PT98596B

PT98596B - Processo para a preparacao de oxima-carbamatos e oxima-carbonatos como agentes broncodilatadores e anti-inflamatorios

Info

Publication number: PT98596B
Application number: PT98596A
Authority: PT
Inventors: Louis John Lombardo
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-08-07
Publication date: 1999-03-31
Also published as: HU215159B; DE69103846T2; ZA916154B; FI913738A7; IL99081A0; JPH04253945A; AU640251B2; HU207289B; NO913065D0; DE69103846D1; JP2651292B2; IE66049B1; EP0470805B1; US5124455A; DK0470805T3; PT98596A; ES2060307T3; RU2051145C1; HUT61273A; HK1000103A1

Description

Este invento relaciona-se com novos oxima-carbamatos e carbonatos tendo actividades broncodilatadoras e anti-inflamatórias e que são úteis no tratamento da asma.

A asma é uma doença em que a afecção respiratória é produzida como resultado do estreitamento das vias respiratórias.

I Este estreitamento é causado grandemente por 1) a constrição aguda dos músculos lisos respiratórios que circundam as vias respiratórias e 2) inflamação crónica no interior do pulmão. Os agentes que invertem o broncospasmo e evitam a inflamação pulmonar são assim úteis para o alívio dos sintomas da asma.

Uma das maneiras para inverter o broncospasmo e também para inibir a inflamação consiste em elevar a adenosina cíclica intracelular 3':5'-monofosfato (cAMP) no músculo liso respiratório e nas células respiratórias, respectivamente. 0 agente que faz elevar a concentração de cAMP no músculo liso induz uma broncodilatação rápida e inibe a libertação dos mediadores inflamatórios a partir de leucócitos activados. [ver Hardman, in Smooth Muscle An Assessment of Current Knowledcre, Univ. of Texas Press, (1981); e Nielsen et al., American Review of Respiratory Disease, 137. 25 (1988)]. Em virtude deste duplo mecanismo de acção, espera-se que estes compostos sejam altamente eficazes com p drogas anti-asmãticas.

Concentrações de AMP cíclicas no interior da célula viva são determinadas tanto pela taxa da sua síntese pela sua adenilato ciclase como pela sua taxa de degradação por fosfodiés, teres (PDEs). Assim, quer estimulando a adenilato ciclase quer inibindo PDEs nos tecidos pulmonares podem obter-se actividades anti-asmãticas. Este invento relaciona-se com compostos que inibem um PDE específico, frequentemente chamado PDE IV, o qual metaboliza selectivamente cAMP e que é insensível aos efeitos modulatórios da guanosina cíclica 3':5'monofosfato (cGMP) e cálcio. Este PDE encontra-se no aparelho respiratório tanto no músculo liso como nas células inflamatórias, e demonstrou-se que ele era um regulador principal de cAMP nestes tecidos [ver Torphy and Cieslinski, Molecular Pharittacolocrv. 37, 206 (1990) , e Dent et al., British Journal of Pharmacoloqy. 90 , 163P (1990)]. Consequentemente, os compostos do invento são broncodilatadores e antiinflamatórios, e apresentam actividade em modelos animais de asma alérgica e não alérgica. Contudo, porque não se verificou que os compostos do invento inibiam outras formas de PDE, eles são considerados antiasmáticos mais selectivos e seguros do que inibidores de PDE não selectivos usados correntemente para o tratamento da asma, tal como a teofilina.

invento proporciona novos compostos da fórmula

em que

R é C₃_₇cicloalquilo,

a é 1-3;

be 1-3;

c é 0-2;

X, Y e Z são cada um deles, independentemente, uma ligação 0, S ou NH, com a condição de que se um de entre X ou Y for 0, S ou NH, o outro deve ser uma ligação;

... . . , ...

R e amino, alquilo inferior amino, arilamino, alcoxi inferior ou ariloxi;

R é hidrogénio, halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, alcano inferior iloxi, amino, alquilo inferior amino, arilamino ou alcano inferior amino;

5 . · .

R e R são cada um deles, independentemente hidrogénio ou alquilo inferior;

m é 0-4;

n é 1-4; e o é 1-4.

As expressões alquilo inferior, alcoxi inferior e alcanoilo inferior referem-se a porções tendo 1 a 6 ãtomos de carbono na cadeia de carbono. A expressão arilo refere-se a porções aromáticas tendo 6-10 átomos de carbono. A expressão halo refere-se a fluoro, cloro e bromo.

Os compostos especialmente preferidos são os que têm a fórmula

-Ί-

I» em que

R é (Cg_₇)alquilo, (Cg_₇)cicloalquilo, α o1 . ...

R e hidrogénio, alquilo inferior ou

8R³

R é amino, alquilo inferior amino, arilamino, alcoxi inferior ou ariloxi;

R é hidrogénio, halo, hidroxi, acetoxi, amino ou acetamido;

o é 1-4; e p é 2-4.

. . 2

Os compostos mais preferidos são aqueles em que R e amino.

Os compostos do invento podem ser preparados por meio de uma sequência de reacções básicas, em que no passo inicial isovanilina é feita reagir com um derivado contendo um grupo R apropriado, para proporcionar um intermediário da isovanilina com o grupo hidroxi substituido apropriadamente:

• 1.

último é então feito reagir com um derivado de lítio r! ou reagente de Grignard apropriado, seguindo-se oxidação com dicromato de piridinio ou MnO₂ para proporcionar o derivado cetona

1’

amina,

Α cetona é então reagida com hidrocloreto de para proporcionar a correspondente cetona oxima.

hidroxil-

NH₂OH ♦ HC1 piridina

RO.

CH₃O'

N-OH

II

C—Rl

-11Esta cetona oxima é então feita reagir com os reagentes apropriados para proporcionar o produto oxima final desejado oxima carbamatos ou oxima carbonatos. Assim, a fim de preparar os oxima carbamatos não substituídos em N, uma cetona oxima intermediária pode ser feita reagir com 1) isocianato de clorossulfonilo em tetrahidrofurano seco, ou com 2) isocianato de tricloroacetilo

I em tetrahidrofurano seco seguindo-se reacção com amónia, ou com

3) cianato de sódio e ãcido trifluoroacético em cloreto de metileno, ou com 4) cianato de sódio e ácido acético e água:

C1SO₂NCO/

F₃CCOH ^J II

O

De um modo semelhante, carbamatos substituídos em N podem ser preparados usando um alquilo substituido apropriadamente ou isocianato de arilo em tetrahidrofurano seco:

-12Ν-ΟΗ

Ο II

N-OC—ΝΗ R¹ alquilo ou .arilo

I»

Finalmente, os oxima carbonatos podem ser preparados fazendo reagir a cetona oxima intermediária com um cloroformato de alquilo ou arilo apropriado em piridina e cloreto de metileno:

Evidentemente, outros métodos de preparação, que poderão ocorrer aos especialistas nesta técnica, podem também ser utilizados para preparar compostos deste invento.

-13Os materiais de partida usados nas vias preparativas atrás descritas estão comercializados, ou podem ser produzidos de acordo com processos indicados na bibliografia química.

Pelo facto de possuírem uma dupla ligação, os compostos do invento possuem isomerismo cis-trans e assim os compostos do ) invento abrangem não apenas misturas isoméricas geométricas, mas também isómeros individuais. Os isómeros são designados de acordo com o sistema E/Z usando a regra sequêncial.

Ambos os isómeros E/Z podem geralmente ser preparados a partir dos correspondentes precursores da oxima por processos aqui descritos anteriormente referidos. Os isómeros E/Z das oximas podem eles próprios ser preparados por oximação da cetona, com tempos de reacção mais curtos favorecendo geralmente a formação do isómero Z e tempos mais longos favorecem a formação do isómero E. Os isómeros Ε, Z podem ser separados ou no estádio oxima ou no estádio do produto final de acordo com o desejado.

Os compostos do invento, em virtude da sua capacidade para inibirem PDE IV, são broncodilatadores e antiinflamatórios, e são úteis no tratamento da asma bronguica aguda e crónica e da sua patologia associada.

Quando os compostos do invento sao utilizados no tratamento da asma bronquica aguda ou crónica, podem ser formulados em formas de dosagem orais tais como comprimidos, cápsulas, etc. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou combinados com veículos convencionais, tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, cera com ponto de fusão baixo, manteiga de cacau, etc. Podem ser utilizados diluentes, agentes de

-14aromatização, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes de ligação, agentes de desintegração dos comprimidos, etc. Os compostos podem também ser injectados parentéricamente, caso esse em que são usados sob a forma de uma solução estéril contendo outros solutos, por exemplo, suficiente solução salina ou glucose para tornar a solução isotõnica. Para adminis) tração por inalação ou insuflação, os compostos podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, a qual pode então ser utilizada sob a forma de um aerosol.

Os requerimentos de dosagem variam com as composições particulares utilizadas, com a via de administração, com a gravidade dos sintomas presentes e com o indivíduo particular a ser tratado. O tratamento irá geralmente ser iniciado com pequenas dosagens, inferiores à dose óptima do composto. Em seguida a dosagem é aumentada até se atingir o efeito óptimo nessas circunstancias. Em geral, os compostos do invento são mais desejavelmente administrados numa concentração que irá geralmente proporcionar resultados eficazes sem provocarem qualquer efeito secundário prejudicial ou nocivo, e podem ser administrados quer numa dose única, ou se desejado, a dosagem pode ser dividida em subunidades convenientes administradas com intervalos de tempo apropriados ao longo do dia.

Os efeitos inibidores de PDE IV dos compostos do invento podem ser demonstrados por processos farmacológicos padronizados, os quais são descritos mais detalhadamente aqui a seguir.

Estes processos ilustram a capacidade dos compostos deste invento para inibirem o PDE IV isolado da traqueia canina.

Os exemplos que se seguem apresentam a preparação testes farmacológicos relacionados com o invento.

-16EXEMPLO 1

1-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]etanona (E)-O-(aminocarbonil)oxima

A) 3-Ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido

A uma solução agitada magneticamente de isovanilina (0,557 mol, 85,0 g) em dimetilformamida seca (500 ml) à temperatura ambiente adicionou-se ^K2^C°3 ^em (°<⁵⁵⁸ mol, 77,1 g) numa porção seguindo-se adição gota a gota de brometo de ciclopentilo puro (0,614 mol, 91,5 g; 65,9 ml). A suspensão resultante é aquecida atê 60°C e a reacção é monitorizada por TLC (cromatografia de placa delgada) até ficar completa. Depois de ficar completa, a mistura da reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e a dimetilformamida é removida in vacuo. O resíduo é dividido entre água e acetato de etilo, a fase aquosa é extraida com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com ãgua. Os produtos orgânicos são secos (Na₂SO₄) e concentrados in vacuo para proporcionar o produto alquilado (0,371 mmol, 70,1 g; 57%) sob a forma de um óleo viscoso que tem suficiente pureza para ser usado como tal numa transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz); 69,83 (s, ÍH), 7,52 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, ÍH), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,16 (d, J = 8,5, ÍH) , 4,84 (m, ÍH), 3,83 (s, 3H), 1,70 (m, 8H).

B) Álcool metil-3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzílico

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido (59,0 mmol, 13,0 g) em tetrahidrofurano

seco (500 ml) a -78°C adiciona-se metillítio (100 mmol, 90,0 ml; solução 1,4 M em éter etílico) gota a gota durante 30 minutos. A solução resultante é agitada a -78°C durante 30 minutos e arrefecida bruscamente até -78°C pela adição rápida de NH₄C1 saturado aquoso (140 ml). Após aquecimento até à temperatura ambiente, adiciona-se ãgua para dissolver os sólidos e o tetrahidrofurano é

I removido in vacuo. 0 resíduo é dividido entre ãgua (500 ml) e acetato de etilo (500 ml), a fase aquosa é extraida com acetato de etilo (500 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com ãgua (500 ml). Os extractos orgânicos são secos (Na₂SO₄) e concentrados in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro (58,3 mmol, 13,7 g; 99%). Este material apresenta uma suficiente pureza por TLC e RMN para ser usado como tal na transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg,

300 MHz) S 6,91 1H), 4,76 8H), 1,27 (d, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 5,00 (d, (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,70 (m, (d, 3H).

C) 3-Ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona

A uma solução agitada magneticamente de álcool a-metil-3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzílico (58,3 mmol, 13,7 g) em

P cloreto de metileno seco (400 ml) à temperatura ambiente adicionou-se dicromato de piridinio (87,3 mmol, 32,8 g) numa porção. A solução heterogénea resultante é agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida TLC indicou completa conversão numa deslocação mais rápida, mancha UV activa. A mistura da reacção é

I diluida com um volume igual de éter etílico e agitada durante 1 hora. A mistura é filtrada através de Celite e a massa filtrada é lavada com éter etílico (300 ml) e acetato de etilo (300 ml). O filtrado castanho é concentrado in vacuo e purificado por filtração através de um rolhão de gel de sílica (eluente cloreto de

-18metileno). As fracções prgânicas são removidas in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (58,3 mmol, 13,6 g; 100%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7,59 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, ÍH), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,03 (d, J = 8,5, ÍH),

4,82 (m, ÍH) , 3,80 (s, 3H), 2,50 (s, 3H),

1,70 (m, 8H).

D) 3-Ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona oxima

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona (58,3 mmol, 13,6 g) em piridina seca (300 ml) à temperatura ambiente adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (64,0 mmol, 4,45 g) numa porção. A suspensão resultante torna-se lentamente homogénea, e a solução é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A piridina é removida in vacuo e o resíduo é dividido entre acetato de etilo (500 ml) e água (500 ml). A fase aquosa é extraida com água (400 ml). As fracções orgânicas são secas (Na₂SC>₄) e concentradas in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido escuro (56,5 mmol, 14,1 g; 97%). Este material tem suficiente pureza por TLC e RMN para ser usado como tal na transformação subsequente sem purificação.

RMN (DMSO-d^, 300 MHz) δ 11,0 (s, ÍH), 7,24 (d, J = 2,0Hz, ÍH), b

7,13 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, ÍH), 6,94 (D, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77 (m, ÍH), 3,75 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 8H).

I

-19Ε) 1-Γ3-(Ciclopentiloxí)-4-metoxifenilletanona (E)-O-(aminocarbonil) oxima

A uma solução agitada lentamente de NaOCN (160 mmol,

10,4 g) em cloreto de metileno (30 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético anidro (80,0 mmol, 9,12 g; 6,16 ml) gota a gota durante 10 minutos à temperatura ambiente e o recipiente da reacção é coberto de um modo frouxo com uma rolha de plástico. A solução espessou lentamente até se obter uma massa gelatinosa gue é agitada periodicamente à mão com suavidade. Após 2 horas à temperatura ambiente, 3-ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona oxima (20,0 mmol, 4,98 g) em cloreto de metileno (5 ml) é adicionada numa porção e o recipiente da reacção é de novo rolhado. A mistura da reacção é agitada periodicamente à mão durante 30 minutos sendo então vertida para NaHCO^ (250 ml) e extraída com cloreto de metileno (2 x 200 ml). A fase orgânica é lavada com água (200 ml), seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo incolor. 0 óleo foi purificado por cromatografia luminosa (SiO₂:l) 2,5% de acetato de etilo/cloreto de metileno,

2) 5% de acetato de etilo/cloreto de éter etílico/hexano e seco in vacuo a composto do título analiticamente puro branco (11,5 mmol, 3,37 g.; 58%).

metileno), triturado com 50°C para proporcionar o sob a forma de um sólido

RMN (DMSO-d_g, 300 MHz), S 7,39 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,35 (dd, J = 8,5; 2,0 HZ, ÍH), 7,08 (br S, 2H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 4,92 (m, ÍH), 3,78 (s, 3H),

2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H).

IV (KBr) (cm^_1) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.

MS (EI, rn/e (%) 292 (Μ , 10), 2,49 (18), 181 (100), 164 (20), 124

-20(20).

Análise para:. ^C15^H20^N2⁰4

Calculados: C, 61,63; H, 6,90; N, 9,58.

Encontrados: C, 61,66; H, 7,06; N, 9,60.

) Um processo alternativo do passo E) ê o que se segue:

1-Γ3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenilletanona(E)-O-(aminocarbonil)oxima

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona oxima (23,4 mmol, 5,83 g) em tetrahidrofurano seco (200 ml) a 0°C adiciona-se isocianato de clorossulfonilo (35,1 mmol, 4,97 g.; 3,06 ml) gota a gota durante 5 minutos. A solução amarela resultante é agitada a 0°C durante 15 minutos, o tetrahidrofurano é removido in vacuo, e o resíduo é dividido entre acetato de etilo (200 ml) e ãgua (200 ml). A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (200 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (200 ml) e NaHCO₃ saturado aquoso (200 ml) . As fracções orgânicas são secas (Na₂SC>₄) e concentradas in vacuo para dar origem a um óleo escuro. Este material é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂:5% de acetato de etilo/cloreto de metileno) para dar origem a um sólido amarelo claro o qual é subsequentemente triturado com uma porção mínima de éter etílico em hexano e recolhido por sucção para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco. 0 sólido é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (13,6 mmol, 3,97 g.; 58%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 2,0, 1H), 4,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,71 (m, 8H).

-21IV (KBr) (cm -¹) 3460, 3250, 2960, 1715, 1600, 1522, 1375, 1265, 1225, 1143, 993, 978.

MS (EI, m/e (%) 292 (M⁺, 16), 224 (18), 182 (78), 180 (100) 164 (35), 140 (20), 124 (26).

Análise oara

Calculados: Encontrados:

15^H20^N2°4 , 61,63, H, , 61,50; H,

6,90; N, 9,58. 6,88; N, 9,54.

EXEMPLO 2

1—[3—Butoxi)-4-metoxifenil]etanona (E)-0-(aminocarbonil)oxima

A) 3-Butoxi-4-metoxibenzaldeido

Seguindo o processo do Exemplo IA, a partir de isovanilina (0,557 mol, 85,0 g) K₂ ^CO3 ^em P° (0,558 mol, 77,1 g), e brometo de n-butilo (0,559 mol, 76,6 g; 60,0 ml) em dimetilformamida seca (500 ml) obtem-se o produto alquilado (0,557 mol, 118 g, 100%) sob a forma de um sólido branco com suficiente pureza para ser usado como tal.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz): δ 9,83 (s, ÍH), 7,54 (dd, J = 8,5; 2,0

Hz, ÍH), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 4,00 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),

1,70 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).

B) Álcool a-metil-3-butoxi-4-metoxibenzílico

Seguindo o processo do Exemplo 1B, a partir de 3-butoxi-4-metoxibenzaldeido (24 mmol, 5,0 g) e metillítio (26,4 mmol, 18,9 ml; solução 1,4M em éter etílico) em tetrahidrofurano seco (150 ml) obtem-se o álcool (23,0 mmol, 5,15 g; 96%) que é

-22indicado como apresentando 93% de pureza por RMN. Este material é usado como tal na transformação subsequente sem posterior purificação .

RMN (CDC1₃, 300 MHz) S 6,94 (d, J = 2,5 Hz, IH), 6,85 (m, 2H),

4.82 (q, IH), 4,01 (t, 2H), 3,85 (s, 3H),

1.82 (ρ, 2H), 1,50 (m, 3H), 0,97 (t, 2H).

C) 3-Butoxi-4-metoxiacetofenona

Seguindo o processo do Exemplo 1C, a partir de álcool a-metil-3-butoxi-4-metoxibenzílico (23 mmol, 5,15 g) e dicromato de piridinio (34,4 mmol, 12,95 g) em cloreto de metileno seco (150 ml) obtem-se a cetona (21,6 mmol, 4,81 g; 94%) sob a forma de um sólido amarelo com pureza suficiente para ser usado como tal sem posterior purificação.

RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,52 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, IH), 7,51

(d, J =	2,0 Hz	, IH)	, 6,	86 (d, J = 8,5	Hz,
IH), 4,05	(q,	2H),	3,90	(S, 3H), 2,55	(Ξ,
3H), 1,83	(m,	2H) ,	1,48	(m, 2H), 0,95	(t,

3H) .

D) 3-Butoxi-4-metoxiacetofenona oxima

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona (15 mmol, 3,33 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (16,5 mmol, 1,15 g) em piridina seca (100 ml) obtem-se a acetofenona oxima sob a forma de um sólido amarelo claro (13,17 mmol, 3,12 g; 88%) com pureza suficiente para ser usada sem posterior purificação.

RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 11,0 (s, IH), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, IH),

7,13 (dd, J = 8,5; 2,0 HZ, ÍH), 4,03 (t, J =

7,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,30 (S, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz,

3H) .

E) 1-Γ3-(Butoxi)-4-metoxifenilletanona(E)-0-(aminocarbonil)oxima

-23Seguindo o processo do Exemplo 1E, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona oxima (8,73 mmol, 1,94 g) e isocianato de clorossulfonilo (4,63 mmol, 0,655 g; 0,403 ml) em tetrahidrofurano seco (40 ml) obtem-se um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂:l) cloreto de metileno, 2) 2% acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno). 0 resíduo foi triturado com uma porção mínima de éter dietílico em hexano e recolhido por sucção a fim de proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco. 0 sólido foi seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (1,14 mmol, 0,306 g; 13%.

RMN (DMSO-d , 300 MHz) δ 7,42 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,34 (dd, J =

O

8,5, 2,0 Hz, ÍH), 7,10 (s, 2H), 6,98 (D, J =

8,5 HZ, ÍH), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,53 (t, 3H) .

IV (KBr) (cm”¹) 3445, 3250, 2970, 1734, 1605, 1517, 1370, 1257, 1156, 1023, 975.

MS (EI, m/e (%)) 280 (14, M⁺), 237 (100), 181 (99), 164 (65), 150 (48), 125 (37), 124 (94), 79 (30).

-24Análise para:

Calculados: C, 59,99; H, 7,19; N, 9,99. Encontrados: C, 59,97; H, 7,10; N, 9,87.

EXEMPLO 3

I 1-r4-Metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)fenil]-etanona_(E)-0-(aminocarboniDoxima

A) 4-Metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)-benzaldeído

Seguindo o processo do Exemplo IA, a partir de isovanilina (20 mmol, 3,04 g) , K₂CC>₃ em pó (22 mmol, 3,04 g) , e brometo de 3-fenoxipropilo (22 mmol, 4,73 g; 3,47 ml) em dimetilformamida seca (100 ml) obtem-se o produto alquilado (20,0 mmol, 5,75 g; 100%) sob a forma de um sólido escuro com pureza suficiente para ser usado como tal.

RMN (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 9,84 (s, ÍH), 7,56 (dd, J = 8,5; 2,0

Hz, ÍH) , d 7,44 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,28 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 6,94 (m, 3H), 4,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).

B) Álcool a-metil-4-metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)-benzilico

Seguindo o processo do Exemplo IB, a partir de 4-metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)benzaldeído (8,03 mmol, 2,30 g) e metillitio (12,05 mmol; 8,61 ml; solução 1,4M em éter etílico) em tetrahidrofurano seco (100 ml) obtem-se o composto do título (7,57 mmol, 2,29 g; 94%) sob a forma de um sólido escuro.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,30 (m, 2H), 6,90 (m, 6H), 5,02 (d,

-251Η), 4,63 (m, IH), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H),

4,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (ρ, 2H), 1,27 (d, 3H).

C) 4-Metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)acetofenona

Seguindo o processo do Exemplo IC, a partir de álcool a-metil-4-metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)benzílico (7,51 mmol, 2,27 g) e dicromato de piridinio (11,26 mmol, 4,23 g) em cloreto de metileno (75 ml) obtem-se o composto do título (7,06 mmol, 2,12 g; 94%) sob a forma de um sólido amarelo claro com pureza suficiente para ser usado directamente na transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz), S 7,61 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz; IH), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,27 (m, 2H), 7,05 (d,

IH), 6,93 (m, 3H), 4,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,18 (m, 2H).

D) 4-Metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)acetofenona oxima

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de 4-metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)acetofenona (7,06 mmol, 2,12 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (7,76 mmol, 540 mg), em piridina seca (70 ml) obtem-se o composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (6,60 mmol, 2,08 g; 93%) de pureza suficiente para ser usado como tal na transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 10,95 (S, IH), 7,25 (m, 3H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, IH), 6,93 (m, 4H), 4,12 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (s,

3H), 2,15 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).

-26E) l-r4-Metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)feninetanona (Ε)-Ο-(amínocarbonil) oxima

Seguindo o processo do Exemplo 1E, a uma suspensão agitada lentamente de isocianato de sódio (19,02 mmol, 1,24 g) em cloreto de metileno seco (20 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (38,05 mmol, 4,34 g; 2,93 ml) e uma solução de 4-metoxi-3(3-fenoxipropoxi)acetofenona oxima (4,76 mmol, 1,50 g) em cloreto de metileno (6 ml) para se obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia luminosa (SiO : 1) 5% acetato de etilo/cloreto de metileno, 2) 8% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 10% de acetato de etilo/cloreto de metileno). O sólido branco resultante é seco in vacuo para proporcionar composto do título analiticamente puro (3,12 mmol, 1,12 g; 66%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) $ 7,47 (d, J = 2,0 HZ, ÍH), 7,36 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, ÍH), 7,27 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 6,95 (m, 4H), 4,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,28 (s,

3H), 2,16 (t, 2H).

IV (KBr) (cm -¹) 3470, 3250, 2940, 1730, 1605, 1590, 1520, 1370, 1258, 1152, 975, 758.

MS (EI, m/e	(%)) 358 (M⁺, 0,	r ⁶)	, 315 (55), 164
	(75) .
Análise para	^{: C}19^H22^N2°5
Calculados:	C, 63,67; H,	6,	19; N, 7,82.
Encontrados:	C, 64,01; H,	6,	08; N, 7,71.

-27EXEMPLO 4

1-(3-ciclopentil-4-metoxifenil)-2-feniletanona bonil)oxima (E)-0-(aminocarA)1-(3-(Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil etan-l-ol

A uma solução agitada magnéticamente de aparas de magnésio recentemente esmagado (36,54 etílico anidro (20 ml) à temperatura solução de brometo de etílico anidro (15 ml) mmol, 0,888 g) em éter ambiente adiciona-se uma mmol, 4,35 ml), em éter benzilo (36,54 gota a gota por meio de um funil de adição. A adição é lenta no princípio; adiciona-se apenas 2a 3 ml de reagente e a mistura da reacção é aquecida até se observar libertação de gás. A adição gota a gota de brometo de benzilo é iniciada neste ponto, e a mistura da reacção é diluida com éter etílico (20 ml) a fim de evitar a dimerização do reagente de Grignard. Uma vez completa a adição de brometo de benzilo, a reacção é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora sendo então a solução de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido (30,00 mmol, 6,61 g) em éter etílico anidro (30 ml) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura da reacção é deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos sendo então vertida para uma solução de água gelada (500 ml) contendo H₂SC>₄ concentrado (7 ml). A mistura aquosa é extraida com acetato de etilo (2 x 300 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCC>₃saturado (300 ml) . A camada orgânica é seca (Na₂SC>₄) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (25,97 mmol, 8,06 g; 86%) com pureza suficiente para ser usado directamente em transformação subsequente.

-28Β) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona

Seguindo o processo do Exemplo IC, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletan-l-ol (10,0 mmol, 3,12 g) e dicromato de piridinio (15,0 mmol, 5,64 g) em cloreto de metileno seco (100 ml) obtem-se a cetona sob a forma de um sólido amarelo claro (9,05 mmol, 2,81 g; 90%) de pureza suficiente para ser usada como tal em transformação subsequente sem purificação.

RMN (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,63 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, IH), 7,54 (D, J = 2,0 Hz, IH), 7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz,

IH), 4,80 (m, IH), 4,22 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,80 (m,

8H) .

C) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona oxima

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona (5,0 mmol, 1,55 g) e hidrocloreto de hidroxiamina (5,50 mmol, 0,382 g) em piridina seca (25 ml) obtem-se o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (4,61 mmol, 1,50 g, 93%) com pureza suficiente para ser usado como tal na transformação subsequente.

RMN (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,27 (s, IH), 7,20 (m, 7H), 6,89 (m,

8H), 4,70 (m, IH), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,65 (m,

8H) .

D) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona(E)-O-(aminocarbonil)oxima

A uma solução agitada magneticamente de 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-fenil etanona oxima (4,51 mmol, 1,48 g), em tetrahidrofurano seco (45 ml) a 0°C adiciona-se isocianato de

-29tricloroacetilo (5,00 mmol, 0,943 mg; 0,596 ml) gota a gota durante 2 minutos e a solução resultante é deixada agitar à medida que a temperatura sobe lentamente de 0°C até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção ê então arrefecida até 0°C e solução saturada de NH₃/acetonitrilo (25 ml; preparada fazendo borbulhar amónia gasosa através de CH₃CN à temperatura ambiente durante 1 hora) é adicionada gota a gota à mistura da reacção. A solução é deixada agitar à medida que vai aquecendo de 0°C até â temperatura ambiente. Após 1,5 horas, o tetrahidrofurano é removido in vacuo e o resíduo é dividido entre cloreto de metileno (200 ml) e ãgua (200 ml). A fase aquosa ê extraida com acetato de etilo (200 ml) e as fracções orgânicas combinadas são lavadas com água (200 ml), secas (Na^SO^), e concentradas in vacuo para proporcionar uma mistura de produto e oxima (-1:1). 0 resíduo é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂:l) 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 2) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 7% de acetato de etilo/cloreto de metileno) para dar origem a um sólido branco que é triturado com éter/hexano e seco in vacuo até 50°C para proporcionar composto analiticamente puro (1,22 mmol, 0,450 g; 27%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,38 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m,

5H), 6,94 (D, J = 8,5 Hz, IH), 4,84 (m, IH), 4,23 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,65 (m, 8H).

IV (KBr) (cm^_1) 3925, 3815, 3240, 2950, 2920, 1710, 1588, 1511, 1358, 1252, 1222, 1130, 960, 898.

Análise para

Calculados:

^C21^H24^N2°4

C, 68,46; H, 6,57; N, 7,60.

MS (FAB, m/e (%)) 391 (22, M+Na⁺), 368 (21, M⁺), 310 (100), 308 (66), 91 (85).

-30Encontrados: C, 68,42; H, 6,71; N, 7,48.

EXEMPLO 5

1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanona (E)-O-(aminocarbonil)oxima

A) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropan-l-ol

Seguindo o processo do Exemplo 4A, a partir de aparas de magnésio (32,42 mmol, 0,788 g) , 2-bromoetilbenzeno (32,42 mmol, 6,00 g), 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido (32,42 mmol, 7,14 g) do Exemplo IA, e éter etílico anidro (300 ml) obtem-se o composto do título sob a forma de um sólido branco (29,4 mmol, 9,60 g; 91%) que apresenta pureza suficiente para ser usado directamente sem posterior purificação.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,21 (m, 5H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 6,80 (dd, J = 8,5;

2,0 HZ, ÍH) , 5,12 (d, ÍH), 4,76 (m, ÍH), 4,42 (m, ÍH), 3,70 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,73 (m, 10H) .

B) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropano

Seguindo o processo do Exemplo IC, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropan-l-ol (29,41 mmol, 9,60 g) e dicromato de piridinio (44,12 mmol, 16,59 g) em cloreto de metileno (120 ml) obtem-se a cetona sob a forma de um sólido amarelo claro que TLC revela conter uma pequena quantidade de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido. Este material foi dividido entre NaHSC>₃ saturado aquoso (500 ml) e acetato de etilo (500 ml)ç a fim de remover vestígios de resíduos da reacção de

Grignard. A fase aquosa é lavada com acetato de etilo (500 ml), e as camadas orgânicas são combinadas, secas (Na₂SO₄), e concentradas in vacuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco (23,74 mmol, 7,70 g; 89%) com pureza suficiente para ser usado como tal sem posterior purificação.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 7,64 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, ÍH), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 7,28 (s, 2H), 7,26 (s,

2H), 7,18 (m, ÍH), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 4,82 (m, ÍH), 3,80 (s, 3H), 3,30 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (m, 8H) .

C) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanona oxima

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanona (9,25 mmol, 3,00 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (10,17 mmol, 0,707 g) em piridina anidra (90 ml) obtem-se a oxima sob a forma de um sólido amarelo claro (9,54 mmol, 2,90 g; 92%) que é suficientemente puro para ser usado como tal sem posterior purificação.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 8 11,07 (s, 1H9, 7,22 (m, 7H), 6,94 (d, J = 8,5 HZ, ÍH), 4,75 (m, ÍH), 3,75 (s, 3H9,

2,94 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,73 (t, 2H),

1,70 (m, 8H).

D) l-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanona (E)-0-(aminocarbonil)oxima

Seguindo o processo alternativo do Exemplo IE, a partir de 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanona oxima

-32(8,54 mmol, 2,90 g) e isocianato de clorossulfonilo (12,82 mmol, 1,81 g; 1,12 ml) em tetrahidrofurano seco (80 ml) obtem-se um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO_:

1) cloreto de metileno, 2) 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 4) 10% de acetato de etilo/cloreto de metileno). O resíduo é triturado ) com uma porção mínima de éter etílico em hexano e recolhido por sucção para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco. O sólido é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (2,53 mmol, 0,969 φ g; 30%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,26 (m, 7H), 7,07 (s, 2H), 6,99 (d, J = 2,0 HZ, IH), 4,86 (m, IH), 3,78 (s, 3H), 3,07 (T, 2H), 2,78 (t, 2H), 1,7 (m, 8H).

IV (KBr) (cm¹) 3480, 3310, 3260, 2940, 1710, 1550, 1515, 1357, 1266, 1218, 1125, 1015, 975, 695.

MS (EI, m/e) 382 (0,5, M ), 339, (24), 254 (60), 213 (22), 150 (100), 149 (31), 105 (20), 91 (50).

Análise para:

Calculados: Encontrados:

^C22^H26^N2°4

C, 69,09; H, 6,85; N, 7,33. C, 68,81; H, 6,82; N, 7,04.

-33EXEMPLO 6

1-Γ3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenill-3-metílbutanona (E)-0-(aminocarbonil)oxima

A) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutan-l-ol

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeido (25,0 mmol, 5,50 g) do Exemplo IA, em éter etílico anidro (250 ml) a 0°C adiciona-se cloreto de isobutilmagnésio (30 mmol, 15 ml; solução 2,OM em éter etílico) gota a gota durante 20 minutos. A mistura da reacção é deixada agitar enquanto se aquece lentamente até à temperatura ambiente durante 1 hora sendo então vertida em HCl IN (250 ml) e dividida com éter etílico (200 ml). A fase aquosa é extraida com éter etílico (200 ml) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCOg saturado aquoso (200 ml), NaCl saturado aquoso (200 ml), e secas (MgSO₄). A concentração in vacuo proporciona um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 1) cloreto de metileno, 2) 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno) para dar origem ao composto sob a forma de um sólido branco (21,5 mmol, 5,98 g; 86%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5 6,82 (m, 3H), 4,93 (d, 1H), 4,76 (m,

1H), 4,43 (m, 1H), 3,68 (ε, 3H), 1,60 (m,

8H), 1,30 (m, 2H), 0,85 (d, 6H).

B) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutanona

Seguindo o processo do Exemplo IC, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutan-l-ol (21,5 mmol, 5,98 g( e dicromato de piridínio (33,0 ml, 12,4 g) em cloreto de metileno seco (125 ml) obtem-se a cetona sob a forma de um óleo amarelo

-34claro (21,0 mmol, 5,80 g; 98%) de pureza suficiente para ser usado como tal em transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,56 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H9, 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H9, 3,93 (s, 3H9, 2,79 (d, 2H), ) 2,30 (m, 1H), 1,80 (m, 8H), 1,00 (d, 6H).

C) 1-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutanona oxima;

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de l-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutanona (10,0 mmol, 2,76 g) e hidrocloreto de hidroxiamina (11,0 mmol, 0,765 g) em piridina seca (50 ml) obtem-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor que solidifica ao repousar (9,51 mmol, 2,77 g, 95%). Este material tem suficiente pureza para ser usado na transformação subsequente.

RMN (DMSO-dg), 300 MHz) í 10,92 (s, 1H9, 7,20 (d, J = 2,0 Hz,

1H9, 7,13 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (d, 2H),

1,70 (m, 8H), 0,84 (d, 6H).

D) 1-Γ3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenill-3-metilbutanona (E)-0-(aminocarbonil)oxima

Seguindo o processo do Exemplo IE, a uma suspensão agitada lentamente de isocianato de sódio (32,0 mmol, 2,08 g) em cloreto de metileno seco (30 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético (16,0 mmol, 1,82 g; 1,23 ml) e uma solução de 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-metilbutanona oxima (4,0 mmol, 1,16 g) em cloreto de metileno (10 ml) para proporcionar um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 1) cloreto de

-35metileno, 2) 1% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 3% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 4) 6% de acetato de etilo/cloreto de metileno). 0 resíduo é triturado durante a noite com éter etílico/hexano e seco in vacuo a 50°C para proporcionar o composto do título analiticamente puro sob a forma de um sólido branco (2,40 mmol, 0,802 g; 60%).

RMN (DMSO-dg,

300 MHz) δ 7,35 ÍH), 4,90 2H), 1,72 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,98 (m, (m, ÍH), 3,78 (S, 3H), 2,74 (d, (m, 9H) , 0,86 (d, 6H) .

IV (KBr) (cm^-1) 3440, 3310, 3200, 2956, 2847, 1722, 1618, 1515, 1360, 1260, 990.

MS (EI, m/e (%) 334 (M⁺, 4), 291 (11), 223 (13), 206 (100), 165 (52), 150 (65), 149 (66)

Análise oara:	^C18^H26^N2°4
Calculados:	C, 64,64; H,	7,84;	N,	8,38.
Encontrados:	C, 64,97; H,	7,85;	N,	8,36.

-36EXEMPLO 7

1-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]etanone (E)-0-[(metilamino)carboniljoxima

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-acetofenona oxima (2,0 mmol, 0,5 g) do Exemplo ID, em tetrahidrofurano seco (20 ml) a 0°C adiciona-se isocianato de metilo (2,20 mmol, 0,126 g; 0,130 ml) gota a gota durante 1 minuto seguindo-se uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP). A mistura da reacção é deixada agitar enquanto se aumenta a temperatura lentamente de 0°C até à temperatura ambiente durante 4 horas monitorizando-se entretanto com TLC. Após 4 horas, um outro equivalente de isocianato de metilo (0,130 ml) é adicionado à temperatura ambiente e a reacção é deixada a agitar durante a noite. O tetrahidrofurano é removido in vacuo e o resíduo é dividido entre cloreto de metileno (100 ml) e água (100 ml). A fase aquosa é extraida com cloreto de metileno (100 ml) e as fracções orgânicas combinadas são lavadas com água (100 ml), secas (Na₂SO₄) e concentradas in vacuo. 0 resíduo é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 1) cloreto de metileno, 2) 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno) e triturado com haxano para dar origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco que é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (1,58 mmol, 0,493 g; 80%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 6 7,93 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, ÍH), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, ÍH), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 4,90 (m, ÍH), 3,77 (s, 3H), 2,70 (d, 2H),

2,29 (s, 3H9, 1,70 (m, 8H).

IV (KBr) (cm^-1) 3575, 3408, 2960, 1714, 1500, 1427, 1280, 1253,

-371233, 1150, 958.

MS (EI, m/e (%)) 306 (20, M⁺), 249 (9), 216 (19), 185 (19), 181 (100) ,164 (20), 86 (43), 84 (65).

Anãlise oara : C. „HL_N_O.

22 2 4

Calculados: C, 62,73; H, 7,24; N, 9,14.

Encontrados: C, 62,60; H, 7,28; N, 9,15.

EXEMPLO 8

1-(3-butoxi-4-metoxifeníl)etanone(E)-Ο-r(metilamino)carbonilloxima

Seguindo o processo do Exemplo 7, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona oxima (2,10 mmol, 0,498 g) do Exemplo 2D, e isocianato de metilo (3,46 mmol, 0,198 g; 0,204 ml) em tetrahidrofurano seco (20 ml) contendo uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina obtem-se um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 1) cloreto de metileno, 2) 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno). Trituração com hexano e colheita por meio de sucção proporciona o composto do título sob a forma de um sólido branco que é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (1,46 mmol, 0,430 g; 70%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,40 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, IH), 4,01 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).

IV (KBr) (cm^_1) 3355, 2970, 2950, 2883, 1717, 1520, 1464, 1332, 1266, 1234, 1152, 1033, 960.

-38MS (EI, m/e (%)) 294 (31, M⁺) , 150 (56), 149 (30), 148 (23), 237 (100), 181 (79), 180 (30), 165 (40), 164 (48), 140 (42), 135 (29), 125 (30), 124 (56), 79 (34).

Análise para:

Calculados: Encontrados:

22 2 , 61,21; , 60,58;

H,

7,53; N, 7,56; N,

9,52.

9,41.

EXEMPLO 9

1-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-0-T (fenilamino)carbonilloxima

Seguindo o processo do Exemplo 7, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona oxima (1,50 mmol, 0,356 g) do Exemplo 2D, e isocianato de fenilo (1,65 mmol, 0,196 g, 0,179 ml) em tetrahidrofurano seco (15 ml) contendo uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina obtem-se um óleo amarelo que é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 1) cloreto de metileno/hexano 2:1, 2) cloreto de metileno). Trituração com hexano proporciona um sólido branco que é recolhido por sucção e seco in vacuo durante a noite a 50°C para proporcionar o composto

	do título analiticamente puro (0,97 mmol, 0,347 g; 65%).
1	RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 9,78 (S, IH), 7,53 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,04 (m, 2H), 4,00 (t, 2H9, 3,81 (S, 3H), 2,48 (s, 3H9, 1,70 (m, 2H) , , 1,44 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
	IV (KBr) (cm'¹) 3270, 3140, 3080, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552, 1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165,

1015, 765.

-39IV (KBr) (cm^-1) 3270, 4140, 3080, 2985, 2965, 1734, 1600, 1552,

1517, 1444, 1320, 1250, 1230, 1210, 1165,

1015, 765.

MS (FAB, m/e (%)) 356 (20, M⁺) , 328 (7), 312 (21), 222 (52), 220 (100), 164 (5), 123 (8).

Análise para:

Calculados: Encontrados:

^C20^H24^N2°4

C, 67,40; H, 6,79; N, 7,86. C, 67,53; H, 6,59; N, 7,96.

EXEMPLO 10

1-Γ3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilletanone (E)-0-(metoxicarbonil)oxima

A uma solução agitada magneticamente de 3-ciclopentiloxi-4-metoxiacetofenona oxima (1,90 mmol, 0,474 g) do Exemplo ID, em cloreto de metileno seco (20 ml) a 0°C adiciona-se piridina (3,42 mmol, 0,271 g; 0,277 ml) seguindo-se a adição gota a gota de cloroformato de metilo (2,28 mmol, 0,215 g; 0,176 ml). A solução amarela resultante é agitada enquanto se vai aquecendo lentamente até à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura da reacção é diluida com cloreto de metileno (100 ml) e dividida com ãgua (100 ml). A fase aquosa é extraida com cloreto de camadas orgânicas combinadas são lavadas fracções orgânicas são secas (Na₂SO₄) e concentradas in vacuo para dar origem a um sólido amarelo que é subsequentemente triturado com uma porção mínima de éter etílico em hexano e recolhido por sucção para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido branco. 0 sólido é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (1,19 mmol, 0,365 g; 62,5%).

metileno (100 ml) e as com água (100 ml). As

-40RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,02 (d, J = 8,5 HZ, IH), 4,80 (m, IH), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H),

2,30 (s, 3H9, 1,70 (m, 8H).

IV (KBr) (cm^-1) 2970, 1790, 1580, 1510, 1540, 1525, 1248, 1150, 1020, 988, 844, 778.

MS (EI, m/e (%)) 307 (27, M⁺), 239, (100), 123 (32) (54), 165 122 (55) .

(35), 164 (81), 148

Análise para

Calculados: Encontrados:

21 5

C, 62,52; C, 62,49;

H,

6,89; N, 6,72; N,

4,56.

4,49.

EXEMPLO 11 l-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-O-(metoxicarbonil)oxima

Seguindo o processo do Exemplo 0, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona oxima (1,80 mmol, 0,427 g) do Exemplo 2D, piridina (2,0 mmol, 0,158 g; 0,162 ml), e cloroformato de metilo (2,0 mmol, 0,189 g; 0,154 ml) em cloreto de metileno seco (20 ml) obtrem-se um sólido esbranquiçado que ê purificado por cromatografia luminosa (SiC^: 1) cloreto de metileno/hexano 2:1, 2) cloreto de metileno/hexano 4:1, 3) cloreto de metileno). 0 material resultante é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar composto do título analiticamente puro sob a forma de um sólido branco (1,59 mmol, 0,470 g; 88%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) 5 7,30 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, IH), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, IH), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, IH),

3,87 (T, 2H9, 3,81 (s, 3H9, 3,80 (S, 3H),

2,31 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,44 (itl, 2H) ,

0,93 (m, 3H).

-41IV (KBr) (cm -¹) 3400, 2970, 2950, 1785, 1520, 1442, 1430, 1317, 1245, 1152, 1020, 938, 878, 783.

MS (EI, m/e (%)) 295 (51, M⁺), (100), 134

220 (26), 164 (64), 149 (33) (34), 123 (37), 122 (54), 79

148 (34) .

Análise para

Calculados:

Encontrados:

^C15^H21^NO5 C, 61,00; C, 60,99;

H,

7,17; N, 7,23; N,

4,74.

4,76.

EXEMPLO 12

1-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-0-(fenoxicarbonil)oxima

Seguindo o processo do Exemplo 10, a partir de 3-butoxi-4-metoxiacetofenona oxima (1,50 mmol, 0,356 g) do Exemplo 2D, piridina (1,65 mmol, 0,130 g; 0,133 ml), e cloroformato de fenilo (1,65 mmol, 0,258 g; 0,207 ml) em cloreto de metileno seco (15 ml) obtem-se um óleo amarelo gue é purificado por cromatográfai luminosa (SiO₂:l) cloreto de metileno/hexano 1:1, 2) cloreto de metileno/hexano 2:1). Trituração subsequente com uma porção mínima de éter etílico em hexano dá origem ao composto do título sob a forma de um sólido branco que é seco durante a noite in vacuo a 50°C para proporcionar material analiticamente puro (0,42 mmol, 0,150 g; 28%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7,47 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,05 (d, J=

8,5 Hz, IH), 3,98 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 1,70 (m, 2H) , 1,43 (m, 2H) , 0,93 (t, 3H) .

-42IV (KBr) (cm’¹) 3440, 2960, 2930, 2850, 1790, 1600, 1523, 1330, 1260, 1220, 1180, 1140, 1020.

MS (EI, m/e (%)) 357 (9,1, M⁺), 221 (24) 150 (17), 123 (18), , 220 (100), 94 (19).

165 (19),

Análise para:

Calculados: Encontrados:

^C20^H23^N05

C, 67,21; H, 6,49; N, 3,92. C, 65,35; H, 6,54; N, 3,77.

EXEMPLO 13

1-Γ3- (biciclo Γ2.2. nhept-2-iloxi) -4-metoxifenill etanone_(E) -O-(aminocarbonil)oxima

A) 3-(Biciclor2.2.nhept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldeido

A uma solução agitada magneticamente de isovanilina (10 mmol, 1,52 g) em tetrahidrofurano seco (15 ml) a -10°C adiciona-se endo-norborneo1 (10 mmol, 1,12 g) seguindo-se trifenilfosfina (14 mmol, 3,67 g). Após alguns minutos, uma solução de dietilazodicarboxilato (14 mmol, 2,44 g; 2,22 ml) em tetrahidrofurano seco (5 ml) é adicionada gota a gota a -10°C e a solução resultante é deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente é removido in vacuo e o resíduo é dividido entre acetato de etilo e ãgua. A fase orgânica é seca (Na₂SO₄) e concentrada in vacuo para proporcionar o produto crú. O material é purificado por cromatografia luminosa (SiO₂: 20% acetato de etilo/hexano) para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (4,07 mmol, 1,00 g, 41%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz), δ 9,82 (s, ÍH), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,0

Hz, IH), 7,30 (d, J = 2,0 HZ, IH), 7,18	(d, J
= 8,5 Hz, IH), 4,30 (d, J = 5,0 Hz, IH),	3,85
(s, 3H), 2,38 (d, J = 5,0 Hz, IH), 2,29	(s,
IH), 1,80 (m, IH), 1,48 (m, 4H), 1,16	(m,
3H) .

I B) Álcool a-metil-3-(biciclor2.2.llhept-2-iloxi)-4-metoxibenziílico

Seguindo o processo do Exemplo 1B, a partir de 3-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzaldeido (8,53 mmol, 2,10 g) e metillítio (25,58 mmol, 18,28 ml; solução 1,4 M em éter etílico) em tetrahidrofurano seco (80 ml) obtem-se o álcool crú. Este material é purificado por cromatografia (SiO₂: cloreto de metileno) para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo incolor (4,15 mmol, 1,09 g; 49%).

RMN (CDClg, 300 MHz) S 6,85 (m, 3H), 4,81 (q, 1Η), 4,20 (d, J =

5,0 Hz, IH), 3,81 (s, 3H), 2,50 (d, J = 5,0 Hz, IH) , 2,30 (s, IH) , 1,75 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,46 (d, 3H), 1,15 (m, 3H).

C) 3- (Βΐοϊο1οΓ2.2 .nhept-2-iloxi) -4-metoxiacetofenona

Seguindo o processo do Exemplo 1C, a partir de álcool a-metil-3-(biciclo[2.2.l]hept-2-iloxi)-4-metoxibenzílico (4,15 mmol, 1,09 g) e dicromato de piridinio (6,23 mmol, 2,34 g) em cloreto de metileno seco (50 ml) obtem-se a cetona (3,42 mmol, 0,890 g; 82%) sob a forma de um sólido branco com pureza suficiente para ser usada como tal sem posterior purificação.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,60 (dd, J = 8,5 Hz; 2,0 Hz, IH), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz,

1H) ,	4,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,80	(S,	3H) ,
2,50	(s, Hz, 1H),7,02 (d, J = 8,5	Hz,	1H) ,
4,25	(d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,80 (s,	3H) ,	2,50
(s,	3H), 2,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H),	2,25	(s,
1H) ,	1,85 (m, 1H), 1,45 (m, 4H),	1,13	(m,
3H) .

D) 3-(Bicíclor2.2.nhept-2-iloxi)-4-metoxiacetofenona oxima

Seguindo o processo do Exemplo ID, a partir de 3-(biciclo[2.2.l]hept-2-iloxi)-4-metoxiacetofenona (3,42 mmol, 0,890 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (3,76 mmol, 0,261 g) em piridina seca (40 ml) obtem-se acetofenona oxima sob a forma de um sólido amarelo claro (3,01 mmol, 0,830 g; 88%) com pureza suficiente para ser usado sem posterior purificação.

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 11,0 (S, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 HZ, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, 1H), 6,93 (D, J =

8,5 HZ, 1H), 4,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,75 (S, 3H), 2,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,50 (m,

4H), 1,15 (m, 3H).

Ε) 1-Γ3-(Biciclor2.2.nhept-2-iloxi)-4-metoxifenilletanona (E)-O-(aminocarbonil)oxima

Seguindo o processo do Exemplo IE, a uma suspensão agitada lentamente de NaOCN (16,56 mmol, 1,08 g) em cloreto de metileno seco (20 ml) adiciona-se ácido trifluoroacético anidro (33,05 mmol, 3,78 g; 2,55 ml) e uma solução de 3-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxiacetofenona oxima (4,14 mmol, 1,14 g) em cloreto de metileno (20 ml) para se obter um óleo amarelo que é

-45purificado por cromatografia luminosa (SiO₂:l) 5% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 2) 8% de acetato de etilo/cloreto de metileno, 3) 10% de acetato de etilo/cloreto de metileno). O sólido branco resultante é seco in vacuo para proporcionar composto do título analiticamente puro (0,99 mmol, 0,316 g; 24%).

RMN (DMSO-dg, 300 MHz) S 7,35 (dd, J = 8,5; 2,0 Hz, ÍH), 7,34 (d,

J = 2,0 Hz,	ÍH), 7,08 (S, 2H), 6,98 (D,	J =
8,5 Hz, ÍH)	, 4,36 (D, J = 5,0 Hz, ÍH),	3,79
(s, 3H), 2,	32 (d, J = 5,0 Hz, ÍH), 2,29	(s,
3H), 2,26	(s, ÍH) , 1,74 (m, ÍH) , 1,59	(d,

ÍH) , 1,43 (m, 3H) , 1,33 (m, 3H9.

IV (KBr) (cm¹) 3480, 3280, 3220, 2950, 1750, 1720, 1515, 1350, 1252, 1140, 1000, 975.

MS (EI, m/e (%)) 318 J(M±' ^lo>' ²⁷⁷ (¹⁷>' ²⁷⁶ <^1θθ)' ^{258 181} (14)

Análise para: ^ci7^H22^N2°4

Calculados: Encontrados:

Exemplo 14

C, 64,13; H, C, 63,96; H,

6,97; N, 8,80. 6,67; N, 8,66.

ensaio que se capacidade dos compostos do segue é utilizado para avaliar invento para inibir PDE IV.

Uma solução contendo PDE IV é preparada a partir do músculo da traqueia canina como se segue:

O cão é sacrificado com uma overdose de beutanasia enquanto sob anestesia induzida por um bolus IV com 33 mg/kg de

Nembutal. O músculo da traqueia é removido, liberto do tecido

-46conjuntivo, sendo completamente picado. Três a quatro gramas do tecido são então homogeneizados em tampão Tris-HCl (pH 7,8) usando um Polytron. 0 produto homogeneizado é então centrifugado a 25.000 x g (4°C) durante 30 minutos. 0 produto flutuante é decantado e filtrado através de quatro camadas de gaze, e aplicado a uma coluna de 40 cm x 2 cm de DEAE-SePharose que é equilibrada com tampão Tris-HCl (pH 7,8). A coluna é então lavada com 240 ml adicionais de tampão a fim de remover proteínas não ligadas. PDE é eluido usando 450 ml de tampão Tris-HCl contendo um gradiente linear de 0,0 - 1,0 M de acetato de Na (80 ml(hora), e são recolhidas fracções de 7,5 ml. Cada fracção é ansaiada quanto à actividade de PDE metabolizadora de cAMP e de cGMP. As fracções eluindo a aproximadamente 0,6 M de acetato de Na, e contendo actividade metabólica cAMP mas não cGMP são reunidas e usadas como uma solução de stock de PDE para ensaiar a actividade inibidora de PDE IV.

A actividade PDE IV é ansaiada [tal como é descrito em Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69 (1979)] a 30°C numa mistura de reacção contendo: Tris-HCl 10 mM (pH 7,8), MgCl₂ 5 mM, β-mercaptoetanol 1 mM, ³H-cAMP 1 μΜ, CI-930 10 μΜ, solução de stock de PDE IV, e a concentração desejada do composto do teste. CI-930 é incluído como um inibidor de PDE (PDE III) selectivo em relação ao AMP cíclico, sensível em relação a GMP cíclico que se encontra também presente na solução de stock de PDE IV quando preparada tal como foi atrás descrito. A capacidade de um composto do teste para inibir PDE IV é determinada pela medição da redução do metabolismo de cAMP produzida pelo composto do teste sendo expressa como a percentagem da redução induzida por rolipram 10 μΜ, um potente inibidor de PDE IV [ver Beavo, Advances in Second Messenger and Phosphoprotein Research, 22, 1 (1988)]. As IC_5Q são calculadas para cada composto do teste como a concentração do composto do teste que inibe PDE IV em 50%.

-4ΊQuando testados neste ensaio, os compostos do invento dão origem aos resultados que se seguem.

Quadro 1

Composto do IC__ de

U

Exemplo No. PDE IV

1	4,8 x IO^-8
2	9,0 X 10⁸
3	4,1 X 10”⁷
4	4,7 x 10~⁸
5	2,5 X 10⁸
6	1,3 X 10⁷
7	1,2 X IO⁷
8	2,0 X 10^-7
9	1,5 X 10⁶
10	1,8 X IO’⁷
11	2,4 x IO^-7
12	3,8 x IO⁷
13	6,7 X IO^-8

Os compostos testados neste ensaio actividade significativa na inibição de PDE IV.

apresentam uma

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula em que

R é C₃_₇ alquilo,

C₃_₇ cicloalquilo,

1 » . . . .

R e hidrogénio, alquilo inferior ou

-49R³-r τ—z-(ch₂)₀- é 1-3;

é 1-3;

é 0-2;

X, Y e Z são cada um deles, independentemente, uma ligação 0, S ou NH, com a condição de que se um de entre X ou Y for 0, S ou NH, o outro deve ser uma ligação;

R é amino, alquilo inferior amino, arilamino, alcoxi inferior ou ariloxi;

R é hidrogénio, halo, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi, alcano inferior iloxi, amino, alquilo inferior amino, arilamino ou alcano inferior ilo amino;

4 5

R e R são cada um deles, independentemente hidrogénio ou alquilo inferior;

m é 0-4;

ι n é 1-4; e o é 1-4;

-50caracterizado por compreender um dos passos.que se seguem:

a) carbamoilação de uma oxima da fórmula (Π) ι ...

em que R e R são tal como foram definidos anteriormente usando um agente de carbamoilação isocianato apropriado para dar origem 2 a um composto da Fórmula I em que R e amino, alquilo inferior amino ou arilamino; ou

b) carbonação de uma oxima da fórmula II tal como foi definido anteriormente usando um agente de carbonação contendo

O

II uma porção (alquil- ou aril-) 0-C- para dar origem a um composto _ 2 ... , . da formula I em que R e alcoxi inferior ou anloxi.
2â. - Processo (a) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o agente de carbamoilação ser cianato de sódio, isocianato de clorossulfonilo, isocianato de tricloroacetilo ou isocianato de alquilo inferior ou de arilo.

-513s. - Processo (b) de acordo com a Reivindicação 1 caracterizado por o agente de carbonação ser um cloroformato de alquilo ou de arilo.

4a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3 caracterizado por R ser C₃__? alquilo, C₃___? cicloal) quilo r3.

O-(CH₂)_p3 . . . , em que R e hidrogénio, halo, hidroxi, acetoxi, amino ou acetamido e p é 2-4.

5^a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 caracterizado por R¹ ser hidrogénio, alquilo inferior ou
3 , , .

onde R e hidrogénio, halo, hidroxi, acetoxi, amino ou acetamido e o é 1-4.

-526§. - Processo de acordo com a qualquer uma das reivin• . 2 dicações 1 a 5 cvaractenzado por R ser NH₂.
7^â. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 caracterizado por se preparar um dos produtos que se seguem:

ι

1-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]etanone (E)-0-(aminocarbonil)oxima φ l-[3-(butoxi)-4-metoxifenil]etanona (E)-0-(aminocarbonil)oxima l-[4-metoxi-3-(3-fenoxipropoxi)fenil]etanona (E)-0-(aminocarbonil) oxima

1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletanona (E)-0-(aminocarbonil) oxima

1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-fenilpropanone (E)-0-(aminocarbonil) oxima

1-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3-metilbutanone (E)-0-(aminocarbonil) oxima l-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]etanone (E)-0-[(metilamino)carbonil]oxima l-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanona (E)-0-[(metilamino)carbonil]ι oxima

1-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-0-[(fenilamino)carbonil]oxima

-531-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]etanone (E)-0-(metoxicarbonil) oxima

1-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-0-(metoxicarbonil)oxima

1-(3-butoxi-4-metoxifenil)etanone (E)-0-(fenoxicarbonil)oxima l-[3-(biciclo[2.2.l]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil]etanone (E)-0(aminocarbonil)oxima.
8^. - processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto da fórmula I preparado de acordo com a Reivindicação 1 com um veículo farmacêuticamente aceitável.