PT99937A

PT99937A - Processo de preparacao de polimeros opticamente activos

Info

Publication number: PT99937A
Application number: PT99937A
Authority: PT
Inventors: Monique Calmes; Jacques Daunis; Robert Jacquier; Francois Natt
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-12-27
Filing date: 1991-12-26
Publication date: 1993-01-29
Also published as: IL100529A0; IE914549A1; FR2671089A1; WO1992012187A1

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a polímeros quirais que podem ser utilizados para desracemizar um ácido 2-arilpropiónico racémico ou para passar de um enantiómero a outro, assim como a um processo de síntese ou de desracemização de ácidos 2-aril-propiónicos utilizando esses polímeros.

Os polímeros quirais de acordo com o invento, que são obtidos por copolimerização radicalar matricial de um monómero quiral, de um agente de funcionalização, que pode ser um agente quiral funcionalizado, e de um agente de reticulação, comportando um motivo quiral, um motivo de funcionalização e um motivo de reticulação. 0 motivo quiral representa, expresso em moles, uma percentagem importante que varia com as características químicas do motivo quiral. Quando o motivo quiral não apresenta sítios que podem formar ligações de hidrogénio intramoleculares com um outro motivo quiral, é desejável que o motivo quiral represente pelo menos 70% da totalidade dos motivos. Quando o motivo quiral apresenta sítios que podem formar ligações de hidrogénio entre dois motivos quirais, a percentagem pode ser significativamente inferior.

Um motivo quiral particularmente conveniente é escolhido de entre os que são obtidos por polimerização de monómeros quirais que apresentam uma insaturação.

Os monómeros quirais podem ser obtidos por enxerto de um grupo portador de insaturação em grupos quirais. Como monómeros quirais podem ser citados os monómeros obtidos por amidificação ou esterificação dos ácidos acrílicos, eventualmente substituídos, por meio de moléculas opticamente activas cujo carbono assimétrico não esteja muito impedido.

Como monómeros quirais podem ser igualmente citados os monómeros obtidos por preparação de ésteres de enol a partir de <</

Ui' 73 458 ,ST 90079 -4-ácidos opticamente activos ou de éteres de enol a partir de álcoois opticamente activos. É preferível que, no monómero quiral que origina o motivo quiral, a dupla ligação esteja próxima do carbono assimétrico. Mais particularmente, o número de átomos de carbono entre a dupla ligação e o centro quiral é inferior a 5 e é, de preferência, igual a 2 ou 3.

Além disso, é vantajoso que o motivo quiral apresente pelo menos uma função portadora de hidrogénio, capaz de formar ligações de hidrogénio com um outro motivo quiral da mesma natureza. A função portadora de hidrogénio é escolhida de entre as funções álcool, fenol, ácido, amida ou amina.

De entre os motivos quirais particularmente convenientes podem ser citadas a acrilamidas formadas a partir das aminas seguintes: - o prolinol, e eventualmente os seus derivados sob a forma de ésteres ou éteres da função álcool, - os l-amino-l-feniletano tal como a α-metilbenzilamina ou o 1--N-metilamino-l-feniletano, - os l-N-alquilamino-2-alcoxipropanos, - a 2-(pirrolidin-l-il)metilpirrolidina, - o l-amino-l-alquil-2-hidroxietano ou a 4-hidroxipiperidina.

Geralmente, é vantajoso que o monómero quiral que origina o motivo quiral tenha um peso molecular pelo menos igual a 200 e de preferência pelo menos igual a 150. 0 monómero que tem o motivo de funcionalização é geralmente uma acrilamida ou metacrilamida. -5- 73 458 ST 90079

Contudo, é possível que o motivo quiral desempenhe também o papel de motivo de funcionalização, por exemplo, quando o motivo quiral comporta uma função álcool reactiva, como no caso do prolinol.

Os motivos de funcionalização são obtidos a partir de monómeros de funcionalização em condições análogas às utilizadas para a obtenção de motivos quirais. É particularmente vantajoso que o polímero quiral de acordo com o presente invento comporte igualmente um motivo de reticulação. O motivo de reticulação é geralmente proveniente de um monómero contendo, em geral, duas insaturações. Por exemplo, é vantajoso utilizar os di-ésteres ou as di-amidas dos ácidos acrílicos. Mais particularmente, o agente de reticulação é escolhido de entre a bis-acriloíl-N,N/-dimetiletilenodiamina e a bis-acriloilpiperazina. A matriz é geralmente proveniente de um monómero possuindo uma insaturação tal como um derivado N-acroilado de uma amina secundária como a pirrolidina. A preparação do polímero de acordo com o invento é realizada de acordo com técnicas conhecidas. Geralmente, efectua-se uma copolimerização radicalar, em presença de azo-di-isobutironitrilo ou de persulfato de amónio. Pode ser vantajoso efectuar a copolimerização num banho de ultrassons.

Os polímeros quirais de acordo com o presente invento permitem a síntese assimétrica, a desracemização e a inversão óptica, dependendo o isómero óptico obtido da escolha da forma R ou S do monómero quiral. 0 presente invento tem também como objecto um processo de síntese assimétrica, sobre suporte, de ácidos 2-arilpropiónicos e eventualmente de nitrilos correspondentes, a partir de um derivado pró-quiral de fórmula geral: -6 73 458 ST 90079

R

I

Ar-CH-COOH (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou o radical metilo e Ar representa um radical aromático tal que o ácido de fórmula geral (I), na qual R representa o radical metilo, é o cetoprofeno, o naproxeno, o ibuprofeno, o suprofeno, fenoprofeno, ou benoxaprofeno, o carprofeno, o cicloprofeno, o pirprofeno, o flurbiprofeno, e o fluprofeno que se fixa, por formação de um éster ou de uma amida ou, no caso particular do cetoprofeno ou do nitrilo correspondente, igualmente por formação de uma imina ou de um éter de oxima, sobre um polímero quiral funcionalizado, caracterizado por: a) numa primeira etapa, se desprotonar o derivado ligado ao polímero quiral, com uma base forte, num solvente aprótico, de preferência polar, tal como o tetra-hidrofurano, b) numa segunda etapa, se proceder à metilação ou à protonação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral, de forma a criar ou recriar um carbono assimétrico no referido derivado, e c) numa terceira etapa, se efectuar uma hidrólise do éster, da amida ou da imina ou éter de oxima, para se obter um ácido 2--arilpropiónico opticamente activo de fórmula geral: ch3

I

Ar-CH-COOH (II) na qual Ar é definido como anteriormente, eventualmente, se necessário, depois hidrólise do nitrilo quiral obtido.

Geralmente, a fixação do ácido de fórmula geral (I) sobre o polímero quiral é efectuada sob condições suaves. Por exemplo a -7- 73 458 ST 90079 fixação pode ser efectuada por esterificação quer em presença de um reagente de acoplamento, tal como a diciclo-hexilcarbo-diimida, e de um aditivo, tal como N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazolo ou 4-dimetilaminopiridina, quer fazendo reagir um anidrido misto obtido por acção de um éster de um ácido clorocarboxílico ou de um cloreto de difenilfosfonilo.A fixação do ácido de fórmula geral (I) também pode ser efectuada por acção de sal de césio num motivo de funcionalização possuindo um resto bromometilo.

No caso do cetoprofeno, a fixação do ácido ou do nitrilo correspondente sobre o polímero quiral, pela função cetona, pode ser realizada quer pela formação de uma imina com a função amina terminal do braço suporte quer pela formação de ima função éter de oxima entre a função álcool do braço suporte e a oxima do cetoprofeno ou do nitrilo correspondente. A formação da imina também pode ser realizada fazendo reagir a imina do cetoprofeno ou do cetonitrilo com a função amina de uma cadeia aminocarboxílica e, em seguida, fixando o ácido obtido sobre o suporte, sob a forma de éster ou de amida. A formação da oxima também pode ser realizada fazendo reagir a oxima do cetoprofeno ou do cetonitrilo com um éster reactivo, tal como um tosilato, que está fixado sobre o agente de funcionalização ou que permite a fixação do éter de oxima sobre o agente de funcionalização.

Também pode ser vantajoso fazer reagir ácido 2-arilpro-piónico, eventualmente sob a forma de nitrilo no caso do cetoprofeno, com o agente de funcionalização, antes da copolimerização radicalar.

Como base forte utilizada para efectuar a desprotonação, podem citar-se os amidetos (diisopropilamideto de lítio, tetrametilpiperideto de lítio, hexametildisilazano litiado), os alquiletos de lítio (butil-lítio) ou os alcoolatos (t.butilato de potássio). -8- 73 458 ST 90079

De acordo com um modo de realização preferido do processo de acordo com o invento, a protonação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral é efectuada por adição de uma fonte, aguiral ou quiral, de protões, tal como água, um álcool, um ácido mineral ou orgânico ou a hidroxipinanona-(S,S,S) ou (R,R,R).

De acordo com um modo de realização preferido do processo de acordo com o invento, a alquilação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral é efectuada por meio de um halogeneto de metilo (cloreto, brometo, iodeto). A hidrólise é, geralmente, efectuada por meio de uma solução aquosa de um ácido mineral (ácido clorídrico) ou orgânico ou de uma base (soda ou potassa) sob condições não racemizantes.

Para se obter, com o processo do presente invento, um ou outro dos dois enantiómeros de um ácido 2-arilpropiónico, escolhe-se, conforme o enantiómero desejado, o polímero quiral contendo um dos dois isómeros S ou R do motivo quiral.

Os exemplos que se seguem, dados a título não limitativo, ilustram o presente invento. EXEMPLO 1 A - Preparação do polímero quiral

Em 35 cm3 de etanol, introduzem-se 10 imoles de bis-acri-loíl-N,N,-dimetiletilenodiamina (1,96 g), 20 mmoles de 1-acri-loilprolinol-(S) (3,1 g) e 70 mmoles de N-acriloilpirrolidina (2,75 g). Adiciona-se 0,45 g de persulfato de amónio em 4 cm3 de água e 0,7 g de tetrametiletilenodiamina. Agita-se. Ao fim de 10 minutos, aquece-se a solução e retoma-se em massa. Após arrefecimento, o produto é lavado 3 vezes com 100 cm3 de água, 3 vezes com 100 cm3 de álcool e 3 vezes com 100 cm3 de éter. A massa sólida é moída e peneirada. Obtém-se, com um rendimento de -9- 73 458 ST 90079 90%, o polímero quiral cuja carga é de 1,4 meq de função álcool por grama de polímero. A bis-acriloíl-N,N,-dimetiletilenodiamina pode ser preparada da seguinte maneira:

Num balão de três tubuladuras de 250 cm3, contendo uma solução, mantida a 0°C, de 10,6 cm3 de N,N'-dimetiletileno-diamina (100 mmoles) e de 28,6 cm3 de trietilamina (200 mmoles) em 150 cm3 de diclorometano, adiciona-se, em cerca de 1 hora e 30 minutos, uma solução de 16,16 cm3 de cloreto de acriloílo (200 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida durante 2 horas ao refluxo e, em seguida, após arrefecimento a uma temperatura de 20"C, é agitada durante mais 12 horas. O cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração. Após concentração do filtrado sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 30°C, o resíduo é destilado sob pressão reduzida. Obtêm-se, assim, com um rendimento de 52%, 10 g de bis-acriloíl-N,N'-dimetiletilenodiamina cujas características são as seguintes: “ p-E*0,04kPa = 144°c

- P.F. = 27-29°C A N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução agitada de anidrido acrílico (26 mmoles) em 90 cm3 de diclorometano a 0°C, adiciona-se, gota a gota, agitando, uma solução de 2(S)-hidroximetilpirrolidina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20"C. O ácido acrílico libertado é neutralizado por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração até à secura, obtém-se, com um rendimento de 92%, a N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina, sob a forma de um óleo que cristaliza em éter. -10- 73 458 ST 90079 A N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina assim obtida apresenta as seguintes características:

- P.F. = 47°C - Poder rotatório: [a]D = -34° (c = 1? tolueno). B - Fixação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (cetopro-feno) A 3 equivalentes de N-hidroxibenzotriazolo em 8 cm3 de dimetilformamida, adicionam-se 3 equivalentes de cetoprofeno em 8 cm3 de dimetilformamida e, em seguida, após arrefecimento a 0eC, 3 equivalentes de diciclo-hexilcarbodiimida em 8 cm3 de dimetilformamida. Mantém-se a solução durante 5 minutos a 0°C e, em seguida, adiciona-se então a uma suspensão de 4 g de polímero obtido anteriormente em 25 cm3 de dimetilformamida contendo 3 equivalentes de N-metilmorfolina. Agita-se durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. O sólido é separado por filtração, lavado com dimetilformamida, com álcool e com éter. Após secagem, obtêm-se 4,7 g de polímero enxertado. C - A uma suspensão de 4,7 g do polímero enxertado obtido anteriormente em 50 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida a 0°C e mantida sob atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 18 mmoles de diisopropilamideto de lítio em 50 cm3 de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 2 horas a 0°C e, em seguida, adicionam-se 12 mmoles de água em solução em tetra-hidrofurano. Agita-se durante 30 minutos, filtra-se e lava-se 2 vezes com tetra-hidrofurano. Os filtrados são concentrados até à secura sob pressão reduzida e, em seguida, retomados com uma mistura de água-dimetilformamida (1-1 em volume). Após acidificação com ácido clorídrico e extracção com éter, secagem e concentração sob pressão reduzida, obtém-se o cetoprofeno-R(-) cujo poder rotatório é: [a]20D = -23,8° (c = 0,42; etanol). -11- 73 458 ST 90079 EXEMPLO 2

Operando como no exemplo 1, mas substituindo N-acriloil-prolinol-(S) por N-acriloilprolinol-(R), obtém-se o cetoprofeno--S(+). EXEMPLO 3 A - Preparação do polímero quiral 0 polímero quiral pode ser preparado de acordo com um dos métodos seguintes:

Primeiro método; Num erlenmeyer de 100 cm3, introduz-se primeiro uma solução de N-acriloil-a-metilbenzilamina (57 mmoles), de N--acriloil-4-hidroxipiperidina (17 mmoles) e de 1,63 g de bis--acriloíl~N,N'-dimetiletilenodiamina (8 mmoles) em 27 cm3 de etanol, e, em seguida, uma solução de 0,374 g de persulfato de amónio (1,64 mmoles) em 3 cm3 de água e por fim 0,57 g tetrametilenodiamina (5 mmoles). O erlenmeyer é colocado num banho de ultrassons (potência: 100 W; frequência 35 KHz) durante 4 minutos. 0 gel amarelo claro obtido é separado por filtração, lavado sucessivamente com 3 vezes 100 cm3 de água, 3 vezes 100 cm3 de uma mistura etanol-água (1-1 em volume), 3 vezes 100 cm3 de etanol e, em seguida, 3 vezes 100 cm3 de éter eílico. Após secagem sob pressão reduzida, o pó obtido é peneirado para só reter as partículas cujo tamanho está compreendido entre 0,08 e 0,2 mm. Obtém-se, assim, com um rendimento de 90%, o polímero quiral cuja taxa teórica de funcionalização é de 1,2 meq por grama.

Secrundo método: Num erlenmeyer de 100 cm3, introduz-se primeiro uma solução do agente de malha (57 mmoles), do agente de funcionalização (17 mmoles) e de 1,63 g de bis-acriloíl-Ν,Ν'--dimetiletilenodiamina (8 mmoles) em 30 cm3 de tetra-hidro-furano, e, em seguida, uma solução de 1,35 g de azo-bis-iso-butironitrilo (8,2 mmoles) em 10 cm3 de tetra-hidrofurano. A solução é aquecida lentamente até ao refluxo do tetra-hidro- -12- 73 458 ST 90079 furano (64-65°C) e, cm seguida, colocada, a esta temperatura, durante 15 minutos num banho de ultrassons. Deixa-se arrefecer durante 1 hora, e, em seguida, filtra-se o gel obtido que é tratado sob condições idênticas às descritas no primeiro método. Obtém-se, assim, com um rendimento de 90%, o polímero quiral cuja taxa teórica de funcionalização é de 1,2 meq/g. B - Fixação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (cetopro-feno) A uma solução agitada de 3,81 g de cetoprofeno (15 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano, adicionam-se 2,03 g de hidroxi-benzotriazolo (15 mmoles), e, em seguida, 3,1 g de diciclo-hexilcarbodiimida (15 mmoles). Após uma hora de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, a diciclo-hexilureia é separada por filtração sob atmosfera de azoto. O filtrado é transvazado para um reactor contendo 10 g de polímero quiral funcionalizado a 1,2 meq/g em suspensão em 50 cm3 de diclorometano. Após 10 minutos de agitação, adicionam-se 1,93 g de diisopropiletilamina (20 mmoles) e, em seguida, prossegue-se a agitação durante 24 horas sob atmosfera de azoto, a uma temperatura próxima de 20"C. A resina separada é lavada sucessivamente com água, etanol e éter. Após secagem, obtêm-se 12 g de resina, o que corresponde a um rendimento de esterificação de 80%. C - A uma suspensão agitada de 6 g da resina obtida anteriormente em 100 cm3 de tetra-hidrofurano mantido a -50°C, adiciona-se, em 30 minutos, a quantidade necessária de uma solução 0,5N de diisopropilamideto de lítio em tetra-hidro-furano. Deixa-se a temperatura subir até próximo de 20“C. Em seguida deixa-se arrefecer a suspensão a 0°C e, em seguida, adiciona-se, lentamente, em 20 minutos, uma mistura de 10 cm3 de água (0,55 mmole) e de 30 cm3 de tetra-hidrof urano. A suspensão é agitada durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e lavada sucessivamente com tetra-hidrofurano, água, álcool e éter.

A resina obtida acima é suspensa numa solução de soda 0,05N -13- 73 458 ST 90079 numa mistura de isopropanol/água (70/30 em volume) e, em seguida, agitada durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e em seguida lavada sucessivamente com isopropanol, água, etanol e éter. Os solventes de lavagem são reunidos e, em seguida, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é dissolvido em 100 cm^ de água e o pH é ajustado a 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extractada 4 vezes com 20 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida, obtém-se 0,56 g de cetoprofeno-S(t) cujo excesso enantiomérico é de 49%. A N-acriloil-a-metilbenzilamina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução arrefecida a 0°C de 11,3 g de anidrido acrílico (90 mmoles) em 30 cm3 de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, em 30 minutos, uma solução de 9,7 g de a--metilbenzilamina (80 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A solução é agitada durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e e, em seguida, neutralizada por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é separada por decantação, lavada 3 vezes com 25 cm3 de água e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 25°C, obtêm-se, 12,75 g de N--acriloil-a-metilbenzilamina sob a forma de um pó branco que funde a 82-83°C. O rendimento é de 91%. EXEMPLO 4

Operando como no exemplo 3 mas utilizando, como agente de malha, N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina e, como agente de funcionalização, N-acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]-piperidina, obtém-se o cetoprofeno-R(-) cujo excesso enantiomérico é de 30%. -14- 73 458 ST 90079 A N-acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]piperidina pode ser preparada da seguinte maneira:

Num balão contendo 100 cm3 de diclorometano arrefecido a 0°C, dissolve-se sucessivamente 7,62 g de cetoprofeno (30 mmoles), 0,365 g de 4-dimetilaminopiridina (3 mmoles) e 4,65 g de N-acriloil-4-hidroxipiperidina. Adiciona-se uma solução de 6,2 g de diciclo-hexilcarbodiimida (30 mmoles) em 20 cm3 de diclorometano. Agita-se durante 5 minutos a 0°C e, em seguida, durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20“C. A diciclo--hexilureia formada é separada por filtração. 0 filtrado é lavado com 25 cm3 de ácido clorídrico 0,5N, 25 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 25 cm3 de água e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 30°C, obtém-se, com um rendimento de 60%, a N--acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]-piperidina sob a forma de um óleo espesso. A N-acriloil-4-hidroxipiperidina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução agitada, arrefecida a 0°C, de 13,85 g de anidrido acrílico (110 mmoles) em 200 cm3 de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, em 40 minutos, uma solução de 10,11 g de 4-hidroxipiperidina (100 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A solução é agitada durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, em seguida, é neutralizada por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é separada por decantação, lavada 3 vezes com 25 cm3 de água e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura, obtêm-se 7,45 g de N-acriloil-4-hidroxipiperidina cujo ponto de ebulição é de 132°C sob 0,067 kPa. 0 rendimento é de 48%. EXEMPLO 5

Operando como no exemplo 3 prepara-se um polímero no qual o agente de malha é a N-acriloil-(+)-o:-metilbenzilamina e o agente -15- 73 458 ST 90079 de funcionalização é o N-acriloil-3-aminopropanoato de metilo.

Agita-se lentamente, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 12 horas, 1 g do polímero obtido anteriormente em suspensão em 30 cm3 de etilenodiamina recém-destilada. Após filtração, o polímero é lavado abundantemente, com, sucessivamente, etanol e éter e, em seguida, é seco sob pressão reduzida em presença de anidrido fosfórico a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. A uma suspensão, em 10 cm3 de dimetilformamida, de 2,3 g do polímero funcionalizado obtido anteriormente, contendo 1,2 meq/g de funções amina primária, adiciona-se uma solução de 8 mmoles de um sal de benzotriazoliltetrametilurónio (HTBU) e de 2,45 g de 2-[3-(N-carboxietilfenilimino)fenil]propionitrilo (8 mmoles), previamente postos em solução em 20 cm3 de dimetilformamida. Após 5 minutos de agitação, adicionam-se 3 cm3 de trietilamina (21,3 mmoles). A reacção de acoplamento está terminada após 1 hora de agitação (descoloração total do teste de Kaiser). A resina é separada por filtração, lavada 2 vezes com 50 cm3 de dimetilformamida, com 2 vezes 50 cm3 de etanol e com 3 vezes 50 cm3 de éter. Após desracemização por meio de diisopropilamideto de lítio, como se descreveu anteriormente, suspendem-se 3,3 g de resina em 60 cm3 de uma mistura etanol-ácido clorídrico 3N (1-1 em volume). A suspensão é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e é lavada com 3 vezes 30 cm3 de etanol. Os filtrados reunidos são concentrados até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 50 cm3 de éter. A solução orgânica é lavada 2 vezes com 20 cm3 de água. Obtém-se, assim, com um rendimento de 70%, o 2-(3-benzoilfenil)-propionitrilo-R(-) cujo excesso enantiomérico é de 23%. 0 2-[3-(N-carboxietilfenilimino)fenil]propionitrilo pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução de 4,7 g de 2-(3-benzoilfenil)propionitrilo (cetonitrilo) (20 mmoles) em 120 cm3 de tolueno, adicionam-se 5,7 g de cloreto de titânio (T1CI4) (30 mmoles). Arrefece-se até -16- 73 458 ST 90079 uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e, em seguida, faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco durante 1 hora. Deixa-se a temperatura subir até 20 °C e em seguida agita-se durante 15 horas. Adiciona-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio e agita-se durante 1 hora. A fase orgânica, separada por decantação é lavada com 60 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com 60 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas reunidas são lavadas com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas e em seguida secas são concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é destilado sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, com um rendimento de 70%, o 2-(3-feniliminofenil)propionitrilo cujas características são as seguintes:

- P.E.0/13 ^ - 175°C - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13; deslocamentos químicos em ppm): 1,70 (d, CH3); 3,8 (q, CH); 7,3 (m, aromáticos); 9,3 (massivo, NH).

Dissolvem-se 10 mmoles de 2-(3-feniliminofenil)propionitri-lo em 10 cm3 de diclorometano e, em seguida, adicionam-se ll mmoles de cloridrato do éster metílico da jS-alanina. Agita-se durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°c. o cloreto de amónio formado é eliminado por filtração. 0 filtrado é concentrado até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 20 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica separada por decantação é lavada com água e, em seguida, seca. Após concentração até à secura, obtém-se, com um rendimento de 98%, o 2-[3-(N-meto-xicarboniletilfenilimino)fenil]propionitrilo, cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13; deslocamentos químicos em ppm): 1,7 (dd, CH3); 2,6 (t, CH2); 3,6 (m,CH2); 3,8 (s, CH3); 3,9 (m, CH);7,4 (m, aromáticos).

Num reactor de 100 cm3, introduzem-se 10,2 g do produto obtido anteriormente (31,25 mmoles) em 30 cm3 de metanol. -17- 73 458 ST 90079

Adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°Cf 30 cm3 de soda IN. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C ef em seguida, evapora-se o metanol. k fase orgânica residual adicionam-se 60 cm3 de acetato de etilo. A emulsão obtida é levada a pH = 5,5-6,0 por adição de lima solução saturada de ácido cítrico. A fase orgânica, separada por decantação, é lavada com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas e concentradas até à secura. Obtém-se, assim, com um rendimento de 86%, o 2-[3-(N-carboxietilfenil-imino)fenil]propionitrilo. 0 N-acriloil-jS-alaninato de metilo pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução, arrefecida a 0°C, de 23,9 g de cloridrato de alaninato de metilo (0,17 mole) e de 47,7 cm3 de trietilamina (0,34 mole) em 220 cm3 de diclorometano, adicionam-se, gota a gota sob agitação, 15,4 g de cloreto de acriloilo (0,17 mole) em solução em 110 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após evaporação do solvente, o sólido branco obtido é dissolvido em 25 cm3 de água e, em seguida, extracta-se com 3 vezes 100 cm3 de éter. A fase orgânica é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 60%, o N-acriloil-0-alaninato de metilo sob a forma de um óleo amarelo claro cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13? deslocamentos químicos em ppm): 2,55 (t, CH2); 3,4-3,8 (m + s, CH2 e CH30); 5,4-6,5 (m, CH2=CH). EXEMPLO 6 A uma solução agitada de 26 mmoles de anidrido acrílico em 90 cm3 de diclorometano, mantida a 0°C, adiciona-se, gota a gota, agitando, uma solução de 26 mmoles de etanolamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. 0 ácido acrílico libertado é -18- 73 458 ST 90079 neutralizado por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica separada é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém--se assim, com um rendimento de 90%, o N-acriloil-2-aminoetanol. A 20 mmoles de N-acriloil-2-aminoetanol em solução em 20 cm3 de piridina arrefecida a -20°C, adicionam-se, em várias vezes, 20 mmoles de cloreto de tosilo. No final da adição, agita-se durante 3 horas, depois de se ter deixado a temperatura subir até 20°C. A mistura reaccional é vertida numa solução de ácido clorídrico 2N. Extracta-se com tolueno. A fase orgânica separada é seca e concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 89%, o tosilato de N-acriloil-2-aminoetanol que é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica, eluíndo com uma mistura de diclorometano-éter (1-1 em volume). A uma solução, aquecida a 75“C, de 7 mmoles de oxima do cetonitrilo e de 7 mmoles de metilato de sódio em 15 cm3 de dimetilacetamida, adicionam-se 7 mmoles de tosilato de 2-aminoetanol em solução em 10 cm3 de dimetilacetamida. Prossegue-se a agitação a 75°C durante 4 horas. Após evaporação da dimetilacetamida, o resíduo é retomado em diclorometano. A fase orgânica é lavada 2 vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se assim, com um rendimento de 71%, o 2-[3-(2-N-amino-etoxibenzoilimino)fenil]propionitrilo.

Prepara-se, nas condições descritas anteriormente, um polímero no qual o agente de malha é a (+)-α-metilbenzilamina e o agente de funcionalização é o N-acriloil-2-[3-(2-N-aminoetoxi-fenilimino)fenil]propionitrilo.

Após desracemização, nas condições descritas anteriormente, por meio de diisopropilamideto de lítio, a resina (5 g) é suspensa numa solução de ácido pirúvico ou levolínico (5 mmoles) em 23 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida ao refluxo durante 24 horas. Após filtração e lavagem da resina com 20 cm3 de diclorometano, os filtrados reunidos são concentrados até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 80%, o cetonitrilo- —19— 73 458 ST 90079 S( + ). A oxima do cetonitrilo pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução de 50 mmoles de cetonitrilo em 120 cm^ de piridina, adicionam-se 200 mmoles de cloridrato de hidroxilamina. A suspensão obtida é aquecida ao refluxo durante 2 horas. A piridina é eliminada por destilação sob pressão reduzida. 0 óleo residual é retomado em 100 cm^ de ácido clorídrico 2N. Extracta-se com éter. A fase orgânica é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 92%, a oxima do cetonitrilo cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl3; deslocamentos químicos em ppm): 1,7 (d, CH3); 3,7 (q, CH); 7,4 (massivos, aromáticos); 11 (s, N-OH).

Claims

73 458 ST 90079 f-r—gF· £ r,‘"v

-20- REIVINDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de um polímero quiral possuindo um motivo quiral, um motivo de funcionalização que permite a fixação de um ácido sob a forma de éster ou de amida ou de uma cetona sob a forma de imina e de um motivo de reticulação, caracterizado por se efectuar uma copolimerização radicalar de um monómero matricial, de um monómero que origina o motivo quiral, de um monómero que origina o motivo de funcionalização e de um monómero que origina o motivo de reticulação, operando, eventualmente em presença de ultrassons.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: - o motivo quiral ser originado pelas acrilamidas formadas a partir de prolinol e, eventualmente os seus derivados sob a forma de ésteres ou de éteres da função álcool, os 1-amino-l-fenil-etano, os l-N-alquilamino-2-alcoxipropanos, a 2-(pirrolidin-l-il)metil-pirrolidina, o l-amino-l-alquil-2-hidroxietano ou a 4-hidroxi-piperidina, - o motivo de funcionalização ser um motivo quiral funcionalizado ou ser originado por uma acrilamida ou metacrilamida, e - o motivo de reticulação ser originado por monómeros possuindo duas insaturações escolhidos de entre os di-ésteres e as diamidas dos ácidos acrílicos.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: - o motivo quiral ser originado pelo N-acriloilprolinol, cuja função álcool é eventualmente esterifiçada ou eterifiçada, sob a forma R ou sob a forma S, - o motivo de funcionalização ser o motivo quiral funcionalizado ou ser originado por uma acrilamida, e - o motivo de reticulação ser originado pela bis-acriloíl-Ν,Ν'--dimetiletilenodiamina ou pela bis-acriloilpiperazina.
4 - Processo de preparação de ácidos 2-arilpropiónicos -21- 73 458 ST 90079 opti-camente activos e eventualmente de nitrilos correspondentes/ a partir de um derivado pró-quiral de fórmula geral: R I Ar-CH-COOH na qual R representa um átomo de hidrogénio ou o radical metilo e Ar representa ma radical aromático, eventualmente substituído que se fixa sobre um polímero quiral funcionalizado de acordo com as reivindicações 1 a 4, por formação de um éster ou de uma amida, ou, no caso de Ar representar um radical 3-benzoilfenilo ou o nitrilo correspondente, igualmente por formação de uma imina ou de um éter de oxima, caracterizado por: a) se desprotonar o derivado ligado ao polímero quiral com uma base forte, num solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano, b) se proceder à metilação ou à protonação do derivado despro-tonado ligado ao polímero quiral, de forma a criar ou recriar um carbono assimétrico no referido derivado, e em seguida c) se hidrolisar o éster, amida, imina ou éter de oxima, para se obter um ácido 2-arilpropiónico opticamente activo de fórmula geral: CH3 I Ar-CH-COOH na qual Ar é definido como anteriormente, e, eventualmente, em seguida, se necessário, se hidrolisar o nitrilo quiral obtido.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de cetoprofeno-S(+), caracterizado por se desracemizar o cetoprofeno racémico. Lisboa, 26. l£Z. 1991 Por RHÔNE-POULENC RORER S.A. =0 AGEl 0FICIAL=