[go: up one dir, main page]

RO108865B1 - Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei - Google Patents

Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei Download PDF

Info

Publication number
RO108865B1
RO108865B1 RO145705A RO14570590A RO108865B1 RO 108865 B1 RO108865 B1 RO 108865B1 RO 145705 A RO145705 A RO 145705A RO 14570590 A RO14570590 A RO 14570590A RO 108865 B1 RO108865 B1 RO 108865B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenylalanine
process according
acid
acetic acid
methyl
Prior art date
Application number
RO145705A
Other languages
English (en)
Inventor
John B Hill
Yefim Gelman
Original Assignee
Nutrasweet Company Deerfield
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US07/219,613 priority Critical patent/US4946988A/en
Priority to BR909007648A priority patent/BR9007648A/pt
Priority to AU61820/90A priority patent/AU648747B2/en
Priority to JP2511850A priority patent/JP2609368B2/ja
Priority to KR1019910700149A priority patent/KR0185409B1/ko
Priority to PCT/US1990/003899 priority patent/WO1992000950A1/en
Priority to CA002021180A priority patent/CA2021180C/en
Priority to ZA905687A priority patent/ZA905687B/xx
Priority to EP90113895A priority patent/EP0466963B1/en
Priority to ES90113895T priority patent/ES2079402T3/es
Priority to DK90113895.8T priority patent/DK0466963T3/da
Priority to AT90113895T priority patent/ATE130010T1/de
Priority to DD343152A priority patent/DD300232A5/de
Application filed by Nutrasweet Company Deerfield filed Critical Nutrasweet Company Deerfield
Priority to CN90106906A priority patent/CN1035183C/zh
Priority to HU904906A priority patent/HU210688B/hu
Priority to CS903874A priority patent/CZ283231B6/cs
Priority to RO145705A priority patent/RO108865B1/ro
Publication of RO108865B1 publication Critical patent/RO108865B1/ro
Priority to GR950403024T priority patent/GR3018046T3/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al a-L-aspartil-L-fenilalaninei, care se folosește pentru obținerea esterului metilic al a-L-fenilalaninei (cc-APM), un agent de îndulcire care este de circa 200 ori mai dulce decât zaharoza.
cr-ΑΡΜ nu este un compus nou și sunt cunoscute diferite procedee de preparare. precum și efectul pe care această dipeptidă l-a avut asupra industriei de îndulcitori cu calorii reduse. Până în momentul de față, însă, procedeele de preparare cunoscute cuprind etape de izolare și de recuperare dificile, care în consecință trebuie să fie suportate de consumator.
Esterul metilic al a-L-aspartil-L-fenilalaninei este o dipeptidă compusă îndeosebi din 2 aminoacizi, acid L-aspartic și L-fenilalanină. S-a considerat câtva timp că proprietatea de îndulcire a dipeptidei depinde de stereochimia acestor aminoacizi individuali. Fiecare dintre acești aminoacizi poate exista fie sub formă de D sau L și s-a determinat că esterii de L-aspartil-L-fenilalanină sunt dulci, în timp ce izomerii corespunzători D-D și D-L și L-D nu sunt dulci. Combinațiile izomerilor care conțin dipeptida L-L, DL-aspartil-L-fenilalanină, L-aspartil-DL-fenilalanină și DL-aspartil-DL-fenilalanină sunt dulci, dar numai jumătate de dulceață, întrucât racematul conține 1/2 din jumătatea L-L.
Dipeptidă se poate obține printr-o reacție de cuplare, în care acidul L-aspartic este legat cu L-fenilalanina sau esterul său metilic. Aceasta reacție de cuplare necesită o grupă aminoprotectoare atașată la jumătatea de acid aspartic, ca, foimil, acetil, acetoacetil, benzii, carboxibenzoxi substituit și nesubstituit, t-butoxicarbonil și sarea de halogenhidrat Grupa amino protectoare, de preferat, este N-formil, care se folosește și în invenția de față, iar ca material inițial este folosită anhidrida N-formilas partică (US 4173562).
Dar prin obținerea de anhidridă Nformilaspartică izolată rezultă randamente relativ reduse, dacă drept solvent se folosește un exces mare de acid formic. Un exces dublu de acid formic necesită adăugare de toluen sau alți solvenți pentru reducerea solubilității anhidridei și sunt necesare astfel faze lungi de recuperare de solvent
Reacția de cuplare se execută într-un solvent și este o fază curentă în diferite procedee cunoscute pentru producerea esterului metilic al a-L-aspartil-L-fenilalaninei (EP 127411). In timpul reacției de cuplare a celor 2 aminoacizi se produc 2izomeri ca intermediari și stereochimia lor determină până la sfârșit dulceața moleculei particulare. Izomerul a este produsul dorit, în sensul că fracțiuni izolate de α-APM pur prezintă o dulceață de circa 130-200 ori mai mare decât zahărul. Izomerul β ca fracțiune, insă, nu prezintă o astfel de dulceață.
Izomerii a si β de APM au următoarele formule:
Izomer a
CO2CH3 \
CONH - C - H / /
H2N - C - H CH2 I
CH2
I
C02H
Izomer β
H2N - C - H CO2CH3
I I
CH2CONH - C - H
I
CH2
S-a determinat că formarea de izomeri a si β si raporturile lor respective din reacția de cuplare depinde de felul solventului folosit pentru executarea reacției, de temperatura la care s-a produs reacția și de cantitatea de solvenți folosită. Dacă se folosește acid acetic ca solvent în reacția de cuplare, la 50°C, rezultă un raport de izomer alfa/beta de 75:25 (US 4173562). Raportul molar de acid acetic/fenilalanină trebuie să fie de cel puțin 10:1. Raportul dc izomer alfa/beta se reduce considerabil la 69/31 dacă raportul molar acid acetic/L-fenilalanină este redus la 6:1. Raportul alfa/beta se poate mări la circa 80/20 dacă acidul acetic, folosit ca solvent în reacția de cuplare este parțial înlocuit cu un ester alchilic, alcool împiedicat steric sau amestec al lor. Ca alcool împiedicat se poate folosi un alcool secundar sau terțiar.
O problemă care apare la folosirea acestor solvenți constă în faptul că, după un timp de reacție de 0,5 la 3 h, amestecul de reacție se solidifică și devine foarte greu de agitat, de concentrat, de deformilat sau de îndepărtat dintr-un reactor, deci este necesar un sistem de amestecare care să asigure o reacție completă. în al doilea rând, solventul trebuie sa se îndepărteze mai târziu prin distilare.
Alte dezavantaje ale procedeelor cunoscute constau în faptul că 25% sau mai mult din «//a-APM se pierd, deoarece rămân în soluția de reacție originală, precum și faptul că anhidrida N-formilL-aspartică este produsă dintr-un amestec de reacție de acid aspartic, un mare exces de acid formic și anhidridă acetică. Cantitatea excesivă de acid formic trebuie să fie îndepărtată într-un anumit moment prin distilare și separată de acidul acetic, ceea ce îngreunează obținerea produsului final.
într-un procedeu similar, clorhidratul de anhidridă L-aspartică este cuplat cu ester L-fenilalaninmetilic (US 3962207). O problemă care apare în acest procedeu consta în faptul că este necesară o mare cantitate de ester metilic al L-fenilalaninei. în al doilea rând, rezultând formarea de cantități importante de tripeptide, acestea trebuie îndepărtate și deci necesită metode de separare laborioase.
Este cunoscut, de asemenea, un procedeu într-o singură fază pentru prepararea de cr-APM(HCl). în care subprodusele de reacție care rezultă de la formarea de anhidridă L-aspartică formilată serversc, de asemenea, ca solvent pentru reacția de cuplare cu L-fenilalanină (US Ser. 156268).
Procedeul, conform invenției, înlătură dezavantajele procedeelor cunoscute, prin aceea că este constituit din fazele dea) form i la rea acidului L-aspartic, întrun mediu de reacție conținând acid formic și anhidridă acetică, cu formare de anhidridă N-formil-L-aspargică; b) izolarea anhidridei N-formil-L-aspargicel;
c) cuplarea anhidridei N-formil-L-aspargice cu L-fenilalanina, cu formarea izomerilor a ji β ai N-formil-L-aspartil-Lfenilalaninei, în prezența acidului acetic, a unui ester alchilic, a unui alcool împiedicat steric sau un amestec al acestora;
d) deformilarea izomerilor menționați în prezență de acid clorhidric; e) îndepărtarea din amestecul de reacție a acidului acetic rezultat și a acidului formic; f) esterificarea izomerilor deformilați prin adăugarea metanolului, apei și acidului clorhidric la amestecul de reacție, cu formarea clorhidratului de a și β al esterului metilic al acidului L-aspartil-Lfenilalaninei, în care clorhidratul de aAPM precipită și g) separarea clorhidratului esterului metilic al a -L-aspartil-L-fenilalaninei.
Procedeul, conform invenției, prezintă ca avantaje obținerea produsului final dorit cu randamente superioare.
în procedeul conform invenției, de preparare a a-APM(HCl), se formează și se izolează de subprodusele de reacție, anhidrida N-formil-L-aspartică înaintea cuplării cu L-fenilalanină. Aceasta izolare este definitivată prin filtrarea anhidridei N-formil-L-aspartice pentru îndepărtarea excesului de acid formic. întrucât cantitatea de acid formic folosită este minimalizată, nu este nevoie de solvenți suplimentari pentru reducerea solubilității anhidridei N-formil-L-aspartice. Randamente mărite de a-APM(HCl) rezultă prin folosirea de anhidridă N-formil-L-aspartică izolată. Diluarea amestecului de reacție de cuplare cu un ester sau alcool împiedicat este, de asemenea, eficace. în cazul de față pentru îmbunătățirea randamentului de rr-APM (HC1). '
Inițial, anhidrida N-formil-L-aspartică se prepară prin combinarea de acid aspartic cu anhidridă acetică și acid formic, printr-o reacție cunoscută, dar se folosește o cantitate minimă de acid formic (1.33...1,35 echivalenți molari per mol acid aspartic) și excesul de acid formic se poate îndepărta prin una din metodele cunoscute, ca filtrare sau centrifugare.
Anhidrida N-formil-aspartică se poate apoi suspenda sau dizolva în acid acetic și cupla prin adăugare de L-fenilalanină (L-Phe). Se adaugă un ester alchilic sau alcool împiedicat, eventual, la reacția de cuplare și se îmbunătățește în mod surprinzător raportul alfa/beta. în timp ce un ester se prepară în mod normal prin reacționarea unui alcool cu o anhidridă, este neașteptat ca alcoolul împiedicat să nu atace anhidrida N-formilaspartică în timpul desfășurării reacției. Se adaugă, de asemenea, acid acetic, pentru a avea un solvent pentru reacție. Această reacție de cuplare se poate executa în condiții reduse sau fără agitare, pentru menținerea viscozităii amestecului de reacție redus, rezultând un amestec de reacție final agitabil.
Dipeptida rezultată se concentrează apoi prin distilare, se deformilează cu acid clorhidric și se esterifică prin reglarea concentrațiilor de metanol, apă și acid clorhidric la cantități eficace, pentru a produce un randament mare de a-APM(HCl). Aceasta din urmă precipită din amestecul de reacție și se izolează și se neutralizează cu o bază pentru a forma a-APM.
Conform invenției, se realizează un procedeu îmbunătățit pentru prepararea de a-APM(HCl). Procedeul începe prin amestecarea de acid L-aspartic· cu o cantitate minimă de acid formic (cel puțin
1,33 echivalenți molari per bază de acid aspartic) și anhidridă acetică (cel puțin circa 2,0 echivalenți molari per bază de acid aspartic). în prezența unui catalizator, ca, oxid de magneziu, rezultând formarea de anhidridă N-formil-L-aspartică. Catalizatorii potriviți cuprind oxizi, hidroxizi și săruri de metale (US 4508912 și 4550110). Această reacție se execută la temperaturi până la circa 52°C. Amestecul se agită, de preferință, la circa 50°C timp de circa cel puțin 2,5 h și, de preferință, la circa 50°C, timp de circa 6 h. Cantitatea de acid formic folosită este, de preferință, de 1,33 la 1,35 echivalenți molari per acid aspartic. Amestecul de reacție final se răcește apoi la 1O...2O°C și solidul rezultat se izolează. Izolarea se poate definitiva prin centrifugare și spălare cu acid acetic. Anhidrida N-formil-aspartică solidă se izolează cu acid acetic, rămas eventual în amestec. Anhidrida izolată se adaugă la un ester alchilic sau alcool împiedicat sau un amestec al acestora și acid acetic suplimentar. Suspensia rezultata se lasă apoi să reacționeze cu L-fenilalanină, de preferință, în cantități echimolare.
S-a constatat că esterul alchilic și/sau alcoolul împiedicat măresc raportul alfa/beta dacă se adaugă în cantitate echivalentă la cel puțin circa 1,2 moli per mol L-fenilalanină. Raportul alfa/beta crește cu mărirea cantităților de ester sau alcool până la un punct când cantitatea de ester, alcool sau amestecuri ale lor este de circa
4,7 ori mai mare decât cea de L-fenilalanină. In acest moment se atinge un nivel de saturare, în care raportul izomeric rămâne constant, indiferent de cât mai mult ester sau alcool se adaugă.
De preferință, esterul alchilic folosit în reacția de cuplare se alege dintre acetat de metil, acetat de etil, acetat de izopropil, acetat de n-butil și formiat de izopropil.
Acetatul de metil (MeOAc) este un ester alchilic preferat. Dacă se folosește acetat de metil, cantitatea adăugata va fi de 1,2 la 4,7 ori mai mare decât cantitatea de L-fenilalanină, exprimată în mol/mol.
Alcoolii împiedicați care se pot folosi cuprind alcool izopropilic și alcool butilicsecundar sar terțiar. Alcoolul izopropilic este un alcool, de preferință. împiedicat. Acestea sunt formule de executare preferate ale prezentei invenții, dar se pot folosi și alți esteri alchilici sau alcooli împiedicați sferic.
Reacția de cuplare se execută apoi prin agitarea amestecului sus-menționat timp de circa 4 la 6 h, la o temperatură cuprinsă între circa 0 și 60rtC și. de preferință, între 15 și 40°C. O problemă care apare în timpul reacției de cuplare este aceea când reacția se produce cu formarea de N-formil-L-aspartil-L-fenilalanină, amestecul sau suspensia începe să se solidifice, adică crește viscozitatea până în momentul când agitarea devine extrem de dificilă, dacă nu imposibilă. Viscozitatea mare, până la această limită, face agitarea foarte dificilă și inhibează transferul de căldură care previne distilarea acidului acetic, a esterilor și/sau a alcoolului împiedicat descris mai jos. S-a constatat că acidul acetic care s-a adăugat tocmai înainte sau în timpul reacției de cuplare inhibează această solidificam, adică viscozitatea este redusă. Aceasta este important, în sensul că amestecarea asigură definitivarea reacției. De asemenea, acidul și esterii trebuie să fie îndepărtați din amestec prin distilare, înaintea deformilării. Amestecul de reacție trebuie să fie agitabil, în vederea unei definitivări eficiente a reacției.
Cantitatea de acid acetic depinde de cât de multă anhidridă N-formil-L-aspartică a fost sintetizata. Dacă anhidrida N-formil-L-aspartică este izolată prin filtrare în prezența de acid acetic, se mai poate găsi deja ceva acid acetic. Cantitatea totală de acid acetic în sistem va fi de circa 6 la 16 ori mai mare decât cea de L-fenilalanină, exprimat în mol/mol, de preferință, de circa 11,1 ori mai mare decât L-fenilalanină, exprimat în mol/ mol. De aceea, nu va fi necesar să se adauge acid acetic în cantitate de 11,1 ori mai mare decât L-fenilalanina care se adaugă. O cantitate mai mică, în care cantitatea molară totală de acid acetic prezentă în sistem este de circa 11,1 ori mai mare decât cea a L-fenilalaninei, este suficientă.
Un alt aspect unic al prezentei invenții cuprinde reducerea viscozității amestecului de reacție de cuplare, prin controlarea agitării amestecului de reacție de cuplare. S-a constatat că oprirea sau reducerea vitezei agitatorului în timpul reacției de cuplare determină în mod dramatic o reducere a viscozității amestecului de reacție de cuplare. Intr-un reactor mare (reactor cu diametru de 30,5 m prevăzut cu un agitator mecanic cu palete de 1,5 m lungime), agitare foarte mică ca 5...40 rot/min și agitare ocazională ca acționare scurtă a agitatorului lâ fiecare 5...15 min, reduce drastic viscozitatea amestecului de reacție de cuplare în comparație cu reacțiile executate cu o viteză de agitare de circa 60 sau mai multe tur/min. în reactor la scară de laborator (flacon cu fund rotund de 10 cm cu palete de 7,62 cm), 200...300 tur/min determină un amestec de reacție foarte gros, în timp ce agitare cu 5...15 tur/min produce un amestec de reacție cu viscozitate redusă, foarte ușor agitabil. De asemenea, oprirea agitatorului după circa 1 h după ce la amestecul de reacție s-a adăugat L-Phe și repomirea sa după reacție, adică după circa 6 h, produce un amestec de reacție cu o viscozitate redusă. Dar într-o operație la scară industrială, când agitatorul s-a oprit o perioadă de timp de peste 1 h, poate să fie foarte dificil apoi să se repomeasca agitatorul din cauza depunerii și aglomerării precipitatului. De aceea se preferă agitare slabă și agitare periodică.
Termenii agitabil sau viscozitate redusă dacă se referă la amestecurile de reacție de cuplare, înseamnă un lichid care se poate agita sau turna într-un vas de sticlă sau reactor. Astfel de lichide au, în general, o viscozitate de sub circa 15000 Cp, în mod avantajos între 1000 și 10000 Cp și mai ales între 150 și 500 Cp.
Mijloacele de agitare nu sunt critice în aplicarea procedeului conform invenției. Se poate folosi orice fel de mijloace de agitare standard, injecția unui gaz inert scuturare, rotirea reactorului, agitatoare mecanice etc. Se preferă agitatoare mecanice. Configurația exactă a unui agitator nu este însă critică. Cu agitatoare cu paiete sau cu lame, viteza agitatorului este potrivită în mod avantajos de la circa 5 la circa 40 tur/min și, de preferință, de circa 20 tur/min. In timp ce viteza de vârf a paletei în m/sec va varia la o valoare de tur/min în raport cu lungimea paletei, s-a constatatcă tur/min este un parametru mai precis al vitezei agitatorului în aplicarea procedeului invenției de față.
Pentru reducerea viscozității amestecului de reacție, este acceptabilă orice fel de viteză de agitare sub circa 40 tur/min. Dar se va menționa că la o aparatură la scară de laborator (flacon de 10,16 cm) o viteză de agitare între 40 și 150 tur/min va produce un amestec de reacție agitabil.
Izomerii alfa și beta de N-formil-cr -L-aspartil-L-fenilalanină (α/β F-AP) pro duși, conform invenției, se pot analiza prin cromatografie lichidă de mare performanță (HPLC) și se va vedea că aceste procedee dau un raport α/β neobișnuit de mare, de circa 79,5:20,5.
Eventual, acid acetic și orice fel de esteri (acetat de metil, formiatde izopropil etc) sau alcool împiedicat se îndepărtează din amestecul de reacție înaintea fazei de deformilare descrisă mai jos. De preferință, acidul acetic și esterii se distilează în vid de la circa 38,1 la circa
63,5 cm Hg. Distilarea în vid se execută înaintea adăugării de acid clorhidric folosit pentru deformilarea α/β F-AP. Acidul acetic, esterii și/sau alcoolul se recuperează și se reciclează pentru folosire în reacții de cuplare ulterioare. Apoi, izomerii a și β de N-formil-L-aspartil-L-fenilalanină se deformilează. Acid clorhidric și eventual metanol se adaugă la amestecul izomer pentru deformilarea de α/β F-AP, rezultând formarea de α/β AP. Excesul de metanol, de asemenea, reacționează cu ce a mai rămas din acidul acetic și acidul formic prezenți în reacție, pentru a da acetatul de metil și formiatul de metil, care au puncte de fierbere mai mici decât acidul acetic sau acidul formic și astfel se pot îndepărta din sistem prin distilare la temperaturi mai reduse.
Amestecul rezultat de α/β-ΑΡ și diverșii lor esteri metilici se esterifică apoi prin potrivirea concentrației de acid clorhidric, metanol și apă la cantități suficiente pentru a se obține un randament mare de «-APM(HCl). Concentrația de metanol va fi de circa 1 la circa 10% în greutate și, de preferință, de circa 3 la circa 5% în greutate. Concentrația de acid clorhidric va fi de circa 9 la circa 10% în greutate, și, de preferință, de 12,5% la circa 14,5% în greutate. Concentrația de apă va fi de circa 32 la circa 50% în greutate și, de preferință, de circa 37 la circa 42% în greutate. După ce concentrațiile de apă, HCI și metanol au fost potrivite în mod corespunzător, amestecul de reacție se agită ușor la temperaturi sub circa 35°C și, de preferință, la temperatura ambiantă (20... 30°C).
Esterificarea este completă în circa 4 la circa 10 zile și de obicei în circa 6 zile.
Clorhidratul esterului metil ic al cr-Laspartil -L-fenilalaninei (a-APM (HCI)) se separă apoi cu ușurință de izomerul β, întrucât cr-APM.HCl.2H20 are o solubilitate mai redusă în soluții apoase decât/LAPM(HCl). Izomerul a precipită din soluție și se separă prin filtrare, centrifugare, decantare sau prin orice altă metodă cunoscută. Apoi a-APM(HCl) se neutralizează cu o bază, formând APM, care apoi se recuperează prin metode de cristalizare cunoscute.
Se dau în continuare exemple de ilustrarea procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Se dizolvă 0,121 g (0,003 moli) oxid de magneziu în 1.9,3 g (0,4 moli) acid formic 95%, sub azot. Apoi, la soluția care s-a agitat timp de 10...15 min se adaugă 69,3 g (0,655 moli) anhidridă acetică. Temperatura crește la 40°C. La amestec se adaugă 39.93 g (0,30 moli) acid L-aspartic și suspensia rezultată se agită la circa 50‘ C. timp de circa 6 h. în acest moment, după cum se vede prin HPLC, se formează anhidridă Niormil-L-aspartică. Amestecul apoi se filtrează și se spală cu 30 g acid acetic, pentru a izola anhidrida N-formil-L-aspartică. Randamentul de anhidridă Nlbrmil-L-aspartică din acid L-aspartic este de 80%. Anhidrida N-formil-L-aspartică va conține ceva acid acetic care rămâne pentru folosire ca solvent în faza de cuplare.
Un amestec de 46,35 g acetat de metil (49,8 ml) și 159,8 g (152,1 ml) acid acetic se adaugă la 41,1 g anhidridă N-formilL-aspartică (incluzând.4,36 g acid acetic). La amestecul de mai sus se adaugă 39,65 g (0,24 moli) L-fenilalanină și se agită la circa 25°C, timp de circa 5 h. Prin HPLC se observă N-formil-L-aspartil-Lfenilalanină având circa 78% din izomerul a și circa 22% din izomerul β. Amestecul se distilează sub 20 mm Hg în vid, la
60.. .73°C, pentru îndepărtarea a 120 ml solvent La N-formil-L-aspartil-L-fenilalanină se adaugă 58,5 ml metanol și 26,7 ml HC1 de 35% și amestecul se încălzește la 60°C și se agită timp de 30 min. Amestecul se distilează la presiune atmosferică, la o temperatură de circa
70.. .75°C, pentru îndepărtarea de formiat de metil și acetat de metil. Se continuă distilarea, adăugându-se 108 ml etanol suplimentar. Se continuă distilarea la presiune atmosferică, până ce temperatura atinge 85°C și apoi se aplică vid până ce temperatura scade la 30°C.
Se adaugă 32,4 ml acid clorhidric,
21,7 ml apă și 9 ml metanol și amestecul se agită timp de 6 zile la temperatura camerei (22...27°C), în care timp se formează și precipită clorhidratul de ester metilic al a -L-aspartil-L-fenilalaninei. Pentru spălarea produsului se folosesc 50 ml soluție sărată saturată. Produsul, cristale albe de dihidrat de clorhidrat de ester metilic de « L-aspartil-Lfenilalanină, cântărește 58,8 g și conține 72% în greutate «-L-aspartil-L-fenilalanină. un randament de 60% față de cantitatea inițială de L-fenilalanină.
Exemplul 2. Prin filtrare și spălare cu acid acetic se izolează anhidridă Nformil-L-aspartică. Ca solvenți, în diferite cantități, se folosesc diferiți esteri alchilici și alcooli împiedicați pentru determinarea efectului esterilor și al alcoolilor, altul decât acetat de metil în raport de izomeri α/β. Diferiții esteri și alcooli sunt prezentați în tabelul de mai jos, cu cantitățile folosite cât și raportul izomeric. α!β obținut prin folosirea fiecărui solvent.
Se suspendă 28,6 g (0,20 moli) anhidridă N-formil-L-aspartică cu 100 ml acid acetic și 0,90 moli din cosolventul special, în atmosferă de azot. Se adaugă 33,04 g (0,20 moli) L-fenilalanină la fiecare amestec de reacție respectiv, care apoi se spală cu 20 ml acid acetic suplimentar. Fiecare amestec se agită la temperatura camerei (22...27°C), timp de circa 5 h. Pe măsură ce reacțiile de cuplare înaintează către completare, suspensiile devin mai groase și mai voluminoase. Fiecare suspensie se încălzește apoi la circa 50°C, timp de 1 h și se adaugă un amestec de 10:1 metanol și apă, până ce se dizolvă tot solidul. Se cântărește fiecare amestec și alicote de 1 g, se preiau și se analizează prin HPLC. Raporturile αίβ obținute prin folosirea de fiecare solvent, sunt date în tabelul următor:
Solvent Cantitate Raport αίβ
Acetat de metil Acetat de etil Acetat de izooropil 71.5 ml 88,0 ml 105.5 ml 79:21 80:20 81:19
Acetat de n-butil Formiat de metil Formiat de izopropil Alcool izopropilic Alcool .w’c-butilic Alcool /er(-butilic Acid acetic singur 118.5 ml 55.5 ml 71.0 ml 69,0 ml 82.5 ml 85,0 ml 51.5 ml 81:19 76:24 78:22 77:23 78:22 79:21 76:24
Exemplul 3. Se prepară anhidridă N-formil-L-aspartică în aceleași condiții ca în exemplul 1 și se izolează din amestecul de reacție inițial, prin filtrare și spălare cu acid acetic. Se amestecă
13,3 g (0,1 moli) anhidridă N-formil-Laspartică cu 34,41 g (0.405 moli) acetat dc metil și la amestec se adaugă 14,57 g (0,09 moli) L-fenilalanină.
După agitare timp de circa 3 h, suspensia se lasă peste noapte la temperatura camerei (2O...25°C). Amestecul rezultat se dizolvă într-un amestec de 9:1 metanol și apă. Raportul izomeric α/β de N-lormil-L-aspartil-L-fenilalanină este de 80:20 prin HPLC.

Claims (19)

1. Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al a-L-aspartil-L-fenilalaninei, caracterizat prin aceea că este constituit din fazele: a) formilarea acidului L-aspartic, într-un mediu de reacție conținând acid formic și anhidridă acetică, cu formare de anhidridă N-formil-L-aspargică; b) izolarea anhidridei N-formil-L-aspargice; c) cuplarea anhidridei N-formil-L-aspargice cu L-fenilalanina, în condiții de temperatură adecvată pentru formarea izomerilor a și β ai N-formil-L-aspartil-Lfenilalaninei; d) deformilarea izomerilor menționați, în prezență de acid clorhidric;
e) îndepărtarea din amestecul de reacție a acidului acetic rezultat și a acidului formic; f) esterificarea izomerilor deformilați prin adăugarea metanolului, apei §i acidului clorhidric la amestecul de reacție, cu formarea clorhidratului de a si β al esterului metilic al acidului L-aspartil-L-fenilalaninei, în care clorhidratul a precipită și g) separarea clorhi- dratului esterului metilic al a-L-aspartilL-fenilalaninei.
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că faza (c) se efectuează în prezența acidului acetic, introdus într-o proporție suficientă pentru aducerea viscozității masei de reacție la o valoare care să permită agitarea acestuia.
3. Procedeu, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că faza de reacție de cuplare (c) se realizează în prezența unui ester alchilic, a unui alcool împiedicat steric sau într-un amestec al acestora.
4, caracterizat prin aceea că, faza de cuplare (c) se efectuează în condiții de agitare continuă sau intermitentă, astfel încât amestecul de reacție rezultat în 5 final să poată fi agitat.
4. Procedeu, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizat prin aceea că, în timpul fazei de cuplare (c) se efectuează, înaintea fazei de deformilare (d), distilarea în vid a acidului acetic, a alcoolilor împiedicați steric sau a esterilor alchilici, introduși în amestecul de reacție; iar în timpul fazei de deformilare (d) se introduce în masa de reacție o cantitate de metanol suficientă pentru a esterifica cantitățile de acid formic și de acid acetic din amestecul de reacție, iar în faza de procedeu (e) se efectuează și îndepărtarea acefalului de metil și a formiatului de metil, forma.ți anterior.
5. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, îndepărtarea acetatului de metil și a formiatului de metil se realizează prin distilare atmosferică.
6, caracterizat prin aceea că, temperatura în timpul etapei (c) este cuprinsă între 5 și 40°C.
30 20. Procedeu, conform revendicării
6. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, îndepărtarea acetatului de metil și a formiatului de metil se realizează prin distilare sub vid.
7. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, faza de procedeu (g) cuprinde și o reacție de neutralizare a clorhidratului esterului metilic al α-L-aspartil-L-fenilalaninei cu o bază, obținându-se esterul metilic al L-aspartil-L-fenilalaninei.
8. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cantitatea molară totală de acid acetic este de cel puțin 6 ori mai mare decât cea de
L-fenilalanină.
9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizai prin aceea că, cantitatea molară totală de acid acetic este de circa 11 ori mai mare decât cea de L-fenilalanină.
10. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizai prin aceea că, cantitatea, exprimată în moli, de ester alchilic, care se introduce în timpul fazei (c) este de cel puțin 1.2 mai mare decât cea de L-leni l-aia uină.
11. Procedeu, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, esterul alchilic este acetat de metil, acetat de etil, acetat de izopropil, acetat de aî-butii, formiat de izopropil sau amestec al acestora.
12. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, cantitatea, exprimată în moli, de alcool împiedicat steric. care se introduce în timpul fazei (c) este de cel puțin 1,2 ori mai mare decât cea de L-fenilalanină.
13. Procedeu, conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că, alcoolul împiedicat steric este alcool izopropilic, alcool 0’ec-butilic, alcool /er(-butilic sau amestec al acestora.
14. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, amestecul de ester alchilic și alcool împiedicat steric, ce se introduce în faza (c), reprezintă, exprimat în moli, de cel puțin 1,2 ori mai mult față de cantitatea de L-fenilalanină.
15. Procedeu, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, faza de cuplare (c) se execută fără agitare.
16, caracterizat prin aceea că, agitarea continuă sau intermitentă se efectuează cu un amestecător mecanic care funcțio10 nează fie: (i) continuu, cu o viteză mai mică de 40 rot/min, de preferință de circa 30 rot/min, fie (ii) cu o turație a agitatorului de circa 60 rot/min, în prima jumătate de oră după adăugarea L-fenilalaninei, 15 urmată în continuare de o agitare mai lentă sau intermitentă, astfel încât amestecarea lentă se realizează la 20 rot/min, iar amestecarea intermitentă constă în realizarea agitării câte cel puțin 1 min la 20 fiecare 15 min.
16. Procedeu, conform revendicării
17. Procedeu, conform revendicării
18. Procedeu, conform cu oricare dintre revendicările 1...17, caracterizat prin aceea că, raportul molar dintre acid formic și acid L-aspartic, în faza (a) nu
25 depășește 1,35.
19. Procedeu, conform revendicării
19, caracterizat prin aceea că, (1) raportul molar dintre acidul acetic și L-fenilalanina este de 11 la 1, iar (2) metanolul se introduce în timpul distilării 35 sub vid, într-o cantitate suficientă pentru transformarea acidului acetic și acidului formic în esterii metilici corespunzători.
RO145705A 1988-07-14 1990-08-06 Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei RO108865B1 (ro)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/219,613 US4946988A (en) 1988-07-14 1988-07-14 Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride
BR909007648A BR9007648A (pt) 1988-07-14 1990-07-11 Processos para preparar hidrocloreto de -apm,e anidrido n-formil-l-aspartico
AU61820/90A AU648747B2 (en) 1988-07-14 1990-07-11 A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride
JP2511850A JP2609368B2 (ja) 1988-07-14 1990-07-11 単離したＮ―ホルミル―Ｌ―アスパラギン酸無水物を使用するα―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法
KR1019910700149A KR0185409B1 (ko) 1988-07-14 1990-07-11 순수분리된 n-포밀-l-아스파라틱 무수물을 사용하여 알파-l-아스파르틸-l-페닐알라닌 메틸에스테르 염산 제조공정
PCT/US1990/003899 WO1992000950A1 (en) 1988-07-14 1990-07-11 A process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl l-aspartic anhydride
CA002021180A CA2021180C (en) 1988-07-14 1990-07-13 Process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride
ZA905687A ZA905687B (en) 1988-07-14 1990-07-19 Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride
ES90113895T ES2079402T3 (es) 1988-07-14 1990-07-20 Un proceso para la preparacion de hidrocloruro de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina mediante el uso de anhidrido n-formil-aspartico aislado.
EP90113895A EP0466963B1 (en) 1988-07-14 1990-07-20 A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl-aspartic anhydride
DK90113895.8T DK0466963T3 (da) 1988-07-14 1990-07-20 Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-L-aspartyl-L-phenyl-alaninmethylester, hydroclorid ved anvend else af isoleret N-formyl-asparaginsyreanhydrid
AT90113895T ATE130010T1 (de) 1988-07-14 1990-07-20 Verfahren zur herstellung des alpha-l-aspartyl-l- phenylalaninmethylesters mittels isolierten n- formyl-aspartylanhydrids.
DD343152A DD300232A5 (de) 1988-07-14 1990-07-30 Verfahren zur Herstellung von Alpha-L-Aspartylphenylananin-Methylester-Hydrochlorid durch Verwendung isolierter N-Formyl-L-Asparagin-Anhydride
CN90106906A CN1035183C (zh) 1988-07-14 1990-08-06 制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的方法
HU904906A HU210688B (en) 1988-07-14 1990-08-06 Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine-methyl-ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-l-aspartic anhydride
CS903874A CZ283231B6 (cs) 1988-07-14 1990-08-06 Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu
RO145705A RO108865B1 (ro) 1988-07-14 1990-08-06 Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei
GR950403024T GR3018046T3 (en) 1988-07-14 1995-11-09 A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl-aspartic anhydride.

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/219,613 US4946988A (en) 1988-07-14 1988-07-14 Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride
CA002021180A CA2021180C (en) 1988-07-14 1990-07-13 Process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride
DD343152A DD300232A5 (de) 1988-07-14 1990-07-30 Verfahren zur Herstellung von Alpha-L-Aspartylphenylananin-Methylester-Hydrochlorid durch Verwendung isolierter N-Formyl-L-Asparagin-Anhydride
HU904906A HU210688B (en) 1988-07-14 1990-08-06 Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine-methyl-ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-l-aspartic anhydride
CS903874A CZ283231B6 (cs) 1988-07-14 1990-08-06 Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu
RO145705A RO108865B1 (ro) 1988-07-14 1990-08-06 Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO108865B1 true RO108865B1 (ro) 1994-09-30

Family

ID=27543426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO145705A RO108865B1 (ro) 1988-07-14 1990-08-06 Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4946988A (ro)
EP (1) EP0466963B1 (ro)
JP (1) JP2609368B2 (ro)
KR (1) KR0185409B1 (ro)
CN (1) CN1035183C (ro)
AT (1) ATE130010T1 (ro)
AU (1) AU648747B2 (ro)
BR (1) BR9007648A (ro)
CA (1) CA2021180C (ro)
CZ (1) CZ283231B6 (ro)
DD (1) DD300232A5 (ro)
DK (1) DK0466963T3 (ro)
ES (1) ES2079402T3 (ro)
GR (1) GR3018046T3 (ro)
HU (1) HU210688B (ro)
RO (1) RO108865B1 (ro)
WO (1) WO1992000950A1 (ro)
ZA (1) ZA905687B (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5053532A (en) * 1988-02-12 1991-10-01 The Nutra Sweet Company One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
JPH089584B2 (ja) * 1988-02-12 1996-01-31 ザ ヌトラスウィート カンパニー α―Ｌ―アルパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩のワンポット製造法
US4946988A (en) * 1988-07-14 1990-08-07 The Nutrasweet Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride
ES2073162T3 (es) * 1990-03-12 1995-08-01 Nutrasweet Co Metodo para incrementar la relacion alfa/beta en una reaccion de condensacion de aspartama.
ES2233644T3 (es) * 2000-05-18 2005-06-16 The Nutrasweet Company Sintesis de n-(n-3,3 -dimetilbutil) -l-alfa aspartil)-l- fenilalanina 1- metil ester por utilizacion de precursores de l-alfa-aspartatil-l.-fenilalanina 1-metil ester.
US9101160B2 (en) 2005-11-23 2015-08-11 The Coca-Cola Company Condiments with high-potency sweetener
US8017168B2 (en) 2006-11-02 2011-09-13 The Coca-Cola Company High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith
CN103130870B (zh) * 2011-11-30 2015-03-18 江苏维多股份有限公司 α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法
CN102584938B (zh) * 2012-03-02 2014-02-19 孟州市华兴生物化工有限责任公司 一种阿斯巴甜的结晶方法
CN104628819B (zh) * 2014-10-23 2019-05-21 常茂生物化学工程股份有限公司 一种偶合反应生成阿斯巴甜的工艺

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5232371B2 (ro) * 1972-07-20 1977-08-20
US3933781A (en) * 1973-11-05 1976-01-20 Monsanto Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters
JPS5113737A (en) * 1974-07-23 1976-02-03 Ajinomoto Kk Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho
FR2295015A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Ajinomoto Kk Procede de preparation d'esters alkyliques inferieurs d'a-l-aspartyl l-phenylalanine
JPH07636B2 (ja) * 1984-12-17 1995-01-11 三井東圧化学株式会社 Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法
JPH0680075B2 (ja) * 1985-12-24 1994-10-12 味の素株式会社 Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法
US4946988A (en) * 1988-07-14 1990-08-07 The Nutrasweet Company Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride

Also Published As

Publication number Publication date
ATE130010T1 (de) 1995-11-15
KR0185409B1 (ko) 1999-06-01
WO1992000950A1 (en) 1992-01-23
CA2021180C (en) 1998-06-23
BR9007648A (pt) 1992-09-15
US4946988A (en) 1990-08-07
ES2079402T3 (es) 1996-01-16
JPH05500364A (ja) 1993-01-28
CN1035183C (zh) 1997-06-18
JP2609368B2 (ja) 1997-05-14
AU648747B2 (en) 1994-05-05
GR3018046T3 (en) 1996-02-29
EP0466963B1 (en) 1995-11-08
HU904906D0 (en) 1991-01-28
CA2021180A1 (en) 1992-01-14
ZA905687B (en) 1991-07-31
CZ283231B6 (cs) 1998-02-18
DK0466963T3 (da) 1996-02-05
KR920702341A (ko) 1992-09-03
HUT59658A (en) 1992-06-29
EP0466963A1 (en) 1992-01-22
DD300232A5 (de) 1992-05-27
CS387490A3 (en) 1992-02-19
CN1058783A (zh) 1992-02-19
AU6182090A (en) 1992-02-04
HU210688B (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3808190A (en) Process for the preparation of aspartyl dipeptide esters involving little racemization
EP0127411A2 (en) Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride
RO108865B1 (ro) Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei
EP0478729A1 (en) PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ASPARTAME FROM A DICETOPIPERAZINE AND NOVEL INTERMEDIATES AND DERIVATIVES PROVIDED THEREFOR.
US5053532A (en) One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
EP0468063B1 (en) A one-pot process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
US4394308A (en) Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters
CA2021179C (en) One-pot process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalaninemethyl ester hydrochloride
BG51450A3 (bg) Метод за получаване на алфа-l-аспартил-l- фенилаланин метилестер хидрохлорид
KR950004044B1 (ko) 알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법
CA2310761C (en) Sweetener compositions containing aspartame and aspartame derivative
EP0581032B1 (en) Method for production of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride
JP2976609B2 (ja) α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法
RO109447B1 (ro) Procedeu pentru prepararea clorhidratului de ester metilic al a-Laspartil-L-fenilalaninei
JP2910228B2 (ja) α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製法
PL165293B1 (pl) SposoD wytwarzania chlorowodorku estru metylowego a-L-aspartylo-L-fenyloalaniny
DE69023494T2 (de) Verfahren zur Herstellung des alpha-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters mittels isolierten N-Formyl-aspartylanhydrids.
PL166014B1 (pl) Sposób wytwarzania chlorowodorku estru metylowego -L-aspartylo-L-fenyloalaniny
CZ283058B6 (cs) Jednonádobový způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L asparagyl-L-fenylalaninu
CN1174844A (zh) N－保护天冬甜肽的制备方法
KR860001047B1 (ko) 아스팔틸-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법
BG51451A3 (bg) Метод за получаване на алфа-l-аспартил-l- фенилаланин метилестер хидрохлорид
JPH0873494A (ja) Ｌ−アスパルチル−Ｄ−α−アミノアルカンカルボン酸−（Ｓ）−Ｎ−α−アルキルベンジルアミドの製造法
PL167459B1 (pl) Sposób wytwarzania mieszaniny a/^-N-formylo-L-aspartylo-L-fenyloalanlny
JPH07116226B2 (ja) α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルまたはそのハロゲン化水素酸塩の製法