
( f ) dobiianie iedinienia 106
Smeša intermedijara 13 (dobijen prema A5-a) (0,0005 mol) i piperidina (0,0005 mol) u etanolu (5 mL) meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se 4,4-dimetil-3-okso-pentannitril (0,0011 mol). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,3 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak se kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,141 g jedinjenja 106 (54%) (temp. toplj. 193°C).
Primer B7
dobiianie iedinienia 16
Smeša intermedijara 4 (0,00005 mol) i dihlorida karbonotioinske kiseline (0,001 mol) u dioksanu (10 mL) meša se na sobnoj temperaturi. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2Cl2. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 90/10/0,1; 15^0 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,027 g jedinjenja 16 (95,6%).
Primer B8
dobiianie iedinienia 17
Smeša NaOChb(0,001 moL) i 2-(dimetilamino)-/V-hidroksietanimidamida (0,001 mol) u EtOH (10 mL) meša se 30 min na sobnoj temperaturi. Doda se
(dobijen prema A3-d-1) (0,0005 mol). Smeša se meša i
refluksuje preko noći. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH, 95/5/0,1; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,07 g jedinjenja 17 (31%).
Primer B9
dobiianie iedinienia 18
U kapima se dodaje n-BuLi (0,0038 mol), na -70°C, smeši iPr2NH (0,0038 mol) u THF (5 mL), pod protokom azota. Smeša se dovede na -20°C, pa meša 30 min, a zatim ponovo ohladi na -70°C. U kapima se dodaje rastvor CH3CN (0,0038 mol) u THF (6 mL). Smeša se dovede na -20°C meša 1 h i ponovo ohladi na -70°C. Doda se smeša intermedijara 13 (0,0009 mol) u THF (1 mL). Smeša se 2 h meša, prespe na led, na -30°C, pa ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,433 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2Cb/CH3OH, 98/2; 35-70 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,056 g F1 i 0,23 g F2 (78%). F1 kristališe iz DIPE/CH3CN. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,036 g jedinjenja 18.
Primer B9A
( a ) dobiianie iedinienia 107
U kapima se dodaje n-BuLi[1.6] (0,0026 mol), na -70°C, smeši intermedijara 13 (dobijen prema A5-a) (0,0008 mol) u THF (10 mL), pod protokom azota. Smeša se 30 min meša na -70°C. U kapima se dodaje rastvor (hlorometil)trifenil-fosfonijum hlorida (0,0026 mol) u THF (5 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,7 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,155 g) se prečisti hromatografijom na koloni C18 (eluent: CH3CN/NH4AC0,5%, 60/40). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,051 g) kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši.
Prinos: 0,029 g jedinjenja 107 (9%) (temp. toplj. 250°C).
( b ) dobiianie iedinienia 108 i 109
U kapima se dodaje n-BuLi (0,00261 mol), na -70°C, smeši (hlorometil)trifenil-fosfonijumhlorida (0,00261 mol) u THF (10 mL), pod protokom azota. Smeša se 30 min meša. U kapima se dodaje rasvor intermedijara 31 (dobijen prema A4-a)
(0,00087 mol) u THF (5 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, zatim prespe u vodu i ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, osuši (MgSOii), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (1,1 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 15^0 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,3 g) se prečisti hromatografijom na koloni hvpersil C18 (eluent: CH3OH/MH4AC0,5%, 70/30). Sakupe se dve frakcije (F1 i F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,097 g F1 i 0,085 g F2. F1 kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,045 g jedinjenja 108 (14%) (temp.toplj. 165°C). F2 kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,049 g jedinjenja 109 (15%) (temp. toplj. 200°C).
( c ) dobiianie iedinienia 110
U kapima se dodaje n-BuLi[1.6] (1,1 mL, 0,0017 mol), na -70°C, smeši 1,1,1,3,3,3-heksametildisilazana (HN(TMS)2) (0,0017 mol) u THF (6 mL). Smeša se 30 min meša na -70°C. Doda se cijanofluorometil (0,0017 mol). Smeša se 30 min meša. Doda se dietilestarfosforohloridne kiseline (0,0017 mol). Smeša se 15 min meša na -70°C. U kapima se dodaje n-BuLi [1.6] (1,1 mL, 0,0017 mol). Smeša se 30 min meša. Doda se rastvor intermedijara 31 (dobijen prema A4-a)
(0,0008 mol) u THF (4 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,5 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2Cl2/etilacetat, 95/5; 15-40 pm). Sakupe se četri frakcije (F1, F2, F3 i F4), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,026 g jedinjenja 110 (8%)
(temp. toplj. 254°C).
( d ) dobiianie iedinienia 111
Doda se rastvor (CuCI)2(0,00015 mol) u NH3u vodi (500 pL) smeši intermedijara 21 (dobijen prema A5-b) (0,0014 mol) u DMSO (1 mL). Na 0°C doda se rastvor CBr4(0,0044 mol) u DMSO (1,5 mL). Smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi, prespe na led i filtrira. Organski sloj se opere sa CH2CI2, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (2,73 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 100/0 do 99/1; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,007 g frakcije 1 i 0,11 g frakcije 2. Frakcija 2 kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,075 g jedinjenja 111 (temp. toplj. 223°C).
Primer B9B
( a ) dobiianie iedinienia 112
Meša se smeša intermedijara 23 (0,0005 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0,0007 mol) i EDCI (0,0007 mol) u CH2CI2(10 mL) i THF (2 mL). Doda se rastvor NH(CH3)2HCI (0,0006 mol) i EfeN (0,0005 mol). Smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 100/0 do 90/10; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,124 g (58%). Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,045 g jedinjenja 112 (21%)
(temp. toplj. >264°C).
( b ) dobiianie iedinienia 113
Meša se smeša intermedijara 57 (dobijen prema A7-b) (0,0002 mol), 1-hidroksibenzotriazola (0,0003 mol) i EDCI (0,0003 mol) u CH2CI2(10 mL). Doda se /v-metil-1-butanamin [CAS 110-68-9] (0,0002 mol). Smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,149 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 100/0 do 90/10; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,065 g. Ova frakcija se razmuti u DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,035 g jedinjenja 113 (30%) (temp. toplj. 212°C).
( c ) dobiianie iedinienia 114
Meša se smeša intermedijara 23 (dobijen prema A7-a) (0,0005 mol), 1-hidroksibenzo-triazola (,0007 mol) i EDCI (0,0007 mol) u CH2CI2(10 mL) i THF (2 mL). Doda se 3-(metilamino)propannitril (0,0006 mol). Smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 100/0 do 90/10; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,068 g. Ova frakcija kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,032 g jedinjenja 114 (14%) (temp. toplj. 168°C).
( d ) dobiianie iedinienia 115
Smeša
(0,000195 mol) i metilamina (2 ekviv., 0,000390 mol) u
THF (5 mL) i Et^N (0,054 mL), meša se na sobnoj temperaturi. Dodaju se EDCI (2 ekviv., 0,000390 mol) i 1-hidroksi-benzotriazol (2 ekviv., 0,000390 mol). Reakciona smeša se 12 h meša na sobnoj temperaturi, pa razmuti u vodi. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni. Prinos: 0,026 g jedinjenja 115 (17,92 %).
Primer B9C
dobiianie iedinienia 116
Smeša intermedijara 113 (dobijen prema A-a) (0,00291 mol) i nikotinska kiselina hidrazida (2,5 ekviv., 0,000728 mol) u etanolu (1 mL) i CH2CI2(2 mL) meša se i refluksuje 12 h. Rastvarač se ispari do suva. Ostatak se prečisti hromatografijom. Prinos: 0,033 g jedinjenja 116 (24,50%).
Primer B9D
( a ) dobiianie iedinienia 117
Doda se na sobnoj temperaturi natrijum-cijanoborohidrid (0,0024 mol) rastvoru intermedijara 26 (dobijen prema A9) (0,0008 mol) u fomnaldehidu (0,5 mL) i CH3CN (20 mL), pod protokom azota. Doda se sirćetna kiselina (0,5 mL). Smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, prespe u H2O/10% K2CO3i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,3 g) se prečisti hromatografijom na koloni hypersol-om (eluent: CH2CI2/CH3OH, 97/3; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,08 g (28%). Ova frakcija kristališe iz 2-propanon/dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,012 g jedinjenja 117 (5%) (temp. toplj. 132°C).
( b ) dobiianie iedinienia 118
Smeša
(dobijen prema A9) (0,0015 mol) i tetrahidro-2,5-
dimetoksifurana (0,0077 mol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) meša se i refluksuje 1 h, a zatim prespe u ledom ohlađenu vodu i K2C03, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (1 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: cikloheksan/etilacetat, 95/5; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,23 g. Ova frakcija se
kristališe iz DIPE/dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,075 g. Ova frakcija se ponovo kristališe iz DIPE/dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,027 g jedinjenja 118 (5%).
Primer B9E
( a ) dobiianie iedinienia 119
Doda se tributilfosfin (0,0015 mol) smeši but-2-enedinitrila (0,0015 mol) u THF (8 mL). Smeša se 2 h meša i refluksuje. Doda se
(dobijen
prema A5-a) (0,0005 mol). Smeša se meša i refluksuje proko noći. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,618 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2, 100; 10 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,03 g jedinjenja 119 (13%).
( b ) dobiianie iedinienia 120
Doda se intermedijar 13 (dobijen prema A5-a) (0,002 mol) smeši propandinitrila (0,004 mol) i piperidina (0,004 mol) u etanolu (10 mL). Smeša se 5 min meša na sobnoj temperaturi. Ispari se rastvarač. Ostatak se razmuti u CH2CI2pa prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 98/2; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,6 g jedinjenja 120.
Primer B9F
dobiianie iedinienia 122
U kapima se ddoaje n-BuLi [1,6 M] (0,0016 mol), na -78°C, smeši intermedijara 27 (dobijen prema A10) (0,0004 mol) u THF (10 mL), pod protokom azota. Smeša se 1 h meša na -78°C, zatim dovede na sobnu temperaturu, meša 30 min, pa ohladi na -78°C. Doda se rastvor 2-piridinakrboksaldehida (0,0004 mol) u THF (10 mL). Smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, prespe u led i ekstrahuje sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,32 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 10 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,021 g jedinjenja 122 (10,4%) (temp. toplj. 120°C).
Primer B10
dobiianie iedinienia 20
U porcijama se dodaje NaBH4(0,0015 mol), na 5°C, smeši jedinjenja 19 (videti Tabelu 3) (dobijenog prema B1) (0,0014 mol) u CH3OH (15 mL), pod protokom azota. Smeša se 1 h meša na 5°C, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,15 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2Cb/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,068 g, 12%) kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos. 0,032 g jedinjenja 20.
Primer B11
dobiianie iedinienia 21
Smeša jedinjenja 2 (videti Tabelu 3) (0,0002 mol), 3-tienilbome kiseline (0,0005 mol), Pd(PPh3)4(0,00002 mol) i Na2C03(0,0007 mol) u DME (3 mL) meša se i refluksuje 3 h. Doda se voda. Smeša se ekstrahuje etilacetatom. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2Cl2/CH3OH, 98/2; 15-40 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,04 g jedinjenja 21 (40%).
Primer B12
dobiianie iedinienia 23
Smeša jedinjenja 22 (videti Tabelu 3) (dobijenog prema B4-a) (0,0002 mol) i Raney nikla (0,1 g) u CH3OH (10 mL), meša se 15 min na sobnoj temperaturi, pod pritiskom 2 bar H2, a zatim filtrira kroz Celite. Celite se opere sa CH3OH. Filtrat se ispari. Prinos: 0,48 g. Ova frakcija se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasyl-om (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije (F1, F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,13 g F1 i 0,13 g F2. F2 kristališe iz dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,09 g jedinjenja 23 (20%).
Primer B13
dobiianie iedinienia 24
Smeša jedinjenja 1 (0,0004 mol) i Pd/C (0,07 g) u CH3OH (10 mL) hidrogenuje se 5 h na sobnoj temperaturi, pod pritiskom H2od 3 bar, a zatim filtrira kroz Celite, opere sa CH2CI2i rastvarač ispari do suva. Ostatak kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Ostatak (0,7 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasyl-om (eluent: CH2CI2/CH3OH, 100/0 do 99/1; 5 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Ostatak (0,06 g) kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,04 g jedinjenja 24 (27%).
Primer B14
dobiianie iedinienia 26
Doda se NaH 60% (0,0004 mol), na sobnoj temperaturi, smeši jedinjenja 25 (videti Tabelu 4) (dobijenog prema B6-c) (0,0004 mol) u THF (30 mL). Smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor ICH3(0,0004 mol) u THF (30 mL). Smeša se 2 h meša na 60°C, zatim ohladi, prespe u vodu i ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,12 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,049 g jedinjenja 26 (32%).
Primer B15
( a ) dobiianie iedinienia 123
Doda se Jones-ov reagens (0,0056 mol), na 5°C, smeši jedinjenja 18 (dobijenog prema B9) (0,0029 mol) u 2-propanonu (20 mL), pod protokom azota. Smeša se 2 h meša na 5°C, zatim prespe u vodu, koja je bazna od NaHC03, pa se ekstrahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (1,5 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH, 98/2/0,1; 15-40 pm). Sakupe se dve frakcije F1, F2), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,122 g F1 (11%) i 0,19 g F2 (17%). F2 kristališe iz DIPE. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,34 g jedinjenja 123 (temp. toplj. 150°C).
( b ) dobiianie iedinienia 124
Smeša jedinjenja 123 (0,0005 mol) u POCI3(1,5 mL) meša se 24 h na 80°C, prespe u led i 10% K2CO3, pa ekstrahuje sa CH2CI2/CH3OH. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,14 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 99/1; 10 pm). Sakupe se čiste frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,026 g jedinjenja 124.
Primer B16
( a ) dobiianie iedinienia 125
U kapima se dodaje 5 M NaOH (2 mL), na 50°C, smeši jedinjenja 104 (videti Tabelu 3) (dobijenog prema B2-c) (0,0003 mol) i NH2OH HCI (0,0004 mol) u etanolu (10 mL). Smeša se 2 h meša na 50°C. Ispare se dve trećine smeše. Smeša se prespe u vodu, pa ekstrahuje sa CH2CI2. Organski sloj se opere sa 10% K2CO3, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Prinos: 0,21 g jedinjenja 125.
( b ) dobiianie iedinienia 126
Doda se 1,1'-karbonildiimidazol (0,0012 mol) smeši jedinjenja 125 (0,0003 mol) u THF (20 mL). Smeša se meša i rfluksuje preko noći, prespe u vodu i ekstahuje sa CH2CI2. Odvoji se organski sloj, osuši (MgS04), filtrira i ispari rastvarač. Ostatak (0,17 g) se prečisti hromatografijom na koloni sa kromasilom (eluent: CH2CI2/CH3OH, 98/2; 10 pm). Sakupe se dve frakcije i ispari rastvarač. Prinos: 0,035 g frakcije 1 i 0,05 g frakcije 2. Pomešaju se obe frakcije i kristališu iz dietiletra. Talog se odvoji filtriranjem i osuši. Prinos: 0,05 g jedinjenja 126 (38%)
(temp. toplj. >260°C).
Primer B17
dobiianie iedinienia 253
a) Doda se 2,53 mL acetonitrila, 0,056 g (0,253 mmol) Pd(OAc)2i 0,154 g (0,506 mmol) tris-(2-metifenil)fosfina u balon od 100 mL, pod azotom, pa se smeša 10 min meša. Smeši se doda 1 g (2,53 mmol) intermedijara 58, 0,51 mL (3,8 mmol) A/,A/-dietiletanamida i 0,36 g (5,06 mmol) akrilamida. Smeša se refluksuje (80°C) 5 dana, dajući 28% jedinjenja 253. b) U balon od 100 mL, pod azotom, unese se 0,8 g (4,33 mmol; 1 ekviv.) intermdijara 3a (E), 1 g (4,33 mmol, 1 ekviv.) intermedijara 5 i 16 m L 2-propanola. Ovoj smeši se dodaju 0,72 mL 6 M HCI i 2-propanolu. Smeša se meša i refluksuje 72 h, a zatim ohladi, dajući hidrohloridnu so jedinjenja 253, tj. jedinjenje 254. Jedinjenje 254 se može takođe konvertovati u slobodnu bazu, u skladu sa metodologijama poznatim u stanju tehnike (videti takođe, Primer B1A).
Jedinjenje 253 se može konvertovati u jedinjenje 1, u skladu sa postupkom koji je opisan gore, u Primeru A1-c(y).
Tabele 3, 4 i 5, koje slede, sadrže jedinjenja formule (I), dobijena u sklaadu sa jednim od gornjih primera (Prim. broj).
C. Farmakološki primer
Farmakološka aktivnost ovih jedinjenja ispitana je korišcenjem sledeceg testa.
Za ocenjivanje anti-HIV agenasain vitrokoristi se brza, osetljiva i automatizovana procedura. Soj transformisanih HIV-1 T4-ćelija, za koji je prethodno pokazano (Kovanagi et al.,Int. J. Cancer,1985, 36, 445^451) da je visoko podložan i prijemčiv infekciji HIV, služio je kao ciljani soj ćelija. Kao završna tačka koristi se inhibicija citopatičkog efekta indukovana sa HIV. Vitalnost ćelija inficiranih sa HIV i prividno inficiranih, ocenjivana je spektrofotometrijski, redukcijomin situ3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazolijum-bromida (MTT). Definiše se 50% citotoksična koncentracija (CC50u M), kao koncentracija jedinjenja koja smanjuje optičku gustinu prividno inficiranog kontrolnog uzorka za 50%. Postignuti procent zaštite ovim jedinjenjem kod ćelija inficiranih sa HIV izračunava se pomoću sledeće formule:
[(ODt)hiv - (ODc)hiv] / [(ODc)mock- (ODc)mv], iskazan u %
gde su: (ODt)hivje optička gustina merena za datu koncentraciju testiranog jedinjenja u ćelijama inficiranim sa HIV; (ODT)MocKje optička gustina merena za netretiranu kontrolu u priividno inficiranim ćelijama; vrednosti optičke gustine su određivane na 540 nm. Doza sa kojom se postiže 50% zaštita, u skladu sa gornjom formulom, definiše se kao 50% inhibitoma koncentracija (IC50, u M).Odnos CC50prema IC50se definiše kao indeks selektivnosti (SI).
Tabela 6 daje vrednosti pICso (-logICso),PCC50(-logCCso) i pSI (pCCso-pCIso) za jedinjenja formule (I). Na primer, jedinjenje sa vrednošću IC50od 10"<9>M, tj. pICso= 9, i sa vrednošću CC50od 10"<5>M, tj. pCC5o<=>5, ima SI jednak 10"5M/10"<9>M = 10.000, tj. pSI = 5-9 = -4.
Preparati iz ovog pronalaska mogu još da sadrže i organski polimer.
Presićeni rastvor lekovitog jedinjenja koji stvaraju komponente preparata nakon izlaganja vodi, kao što je gore pokazano, mogu se stabilizovati efektima povećanja viskoznosti organskog polimera. Prisustvo organskog polimera ometaće taloženje leka, pošto mikrosredina postaje razblaženija kada uđe više vode.
Organski polimer, koji se koristi u ovom pronalasku, može biti bilo koji od fiziološki tolerantnih, rastvomih u vodi, sintetskih, polu-sintetskih ili ne-sintetskih organskih polimera.
Tako na primer, polimer može biti prirodni polimer, kao što je polisaharid ili polipeptid, ili njihov derivat, ili sintetski polimer, kao što je polialkilenoksid (nr. PEG), poliakrilat, pilivinilpirolidon, itd. Naravno, mogu se koristiti i mešani polimeri, npr. blok kopolimeri i glikopeptidi.
Zato što se smatra da efekt organskog polimera potiče od povećanja viskoznosti, koje služi stabilizaciji presićenih rastvora lekovitog jedinjenja pri rastvaranju peparata iz ovog pronalaska, pogodno je da polimer ima molamu masu u opsegu od 500D do 2MD, i pogodno je da ima prividnu viskoznost od 1 do 100 mPa-s, kada je u 2% rastvoru u vodi, na 20°C. Na primer, polimeri rastvomi u vodi mogu se birati iz grupe koju čine:
- alkilceluloze, kao što je metilceluloza,
- hidroksialkilceluloze, kao što je hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza, - hidroksialkilalkilceluloze, kao što su hidroksietilmetilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza,
- karboksialkilceluloze, kao što je karboksimetilceluloza,
- soli alkalnih metala karboksialkilceluloza, kao što je natrijum-karboksimetilceluloza,
- karboksialkilceluloze, kao što je karboksimetilceluloza,
- estri karboksialkilceluloze,
- škrobovi,
- pektini, kao što je natrijum-karboksimetilamilopektin,
- derivati hitina, kao što je hitosan,
- heparin i heparinoidi,
- polisaharidi, kao što su alginska kiselina i njene soli alkalnih metala i amonijuma, karaginani, galaktomanani, tragant, agar-agar, gumiarabika, guar guma i ksantan guma,
- poliakrilne kiseline i njene soli,
- polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimeri metakrilata,
- polivinilalkohol,
- polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona sa vinilacetatom,
- polialkilen oksidi, kao što su polietilen-oksid i polipropilen-oksid, i kopolimeri etilenoksida i propilenoksida, npr. poloksameri i poloksamini.
Ne mogu se nabrojati polimeri koji su farmaceutski prihvatljivi i imaju odgovarajuća fizičko-hemijska svojstva, koja su ranije definisana, pa su jednako prihvatljivi u preparatima iz ovog pronalaska.
Poželjan organski polimer je etar celuloze, npr. metilceluloza, hidroksietilmetilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što je na primer Methocel™
(dostupan iz Colorcon, England), kao što su Methocel™ A, Methocel™ E, Methocel™ F, Methocel™ K, Methocel™ J ili Methocel™ HB, ili Metolose™, kao što su Metolose™ SM, Metolose™ SH ili Metolose™ SE. Naročito poželjan organski polimer je hidroksipropilmetilceluloza, npr. od 5 cps Methocel™ E do 15000 cps Methocel™ K15M.
Čak i male količine organskog polimera služe postizanju korisnog efekta u preparatima iz ovog pronalaska. Tako u preparatima iz ovog pronalaska pogodno je da organski polimer bude prisutan od 0,05 do 35 mas%, poželjno od 0,1 do 20 mas%, poželjnije od 0,5 do 15 mas% i najpoželjnije od 2 do 11 mas% (relativno prema ukupnoj masi lekovitog jedinjenja, kiseline ili baze, surfaktanta i organskog polimera). Sadržaj i stepen viskoznosti organskog polimera utiču na profil rastvaranja lekovitog jedinjenja u preparatima iz ovog pronalaska, stim da
povećanje sadržaja organskog polimera i/ili povećanje stepena viskoznosti (npr. 15000 mPa-s, umesto 5 mPa-s (mPa-s vrednosti se odnose na 2% rastvor u vodi, na 20°C)) oboje teže da uspore rastvaranje lekovitog jedinjenja). Prema tome, izbor vrste i količine organskog polimera obično zavisi od profila rastvaranja koji se želi postići. Na primer, preparat koji pruža uzdržano oslobađanje leka, sadržaće polimer rastvoran u vodi, koji ima prividnu viskoznost veću od 1.000 mPa-s, kada se rastvori kao 2% rastvor u vodi, na 20°C.
Dakle, preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu se dizajnirati tako da obezbeđuju naročito povoljan profil rastvaranja leka. Na primer, rastvaranje može biti dovoljno brzo da obezbedi suštinski potpunu dostupnost lekovitog jedinjenja za biološku absorpciju (npr. iz usta, nosa, stomaka, vagine), a ipak sporu da obezbedi produženiji profil absorpcije u plazmu, npr. izbegavanjem taloženja leka pre nego što preparat stigne u stomak.
Kao poželjnu realizaciju, ovaj pronalazak daje farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, fiziološki tolerantnu kiselinu i opciono organski polimer, koga karakteriše to da 5, 15 i 45 min posle davanja, količina pomenutog preparata koji sadrži 100 mg pomenutog lekovitog jedinjenja u 600 mL 0,1 M hlorovodonične kiseline, na 37°C, iznosi od 7 do 25 (poželjno 10 do 20, a naročito 12 do 18) %, 45 do 70 (poželjno 50 do 65, a naročito 54 do 63) % i najmanje 96 (poželjno najmanje 97, a naročito, najmanje 98) %, respektivno, pomenutog lekovitog jedinjenja, u rastvoru pomenute hlorovodonične kiseline. Ove brojke se odnose na ispitivanja rastvaranjain vitrv,obavljena u skladu sa monografijom USP 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793.
Na primer, prilikom određivanja profila rastvaranja opisanog gore, preparat se stavlja bez obloge ili sa brzo rastvarajućom oblogom (npr. ljuska želatinske kapsule) u 0,1 M HCI (ili drugi odgovarajući medijum), pa se smeša meša, koristeći metodu USP sa lopaticom, aparatura 2, sa brzinom od 50 ili 100 o/min. Preparati iz ovog pronalaska, ako se želi mogu biti u vodi, ali obično je poželjno da su suštinski bez vode, npr. da sadrže do 3 mas% , poželjno manje od 1 mas% vode, a najpoželjnije manje od 0,5 mas% vode, ali se mogu mešati sa vodom neposredno pred ordiniranje, ili se mogu obložiti, pa dispergovati u vodenoj sredini, kada se obloga posle ordiniranja samo rasprsne. Ovakvi preparati u vodi teži se da spadaju u obim ovog pronalaska.
Zavisno od izbora komponenata, preparati iz ovog pronalaska mogu biti tečni, čvrsti ili polu-čvrsti, npr. kao gel. Poželjno je da ovi preparati ne teku slobodno na temperaturi okoline (npr. 21 °C), na drugi način od slobodnog tečenja zrnastog materijala. Dakle,' poželjno je da su ovi preparati na temperaturi okoline čvrsti ili polu-čvrsti, ili manje poželjno, veoma viskozni fluidi.
U preparatima iz ovog pronalaska intimeno su izmešani lekovito jedinjenje, surfaktant, kiselina, respektivno baza, i opciono organski polimer.
Dakle, ukoliko je preparat zrnast, kiselina (baza), lekovito jedinjenje, surfaktant i opciono organski polimer, su zajedno izmešani unutar zrnaca (npr. na molekulskom nivou; što se može postići uklanjanjem rastvarača iz rastvora ovih komponenata, što dovodi do formiranja čvrstih ili polu-čvrstih disperzija). Nisu poželjne smeše granulata u kojima pojedinačna zrnca ne sadrže sve tri, opciono četri, komponente, ili koja imaju jezgra sa jednom ili više komponenata, obložena sa drugim komponentama. Važna je intimna smeša, zato što su efekti komponenata komplementarni na mikroskopskom nivou tokom rastvaranja peparata iz ovog pronalaska, kao što je ranije objašnjeno.
Poželjno je da su sve komponente dispergovane tako da formiraju sistem koji je hemijski i fizički unoforman ili homogen, ili koji se sastoji od jedne faze, kako to definiše termodiamika; Ovakva disperzija će se u nastavku nazivati termoplastična faza ili sistem. Komponente termoplastičnog sistema su lako biodostupne u organizmima kojima se ordiniraju. Ova prednost se verovatno može objasniti lakoćom sa kojom pomenuti termoplastični sistem može da formira tečne rastvore, kada je u kontaktu sa telesnom tečnošću, kao što je želudačni sok. Lakoća rastvaranja može se pripisati, bar delom, činjenici da je energija, potrebna za rastvaranje komponenata iz termoplastičnog sistema manja od one koja se zahteva za rastvaranje tih komponenata iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze.
Naziv "čvrsta disperzija", kako se koristi ovde ili u nastavku, definiše sistem u čvrstom stanju (nasuprot tečnom ili gasovitom stanju) koji sadrži komponente ovog pronalaska, gde je jedna komponenta dispergovana manje više ravnomemo kroz druge komponente (komponente mogu obuhvatiti i druge farmaceutski prihvatljive agense za fonmulisanje, obično poznate u stanju tehnike kao što su plastifikatori, prezervativi i slično). Kada je pomenuta disperzija ovih komponenata takva da je sistem hemijski i fizički skroz uniforman ili homogen, ili da se sastoji od jedne faze, kako je ista definisana u termodinamici, ta čvrsta disperzija će se zvati "čvrsti rastvor". Čvrsti rastvori su poželjni fizički sistemi, zato što su komponente u njima obično lako biodostupne organizmu kome se ordiniraju. Ova pogodnost se verovatno može objasniti lakoćom sa kojom pomenuti čvrsti rastvori mogu da formiraju tečne rastvore, kada se dovedu u kontakt sa tečnim medijumom, kao što su gastrointestinalni sokovi. Lakoća rastvaranja može se pripisati, barem delom činjenici da je energija potrebna za rastvaranje komponenata iz čvrstog rastvora manja od potrebne za rastvaranje tih komponenata iz kristalne ili mikrokristalne čvrste faze.
Naziv "čvrsta disperzija" sastoji se takođe od disperzija koje su u masi manje homogene nego čvrsti rastvori. Ove disperzije nisu hemijski i fizički uniformne u masi ili sadrže više od jedne faze. Na primer, naziv "čvrsta disperzija" se odnosi takođe na sistem koji ima domene ili male regione u kojima su amorfno, mikrokristalno ili kristalno lekovito jedinjenje i/ili amorfan, mikrokristalan ili kristalan surfaktant, i/ili amorfna, mikrokristalna ili kristalna kiselina ili opciono amorfan, mikrokristalan ili kristalan polimer, dispergovani manje više ravnomerno u drugoj fazi, koja se sastoji od čvrstog rastvora, koji sadrži lekovito jedinjenje, surfaktant i kiselinu (bazu) i opciono polimer. Pomenuti domeni su regioni unutar kojih je čvrsta disperzija jasno označena nekom fizičkom karakteristikom, mali su po veličini i ravnomemo ili nasumice raspodeljeni kroz čvrstu disperziju.
Preparati iz ovog pronalaska se mogu dobiti pravljenjem intimne smeše lekovitog jedinjenja, surfaktanta, kiseline (baze) i opciono organskog polimera. Ovo se može ostvariti najčešće direktnim rastvaranjem ovih komponenata u tečnom rastvaraču, pa naknadnim uklanjanjem rastvarača. Ovo, u pogledu sledećeg aspekta ovog pronalaska, daje postupak za dobijanje farmaceutskih preparata, a pomenuti postupak se sastoji od: rastvaranja lekovitog jedinjenja, surfaktanta, fiziološki tolerantne, rastvorne u vodi kiseline (baze) i opciono fiziološki tolerantnog rastvornog u vodi organskog polimera, u rastvaraču; uklanjanja rastvarača iz nastalog rastvora; opciono, formiranja dobijenog proizvoda u željene oblike; i opciono, oblaganja dobijenog proizvoda sa fiziološki tolerantnim materijalom za oblaganje.
Alternativno, kada su komponente ovog preparata tenmostabilne, tada se intimno mešanje pomenutih komponenata može takođe obaviti istovremenim njihovim topljenjem. Stoga, ovaj pronalazak daje takođe postupak za dobijanje farmaceutskih preparata, a pomenuti postupak se sastoji od istovremenog topljenja lekovitog jedinjenja, surfaktanta, fiziološki tolerante u vodi rastvorne kiseline (baze) i opciono fiziološki tolerantnog, rastvornog u vodi organskog polimera; i opciono, formiranja dobijenog proizvoda u željene oblike; i opciono oblaganja dobijenog proizvoda sa fiziološki tolerantnim materijalom za oblaganje.
Naročito, gore opisani postupci se mogu obavljati korišćenjem jedne ili više od sledećih tehnologija:
a) sušenje raspršivanjem:
Komponente iz ovih preparata se mogu rastvoriti u pogodnom rastvaraču, a tako dobijeni rastvor se može sušiti raspršivanjem da se dobije prah. Ovaj prah se može dalje obrađivati, na primer u tablete, ili puniti u kapsule.
b) sušenje smrzavanjem:
Komponente iz ovih peparata se mogu rastvoriti u pogodnom rastvaraču, a
tako dobijeni rastvor se može sušiti smrzavanjem, kako bi se dobio prah, koji se može dalje prerađivati, na primer u tablete ili puniti u kapsule. Alternativno, ovaj rastvor se može sušiti smrzavanjem direktno u pogodnom kalupu, a pomenuti kalup prdstavlja konačno blister pakovanje.
c) tehnologija superkritičnog fluida (SCF):
Komponente iz ovih peparata se mogu rastvoriti u kompresibilnom fluidu,
naročito u superkritičnom fluidu (tj. bilo koja supstance gore, njena kritična temperatura i kritični pritisak, i superkritični fluid koji poseduje svojstva i nalik gasu i nalik tečnosti) (u ovom slučaju SCF se smatra rastvaračem; citat za ovo se nalazi u RESS (od engl. Rapid Expansion of Supercritical Fluids) ili u PGSS (od engl. Particles from Gas Saturated Solutions)), pa sledi uklanjanje SCF (npr. razlaganjem), a tako dobijeni prah se dalje prerađuje, na primer u instant-tablete ili se puni u kapsule. Tehnologija superkritičnog fluida može se takođe primeniti kada se SCF smatra anti-rastvaračem (citat za ovo su GAS (od engl. Gas Anti Solvent), SEDS (od engl. Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids), ASES (od engl. Aerosol Solvent Extraction Svstem), SAS (od engl. Supercritical Anti Solvent) ili PCA (od engl. Precipitation with Compressed Antisolvent). U ovom slučaju, komponente preparata se rastvore u odgovarajućem rastvaraču, a SCF se koristi za pobojšanje isparavanja rastvarača, čime se dobija prah, koji se može dalje obrađivati, kao što je opisano gore.
d) Oblaganje nosača:
Komponente iz ovih preparata se mogu rastvoriti u pogodnom rastvaraču, a
dobijeni rastvor se može obložiti, raspršavati, granulirati po pogodnom nosaču, nakon čega sledi isparavanje rastvarača. Odgovarajući nosači, koji se mogu upotrebiti, zavise od tehnologije koja se koristi, na primer,
mikrokristalna celuloza se može koristiti kada se predviđa peletizacija, pa je tada odgovarajuća i oprema, na primer oprema fluidizacione kolone, ili se može koristiti SIO2iz pare za formiranje granulata, a to se može postići na primer, u granulatoru sa visokim smicanjem, ili nosač može da bude inertno jezgro, npr. šećemo zrnce, po kome se raspršava rastvor komponenata iz ovog preparata. Isparavanje rastvarača može se postići na primer, sušenjem na povišenoj temperaturi i/ili pod vakuumom, ili primenom mikrotalasa.
e) Stapanje:
Ako su komponente iz ovog preparata termostabilne, mogu se fizički
pomešati, istopiti, pa ponovo promešati. Istopljena mešavina se može diektno oblikovati u željene oblike (kalandrovanje, ubrizgavanje u kalupe) npr. rastop se može direktno puniti ili ubrizgavati u konačno blister pakovanje, ili se može puniti ili ubrizgavati u željene kalupe, ili se može direktno puniti ilii ubrizgavati u kapsule, posle čega sledi hlađenje. Rastopljena smeša se može prvo ostaviti da se ohladi, a zatim da se dalje obrađuje, npr. mlevenjem u prah i komprimovanjem u tablete, ili punjenjem u kapsule. Stapanje komponenata oz ovog pronalaska se može obaviti jednostavno zagrevanjem fizičke smeše ili ekstrudiranjem rastopa. U poslednjem slučaju, komponente se fizički mešaju i njima se puni vruća sekcija ekstrudera, gde se ova smeša zagreva, topi i obrađuje, nakon čega sledi oblikovanje dobijenog istopljenog ekstrudata kao što je opisano gore, npr. ubrizgavanjem u kalupe ili se rastopljeni ekstrudat može ohladiiti, pa mleti u prah, koji se dalje obrađuje u tablete ili koji se može puniti u kapsule. Alternativno, rastop se može takođe granulirati (granuliranje rastopa; granulator sa visokim smicanjem), raspršavati ili oblagati po pogodnom nosaču (citati za to su u sekciji pod d)). U slučaju granulacije rastopa, topljenje se može obaviti u ekstruderu sa topljenjem, gde se dodaje nosač, za veme procesa ekstrudiranja, pa dobijeni ekstrudat može da se oblikuje kao što je opisano gore. U slučaju kada nosač predstavlja pogodne dodatke koji dozvoljavaju sferonizaciju, dobijeni ekstrudat se može sferonizovati, na primer upotrebom marumarizer-a.
f) Ekstruzija:
Komponente ovog preparata se mogu pomešati i njima hraniti ekstruder, na primer preko hranilice za suvi prah, a rastvarač, koji opciono sadrži surfaktant može se dodavati ekstruderu, na primer, kroz ulazni otvor. Rastvarač ispari dok je smeša još uvek u ekstruderu. Posle ekstrudiranja ekstrudat se oblikuje (kalandrovanje). Alternativno, rastvor komponenata iz ovog preparata se može granulirati po pogodnom nosaču, npr. mikrokristalnoj celulozi, pa se ovlaženi prah ekstrudovati. Dobijeni ekstrudat se zatim sferonizuje, npr. upotrebom marimarizer-a, nakon čega se dobijene pelete suše, da se ukloni rastvarač. Ove pelete se mogu direktno puniti u kapsule, ili se mogu dalje obrađivati u tablete.
Poželjno je da se ovi preparati dobijaju ekstruzijom, kao što je opisano u sekciji f) gore. Verzirana osoba je u stanju da prepozna odgovarajuće korake i parametre procesa za obavljanje ekstruzije peparata koji sadrži rastvarač, pri čemu ovaj rastvarač isparava u ekstruderu. Citati za ovo su u npr. WO 98/10752.
Rastvarač, koji se upotrebljava u postupcima opisanim gore, poželjno je da predstavlja fiziološki tolerantan materijal, pogodno organski rastvarač, kao što je Ciealkanol (npr. etanol), aceton, /V,W-dimetitformamid, linearni ili ciklični etar (npr. dietiletar, dimetiletar ili tetrahidrofuran), cikloheksan, dimetilsulfoksid, itd., ili smeša ratsvarača, koja takođe može da sadrži vodu. Za kiselinu sa visokom temperaturom topljenja, pogodno je da se upotrebe rastvarači ili smeše rastvarača koji imaju visoku temperaturu ključanja; međutim, obično temperatura ključanja rastvarača ili smeše rastvarača nije viša od oko 100°C. Ovakvi rastvarači se mogu koristiti efikasno prilikom proizvodnje preparata iz ovog pronalaska, a nivo zaostalog rastvarača je minimalan. Pogodno je da se rastvarač uklanja isparavanjem, npr. pod sniženim pritiskom, a pošto ovo može da ostavi nešto zaostalog rastvarača (npr. i do 3 mas%), naročito je poželjno da se koristi rastvarač kao što je etanol (ili smeša etanol-voda) koji je dozvoljen farmaceutski dodatak.
Kao što je gore opisano, mogu se koristiti takođe i super kritični fluidi. Pogodni SCF su na primer C02, N2O, N2, alkani kratkog lanca, kao što je naprimer metan, etan i slično.
Ukoliko je lekovito jedinjenje nerastvomo ili teško rastvorno u odabranom rastvaraču, postupak iz ovog pronalaska može da obuhvati disperziju mikročestica (npr. nanoćestice, koje imaju veličinu čestica od 1 do 100 nm) lekovitog jedinjenja u rastvaraču, umesto potpunog rastvaranja lekovitog materijala. Ukoliko se to čini, poželjno je da čestice lekovitog jedinjenja budu što je moguće manje. Nano-čestice nerastvornih jedinjenja se mogu dobiti, na primer, raznim tehnikama taloženja ili mlevenja sa fiziološki tolerantnim neorganskim zrncima, npr. oksidom cikonijuma (EO-0,499,299).
Uklanjanje rastvarača može biti u suštini potpuno ili može biti nepotpuno, u prvom slučaju se stvara čvrst ili čvrst nalik gelu ili polu-čvrst proizvod, a u drugom slučaju stavara se viskozan fluid, kojim se mogu puniti kapsule.
Obično, poželjno je u suštini potpuno uklanjanje rastvarača, pošto se dobijeni proizvod može tada odmah oblikovati. Kao što je več pokazano gore, oblikovanje se može ostvariti sušenjem pomoću raspršivanja rastvora (što daje proizvod u obliku mikrozrnaca), isparavanjem rastvarača iz rastvora stavljenog u kalupe, livenjem u kalupe (npr. livenje ubrizgavanjem), ekstrudiranjem i slično. Kao što je već pokazano, proizvod se može formirati dok je vruć, pa ostaviti da očvrsne prilikom hlađenja. Oblikovani proizvod se može, isto tako dobiti u obliku filma ili folije, isparavanjem ili sipanjem zagrejane mase na ploču, pa isparavanjem rastvarača.
U jednoj poželjnoj realizaciji proizvod se oblikuje punjenjem u (npr. sipanjem ili ekstrudiranjem ili ubrizgavanjem) u ljuske kapsula, npr. želatinskih.
Alternativni postupak dobijanja preparata iz ovog pronalaska je pravljenje disperzije lekovitog jedinjenja, surfaktanta i kiseline (baze), kao što je opisano gore, pa fizičko mešanje tako dobijenog proizvoda sa organskim polimerom.
Još jedan alternativni postupak je dobijanje ovih preparata pravljenem disperzije lekovitog jdinjenja, kiseline (baze) i opciono organskog polimera njihovim rastvaranjem u rastvaraču, posle čega sledi uklanjanje rastvara, pa mešanje tako dobijenog proizvoda sa surfaktantom, opciono na povišenoj temperaturi.
Podrazumeva se da za gore opisane postupke verzirana osoba je u stanju da pronađe najpogodnije parametre i najpogodniju opremu. Verziranoj osobi je takođe dobro poznato da veličina čestica, raspodela veličine čestica, kristaliničnost i morfologija dobijenih prahova u skladu sa opisanim postupcima, može da se prilagodi specifičnim zahtevima odgovarajućim podešavanjejm parametara postupka, kao što su na primer, temperatura, dimenzije i oblik mlaznice, dodatak gasa, u slučaju postupaka raspršivanja.
Preparati iz ovog pronalaska se mogu formulisati u pogodne oblike za doziranje.
Tako, ovaj pronalazak daje takođe farmaceutske oblike za doziranje koji sadrže terapeutski efikasnu količinu preparata koji je ranije opisan.
Na primer, ukoliko se lek treba davati u standardnoj kapsuli (npr. kapaciteta 900 mg termoplastičnog sistema opisanog u ovom pronalasku, a željena doza leka je 100 mg/kapsula) tada količine i priroda drugih komponenata preparata mogu da se biraju tako da daju željeni profil rastvaranja leka, obično mala količina organskog polimera, npr. može biti potrebno 20 do 50 mg, a ostatak su kiselina (baza) i surfaktant, sa odnosom kiseline prema surfaktantu koji se uspostavlja saglasno željenom profilu rastvaranja, npr. 200 do 400 mg surfaktanta i 450 do 650 mg kiseline (baze).
Pored lekovitog jedinjenja, organskog polimera, kiseline (baze) i surfaktanta, preparati iz ovog pronalaska mogu da sadrže i druge konvencionalne farmaceutske dodatke, npr. za aromu, agense za bojenje, antioksidante, punioce, glidante, lubrikante, masti, voskove, agense za oblaganje, disperzante, fluide za suspendovanje (npr. gde je preparat obložen prevlakom otpornom na želudačni sok dispergovan kao čestice u fluidu za suspendovanje, kao što je voda ili sirup), itd. Poželjno je da te komponente, kada su intimno izmešane sa lekovitim jedinjenjem, čine samo mali deo preparata, tj. 0,01 do 10 mas%
(relativno prema ukupnoj masi kiseline (baze), surfaktanta, lekovitog jedinjenja i opciono, organskog polimera). Međutim, ukoliko je preparat iz ovog pronalska u kapsulama ili stavljen na nosač (npr. fluidna, čvrsta ili polučvrsta matrica), dodatne komponente, koje nisu u intimnoj smeši sa lekovitim jedinjenjem (npr. materijali za oblaganje i kapsuliranje, disperzioni medijum, itd.) mogu predstavljati mali ili veliki udeo, npr. 5 do 95 mas% od ukupnog preparata.
Ovaj proizvod može biti higroskopan, pa stoga da bude "lepljiv" ako se dodirne rukom, zahvaljujući absorpciji vlage u koži. Prema tome, naročito je poželjno da se proizvod daje sa zaštitnom oblogom, da bi se sprečila absorpcija vlage tokom rukovanja. Ove prevlake mogu biti na primer, u obliku kućišta za kapsule (kao što je opisano gore, obloga za tablete, zaštitnog filma ili mrežastih obloga i omota koji ne propuštaju vlagu, koji se mogu ukloniti. Obloge se mogu nanositi primenom konvencionalnih načina, a mogu biti takve da se rastvore u ustima ili u stomaku (npr. šećerne, ili prevlake od šećera i pčelinjeg voska) ili alternativno, to mogu biti polimeri otporni prema želudačnom soku (kao što su obloge od Eudragit<®->a otporne prema želudačnom soku, koje proizvodi Rohm GmbH), ako se želi da se absorpcija leka dešava u tankom crevu. Zaštitni filmovi ili mreže se mogu koristiti, na primer, kada se proizvod aplicira površinski, npr. absorpcijom kroz kožu ili nokat na nožnom palcu ili prstu. U tom slučaju sloj preparata je obično smešten između adhezivnog gornjeg zaštitnog sloja i donjeg sloja koji se može ukloniti. Primer oblika za površinsku primenu, za aplikaciju na nokte i okolno tkivo, npr. pri tretmanu gljivičnih infekcija, prikazan je u UA-A-5181914. Ovi preparati mogu takođe da sadrže pogodne lubrikante, kao što je na primer natrijum-stearilfumarat, kako bi se izbeglo lepljenje.
Ukoliko se preparat proizvodi u zrnastom obliku, npr. sušenjem raspršivanjem, cestice se mogu puniti u uređaje za ordiniranje hermetične prema vodi (npr. uređaji za sprejiranje ili uređajiza doziranje praha, kao što su inhaleri) za oralno, nazalno ili površinsko ordiniranje ovih zrnaca. Alternativno, zrnca se mogu puniti u kapsule ili pomešati sa puniocima, kao što su laktoza, škrob, mikrokristalna celuloza i njihove smeše, pa komprimovati u tablete. U svakom slučaju, čestice se mogu dodatno obložiti sa jednom ili više prevlaka, npr. da se obezbedi odloženo ili produženo oslobađanje ordiniranih oblika.
Međutim, obično je poželjno da je proizvod obliku u pojedinačne doze i da se iste daju sa zaštitnom oblogom, npr. da se proizvodi kapsula, obložena tableta ili flaster obložen filmom, u obliku jedinične doze.
Preparati u skladu sa ovim pronalaskom mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za površinsko ordiniranje ili za ordiniranje kroz spoljašnje telesne otvore (npr. nos pluća, usta, uho, stomak, rektum ili vagina). Tipični oblici za ordiniranje su flasteri, tablete, bukalne tablete, pastile, čepići za uši, čepia za nos, obložene tablete, kapsule, supozitorije, žvakaće gume, gelovi, prahovi, granule, sirupi i disperzije, mada su poželjni flasteri i prahovi, a naročito kapsule i obložene talete. Jedinična doza će zavisiti od lekovitog jedinjenja, kao i od stanja koje treba da se tretira, od vrste i veličine subjekta koji se tretira.
Dalje, ovaj pronalazak sadrži farmaceutski preparat ili farmaceutski oblik za doziranje, opisan ranije, za upotrebu u postupku profilakse, terapije ili dijagnoze humanog ili ne-humanog animalnog tela.
Ovaj pronalazak odnosi se takođe na farmaceutski preparat koji se upotrebljava u proizvodnji farmaceutskog oblika za doziranje za oralno ordiniranje sisaru kome je potreban tretman, koga karakteriše to da pomenuti oblik za doziranje može da se ordinira u bilo koje doba dana, nezavisno od unošenja hrane pomenutog sisara.
Drugim recima, ovaj pronalazak se odnosi takođe na upotrebu farmaceutskog preparata, opisanog ranije, u proizvodni farmaceutskog oblika za doziranje za oralno ordiniranje sisaru kome je potreban tretman, kog karakteriše to da se taj oblik za doziranje može ordinirati u bilo koje vreme tokom dana, nezavisno od unošenja hrane pomenutog sisara.
Ovaj pronalazak se odnosi takođe na postupak za profilaksu, terapiju ili dijagnozu humanog ili ne-humanog animalnog tela, koji se sastoji od ordiniranja pomenutom telu terapeutski ili dijagnostički efikasne doze farmaceutskog preparata u skladu sa ovim pronalaskom.
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsko pakovanje, pogodno za komercijalnu prodaju, koje se sastoji od kontejnera, oblika oralne doze prema bilo kom od patentnih zahteva 16 do 18, a povezan sa tim pakovanjem je pisani sadržaj, gde stoji da li se oblik za doziranje može ordinirati sa ili bez hrane.
Ovaj pronalazak će sada biti još opisan pozivajući se na sledeće Primere, koji ga ne ograničavaju.
Primer 1
Dobijeni su sledeći preparati u skladu sa ovim pronalaskom:
Preparat 1
Preparat 2
Dobijanje preparata 1
Rastvore se 114 mg cisapride-a i 457 Lutrol™-a F68 u 1,14 g acetona. Rastvori se vinska kiselina u 1,90 mL EtOH, pa se ovaj rastvor doda gornjem acetonskom rastvoru. Dobijena smeša se isparava pod vakuumom (rotavapor), na temperaturi 85°C. Ostatak se samelje, pa dalje suši pod vakuumom na 80°C, posle čega sledi mlevenje.
Dobijanje preparata 2
Preparat 2 se dobija analogno Preparatu 1, izuzev što se 10 g vinske kiseline rasvori u 53,3 mL EtOH.
Profili rastvaranjain vitroPreparata 1 i 2 određivani su stavljanjem mase Preparata 1 i 2 koja sadrži 5,7 mg cisapride-a u 10 mL USP pufera pH 6,8 (USP pufer pH 6,8 se dobija dovođenjem 6,805 g KH2P04, 109,5 mL 0,2 M rastvora NaOH i 700 mL destilovane vode u pehar od 1 litra. Posle potpunog rastvaranja, uz mešanje, dobijena smeša se dovede do zapemine od 1 L sa destilovanom vodom u odgovarajućem prihvatnom sudu), na 37°C, pa se određuje procent rastvorenog cisapride-a u funkciji od vremena (mešanje se obavlja magnetnom mešalicom, a koncentracija rastvorenog cisapride-a se doređuje absorpcijom UV svetlosti).
Rezultati su dati u Tabeli 7.
Preparat 2 jasno pokazuje mnogo brže rastvaranjein vitro,u poređenju sa Preparatom 1. Dakle, ubacivanje značajne količine kiseline u preparat dovodi do poboljšane rastvorljivosti, pa je stoga lekovito jedinjenje znatno bolje biodostupno.
Primer 2
Želatinske kapsule se dobijaju u skladu sa sledećim sastavom:
Gornji preparat se dobija rastvaranjem 500 mg R103757, 2,5 g limunska kiselina monohidrata, 250 mg Methocer-a ES i 1,250 mg Cremophor-a RH 40 u 2,5 mL EtOH. Posle potpunog rastvaranja, ovaj rastvor se prespe na teflonsku ploču, koja se zatim 2 h drži u sušnici na 80°C, pod vakuumom. Dobijeni ostatak se sastruže, a masa koja odgovara 100 mg R103757 se puni u želatinske kapsule (veličina No 0).
Profil rastvaranjain vitroPreparata 3 određen je stavljanjem jedne kapsule koja sadrži Preparat 3 u 600 mL mešane 0,1 m HCI, na 37°C, pa opažanjem (absorpcija UV) procenta rastvorenog lekovitog jedinjenja u vremenima 9, 5, 15, 30, 45 i 60 min (mešanje se ostvaruje po USP-metodi sa lopaticom, aparat 2, 100 o/min).
Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
Primer 3
Dobijene su želatinske kapsule koje imaju sledeći sastav:
Gornji preparat se pravi rastvaranjem 1 g R112625, 3,25 g limunska kiselina monohidrata i 250 mg Methocel™-a E5 u 6 mL EtOH, na 70°C. Dok se meša, ovom rastvoru se doda 3,25 g Laureth-a 23. Po završetku rastvaranja rastvor se prespe na teflonsku ploču, koja se 2 h drži u sušnici na 80°C, pod vakuumom. Ostruže se dobijeni ostatak, pa se masom koja odgovara 100 mg R112625 pune želatinske kapsule (veličina No. 0).
Profil rastvaranjain vitroPreparata 4 određen je u skladu sa procedurom opisanom za Preparat 3.
Rezultati su prikazani u Tabeli 9.
Primer 4
Testiranje stabilnosti
Dobijene su želatinske kapsule koje imaju sledeći sastav:
Ovaj preparat je dobijen analogno proceduri opisanoj u Primeru 3. Kapsule koje sadrže preparat 5 čuvaju se 1 mesec dana na sobnoj temperaturi. Merenja rastvaranja su napravljena u skladu sa metodom opisanom gore, za preparat 3.
Rezultati su prikazani u Tabeli 10.
Gornji rezultati potvrđuju stabilnost preparata iz ovog pronalaska.
Primer 5
Formulacije za trenutno oslobađan) - produženo oslobađanje
Dobijeni su sledeći preparati, u skladu sa ovim pronalaskom:
Preparat 6 Preparat 7
Preparat 8
Preparat 6 se dobija rastvaranjem 5000 mg R165335 u 150 mL acetona, na 60°C, pa sledi dodavanje 50 g monohidrata limunske kiseline uz mešanje, do potpunog rastvaranja. Posle toga u rastvor se doda 25 g Cremophor-a RH 40. Po završetku rastvaranja ovaj rastvor se prespe na teflonsku ploču koja se zatim drži 2 h u sušnici na 80°C, pod vakuumom. Sastruže se dobijeni ostatak. Preparati 7 i 8 se dobijaju polazeći od Preparata 6, mešanjem odgovarajuće količine Polyox™ WSR 303 sa odgovarajućom količinom Preparata 6.
Profil rastvaranjain vitroPreparata 6, 7 i 8 određen je stavljanjem količine Preparata 6, 7 ili 8 u kojoj je sadržano 50 mg R165335 korpu, u 900 mL mešane 0,01 M HCI, koja sadrži 2,5% natrijum-laurilsulfata, na 37°C, pa opažanjem (absorpcija UV) procenta rastvorenog lekovitog jedinjenja u vremenima 0, 5, 15, 30, 45 i 60, pa do 360 min (mešanje se ostvaruje po USP-metodi sa lopaticom, aparat 1,100 o/min).
Rezultati su prikazani u Tabeli 11.
Iz rezultata sakupljenih u Tabeli 11 može se zaključiti da brzina rastvaranja preparata iz ovog pronalaska može da se produži dodavanjem organskog polimera preparatima.
Preparat 6 je takođe podrgnut testu stabilnosti. Preparat je čuvan 8 meseci na sobnoj temperaturi, a zatim je određivan procent R165335 u preparatu pomoću tečne hromatografije visoke performanse (HPLC). Posle 8 meseci skladištenja, preparat je još uvek sadržao 98,5% R165335, što potvrđuje stabilnost lekovitog jedinjenja u tom preparatu.
Primer 6
Ispitivanje in vivo
Dobijeni su sledeći preparati:
Preparat 9
Preparat 10
Preparat 9 se dobija rastvaranjem 500 mg R165335 u 5 mL tetrahidrofurana na temperaturi kljucanja (rastvor A). Rastvore se 1966,6 mg monohidrata limunske kiseline, 966 mg Cremophor RH 40 i 166,66 mg Methocel™ E% u 4 mL EtOH, na 80°C (rastvor B). Rastvor A se dodaje rastvoru B, uz mešanje. Ovako dobijeni rastvor se prespe na teflonsku ploču, koja se 2 h drži u sušnici na 80°C, pod vakuumom. Dobijeni ostatak se sastruže i puni u želatinske kapsule (veličina No 0), za upotrebu u ispitivanjuin vivo.
Preparat 10 se dobija rastvaranjem 300 mg R278474, 3 g monohidrata limunske kiseline i 150 mg Methocel™ E5 u 5 mL EtOH, na 70°C. Ovaj rastvor se 1 h isparava na 85°C, pod vakuumom. Pomeša se 3 g ovako dobijenog ostatka sa 1,304 gVitE TPGS, na 80°C.
R165335 se ordinira oralno mužjacima pasa rase bigl, kao kapsula koja sadrži preparat 9 i kao rastvor u PEG^OO (10 mg R165335/mL PEG-400) sa dozom od 10 mg/kg. Svaka formulacija je testirana na 2 psa. Sadržaji R165335 u plazmi su mereni (HPLC) do 32 h posle oralnog ordiniranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 12.
R278474 se ordinira oralno mužjacima pasa rase bigl, kao kapsula koja sadrži preparat 10 i kao rastvor u PEG-400 (40 mg R278474/mL PEG-400) sa dozom od 5 mg/kg. Svaka formulacija je testirana na 2 psa. Sadržaji R278474 u plazmi su mereni (LC-MS) do 72 h posle oralnog ordiniranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 13. Tabela 14 daje srednje vrednosti za Cmax, Tmaxi AUCo-72hza isptivanje u rastvoru PEG-400 i preparat 10. Gornji rezultati jasno pokazuju izuzetne performanse preparata 10, u poređenju sa rastvorom PEG-400. Preparat 10 ima jasno poboljšan farmakokinetički profil, u poređenju sa rastvorom PEG-400.
Primer 7
Efekt surfaktanta sa rastvorljivost i stabilnost stanja oresićenosti
Pripremljeni su rastvori u vodenoj sredini: 2,5 %( m/ V)hidroksipropil-p-ciklodekstrin (HPpCD) [1], 2,5 % ( m/ V) VitE TPGS [2], 2,5 %( m/ V)Cremophor RH 40 [3], 2,5 %( m/ V)natrijum-laurilsulfat [4], ili 2,5 %( m/ V)PEG^OOO [5], u 0,01 M HCI, na 37°C.
U 10 mL ovih rastvora, uz mešanje u kapima se dodaje koncentrovani rastvor R278474 ili R165335 u /V,N-dimetilformamidu (100 mg/mL), sve dok se ne opazi taloženje lekovitog jedinjenja. Posle 5, 30, 60 i 120 min određuje se koncentracija rastvorenog R2784874 ili R165335, u mg% (tj. broj rastvorenih mg u 100 mL). Rezultati su prikazani u Tabeli 15.
Rezultati prikazani u Tabeli 15 jasno pokazuju efekt povećanog rastvaranja (koji stvara stanje presićenosti) surfaktanta, u poređenju sa istim za ciklodekstrin, kao što je HPpCD, ili ko-rastvarač, kao što je PEG-4000. Ovi rezultati pokazuju takođe sa su surfaktanti u stanju da održavaju neko vreme stanje presićenosti.

Claims (20)

1. Farmaceutski preparat koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i filziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, naznačen time, što je maseni odnos kiselina:lekovito jedinjenje najmanje 1:1; ili koji sadrži kiselo lekovito jedinjenje, surfaktant i filziološki tolerantnu, rastvomu u vodi bazu, naznačen time, što je maseni odnos baza:lekovito jedinjenje najmanje 1:1.
2. Preparat prema Zahtevu 1, koji sadrži bazno lekovito jedinjenje, surfaktant i fiziološki tolerantnu, rastvomu u vodi kiselinu, naznačen time, što je maseni odnos kiselina:lekovito jedinjenje najmanje 1:1.
3. Preparat prema Zahtevu 1 ili 2, naznačen time, što je fizičko stanje pomenutog preparata čvrsta disperzija.
4. Preparat prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, naznačen time, što se kiselina bira iz grupe koju čine limunska, fumama, vinska, maleinska, jabučna, ćilibama, oksalna, malonska, benzoeva, bademova i askrobinska kiselina.
5. Preparat prema Zahtevu 4, naznačen time, što kiselinu predstavlja limunska kiselina.
6. Preparat prema bilo kom od Zahteva 1 do 5, naznačen time, što sadrži još i organski polimer.
7. Preparat prema Zahtevu 6, naznačen time, što se pomenuti polimer bira iz grupe koju čine: - alkilceluloze, kao što je metilceluloza, - hidroksialkilceluloze, kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksibutilceluloza, - hidroksialkilalkilceluloze, kao što je hidroksietilmetilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza, - karboksialkilceluloze, kao što je karboksimetilceluloza, - soli alkalnih metala karboksialkilceluloza, kao što je natrijum-karboksimetilceluloza, - karboksialkilalkilceluloze, kao što je karboksimetiletilceluloza, - estri karboksialkilceluloze, - škrobovi, - pektini, kao što je natrijum-karboksimetilamilopektin, - derivati hitina, kao što je hitosan, - heparin i heparinoidi, - polisaharidi, kao što su alginska kiselina, njene soli sa laklanim metalima i amonijumom, karaginani, galaktomanani, tragant, agar-agar, gumiarabika, guar guma i ksantan guma, - poliakrilne kiseline i njihove soli, - polimetakrilne kiseline i njihove soli, kopolimeri metakrilata, - polivinilalkohol, - polivinilpirolidon, kopolimeri polivinilpirolidona sa vinilacetatom, - polialkilenoksidi, kao što je polietilenoksid i polipropilenoksid i kopolimeri etilenoksida i propilenoksida, npr. poloksameri i poloksamini.
8. Preparat prema Zahtevima 6 ili 7, naznačen time, što polimer ima prividnu viskoznost od 1 - 100 mPa-s, kada je rastvoren kao 2% rastvor u vodi, na 20°C.
9. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 do 8, naznačen time, što polimer predstavlja hidroksipropilmetilceluloza.
10. Preparat prema bilo kom od Zahteva 6 ili 7, koji obezbeđuje uzdržano oslobađanje leka, naznačen time, što sadrži polimer rastvoran u vodi koji ima prividnu viskoznost veću of 1.000 mPa-s, kada se rastvori kao 2% rastvor u vodi, na 20°C.
11. Preparat prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačen time, što surfaktant predstavlja proizvod transesterifikacije akohol-ulje.
12. Postupak prema Zahtevu 11, naznačen time, što surfaktant predstavlja Cremophor RH 40 ili Vitamin E TPGS.
13. Preparat prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačen time, što lekovito jedinjenje nije više nego teško rastvorno u vodi.
14. Preparat prema bilo kom od prethodnih Zahteva, naznačen time, što se lekovito jedinjenje bira između: 4-[[4-[[4-(2-cijanoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetilfenil)amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitril; 4-[[4-amino-5-bromo-6-(4-cijano-2,6-dimetilfeniloksi)-2-pirimidinil]amino]- benzonitril; njihov /V-oksid, adiciona so, kvatemenri amin i stereohemijski izomemi oblik.
15. Farmaceutski oblik doze, naznačen time, što sadrži terapeutski efikasnu količinu farmaceutskog preparata definisanog prema bio kom od prethodnih Zahteva.
16. Oblik doze prema Zahetvu 15, naznačen time, što je prilagođen površinskom ordiniranju ili ordiniranju kroz spoljašnje telesne otvore, kao što su nos, pluća, usta, uho, stomak, rektum i vagina.
17. Oblik doze prema Zahetvu 15, naznačen time, što se pomenuti preparat puni u standardne kapsule, ili alternativno, što se meša sa puniocima, pa komprimuje u tablete.
18. Farmaceutski preparat prema bilo kom od Zahteva 1 do 14, koji se upotrebljava u proizvodnji farmaceutskog oblika doze za oralno ordiniranje sisaru kome je potreban tretman, naznačen time, što se taj oblik za doziranje može ordinirati u bilo koje doba dana, nezavisno od hrane koju uzima pomenuti sisar.
19. Upotreba farmaceutskog preparata prema bilo kom od Zahteva 1 do 14, u proizvodnji farmaceutskog oblika doze za oralno ordiniranje sisaru kome je potreban tretman, a taj oblik za doziranje karakteriše da se može ordinirati u bilo koje doba dana, nezavisno od hrane koju uzima pomenuti sisar.
20. Farmaceutsko pakovanje, pogodno za komercijalnu prodaju, naznačeno time, što sadrži kontejner, oblik oralne doze pema bilo kom od Zahteva 15 do 17, i zajedno sa pomenutim pakovanjem pisano upozorenje da li se oblik doze može ordinirani sa ili bez hrane.
YU20050407A 2002-11-29 2003-11-25 Farmaceutske kompozicije koje sadrže bazna odnosno kisela jedinjenja leka, površinski aktivne supstance i fiziološki podnošljive vodorastvorne kiseline odnosno baze RS53148B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/013558 WO2004050068A1 (en) 2002-11-29 2002-11-29 Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
PCT/EP2003/050890 WO2004050058A2 (en) 2002-11-29 2003-11-25 Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050407A true RS20050407A (sr) 2007-08-03
RS53148B RS53148B (sr) 2014-06-30

Family

ID=32405665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050407A RS53148B (sr) 2002-11-29 2003-11-25 Farmaceutske kompozicije koje sadrže bazna odnosno kisela jedinjenja leka, površinski aktivne supstance i fiziološki podnošljive vodorastvorne kiseline odnosno baze

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9192577B2 (sr)
EP (1) EP1567134B1 (sr)
JP (1) JP4951205B2 (sr)
KR (1) KR101107328B1 (sr)
CN (2) CN102000335B (sr)
AP (1) AP2100A (sr)
AR (1) AR042246A1 (sr)
AU (2) AU2002350719A1 (sr)
BR (1) BRPI0316532B8 (sr)
CA (1) CA2505742C (sr)
EA (1) EA010971B1 (sr)
ES (1) ES2763155T3 (sr)
HR (1) HRP20050458B1 (sr)
IS (1) IS7796A (sr)
MX (1) MXPA05005709A (sr)
MY (1) MY148680A (sr)
NO (1) NO20053143D0 (sr)
NZ (1) NZ540846A (sr)
PL (1) PL377057A1 (sr)
RS (1) RS53148B (sr)
TW (1) TWI340034B (sr)
UA (1) UA92448C2 (sr)
WO (2) WO2004050068A1 (sr)
ZA (1) ZA200504312B (sr)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130602A0 (en) 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
CA2359945C (en) 1999-11-12 2011-04-26 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN103169708B (zh) 2002-07-29 2018-02-02 里格尔药品股份有限公司 用2,4‑嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
AU2003266413B2 (en) 2002-08-09 2009-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
EA011164B1 (ru) * 2003-02-07 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные пиримидина для профилактики вич-инфекции
DE602004021472D1 (en) 2003-02-20 2009-07-23 Smithkline Beecham Corp Pyrimiidinverbindungen
US7122542B2 (en) 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
ES2371442T7 (es) * 2004-09-02 2022-05-12 Janssen Pharmaceutica Nv Sal de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo
SI1789139T1 (sl) * 2004-09-02 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Fumarat 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetifenil amino-2-pirimidinil amino benzonitrila
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US7449458B2 (en) 2005-01-19 2008-11-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0608249A2 (pt) * 2005-03-03 2009-12-08 Revance Therapeutics Inc formulação, método para aplicação tópica e kit para distribuição transdérmica de toxina botulìnica
US8178135B2 (en) 2006-03-07 2012-05-15 Keio University Aqueous solution of conophylline and/or conophyllidine
AU2007255418C1 (en) 2006-06-06 2011-08-18 Janssen Sciences Ireland Uc Process for preparing spray dried formulations of TMC125
WO2008027557A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
EP1973528B1 (en) 2006-11-17 2012-11-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
WO2008070670A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced immediate release formulations of topiramate
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
AR065720A1 (es) * 2007-03-14 2009-06-24 Tibotec Pharm Ltd Polvos para reconstitucion que comprenden rilpivirina dispersos en ciertos polimeros. uso. proceso.
KR20160029866A (ko) * 2007-05-25 2016-03-15 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 치료제의 경구 투여를 위한 제제 및 관련 방법
US20090005395A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Solvay Pharmaceuticals, B.V. Sildenafil n-oxide as prodrug
GB0716591D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Vereniging Het Nl Kanker I Composition
JP5222550B2 (ja) * 2007-12-27 2013-06-26 財團法人工業技術研究院 徐放性組成物およびその製造方法
EP2361248B1 (en) 2008-06-27 2018-09-19 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110082161A1 (en) * 2008-06-30 2011-04-07 Lieven Elvire Colette Baert Powders for reconstitution
MX388038B (es) 2008-12-19 2025-03-19 Supernus Pharmaceuticals Inc Uso de molindona para el tratamiento de agresión.
US8173342B2 (en) * 2009-06-29 2012-05-08 Xerox Corporation Core shell photoconductors
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
CA2793222C (en) 2010-03-31 2018-01-23 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Stabilized formulations of cns compounds
AU2011256928A1 (en) * 2010-05-24 2012-12-20 Lupin Limited Extended release formulation of pramipexole
NZ607845A (en) 2010-08-10 2015-03-27 Celgene Avilomics Res Inc Besylate salt of a btk inhibitor
TWI564008B (zh) * 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
WO2012061299A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Avila Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
US9655849B2 (en) 2011-03-18 2017-05-23 Particle Dynamics International, Llc Solid particulate compositions comprising coenzyme Q10
CA2832410C (en) 2011-04-15 2019-07-23 Janssen Pharmaceutica Nv Freeze dried drug nanosuspensions
CN106139155A (zh) * 2011-05-30 2016-11-23 钟术光 缓释释药的药物载体
EP2755959B1 (en) * 2011-09-16 2018-05-16 Hetero Research Foundation Rilpivirine hydrochloride
ES2694154T3 (es) * 2011-10-31 2018-12-18 Mallinckrodt Llc Composiciones de liposomas combinatorias para el tratamiento del cáncer
EP2782557B1 (en) * 2011-11-23 2018-09-12 Array Biopharma, Inc. Pharmaceutical formulations
KR20130117128A (ko) * 2012-04-17 2013-10-25 한국유나이티드제약 주식회사 레보드로프로피진 함유 서방정 및 이의 제조방법
WO2013179105A1 (en) * 2012-06-01 2013-12-05 Laurus Labs Private Limited Improved process for preparation of rilpivirine and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP5827178B2 (ja) * 2012-06-05 2015-12-02 北越紀州製紙株式会社 セルロース多孔質体及びその製造方法
US9126950B2 (en) 2012-12-21 2015-09-08 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
MX2015016865A (es) * 2013-07-05 2016-04-07 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de tadalafilo.
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
WO2015056851A1 (ko) * 2013-10-18 2015-04-23 주식회사 한독 아리피프라졸 함유 구강 붕해 정제 및 이의 제조 방법
KR101663238B1 (ko) * 2013-11-15 2016-10-14 한미약품 주식회사 타다라필 및 암로디핀을 포함하는 복합 고형 제제
CN104173600B (zh) * 2014-07-22 2018-03-02 河南亚卫动物药业有限公司 四味穿心莲散固体分散体及其制备方法
WO2016198983A1 (en) 2015-06-09 2016-12-15 Bend Research Inc. Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
KR102170146B1 (ko) * 2019-03-05 2020-10-26 서울대학교산학협력단 Pca 공정을 이용한 배양액의 결정화 장치 및 방법
CN111004215B (zh) * 2019-12-22 2022-08-09 华北理工大学 2,4-取代嘧啶类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
CN111538113A (zh) * 2020-05-08 2020-08-14 水利部南京水利水文自动化研究所 一种减少降水测量仪器承水口水附着量的方法
CN112010810B (zh) * 2020-09-09 2024-01-30 瑞阳制药股份有限公司 一锅法制备高纯度利匹韦林中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
DE3320582A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05255066A (ja) 1991-04-25 1993-10-05 Takeda Chem Ind Ltd 製剤用組成物、製剤およびそれらの製造方法
ES2133454T3 (es) 1993-09-07 1999-09-16 Gergely Gerhard Mezcla efervescente con sales alcalinas o lisinatos de principios activos acidos, insolubles o dificilmente solubles.
IL110752A (en) * 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
IL111991A (en) * 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
DE670160T1 (de) * 1994-03-01 1996-03-14 Gergely, Gerhard, Dr., Wien Ein Brausesystem und einen Arzneiwirkstoff enthaltendes granuläres Produkt bzw. Tablette sowie Verfahren zu deren Herstellung.
CA2166722A1 (en) 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
US5558876A (en) 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
JPH09202728A (ja) 1995-12-11 1997-08-05 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 固形製剤
MY126358A (en) 1996-03-22 2006-09-29 Glaxo Group Ltd Compositions comprising vx478 and a water soluble tocopherol derivative such as vitamin e-tpgs
AU730216B2 (en) 1996-09-01 2001-03-01 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
IL131217A0 (en) * 1998-03-10 2001-01-28 Napro Biotherapeutics Inc Novel methods and compositions for delivery of taxanes
DK0945443T3 (da) 1998-03-27 2003-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv HIV-hæmmende pyrimidinderivater
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
KR100820605B1 (ko) * 1999-09-24 2008-04-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항바이러스 조성물
US6136846A (en) * 1999-10-25 2000-10-24 Supergen, Inc. Formulation for paclitaxel
EA004370B1 (ru) 1999-12-23 2004-04-29 Пфайзер Продактс Инк. Лекарственная форма с высвобождением лекарства под действием гидрогеля
CZ20022047A3 (cs) * 1999-12-23 2003-09-17 Pfizer Products Inc. Farmaceutické kompozice poskytující zvýšenou koncentraci léčiva
US20010049366A1 (en) * 2000-02-09 2001-12-06 Alcon Universal Ltd. Topical solution formulations containing an antibiotic and a corticosteroid
US6416793B1 (en) 2000-07-11 2002-07-09 Bioresponse, L.L.C. Formulations and use of controlled-release indole alkaloids
US6919370B2 (en) * 2000-11-28 2005-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR100435141B1 (ko) * 2000-12-28 2004-06-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6673373B2 (en) 2001-02-01 2004-01-06 Carlsbad Technology Inc. Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same
US6828301B2 (en) * 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1720027A (zh) 2006-01-11
EP1567134B1 (en) 2019-11-06
AP2005003318A0 (en) 2005-06-30
UA92448C2 (uk) 2010-11-10
EP1567134A2 (en) 2005-08-31
CN102000335B (zh) 2014-10-29
BRPI0316532B8 (pt) 2021-05-25
BR0316532A (pt) 2005-10-04
MXPA05005709A (es) 2005-08-16
CN102000335A (zh) 2011-04-06
AP2100A (en) 2010-02-04
EA010971B1 (ru) 2008-12-30
HK1153657A1 (en) 2012-04-05
NO20053143L (no) 2005-06-27
KR20050084883A (ko) 2005-08-29
NO20053143D0 (no) 2005-06-27
WO2004050068A1 (en) 2004-06-17
CA2505742C (en) 2011-09-27
HRP20050458B1 (hr) 2020-05-29
WO2004050058A2 (en) 2004-06-17
AR042246A1 (es) 2005-06-15
EA200500891A1 (ru) 2005-10-27
KR101107328B1 (ko) 2012-01-20
MY148680A (en) 2013-05-31
US20060078609A1 (en) 2006-04-13
TWI340034B (en) 2011-04-11
BRPI0316532B1 (pt) 2018-07-31
IS7796A (is) 2005-04-11
WO2004050058A3 (en) 2004-09-30
US9192577B2 (en) 2015-11-24
JP4951205B2 (ja) 2012-06-13
RS53148B (sr) 2014-06-30
TW200505406A (en) 2005-02-16
AU2003294038A1 (en) 2004-06-23
ES2763155T3 (es) 2020-05-27
CA2505742A1 (en) 2004-06-17
HRP20050458A2 (en) 2005-10-31
NZ540846A (en) 2008-03-28
PL377057A1 (pl) 2006-01-23
AU2003294038B2 (en) 2009-06-11
JP2006514635A (ja) 2006-05-11
AU2002350719A1 (en) 2004-06-23
ZA200504312B (en) 2006-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050407A (sr) Farmaceutske kompozicije koje sadrže bazna odnosno kisela jedinjenja leka,površinski aktivne supstance i fiziološki podnošljive vodorastvorne kiseline odnosno baze
RU2508092C2 (ru) Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки
RU2519679C9 (ru) Фармацевтическая дозированная форма, содержащая полимерную композицию-носитель
JP2002511073A (ja) シクロデキストリンを含有する医薬組成物
KR20090076931A (ko) 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물
KR20130115393A (ko) 경구 투여용 고형 제제
JP2009544617A (ja) ベンゾイミダゾリルピリジルエーテルの製剤
CN101516870B (zh) 苯并咪唑基吡啶基醚的盐以及其制剂
AU1157699A (en) Compositions of lipid lowering agents
EA035815B1 (ru) Лекарственная форма в форме слоистой таблетки, способ её изготовления и её применение для лечения головокружения
TW201536356A (zh) 雷諾嗪和決奈達隆的藥學組合物
WO2022253945A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising 3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-5-[(3r)-tetrahydrofuran-3-yloxy]-n-{(1r)-1-[2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl]ethyl}-benzamide
HK1153657B (en) Pharmaceutical compositions comprising a basic or acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid or base
WO2013143688A1 (en) Taste-masked ibuprofen granules
JP5106119B2 (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法
WO2017216025A1 (en) Mps-1 inhibitors