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PT99502B - Processo para a preparacao de novos derivados de imidazol - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de imidazol Download PDF

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PT99502B
PT99502B PT99502A PT9950291A PT99502B PT 99502 B PT99502 B PT 99502B PT 99502 A PT99502 A PT 99502A PT 9950291 A PT9950291 A PT 9950291A PT 99502 B PT99502 B PT 99502B
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Charles Malen
Guillaume De Nanteuil
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Adir
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Description

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de imidazol.
Numerosos derivados do imidazol estão descritos na literatura. Alguns deles interactuam mais especificamente com os receptores^2 adrenérgicos e apresentam propriedades sedativas para os agonistas, antidepressivas para os antagonistas.
As patentes de invenção europeias EP 247764 e EP 183492 e a patente de invenção norte-americana N2 44 97818, por exemplo, descrevem compostos que são antagonistas ^<2 adrenérgicos.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção diferenciam-se dos descritos na técnica anterior pelo facto de o imidazol estar substituído na posição 4 (5) por uma cadeia alifática comportando um grupo trifluorometilo.
Por outro lado, além do facto de serem novos, possuem propriedades farmacológicas muito interessantes.
-2Com efeito, a sua acção exerce-se quer ao nível do sistema nervoso central como ao nível do sistema nervoso perifé rico pelo desvio dos receptores Para os quais apresentam uma muito forte afinidade acompanhada de uma enorme selectividade em relação aos receptores adrenérgicos.
Além disso, pela sua acção antagonista ^2’ facilitam a libertação de noradrenalina a partir das terminações simpáticas e podem, por conseguinte, ser utilizados no tratamento das doenças que estão ligadas a uma deficiência em noradrenalina disponível sobre os receptores adrenérgicos pós-sinápticos do sistema nervoso central ou periférico como a depressão, a hipertensão, a doença de Parkinson, a asma, os estados convulsivos a agregaçao plaquetária.
Finalmente, o metabolismo dos glúcidos e dos lipidos sendo regulado por um mecanismo de inibição ao nível dos receptores^2> os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção são igualmente úteis no tratamento das doenças metabólicas como a diabetes e a obesidade.
A presente invenção diz respeito, mais particularmente, a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral (I) :
Ζ
na qual
R representa um grupo alquilo inferior C^-C^ de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo (Cg-Cg), um grupo fenilo (eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo, um ou vários grupos alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada sendo os mesmos, eventualmente, substituídos por um ou vários átomos de halogéneo ou um ou vários grupos alcoxi C-^-Cg de cadeia linear ou ramificada) , um grupo piridilo ou um grupo naftilo,
R, e ^2’ igua;*-s ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-C^ de cadeia linear ou ramificada ou um grupo acilo C-^-C^ de cadeia linear ou ramificada , dos seus enantiómeros, diastereoisómeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,
-4caracterizado pelo facto de :
se fazer reagir um composto organomagnesiano de fórmula geral (II)
R-MgX (II) na qual R tem os significados definidos antes e X representa um átomo de halogéneo, com o ácido trifluoroacético ou o seu sal de sódio, para se obter uma cetona de fórmula geral (III)
R-
(III) na qual R tem os significados definidos antes, que se faz reagir com os fosfonoacetatos de fórmula geral IV, na presença de uma base, de acordo com a reacção de Horner-Emmons, (C2H5O)2
CH —
CC^C^H^ (IV)
P
II na qual tem o significado definido antes,
-5para se obter os ésteres insaturados de fórmula geral (V)
R (7)
CC2C2H5 na qual R e tem os significados definidos antes, que se submetem a uma hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, como catalisador, carvao paladiano ou óxido de platina, para se obter os ésteres de fórmula geral (VI)
CF,
R- CH-CH-CO2C2H5 (VI) na qual R e R^ têm os significados definidos antes,
que se submetem a uma saponificação na presença de hidróxido de potássio ou de hidróxido de sódio aquoso, para se obter os ácidos correspondentes de fórmula geral (VII)
CF,
CH-CH-CO2H (VII) na qual R e têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com cloreto de tionilo, para se obter os cloretos de ácido correspondentes de fórmula geral (VIII)
CF,
CH-CH
COC1 (VIII) na qual R e R^ têm os significados definidos antes, que se tratam, em seguida, com um excesso de diazometano, para se obter as diazocetonas de fórmula geral (IX)
-Ί CF.
R-CH
CH-CH2N2 (IX)
Rn na qual R e R^ têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com ácido clorídrico gasoso, para se obter as clorocetonas correspondentes de fórmula geral (X)
R-CH-CH-CO-CH2 -Cl (X) R1 na qual R e R^ têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com o acetato de formamidina no seio de um dissolvente de alto ponto de ebulição como por exemplo o dietilenoglicol, para se obter os derivados de fórmula geral (I), que se purificam mediante técnicas clássicas de purificação, de que, eventualmente, se separam os isómeros de acordo com técnicas clássicas de separação e que, eventualmente, se transformam, nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, tartárico, maleico, fumárico, oxálico metano-sulfónico, canfórico, etc..
Os processos para a preparação dos compostos de fórmulas gerais VIII, IX e X são novos e fazem parte da presente invenção do mesmo modo que o processo para a preparação de compostos de fórmula geral I do qual eles constituem etapas de síntese.
A presente invenção tem igualmente por objecto um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de formula geral (I) ou um dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, só ou em associação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, não tóxicos.
Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção pode-se citar mais particularmente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, rectal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, os saquinhos, os papelinhos, as gélulas, os trociscos, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc..
(
A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da afecção assim como a via de administração. Esta pode ser oral, nasal, rectal ou parenteral. De uma maneira geral, a posologia unitária está compreendida entre 0,1 e 100 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo o limitarem de modo algum.
EXEMPLO 1 : Cloridrato de 4-(2-ciclopentil-3,3,3-trrfluoro-1-propanil)-imidazol
ESTÁDIO A : Ciclopentiltrifluorometilcetona
Adiciona-se uma suspensão de trifluoroacetato de sódio, preparado mediante adição lenta, a 0° C, de 0,5 mole de ácido trifluoroacêtico em solução em THF a 0,5 mole de hidreto de sódio em suspensão em THF, a um reagente organomagnesiano preparado mediante adição, gota a gota, mantendo o refluxo, de 0,5 mole de brometo de ciclopentilo em solução em 400 ml de éter etílico sobre 13,4 g de aparas de magnésio colocadas em 50 ml de éter etílico anidro com um cristal de iodo, mantendo-se o refluxo durante uma hora.
Leva-se a suspensão branca assim obtida a refluxo durante 2 horas e 30 minutos e mantém-se à temperatura ambiente durante uma noite.
Hidrolisa-se então a mistura reaccional a 0° C com 200 ml de ácido clorídrico 6 N e 250 ml de água.
Lava-se então a fase orgânica com agua, depois com uma solução hidrogenocarbonatada a 10 Z e de novo com água. Após secagem e evaporação dos dissolventes, obtém-se o composto pretendido mediante destilação.
Ponto de ebulição
5° c
Nd ° = 1,377
60° - 65° C (150 mm/Hg)
ESTÁDIO B
3-ciclopentil-4,4,4-trifluoro-2-butenoato de etilo
A 120 mmoles de hidreto de sódio em suspensão em 110 ml de dimetoxietano adiciona-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 120 mmoles de trietilfosfonoacetato em solução em 50 ml de dimetoxietano, mantendo-se a uma temperatura inferior a 35° C. Deixa-se então esta mistura durante 24 horas sob agitação ã temperatura ambiente.
Adicionam-se então 120 mmoles do composto obtido no estádio anterior, gota a gota.
Depois de uma hora de agitaçao ã temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional sobre um litro de água. Após extracção com éter, lavagem das fases etéreas com água, secagem e evaporaçao, obtém-se o composto pretendido mediante destilação sob vazio.
Rendimento : 88 Z
Ponto de ebulição : 105° C (30 mm/Hg)
20 5° C Np’3 C : 1,428
Microanalise elementar
C l Η l
calculado 55,93 6,40
encontrado 55,69 6,37
ESTÁDIO C : 3-ciclopentil-4,4,4-trifluorobutanoato de etilo
Submetem-se 97 mmoles do composto obtido no estádio anterior a uma hidrogenação à temperatura e pressão ambientes em 200 ml de metanol na presença de 1 g de Paládio sobre carvão a 10
-12ç
Depois de uma noite, obtém-se o composto pretendido sob a forma de óleo incolor, após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente.
Rendimento : 98 Z
5° C
Nd zu’3 l : 1,412
Microanálise elementar :
C 1 HZ calculado 55,45 7,19 encontrado 55,21 7,01
ESTÁDIO D : Ácido 3-ciclopentil-4,4,4-trifluorobutanoico
A 86 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 35 ml de metanol, adicionam-se sob arrefecimento de gelo,
170 mmoles de hidróxido de potássio aquoso 2 N.
Depois de uma noite à temperatura ambiente e 2 horas e 30 minutos de refluxo, evapora-se o metanol. Extrai-se então o residuo com éter e extrai-se de novo com éter a fase aquosa acidificada com ácido clorídrico 1 N.
Obtém-se o composto pretendido após secagem e evaporação das fases etéreas, sob a forma de um óleo incolor.
-13ς
Rendimento : 9 7 X ?? 5° C
Nd zz’3 u : 1,419
ESTÁDIO E : l-cloro-4-ciclopentil-5,5,5-trifluoro-2-pentanona
Leva-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos 86 mmoles do composto obtido no estádio anterior colocadas com 430 mmoles de cloreto de tionilo.
Obtém-se o cloreto de ácido correspondente após evaporaçao do cloreto de tionilo em excesso. Adiciona-se então sobre 170 mmoles de diazometano em 800 ml de éter etílico. Deixa-se o conjunto durante 1 hora a -5° C e depois durante 1 hora a +5° C. Faz-se então borbulhar nesta solução ácido clorídrico gasoso e seco, a 0° C, durante 45 minutos. Deixa-se o conjunto durante uma noite no frigorífico. Após adição de 100 ml de água, extrai-se a fase etérea, lava-se com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 10 Z, seca-se e evapora-se .
Obtém-se então o composto pretendido mediante destilação sob vazio.
Rendimento : 78 Z
-14Ponto de ebulição : 60° - 65° C (0,01 mm/Hg)
Microanálise elementar :
C Ζ Η 7o Cl 1
calculado 49,50 5,82 14,61
encontrado 49,30 5,75 14,80
ESTÁDIO F : Cloridrato de 4-(2-ciclopentil-3,3,3-trifluoro-l-propanil)-imidazol
Colocam-se 8 mmoles do composto obtido no estádio anterior em 50 ml de dietilenoglicol com 32 mmoles de acetato de formamidina.
Aquece-se o conjunto durante 50 horas a 135° C.
Após arrefecimento, adicionam-se 70 ml de éter e 30 ml de água ã mistura anterior. Extrai-se a fase aquosa várias vezes com éter. Reunem-se as fases etéreas, secam-se depois e evaporam-se.
Obtém-se o composto pretendido sob a forma de base, após purificação mediante cromatografia sobre sílica utilizando como dissolvente de eluição uma mistura de heptano/etanol/amoníaco (100/5/0,05). Obtém-se o cloridrato por meio de éter
-15clorídrico e recristaliza-se em uma mistura de acetato de etilo/éter isopropílico.
Rendimento : 34 7
Ponto de fusão : 99°-100°C
Microanáiise elementar :
C 1 Η 1 N /' Cl z
calculado 49,17 6,00 10,43 13,19
encontrado 49,40 6,05 10,54 13,16
EXEMPLO 2 : Cloridrato de 4-(2-fenil-3,3,3-trifluoro-1-propanil)-imidazol
Obtém-se o composto pretendido procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 (estádios B a F), mas substituindo no estádio B a ciclopentiltrifluorometilcetona pela feniltrifluorometilcetona e realizando no estádio C uma hidrogenação catalítica na presença de óxido de platina.
Ponto de fusão : 202° - 205° C
Microanálise elementar :
C l H 7O N7. Cl 7o
calculado 52,09 4,37 10,12 12,81
encontrado 52,13 4,45 10,12 12,69
EXEMPLO 3 : Cloridrato de 4-(2-ciclohexil-3,3,3-trifluoro-l-propanil)-imidazol
Obtém-se o composto pretendido procedendo de acordo com o processo descrito no Exemplo 1 mas substituindo no estádio A o brometo de ciclopentilo pelo brometo de ciclo-hexilo.
Ponto de fusão : 145° - 150° C
Microanálise elementar :
C % Η % N 7 Cl 7
calculado 50,98 6,42 9,91 12,54
encontrado 51,12 6,20 9,80 12,63
EXEMPLO 4 : 4-(2-cicloheptil-3,3,3- trifluoro-l-propanil)
-imidazol
Obtém-se o composto pretendido procedendo de acordo
com o processo descrito no Exemplo 1 mas substituindo no
estádio A, o brometo de ciclopentilo pelo brometo de ciclo-
-heptilo.
Ponto de fusão : 185° - 190° C
Microanálise elementar :
C 7 H 7 N 7 Cl 7
calculado 52,62 6,79 9,44 11,95
encontrado 52,66 6,83 9,25 11,93
-17c
ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVEHÇ&O
EXEMPLO 5 : Ensaio de afinidade in vitro para os receptores
Os ensaios de afinidade in vitro para os receptores ^2 foram realizados de acordo com as técnicas clássicas de ligação. As preparações membranares utilizadas são microssomas do sistema nervoso central de rato.
Os resultados destes estudos demonstram, por exemplo, que o composto preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 possui um R 0,5 da ordem de 5.10 (mole/litro, n=l) em relação aos receptores^2 e superior a 10-Z| em relação aos receptores .
Visto a relação dos K 0,5 ( 0,5 ser superior a 10 , a afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção em relação aos receptores^2 θ completada por uma grande selectividade.
EXEMPLO 6 : Ensaio de antagonismo ^2 in vivo”
-18As propriedades antagonistas ^2 dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram determinadas de acordo com uma técnica descrita por F. Colpaert e Colab. (DRUG Development Research 7, 125-140, 1986) medindo os efeitos produzidos por estes compostos sobre a perda do reflexo de endireitamento e exoftalmia induzidos no rato pela xilazina, agente agonista conhecido dos receptores ^2 -adrenérgicos a nível central.
restabelecimento do reflexo de endireitamento mede o potencial antagonista ^2 dos compostos e o retorno do olho a uma posição normal mede o potencial antagonista
Quando deste teste, o composto preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 2 apresenta uma ΏΕ^θ (^<2) igual a 5 mg/kg e uma ϋΕ^θ (^^) superior a 10 mg/kg o que confirma as suas propriedades de antagonista ^2 selectivo.
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
EXEMPLO 7 : Comprimido: fórmula para a preparação de 1000 comprimidos doseados com 2 mg.
-194-(2-ciclopentil-3,3,3-trifluoro-1-propanil)-imidazol ----------------------------------- 2 g
Hidroxipropil-celulose -------------------------------- 2 g
Amido de trigo ---------------------------------------- 10 g
Lactose ----------------------------------------------- 100 g
Estearato de magnésio --------------------------------- 3 g
Talco ------------------------------------------------- 3 g.
REIVINDICAÇÕES
1·- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
X ··j
na qual
R representa um gruco alcuilo inferior C,-C^ de i o cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo C7-Cg, fenilo (eventuaimente substituído por um cu vários
átomos de halogéneo, um ou vários grupos alquilo (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada por sua vez eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogéneo, um ou vários grupos alcoxi (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada), um grupo piridilo, um grupo naftilo;
R1 e R2' Í9uaís ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo acilo C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
dos seus enantiómeros, diastereoisõmeros e epímeros assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de:
se submeter um composto organomagnesiano de fórmula geral R - MgX (II) na qual
R tem. os significados definidos antes; e X representa um átomo d.e halogéneo;
â acção de ácido trifluoroaeêtico ou do se sal de sódio, para se obter uma cetona de fórmula geral
(III)
na qual
R tem os significados definidos antes;
que se faz reagir com os fosfonoacetatos de fórmula geral (IV), na presença de uma base, (C-,Η-Ο) - —- P - CH - CO-C-H- (IV)
5 2 , , 2 2 o 0 R1 na qual tem os significados definidos antes; para se obter os ésteres insaturados de fórmula geral
(V) na qual
R e R^ têm. os significados definidos antes; que se submetem a uma hidrogenação catalítica utilizando, por exemplo, como catalisador, carvão paladiado ou óxido de platina, para se obter os ésteres de fórmula geral
I 3
R — CH — CH — CO2C2H5 (VI) R1 na qual
R e R^ têm os significados definidos antes;
que se submetem a uma saponificação na presença de hidróxido de potássio ou de hidróxido de sódio aquoso,
R — CH — CH — CO-H
I 2 para se obter os ácidos correspondentes de fórmula geral CF3 (VII) z R1 na oual
R e R^ têm os significados definidos antes; que se fazem reagir com cloreto de tionilo, para se obter os cloretos de ácido correspondentes de fórmula geral í?3
CH — CH — COC1
I Ri (VIII) na qual
R e R^ têm os significados definidos antes ; que se tratam, em. seguida, com um excesso de diazometano, para se obter as diazocetonas de fórmula geral
Γ3
CH — CH — CO —
I
R.
ch2n2 :ix) na qual
R e Rb têm os significados definidos antes; que se fazem reagir com ácido clorídrico gasoso, para se obter as clorocetonas correspondentes de fórmula geral
CF
I 3
R _ CH —
CH
I
R-,
CO — CH- — Cl [X) £
L na qual

Claims (8)

  1. R e têm os significados definidos antes; que se fazem reagir com acetato de formamidina no seio de um dissolvente de alto ponto de ebulição como por exemplo o dietilenoglicol, para se obter os derivados de fórmula geral I, que se purificam mediante técnicas clássicas de purificação, de que, eventualmente, se separam os isómeros de acordo com técnicas clássicas de separação e que, eventualmente, se transformam, nos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo cicloalquilo C3-Cg, dos seus enantiómeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com um. ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos Rl e R, representam simultaneamente um átomo de hidrogénio, dos seus enantiómeros, diastereoisõmeros e epímeros, assim como dos seus sais de adição com um ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com6 postos iniciais correspondentemente substituídos.
  4. 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações L, 2 ou 3, para a preparação do 4-(2-ciclopentil-3,3,3-trifluoro-l-propanil·)-imidazol·, dos seus enantiõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 3, para a preparação do 4-(2-fenil-3,3,3-trifIuoro-l-propanil)-imidazol, dos seus enantiõmeros, assim como dos seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral VIII, úteis para a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí dos.
  7. 7.- Processo de acordo com. a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral IX, úteis no processo pa ra a preparação de compostos de fórmula geral I, caracterizado pe
    I ¢lo facto de se utilizarem compostos iniciais oorrespondentemente substiouídcs.
  8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral X, úteis no processo para a preparação de compostos de fórmula gerai I, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
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