PT99937A

PT99937A - PROCESS OF PREPARATION OF OPTICALLY ACTIVE POLYMERS

Info

Publication number: PT99937A
Application number: PT99937A
Authority: PT
Inventors: Monique Calmes; Jacques Daunis; Robert Jacquier; Francois Natt
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1990-12-27
Filing date: 1991-12-26
Publication date: 1993-01-29
Also published as: IL100529A0; IE914549A1; FR2671089A1; WO1992012187A1

Description

-3- Λ 73 458 ST 90079-3- Λ 73 458 ST 90079

MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a polímeros quirais que podem ser utilizados para desracemizar um ácido 2-arilpropiónico racémico ou para passar de um enantiómero a outro, assim como a um processo de síntese ou de desracemização de ácidos 2-aril-propiónicos utilizando esses polímeros.The present invention relates to chiral polymers that can be used to de-romise a racemic 2-arylpropionic acid or to change from one enantiomer to another, as well as to a process of the synthesis or de -racemization of 2-aryl-propionic acids using these polymers.

Os polímeros quirais de acordo com o invento, que são obtidos por copolimerização radicalar matricial de um monómero quiral, de um agente de funcionalização, que pode ser um agente quiral funcionalizado, e de um agente de reticulação, comportando um motivo quiral, um motivo de funcionalização e um motivo de reticulação. 0 motivo quiral representa, expresso em moles, uma percentagem importante que varia com as características químicas do motivo quiral. Quando o motivo quiral não apresenta sítios que podem formar ligações de hidrogénio intramoleculares com um outro motivo quiral, é desejável que o motivo quiral represente pelo menos 70% da totalidade dos motivos. Quando o motivo quiral apresenta sítios que podem formar ligações de hidrogénio entre dois motivos quirais, a percentagem pode ser significativamente inferior.The chiral polymers according to the invention, which are obtained by the matrix radical copolymerization of a chiral monomer, a functionalizing agent, which may be a chiral functionalized agent, and a crosslinking agent, comprising a chiral motif, a motif of functionalization and a crosslinking motif. The chiral motif represents, in moles, a significant percentage that varies with the chemical characteristics of the chiral motif. When the chiral motif does not have sites that can form intramolecular hydrogen bonds with another chiral motif, it is desirable that the chiral motif represents at least 70% of all motifs. When the chiral motif has sites that can form hydrogen bonds between two chiral motifs, the percentage may be significantly lower.

Um motivo quiral particularmente conveniente é escolhido de entre os que são obtidos por polimerização de monómeros quirais que apresentam uma insaturação.A particularly convenient chiral motif is chosen from those obtained by polymerization of chiral monomers which exhibit unsaturation.

Os monómeros quirais podem ser obtidos por enxerto de um grupo portador de insaturação em grupos quirais. Como monómeros quirais podem ser citados os monómeros obtidos por amidificação ou esterificação dos ácidos acrílicos, eventualmente substituídos, por meio de moléculas opticamente activas cujo carbono assimétrico não esteja muito impedido.Chiral monomers can be obtained by grafting a group carrying unsaturation into chiral groups. As chiral monomers, monomers obtained by amidification or esterification of the optionally substituted acrylic acids can be mentioned by optically active molecules whose asymmetric carbon is not very impeded.

Como monómeros quirais podem ser igualmente citados os monómeros obtidos por preparação de ésteres de enol a partir de <</As chiral monomers, the monomers obtained by the preparation of enol esters can also be mentioned from <

Ui' 73 458 ,ST 90079 -4-ácidos opticamente activos ou de éteres de enol a partir de álcoois opticamente activos. É preferível que, no monómero quiral que origina o motivo quiral, a dupla ligação esteja próxima do carbono assimétrico. Mais particularmente, o número de átomos de carbono entre a dupla ligação e o centro quiral é inferior a 5 e é, de preferência, igual a 2 ou 3.Optically active acids or enol ether ethers are prepared from optically active alcohols. It is preferred that in the chiral monomer which gives rise to the chiral motif, the double bond is close to the asymmetric carbon. More particularly, the number of carbon atoms between the double bond and the chiral center is less than 5 and is preferably 2 or 3.

Além disso, é vantajoso que o motivo quiral apresente pelo menos uma função portadora de hidrogénio, capaz de formar ligações de hidrogénio com um outro motivo quiral da mesma natureza. A função portadora de hidrogénio é escolhida de entre as funções álcool, fenol, ácido, amida ou amina.In addition, it is advantageous if the chiral motif exhibits at least one hydrogen carrier function capable of forming hydrogen bonds with another chiral motif of the same nature. The hydrogen carrier function is chosen from the alcohol, phenol, acid, amide or amine functions.

De entre os motivos quirais particularmente convenientes podem ser citadas a acrilamidas formadas a partir das aminas seguintes: - o prolinol, e eventualmente os seus derivados sob a forma de ésteres ou éteres da função álcool, - os l-amino-l-feniletano tal como a α-metilbenzilamina ou o 1--N-metilamino-l-feniletano, - os l-N-alquilamino-2-alcoxipropanos, - a 2-(pirrolidin-l-il)metilpirrolidina, - o l-amino-l-alquil-2-hidroxietano ou a 4-hidroxipiperidina.Among the particularly convenient chiral motifs may be mentioned the acrylamides formed from the following amines: prolinol, and optionally derivatives thereof in the form of esters or ethers of the alcohol function, 1-amino-1-phenylethane such as α-methylbenzylamine or 1-N-methylamino-1-phenylethane, the N-alkylamino-2-alkoxypropanes, 2- (pyrrolidin-1-yl) methylpyrrolidine, 1-amino- 2-hydroxyethane or 4-hydroxypiperidine.

Geralmente, é vantajoso que o monómero quiral que origina o motivo quiral tenha um peso molecular pelo menos igual a 200 e de preferência pelo menos igual a 150. 0 monómero que tem o motivo de funcionalização é geralmente uma acrilamida ou metacrilamida. -5- 73 458 ST 90079Generally, it is advantageous if the chiral monomer originating the chiral motif has a molecular weight of at least 200 and preferably at least 150. The monomer having the functionalization motif is generally acrylamide or methacrylamide. -5- 73 458 ST 90079

Contudo, é possível que o motivo quiral desempenhe também o papel de motivo de funcionalização, por exemplo, quando o motivo quiral comporta uma função álcool reactiva, como no caso do prolinol.However, it is possible that the chiral motif also plays the role of functionalization motif, for example, when the chiral motif has an alcohol reactive function, as in the case of prolinol.

Os motivos de funcionalização são obtidos a partir de monómeros de funcionalização em condições análogas às utilizadas para a obtenção de motivos quirais. É particularmente vantajoso que o polímero quiral de acordo com o presente invento comporte igualmente um motivo de reticulação. O motivo de reticulação é geralmente proveniente de um monómero contendo, em geral, duas insaturações. Por exemplo, é vantajoso utilizar os di-ésteres ou as di-amidas dos ácidos acrílicos. Mais particularmente, o agente de reticulação é escolhido de entre a bis-acriloíl-N,N/-dimetiletilenodiamina e a bis-acriloilpiperazina. A matriz é geralmente proveniente de um monómero possuindo uma insaturação tal como um derivado N-acroilado de uma amina secundária como a pirrolidina. A preparação do polímero de acordo com o invento é realizada de acordo com técnicas conhecidas. Geralmente, efectua-se uma copolimerização radicalar, em presença de azo-di-isobutironitrilo ou de persulfato de amónio. Pode ser vantajoso efectuar a copolimerização num banho de ultrassons.Functionalization motifs are obtained from functionalisation monomers under conditions analogous to those used to obtain chiral motifs. It is particularly advantageous if the chiral polymer according to the present invention also comprises a crosslinking motif. The crosslinking motif is generally from a monomer containing, in general, two unsaturations. For example, it is advantageous to use the di-esters or the di-amides of the acrylic acids. More particularly, the crosslinking agent is selected from bis-acryloyl-N, N-dimethylethylenediamine and bis-acryloylpiperazine. The matrix is generally derived from a monomer having an unsaturation such as an N-acroylated derivative of a secondary amine such as pyrrolidine. The preparation of the polymer according to the invention is carried out according to known techniques. Generally, a radical copolymerization is carried out in the presence of azo diisobutyronitrile or ammonium persulfate. It may be advantageous to carry out the copolymerization on an ultrasonic bath.

Os polímeros quirais de acordo com o presente invento permitem a síntese assimétrica, a desracemização e a inversão óptica, dependendo o isómero óptico obtido da escolha da forma R ou S do monómero quiral. 0 presente invento tem também como objecto um processo de síntese assimétrica, sobre suporte, de ácidos 2-arilpropiónicos e eventualmente de nitrilos correspondentes, a partir de um derivado pró-quiral de fórmula geral: -6 73 458 ST 90079The chiral polymers according to the present invention enable asymmetric synthesis, decyrmemization and optical inversion, depending on the optical isomer obtained from the choice of the R or S form of the chiral monomer. The present invention also relates to an asymmetric, supported on-carrier synthesis process of 2-arylpropionic acids and, if appropriate, corresponding nitriles, from a pro-chiral derivative of the general formula: - 6 73 458 ST 90079

RR

II

Ar-CH-COOH (I) na qual R representa um átomo de hidrogénio ou o radical metilo e Ar representa um radical aromático tal que o ácido de fórmula geral (I), na qual R representa o radical metilo, é o cetoprofeno, o naproxeno, o ibuprofeno, o suprofeno, fenoprofeno, ou benoxaprofeno, o carprofeno, o cicloprofeno, o pirprofeno, o flurbiprofeno, e o fluprofeno que se fixa, por formação de um éster ou de uma amida ou, no caso particular do cetoprofeno ou do nitrilo correspondente, igualmente por formação de uma imina ou de um éter de oxima, sobre um polímero quiral funcionalizado, caracterizado por: a) numa primeira etapa, se desprotonar o derivado ligado ao polímero quiral, com uma base forte, num solvente aprótico, de preferência polar, tal como o tetra-hidrofurano, b) numa segunda etapa, se proceder à metilação ou à protonação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral, de forma a criar ou recriar um carbono assimétrico no referido derivado, e c) numa terceira etapa, se efectuar uma hidrólise do éster, da amida ou da imina ou éter de oxima, para se obter um ácido 2--arilpropiónico opticamente activo de fórmula geral: ch3Ar-CH-COOH (I) in which R represents a hydrogen atom or the methyl radical and Ar represents an aromatic radical such that the acid of formula (I) in which R represents the methyl radical is ketoprofen, naproxen, ibuprofen, suprofen, fenoprofen, or benoxaprofen, carprofen, cycloprofen, pirprofen, flurbiprofen, and fluprofen which is fixed by formation of an ester or an amide or, in the particular case of ketoprofen or nitrile derivative, also by the formation of an imine or an oxime ether, on a chiral functionalized polymer, characterized in that: a) in a first step, the chiral polymer-bound derivative is deprotonated with a strong base in an aprotic solvent of b) in a second step, the methylation or protonation of the deprotonated derivative linked to the chiral polymer is created so as to create or recreate an asymmetric carbon in said derivative, and c) in a third step. the ester, amide or imine hydrolysis or oxime ether is effected to give an optically active 2-arylpropionic acid of general formula:

II

Ar-CH-COOH (II) na qual Ar é definido como anteriormente, eventualmente, se necessário, depois hidrólise do nitrilo quiral obtido.Ar-CH-COOH (II) in which Ar is as defined above, if necessary if necessary, then hydrolysis of the obtained chiral nitrile.

Geralmente, a fixação do ácido de fórmula geral (I) sobre o polímero quiral é efectuada sob condições suaves. Por exemplo a -7- 73 458 ST 90079 fixação pode ser efectuada por esterificação quer em presença de um reagente de acoplamento, tal como a diciclo-hexilcarbo-diimida, e de um aditivo, tal como N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzotriazolo ou 4-dimetilaminopiridina, quer fazendo reagir um anidrido misto obtido por acção de um éster de um ácido clorocarboxílico ou de um cloreto de difenilfosfonilo.A fixação do ácido de fórmula geral (I) também pode ser efectuada por acção de sal de césio num motivo de funcionalização possuindo um resto bromometilo.Generally, the setting of the acid of general formula (I) on the chiral polymer is effected under mild conditions. For example, the attachment may be effected by esterification either in the presence of a coupling reagent, such as dicyclohexylcarbodiimide, and of an additive, such as N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzotriazole or 4 -dimethylaminopyridine or by reacting a mixed anhydride obtained by the action of an ester of a chlorocarboxylic acid or a diphenylphosphonyl chloride. The acid of formula (I) can also be attached by the action of cesium salt in a functionalization motif having a bromomethyl residue.

No caso do cetoprofeno, a fixação do ácido ou do nitrilo correspondente sobre o polímero quiral, pela função cetona, pode ser realizada quer pela formação de uma imina com a função amina terminal do braço suporte quer pela formação de ima função éter de oxima entre a função álcool do braço suporte e a oxima do cetoprofeno ou do nitrilo correspondente. A formação da imina também pode ser realizada fazendo reagir a imina do cetoprofeno ou do cetonitrilo com a função amina de uma cadeia aminocarboxílica e, em seguida, fixando o ácido obtido sobre o suporte, sob a forma de éster ou de amida. A formação da oxima também pode ser realizada fazendo reagir a oxima do cetoprofeno ou do cetonitrilo com um éster reactivo, tal como um tosilato, que está fixado sobre o agente de funcionalização ou que permite a fixação do éter de oxima sobre o agente de funcionalização.In the case of ketoprofen, the attachment of the corresponding acid or nitrile on the chiral polymer by the ketone function can be carried out either by the formation of an imine with the terminal amine function of the support arm or by the formation of an oxime ether function between the alcohol function of the support arm and the oxime of ketoprofen or the corresponding nitrile. The formation of the imine can also be carried out by reacting the imine of the ketoprofen or the ketonitrile with the amine function of an aminocarboxylic chain and then fixing the acid obtained on the support in the ester or amide form. The oxime formation may also be carried out by reacting the oxime of ketoprofen or ketonitrile with a reactive ester, such as a tosylate, which is attached to the functionalizing agent or which allows the oxime ether to be attached to the functionalizing agent.

Também pode ser vantajoso fazer reagir ácido 2-arilpro-piónico, eventualmente sob a forma de nitrilo no caso do cetoprofeno, com o agente de funcionalização, antes da copolimerização radicalar.It may also be advantageous to react 2-arylpropionic acid, optionally in the form of nitrile in the case of ketoprofen, with the functionalizing agent, prior to the radical copolymerization.

Como base forte utilizada para efectuar a desprotonação, podem citar-se os amidetos (diisopropilamideto de lítio, tetrametilpiperideto de lítio, hexametildisilazano litiado), os alquiletos de lítio (butil-lítio) ou os alcoolatos (t.butilato de potássio). -8- 73 458 ST 90079As the strong base used to effect deprotonation, there may be mentioned amidides (lithium diisopropylamide, lithium tetramethylpiperidide, lithium hexamethyldisilazane), lithium (butyl lithium) alkylates or alcoholates (potassium t-butylate). -8- 73 458 ST 90079

De acordo com um modo de realização preferido do processo de acordo com o invento, a protonação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral é efectuada por adição de uma fonte, aguiral ou quiral, de protões, tal como água, um álcool, um ácido mineral ou orgânico ou a hidroxipinanona-(S,S,S) ou (R,R,R).According to a preferred embodiment of the process according to the invention, protonation of the deprotonated derivative bound to the chiral polymer is effected by the addition of a proton or chiral source, such as water, an alcohol, a mineral acid (S, S, S) or (R, R, R) -hydroxypinone.

De acordo com um modo de realização preferido do processo de acordo com o invento, a alquilação do derivado desprotonado ligado ao polímero quiral é efectuada por meio de um halogeneto de metilo (cloreto, brometo, iodeto). A hidrólise é, geralmente, efectuada por meio de uma solução aquosa de um ácido mineral (ácido clorídrico) ou orgânico ou de uma base (soda ou potassa) sob condições não racemizantes.According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the alkylation of the deprotonated derivative linked to the chiral polymer is effected by means of a methyl halide (chloride, bromide, iodide). The hydrolysis is generally effected by means of an aqueous solution of a mineral acid (hydrochloric acid) or organic or a base (soda or potash) under non-racemic conditions.

Para se obter, com o processo do presente invento, um ou outro dos dois enantiómeros de um ácido 2-arilpropiónico, escolhe-se, conforme o enantiómero desejado, o polímero quiral contendo um dos dois isómeros S ou R do motivo quiral.In order to obtain one or the other of the two enantiomers of a 2-arylpropionic acid by the process of the present invention, the chiral polymer containing one of the two S or R isomers of the chiral moiety is chosen according to the desired enantiomer.

Os exemplos que se seguem, dados a título não limitativo, ilustram o presente invento. EXEMPLO 1 A - Preparação do polímero quiralThe following examples, given by way of non-limitation, illustrate the present invention. EXAMPLE 1 A - Preparation of Chiral Polymer

Em 35 cm3 de etanol, introduzem-se 10 imoles de bis-acri-loíl-N,N,-dimetiletilenodiamina (1,96 g), 20 mmoles de 1-acri-loilprolinol-(S) (3,1 g) e 70 mmoles de N-acriloilpirrolidina (2,75 g). Adiciona-se 0,45 g de persulfato de amónio em 4 cm3 de água e 0,7 g de tetrametiletilenodiamina. Agita-se. Ao fim de 10 minutos, aquece-se a solução e retoma-se em massa. Após arrefecimento, o produto é lavado 3 vezes com 100 cm3 de água, 3 vezes com 100 cm3 de álcool e 3 vezes com 100 cm3 de éter. A massa sólida é moída e peneirada. Obtém-se, com um rendimento de -9- 73 458 ST 90079 90%, o polímero quiral cuja carga é de 1,4 meq de função álcool por grama de polímero. A bis-acriloíl-N,N,-dimetiletilenodiamina pode ser preparada da seguinte maneira:Into 35 cc of ethanol, 10 mmol of bis-acryloyl-N, N-dimethylethylenediamine (1.96 g), 20 mmol of 1-acryloylprolinol- (S) (3.1 g) are introduced and 70 mmol of N-acryloylpyrrolidine (2.75 g). 0.45 g of ammonium persulfate in 4 cm 3 of water and 0.7 g of tetramethylethylenediamine are added. Stir. After 10 minutes, the solution is warmed and taken up in bulk. After cooling, the product is washed 3 times with 100 cm 3 of water, 3 times with 100 cm 3 of alcohol and 3 times with 100 cm 3 of ether. The solid mass is milled and sieved. The chiral polymer is obtained in a yield of from 9% to 80% by weight, and the charge is 1.4 meq of alcohol per gram of polymer. Bis-acryloyl-N, N, -dimethylethylenediamine can be prepared in the following manner:

Num balão de três tubuladuras de 250 cm3, contendo uma solução, mantida a 0°C, de 10,6 cm3 de N,N'-dimetiletileno-diamina (100 mmoles) e de 28,6 cm3 de trietilamina (200 mmoles) em 150 cm3 de diclorometano, adiciona-se, em cerca de 1 hora e 30 minutos, uma solução de 16,16 cm3 de cloreto de acriloílo (200 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida durante 2 horas ao refluxo e, em seguida, após arrefecimento a uma temperatura de 20"C, é agitada durante mais 12 horas. O cloridrato de trietilamina formado é separado por filtração. Após concentração do filtrado sob pressão reduzida a uma temperatura próxima de 30°C, o resíduo é destilado sob pressão reduzida. Obtêm-se, assim, com um rendimento de 52%, 10 g de bis-acriloíl-N,N'-dimetiletilenodiamina cujas características são as seguintes: “ p-E*0,04kPa = 144°cIn a 250 cm3 three-necked flask containing a solution maintained at 0 ° C of 10.6 cm @ 3 of N, N'-dimethylethylene diamine (100 mmoles) and 28.6 cm @ 3 of triethylamine (200 mmoles) in 150 cm @ 3 of dichloromethane, a solution of 16.16 cm @ 3 of acryloyl chloride (200 mmoles) in 50 cm @ 3 of dichloromethane is added in about 1 hour and 30 minutes. The mixture is heated at reflux for 2 hours, and then, after cooling to a temperature of 20 ° C, is stirred for a further 12 hours. The triethylamine hydrochloride formed is separated by filtration. After concentration of the filtrate under reduced pressure at a temperature in the region of 30øC, the residue is distilled under reduced pressure. 10 g of bis-acryloyl-N, N'-dimethylethylenediamine are thus obtained in 52% yield. The characteristics are as follows: p-E * 0.04kPa = 144 ° C

- P.F. = 27-29°C A N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução agitada de anidrido acrílico (26 mmoles) em 90 cm3 de diclorometano a 0°C, adiciona-se, gota a gota, agitando, uma solução de 2(S)-hidroximetilpirrolidina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20"C. O ácido acrílico libertado é neutralizado por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração até à secura, obtém-se, com um rendimento de 92%, a N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina, sob a forma de um óleo que cristaliza em éter. -10- 73 458 ST 90079 A N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina assim obtida apresenta as seguintes características:(S) -hydroxymethylpyrrolidine can be prepared as follows: To a stirred solution of acrylic anhydride (26 mmoles) in 90 cm @ 3 of dichloromethane at 0 ° C is added, A solution of 2 (S) -hydroxymethylpyrrolidine in 20 cm @ 3 of dichloromethane was added dropwise with stirring. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The liberated acrylic acid is neutralized by adding 20 cc of 3N soda. The organic phase is dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness, N-acryloyl-2 (S) -hydroxymethylpyrrolidine is obtained in 92% yield as an oil which crystallizes from ether. The N-acryloyl-2 (S) -hydroxymethylpyrrolidine thus obtained has the following characteristics:

- P.F. = 47°C - Poder rotatório: [a]D = -34° (c = 1? tolueno). B - Fixação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (cetopro-feno) A 3 equivalentes de N-hidroxibenzotriazolo em 8 cm3 de dimetilformamida, adicionam-se 3 equivalentes de cetoprofeno em 8 cm3 de dimetilformamida e, em seguida, após arrefecimento a 0eC, 3 equivalentes de diciclo-hexilcarbodiimida em 8 cm3 de dimetilformamida. Mantém-se a solução durante 5 minutos a 0°C e, em seguida, adiciona-se então a uma suspensão de 4 g de polímero obtido anteriormente em 25 cm3 de dimetilformamida contendo 3 equivalentes de N-metilmorfolina. Agita-se durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. O sólido é separado por filtração, lavado com dimetilformamida, com álcool e com éter. Após secagem, obtêm-se 4,7 g de polímero enxertado. C - A uma suspensão de 4,7 g do polímero enxertado obtido anteriormente em 50 cm3 de tetra-hidrofurano, arrefecida a 0°C e mantida sob atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 18 mmoles de diisopropilamideto de lítio em 50 cm3 de tetra-hidrofurano. Agita-se durante 2 horas a 0°C e, em seguida, adicionam-se 12 mmoles de água em solução em tetra-hidrofurano. Agita-se durante 30 minutos, filtra-se e lava-se 2 vezes com tetra-hidrofurano. Os filtrados são concentrados até à secura sob pressão reduzida e, em seguida, retomados com uma mistura de água-dimetilformamida (1-1 em volume). Após acidificação com ácido clorídrico e extracção com éter, secagem e concentração sob pressão reduzida, obtém-se o cetoprofeno-R(-) cujo poder rotatório é: [a]20D = -23,8° (c = 0,42; etanol). -11- 73 458 ST 90079 EXEMPLO 2- MP = 47 ° C - Rotational power: [α] D = -34 ° (c = 1% toluene). B - Fixation of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (ketoprofen) To 3 equivalents of N-hydroxybenzotriazole in 8 cm @ 3 of dimethylformamide is added 3 equivalents of ketoprofen in 8 cm @ 3 of dimethylformamide and then, after cooling at 0 ° C, 3 equivalents of dicyclohexylcarbodiimide in 8 cm @ 3 of dimethylformamide. The solution is maintained for 5 minutes at 0 ° C and then added to a suspension of 4 g of polymer obtained above in 25 cm @ 3 of dimethylformamide containing 3 equivalents of N-methylmorpholine. Stir for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The solid is separated by filtration, washed with dimethylformamide, alcohol and ether. After drying, 4.7 g of grafted polymer is obtained. To a suspension of 4.7 grams of the grafted polymer obtained above in 50 cm @ 3 of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C and maintained under a nitrogen atmosphere is added dropwise a solution of 18 mmol of diisopropyl amide of lithium in 50 cm @ 3 of tetrahydrofuran. Stir for 2 hours at 0 ° C and then add 12 mmol of water in tetrahydrofuran solution. Stir for 30 minutes, filter and wash 2 times with tetrahydrofuran. The filtrates are concentrated to dryness under reduced pressure and then taken up with a mixture of water-dimethylformamide (1: 1 by volume). After acidification with hydrochloric acid and extraction with ether, drying and concentration under reduced pressure, ketoprofen-R (-) is obtained whose rotational power is: [Î ±] 20D = -23.8Â ° (c = 0.42, ethanol ). 73 458 ST 90079 EXAMPLE 2

Operando como no exemplo 1, mas substituindo N-acriloil-prolinol-(S) por N-acriloilprolinol-(R), obtém-se o cetoprofeno--S(+). EXEMPLO 3 A - Preparação do polímero quiral 0 polímero quiral pode ser preparado de acordo com um dos métodos seguintes:Operating as in example 1, but substituting N-acryloyl prolinol- (S) for N-acryloylprolinol- (R), ketoprofen-S (+) is obtained. EXAMPLE 3 A - Preparation of the chiral polymer The chiral polymer may be prepared according to one of the following methods:

Primeiro método; Num erlenmeyer de 100 cm3, introduz-se primeiro uma solução de N-acriloil-a-metilbenzilamina (57 mmoles), de N--acriloil-4-hidroxipiperidina (17 mmoles) e de 1,63 g de bis--acriloíl~N,N'-dimetiletilenodiamina (8 mmoles) em 27 cm3 de etanol, e, em seguida, uma solução de 0,374 g de persulfato de amónio (1,64 mmoles) em 3 cm3 de água e por fim 0,57 g tetrametilenodiamina (5 mmoles). O erlenmeyer é colocado num banho de ultrassons (potência: 100 W; frequência 35 KHz) durante 4 minutos. 0 gel amarelo claro obtido é separado por filtração, lavado sucessivamente com 3 vezes 100 cm3 de água, 3 vezes 100 cm3 de uma mistura etanol-água (1-1 em volume), 3 vezes 100 cm3 de etanol e, em seguida, 3 vezes 100 cm3 de éter eílico. Após secagem sob pressão reduzida, o pó obtido é peneirado para só reter as partículas cujo tamanho está compreendido entre 0,08 e 0,2 mm. Obtém-se, assim, com um rendimento de 90%, o polímero quiral cuja taxa teórica de funcionalização é de 1,2 meq por grama.First method; A solution of N-acryloyl-Î ± -methylbenzylamine (57 mmol), N-acryloyl-4-hydroxypiperidine (17 mmol) and 1.63 g of bis-acryloyl- N, N'-dimethylethylenediamine (8 mmol) in 27 cm @ 3 of ethanol, and then a solution of 0.374 g of ammonium persulfate (1.64 mmoles) in 3 cm @ 3 of water and finally 0.57 g of tetramethylenediamine ( 5 mmol). The Erlenmeyer flask is placed in an ultrasonic bath (power: 100 W, frequency 35 KHz) for 4 minutes. The obtained light yellow gel is separated by filtration, washed successively with 3 times 100 cm 3 of water, 3 times 100 cm 3 of an ethanol-water (1-1 by volume) mixture, 3 times 100 cm 3 of ethanol and then 3 times 100 cm 3 of ethyl ether. After drying under reduced pressure, the obtained powder is sieved to only retain the particles whose size is between 0.08 and 0.2 mm. Thus, in a yield of 90%, the chiral polymer is obtained whose theoretical functionalization rate is 1.2 meq per gram.

Secrundo método: Num erlenmeyer de 100 cm3, introduz-se primeiro uma solução do agente de malha (57 mmoles), do agente de funcionalização (17 mmoles) e de 1,63 g de bis-acriloíl-Ν,Ν'--dimetiletilenodiamina (8 mmoles) em 30 cm3 de tetra-hidro-furano, e, em seguida, uma solução de 1,35 g de azo-bis-iso-butironitrilo (8,2 mmoles) em 10 cm3 de tetra-hidrofurano. A solução é aquecida lentamente até ao refluxo do tetra-hidro- -12- 73 458 ST 90079 furano (64-65°C) e, cm seguida, colocada, a esta temperatura, durante 15 minutos num banho de ultrassons. Deixa-se arrefecer durante 1 hora, e, em seguida, filtra-se o gel obtido que é tratado sob condições idênticas às descritas no primeiro método. Obtém-se, assim, com um rendimento de 90%, o polímero quiral cuja taxa teórica de funcionalização é de 1,2 meq/g. B - Fixação do ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico (cetopro-feno) A uma solução agitada de 3,81 g de cetoprofeno (15 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano, adicionam-se 2,03 g de hidroxi-benzotriazolo (15 mmoles), e, em seguida, 3,1 g de diciclo-hexilcarbodiimida (15 mmoles). Após uma hora de agitação a uma temperatura próxima de 20°C, a diciclo-hexilureia é separada por filtração sob atmosfera de azoto. O filtrado é transvazado para um reactor contendo 10 g de polímero quiral funcionalizado a 1,2 meq/g em suspensão em 50 cm3 de diclorometano. Após 10 minutos de agitação, adicionam-se 1,93 g de diisopropiletilamina (20 mmoles) e, em seguida, prossegue-se a agitação durante 24 horas sob atmosfera de azoto, a uma temperatura próxima de 20"C. A resina separada é lavada sucessivamente com água, etanol e éter. Após secagem, obtêm-se 12 g de resina, o que corresponde a um rendimento de esterificação de 80%. C - A uma suspensão agitada de 6 g da resina obtida anteriormente em 100 cm3 de tetra-hidrofurano mantido a -50°C, adiciona-se, em 30 minutos, a quantidade necessária de uma solução 0,5N de diisopropilamideto de lítio em tetra-hidro-furano. Deixa-se a temperatura subir até próximo de 20“C. Em seguida deixa-se arrefecer a suspensão a 0°C e, em seguida, adiciona-se, lentamente, em 20 minutos, uma mistura de 10 cm3 de água (0,55 mmole) e de 30 cm3 de tetra-hidrof urano. A suspensão é agitada durante 30 minutos a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e lavada sucessivamente com tetra-hidrofurano, água, álcool e éter.Second method: In a 100 cm 3 Erlenmeyer flask, a solution of the knitted agent (57 mmoles), the functionalizing agent (17 mmoles) and 1.63 g of bis-acryloyl-Î ±, Î'-dimethylethylenediamine (8 mmol) in 30 cm @ 3 of tetrahydrofuran, and then a solution of 1.35 g of azo-bis-iso-butyronitrile (8.2 mmol) in 10 cm @ 3 of tetrahydrofuran. The solution is slowly heated to refluxing the tetrahydrofuran (64-65 ° C) and then placed at this temperature for 15 minutes in an ultrasonic bath. It is allowed to cool for 1 hour, and then the obtained gel is filtered which is treated under conditions similar to those described in the first method. Thus, in a yield of 90%, the chiral polymer is obtained whose theoretical functionalization rate is 1.2 meq / g. B - Fixation of 2- (3-benzoylphenyl) propionic acid (ketoprofen) To a stirred solution of 3.81 g of ketoprofen (15 mmoles) in 50 cm @ 3 of dichloromethane is added 2.03 g of hydroxybenzotriazole (15 mmol), and then 3.1 g of dicyclohexylcarbodiimide (15 mmol). After one hour of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, dicyclohexylurea is separated by filtration under a nitrogen atmosphere. The filtrate is transferred to a reactor containing 10 g of chiral polymer functionalized at 1.2 meq / g in suspension in 50 cm @ 3 of dichloromethane. After stirring for 10 minutes, diisopropylethylamine (1.93 g) (20 mmol) is added and the stirring is continued for 24 hours under a nitrogen atmosphere at a temperature in the region of 20 ° C. The separated resin is washed successively with water, ethanol and ether. After drying, 12 g of resin is obtained, which corresponds to an esterification yield of 80%. To a stirred suspension of 6 g of the resin obtained above in 100 cm @ 3 of tetrahydrofuran maintained at -50 ° C is added in 30 minutes the required amount of a 0.5N solution of lithium diisopropylamide in tetra -hydrofuran. The temperature is allowed to rise to about 20 ° C. The suspension is then allowed to cool to 0Â ° C and then a mixture of 10 cm @ 3 of water (0.55 mmol) and 30 cm @ 3 of tetrahydrofuran is added slowly over 20 minutes. The suspension is stirred for 30 minutes at a temperature in the region of 20 ° C. The resin is separated by filtration and washed successively with tetrahydrofuran, water, alcohol and ether.

A resina obtida acima é suspensa numa solução de soda 0,05N -13- 73 458 ST 90079 numa mistura de isopropanol/água (70/30 em volume) e, em seguida, agitada durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e em seguida lavada sucessivamente com isopropanol, água, etanol e éter. Os solventes de lavagem são reunidos e, em seguida, concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é dissolvido em 100 cm^ de água e o pH é ajustado a 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. A fase aquosa é extractada 4 vezes com 20 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida, obtém-se 0,56 g de cetoprofeno-S(t) cujo excesso enantiomérico é de 49%. A N-acriloil-a-metilbenzilamina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução arrefecida a 0°C de 11,3 g de anidrido acrílico (90 mmoles) em 30 cm3 de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, em 30 minutos, uma solução de 9,7 g de a--metilbenzilamina (80 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A solução é agitada durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e e, em seguida, neutralizada por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é separada por decantação, lavada 3 vezes com 25 cm3 de água e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida, a uma temperatura próxima de 25°C, obtêm-se, 12,75 g de N--acriloil-a-metilbenzilamina sob a forma de um pó branco que funde a 82-83°C. O rendimento é de 91%. EXEMPLO 4The resin obtained above is suspended in a solution of soda 0.05N-13-73-458 ST 90079 in a mixture of isopropanol / water (70/30 by volume) and then stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C . The resin is separated by filtration and then washed successively with isopropanol, water, ethanol and ether. The washing solvents are pooled and then concentrated under reduced pressure. The residue obtained is dissolved in 100 cm 3 of water and the pH is adjusted to 1 by the addition of concentrated hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted 4 times with 20 cm @ 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 0.56 g of ketoprofen-S (t) is obtained whose enantiomeric excess is 49%. The N-acryloyl-Î ± -methylbenzylamine can be prepared in the following manner: To a 0Â ° C cooled solution of 11.3 g of acrylic anhydride (90 mmoles) in 30 cm @ 3 of dichloromethane is added dropwise in 30 minutes, a solution of 9.7 g of α-methylbenzylamine (80 mmol) in 50 cm @ 3 of dichloromethane. The solution is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20øC and then quenched by the addition of 20 cm 3 of 3N soda. The organic phase is separated by decanting, washed 3 times with 25 cm @ 3 of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure at a temperature in the region of 25øC, 12.75 g of N-acryloyl-Î ± -methylbenzylamine are obtained as a white powder melting at 82-83øC ° C. The yield is 91%. EXAMPLE 4

Operando como no exemplo 3 mas utilizando, como agente de malha, N-acriloil-2(S)-hidroximetilpirrolidina e, como agente de funcionalização, N-acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]-piperidina, obtém-se o cetoprofeno-R(-) cujo excesso enantiomérico é de 30%. -14- 73 458 ST 90079 A N-acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]piperidina pode ser preparada da seguinte maneira:Operating as in example 3 but using as the mesh agent N-acryloyl-2 (S) -hydroxymethylpyrrolidine and, as functionalizing agent, N-acryloyl-4- [2- (3-benzoylphenyl) propionyloxy] piperidine, obtains ketoprofen-R (-) whose enantiomeric excess is 30%. N-acryloyl-4- [2- (3-benzoylphenyl) propionyloxy] piperidine can be prepared in the following manner:

Num balão contendo 100 cm3 de diclorometano arrefecido a 0°C, dissolve-se sucessivamente 7,62 g de cetoprofeno (30 mmoles), 0,365 g de 4-dimetilaminopiridina (3 mmoles) e 4,65 g de N-acriloil-4-hidroxipiperidina. Adiciona-se uma solução de 6,2 g de diciclo-hexilcarbodiimida (30 mmoles) em 20 cm3 de diclorometano. Agita-se durante 5 minutos a 0°C e, em seguida, durante 3 horas a uma temperatura próxima de 20“C. A diciclo--hexilureia formada é separada por filtração. 0 filtrado é lavado com 25 cm3 de ácido clorídrico 0,5N, 25 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e 25 cm3 de água e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 30°C, obtém-se, com um rendimento de 60%, a N--acriloil-4-[2-(3-benzoilfenil)propioniloxi]-piperidina sob a forma de um óleo espesso. A N-acriloil-4-hidroxipiperidina pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução agitada, arrefecida a 0°C, de 13,85 g de anidrido acrílico (110 mmoles) em 200 cm3 de diclorometano, adiciona-se, gota a gota, em 40 minutos, uma solução de 10,11 g de 4-hidroxipiperidina (100 mmoles) em 50 cm3 de diclorometano. A solução é agitada durante 15 horas a uma temperatura próxima de 20°C e, em seguida, é neutralizada por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica é separada por decantação, lavada 3 vezes com 25 cm3 de água e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio. Após filtração e concentração até à secura, obtêm-se 7,45 g de N-acriloil-4-hidroxipiperidina cujo ponto de ebulição é de 132°C sob 0,067 kPa. 0 rendimento é de 48%. EXEMPLO 5Into a flask containing 100 cm @ 3 of dichloromethane cooled to 0 ° C, 7.62 g of ketoprofen (30 mmol), 0.365 g of 4-dimethylaminopyridine (3 mmoles) and 4.65 g of N-acryloyl-4- hydroxypiperidine. A solution of 6.2 g of dicyclohexylcarbodiimide (30 mmol) in 20 cm @ 3 of dichloromethane is added. Stir for 5 minutes at 0 ° C and then for 3 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The dicyclohexylurea formed is separated by filtration. The filtrate is washed with 25 cm @ 3 of 0.5N hydrochloric acid, 25 cm @ 3 of saturated sodium bicarbonate solution and 25 cm @ 3 of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure below 30øC, N-acryloyl-4- [2- (3-benzoylphenyl) propionyloxy] piperidine is obtained in 60% yield in the form of a thick oil. The N-acryloyl-4-hydroxypiperidine can be prepared in the following manner: To a stirred solution cooled to 0 ° C of 13.85 g of acrylic anhydride (110 mmoles) in 200 cm @ 3 of dichloromethane is added dropwise to A solution of 10.11 g of 4-hydroxypiperidine (100 mmol) in 50 cm @ 3 of dichloromethane was added dropwise over 40 minutes. The solution is stirred for 15 hours at a temperature in the region of 20øC and then quenched by the addition of 20 cm 3 of 3N soda. The organic phase is separated by decanting, washed 3 times with 25 cm @ 3 of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness, 7.45 g of N-acryloyl-4-hydroxypiperidine is obtained whose boiling point is 132 ° C under 0,067 kPa. The yield is 48%. EXAMPLE 5

Operando como no exemplo 3 prepara-se um polímero no qual o agente de malha é a N-acriloil-(+)-o:-metilbenzilamina e o agente -15- 73 458 ST 90079 de funcionalização é o N-acriloil-3-aminopropanoato de metilo.Operating as in Example 3 is prepared a polymer in which the screen agent is N-acryloyl- (+) -? - methylbenzylamine and the functionalizing agent is N-acryloyl-3- aminopropanoate.

Agita-se lentamente, a uma temperatura próxima de 20°C, durante 12 horas, 1 g do polímero obtido anteriormente em suspensão em 30 cm3 de etilenodiamina recém-destilada. Após filtração, o polímero é lavado abundantemente, com, sucessivamente, etanol e éter e, em seguida, é seco sob pressão reduzida em presença de anidrido fosfórico a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. A uma suspensão, em 10 cm3 de dimetilformamida, de 2,3 g do polímero funcionalizado obtido anteriormente, contendo 1,2 meq/g de funções amina primária, adiciona-se uma solução de 8 mmoles de um sal de benzotriazoliltetrametilurónio (HTBU) e de 2,45 g de 2-[3-(N-carboxietilfenilimino)fenil]propionitrilo (8 mmoles), previamente postos em solução em 20 cm3 de dimetilformamida. Após 5 minutos de agitação, adicionam-se 3 cm3 de trietilamina (21,3 mmoles). A reacção de acoplamento está terminada após 1 hora de agitação (descoloração total do teste de Kaiser). A resina é separada por filtração, lavada 2 vezes com 50 cm3 de dimetilformamida, com 2 vezes 50 cm3 de etanol e com 3 vezes 50 cm3 de éter. Após desracemização por meio de diisopropilamideto de lítio, como se descreveu anteriormente, suspendem-se 3,3 g de resina em 60 cm3 de uma mistura etanol-ácido clorídrico 3N (1-1 em volume). A suspensão é agitada durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°C. A resina é separada por filtração e é lavada com 3 vezes 30 cm3 de etanol. Os filtrados reunidos são concentrados até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 50 cm3 de éter. A solução orgânica é lavada 2 vezes com 20 cm3 de água. Obtém-se, assim, com um rendimento de 70%, o 2-(3-benzoilfenil)-propionitrilo-R(-) cujo excesso enantiomérico é de 23%. 0 2-[3-(N-carboxietilfenilimino)fenil]propionitrilo pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução de 4,7 g de 2-(3-benzoilfenil)propionitrilo (cetonitrilo) (20 mmoles) em 120 cm3 de tolueno, adicionam-se 5,7 g de cloreto de titânio (T1CI4) (30 mmoles). Arrefece-se até -16- 73 458 ST 90079 uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e, em seguida, faz-se borbulhar uma corrente de amoníaco durante 1 hora. Deixa-se a temperatura subir até 20 °C e em seguida agita-se durante 15 horas. Adiciona-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio e agita-se durante 1 hora. A fase orgânica, separada por decantação é lavada com 60 cm3 de uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, com 60 cm3 de uma solução saturada de cloreto de sódio. As fases aquosas reunidas são lavadas com 2 vezes 100 cm3 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas e em seguida secas são concentradas até à secura sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é destilado sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, com um rendimento de 70%, o 2-(3-feniliminofenil)propionitrilo cujas características são as seguintes:At a temperature in the region of 20 ° C, for 12 hours, 1 g of the polymer obtained above are suspended in 30 cm @ 3 of freshly distilled ethylenediamine. After filtration the polymer is washed abundantly with successively ethanol and ether and then is dried under reduced pressure in the presence of phosphoric anhydride at a temperature in the region of 20 ° C for 16 hours. To a suspension in 10 cm 3 of dimethylformamide of 2.3 g of the functionalized polymer obtained above containing 1.2 meq / g of primary amine functionalities is added a solution of 8 mmol of a benzotriazolyltetramethyluronium (HTBU) salt and of 2.45 g of 2- [3- (N-carboxyethylphenylimino) phenyl] propionitrile (8 mmol), previously put in solution in 20 cm @ 3 of dimethylformamide. After 5 minutes of stirring, 3 cm @ 3 of triethylamine (21.3 mmol) are added. The coupling reaction is terminated after 1 hour of stirring (total discoloration of the Kaiser's test). The resin is separated by filtration, washed 2 times with 50 cm @ 3 of dimethylformamide, 2 times 50 cm @ 3 of ethanol and 3 times 50 cm @ 3 of ether. After deraccation by means of lithium diisopropylamide as described above, 3.3 g of resin is suspended in 60 cm @ 3 of a 3N (1 by volume) ethanol-3N hydrochloric acid mixture. The suspension is stirred for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The resin is separated by filtration and washed with 3 times 30 cm 3 of ethanol. The combined filtrates are concentrated to dryness. The residue is dissolved in 50 cm @ 3 of ether. The organic solution is washed 2 times with 20 cm @ 3 of water. There is thus obtained, in 70% yield, the 2- (3-benzoylphenyl) -propionitrile-R (-) whose enantiomeric excess is 23%. 2- [3- (N-carboxyethylphenylimino) phenyl] propionitrile can be prepared as follows: To a solution of 4.7 g of 2- (3-benzoylphenyl) propionitrile (ketonitrile) (20 mmol) in 120 cm @ 3 of toluene , 5.7 g of titanium chloride (T1CI4) (30 mmol) are added. A temperature ranging from 0 to 5 ° C is cooled to -16 DEG-73 DEG C. and then a stream of ammonia is bubbled through for 1 hour. The temperature is allowed to rise to 20 ° C and then stirred for 15 hours. Saturated sodium bicarbonate solution is added and the mixture is stirred for 1 hour. The organic phase, separated by decantation, is washed with 60 cm @ 3 of saturated sodium bicarbonate solution and then with 60 cm @ 3 of a saturated sodium chloride solution. The combined aqueous phases are washed with 2 times 100 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases and then dried are concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained is distilled under reduced pressure. There is thus obtained, in 70% yield, 2- (3-phenylimino-phenyl) -propionitrile, the characteristics of which are as follows:

- P.E.0/13 ^ - 175°C - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13; deslocamentos químicos em ppm): 1,70 (d, CH3); 3,8 (q, CH); 7,3 (m, aromáticos); 9,3 (massivo, NH).- P.E.0 / 13 - 175Â ° C - Proton nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl3; chemical shifts in ppm): 1.70 (d, CH3); 3.8 (q, CH); 7.3 (m, aromatics); 9.3 (solid, NH).

Dissolvem-se 10 mmoles de 2-(3-feniliminofenil)propionitri-lo em 10 cm3 de diclorometano e, em seguida, adicionam-se ll mmoles de cloridrato do éster metílico da jS-alanina. Agita-se durante 16 horas a uma temperatura próxima de 20°c. o cloreto de amónio formado é eliminado por filtração. 0 filtrado é concentrado até à secura. 0 resíduo é dissolvido em 20 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica separada por decantação é lavada com água e, em seguida, seca. Após concentração até à secura, obtém-se, com um rendimento de 98%, o 2-[3-(N-meto-xicarboniletilfenilimino)fenil]propionitrilo, cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13; deslocamentos químicos em ppm): 1,7 (dd, CH3); 2,6 (t, CH2); 3,6 (m,CH2); 3,8 (s, CH3); 3,9 (m, CH);7,4 (m, aromáticos).10 mmol of 2- (3-phenyliminophenyl) propionitrile are dissolved in 10 cm @ 3 of dichloromethane and then 11 mmoles of N-alanine methyl ester hydrochloride are added. Stir for 16 hours at a temperature in the region of 20 ° C. the ammonium chloride formed is eliminated by filtration. The filtrate is concentrated to dryness. The residue is dissolved in 20 cm @ 3 of ethyl acetate. The organic phase separated off by decanting is washed with water and then dried. After concentration to dryness, 2- [3- (N-methoxycarbonylethylphenylimino) phenyl] propionitrile is obtained in 98% yield, the characteristics of which are as follows: - proton nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl3 ; chemical shifts in ppm): 1.7 (dd, CH 3); 2.6 (t, CH 2); 3.6 (m, CH 2); 3.8 (s, CH 3); 3.9 (m, CH), 7.4 (m, aromatics).

Num reactor de 100 cm3, introduzem-se 10,2 g do produto obtido anteriormente (31,25 mmoles) em 30 cm3 de metanol. -17- 73 458 ST 90079In a 100 cm 3 reactor, 10.2 g of the product obtained above (31.25 mmol) are introduced into 30 cm 3 of methanol. -17- 73 458 ST 90079

Adicionam-se, a uma temperatura próxima de 20°Cf 30 cm3 de soda IN. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas a uma temperatura próxima de 20°C ef em seguida, evapora-se o metanol. k fase orgânica residual adicionam-se 60 cm3 de acetato de etilo. A emulsão obtida é levada a pH = 5,5-6,0 por adição de lima solução saturada de ácido cítrico. A fase orgânica, separada por decantação, é lavada com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são secas e concentradas até à secura. Obtém-se, assim, com um rendimento de 86%, o 2-[3-(N-carboxietilfenil-imino)fenil]propionitrilo. 0 N-acriloil-jS-alaninato de metilo pode ser preparado da seguinte maneira: A uma solução, arrefecida a 0°C, de 23,9 g de cloridrato de alaninato de metilo (0,17 mole) e de 47,7 cm3 de trietilamina (0,34 mole) em 220 cm3 de diclorometano, adicionam-se, gota a gota sob agitação, 15,4 g de cloreto de acriloilo (0,17 mole) em solução em 110 cm3 de diclorometano. A mistura reaccional é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Após evaporação do solvente, o sólido branco obtido é dissolvido em 25 cm3 de água e, em seguida, extracta-se com 3 vezes 100 cm3 de éter. A fase orgânica é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 60%, o N-acriloil-0-alaninato de metilo sob a forma de um óleo amarelo claro cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDC13? deslocamentos químicos em ppm): 2,55 (t, CH2); 3,4-3,8 (m + s, CH2 e CH30); 5,4-6,5 (m, CH2=CH). EXEMPLO 6 A uma solução agitada de 26 mmoles de anidrido acrílico em 90 cm3 de diclorometano, mantida a 0°C, adiciona-se, gota a gota, agitando, uma solução de 26 mmoles de etanolamina em 20 cm3 de diclorometano. A mistura é agitada durante 12 horas a uma temperatura próxima de 20°C. 0 ácido acrílico libertado é -18- 73 458 ST 90079 neutralizado por adição de 20 cm3 de soda 3N. A fase orgânica separada é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém--se assim, com um rendimento de 90%, o N-acriloil-2-aminoetanol. A 20 mmoles de N-acriloil-2-aminoetanol em solução em 20 cm3 de piridina arrefecida a -20°C, adicionam-se, em várias vezes, 20 mmoles de cloreto de tosilo. No final da adição, agita-se durante 3 horas, depois de se ter deixado a temperatura subir até 20°C. A mistura reaccional é vertida numa solução de ácido clorídrico 2N. Extracta-se com tolueno. A fase orgânica separada é seca e concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 89%, o tosilato de N-acriloil-2-aminoetanol que é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica, eluíndo com uma mistura de diclorometano-éter (1-1 em volume). A uma solução, aquecida a 75“C, de 7 mmoles de oxima do cetonitrilo e de 7 mmoles de metilato de sódio em 15 cm3 de dimetilacetamida, adicionam-se 7 mmoles de tosilato de 2-aminoetanol em solução em 10 cm3 de dimetilacetamida. Prossegue-se a agitação a 75°C durante 4 horas. Após evaporação da dimetilacetamida, o resíduo é retomado em diclorometano. A fase orgânica é lavada 2 vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se assim, com um rendimento de 71%, o 2-[3-(2-N-amino-etoxibenzoilimino)fenil]propionitrilo.At -20 ° C, 30 cm @ 3 of IN soda are added. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature in the region of 20 ° C and then the methanol is evaporated. In the residual organic phase is added 60 cm @ 3 of ethyl acetate. The emulsion obtained is brought to pH = 5.5-6.0 by adding a saturated solution of citric acid. The organic phase, separated by decantation, is washed with ethyl acetate. The combined organic phases are dried and concentrated to dryness. There is thus obtained, in 86% yield, 2- [3- (N-carboxyethylphenylimino) phenyl] propionitrile. The methyl N-acryloyl-S-alaninate can be prepared in the following manner: To a cooled solution at 0 ° C of 23.9 g of methyl alaninate hydrochloride (0.17 mol) and 47.7 cm 3 of triethylamine (0.34 mol) in 220 cm @ 3 of dichloromethane, 15.4 g of acryloyl chloride (0.17 mol) in solution in 110 cm @ 3 of dichloromethane are added dropwise with stirring. The reaction mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After evaporation of the solvent, the white solid obtained is dissolved in 25 cm @ 3 of water and then extracted with 3 times 100 cm @ 3 of ether. The organic phase is dried and then concentrated to dryness. The methyl N-acryloyl-O-alaninate is thus obtained in 60% yield as a light yellow oil whose characteristics are as follows: proton nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl3 - chemical shifts in ppm): 2.55 (t, CH 2); 3.4-3.8 (m + s, CH 2 and CH 3); 5.4-6.5 (m, CH 2 = CH). EXAMPLE 6 To a stirred solution of 26 mmol of acrylic anhydride in 90 cm @ 3 of dichloromethane, maintained at 0 ° C, a solution of 26 mmol of ethanolamine in 20 cm @ 3 of dichloromethane is added dropwise. The mixture is stirred for 12 hours at a temperature in the region of 20 ° C. The liberated acrylic acid is neutralized by addition of 20 cm @ 3N soda. The separated organic phase is dried and then concentrated to dryness. N-acryloyl-2-aminoethanol is thus obtained in 90% yield. To 20 mmoles of N-acryloyl-2-aminoethanol in solution in 20 cm @ 3 of pyridine cooled to -20 ° C, 20 mmoles of tosyl chloride are added several times. At the end of the addition, it is stirred for 3 hours, after allowing the temperature to rise to 20øC. The reaction mixture is poured into a 2N hydrochloric acid solution. Extracted with toluene. The separated organic phase is dried and concentrated to dryness. Thus, 89% yields the N-acryloyl-2-aminoethanol tosylate which is purified by chromatography on a silica column, eluting with a dichloromethane-ether (1-1% by volume) mixture. To a 75 ml solution of 7 mmol of ketonitrile oxime and 7 mmol of sodium methylate in 15 cm @ 3 of dimethylacetamide is added 7 mmoles of 2-aminoethanol tosylate in solution in 10 cm @ 3 of dimethylacetamide. Stirring is continued at 75 ° C for 4 hours. After evaporation of dimethylacetamide, the residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed 2 times with brine, dried, and then concentrated under reduced pressure. Thus, in a yield of 71%, 2- [3- (2-N-amino-ethoxybenzoylimino) phenyl] propionitrile is obtained.

Prepara-se, nas condições descritas anteriormente, um polímero no qual o agente de malha é a (+)-α-metilbenzilamina e o agente de funcionalização é o N-acriloil-2-[3-(2-N-aminoetoxi-fenilimino)fenil]propionitrilo.Under the conditions described above, a polymer in which the knitted agent is (+) - α-methylbenzylamine is prepared and the functionalizing agent is N-acryloyl-2- [3- (2-N-aminoethoxyphenylimino ) phenyl] propionitrile.

Após desracemização, nas condições descritas anteriormente, por meio de diisopropilamideto de lítio, a resina (5 g) é suspensa numa solução de ácido pirúvico ou levolínico (5 mmoles) em 23 cm3 de diclorometano. A mistura é aquecida ao refluxo durante 24 horas. Após filtração e lavagem da resina com 20 cm3 de diclorometano, os filtrados reunidos são concentrados até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 80%, o cetonitrilo- —19— 73 458 ST 90079 S( + ). A oxima do cetonitrilo pode ser preparada da seguinte maneira: A uma solução de 50 mmoles de cetonitrilo em 120 cm^ de piridina, adicionam-se 200 mmoles de cloridrato de hidroxilamina. A suspensão obtida é aquecida ao refluxo durante 2 horas. A piridina é eliminada por destilação sob pressão reduzida. 0 óleo residual é retomado em 100 cm^ de ácido clorídrico 2N. Extracta-se com éter. A fase orgânica é seca e, em seguida, concentrada até à secura. Obtém-se assim, com um rendimento de 92%, a oxima do cetonitrilo cujas características são as seguintes: - espectro de ressonância magnética nuclear do protão (CDCl3; deslocamentos químicos em ppm): 1,7 (d, CH3); 3,7 (q, CH); 7,4 (massivos, aromáticos); 11 (s, N-OH).After decyratization, under the conditions described above, by means of lithium diisopropylamide, the resin (5 g) is suspended in a solution of pyruvic or levolenic acid (5 mmol) in 23 cm @ 3 of dichloromethane. The mixture is heated at reflux for 24 hours. After filtration and washing of the resin with 20 cm @ 3 of dichloromethane, the combined filtrates are concentrated to dryness. Thus, in a yield of 80%, the ketonitrile is obtained (+). The ketonitrile oxime can be prepared in the following manner: To a solution of 50 mmoles of ketonitrile in 120 cm @ 3 of pyridine is added 200 mmol of hydroxylamine hydrochloride. The suspension obtained is heated at reflux for 2 hours. The pyridine is removed by distillation under reduced pressure. The residual oil is taken up in 100 cm @ 3 of 2N hydrochloric acid. Extracts with ether. The organic phase is dried and then concentrated to dryness. Thus, in a yield of 92%, the ketonitrile oxime is obtained, the characteristics of which are as follows: - proton nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl3; chemical shifts in ppm): 1.7 (d, CH3); 3.7 (q, CH); 7.4 (massive, aromatic); 11 (s, N-OH).

Claims

73 458 ST 90079 f-r-gF · r, '" v

A process for the preparation of a chiral polymer having a chiral motif, a functionalization motif which allows the attachment of an acid in the form of an ester or amide or a ketone in the form of an imine and a motif characterized in that a radical copolymerization of a matrix monomer, a choline-originating monomer, a monomer which gives rise to the functionalization motif and a monomer giving rise to the crosslinking motif is carried out, optionally in the presence of ultrasound.

Process according to claim 1, characterized in that: - the chiral motif is originated by the acrylamides formed from prolinol and optionally the derivatives thereof in the form of esters or ethers of the alcohol function, the 1-amino-1 -phenyl-ethane, the N-alkylamino-2-alkoxypropanes, 2- (pyrrolidin-1-yl) methyl-pyrrolidine, 1-amino-1-alkyl-2-hydroxyethane or 4-hydroxypiperidine, functionalization motif is a functionalized chiral motif or originated by an acrylamide or methacrylamide, and the crosslinking motif is originated by monomers having two unsaturations selected from the di-esters and the diamides of the acrylic acids.

Process according to Claim 2, characterized in that: - the chiral motif is originated by the N-acryloylprolinol, the alcohol function of which is optionally esterified or etherified, in the form of R or in the form S, - functionalization motif is the chiral moiety functionalized or originated by an acrylamide, and the cross-linking motif is originated by bis-acryloyl-Î ±, Î ± -dimethylethylenediamine or bis-acryloylpiperazine.

4. A process for the preparation of correspondingly active 2-arylpropionic acids and optionally corresponding nitriles from a prochiral derivative of the general formula: ## STR1 ## in which R represents a hydrogen atom or the methyl radical and Ar represents an optionally substituted aromatic radical which is attached to a functionalized chiral polymer according to claims 1 to 4 by the formation of an ester or an amide or, in the case of Ar a 3-benzoylphenyl radical or the corresponding nitrile, also by the formation of an imine or an oxime ether, characterized in that: a) the derivative bound to the chiral polymer is deprotonated with a strong base in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran , b) methylation or protonation of the deprotonated derivative linked to the chiral polymer is carried out in order to create or recreate an asymmetric carbon in said derivative, and then c) hydrolyzes the ester, amide, imine or oxime ether, to give an optically active 2-arylpropionic acid of the general formula: in which Ar is as defined above, and optionally thereafter if necessary, the chiral nitrile obtained was hydrolyzed.

5. A process according to claim 4 for the preparation of ketoprofen-S (+), characterized in that the racemic ketoprofen is decyclized. Lisbon, 26. 1991 By RHÔNE-POULENC RORER S.A. = 0 AGE 0FICIAL =