PT99757B - Processo para a preparacao de um sal sulfato de 3-{2-(dimetilamino)-etil}-n-metil-1h-indole-5-metanossulfonamida e de composicoes farmaceuticas que o contem - Google Patents

Description

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Este invento diz respeito a um nova ísál de 3-[2-(dime-tilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida, a composições farmacêuticas que o contêm, em particular a composições adaptadas para administração intranasal, e â sua utilização na medicina. 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida, que pode ser representada pela fórmula (I)

e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são revelados na Memória Descritiva da Patente do Reino Unido ne 2162522. 0 composto de fórmula (I) apresenta uma actividade vasoconstritora selectiva e é útil no tratamento da enxaqueca. Os sais fisiologicamente aceitáveis do composto de fórmula (I) especificamente revelados na ' Memória Descritiva da Patente do Reino Unido n2 2162522 são os sais succinato, hemi-succinato, fumarato, benzoato, ) metanossulfonato e hidrocloreto.

Descobrimos agora surpreendentemente que uma sal especifico do composto de fórmula (I), que está no âmbito dos sais descritos e reivindicados na Memória Descritiva da Patente do Reino Unido ns 2162522 mas que não é aí especificamente revelado, é vantajoso para a preparação de certas composições farmacêuticas, em particular para administração intranasal. 3 τ

Ο presente invento proporciona, por conseguinte, sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanos-sulfonamida (2:1), e os seus solvatos fisiologicamente aceitáveis, incluindo os seus hidratos.

Num aspecto alternativo, o invento proporciona uma composição farmacêutica incluindo sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino) etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida (2:1) ou um seu solvato fisiologicamente aceitável como ingrediente activo em conjunto com um seu veículo farmaceuticamente aceitável.

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Também é proporcionado, como um aspecto adicional do invento, sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indo-le-5-metanossulfonamida (2:1) e os seus solvatos fisiologicamente aceitáveis, para utilização com fins terapêuticos, em particular em medicina humana. Deve notar-se que a utilização para fins terapêuticos inclui mas não está necessariamente limitada ao uso de sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5--metanossulfonamida (2:1) ou de um seu solvato fisiologicamente aceitável como substância terapêutica activa. )

Num aspecto adicional proporciona-se a utilização de sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-meta-nossulfonamida (2:1) ou de um seu solvato fisiologicamente aceitável na preparação de um medicamento para ser usado no tratamento de situações associadas a cefaleias, tais como dor de cabeça aglomerada ("cluster headache”), hemicrania paroxismal crónica, dor de cabeça associada a substâncias ou à sua retirada (por exemplo retirada de drogas), dor de cabeça provocada por tensão e em particular enxaqueca.

Descobrimos que o sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)-etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida (2:1) ou um seu - 4 - τ

solvato fisiologicamente aceitável é surpreendentemente vantajoso quando administrado por via intranasal.

As composições orais podem estar associadas a certas desvantagens no tratamento de situações associadas a cefaleias. Por exemplo, essas situações, em particular a enxaqueca, são frequentemente acompanhadas por uma sensação de náusea que torna difícil a ingestão pelo doente de uma composição oral. É também altamente desejável, em particular no tratamento de situações graves, que as composições farmacêuticas possuam um elevado grau de biodisponibilidade ("bioavailability") e proporcionem um desencadear rápido e consistente da sua acção. Uma absorção rápida pode ser conseguida por intermédio de administração parentérica, mas isto pode não ser aceitável para alguns doentes, em especial se se der o caso de o medicamento ser auto-adminis-trado. A administração intranasal representa uma via alternativa conveniente para a administração.

Por conseguinte, um aspecto adicional do invento proporciona um método para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, que inclui a administração intranasal de uma quantidade eficaz de sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N--metil-lH-indole-5-metanossulfonamida (2:1) ou de um seu solvato fisiologicamente aceitável, em particular no tratamento de situações associadas a cefaleias e no alivio dos sintomas com ela associados.

Deve notar-se que a referência ao tratamento deve ser entendida como incluindo a profilaxia bem como o alívio dos sintomas estabelecidos. 5

Por conseguinte, num aspecto preferido, a composição farmacêutica de acordo com o invento é proporcionada sob uma forma adaptada para administração intranasal.

)

As formulações intranasais podem, de um modo geral, ser proporcionadas sob forma líquida ou de pó seco. As formulações intranasais satsifatórias têm de ser suficientemente estáveis, quimica e fisicamente, a fim de poderem ser fornecidas de modo consistente em porções doseadas, mesmo após um período de armazenamento prolongado com flutuações de temperatura que podem potencialmente oscilar entre 0 e 40°C. Por conseguinte, o ingrediente activo deve ser compatível com os excipientes usados na formulação e não se deve agregar de um modo que provoque uma perda de rigor no doseamento, por exemplo mediante precipitação a partir de uma formulação líquida ou por formação de um aglomerado numa formulação em pó. A fim de maximizar a retenção de uma formulação intranasal nas vias nasais de um doente após a administração, em particular de uma formulação líquida, é desejável o fornecimento da unidade de dosagem de ingrediente activo num volume de fornecimento relativamente pequeno, por exemplo 50-200 μΐ, de preferência 100 μΐ ou menos. Isto pode implicar a utilização de concentrações elevadas de medicamento e os ingredientes activos altamente solúveis são por isso vantajosos. É evidente que um ingrediente activo deve também estar presente numa forma que possa ser facilmente absorvida através da mucosa nasal, mas que não esteja associada a quaisquer efeitos deletérios tais como irritação.

Descobrimos que, para efeitos de administração intranasal, o sal de acordo com o invento pode ser administrado com vantagem sob a forma de uma solução. 6

As soluções serão, de um modo geral, aquosas, sendo preparadas, por exemplo, a partir unicamente de água (por exemplo água esterilizada ou isenta de pirogénio) ou de água e de um co-solvente fisiologicamente aceitável (por exemplo etanol, propileno glicol, polietileno glicõis tais como PEG 400).

Tais soluções podem conter adicionalmente outros excipientes tais como conservantes (por exemplo cloreto de benzalcónio e álcool feniletílico), agentes tampão, agentes de ajustamento da isotonicidade (por exemplo cloreto de sõdio), agentes para melhorar a viscosidade, agentes para melhorar a absorção, aromatizantes (por exemplo agentes aromatizantes tais como mentol, eucaliptol, cânfora e salicilato de metilo, numa proporção entre cerca de 0,001 e 0,5% p/p) e edulcorantes (por exemplo sacarina, numa proporção entre 0,01% p/p e cerca de 10% p/p, de preferência entre 1 e 5% p/p)·

As soluções de acordo com o invento serão, de preferência, estéreis e estarão isentas de conservantes. Formulações estéreis podem ser preparadas por métodos conhecidos na arte, por exemplo mediante produção em condições de assepsia ou esterilização dos produtos em grosso.

As soluções são aplicadas directamente à cavidade nasal recorrendo a métodos convencionais, por exemplo por intermédio de um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As 'formulações podem ser apresentadas sob forma simples ou multidose. Neste caso, é desejável a presença de um dispositivo de doseamento. No caso de um conta-gotas ou pipeta, isso pode ser alcançado pelo doente que administra a si próprio um volume adequado e pré-determinado da solução. No caso de um pulverizador, isso pode ser alcançado por exemplo por intermédio de uma bomba de pulverização doseada.

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A administração intranasal pode também ser alcançada por intermédio de uma formulação aerosol em que o composto é proporcionado num invólucro pressurizado com um agente de propulsão adequado tal como um clorofluorocarboneto (CFC), por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoro-etano, um hidrofluorocarboneto (HFC), por exemplo 1,1,2,2-tetra-fluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. A dose de medicamento pode ser controlada por intermédio de uma válvula de doseamento.

Uma composição farmacêutica contendo sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida (2:1) adaptada para administração intranasal apresenta-se de preferência sob a forma de uma solução aquosa.

As soluções aquosas do sal do presente invento adaptadas para administração intranasal apresentam de preferência um valor de pH entre 4 e 8. Com maior preferência ainda, o valor do pH das soluções aquosas do sal de acordo com o invento para administração intranasal situaa-se entre 5 e 7, tal como entre 5,4 e 5,6. O ajustamento do pH das soluções aquosas do sal hemi-sulfato do composto de fórmula (I) para um valor no interior do intervalo desejado é convenientemente levado a cabo por meio da adição de uma base, tal como uma base inorgânica, de preferência um hidróxido de metal alcalino, com maior preferência ainda hidróxido de sódio.

Por conseguinte, num aspecto particularmente preferido, o presente invento proporciona uma solução aquosa de sal sulfato de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonami-da (2:1) adaptada para administração intranasal, em que o valor do pH se situa entre 5 e 7. δ

Deverá ter-se em conta que as soluções aquosas do sal do presente invento podem ser preparadas dissolvendo o sal em água. Todavia, e de preferência, essas soluções são preparadas por meio da mistura de 1 equivalente molar de 3-[2-(dimetilami-no)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida e entre 0,5 e 0,7 equivalentes molares de ácido sulfúrico concentrado, de preferência 0,625 equivalentes molares de ácido sulfúrico concentrado, em água.

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As soluções aquosas do sal do presente invento adaptadas para administração intranasal contêm de preferência o sal -1 -l numa concentração entre 20 mgml e 500 mgml , com maior prefe- . . -1 -1 rência ainda entre 25 mgml e 400 mgml

Deve notar-se que a dose terapêutica específica do sal dependerá da idade e do estado do doente e da natureza da afecção a ser tratada, sendo, em última análise, decidida pelo médico assistente.

Todavia, as doses eficazes para o tratamento de situações relacionadas com cefaleias, por exemplo para o tratamento de enxaquecas agudas, situar-se-ão entre 0,5 e 100 mg, de preferência entre 1 e 60 mg, com maior preferência ainda entre 2 e 40 mg do ingrediente activo por unidade de dosagem, que pode ser administrada numa única porção ou em doses divididas, por exemplo entre 1 e 4 vezes por dia. O sal do presente invento pode ser convenientemente apresentado sob a forma de unidade de dosagem. Uma formulação de unidade de dosagem conveniente para administração intranasal contém o ingrediente activo numa quantidade entre 0,5 mg e 100 mg, de preferência entre 1 e 60 mg, com maior preferência ainda entre 2 e 40 mg, que pode ser aplicado a uma ou a ambas as narinas. Prefere-se a aplicação de uma quantidade entre 2,5 e 25 mg do ingrediente activo numa única dose a uma narina.

Uma formulação de unidade de dosagem preferida pode ser apresentada sob a forma de uma dose única numa unidade selada, por exemplo um frasco de vidro ou de material plástico que pode ser enchido e selado recorrendo a técnicas de produção convencionais. Em alternativa, um frasco selado de material plástico pode ser produzido por intermédio da tecnologia de formação-enchimento-selagem ("form-fill-seal technology"). 0 frasco e os componentes da formulação farmacêutica com que foi enchido são de preferência estáveis relativamente ao calor. 0 frasco selado pode ser esterilizado, por exemplo submetendo-o a uma autoclave a 121°C durante um período mínimo de 15 minutos, a fim de proporcionar um frasco de unidade de dosagem esterilizado que possa ser usado num dispositivo de fornecimento adequado antes da sua utilização. 0 volume da unidade de dosagem situa-se, de preferência, entre 50 e 200 jul, por exemplo 100 μΐ.

De acordo com um processo geral (A), o composto do presente invento ou um seu solvato pode ser preparado fazendo reagir 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfo-namida ou um seu sal ou solvato com ácido sulfúrico. O processo é desejavelmente levado a cabo num meio aquoso, facultativamente na presença de um solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo etanol ou isopropanol). O composto do presente invento ou um seu hidrato é de preferência preparado misturando a base livre e o ácido sulfúrico em água.

De acordo com um outro processo geral (B), o composto do presente invento ou um seu solvato pode ser preparado fazendo reagir um sal de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-me-tanossulfonamida ou um seu solvato com um sal sulfato adequado, 10

por exemplo um sulfato metálico (tal como sulfato de sódio ou de prata) ou uma resina de permuta iónica sulfatada, de preferência num meio aquoso.

Estes processos (A) e (B) constituem aspectos adicionais do presente invento.

Num aspecto alternativo do presente invento, proporciona-se uma composição farmacêutica numa forma adaptada para administração intranasal que inclui uma solução aquosa de 3-[2--(dimetilamino)etil]-N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável, apresentando essa solução um valor de pH entre 5 e 7.

Um aspecto alternativo adicional do presente invento consiste num método para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, sofrendo de ou susceptível a cefaleias, em particular enxaquecas, que inclui a administração intranasal de uma composição farmacêutica que inclui uma solução aquosa de 3-[2-(dimetilamino) etil] -N-metil-lH-indole-5-metanossulfonamida ou de um seu sal ou solvato fisiologicamente aceitável, apresentando essa solução um valor de pH entre 5 e 7.

Os exemplos não-limitativos que se seguem ilustram adicionalmente o invento.

Exemplo 1

Sulfato de 3-(2-(dimetilamino)etill-N-metil-lH-indole-5-metanos-sulfonamida (2:1)

Uma solução de ácido sulfúrico (2 N, 169 ml) foi diluída com água (106 ml) e adicionada rapidamente gota a gota a uma solução sob agitação de 3-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-lH--indole-5-metanossulfonamida (100 g) em etanol (2,31) e água (25 ml) à temperatura de refluxo. A solução resultante foi arrefecida para a temperatura de 45°C, depois foi semeada, arrefecida para a temperatura de 4°C e envelhecida 1 hora. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi lavado com etanol (50 ml) e depois seco a 40°C sob vácuo a fim de proporcionar o composto em epígrafe (114 g) sob uma forma solvatada, p.f. 157°C (decomp.).

Um teste por meio de C.G. revela a presença de 6,16% p/p de etanol.

Análise encontrado: C, 47,75; H, 6,82; N, 11,11; S, 13,00.

Os seguintes exemplos não-limitativos ilustram formulações farmacêuticas para administração intranasal de acordo com o invento.

Exemplos 2 e 3 FORMULAÇÃO ESTÉRIL

Exemolo 2

Exemplo 3

Composto de fórmula (I) Ácido sulfúrico (concentrado) BP Hidróxido de sódio BP 20 mg 4,23 mg 400 mg 84,8 mg

qs para pH 5,4-5,6 Água para injecções Ph. Eur. para 1 ml qs para pH 5,4-5,6 para 1 ml O composto de fórmula (I) é dissolvido.no ácido sulfú-rico previamente diluído com água. 0 volume da solução é aumentado até cerca de 90% do seu valor final. O valor de pH da solução é ajustado para 5,5 com solução de hidróxido de sódio e o volume da solução é finalmente completado. O valor do pH é medido de novo e ajustado, se for caso disso. A solução pode ser acondicionada para administração intranasal, por exemplo por enchimento de frascos, selagem e esterilização dos frascos introduzindo-os numa autoclave a 121°C durante pelo menos 15 minutos.

Exemplos 4 e 5 FORMULAÇÃO CONSERVADA

Exemolo 4 Exemplo 5 Composto de fórmula (I) 25 mg 400 mg Ácido sulfúrico (concen- 5,3 mg 84,8 mg trado) BP Álcool feniletílico USP 4 mg 4 mg Cloreto de benzalcónio USNF 0,2 mg 0,2 mg Hidróxido de sódio BP qs para pH qs para pH 5,4-5,6 5,4-5,6 Água purificada B.P. para 1 ml para 1 ml O composto de fórmula (I) foi dissolvido no ácido sulfúrico previamente diluído em água. Adicionaram-se álcool fenxletílico e cloreto de benzalcónio e o volume da solução foi axamentado até cerca de 90% do seu valor final. O valor do pH da solução foi ajustado para 5,5 com solução de hidróxido de sódio e o volume da solução foi finalmente completado. O valor do pH da solução foi medido de novo e ajustado, no caso de ser necessário. 13

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De um modo análogo prepararam-se formulações conservadas adicionais contendo 5, 10, 50, 100 e 200 mgml”1 do composto de fórmula (I).

As formulações foram administradas em volumes de unidades de dosagem de 100 μΐ a uma ou ambas as narinas de doentes sofrendo de um ataque de enxaqueca moderado ou forte a fim de fornecer uma dose de 1, 5, 10, 20 ou 40 mg do composto de fórmula (I).

Exemplos 6 e 7 FORMULAÇÃO ESTÉRIL

Exemplo 6

Sal sulfato do composto 23,2 mg de fórmula (I) (2:1)

Hidróxido de sódio BP qs para pH 5,4-5,6 Água para injecções Ph. Eur para 1 ml )

Exemplo 7 465 mg qs para pH 5,4-5,6 para 1 ml 0 composto de fórmula (I), sulfato (2:1) é dissolvido em água e o volume da solução é aumentado até cerca de 90% do seu valor final. 0 valor de pH da solução é ajustado para 5,5 com solução de hidróxido de sódio e o volume da solução é finalmente completado. 0 valor do pH é medido de novo e ajustado, se for caso disso. A solução pode ser acondicionada para administração intranasal, por exemplo por enchimento de frascos, selagem e esterilização dos frascos introduzindo-os numa autoclave a 121°C durante pelo menos 15 minutos. 14

Exemplos 8 e 9 FORMULAÇÃO CONSERVADA

Exemplo 8 Exemplo 9 Sal sulfato do composto 23,2 mg 465 mg de fórmula (I) (2:1) Álcool feniletílico USP 4,0 mg 4,0 mg Cloreto de benzalcónio 0,2 mg 0,2 mg Hidróxido de sódio BP gs para pH qs para pH 5,4-5,5 5,4-5,6 Água purificada B.P. para 1 ml para 1 ml

O composto de fórmula (I), sal sulfato (2:1) é dissolvido em água. Adicionam-se álcool feniletílico e cloreto de benzalcónio e o volume da solução é aumentado até cerca de 90% do seu valor final. 0 valor do pH da solução é ajustado para 5,5 com solução de hidróxido de sódio e o volume da solução é finalmente completado. O valor do pH da solução é medido de novo e ajustado, no caso de ser necessário.

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Exemplos 10 a 13 FORMULAÇÃO ESTÉRIL Exemplo 10 Exemplo 11 Exemplo 12 Composto de fórmula (I) 25 mg 50 mg 100 mg Ácido sulfúrico (conc.) BP 5,3 mg 10,6 mg 21,2 mg Água para injecções para 1 ml para 1 ml para 1 ml Ph. Eur.

Exemplo 13 200 mg BP 42,3 mg para 1 ml

Composto de fórmula (I) Ácido sulfúrico (conc.) Água para injecções

Ph. Eur. 0 composto de fórmula (I) foi dissolvido no ácido sulfúrico previamente diluído em água. O volume da solução foi aumentado até cerca de 90% dó seu valor final. O pH da solução foi ajustado para um valor entre 5,4 e 5,6 com solução de hidróxido de sódio BP e o volume da solução foi finalmente completado, o valor do pH da solução foi medido de novo e ajustado, no caso de ser necessário.

As formulações são utilizadas para encher frascos com partes alíquotas de 100 μΐ, os frascos são selados e esterilizados introduzindo-os numa autoclave a 121°C durante pelo menos 15 minutos. Os frascos de unidades de dosagem esterilizados são aplicados num dispositivo de fornecimento adequado antes de serem utilizados.

As formulações são administradas em volumes de unidades de dosagem de 100 ml a uma única narina de doentes sofrendo de um ataque de enxaqueca moderado ou forte a fim de fornecerem uma dose de 2,5, 5, 10 ou 20 mg do composto de fórmula (I).

Exemplos 14 e 15 FORMULAÇÃO ESTÉRIL

Exemplo 14

Exemplo 15

Composto de fórmula (I) Ácido sulfúrico (conc.) BP Sacarina de sódio BP Água para injecções PH. Eur. 200 mg 42,3 mg 10 mg para 1 ml 200 mg 42,3 mg 20 mg para 1 ml o composto de fórmula (I) foi dissolvido no ácido sulfúrico previamente diluído com água. 0 volume da solução foi aumentado até aproximadamente 90% do seu valor final e a sacarina foi aí dissolvida. 0 pH da solução foi ajustado para um valor entre 5,4 e 5,6 com solução de hidróxido de sódio BP e o volume da solução foi finalmente completado. O valor do pH da solução foi medido de novo e ajustado, no caso de ser necessário.

As formulações são utilizadas para encher frascos com partes alíquotas de 100 μΐ, os frascos são selados e esterilizados introduzindo-os numa autoclave a 121°C durante pelo menos 15 minutos. Os frascos de unidades de dosagem esterilizados são aplicados num dispositivo de fornecimento adequado antes de serem utilizados.

As formulações são administradas em volumes de unidades de dosagem de 100 μΐ a uma única narina de doentes sofrendo de um ataque de enxaqueca moderado ou forte a fim de fornecerem uma dose de 20 mg do composto de fórmula (I).

Exemplos 16 e 17 FORMULAÇÕES ESTÉREIS

Exemplo 16

Exemplo 17 70 mg. 20 mg para 1 ml

Composto de fórmula (I) 70 mg sal succinato (1:1)

Sacarina de sódio BP Água para injecções PH. Eur. para 1 ml O composto de fórmula (I), sal succinato (1:1) é dissolvido em água. 0 volume da solução é aumentado até aproxi-madamente 90% do seu valor final e a sacarina é aí dissolvida. O pH da solução é ajustado para um valor entre 5,4 e 5,6 com solução de hidróxido de sódio BP e o volume da solução é finalmente completado. O valor do pH da solução é medido de novo e ajustado, no caso de ser necessário. A solução pode ser acondicionada para administração intranasal, por exemplo por enchimento de frascos, selagem e esterilização dos frascos introduzindo-os numa autoclave a 121°C durante pelo menos 15 minutos.