PT99644B

PT99644B - Processo para a preparacao de novos derivados de guanidina

Info

Publication number: PT99644B
Application number: PT99644A
Authority: PT
Inventors: Charles Malen; Guillaume De Nanteuil; Jean-Michel Lacoste
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1999-05-31
Also published as: IE65632B1; AU8824391A; US5494934A; NZ240789A; FR2669927B1; DE69101141T2; FR2669927A1; AU638879B2; JPH04308561A; ATE101128T1; JPH0669999B2; IE914139A1; PT99644A; EP0488897B1; EP0488897A1; DE69101141D1; DK0488897T3; US5296498A; ZA919410B; CA2056560A1

Description

INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

FOLHA DO RESUMO (Continuação)

Modalidade e n.° <jj)

Data do pedido (22)

Classificação Internacional (51)

Resumo (continuação) (57) _2_ co, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto irii c-ial uma cetona de fórmula geral a₂ [II) que se faz reagir

NÃO PREENCHER AS ZONAS SOMBREADAS

1/ quer com um composto de h’2'V— ?ír fórmula geral a₃ :=? η (III)

2/ quer com cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio. Aplicação em farmácia como medicamentos.

(, orge Garin)

DSM-5 --------PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS

DERIVADOS DE GUANIDINA

A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de novos derivados da guanidina.

Numerosos derivados de guanidinasácíclicas, de 2-aminoimidazolinas melhor definidas como guanidinas cíclicas assim como de imidazolinas estão descritos na literatura. A maior par te destas moléculas apresentam afinidades para os receptores

2-adrenérgicos.

Ora, demonstrou-se recentemente que existem receptores específicos imidazolino-guànidina diferentes dos receptores

2^_adrenérgicos tanto ao nível do sistema nervoso central como ao nível periférico [P. Bousquet e Colab. Eur. J. Pharmacol., 150(3), 401, 1988 e A. PARINI e Colab., J. Biol. Chem., 264(20), 11874, 1989].

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, para além do facto de serem novos, apresentam uma afinidade completamente específica para estes receptores imidazolino-guanidina que se podem igualmente denominar receptores endazolínicos. Esta afinidade é tanto mais interessante visto ser acompanhada de uma grande selectividade não somente fa ce aos receptores e adrenérgicos mais ainda face aos receptores 5-HT.

A presença dos receptores endazolínicos ao nível do sistema nervoso central, ao nível hepático, ao nível do tecido adiposo assim como ao nível pulmonar, torna, por conseguinte os compostos de acordo com a presente invenção utilizáveis, quer como agonista ou antagonista em relação a estes receptores, assim como no tratamento da depressão, da hipertensão arterial, dos distúrbios vasculares, como no tratamento da diabetes, da obesidade e das doenças pulmonares.

A presente invenção diz mais particularmente respeito a um processo para a preparação de novos derivados de guanidina que correspondem ã fórmula geral

(I) na qual representa - um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou gru pos alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi C^-Cg de cadeia linear ou ramificada ,

- um grupo cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono,

R₂ representa um grupo trifluorometilo ou cicloalquilo comportando 3 a 4 átomos de carbono,

A representa um grupo -CE^- , -CH=N-, =N-, -NH-,

R3 e iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo CU-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou considerados em con-3junto com os átomos de azoto a que estão ligados, formam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 anéis,

R representa quer um átomo de hidrogénio no caso em que A representa um grupo -CH=N-, ou -NH-, quer uma ligação do grupo representado por Ά quan do este é representado pelo grupo =Nna condição contudo de que, quando o símbolo A re presenta um grupo =N- e o símbolo R₁ representa um grupo fenilo eventualmente substituído, o símbolo R₂ não represente simultaneamente um grupo cicloalquilo C^-C^, dos seus enantiõmeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial uma cetona de fórmula geral (II)

R.

na qual e R₂ têm os significados definidos antes, que se faz reagir

1) quer com um composto de fórmula geral

C/.

(III) na qual e R^ têm os significados definidos antes, no seio de um dissolvente orgânico, para se obter um composto de fórmula geral I/a, caso particular dos compostos de fórmula geral I

R-,

R₂/

C=N-NH· n-r₃ nh-r₄ (I/a) na qual R^, R₂, R^ θ R^ têm os significados definidos antes, A representa um grupo =N- e R representa uma ligação deste grupo, que, eventualmente, se faz reagir com um hidreto de metal alcalino, para se obter os composcos de fórmula geral ^L\

(I/b)

NHR, na qual , R₂, Rg θ R^ têm os significados definidos antes, A representa um grupo -NH- e R representa um

5ãtomo de hidrogénio,

2) quer com cloreto de metoxi-metil-trifenil-fosfónio para se obter o éter de enol de fórmula geral

(IV) na qual R^ e R₂ têm os significados definidos antes, que se hidrolisa em meio ácido para se obter o aldeído de fórmula geral

CH-CHO (V) na qual R₁ e R₂ têm os significados definidos antes, que se faz reagir quer com um composto de fórmula geral ,N—R_n

H₂N—NH

NH—R, (III)

-6ί-Υ' na qual e tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I/c, caso particular dos compostos de fórmula gzral I

R₂ NH—-R₃ na qual R^, R₂, R₃ e R^ têm os significados definidos antes, A representa um grupo -CH=N- e R representa um ãtomo de hidrogénio, quer com um composto de fórmula geral

H₂N-O-R' (VI) na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo C^-C^, na presença de piridina, para se obter um composto de fórmula geral

CH-CH=N Λ/V 0-R' (VII) na qual R^, R₂ e R' têm os significados definidos antes,

que se submete a uma redução mediante hidrogenação catalítica ou na presença de um hidreto misto de metal alcalino, para se obter uma amina de fórmula geral

CH-CH,

-NH, (VIII) na qual e R₂ têm os significados definidos antes, que se faz reagir com um composto de fórmula geral

na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral I/d, caso particular dos compostos de fórmula geral I

CH-CH

(I/d) na qual R^, r₂, R₃ e têm os significados definidos antes, A representa um grupo -CH₂~ e R representa um átomo de hidrogénio, compostos de fórmulas gerais I/a, I/b, I/c e I/d que constituem

o conjunto dos compostos de fórmula geral I, que se purificam, eventualmente, mediante técnicas clássicas de purificação, de que, eventualmente, se separam os isõmeros mediante técnicas clássicas de separação e que se transformam, eventualmente, nos seus sais de adição com um acido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartãrico, maleico, farmárico, metano-sulfónico, canforico, etc.

A presente invenção diz igualmente respeito a um process so para a preparação de composições farmacêuticas comportando como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com um acido aceitável sob o pon to de vista farmacêutico, isolado ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção, pode-se citar, mais par ticularmente, as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageificados, os comprimidos sub-linguais, os saquinhos, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêrmicos, etc.

A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como da via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,1 e 100 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por horas.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com

-9a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.

Exemplo 1: (2,2-Diciclopropil-etilidenil)-hidrazino-2-imidazolina

ESTÃDIO A: Diciclopropil-acetaldeído

A uma suspensão de 1,2 moles de hidreto de sódio em 1,4 litro de dimetilsulfóxido adiciona-se rapidamente, sob atmojs fera de azoto 0,77 mole de diciclopropilcetona.

Adiciona-se, então, 1,2 moles de iodeto de trimetilsulfónio a esta mistura e agita-se durante uma hora à tempera tura ambiente e depois durante 1 hora e 30 minutos a 60°C e finalmente durante 1 hora a 80°C. Após arrefecimento, despeja-se a mistura reaccional sobre 3 litros de ãgua gelada e leva-se a pH a 6-7 com acido clorídrico concentrado.

Um arrastamento com vapor fornece um destilado que se satura com 450 g de cloreto de sódio. Após extracção com éter e evaporação, o composto pretendido obtém-se mediante destilação.

Ponto de ebulição; 64-66°C (15 mm/Hg)

Rendimento: 37%

ESTÁDIO B: (2,2-Diciclopropenil-etilidenil)-hidrazino-2-imidazolina

Faz-se reagir 50 mmoles fo composto preparado no estádio anterior com 50 mmoles de iodidrato de 2-hidrazino-2-imidazolina no seio de 40 ml de etanol. Depois de 5 horas a refluxo, evapora-se o dissolvente. Retoma-se o resíduo com 20 ml de ãgua

-10e 7 ml de hidróxido de sódio 10N.

Após extracção com três vezes 50 ml de cloreto de metileno, secagem e evaporação do dissolvente, obtém-se o compojs to pretendido após recristalização em ãgua.

Rendimento: 78%

Ponto de fusão: 124-127°C

Microanálise elementar:

	C %	H %	N %
calculado	64,05	8,80	27,16
encontrado	63,75	8,75	27,15

EXEMPLO 2: Cloridrato de (2,2-diciclopropil-etilidenil)-amino guanidina

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio B o iodidrato de 2-hidrazino-2-imidazolina pelo cloridrato de aminoguanidina e deixando 15 minutos a refluxo, obtêm-se o composto pretendido.

Após arrefecimento e evaporação do dissolvente recristaliza-se o resíduo em acetonitrilo.

Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 168-170°C

Microanálise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculado	49,88	7,91	25,85	16,36
encontrado	50,22	8,14	26,17	16,38

-11L/·

EXEMPLO 3; Iodidrato de 2,2-diciclopropil-etilammo-2-imida zolina estádio A é igual ao estádio A do exemplo 1.

ESTÁDIO B: Diciclopropil-acetaldeído-oxima

Despeja-se rapidamente 520 mmoles do compsoto obtido no estádio anterior em solução em 60 ml de etanol sobre uma so lução contendo 520 mmoles de cloridrato de hidroxilamina e 27 mmoles de carbonato de sódio em 100 ml de água. Leva-se o conjunto a refluxo durante 30 minutos e deixa-se depois durante 2 horas ã temperatura ambiente.

Satura-se a fase aquosa com cloreto de sódio após decantação e extrai-se 3 vezes com 60 ml de éter. Reune-se as fa. ses orgânicas, seca-se e evapora-se. O composto pretendido obtém-se mediante destilação.

Ponto de ebulição: 110-112°C (15 mm Hg)

Rendimento: 85 %

ESTÁDIO C: Cloridrato de 2,2-diciclopropil-etilamina

Despeja-se 540 mmoles do composto obtido no estádio anterior em solução em 140 ml de éter anidro sobre uma suspensão contendo 860 mmoles de hidreto de lítio e alumínio em 1,4 litro de éter anidro.

Depois de 3 horas a refluxo, hidrolisa-se a mistura reaccional com 20 ml de água e depois com hidróxido de sódio a 20% e finalmente com 76 ml de água.

Filtra-se o precipitado obtido e lava-se com éter . 0

-12. . ίγcomposto pretendido, sob a forma de base, obtem-se apos evapo ração do dissolvente. Transforma-se em cloridrato por acção de éter clorídrico.

Rendimento: 67%

Ponto de fusão: 140-142°C

Microanãlise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculado	59,43	9,99	8,68	21,94
encontrado:	59,42	9,65	8,54	22,04

ESTÃDIO D: Iodidrato de 2,2-diciclopropil-etilamino-2-imidazo lina

Leva-se 60 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 60 mmoles de cloridrato de 2-mztiltio-imidazolina a refluxo a 100°C em 30 ml de dimetilformamida, sob atmosfera de azoto, durante 8 horas.

composto pretendido obtém-se após evaporação do dissolvente e cristalizaçãoa frio.

Rendimento: 74%

Ponto de fusão: 87-93°C

Microlanálise elementar:

C % Η % N %

calculado	41,15	6,28	13,09
encontrado	40,98	6,35	13,08

EXEMPLO $:

(Diciclopropil-metileno)-hidrazino-imidazolina

Procedendo de acordo com o processo descrito no estádio

-13Β do exemplo 1, mas substituindo o diciclopropil-acetaldeído pela diciclopropilcetona e deixando a reaeção a refluxo durante uma noite, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalização: acetonitrilo

Rendimento: 70 %

Ponto de fusão: 120-124°C

Microanãlise elementar:

	C %	H %	N %
calculado	62,47	8,39	29,12
encontrado	62,40	8,30	28,91

EXEMPLO 5: Cloridrato de 2-ciclopentil-3,3,3-trifluoropropili.

denil-aminoguanidina

ESTÁDIO A: Ciclopentil-trifluoro-metilcetona

Adiciona-se uma suspensão de trifluoroacetato de sódio, preparada mediante adição lenta, a 0°C, de 0,5 mole de ácido trifluoroacético em solução em THF a 0,5 mole de hidreto de sódio em suspensão em THF, a um reagente organo-magnesiano preparado por sua vez mediante adição, gota a gota, mantendo-se o re fluxo, de 0,5 mole de brometo de ciclopentilo em solução em 400 ml de éter etílico sobre 13,4 g de aparas de magnésio colocadas em 50 ml de éter dietllico anidro com um cristal de iodo, sendo o refluxo, mantido durante uma hora.

Leva-se a suspensão branca assim obtida a refluxo duran te 2 horas e 30 minutos e mantêm-se à temperatura ambiente duran te uma noite.

Hidrolisa-se então a mistura reaccional, a 0°C, com 200 ml de ácido clorídrico 6N e 250 ml de água.

-14ζ

Lava-se então a fase orgânica com água, depois com uma solução hidrogenocarbonatada a 10% e de novo com ãgua. Após se cagem e evaporação dos dissolventes, obtém-se o composto preten dido mediante destilação.

Ponto de ebulição : 60 - 65°C (150 mm/Hg)

ESTÁDIO B: l-Metoxi-2-ciclopentil-3,3,3-trifluoropropeno

A uma solução de diisopropilamideto de lítio [preparada mediante adição, a -10°C, durante 30 minutos, de 400 ml de n-butil-lítio (1,6 M) em hexano sobre uma solução contendo 78,5 ml de diisopropilamina recentemente destilada em 120 ml de tetra-hidrofurano] adiciona-se uma solução contendo 211 g de cio reto de metoximetil-trifenilfosfónio em 120 ml de tetra-hidrofurano anidro mantendo-se a temperatura abaixo de 0°C.

Adiciona-se então uma solução contendo 64g do composto no estádio anterior em 120 ml de tetra-hidrofurano à mistura anterior a uma temperatura inferior a 0°C durante 30 minutos.

Agita-se o conjunto ã temperatura ambiente durante 72 horas e filtra-se depois. Evapora-se o dissolvente e obtém-se o composto pretendido após destilação do resíduo sob vazio. Rendimento; 50%

Ponto de eluição: 80-87°C (40 mm/Hg)

ESTÁDIO C: Ciclopentil-trifluorometil-acetaldeído

A uma suspensão de 180 mmoles do composto obtido no ejs tãdio anterior em 60 ml de ãgua adiciona-se, gota a gota, sob agitação 15 ml de ácido sulfúrico concentrado a uma temperatura

-15(γ.

compreendida entre 0 e 3 C.

Mantém-se o conjunto sob agitação durante 4 horas à tem peratura ambiente. Após extracção com 3 vezes 50 ml de éter, lavagem das fases orgânicas com água, secagem e evaporação do dissolvente, obtém-se o composto pretendido mediante destilação sob vazio.

Ponto de ebulição; 72-74°C (50 mm/Hg)

ESTÁDIO D: Cloridrato de 2-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropilidenil-aminiguanidina

Leva-se a refluxo uma solução contendo 5,6 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 5,6 moles de cloridrato de aminoguanidina em 10 ml de etanol anidro, durante 30 minutos. Após arrefecimento e evaporação do dissolvente, obtém-se o composto pretendido que se recristaliza em tolueno.

Rendimento; 60%

Ponto de fusão: 107-109°C

Microanãlise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculado	39,64	5,91	20,54	13,00
encontrado	39,47	5,88	20,66	13,14

EXEMPLO 6: Cloridrato de 2-fenil-3,3,3-trifluoropropilidenil-aminoguanidina

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 5 (estádios B a D) mas substituindo no estádio B, a ciclopentil-trifluorometilcetona pela feniltrifluoro-metilcetona, obtém-e o composto pretendido.

-16Rendimento:

Ponto de fusão: 117-120°C Microanãlise elementar:

	C %	H %	N %	Cl %
calculada	42,79	4,31	19,96	12,63
encontrada	42,93	4,35	19,83	12,45

EXEMPLO 7:

ESTÁDIO A:

Fumarato de 2-(2-fenil-3,3,3-trifluoro-l-propilamino)-imidazolina l-Metoxiimino-2-fenil-3,3,3-trifluoro-propano

Leva-se uma mistura contendo 40 mmoles. de feniltrifluoro-metilacetaldeído, 43 mmoles de cloridrato de O-metil-hidroxilamina, 100 ml de piridina destilada emlOO ml de etanol anidro, a refluxo durante 2 horas. Após evaporação do dissolvente sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 25°C, trata-se o resíduo com 50 ml de ãgua e extrai-se com 3 vezes 50 ml de éter.

composto pretendido obtém-se então após secagem e eva poração da fase etérea e destilação sob vazio.

Rendimento: 96%

Ponto de ebulição: 108-110°C (22 mm/Hg)

ESTÁDIO B: 2-Fenil-3,3,3-trifluoropropilamina

A uma solução contendo 38 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 30 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefeci do a 5°C, adiciona-se 115 ml de uma solução molar de diborano em tetra-hidrofurano, mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C.

Leva-se então o conjunto a refluxo durante 3 horas, ar

-17refece-se até 20^uC, trata-se depois com 40 ml de etanol e leva-se de novo a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento, evapora-se os dissolventes sob pressão reduzida a uma temperatura inferior a 25°C.

Retoma-se o resíduo com 30 ml de éter, filtra-se e trata-se com uma solução de éter clorídrico. Trata-se então o cloridrato assim obtido com hidróxido de sódio e o compsoto pre tendido obtém-se após extracção com éter, secagem e evaporação do dissolvente e destilação sob vazio.

Rendimento: 85%

Ponto de ebulição: 105-110°C (18 mm/Hg)

ESTÃDIO C: Fumarato de 2-(2-fenil-3,3,3-trifluoro-l-propilamino)-imidazolina

Leva-se 14,5 mmoles do composto obtido no estádio anterior e 14,5 mmoles de iodidrato de 2-mercapto-4,5-di-hidro-imidazol em 20 ml de dimetilformamida anidra, a refluxo duran te 12 horas.

Após arrefecimento e evaporação do dissolvente, dissolve-se o resíduo em 2 ml de água, trata-se com 2 ml de hidróxido de sódio (35%) e extrai-se com 3 x 15 ml de éter. Após lavagem das fases etéreas com água, secagem e evaporação, obtém-se o compsoto pretendido sob a forma de fumarato mediante tratamento do óleo com 10 mmoles de ãcido fumãrico em 50 ml de etanol, evaporação e recristalização em isopropanol.

Rendimento: 53%

Ponto de fusão: 132-134°C

-18_ ίγ·

	C %	H %	N %
calculado	51,48	4,86	11,26
encontrado	51,17	4,79	11,19

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO

DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO 8: Ensaio de afinidade in Vitro para os receptores endazolínicos, e ₂ θ 5-HT

Os ensaios de afinidade in Vitro para os receptores endazolícos foram realizados de acordo com uma técnica descrita por A. PARINI e Colab. [Biochem. and Biophys. Res. Comm. 147(3), 1055, 1987] e de acordo com técnicas clássicas de liga ção para os outros receptores.

Os resultados destes estudos demonstram, em particular, -8M que o composto do exemplo 2 possui um da ordem de 10 em re^ lação aos receptores endozolínicos e da ordem de:

- 2.10 ⁶ face aos receptores ₂ adrenérgicos

- superior a 10 face aos receptores ^1 adrenérgicos

- 10 face aos receptores 5-HT^^

- 10 face aos receptores 5-HT^g

- 2.10 face aos receptores 5-HT₂

- 2.10 θ face aos receptores 5-HT^

Estes resultados demonstram não só a afinidade do composto para os receptores endazólicos mas igualmente a grande se

-19lectividade face aos outros receptores ensaiados.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

EXEMPLO 9; Comprimidos: fórmula para apreparação de 1000 comprimidos doseados a 2 mg.

(2,2-Diciclopropiletilidenil) -aminoguanidina---------- 2 g

Hidroxipropil-celulose-------------------------------- 2 g

Amido de trigo---------------------------------------- 10 g

Lactose-----------------------------------------------100 g

Estearato de magnésio--------------------------------- 3 g

Talco------------------------------------------------- 3 g

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R-, . N — R,

C — A — NH — C /1 e₂ r

NH— R, (I!

na qual

R₁ representa:

- um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou grupos al quilo ^Cj_^-C6 úe cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi C^-Cg de cadeia linear ou ramifiçada;

- um grupo cicloalquilo comportando 3 a 7 átomos de carbono;

R₂ representa:

- um grupo trifluorometilo ou cicloalquilo comportando 3 a 4 átomos de carbono;

A representa:

- um grupo -CH₂~, -CH=N-, =N- ou -NH-;

R₃ e R₄ iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou con siderados em conjunto com os átomos de azoto a que estão ligados formam um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros;

R representa quer um átomo de hidrogénio no caso em que A representa um grupo -CH₂-, -CH=N-,. ou -NH-, quer uma ligação do grupo representado por' A quando este é representado por =N-; com a condição contudo de que, quando o símbolo A representa um grupo =N- e o símbolo R^ representa um grupo fenilo eventualmente substituído, o símbolo R₂ não represente simultaneamente um grupo cicloalquilo Cg-C^;

dos seus enantiómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial uma cetona de fórmula geral

R.

(II)

R.

na qual ^R1 ^{e R}2 ^θ¹¹¹ °^S içados definidos antes;

que se faz reagir

1/ quer com um composto de fórmula geral (III) na qual

R^ e R^ têm os significados definidos antes; no seio de um dissolvente orgânico, para se obter um composto de fórmula geral I/a, caso particular dos compostos de fórmula geral I

NH - R₄ (I/a) r₂‘ na qual

R^, R₂, R₃ e têm os significados definidos antes;

A representa um grupo =N-; e

1/R representa uma ligação deste grupo; que, eventualmente, se faz reagir com um hidreto de metal alcalino, para se obter os compostos de fórmula geral.

N — RCH — NH — NH —' (I/b)

R₂ NH — R₄ na qual

Rp R₂, R^ e R^ têm os significados definidos ante s;

A representa um grupo -NH-; e R representa um átomo de hidrogénio;
2/ guer com cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio para se obter o éter de enol de fórmula geral )CH.

(IV) ^CH=C _R/ h

2 H na qual

R^ e R₂ tem os significados definidos antes; que se hidrolisa em meio ácido para se obter o aldeído de fórmula geral

R,

CH—CHO (V)

R, na qual

R^ ^e ^2 ^os significados definidos antes;

que se faz reagir quer com um composto de fórmula geral

N-R„

H₂N—NH (III)

NH-R, na qual e R₄ têm os significados definidos antes; para se obter um composto de. fórmula geral I/c, caso particular dos compostos de fórmula geral I

1-¾

CH—CH=N—NH(I/C) quer

RNH-R.

2 — -₃na qual

R.J., R₂, R₃ e R^ têm os significados definidos antes;

A representa um grupo -CH=N-; e R representa um átomo de hidrogénio;

com um composto de fórmula geral

H₂N - 0 - R’ (VI) na qual

R' representa um átomo de hidrogénio ou um gru6 po alquilo C-^-Cg;

na presença de piridina, para se obter um composto de fórmula ge ral ^CH—CH=N,v_AO-R’ (VII) z

^R2 na qual ^Rl^{z R}2 ^{e R}' ⁰³ i^cac^^os definidos antes;

que se submete a uma redução mediante hidrogenação catalítica ou na presença de um hidreto misto de metal alcalino para se obter uma amina de fórmula geral

R·,

CH—CH₂—NH₂ (VIII).

R, na qual ^R1 ^{e R}2 ^os içados definidos antes;

que se faz reagir com um composto de fórmula geral

-R.

ch₃ - S na qual

NH-R₄ (IX)

R^ e R^ têm os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral I/d, caso particular dos compostos de fórmula geral I

R,

CH—CH₂—NH- '3 (I/d)

NH-R na qual

R^, R^, R^ θ têm os significados definidos antes;

A representa um grupo -CH₂-; e R representa um átomo de hidrogénio;

compostos de fórmulas gerais i/a, I/b, I/c e Ι/d que constituem o conjunto dos compostos de fórmula geral I, que se purificam, eventualmente, mediante técnicas clássicas de purificação, de que, eventualmente, se separam os isõmeros mediante técnicas clássicas de separação e que se transformam, se necessário, nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R₂ representa um grupo trifluorometilo, dos seus enantiómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um áci do aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R e R₂ representam, cada um, um grupo ciclopropilo, dos seus enantiómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo -CH=N-, dos seus enantiómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R_d representam, cada um, um átomo de hidrogénio, dos seus enantiómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,'caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor respondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ θ R^ considerados em conjunto com os átomos de azoto a · que estão ligados formam um ciclo imidazolina, dos seus enantió meros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um áci do aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 3, 4 ou 5, para a preparação da (2,2-diciclopropoletilidenil)-aminoguanidina e dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corresponden temente substituídos.