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PT99820A - Processo para a preparacaode derivados piridilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacaode derivados piridilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT99820A
PT99820A PT99820A PT9982091A PT99820A PT 99820 A PT99820 A PT 99820A PT 99820 A PT99820 A PT 99820A PT 9982091 A PT9982091 A PT 9982091A PT 99820 A PT99820 A PT 99820A
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PT
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compound
compounds
group
general formula
Prior art date
Application number
PT99820A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Cozzi
Patricia Salvati
Antonio Pillan
Leone Bertone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of PT99820A publication Critical patent/PT99820A/pt

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIRIPILICOS DE COMPOSTOS BICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente ixlvençao refere-se a um processo para a preparação de novos derivados piridílicos de compostos biciclicos, em particular derivados piridílicos de 1,2-dihidro-naftaleno e 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, de composições farmacêuticas que os contêm e a sua aplicação como agentes terapêuticos.
Os compostos que apresentam actividade inibidora de TXA2 síntase têm sido propostos como se descreve por exemplo nas patentes de invenção norte-americanas US-A- 4 777 257 e US-A--4 510 149.
Mais exactamente a presente invenção proporciona novos compostos de formula geral 1 seguinte
na qual o símbolo ------ representa uma ligação simples ou dupla; m representa um número inteiro de 1 a 3; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo -2-
C1 C6' representa um grupo de fórmula geral —(CI^^-COR^ ou -(CH2)p-OR4 em que n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; R3 representa um grupo de fórmula geral -0R4 ou -N(R4R5) em que cada um dos símbolos R4 e R5 re presenta independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquild -Cg comportando eventualménte como subs-tituinte um grupo fenilo ou um grupo fenilo; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C4, com a condição de pelo menos um dos símbolos R e R2 não representar um átomo de hidrogénio quando simultaneamente o símbolo ------ representa uma ligação simples e R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2) -COR^ na qual n tem os significados definidos antes e R^ representa um grupo de fórmula geral 0R4 na quál R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j—g insubstituido as condições citadas anteriormente excluindo a fórmula geral 1 os compostos previamente descritos nas patentes de invenção norte-americanas US-A-4 777 257 e em Eur. J. Med. Chem. 26, 423--433, (1991 ). A presente invenção também incluí no seu âmbito isóme-ros estereoisómeros possíveis e suas misturas e os metabolites e percursores metabólicos ou bio-percursores dos compostos de fórmula geral.
Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos da presente invenção incluem os sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos como por exemplo, ácido nitrico, clorídrico, bromidico, súlfurico, perclórico e ácidos fosfóricos ou com ácidos orgânicos como por exemplo ácido acético, propió-nico, glicocólico, láctico, oxálico, malónico, málico maleico, tartárico, citrico, tíenzóico, cinamico, mandélico e salicilico e os sais com bases inorgânicas por exemplo, de metais alcalinos especialmente o sódio ou de potássio ou com bases de metais alcalino-terrosos especialmente cálcio e magnésio ou com bases orgânicas como por exemplo alquilaminas sendo preferencial a trie-tilamina.
Os grupos alquilicos podem ser grupos que apresentam cadeia ramificada ou linear. : 0 grupo alquilo -g é de preferência um grupo alquilo , em particular metilo, etilo, propilo e isopropilo, de preferência metilo e etilo. 0 grupo alquilo -C^ ê por exemplo um grupo metil, etil, propil ou isopropil em especial metil ou etilo.
Um grupo alquilo -cg substituído por um grupo fenilo é por exemplo um grupo benzilo ou fenetilo, em particular benzi-lo.
Quando os seus m,n e/ou p representam um número inteiro superior a 1 , a cadeia alquilénica resultante pode ser uma cadeia alquilénica linear ou ramificada dos quais estão isentos os grupos -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- e CH(CH2)-. -4-
f Q substituinte representado por pode ser ligado a qualquer dos átomos de carbono do grupo benzénico. 0 substituinte representado por R-j é de preferência um grupo de formula geral -(Cí^^-COP^ em que n representa zerof o numero 1 ou 2, em particular zero, R^ representa um grupo de fórmula geral -OR^ ou -N(R^R^) e que cada um dos símbolos R^ e Rg representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou o grupo de fórmula geral "(CH2^n -0R4 na qual n representa 1 e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4· 0 grupo piridil -(CH2) - é de preferência um grupo 3-pi-ridil-(CH2) - em que m representa 1 ou 2, em particular 1.
Como referido anteriormente a presente invenção também inclui no seu âmbito os bio-percursores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, conhecidos também como pró-fármacos, dos compostos de fórmula geral 1, isto é compostos que têm uma fór-mula diferente da fórmula geral 1 citada anteriormente, mas que, no entanto, após a administração a um ser humano se converte di-recta ou indirectamente in vivo no composto de fórmula geral 1.
Os compostos preferidos da presente invenção são compostos de fórmula geral 1 em que o símbolo ------ representa uma li gação do corpo; m representa 1; R representa um grupo alquilo C^-C4; R.j representa um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -0R4 ou -N(R4Rg) e em que cada -5
um dos símbolos R4 e representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^; 1*2 representa um átomo de hidrogénio; e os seus sais aceitáveis em farmácia.
Exemplos preferidos nos compostos de fórmula geral 1 são os seguintes: \ Ácido 5,6-Dihidro-8-metil-7-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxí-lico; 5.6- dihidro-8-metil-7-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxílàto de etilo; 5.6- Dihidro-8-metil-7-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxamida; Ácido 7,8-Dihidro-5-metil-6-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxí-lico; Ácido 5,6-Dihidro-8-etil-7-(3-piridimetil)-2-naftalenocarboxíli-co; e os seus sais aceitáveis em farmácia.
Os compostos da presente invenção e os seus sais podem preparar-se do processo que consiste: a) em se submeter um composto de fórmula geral
2 -6-
na qual R, R^, Ej e i” têm os significados definidos antes, e M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, a uma reacçao de B-eliminação para se obter um composto de formula geral I na qual o símbolo ------ representa uma ligação du pla; )
OU b) em se submeter um composto de fórmula geral
na qual um dos símbolos Rg e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^ e o outro representa um átomo de hidrogénio; e R.j , R2 em têm os significados definidos antes; a uma reacçao de isomerização para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo ------ representa uma ligação du pla e R representa um grupo alquilo C1-Cg; ou c) em se reduzir um composto de fórmula geral -7- -7-
(IV) na qual > R, R.j , R2 e m têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo ------ representa uma ligação simples e de se converter, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I em um outro composto também de fórmula geral I, e/ou de se converter, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou de se /converter, eventualmente, um sal em um composto livre, e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral I nos seus isómeros individuais.
Quando M no composto de fórmula geral II representa um grupo acilo, isto é, por exemplo, um grupo acilo carboxílico C2-C4, em particular acetilo ou ser um grupo mesil ou tosil. Ά ^-eliminação em um composto de fórmula geral II, de acordo com o processo da a), descrita anteriormente, pode realizar-se na presença de um dissolvente orgânico apropriado, tal como ácido acético glacial misturas de anidrido acético e piri-dina, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido ou benzeno, na presença de quantidades adequadas, mesmo quantidades catalíticas
de um ácido forte, por exemplo ácido sulfurico concentrado, áci-do clorídrico ou ácido paratolueno sulfónico, a temperaturas que l variem entre cerca de 50°C e a temperaturas de refluxo. A mesma conversão pode também realizar-se do refluxo no composto de fórmula geral e em ácidos concentrados, por exemplo em ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido bromidrico. Quando num composto de fórmula geral II R representa um grupo acilo, em particular acetilo, pode realizar-se reacção por pi-rolise, a temperaturas que variem, de preferência entre cerca de 200°C e 300°C aproximadamente.
Isomerização de um composto de fórmula geral III, para a obtenção de um composto de fórmula geral I, de acordo com o processo descrito na b), pode realizar-se por métodos conhecidos, por exemplo, mediante aquecimento de um ácido orgânico forte, por exemplo ácido trifluoracético ou ácido paratoluenosul-fónico num ácido mineral como por exemplo o ácido sulfurico ou um ácido de Lewis por exemplo tricloreto de alumínio.
Pode realizar-se a reacção utilizando o mesmo ácido como dissolvente ou um dissolvente orgânico escolhido por exemplo entre benzeno, tolueno ou ácido acético, a temperaturas que variem de preferência entre cerca de 60° e 1 20°C .aproximadamente. A redução dos compostos de fórmula geral IV para se obter um composto de fórmula geral I, de acordo com o processo descrito na c), pode realizar-se, por exemplo, por hidrogenação catalítica, na presença de um catalisador apropriado como por exemplo paládio, platina, óxido de platina, ruténio ou níquel de -9-
Raney num dissolvente orgânico apropriado, de preferência escolhido entre os alcanóis inferiores; por exemplo, o metanol ou etanol, ácido clorídrico, ácido acético, ciclohexano, n-hexano, acetato de etilo, benzeno, tolueno ou as suas misturas, operando-se a uma pressão variando entre a pressão atmosférica e cerca de 30 atmosferas e a temperaturas que variem entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C.
Os compostos de fórmula geral I podem converter-se, se apropriar, em outros compostos de fórmula geral I.
Estas eventuais conversões podem realizar-se por métodos convencionais.
Os compostos de fórmula geral I que contém um grupo car-boxi esterifiçado, podem converter-se num composto de fórmula geral I contendo um grupo carboxi livre, mediante a hidrólise ácida ou alcalina, a temperaturas que variem entre a temperatura ambiente e 100°C aproximadamente.
Os compostos de fórmula geral I que contêm um grupo carboxi livre podem converter-se em compostos de fórmula geral I contendo um grupo carboxi esterificado mediante a esterificação através de por exemplo, ou correspondente a bajonete de ácido, por exemplo cloreto, fazendo-se reagir com o excesso de um álcool alquilico -Cg apropriado ou por esterificação directa mediante a aplicação de catálise ácida, isto é, na presença de ácido clorídrico ou cloreto de sulfonilo anidro ou trifloreto de bromo-eterato.
Os compostos de fórmula geral I contêm um grupo carba-
X Μ 0- moílo podem converter-se em compostos de formula geral I contendo um grupo carboxi por hidrólise, de preferência em hidrálise em meio ácido, num dissolvente apropriado como por exemplo a água ou mediante tratamento com nitrito de sódio, em meio aquoso fortemente ácido por exemplo com ácido sulfúrico a temperaturas que variem entre a temperatura ambiente e 100°C.
Os compostos 'de fórmula geral I contêm um grupo carboxi livre ou esterificado podem converter-se em compostos de fórmu- > /r4 la geral I contendo um grupo de formula geral -CON na qual R5 e Rg têm os significados definidos antes.
Deste modo, a conversão de um grupo carboxi esterificado na amida correspondente pode realizar-se por reacção directa com amoníaco ou com uma amina apropriada num dissolvente aprótico apropriado, por exemplo éter diétilico ou benzeno utilizando-se um excesso de amina com dissolvente, a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. A conversão de um grupo carboxi livre nâs amidas correspondentes pode realizar-se através de um derivado reactivo intermédio que se pode eventualmente isolar.
Os derivados reactivos intermédios podem ser ésteres activos por exemplo ésteres N02~fenílicos ou ésteres de N-hidro-xissuccinimida, halogenetos de ácido, de preferência cloretos, misturas de anidridos por exemplo, anidrido de etoxicarbonil ou tert-butilcarbonil ou os seus intermédios reactivos obtidos in situ por reacção do ácido com diciclohexilcarbomida ou carbonil-diimidazole.
X
Os intermédios reactivos obtidos através de processos convencionais, como os que se utilizam na síntese dos peptidos, fazem-se reagir com amoníaco ou com uma amina apropriada num dissolvente adequado ou com um excesso da própria amina a temperaturas variando entre cerca de -10°C e 50°C aproximadamente.
Os compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-COR3, na qual o grupo COR3 representa um grupo carboxi livre ou esterifiçado, em especial um grupo alcoxi (inferior) carboxilo pode converter-se num composto de fórmula geral na qual representa um grupo de fórmula geral -(ΟΗ2)η+^ΟΗ mediante a redução de processos convencionais, de preferência com hidreto de alumínio e lítio, num dissolvente apropriado como por exemplo o éter diectílico ou o tetra-hidro-furano. A salificação eventual de um composto de fórmula geral I, assim como a conversão de um sal no composto livre e separação de uma mistura de isómeros nos isómeros isolados, pode realizar-se por métodos convencionais.
Por exemplo a separaçao de uma mistura de isómeros geométricos , por exemplo isómeros cis e trans, pode realizar-se por cristalizaçao fraccionada com um dissolvente apropriado ou por cromatografia, cromatografia em coluna ou cromatografia líquida de alta resolução.
Os compostos de fórmula geral II, na qual M e R representam um átomo de hidrogénio podem obter-se mediante a redução de um composto de fórmula geral V
ο
na qual , e n têm os significados definidos antes, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento com um borohidreto de metal alcalino como por exemplo borohidreto de sódio, num dissolvente apropriado como por exemplo o metanol ou etanol ou uma mistura de água e etanol ou por tratamento com hidreto de alumínio e lítio num dissolvente anidro, por exemplo éter dietilico ou tetra-hidrofurano a uma temperatura que varie, em qualquer dos casos, de preferência, entre 0°C e a temperatura de refluxo, durante tempos de reacção que variam aproximadamente entre 1 e 6 Horas.
Os compostos de formula geral II na qual M representa um átomo de hidrogénio e R um grupo alquilo C^-Cg, podem obter-se fazendo-se reagir um composto de formula geral V, como definido anteriormente, com o composto de fórmula geral R-Mg-X, na qual R representa um grupo alquilo -Cg e X um átomo de halogeneo, em particular cloro ou bromo. A reacção pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos para a reacção de Grignard, por exemplo operandò-se a temperaturas que variam entre -78° C e a temperatura de refluxo, de preferência entre cerca de -10°C e 30°C aproximadamente, num dissolvente anidro apropriado como éter dietilico ou tetra-hidrofu- % -1 3- rano por tempos de reacçao que variam entre 1 e 6 horas aproxi-madamente.
Os compostos de formula geral II, na qual M representa um grupo acilo, como definido anteriormente, podem obter-se de acordo com métodos convencionais, por exemplo, fazendo-se reagir um composto de formula geral II na qual M representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de acilo ou de sulfonilo apropriado, de preferência cloreto, por exemplo, com cloreto de acetilo ou com cloreto de mesilo, ou cloreto de tosilo no seio de piridina anidra ou num dissolvente inerte como por exemplo benzeno anidro, se apropriar na presença de uma quantidade equimolar de uma base como por exemplo a trietilamina, a temperaturas que variam entre a temperatura ambiente e cerca de 60°C.
Os compostos de formula geral III podem obter-se por al-quilenação isto é olefinação de um composto de fórmula geral V, como definido anteriormente, mediante a aplicação de métodos convencionais por exemplo uma reacção de Wittig ou uma reacção de Horner-Emmons. Por exemplo um composto de fórmula geral V pode fazer-se reagir com um sal de fosfano de fórmula geral VI (VI) Θ © (Q), P-CH Ha±^ 3 \ R„ na qual
Rg e têm os significados definidos antes; Q representa um gru- ί *-14-ρο arilo, em particular um grupo fenilo e Hal representa um átomo de halogeneo, de preferência iodo ou bromo. A reacção do composto de fórmula geral V com um composto de fórmula geral VI pode realizar-se na presença de um agente bá sico forte, por exemplo um alquil (C^-Cg) lítio, de preferência butil de lítio, fenil de lítio, ou um alcoxi de sódio ou alcoxi de potássio, de preferência tert-butilato de potássio, uma amida sódica ou hidreto de sódio. A reacçao pode realizar-se num dissolvente orgânico apropriado, por exemplo tetra-hidrofurano, dio xano, dimetil sulfóxido, Ν,Ν-dimetilformamida, benzeno, ou um al canol inferior; a temperaturas que variem de preferência entre cerca de -60° C e 90° C aproximadamente.
Os compostos de fórmula geral IV são compostos de fórmula geral I de acordo com a presente invenção na qual o símbolo ---- representa uma ligação dupla e podem obter-se por o processo descrito anteriormente na a); portanto devido à redução de um composto de fórmula geral IV, de acordo com o processo descrito anteriormente na c), pode ser considerado como exemplo de uma eventual conversão de um composto de fórmula geral I em outro composto de fórmula geral I.
Os compostos de fórmula geral V podem obter-se por processos conhecidos na química orgânica, consultar por exemplo o método referido no exemplo 1. Quando nos compostos da presente invenção e grupos dos produtos intermédios estão presentes grupos que necessitam de protecção durante as reacções, descritas anteriormente, podem proteger-se estes grupos de um modo conven- -15-
cional, realizando-se a reacçao e em seguida desprotegendo-se os grupos no final, de acordo com métodos conhecidos.
FARMACOLOGIA
Verificou-se que os compostos de formula geral I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são inibido-res selectivos da síntese de tromboxano A2 (TxA2) e são úteis portanto para o tratamento de doenças relacionadas particularmente com o aumento da síntese de A2 tromboxano nos mamíferos, incluindo os seres humanos.
Os compostos de formula geral I foram testados, por exemplo, relativamente à sua capacidade para inibir a actividade de TxA2 síntase, como reflectido pela produção de B2 tromboxano no sangue total durante a coagulação in vitro, no rato. Método
Avaliou-se o efeito de um composto representativo da presente invenção sobre a síntese de TxB2 em comparação com produtos conhecidos, no sangue completo de um rato Sprague Dawley normais (em Itália Charles River). 0 sangue foi retirado de aorta abdominal dos animais sob uma ligeira anestesia com éter dieti-lico. Imediatamente distribui-se o sangue por porções de 0,5 ml em tubos de vidro contendo cada um uma concentração do composto a testar ou dos compostos de referência. As amostras permaneceram :-16- a coagular durante 1 hora à temperatura de 37°C, centrifugaram--se a 3 000 rpm durante 10 minutos, recolheu-se o soro e conservou-se a temperatura de -20°C até à análise. Determinaram-se os teores de TxB2 por o ensaio RIA de acordo com processos descritos anteriormente (Thromb. Res. 1_7, 3/4, 31 7, 1 980) utilizando--se anti-corpos muito sensíveis. O Quadro 1, em seguida, demonstra que os compostos de acordo com a presente invenção inibem de uma forma acentuada a síntese de TxA2, no sangue completo.
Quadro 1 - Efeito in vitro sob a síntese de TXB2 em ratos normais.
Os dados são expressos por CI^qÍM) COMPOSTO CI50 (M) FCE 26949 5.15X 10-8 M (3.45-7.35 X io“8) FCE 22178 1.0 x 10-6 M (0.56-1.6 X ιο”δ) ASA 3.1 x 10'5 M (2.6-3.8 X 10 ) O código interno FCE 26949 representa o ácido 5,6-dihi-dro-8-metil-7-(3-piridimetil)-2-naftaleno-carboxílico; O código interno FCE 22178 representa o ácido 5,6-dihidro-7-(1H-imidazol-1-il)-2-naftalenocarboxílico o que é conhecido da patente de invenção norte-americana US-A-4 510 149 constituindo um inibidor da tromboxano sintase; O ácido acetil salicilico (ASA) é um inibidor de ciclo- -17- κ % Λ. -oxigenase. Os compostos da presente invenção, sao capazes de inibir selectivamente a formação de A2 tromboxano, e podem ser utilizados como vasodilatador de agentes anti-agregação, por exemplo em todos os casos de trombose, vasculipatias periféricas e doença da artéria coronária. De facto a inibição da produção de TxA2 reduz a probabilidade da formação de trombos e de vasocons-trição com consequentfes eventos isquémicos e permanecendo inalterada ou acrescida a produção de PGI^ melkora a vasodilatação, o fornecimento de sangue aos tecidos e protege a parede dos vasos .
Outra aplicação dos compostos desta invenção é no tratamento da enxaqueca, como se sabe, por exemplo, no caso da enxaqueca demonstrou-se uma vasoconstrição difusa induzida pela sobre produção de TxA2 platetário (J. Clin. Pathol. (1971), 24, 250; J. Headache (1977) V7, 101).
Tem-se demonstrado a sobreprodução nas plaquetas de TxA2 e de malondialdeído na diabetes melito e doenças relacionadas com insuficiências microcirculatorias (Metabolism 28_, 394 (1979); Eu. J. Clin. Invest. 9_, 223 (1 979); Thrombosis Haemost. 42, 983 (1979); J. Lab. Clin. Med. 97_, 87 (1981 ). Portanto, os compostos da presente invenção podem se utilizar para o tratamento da diabetes, em especial na microangiopatia diabética.
Além disso, os compostos da presente invenção podem-se utilizar como agentes anti-inflamatórios. Como se sabe, por exemplo, o líquido que se obtem no granuloma induzido pela carrage-nina converte o ácido araquidónico em TxA2 in vitro e os TxA2 / „-18- acrescem no líquido sinovial dos doentes com artrite reumatoide e no líquido da inflamação induzida pela carragenina no rato (Prostaglands, 1_3, 17 (1 977); Scand. J. Rheum. 6_, 151 (1977). Recentemente também se demonstrou que a sobreprodúção de TxA2 está relacionada com a patogenesis da hipertensão e que um ini-bidor específico da produção de TxA2 se pode utilizar em hipertensão (Eu. J. Pharmacol. TQ_, 247 (1981 ). De facto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados como agentes hi-potensores.
Por exemplo, está referida a síntese acrescida de TxA2 e a diminuição na síntese de prostaciclina na hipertensão induzida pela gravidez (Am. J. Obstet: Gynecol. 157, 325 (1987); Hypertension 1_1_, 550 (1 988). O tratamento com inibidores da trom-boxano sintase é portanto útil nesta patologia.
Além disso também se demonstrou o desempenho da TxA2 na patogenises das doenças úlcerativas do estômago, de acordo com o seu grande potencial de actividade vasoconstrutora gástrica, e ( portanto também neste aspecto é util ou inibidor da TxA2 (Nature 202, 472 (1981 ). De facto os compostos desta invenção estão indicados para o tratamento das úlceras pépticas.
Os compostos da presente invenção podem-se utilizar também como agentes anti-tumorais. Sabe-se, por exemplo, que a inibição selectiva da síntese TxA2 demonstrou-se reduzir um número metasteses pulmonares e retardar o desenvolvimento de tumores (Nature 295, 188 (1982).
Tendo em vista a correlação entre a síntese da TxA2 e o transporte do cálcio, alguns autores demonstraram recentemente, que os inibidores específicos de TXA2 sintase, tais como os compostos da presente invenção, podem também encontrar aplicação no tratamento de osteoporose, por exemplo na ostoperose pós-meno-pausica (Prostaglandins 21_, 401 (1981 ). Também, os compostos da presente invenção estão indicados para o tratamento da angina de peito e da insuficiênfcia cardíaca. A este respeito, sabe-se,.por exemplo, que teores elevados de B2 tromboxano tém-se detectado nos doentes com a angina de Prinzmetal's (Prostaglandins and Med. 2, 243 (1979) e em doentes com ataques de angina recorrentes (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Cario October, Abs Ne 140 1980).
Avaliou-se in vitro e in-vivo a actividade anti-agrega-ção das plaquetas dos compostos desta invenção, por exemplo, de acordo com os métodos de Born modificados (Born G.V.R.., Nature 1 94, 927 (1962)) e (Silver M.J. Sciense 183, 1 085 (1974)).
Os compostos da presente invenção verificou-se que in vitro tem uma actividade inibidora da agregação das plaquetas induzida pelo calagénio ou pela adenosina-5'-difosfato em plasma rico de plaquetas de cobaias (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas Gra311, Germany).
Portanto os compostos desta invenção podem ser úteis para a prevenção da perda de plaquetas durante a circulação extra-corporal; por exemplo durante o "bypass" da artéria coronária e processos de enxertia ou durante a diálise renal. Demonstrou-se ainda que o choque circulatório, por exemplo choque por endoto- -20
h
xina ou hemorrágico está associado com o aumento da síntese de h2 tromboxano, portanto, os compostos desta invenção podem ser úteis neste tipo de patologia- Além disso, os compostos da presente invenção podem ainda ser úteis para o tratamento de hiper--reactividade bronquica na terapêutica dos asmáticos. O desempenho de A2 tromboxano na asma pode ser deduzido com base na sua actividade de broncoconstrição nem experiência com animais (Br. J. Pharmacol. 82_ (3) 565 (1984)). Uma actividade inibidora do broncoespasmo induzido por factor de activação das plaquetas (PAF) nos ratos está também descrito os inibidores de TxA2 sintetase na patente de invenção britânica GB-B-2205494.
Os compostos desta invenção podem ainda encontrar aplicação no tratamento de nefropatias, isoladamente ou em associa-çao com inibidores de ACE, por exemplo em formas de glomerulone-frites, nefropatia diabética ou nefropatia secundária do lupus eritematoso sistémico (SLE) e na prevenção e/ou tratamento da nefrose induzida pela ciclosporina A. Deste modo, os compostos desta invenção podem ainda ser aplicados para a prevenção e ao tratamento da toxemia durante a gravidez, preeclampsia típica, toxémia da eclampsia ou preeclamptica (eclamptica, aclamptogé-nica).
Recentemente ficou demonstrada a relação entre a síntese de TxA2 intrarenal reforçada e a progressão da doença glomerular crónica em diferentes espécies animais de dano imune e não imune e nos seres humanos (J. Clin. Invest. 75, 94 (1985), J. Clin.
Invest. 76 1011 (1985)).
Deste modo, os inibidores de sintase, recentemente descritos, por exemplo na patente de invenção britânica GB-B--2205240 verificaram-se terem actividade para reduzir a proteí-nuria e níveis séricos de creatinina na nefrose induzida pela doxorubicina no rato e para reduzir a proteinuria e aumentar a taxa de filtração glomerular (GFR) na glomerulosclerose focal espontânia nos ratos da estirpe Milan, Normotensiva.
Os compostos desta invenção podem ser utilizados também para inibir a rejeição de transplantes cardíacos e renais. De facto, tem sido referido quer no homem quer no rato, o aumento da escreção urinária de TxB£ ou a sinteses de TxA^ no sangue total, após transplantação (Lancet ii, 431 (1981), Transplantation 43, 346 (1987)).
Outra aplicação dos compostos da presente invenção ê no tratamento da hiperlipidémia, designadamente na hipercolestero-lémia e hipertriglicidémia secundária da sindrome nefrótica. A hiperlipidémia é um aspecto comum da sindrome de nefrótica no homem (New Engl. J. Med. 312 (24) 1544 (1983)) e são referidos ainda níveis de trigliceridos e de colesterol elevados, em experiências animais, tais como na sindrome nefrótica induzida pela doxor bicina (Expt. Mol. Pathology 3^, 282 (1983)); têm--se sugerido que a excreção elevada da albumina na urina como o mecanismo patogénico (Kidney International 3_2, 81 3 (1 987)). Recentemente, como descrito na patente de invenção britânica GB-B-2205240 demonstrou-se que os inibidores da TXA2 sintase, por exemplo, tem actividade para reduzir o colesterol e trigli- -22- ceridos em ratos de estirpe Milan Normotensiva, e adultos e para reduzir os trigliceridos em ratos tratados com doxorubicina.
Também se tem demonstrado que coelhos alimentados com còlesterol, numa experiência animal de dieta indutora de ateros-clerose, o metabolismo do ácido araquidónico é um factor importante no desenvolvimento de lesões precoces. Em particular a variação no metabolismo1 de TxA2 para PGE2 pode suprimir o desenvolvimento da lesão, isto é da placa ateromatosa, na hipercoles- terolémia.
Os compostos desta invenção podem ser portanto utilizados nestas patologias.
Os compostos da presente invenção podem ainda ser utilizados na associação com agentes tromboliticos, por exemplo com TPA, Streptokinase, pro-Urokinase, a fim de reduzir a dose de posterior terapêutica necessária com agentes de tromboliticos e para diminuir a incidência de reoclusão e de possível hemorra-i gia.
Uma outra aplicação dos compostos desta invenção é na prevenção e ao tratamento da restenose apôs angioplastia trans-luminal percutânea. A toxicidade dos compostos desta invenção é negligenciá-vel, portanto podem ser utilizados na terapêutica com segurança. Trataram-se murganhos e ratos privados de alimentos durante 9 horas, por via oral com administrações únicas de doses acrescidas de compostos desta invenção e em seguida acondicionaram-se e alimentaram-se normalmente. Tendo em vista o seu índice tera- pêutico alto os compostos desta invenção podem ser utilizados em medicina com segurança. 0 regime terapêutico das diferentes sín-dromes clínicas deve ser adaptado ao tipo de patologia tendo em consideração, como habitualmente, também a via de administração, a fôrma sob a qual o composto é administrado a idade e a massa e condições do doente relacionado. A via oral é utilizada, em geral, a todas as situações que necessitam estes compostos. De preferência são injectados por via indovenosa ou de perfusão quando se trata do tratamento de estados patológicos agudos.
Para regimes de manutenção preferem-se a via oral ou pa-rentêrica como por exemplo pela via intramuscular. 0 valor da dose apropriado para administração oral nos adultos humanos, dos compostos desta invenção, de por exemplo 6 ácido 5,6-diidro-8-metil-7-(3-piridimetil)-2-naftaleno-carbo-xílico, pode variar entre cerca de 50 mg e 500 mg aproximadamen-te por cada dose aplicada entre uma a três vezes ao dia.
Evidentemente que estas posologias podem ser ajustadas para proporcionar uma resposta terapêutica óptima. A natureza das composições farmacêuticas que contêm os compostos desta invenção em associação .com veículos farmacêuticos aceitáveis ou com diluentes será, evidentemente, dependente da via de administração pretendida.
As composições podem ser formuladas de um modo convencional com componentes habituais. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser administrados sob a forma de soluções aquosas ou oleosas, ou ainda suspensões aquosas ou oleosas, compri-
midos, pílulas, cápsulas de gelatina, xaropes, gotas ou supositórios .
Assim, para administração oral, as composições farmacêuticas gue contêm compostos desta invenção situam-se de preferência entre os comprimidos, pílulas ou cápsulas de gelatina que contêm a substância activa cónjuntamente com dissolventes tais como a lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose; agentes lutirificantes como por exemplo a sílica, o talco, o ácido esteárico, o estearato de cálcio ou de magnésio e/ou polieti-lenoglicóis; ou pode ainda conter agentes ligantes como amidos, gelatinas, metilcelulose, carboximetilcelulose, goma arábica, goma tragacanta, polivinilpirrolidona; agentes de desagregação como os amidos o ácido algínico, alginatos, glicolatos de amido e sódio; misturas efervescentes; corantes; agentes apaladantes; agentes humidificantes como a lecitina, polisorbato, e lauril-sulfatos; e, do modo geral, substâncias farmacológicamente inativas não tóxicas utilizadas nas composições farmacêuticas. As preparações farmacêuticas citadas, podem ser preparadas por forma convencional, por exemplo, por meio de mistura de granulação com pressão revestimento com açúcar o;u processos de revestimento com película. As dispersões líquidas para administração oral pode ser por exemplo xaropes, emulsões ou suspensões.
Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulo- ^-25- Âx. se, carboxilmetilcelulose ou álcool polivinilico.
As suspensões ou soluções para injecção intramuscular podem conter conjuntamente com o componente activo um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propilenoglicol.e, se apropriar uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
As soluçoes para aplicação indovenosa ou para perfusão podem conter, como veículo, por exemplo, água estéril ou podem apresentar-se de preferência sob a forma de soluções de cloreto de sódio aquoso isotónicas estéreis.
Os supositórios podem conter conjuntamente com componente activo um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um éster de um ácido gordo de polioxietilenosorbitano como agente tensioacti-vo ou lecitina.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção.
Exemplo 1 A uma suspensão de 0,14 g de magnésio anidro e um pequeno cristal de iodo em 3 ml de éter dietilico anidro adiciona-se gota a gota uma solução de 0,77 g de iodeto de metilo em 6 ml de éter dietilico anidro. Submeteu-se a mistura a refluxo durante uma hora e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente. A esta mistura, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,46 g
de δ-οχο-7-(3-piridilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarbo-xilato de tert-butilo em 25 ml de tetrahidrofurano anidro. Esta mistura reaccional verteu-se, após 2 horas de agitação à temperatura ambiente, em água, neutralizou-se com ácido cloridrico diluido e extraíu-se com cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se à secura. Retomou-se o resíduo com ácido trifluoroacético e submeteu-se a refluxo durante 45 minutos. Evaporou-se a solução resultante sobre pressão reduzida e retomou-se o resíduo com água. Alcalini-zou-se a solução aquosa com hidróxido de sódio diluido e em seguida filtrou-se e acidificou-se com ácido acético.
Precipitou um sólido que se filtrou, lavou-se com água e secou-se para se obter 0,25 g de ácido 5,6-dihidro-8-metil-7--(3-piridilmetil)-2-ftalenocarboxílico.
P.F. 203-205° C R.M.N. (DMSO-dg) ppm: 2.15(5H,m,CH3,Ph-CH2-CH2); 2.70(2H,m,CH2-Ph); 3.65(2H,s,CH2-Py); 7.2-7.85(5H,m,phenyl, N-CH-CH-CH); 8.45(2H,m,CH-N-CH).
Por um processo análogo, podem preparar-se os compostos seguintes: ácido 7,8-Qihidro-5-metil-6-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxílico e Ácido 5,6-dihidro-8-etil-7-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxíli-co. O 8-oxo-7-(3-piridimetil)-5-,6,7,8-tetrahidro-2-naftale-nocarboxilato de tert-butilo, utilizado anteriormente, prepara- --27- -se do seguinte modo: uma mistura de 2,75 g de 8-oxo-7-(3-piri-dilmetileno)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de tert--butilo, 200 ml de etanol e 0,4 g de paládio a 10% sobre carvão activado é hidrogenada durante 5 horas à temperatura ambiente num aparelho Parr Burgess com uma pressão inicial de 50 psi. Retira-se o catalisador por filtração e evapora-se a solução obten do-se um resíduo de 2,, 65 g de 8-oxo-7-(3-piridilmetil)-5,6,7,8--tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de tert-butilo. O 8-oxo-7-(3-piridilmetileno)-5-,-6,7,8-tetrahidro-2-nafta lenocarboxilato de tert-butilo, descrito anteriormente,.prepara--se do seguinte modo: uma mistura de 6,15 g de 8-oxo-5,6,7,8-te-trahidro-2-naftalenocarboxilato de tert-butilo, 2,5 g de piridi-no-3-carboxaldeído, 10 ml de ácido acético e 6 ml piperidina foi aquecida à temperatura de 100°C durante 6 horas. Após arrefecimento evaporou-se o material volátil e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Extraíu-se a solução com ácido clorídrico diluido, e lavou-se a solução aquosa com cloreto de metileno e em seguida alcalinizou-se com uma solução diluida de hidróxido de sódio.
Retirou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obterem 5,5 g de 8-oxo-7-(3-piridilmetileno)--5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenocarboxilato de tert-butilo.
Exemplo 2 A uma solução de cloreto de hidrogénio em 50 ml de eta-
nol absoluto, adicionaram-se 0,5 g do cloridrato do ácido 5,6--dihidro-8-metil-7-(3-piridimetil)-2-naftalenocarboxilico.
Aqueceu-se a mistura reacional à temperatura de 60°C durante 3 horas e em seguida evaporou-se sob pressão reduzida, até â secura. Retomou-se o resíduo com éter dietilico e filtrou-se para se obter 0,45 g de 5,6-dihidro-8-metil-7-(3-piridilmetil)--2-naftalenocarboxilato de etilo, sob a forma de cloridrato.
Exemplo 3 A uma suspensão de 25 ml de benzeno anidro com 0,5 g de ácido 5,6-dihidro-8-metil-7-(3-piridimetil)-2-naftalenocarboxili co, adicionaram-se, gota a gota, 0,40 ml de cloreto de oxalilo sob arrefecimento com banho de gelo.
Agitou-se a mistura reacçional durante 2 horas a uma tem peratura entre 8 e 10°C e em seguida evaporou-se à secura sob pressão reduzida.
Dissolveu-se o resíduo com 15 ml de dimetilformamida ani dra e fez-se passar uma corrente de amoníaco gasoso da solução, sob agitação e arrefecimento com gelo, durante 5 horas.
Evaporou-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo hidróxido de sódio normal e extraíu-se com acetato de etilo.
Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio e filtrou--se evaporando-se depois à secura e retomando-se o resíduo com éter dietilico, filtrando-se em seguida para se obterem 0,24 g
de 5,6-dihidro-8-metil-7-(3-piridimetil)-2-naftalenocarboxamida.
Exemplo 4
Prepararam-se comprimidos pesando cada um 150 mg e contendo 50 mg de substância activa, do seguinte modo:
Composição para 10 000 comprimidos. Ãcido 5,6-dihidro-8-metil-7(- ( 3-piridilmetil) -2-naftalenocarboxi- lico 500 g Lactose 71 0 g Amido de milho 237,5 g Talco em pó 37,5 g Estearato de magnésio 15 g misturaram-se o ácido 5,6-dihidro-8-metil-7- (3-piridilmetil) - -2- -naftalenocarboxílico, a lactose e metade do amido de milho: em seguida fez-se passar a mistura através duma rede de 0,5 mm de abertura. Suspenderam-se 18 mg de amido de milho em 180 ml de água aquecida. Utilizou-se a pasta resultante para a granulação do pó. Secaram-se os grânulos passaram-se num peneiro de abertura de 1 ,4 mm e em seguida adicionaram-se e misturaram-se cuidadosamente as quantidades restantes do amido, o talco e o magnésio e processaram-se comprimidos com punções de 8 mm de diâmetro. \
Exemplo 5
Uma mistura de 1,5 g de ácido 5,6-dihidro-8-metil-7-(-pi ridilmetil)-2-naftalenocarboxilico, 0,65 g de paládio a 1 0% sobre carvão activado, 100 ml de etanol a 95%, 30 ml de ácido acético glacial e 10 ml de ácido clorídrico concentrado foi hidroge nado por um período de 8 horas, â temperatura ambiente num aparelho de Parr Burgess a baixa pressão e a uma pressão inicial de 50 psi.
Decorrido aquele período estava absorvida a quantidade teórica de hidrogénio.
Filtrou-se o catalisador, lavou-se com etanol a 95% e evaporou-se a solução sob pressão reduzida para se obterem 1,4 g do cloridrato do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-7-(3-piridil-metil)-2-naftalenocarboxilico.
Análise Elementar:
Encontrado : C 67,90; H 6,29; Cl 11,13; N 4,44 Calculado C^gE^Cl N C>2 : C 68,03; H 6,34;
Cl 11,16; N 4,41 C.C.F. : Eluente CH2C12 : CH3OH (90:10)
Rf = 0,3.
Por procedimento análogo, podem preparar-se os compostos seguintes:
Cloridrato do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-8-etil-7-(3-piridilmetii)_ -2-naftalenocarboxílico;
Cloridrato do ácido 5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-7-(3-piridilmetil)- -2-naftalenocarboxílico.
Exemplo 6
J
Após tratamento de um composto preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 5, com uma quantidade estoiquiométri-ca de carbonato de hidrogénio de sódio pode preparar-se por exemplo, o composto seguinte: Ácido 5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-7-(3-piridilmetil)-2-naftalenocarboxílico .

Claims (3)

  1. V l -32- REIVINDICAÇÕES 1·“ Processo para a preparação de compostos de £5r mula geral R
    na qual ou o símbolo ----- representa uma ligação simples dupla; η m representa um número inteiro áe 1 a 3; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 1-6' alauilo C R, representa um grupo de fórmula geral I “ ^CH2^n_COR3 ou ~^CH2^d_OR4 em 3ue n rePresenta zero ou um número inteiro de 1 a 3; R^ representa um grupo de fórmula geral -OR^ ou -N(R^R^) em que cada um dos símbolos R4 e R representa, independentemente, um átomo de 5 hidrogénio, um grupo alquilo g comportando eventualmente como substituinte um grupo fenilo, ou um grupo fenilo; e p representa zero ou um número inteiro de 1 a 4; e R2 representa um- átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^; com a condição de pelo menos um dos símbolos R e R2 não representar um átomo de hidrogénio quando simultaneamente o símbolo ----- representa uma ligação simples e R^ representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n-C0R3 na qual n tem os significados definidos antes e representa um grupo de fórmula geral OR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g insubsti-tuído; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: (a) de se submeter um composto de fórmula geral
    na qual R, R^, e m têm os significados definidos antes; e M representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo; a uma reacção de p-eliminação para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo ---- representa uma ligação du pla ; ou (b) de se submeter um composto de fórmula geral
    na qual um dos símbolos Rg e Ry representa um átomo de -35- -35-
    hidrogênio ou um grupo alquilo C^_5 e o outro re presenta um átomo de hidrogénio; e R , R2 e m têm os significados definidos antes; a uma reacção de isomerização para.se obter um composto de fór- I mula geral I na qual o símbolo ----- representa uma ligação du pia e R representa um grupo alquilo C^_g; ou (c) de se reduzir um composto de fórmula geral Λ
    na qual R, , R^ e m tem os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo -----representa uma ligação simples e de se converter, eventual- mente, o composto resultante de fórmula geral I em um outro composto também de fórmula geral I, e/ou de se converter, eventualmente, o composto resultante de fórmula geral I em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou de se converter, eventualmente, um sal em um composto livre, e/ou de se separar, eventualmente, uma mistura de isómeros de compostos de fórmula geral I nos seus isómeros individuais. / ί
    =-36-
  2. 2.- Processo de acordo coxa a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo ----- representa uma ligação dupla; m representa o número inteiro 1; R representa um grupo alquilo C^_d; R^ representa um grupo de fórmula geral -COR^ na qual R^ representa um grupo de fórmula geral -QRd ou -N(R4R5) em que cada um dos símbolos R^ e Rs re presenta, independentemente, um átomo de'hidrogénio ou um grupo alquilo c^_d; e R2 representa um átomo de hidrogénio, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte-rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3.- Processo para a preparação de composições far- macêuticas apropriadas para o tratamento de doenças relacionadas com o reforço da síntese do tromboxano A2 (ΤχΑ2)' caracte-rizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz compreendida entre aproximadamente 50 e 500 mg de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, e que apresenta uma acção inibido ra da síntese do tromboxano ou de um seu sal, com um veículo e/ou diluente aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 16 de Dezembro de 1991
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