PT98413B - Processo para a preparacao de carbamatos substituidos de 1-(piridinilamino subsrtituido)-1h-indol-5-ilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-ameri cana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 Nor th, Somerville, NJ 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland, Larry Davis, Gordon Edward Olsen, Joseph Thomas Klein, David Gordon Wettlaufer e Peter Allen Nemoto, residentes nos Estados Unidos da América), paras PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS SUBSTITUÍDOS DE l-ÍPIRIDINXLAM1N0 SUBSTITUÍDO)-1H-INDOL-5-3X0 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM,

Descrição

A presente invenção refere-se a compostos de formula geral Ia.

J.M.

at 1 a

em que o n representa O ou 1}

X-representa hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, trif luorome tilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior}

Y-representa hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior:

Rl-representa hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior , alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoílo inferior, heteroarilalquilo inferior ou heteroarilaleanoílo inferior;

R2-representa hidrogénio, alquilo inferior, formilo ou ciano; R3-representa hidrogénio ou alquilo inferior;

R4-representa alquilo inferior, arilalquilo inferior, ciclo alquilo, arilo ou heteroarilo, ou em alternativa, o grupo de formula -N R3 R4- considerado eonjuntamente constitui um grupo = 2 =

em que R5 - representa hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilo alquilo inferior, heteroarilo ou heteroaril-alquilo inferior* Sendo esses eompostos úteis para o tratamento de diversas disfunçSes de memória caracterizadas por uma insuficiência colinérgica tal como sucede na doença de Âlzheiner·

Também se considerou englobados no âmbito da presente invenção os compostos representados

% (ô).

em que o grupo Z representa hidrogénio, alquilo inferior ou bens 3 SC

asilo β os outros parâmetros possuem as significações definidas antes, os quais são úteis como precursores directos para preparação dos compostos pretendidos em conformidade com a presente invenção e que possuem a fórmula geral Ia·

Salvo quando especificado de outro modo, aplicar-se-ão as definições que se seguem em toda a memória des critiva e reivindicações anexas·

G termo «Alquilo inferior” significa um gru po alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de entre 1 e 8 átomos de carbono·

Gomo exemplo desses grupos alquilo inferior refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-bu tilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e os grupos pentilo, hexilo, heptilo e octilo de cadeia linear ou ramificada.

termo “Ciclo-alquilo” significa um grupo ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 7 átomos de carbono·

O termo Halogéneo” significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo· termo “Arilo” significa um grupo fenilo substituído com 0,1 ou 2 substituintes sendo qualquer deles independentemente um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilíi·

O termo “Heteroarilo significa um grupo fu ranilo, tienilo, pirrolilo ou piridinilo*

Em toda a memória descritiva e reivindicações anexas uma determinada fórmula química ou uma determinada designação englobarão todos os estereosisómeros ópticos e geomé tricôs possivelmente existentes·

Os compostos da presente invenção são prepa rados utilizando um ou vários dos passos de síntese adiante des critos.

Em toda a memória descritiva correspondente aos passos de síntese os símbolos Ν, X, T e desde R^ até R^ pos suem as correspondentes significações anteriormente definidas

salvo quando especificado ou indicado de outro modo·

PASSO A

Faz-se reagir uma benzil-oxi-anilina adiante representada, oom NaN02, por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar o correspondente eomposto de diazónio e depois efectua-se a redução deste último com SnCIS para proporcionar o correspondente composto de hidrazina e a bb guir faz-se reagir esse composto com dietil-acetal ds propional deído para proporcionar o composto de fórmula geral II· Para conhecimento dos pormenores desta última reacção (síntese dos indois segundo Fisher) sugere-se a leitura, por exemplo, de D, Keglevie et al·, Chem. Absts· 56 , 4710h.

HCl

3»

(II)

No caso de se desejar o isómero de grupo 2-metilo do composto de fórmula II, efectua-se a reacção anterior por um processo pratieamente idêntico ao anteriormente descrito com a excepção de se utilizar a acetona em vez de dietil-acetal de propionaldeido·

PASSO B

Faz-se reagir um composto âe fórmula geral III em que o radical R£ representa hidrogénio ou metilo com o ácido hidroxil-amina-o-sulfonico por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar um composto de fórmula geral IV· 0 composto de partida de fórmula geral III em que o radical Rg* representa hidrogénio encontra-se disponível no comércio ou pode ser sintetizado a partir de compostos conhecidos em conformidade com processos conhecidos na especialidade.

= 6 =

τ ^ΝΗ2 (IV)

PASSO C

Faz-se reagir um composto d· fórmula geral IV com um cloridrato de halo-piridina adiante representado para proporcionar um composto de fórmula geral V. Seta reacç&o efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como n-metil-2-pir rolidinona a uma temperatura compreendida entre 20 e 200° C.

(IV)

(V)

PÀSSO D

Faz-se reagir um composto de fórmula geral V com uma base adequada tal como hidreto de sódio ou o t-butóxi< do de potássio e depois faz-se reagir o aniSo resultante com um haleto de fórmula Κ^’-Hal em que o radical R^· representa um grupo alquilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo infe rior, heteroaril-alquilo inferior ou heteroaril-alcanoilo inferior, e o símbolo HA1 representa um átomo de cloro, bromo ou io< do, ou com um sulfato de di-alquilo inferior de fórmula R’^-O-SOg-O-R’j em que o radical R'^ representa um grupo alquilo inferior, por um processo de rotina eonhecido na especialida< de, para proporcionar um composto de fórmula geral VI·

(VI)

PASSO Β

Faz-se reagir um composto de fórmula geral 6 com oxicloreto de fósforo e dimetil-formamida por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar um composto de fórmula geral VII

(vn) | β 10 *

PASSO F

Submete-se um composto de fórmula geral VII a uma reacção de Wittig com um ile to de fórmula (C6H5)

3P-C Ré R7, em que os radicais Ré e R7 representam individualmente e independentemente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, por um processo de rotina conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula geral VIII e depois efectua-se a redução deste último composto por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar um composto na fórmula geral IX (VII) + (o₆h₅)₃p . c

(VIII) ₍₀₎ n

=

(ix) (°>η

PASSO G

Faz-se reagir um composto de fórmula geral VII com hidroxi-amina por um processo de rotina conhecido na es pecialidade para proporcionar uma oxima correspondente e depois faz-se reagir esta última oom cloreto de benzeno-sulfonilo para proporcionar um composto de grupo nitrilo de fórmula geral X.

segundo passo efectua-se tipicamente num solvente adequado tal como o tetra-hidrofurano ou o p-dioxano a uma temperatura compreendida entre 60 e 100° C, » 12 » (Vil)

NHgOH

PASSO H

Par· seprsriístrar um composto de fórmula ge ral XI adiant· representada em que o radical R2 nfto representa o átomo de hidrogénio ou grupo metilo, é conveniente adoptar o procedimento que se segue.

« 13 =

Sendo assim, faz-se reagir um composto ds fórmula geral Va com cloroformato de etilo por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar um carbonato de etilo de fórmula geral XII e depois submete-se este último composto a um ou vários dos passos desde B ató G para propor·· cionar um composto de fórmula XIII. Seguidamente, faz-se a hidrç’ lise de um composto de fórmula geral XIII por um processo ds ro·· tina conhecido na especialidade para proporcionar um composto de fórmula geral XI.

,.χ·

(xh) I «

,,/ϊΓ

Um ou vários dos Passos desde £ até G

(XIII) hidrólise

---- (XX)

PASSO 1

Submete-se um composto de fórmula geral XIV obtido a partir de um dos passos anteriores a uma reacção de hi drogenóliee efectuada por um processo de rotina conhecido na es pecialidade para proporcionar um composto de fórmula geral XV· =* l6

*

« 17 =

Em cada um dos passos anteriores desde Λ até I, a molécula reagente suporta um grupo benziloxi na corres^ pondente porção do benzeno todavia as mesmas reacçSes também p£ dem ser efectuadas por um processo praticamente idêntico ao anteriormente descrito sempre que a molécula reagente suporte um grupo alcoxi inferior em vez de um grupo benziloxi na correspon dente porção do benzeno, oom a excepção do caso do passo 1 em que se recorre a uma reacção de clivagem em vez de hidrogenólise. A referida reacção de clivagem efectua-se por um processo de rotina conhecido na especialidade, por exemplo, utilizando uma solução de HBr a 48$, eterato de tribrometo de boro, iodeto de trimetil-sililo ou o sal sódico de etil-mercaptano.

PASSO J

Faz-se reagir um composto de fórmula geral XV com carbonil-di-imidazol e depois faz-se reagir o produto de reacção resultante com uma amina de fórmula,

*4 por um processo de rotina conhecido na especialidade para proporcionar um composto de fórmula geral 1

Tipicamente efectua-se o primeiro passo num s 18 s solvente adequado tal como o tetra-hidrofurano à temperatura ambiente·

Tipicamente efectua-se o segundo passo adicionando à mistura de reacção uma quantidade adequada da amina desejada em ácido acético glacial.

Em alternativa, no caeo de ee desejar um composto de fórmula geral I em que o grupo R3 representa um áto mo de hidrogénio, faz-se reagir um composto de fórmula geral XV com um isocianato de fórmula R4-NCO, por um processo de rotina conhecido na especialidade, para proporcionar um composto de fórmula geral I.

(XV) + R^ - NCO ..... » (I) (R₃ « H)

Os compostos de fórmula geral X da presente invenção são úteis para o tratamento de diversas disfunções da memória caracterizadas por uma diminuiç&o da função colinórgica tal como sucede na doença de Alzheimer.

Esta utilidade manifesta-se pela capacidade desses compostos para inibirem a enzima acetilcolinesterase aumentando consequentemente os níveis de acetilcolina no cérebro. Ensaio de inibição da colinesterase,

A colinesterase encontra-se em todo o corpo, tanto no cérebro como no soro. Contudo apenas a distribuição da acetiloolinesterase cerebral (AChE), está correlacionada cora a enervação colinórgica central. Admite-se que esta mesma enervação se encontre enfraquecida nos pacientes com a doença de Alzheimer· Determinou-se in vitro a inibição da actividade da ace* tilcolinesterase no corpo estriado do rato.

A inibição in vitro da actividade da acetiloolinesterase no

CMtoo estriado do rato.

Acetiloolinesterase (AChE), frequentemente designada por colinesterase verdadeira ou específica, encontra-se nas células nervosas, nos músculos do esqueleto, no músculo liso, era diversas glândulas e nos glóbulos vermelhos. A AChE po* de ser distinguida de outrae colinesterases pelas característi-

cas específicas inibidoras e do substrato e pela distribuição regional, A sua distribuição no cérebro tem fraca correlação com a enervaçâo colinérgica e o sub-fraccionamento apresenta um nível máximo nos terminais nervosos.

De um modo geral admite-se que a função fisiológica da AChE reside na rápida hidrólise e na inactivação da acetilcolina, Oe inibidores da AChE demonstram possuir efeitos oolinomiméticos notáveis nos órgãos efeetores enervados eolinergicaments · tem sido utilizados terapeuticamente no tratamento do glaucoma, e astenia aguda e paralisia do ileo. Contudo, estudos efeotuados recentemente sugerem que os inibidores da RChE também podem ser benéficos para o tratamento da demência de Alzheimer, método que a seguir se deaemeve foi utilizado na presente invenção para avaliar a actividade da eolinesterase. Estamos perante uma modificação do método de Ellman et al·, Biochem, Pharmacol, χ, 88 (l96l), ££2££âáS2SÈ2-JL

A, Reagentes

1, tampão fosfato 0,05 M, pH 7,2 (a) 6,85 g de NaH₂P0ji*H₂0/l00 ml de HgO destilada (b) 13,40 g de NaHPO^*7H₂O/lOO ml de HgO destilada (e) adioionar (a) a (b) até o pH atingir 7,2 (d) diluir 1:10

2, substrato em tampão (a) 198 g de cloreto de aoetil-tio-colina (lOmM) (b) q.s, até 100 ml com tampão fosfato 0,05 M pH 7,2 (reagente l)

3, DINB em tampão (a) 19,8 g de áoido 5,5-ditiobisnitrobenzóico (DINB) (0,5 mM) (b) q.s, até 100 ml com tampão fosfato 0,05 M pH 7*2 (reagente l)

4, Tratou-se uma solução de reserva 2 mH do fármaco de ensaio » 20 »

com um solvente adequado e ajustou-se o volume com quantidade suficiente de DINB 0,5 mM (reagente 3).

Bfectuou-se uma diluição em série dos fármacos (lílO) de tal modo que a concentração final (no cadinho) foi —4 de 10 Me depois fez-se uma pesquisa de actividade· No caso de haver actividade, procedeu-se à determinação dos valores CI_e_ a w 50 partir da actividade inibidora das concentrações subsequentes· u

B. Preparação tecidual·

Bfectuou-se a decapitação de ratazanas macho da estirpe Mistar, procedeu-se a rápida remoção dos cérebros, libertou-se o corpo estriado por dissecação, procedeu-se à pesagem e à homogeneização em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteínas/mg) de tampão fosfato de 0,05 M, a pH 7,2, utilizando uma homogeneizadora de Potter-Elvehjem. Adicionou-se uma aliquotq de 25 microlitros de homogenato a 1,0 mililitros de veículo ou a concentrações diversas de fármaco de ensaio e fez-se uma pré-incubação durante 10 minutos à temperatura de 37° θ·

C. Ensaio·

Mediu-se a actividade da enzima utilizando um espectrofotometro Beckman DU-50. Este método pode ser utilizado para a determinação dos valores ΟΙ^θ · para a medição das constantes cinéticas.

Especificidades instrumentais

Kineties Soft-Pac Module#98273 (l0)«

Programa 6 kindata :

Fonte - Vis

Comprimento de onda - 412 nm Sipper - nenhum

Cadinhos - cadinhos de 2 ml utilizando uma auto-amostradora 6

Solução virgem - 1 para cada concentração de substrato Intervalo de tempo - 15 segundos (l5 ou 30 segundos para ensaios cinéticos)

Tempo total — 5 minutos (5 ou 10 minutos para ensaios ci— =

néticos)

Gráfico - sim

Graduação - escala automática Inclinação - crescente Resultados - sim (origina inclinação) Factor - 1

Os reagentes foram adicionados aos cadinhos contendo a solução virgem e as amostras, do modo seguinte: Solução virgem:

Solução de controle:

Solução com fármaeo:

0,8 ml de tampão fosfato

0,8 ml de tampão/substrato

0,8 ml de tampão fosfato/DINB/enzima

0,8 ml de tampão fosfato/substrato

0,8 ml de tampão fosfato/DINB/fármaco/ /enzima

0,8 ml de tampão fosfato/substrato

Os valores para a solução virgem foram determinados em cada experiência para controlar a hidrólise não enzimátioa do substrato sendo esses valores automaticamente subtraídos pelo programa Kindata que se encontra instalado no equipamento Kinetics soft-pac module. Este programa calcula tambám a taxa de variação da absorvência para cada cadinho·

Determinação dos valores 0Ι».θ:

Diluiu-se na proporção de 1*2 uma concentra ção de substrato 10 aiM, em cada ensaio, proporcionando uma concentração final de 5 mM. Á concentração de DINB era de 0,5 mM proporcionando uma concentração final de 0,25 «M.

inclinação (solução de controlo)-inclina% ds inibição = cão (solução com fármaeo) x 100 inclinação (solução de controlo)

Os valores CI__ são calculados por análise log-probit 50 = 22 3 sssS®zsSS£k •Siiaaaj âSââ£â-JL

Composto	Concentração inibidora (uM) de AChE no cérebro
metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-aaino)-lH-indol-5-ilo	0,0023
1-fenil-etil-earbamato de (s)-(-)-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo	30,21
Fisostigmina	0,006

Beta utilidade foi ainda demonstrada pela capacidade desees compostos para restaurar a memória colinergicamente deficiente no ensaio de aversão pela eseuridfto adiante descrito*

ENSAIO DB AVERSÃO PELA ESCURIDÃO

Neste ensaio submeteu-se os morganhos a um teste para avaliaç&o da sua capacidade de se lembrarem de um es tímulo desagradável durante um período de 24 horas* Colooou-se um morganho num recinto que continha um compartimento escuro; uma luz incandescente forte obrigou-o a deslocar-se para o compartimento escuro, onde lhe foi administrado um choque eléctrico através de placas metálicas colocadas no chão. Retirou-se o animal do dispositivo de ensaio e procedeu-se a novo teste decorridas 24 horas com o objectivo de verificar a sua capacidade de se lembrar do choque elêctrico*

No caso de se administrar escopolamina, um anti-colinérgico conhecido por provocar uma diminuiç&o da memória, antes da exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal entra novamente no compartimento escuro imediatamente após ter sido colocado no recinto de ensaio 24 horas mais tarde Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto activo ensaiado, o qual origina um intervalo de tempo maior antes de o a 23 = animal entrar novamente no compartimento escuro·

Os resultados para um determinado composto activo são expressos em percentagem de um grupo de animais nos quais foi bloqueado o efeito da eecopolamina, conforme demonstrado pelo aumento do intervalo de tempo entre a colocação no recinto de ensaio e a nova entrada no compartimento escuro·

Os resultados deste ensaio para alguns dos compostos da presente invenção e para os compostos taerina e pilocarpina (composto de referência) encontram-se representados no quadro 2.

QUADRO 2
Composto	Dose (mg/kg de peso corporal, s.e)	% de animais com k) versão de deficiên>> cia de memória indti zida com escopola- mina
metil-carbamato de 1- -(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo	0,35	21
Taerina	0,63	13
Pilocarpina	5,0	13

É possível administrar a um paciente quanti' dades eficazes dos compostos da presente invenção por qualquer dos diversos métodos conhecidos, por exemplo, oralmente sob a formula de cápsulas ou pastilhas, parenteralmente sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos intravenosamente sob a forma de soluções estéreis. Os produtos finais de base livre, apesar de serem eficazes por si próprios podem ser formulados e administrados sob a forma doe seus sais por adição

tf

3S3J5ÍKH·..

,tf de ácido farmaceuticamente aceitáreis, por razões de estabilida de, conveniência de cristalização, solubilidade acrescida e semelhantes *

Os ácidos úteis para a preparação dos sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção englobam os ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e perclórieo β também os ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárieo, cítrico, acético, succínieo, maleico, fumárico e oxálico.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralraente, por exemplo com um diluente inerte ou com um veíetilo comestível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou podem ser comprimidos em pastilhas. Para efeitos de administração terapêutica oral, os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados com excipientes e utilizados soh a forma de pastilhas, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, goma de mascar e semelhantes. Essas preparações deverão conter pelo menos 0,5% de composto activo, mas esse valor pode variar consoante a forma particular e convenientemente pode representar entre 4% e 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo nessas condições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0 e 300 miligramas ds composto activo.

As pastilhas, pílulas, cápsulas, comprimidos e semelhantes podem conter também os ingredientes seguintes: um ligante tal como a celulose microcristalina, a goma alcantire. ou uma gelatina $ um excipiente tal como o amido ou a lactose, um agente desintegrador tal como o ácido algínico, primogel, amido de milho e semelhantesj um agente lubrificante tal como o estearato de magnésio ou esterotexj um agente deslizante tal como o dióxido de silício coloidal; e é possível adicionar um agents edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. No caso da forma unitária de dosagem » 25 =

SSSS ¢5(151-.r ~dfi?

ser uma cápsula poderá conter, para alem das substâncias do tipo anterior, um veículo líquido tal como um óleo gordo· As outras formas unitárias de dosagem podem conter materiais diversos que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, sob a forma de revestimentos. Deste modo, as pastilhas ou as pílulas, podem ser revestidas com açúcar, goma-laca ou com outros agentes de revestimento entérico· 0 xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edul corante e alguns conservantes, pigmentos, eorantes e aromas· Os materiais utilizados para a preparação das diversas composições deverão ser farmaceuticamente puros e não tóxicos nas quantidades utilizadas.

Para efeitos de administração terapêutica parenteral os compostos activos da presente invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão· Essas preparações deverão conter pelo menos 0,1$ de composto activo, mas esse valor pode variar aproximadamente entre 0,5 e 30$ do seu peso· A quantidade de composto activo nessas composições é tal que se obtenha uma dose adequada. As composições e preparações preferenciais de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 e 100 miligramas de composto activo*

As soluções ou suspensões também podem incorporar os componentes seguintess um diluente estéril tal como a água para injecções, uma solução salina, óleos estáveis, polis tileno-glicóie, glicerina, propileno-glicol ou outros solven tes de origem sintética; agentes anti-bacterianos tais como o álcool benzílico ou o metil-parabeno; anti-oxidantes tais como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etilenodiamina-tetra-acético; tampões tais co·· mo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustar a toni·· cidade tais como o cloreto de sódio ou a dextrcse; a preparação parenteral pode ser encerrada em seringas descartáveis cu em frascos de doses múltiplas feitos ds vidro ou de plástico·

Como exemplos de compostos da presente invenção refere-se:

= 26 =

metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5~ilo$ etil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-iloj isopropil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo;

butil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo$ ciclo-hexil-carbamato de l-(propll-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-iloj fenil-metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-iloj

2-fenil-etil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol«> -5-iloj

2-fenil-etil-carbamato de (s)-(-)-1-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo} metil-carbamato de l-2~(3-fluor-4-piridinil)propil-aminol-<lH-indol-5-ϋο } heptil-carbamato de 1-/( 3-fluor-4-piridinil)propil-aminol-lH-indol-5-ilof butil-carbamato de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo; metil-carbamato de l-(metil-4-plridinil-amino)-lH-indol-5-iloj fenil-metil-carbamato de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indolmetil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo, metil-carbamato de l-/~(3-fluor-4-piridinil)propil-amino7“3-metil-lH-indol-5-iloj butil-carbamato de 3-metil-l-(prcpil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-Hoj butil-carbamato de l-/~ ( 3-fluor-4-piridinil) propil-amino/-3-metil-lH-indol-5-ilo;

heptil-carbamatc de l-(propil-4-propil-amino)-lH-indol-5-ilo}

1,2,3,^-tetra-hidro-2-isoquinolinil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo} piperidinil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol4-cloro-fenil-metil-carbamato de 1-(propil-U-piridinil-amino)-lH-indol-5-iloj dimetil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo) = 27

heptil-carbamato de 1-/”( 3-fluor-4-piridinil) propil-amino/-3-raetil-lH-indol-5-ilo j feçil-metil-carbamato de l-/“(3-fluor-4-piridinil)propil-amino/-3-me til-lH-indol-5-Ho 5 l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinil-carbamato de l-/73-flttor-4-piridinil)propil-amino/-3-metil-lH-indol-5-ilo j heptil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo) l,2,3,^-tetra-hidro-2-isoquinolinil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo} fenil-metil-carbamato de 3-metil-1-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo;

metil-carbamato de l-/~met±l-(3-metil-4-piridinil)amino7-lH-indol-5-ilo;

4-fenil-piperazin-l-il-oarbamato de l-(metil-4-pirid±nil-amino) -lH-indol-5-iloj morfolin-4-il-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo}

N-óxido de metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo f l-(metil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-ΙΗ—indol;

l-(môtil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5“ol}

3-metil-1-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-3-olj

3-me t±l-5-(fenil-metoxi)-1-(4-piridinil-amino)-IH-indol$ 3-metil-5-(fenil-metoxi)-l-(propil-4-piridinil-amino)-IH-indol; l-£ ( 3-fluor-4-piridinil)propil-amino/-3-metil-5-(fenil-metoxi) -IH-indol;

1-f ( 3-fluor-4-piridinil)propil-araino7-3-metil-lH-indol-5-ol; 3-metil-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol-3-ol;

1—(3-metil-4-ρiridinil-amino)-5-fenil-metoxi-ΙΗ-indol; l-/me til-( 3-me til-4-piridinil )amino7-5-f enil-me toxi-IH-indol j l-/“me til-( 3-metil-4-piridinil) amino/-lH-indol-5-ol} l-(metil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol-3-carboxaldeídof

3-ciano-l-(metil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol}

1—(2—fenil—etil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-olI e l-(2-propinil-U-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol· s 28 a

Seguidamente apresenta-se a descrição da preparação de exemplos da presente invenção.

EXEMPLO 1

5-Fenil-metoxi-lH-indol-l-amina

A uma solução de 5-fenil-metoxi-indol (50

g) em 300 ml de dimetil-formamida, à temperatura do banho de gelo, adicionou-se hidróxido de potássio triturado, (62,72 g). Depois adicionou-se progressivamente ácido hidroxil-amina-o-sulfónico (32,93 g) mantendo-se a temperatura interna inferior a 20° C. Depois de se ter completado a adição agitou-se a mistura durante uma hora, e a seguir verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro)· Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (71 g), cuja eluição foi feita com dicloro-metano em coluna de gel de sílica na cromatografia em líquido de elevada pressão (CLEP), Procedeu-se â concentração das fracções desejadas para proporcionar um sólido (21,15 g)· Triturou-se uma quantidade de 3,0 g desse material em conjunto com eter para proporcionar 2,4 g de um sólido, pf 126-128° C·

ANÁLISEt

Calculado para * 75.605&C 5.92#H 11.7ó#N

Encontrado : 75.54%C 5.97#H 11.87?ÉN

EXEMPLO 2

5-Feail-metoxi-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol

A uma quantidade de 250 mg de N-metil-2-pir rolidinona adicionou-se 5-(fenil-metoxi)-lH-indol-l-amina (29,7 g) ® aqueceu-se a solução à temperatura de 80° C, Depois adicionou-se progressivamente cloridrato de U-cloro-piridina (20,55 g) ^e agitou-se a mistura durante tres horas, arrefeceu-se, verteu-se em água, alcalinizou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio e extraiu-se com tolueno· Filtrou-se a mistura orgânica/aquosa para proporcionar um sólido (39 g), o qual foi triturado com éter para proporcionar um sólido (27 g)· = 29

Fez—se a eluição de 3,0 g deste produto utilizando uma mistura ds 5$ de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Efectuou-se a concentração das fracçSes desejadas para proporcionar 2,5 g de um sólido, pf 143-145° C,

ANÁLISE:

Calculado para ^C2O^H17^N3°* 7$.17$C 5.44$H 13.32$N

Encontrado : 75.82$C 5.43$H 13«21$N

EXEMPLO 3

1—(4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol

A uma quantidade de 0,8 g de 10$ de paládio* -em-carvão em 10 ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução de 5-(fenil-metoxi)-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol(4,0 g) em 240 ml de etanol absoluto e hidrogenou-se num aparelho de Parr durante quatro horas à temperatura de 50° C em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 50 psig H2 ( ). Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (4,2 g) cuja eluição foi feita com acetato de etilo em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fraeçães desejadas para proporcionar um óleo (3,72 g). Fez-se a eluição deste produto com uma mistura de 10$ de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Efectuou-se a concentração das fracções desejadas para proporcionar uma espuma (l,8 g), a qual recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar um sólido (l,5 g), p.f. 232-234° C.

ANÁLISE:

Calculado para CyH^O» 69.32$C 4.92$H l8.66$N

Encontrado» 69.l6$C 4.7$$Η 18.52$N

EXEMPLO 4

Cloridrato de l-(metil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxl-lH-indol

Lentamente adicionou-se 5-(fonil-metoxi)-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol (25 g) a uma solução de terc-bu• tóxido de potássio (ll g) em 250 ml de tetra-hidrofurano arrefe = 30 **%

cida com galo· Após a formação de aniSes adicionou-se lentamente uma solução de sulfato de dimetilo (l2 g) em 25 ml de tetra-hidrofurano de tal modo que a temperatura interna da reacção permaneceu inferior a 10° C. Decorrida uma hora agitou-se a mis tura de reacção com água e extraiu-se com éter. Lavou-se a cama da orgânica com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-ss (sulfato de magnésio anidro), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar 28 g de um sólido. Fez-se a eluição deste eólido através de sílica cora uma mistura de 5$ de metanol e de dicloro-metano para CLEP para proporcionar 22 g de um sólido, p.f. 118-121° C. Preparou-se uma amostra analítica convertendo 1,5 g em sal cloridrato numa mistura de metanol/ /éter para proporcionar 1,5 g de cristais, p.f. 235-236° C ( dec.).

ANÁLISE:

Calculado para C₂l^H20^C1N3^0t 68.94#C 5.51#H 11.49$N Encontrado : 68.6 C$1 5.50%H 11,28#N

EXEMPLO 5 l-(mstil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol

Preparou-se uma solução de l-(metil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol (9 g) em 250 ml de etanol contendo 0,6 g do 10$ de paládio-em-carvão activado o hidrogenou-se á pressão de 5θ p»i ( ) e à temperatura do 5θ° C durante três horas, num aparelho de hidrogenação de Parr. Após o arrefecimento filtrou-se a mistura através de colite e concen trou-se. Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com uma mistura de 5$ metanol e de dicloro-metano para cromatografia in termitente em coluna tendo-ee obtido 6,2 g de am sólido. Fez-se a recristalização de uma porção de 3 g a partir de acetonitrilo para proporcionar 2,6 g de um sólido, p.f, 191-193° C, Fez-se nova recristalização a partir de acetonitrilo para proporcionar 2,2 g de cristais, p.f. 192-193° C.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^Ny): 70.27$© 5.48$H 17.57$N

Encontrado : 69.96$C 5.39$H 17.53$N * 31

EXEMPLO 6

Metil-carbamato de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de metilo (0,72 g) a uma solução de l-(raeiil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 s) em 75 ml do tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio triturado (2 g). Após a agitação durante três horas à temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se· Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 3,1 g de um sólido. Fez-se a eluição deste sólido através de sílica utilizando uma mistura de 5% de metanol e dicloro-metano para CLEP para proporcionar 2,6 g de um sólido, p.f. 186-188° C. Este sólido recristalizou a partir de uma mistura de 20# de metanol e de éter tendo-se obtido 1,6 g de produto, p.f. l86-l88°C. ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^í 6U.85#C 5Λ4#Η 18.91#N

Encontrado : 64.85#C 5.58#H 18.73#N

EXEMPLO 7

Cloridrato de butil-carbamato de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de butilo (l,2 g) a uma solução de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (²,5 g) em 75 ml de tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado) 2 g). Após agitação durante vinte horas à temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se· Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 3,7 S de um sólido, p.f. 108-111° C. Converteu-se este sólido no seu sal cloridrato utilizando uma mistura de metanol/éter tendo-se obtido 3,3 g de cristais, p.f. 232-23¾° C (dec·)·

ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^Og.HCl: 6O.87#C 6.18#H l4.95#N Encontrado : 6O,89#C 6.34#H l4.88#N =

EXEMPLO 8

Fenil-metil-carbamato de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de benzilo (l,7 g) a uma solução de l-(metil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 75 ml de tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado} 3 g) · Após agitação durante três horas a tem peratura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se. Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 3,8 g de um sólido. Fez-se a recristalização deste sólido a partir de acetonitrilo para proporcionar 3,2 g de cristais, p.f. 179-181° C.

ANÁLISE?

Calculado para CggH^N^í 7O.95$C 5.*H$H 15.05$N

Encontrado » 70.67^0 5.35#H 15.12#N

EXEMPLO 9

Maleato de l-(pronil-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol

A uma quantidade de tero-butóxido de potássio (2,80 g) em 20 ml de tetra-hidrofurano arrefecido para a temperatura do banho de gelo adicionou-se gota a gota uma solução de 5~feuiI-metoxi-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol (6,5 g) em 60 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se esta mistura durante dez minutos e depois adicionou-se gota a gota uma solução de 1-bromo-propano (3,08 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a mistura de reacção prosseguir durante três feoras a temperatura ambiente. Depois verteu-se a mistura em água e extraiu -se com acetato de etilo. Lavou-se a camada organica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração removeu-se o solvente para proporcionar um óleo (8,5 g) cuja eluição foi feita cora acetato de etilo em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracçSes desejadas para proporcionar um óleo (5,5 g). Dissolveu-se 1,0 g desta substância em metanol e acidificou-se oom uma solução metanólica de ácido maleico. Após a diluição com éter recolheu-se o precipitado tendo-se obtido 1,0 g de um sólido p.f. 118-119° C.

ANÃLISE:

Calculado para Ο^Η^Ν,^Ο.Ο^Ο^ι 68.48%C 5.75%H 8.87%N

Encontrado s 68.29%C 5.72%H 8.86%N

EXEMPLO 10

1—(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol

A uma quantidade de 0,3 g de 10% de Pd/β em 10 ml de etanol absoluto adicionou-se uma solução de 5-fenil-metoxi-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol (3,0 g) em 240 ml de etanol e depois hidrogenou-se num aparelho de Parr durante quarenta e oito horas e à temperatura de 30° 0, em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 50 psig ( ). Depois filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (2,2 g) cuja eluição foi feita com uma mistura de 5% de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Concentrou-se as fracções desejadas para proporcionar um sólido (l,8 g) o qual recristalizou a partir de me< tanol/éter (lil) para proporcionar 1,6 g de um sólido, p.f. 214-216° C.

ANÃLISE:

Calculado para ^c16^Ii17^N3°» 71.Ô9%C 6.4l%H 15.72%N

Encontrado í 71.7S%C 6.4l%H 15.6l%N

EXEMPLO 11

Metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma quantidade de 2,3 g de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-o1 em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se carbonato de potássio (triturado} 1,3 g) seguindo-se depois a adição de isocianato de metilo (0,36 ml). Deixou-se a mistura de reaoção prosseguir durante meia hora. Depois filtrou-se a mistura de reacção e concentrou-se o filtrado para proporcionar um sólido (2,9 g) cuja eluição foi feita com uma mistura de 3% de metanol e de dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Efectuou-se a concentração das fracçães d<s

sejadas para proporcionar ura sólido (2,7 g) o qual recristalizou a partir de éter isopropílico tendo-se obtido 1,8 g de um sólido, p.f. 158-159° C.

ANÁLISE:

Calculado para ^c18^H20^N4°2^l 66.ó5#C 6.22#H 17.27#N

Encontrado : 66.839&C 6.10#H 17.18#N

EXEMPLO 12

Cloridrato de etil-carbaraato de l-(propil-4-piridinil-araino)-ÍH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de etilo (l g) a uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) em 75 ml de tetrahidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado} 2 g). Após agitaç&o durante vinte horas à temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se. Fez-se a eluiç&o do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 4,5 S de um sólido, p.f. 139-141° C. Converteu-se este sólido no seu sal cloridrato utilizando uma mistura de metanol/éter tendo-se obtido (4,3 g) de cristais, p.f. 209-211° C (dec.).

ANÁLISE;

Calculado para C^H^N^.HClí 6O.87#C 6.18#H l4.95#N

Encontrado : 6o.8l$C 6.1ó$H l4.84$N

EXEMPLO 13

Propil-carbaraato de l-(propil-4-piridinil-araino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução âe l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,1 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se carbonato de potássio (triturado} 1,3 g)· Depois adicionou-se isocianato de propilo (0,67 g) o agitou-se a mistura de reacção durante duas horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar ura óleo (2,8 g) cuja eluição foi feita com uma mistura de 5% de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracçSes desejadas para proporcionar um óleo que solidificou em repouso (2,5 g), p.f. 120-122° C.

a 35 =

ANÁLISE»

Caleulqdo para C₂0^H24^N4⁰2^e Encontrado s

68,l6#3 6.86%H 15.9O#I

67.87#? 6.89#H 15.93#*

EXEMPLO 14

Isopropil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-»ol (2,1 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se carbonato de potássio (triturado; 1,3 g)· Depois adicionou-se isocianato de isopropilo (0,67 g) e agitou-se a mistura durante 4 horas· Filtrou-se a mistura e concentrou-se para proporcionar um sólido (3*2 g) cuja eluição foi feita com uma mistura de 5$ d· metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Precedeu-se à concentração das fracçSes desejadas para proporcionar um óleo que solitfificou em repouso (2,75 g)» p.f. 131-133° C.

ANÁLISE»

Calculado para ^c2O^H24^N4^O2* 68.l6#3 6.86%H 15.9O#í

Encontrado t 68.16%C 6.84%H 15.84#!

EXEMPLO 15

Cloridrato de butil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de butilo (l,3 g) a uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5**ol (3,3

g) em 75 ml de tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado; 2 g). Após vinte horas de agitação à temperatura am biente filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Fez-se eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em co luna de cromatografia intermitente para proporcionar 5 g de pro duto com aspecto de um óleo. Converteu-se este material no seu sal cloridrato utilizando uma mistura de metanol/éter para proporcionar 4 g de cristais, p.f. 178-180° C,

ANÁLISE»

Calculado para C^H^N ^0,,.HCl» 62.6θ#ί 6.75#* 13.91#*

Encontrado! 62.52$C 6.71$H 13.84$N

EXEMPLO 16

Heptil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 50 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se progreasivamente 1,1-carbonil-diimidazol (l,83 g) e deixou-se a reacção evoluir durante vinte e quatro horas· Adicionot -se a esta mistura ácido acético glacial (2,15 ml) seguindo-se depois a adição de uma solução de heptil-amina (l,45 ml) em tetra-hidrofurano a qual havia sido tratada com 0,56 ml de ácido acético. Depois agitou-se a mistura de reacção durante vinte e quatro horas. Diluiu-se a mistura com água, alcalinizou-se com bicarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-sc a camada orgânica eom água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-ss o solvente para proporcionar um óleo (4,6 g), cuja eluição foi feita com uma mistura de 5$ de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracçSes desejadas para proporcionar um óleo (4,5 s) cuja eluição foi feita com uma mistura de 5$ de metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracçSes desejadas para proporcionar um óleo (2,8 g). Dissolveu-se este material em 50 ml dc pentano/éter (ltl) e concentrou-se a solução até ao volume 15 ml após o que oe cristais se precipitaram separando-se da solução. Procedeu-se â sua recolha tendo-se obtido um sólido (l,0 g), p.f. 83-85° C.

ANÁLISEt

Calculado para C^H^N^Ogí 7O.56$C 7.9O$H 13.72$N

Encontrado : 7O.33$C 7.69$H 13.63$N

EXEMPLO 17

Cloridrato de ciclo-hexil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de ciclo-hexilo (l,7 g) a uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) em 75 ml de tetra-hidrofurano contendo carbonato =

de potássio (triturado; 2 g). Após vinte horas de agitação temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado· Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 5 g de produto no estado sólido, p.f. 167-169° C. Submeteu-se este sólido a nova eluição através de sílica com acetato de etilo para CLEP para proporcionar 3,8 g de produto no estado sólido, p.f* 167-170° C. Converteu-se este produto no seu sal cloridrato utilizando uma mistura de metanol/éter para proporcionar 3,9 g de um pó, p.f. 219-220° C (dec.).

ANÁLISEt

Calculado para Ο^Η^Ν^.ΗΟΙ: 64.4<#C 6.8l#H 13.06#N Encontrado : 64.07#C 6.77#H 12.92#N

EXEMPLO 18

Fenil-metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol^-ilo

Adicionou-se isocianato de benzilo (2 g) a uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (3,3 g) em 75 ml d· tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado; 3 g) · Após vinte horas de agitação â temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar $ g de produto no estado sólido, p.f. 156-158° C. Este produto recristalizou a partir de acetonitrilo para proporcionar 3,8 g de cristais, p.f. 162-164° C.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^O.,: 71.98#C 6.04#H 13.99#N

Encontrado : 71.99#C 6.13#H l4.O3#N

EXEMPLO 19

4-cloro-fenil-metil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 6θ ml de tetra-hidrofurano adicio= 38 =

nou-se 1,1-carbonil-diimidazol (l,83 g) e agitou-se esta mistura durante vinte e quatro horas. Depois adicionou-se 4,5 ml de ácido acético glacial à mistura de reacção seguindo-se a adição de uma solução de 4-cloro-fenil-metil-amina (l,5 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura durante vinte e quatro horas, temperou-se com água e alcalinizou-se com uma solução saturada de carbonato de sodio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (3,9 g) cuja eluição foi feita com uma mistura de 5$ de metanol e de dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracções desejadas para proporcionar ura sólido (3,05 g), p.f. 149-151° C. ANÁLISE;

Calculado paras 66.29$C 5.33$H 12.88$N

Encontrado ; 66.22#B 5.37%H 12.8l%N

EXEMPLO 20

Cloridrato de 2-fenil-etil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

Adicionou-se isocianato de 2-fenil-etilo (2,1 g) a uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (3 g) em 75 ml âe tetra-hidrofurano contendo carbonato de potássio (triturado; 3,5 g)· Após trâs horas de agitação à temperatura ambiente filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Fez-se a eluição do resíduo através de sílica com acetato de etilo em coluna de cromatografia intermitente para proporcionar 4,7 g de produto no estado sólido. Converteu-se esse produto no seu sal cloridrato utilizando uma mistura de metanol/éter para proporcionar 2,9 g de cristais, p.f. 144-146° C.

ANÁLISE;

Calculado para C^H^N^.HCl; 66.583&C 6.04#H 12.43#N

Encontrado ; 66.6o$C 5·94$Η 12,38$N = 39 =

EXEMPLO 21

1-fenil-etil-carbamato de (s)-(-)-!-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo (l,75 g) em 30 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se carbonato de potássio (triturado; 0,912 g) seguindo-se a adição de isocianato de (s)-(-)-l-metil-benzilo (0,97 g), e deixou-se a reacção prosseguir durante uma hora. Filtrou-se a mistura da reacção e eoncentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (3»9 g) cuja eluição foi feita cora uma mistura de 5% de metanol e de dicloro-metano (DCH) em coluna de gel de sílica para CLEP, Procedeu-se à concentração das fracções desejadas para proporcionar 2,6 g de um sólido, p.f. 7θ-θθ° C.

ANÁLISEt

Calculado para C^Hg^Og» 72.44%C 6.32%H 13.52%N

Encontrado t 72.17%C 6.34%H 13.49%N

EXEMPLO 22

Dimetil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 60 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,1-carbonil-di-imidazol (l,83 g) e agitou-se esta mistu ra durante vinte e quatro horas. Depois adicionou-se 4,5 ml de ácido acético glacial à mistura de reacção e a seguir adicionou·* -se uma solução de metil-amina a (40% p/p em água; 1,44 ml) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se esta mistura durante vinte e quatro horas, temperou-se com água e alcalinizou-se com uma solução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com ace tato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (3,5 g), cuja eluição foi feita com uma mistura de 5% d® metanol e de dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu—se a concen tração das fracções desejadas para proporcionar um sólido (2,5 g), p.f. 134-136° C.

= 4o =

ANÁLISE»

Calculado para » 67.4356c 6.5556H 16.565ÉN

Encontrado » 67.6356c 6.5©%H I6.5856N

EXEMPLO 23 piperidinil-carhamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 60 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 1,1-carbonil-di-imidazol (l,83 g) e agitou-se esta mistura durante vinte e quatro horas. Depois adicionou-se 4,5 ml de ácido acético glacial à mistura de reacção seguindo-se a adição de uma solução de piperidina (0,95 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano. Seguidamente agitou-se esta mistura durante vinte e quatro horas, temperou-se com água e alcalinizou-se com uma solução saturada de carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se (solução saturada de NaCl, HgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solven te para proporcionar um óleo (4,6 g), cuja eluição foi feita com uma mistura de 5% de metanol e de dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracções desejadas para proporcionar um óleo (3»65 g).

ANÁLISE»

Calculado para ^C22^H26^1Í4^O2* 69.8156c 6.9256H l4.80%N

Encontrado » 69.4556c 6.94#H 14.685&N

EXEMPLO 24

1.2.3.4-tetra-hidro-2-isoquinolinil-carbamato de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,5 g) ^em ml de tetra-hidrofurano adicionou-se l,l'-l,l-carbonil-diimidazol (l,83 g) e agitou-se esta mistura durante vinte e quatro horas. Depois adicionou-se 3*5 ml de ácido acético glacial à mistura de reacção. Depois adicionou-se gota a gota à mistura de reacção uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (l,49 g) em 10 ml de tetra-hidrofurano a =

qual havia sido acidificada com 0,65 ml de ácido acético glacial» Agitou-se a mistura durante vinte e quatro horas e depois temperou-se a mistura de reacção com água, alcallnizou-se com uma solução saturada de carbonato de sódio e extraiu—se com acetato de etilo· Lavou-se a camada orgânica eom água e secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (5,6 g) cuja eluição foi feita com 5% do metanol/dicloro-metano em coluna de gel de sílica para CLEP. Procedeu-se à concentração das fracções desejadas para proporcionar um óleo (4,2 g). Dissolveu—se este material numa mistura de pentano/éter (itl), após o que se observou a precipitação de um sólido que se separou da solução. Recolheu-se este material para proporcionar 2,6 g de um sólido, p.f, 141-143° C.

ANÁLISE?

Calculado para C^H^N^t 73.210 6.150 13.140

Encontrado » 73.120 6.220 12.950

EXEMPLO 25 l-(3-fluoro-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol

A uma quantidade de 250 ml de l-metil-2-pirrolidinona adicionou-se 5-^enil-metoxi-lH-indol-l-amina (27,3 g) e aqueceu-se a mistura à temperatura de 80° C. Depois adicionou-se cloridrato de 4-cloro-3-fluoro-piridina (22 g) e aqueceu-se a mistura à temperatura de 80° C durante duas horas· Após o arrefecimento verteu-se a mistura em 1 litro de gelo/água, agitou-se durante cinco minutos e ajustou-se o valor do pH para 9 utilizando K^CO^ triturado. Extraiu-se o produto com acetato de etilo (3x). Lavou-se a camada orgânica com água (2x) · secou-se (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após a filtração concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo do qual se fez a eluição de 46 g em coluna de gel de sílica utilizando uma mis tura de acetato de etilo/dicloro-metano (l?l) para CLEP. Procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar um óleo que solidificou ao arrefecer tendo proporcionado 32,2 g de produto, p.f. l4o° C. Uma amostra deste material recristalizou a partir de éter, p.f, 157-159° C,

ί?^'^^ί:7Γ^τ7’’τ··5’“ iLLi ^u~®*:>íev7r?j

ANÁLISE:

Calculado para Cg^H^FN^O: 72.06#C 4.84#H 12.60$N Encontrado : 71.98#C 4.9O#H 12.51#N

EXEMPLO 26

Cloridrato de l-/~(3-fluoro-4-piridinil)propil-amino7-5-fenll-metoxi-lH-indol

A uma quantidade de 100 ml de DMF seca (dimetil-formamida) adicionou-se l-(3-fluoro-4-piridinil-amino)-> -5-fenil-metoxi-lH-indol (20,0 g) e arrefeceu-se a solução para a temperatura 0° C. A esta solução adicionou-se t-butóxido de potássio (6,7 g) e agitou-se a mistura à temperatura de 0° C du rante dez minutos e depois adicionou-se uma solução de brometo de n-propilo (5,5 ml) em 10 ml de DMF seca· Após a agitação à temperatura de 0° C durante trinta minutos e depois à temperatu*> ra ambiente durante duas horas verteu-se a mistura em 500 ml de água fria, agitou-se durante cinco minutos e extraiu-se com acetato de etilo (3*)· Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água (2x) e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobrd sulfato de magnésio anidro. Após a filtração concentrou-se o filtrado para proporcionar 23 g de um óleo cuja eluição foi feita em coluna de gel de sílica utilizando uhuí mistura de acetato de etilo/dicloro-metano (l:2) para CLEP, Procedeu-se à combinação das fracçães desejadas e concentrou-se para proporcionar 19,3 g dc um óleo· Dissolveu-se uma amostra de 2,0 g deste óleo em 50 ml de metanol e acidificou-se a solução para pH 1 utilizando uma solução etérea de HCl e diluiu-se com 200 ml de éter. Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 2,1 g de produto, p.f· 200° C. (dec·)·

ANÁLISE:

Calculado para C^H^FN^O.HCl: 67,O6$C 5.63%H 10.20#N

Encontrado : 66.74#C 5·55$Ά 10.05$N

EXEMPLO 27 l-(3-flúor-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol * Introduziu-se numa garrafa de hidrogenação e

• de Parr com a capacidade de 5θθ mililitros 10$ de Pd/C (l,0 g) s 43 s

em euepens&o em 5θ »>1 de etanol e adicionou-se-lhe uma solução de l-(3-flúor-4-piridinil-amino)-5-fenil-metoxi-lH-indol (5,0 g) em 200 ml de etanol· Agitou-se a mistura a temperatura de 50° C em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 50 psi ( ) durante duas horas· Após o arrefecimento filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo (5,0 g) cuja eluição foi feita em coluna de gel de sílica utilizando uma mis tura de acetato de etilo/dicloro-metano (l:) para CLEP· Procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar 3,5 g de um sólido cristalino, p«f. 70-73° C, ANÁLISE:

Calculado para ^C13^H1O^FN₃O* 64.19$C 4.l4$H 17.28$N

Encontrado : 64,O6$C 4.3O$H 1ό·93$Ν

EXEMPLO 28

Cloridrato ds !-/“( 3-fluor-4-piridinil)propil-amino7-lH-indol-5-ol

Introduziu-se numa garrafa de hidrogenação de Parr com a capacidade de 500 mililitros 10$ de Pd/C (l,5 g) em suspensão em 50 ml de etanol e depois adicionou-se-lhe uma solução de l-27(3-flúor-U-piridinil)-propil-amino7-5-fenil-metoxi-lH-indol (l5,0 g) em 200 ml de etanol· Agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio e à pressão de 50 psi ( ) durante três horas à temperatura de 50° C. Após o arrefecimento filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar 11,4 g de um sólido· Fez-se a eluição deste material em coluna de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/dicloro-metano (l:3) para CLEP e depois procedeu-se à concen tração das fracções desejadas para proporcionar 8,5 g de um sólido, p.f, 90-95° C. Dissolveu-se uma amostra de 2,0 g deste material em 50 ml de metanol e ajustou-se o pH para o valor 1 utilizando uma solução etérea de HCl e depois diluiu-se a solução com 200 ml de éter· Recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 2,1 g de produto p.f· 218° C (dec·)· ANÁLISE:

; Calculado para C_l6H_l6FN₃O.HCl: 59.72$C 5.33$H 13.0ó$N • Encontrado : 59»3O$C 5·36$Η 12·ό2$Ν = 44 e»un*92nmr^ ~_ wwte^

~·Ζ.^

( 3-flúor-4-piridinil)proEXEMPLO 29

Metil carbamato de l-/(3-flúor-4-piridinil)propil-amino7-lH-indol-5-ilo

A uma solução de l-27*(3-flúor-4-piridinil)propil-amino7-lH-indol-5-ol (2,5 g) em 5θ ml de THF adicionou-se carbonato de potássio (l,2 g) seguindo-se depois a adição de isocianato de metilo (0,53 ml)· Após agitação à temperatura ambiente durante trêe horas filtrou-se a mistura e concentrou-s< o filtrado para proporcionar 3»0 g de um sólido, p.f. l65-l66°C. Fez-se a eluição deste material em coluna de gel de sílica utilizando tuna mistura de acetato de etilo/dicloro-metano (líl) para CLEP. Procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar 2,7 g de um sólido, p.f. 177-178°C. ANÁLISE:

Calculado para C^H^FN^O,,: 63.l4#C 5.59#H l6.37#N Encontrado : 63.27#C 5.68#H ló.23#N

EXEMPLO 30

Cloridrato de butil-carbamato de 1 pil-amino/-lH-indol-5-ilo

A tuna solução de l-2T(3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-lH-indol-5**ol (2,2 g) em 50 nil de tetra-hidrofurano adicionou-se KgCO^ triturado (l,l g) seguindo-se depois a adição de isocianato de butilo (0,9 ml). Após a agitação à temperatura ambiente durante duas horas filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado para proporcionar 5 g de óleo. Fez-se a eluição deste óleo em coluna de gel de «ílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/dicloro-metano (l:4) para CLEP. Procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar um óleo que se solidificou em repouso tendo-se obtido 2,7 g de produto, p.f. 95-98° C. Dissolveu-se este sólido em éter, ajustou-se o pH para o valor 1 utilizando uma soluprecipitado resultante e seum sólido, p.f. 140° C (dec.), recristalizou a partir de uma ção eterea de HCl e recolheu-se o cou-se para proporcionar 2,9 g de

Este material

S U5

mistura ds acetato de etilo/éter (l:10) para proporcionar 2,4 g de produto sob a forma de cristais, p.f. l42° C (dec).

ANÁLISE:

Calculado para C^Hg^FN^Og.HCl: 59.92#C 6.23#H 13.3l#N

Encontrado : 6O.31#C 6.26$H 13.31#N

EXEMPLO 31

Cloridrato de heptil-carbamato de l-/~(3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-lH-indol-5-ilo

A uma solução ds l-/”(3-flúor-4-piridinil)prop±l-amino7-lH-±ndol-5-ol (2,2 g) em 65 rol de tetra-hidrofurano adicionou-se l,l*-l,l-carbonil-diimidazol (l,5 g) θ agitou-so a mistura à temperatura ambiente durante quatro horas. Arrefeceu-se a mistura em banho de gelo e depois adicionou-se ácido acético glacial (2,0 ml) seguindo-se a adição de uma solução de heptil-aroina (2 ml) e de ácido acético em tetra-hidrofurano (20 ml).

Após a agitação à temperatura ambiente durante vinte horas verteu-se a mistura em 200 ml de água, ajustou-se o pH para o valor 8 com uma solução de NaHCO^ e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica sucessivamente com água e com uma solução saturada de NaCl e secou-se sobre HgSO^ anidro. Apos a filtração concentrou-se o filtrado para proporcionar 4,2 g de um óleo cuja eluição foi feita em coluna de gel de sílica utilizando uma mistura de acetato de etilo/dicloro-metano (l:3) para CLEP. Procedeu-se à combinação das fracções desejadas e concentrou-se para proporcionar 2,6 g de um óleo. Dissolveu-se este oleo em éter, ajustou-se o pH para o valor 1 utilizando uma solução etérea de HCl e recolheu-se o precipitado resultante e secou-se para proporcionar 2,5 g de um solido, p.f. l40° C. (dec·). Este material recristalizou a partir de acetato de etilo/éter (l:4) para proporcionar 2,3 g de cristais, p.f. 246° C (dec·).

ANÁLISE:

. Calculado para C^H^FN^.HCl: 62.26%C 6.97#H 12.10#N * Encontrado í 62.62$C 12.06$N = 46 =

EXEMPLO 32

3-metil-5-(fenil-metoxi)-lH-indo1-1-amina

Preparou-se cloridrato de p-benzil-oxi-fe nil-hidrazina pelo método de Mentzer e outros £~G,k, 48t334127« Deste modo fez-se a diazotação de cloridrato de p-benzil-oxi-anilina (72,6 g) utilizando HCl concentrado (174 ml) e nitrito

nou-se rapidamente uma solução de cloreto estanhoso ¢169,3 g) em HCl concentrado (435 ml) e agitou-se a mistura de reacção du rante duas horas. Filtrou-se o produto sólido e lavou-se com etanol absoluto e depois dissolveu-se parcialmente numa mistura de metanol/etanol em ebulição (itl) e filtrou-se ainda quente para proporcionar 52,5 S de cloridrato de p-benzil-oxi-fenil-hi< drazina.

A conversão do composto anterior em 3-metil-5-benzil-oxi-indol foi efectuada em conformidade com o método de Keglevic e outros /c.A, 56:4710 hJ7· Deste modo, dissolveu-se o cloridrato da hidrazina anterior (34,0 g) numa solução aquosa de HOAc a 25$ (l,4 l) à temperatura de 80° C. Depois adi cionou-se propionaldeído-dietil-acetal (22,1 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante 0,75 horas· Após o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se éter à mistura de reacção e procedeu-se à separação das camadas. Extraiu-se a fase aquosa oom éter (2x). Os extratos orgânicos combinados foram la vados com uma solução aquosa de NaOH a 5$ ° extrato aquoso ficar alcalino na viragem para azul. Depois lavou-se a fase orgânica com uma solução salina e secou-se (KgCO^), A filtração e a concentração proporcionaram 29,0 g de 3-metil-5-(fenil-metoxi)-ΙΗ-indol-l-amina utilizando procedimento de Somei e outros, ^Tetrahedron Lett. NS 5, ΡΡ· 461-462, 19747· Depois, a uma solução do produto anterior (17,3 g) em DMF seca (260 ml) mantida à temperatura de 0° C adicionou-se hidróxido de potássio triturado (20,5 g) eob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se progressivamente ácido hidroxil-amina-O-sulfónico (l0,7 g) (10$ p) ^em cada dez minutos. Depois de seter agitado durante uma hora à. temperatura ambiente adicionou-se água e acetato de etilo à mis tura de reacção. Procedeu—se à separação das camadas e extraiu— —se a fase aquosa com acetato de etilo (3x)· As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e depois submetidas a secagem (KgCO^)· A filtração e a concentração proporcionam o produto impuro.

A purificação por CLEP preliminar (gel de sílica DCMM) proporcionou 6,0 g do produto desejado no estado sólido o qual recristalizou a partir de éter, p.f. 104-106° C. ANÁLISE?

Calculado para 76.160 6.390 11.100

Encontrado ? 75.860 6.370 10.870

EXEMPLO 33

3-metil-5-(fenil-metoxi)-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol

A uma solução constituída por 3-metil-5-(fenil-metoxi)-lH-indol-l-amina (6,31 g) e por l-metil-2-pirro lidinona (109 ml) adicionou-se cloridrato de 4-cloro-piridina (3*94 g) · Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 80°C durante 4-5 horas. Realizou-se uma experiência separada em que a reacção foi efectuada com a amina (2,49 g) β com cloridrato de 4-cloro-piridina (l,84 g) em nmp (50 ml) à temperatura de 80° C durante quatro horas. As misturas de reacções anteriores foram vertidas conjuntamente numa solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e depois efectuou-se a extracção com EtOAc (4x) e com éter (lx). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas. com água e com uma solução salina seguindo-se depois a s«s cagem (K^CO^). A filtração, a concentração e a purificação por cromatografia em coluna intermitente (gel de sílica 2$ de Et3N/áter/o-5# de MeOH). Proporcionaram 7»55 g do produto desejado. A recristalização a partir de EtOAc proporcionou um sólido, p.f. 167.5-169° C.

ANÁLISE?

Calculado para C₂l^H19^N3^Oí 76.570 5.810 12.760

Encontrado ? 76.730 6.050 12.760

EXEMPLO 34

3-metil-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol

Submeteu-se tuna solução de 3-®etil-5-fenil—metoxi-1—(4-piridinil-amino)-lH-indol (2,20 g) em etanol absoluto (80 ml), em conjunto com 10$ de Pd/C (0,26 g) a hidrogenélise a pressão de 50 psig ( ) sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura de 50° C durante duas horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de uma almofada de celite e lavou-se o produto solido com metanol. A concentração e a recria talização a partir de metanol proporcionaram 0,50 g de produto altamente cristalino, p.f. 239-241° C (dec.).

ANÁLISE:

Calculado para Cj^^Oí 7O.28$C 5.48$H 17.56$N

Encontrado t 69.95$C 5.46$H 17.4l$N

EXEMPLO 35 hemi-fumarato de 3-metil-5-(fenil-metoxi)-l-(propil-4-plridinil-amino)-lH-indol

A uma solução constituída por 3-metil-5-(fe nil-metoxi)-l-(4-piridinil-amino)-lH-indol (7,7® g) ® por dimetil-formamida (ΐ5θ ml) β mantida à temperatura de 0° C sob uma atmosfera de azoto com agitação adicionou-se hidreto de sódio (o,64 g; 97$ de pureza). Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0 C durante mais 15 minutos e decorrido esse tempo adicionou-se gota a gota brometo de propilo (2,25 ml) e removeu-se o banho de gelo. Manteve-se a agitação à temperatura ambien* te durante 2-3 horas até a reacção ficar completa conforme confirmada por CCF (cromatografia de camada fina) (gel de sílica; éter). Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto oom EtOAc (3x) β com éter (lx). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (2x) e com uma solução salina (2x) e depois procedeu-se à secagem (KgCO^) e descoração com carvão activado. A filtração e a concentração proporcionaram o produto desejado (7,65 g) com aspecto de um óleo. Preparou-se o hemi-fumarato com 1,0 equivalentes de ácido fumárico em etanol absoluto. Obteve-se um sólido altamente cristalino, p.f. 165.5-167° C.

ANÁLISE;

Calculado para c_2/|h₂₅n₃o.o.5 θζ^ο^ί 72.70^0 6.35#h 9.78#n Encontrado t 72.66#C 6.555ÈH 9.73#N

EXEMPLO 36

Hemi-oxalato de 3-metil-l-(propil-4~piridinil-amino)-lH-indolProcedeu-se à clivagem do grupo benzilo do composto 3-metil-5-(fenil-metoxi)-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol (7,80 g) num aparelho de hidrogenação de Parr utilizando EtOH absoluto (275 ml) sobre 10$ de Pd/C (0,80 g) à pressão de 50 psig ( ) e à temperatura de 50° C durante 2-3 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de uma almofada de celite e procedeu-se à lavagem dos sólidos com metanol. Concentrou-se o filtrado combinado e purificou-se o produto por cromatografia em coluna intermitente (gel de sílica;

2$ de Et3N/éter) para proporcionar 5,80 g de produto com aspecto de um óleo. Ápós dissolução em etanol absoluto seguida de adição de 1,0 equivalentes de ácido oxálico anidro (em EtOH em absoluto) obteve-se um sólido sob a forma de hemi-oxalato, p.f. 235-237° G.

ANÁLISE;

Calculado para 0^^1^0.0.5 CgHgO^í 66.23$C 6.19$H 12.88$N Encontrado : 65.91$C 6.33$H 12.58$N

EXEMPLO 37

Metil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução agitada constituída por 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,06 g) e por tetra-hidrofurano (4-9 ml) adicionou-se KgCO^ (lOÓ g) seguindo-se a adição gota a gota de isocianato de metilo (0,48 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante 2,3 horas e decorrido esse tempo filtrou -se a mistura de reacção através de uma almofada de celite e procedeu—se à lavagem do produto sólido com EtOAc. A concentra— ção proporcionou o produto impuro· A purificação por cromatografia em coluna intermitente (gel de sílica, 2$ de Et3N/ /EtOAc) proporcionou 2,30 g do carbamato desejado com aspecto de um óleo· Este produto cristalizou a partir de éter, p.f, 147-149° C,

ANÁLISE:

Calculado para C^HggN^Og: 67.44$C 6.55$H 16.56$N

Encontrado : 67.49$C 6.68$H 16.53$N

EXEMPLO 38 butil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução constituída por 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,ll) e por tetra-hidrofurano (5θ ml) adicionou-se K^CO^ triturado (l,09 g), seguindo-se a adição gota a gota de isocianato de butilo (0,93 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, Manteve-se a agitação durante 2,0 horas e decorrido esse tempo filtrou -se a mistura de reacção através de uma almofada de celite e procedeu-se à lavagem dos produtos sólidos com EtOAc. A concentração proporcionou um produto impuro. A purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica, 2$ de Et3N/ /EtOAc) proporcionou 2,65 g do carbamato desejado cora aspecto de um óleo. Dissolveu-se este óleo numa pequena quantidade de EtOAc e diluiu-se com éter após o que o produto cristalizou com o aspecto de um pó branco, p.f. 120-122° C.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^N ^0,,: 69.45$C 7.42$H 14.72$N

Encontrado : 69.67$C 7.44$H l4.68$N

EXEMPLO 39 heptil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução constituída por 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (2,23) β por tetra-hidrofurano (53 ml) adicionou-se 1,1’-carbonil-diimidazol

(2,57) à temperatura ambiente sob a agitação em atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante 96 horas, e decorrido esse tempo adicionou-se ácido acético (1,54 ml). Adicionou—se à mistura de reacção resultante uma solução constituída por heptil-amina (1,76 ml), ácido acético (θ,71 ml) e THF (5 ml). Após a agitação durante vinte e quatro horas adicionou-se mais solução de heptil-amina (l,17 ml), ácido acético (0,48 ml) e THF (5 ml) e manteve^se a agitação durante mais trêe horas. Verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extraiu-se o produto com éter (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com uma solução salina e submetida à secagem (MgSO^). A filtração, a concentração e a purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica; 2% de Et3N/ /éter) proporcionaram 1,60 g do carbamato desejado após recrista lização a partir de éter/pentano, p.f. 102-104° C,

ANÁLISE:

Calculado para C^H^N^: 71.06%C 8.11%H 13.26%N

Encontrado t 71.10%C 8.08%H 13.25%N

EXEMPLO 40 fenil-metil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução constituída por 3-metil-l-(pro pil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (l,80 δ) β por tetra-hidrofurano (43 ml) adicionou-se, sob a agitação e à temperatura ambiente, carbonato de potássio triturado (0,93 g) e isocianato de benzilo (0,87 ml). Filtrou-se a mistura através de uma almofa da de celite e procedeu-se à lavagem dos produtos sólidos com acetato de etilo. A concentração seguida por purificação por cro matografia intermitente em coluna (gel de sílica; 2% ds Et3N/ /EtOAc). Proporcionou 2,28 g do carbamato desejado. A recristali zação a partir de éter proporcionou um sólido altamente cristali no, p.f. 149-151° G.

ANÁLISE:

Calculado para C₂₅H₂₆N^O₂» 72.44%C 6.32%H 13.52%N

Encontrado : 72.39%C 6.73%H 13.92%N =

EXEMPLO 4l

1.2.3.4-tetra-hidro-2-isoquinolinil-carbamato de 3-metil-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo

A uma solução constituída por 3-raetil-l-(pro» pil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ol (1,67 g) e por tetra-hidrofurano (40 ml) adicionou-se 1,1'-carbonil-diimidazol (l,29 g) à temperatura ambiente sob agitação em atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante 48 horas e decorrido esse tempo adicionou-se ácido acético (l,6 ml). Adicionou-se à mistura de reacção resultante uma solução constituída por 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (l,6 ml), ácido acético (0,76 ml) e THF (lO ml). Após agitação durante l6 horas verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e extraiu-se o produto com éter (3*)· Lavou-se com uma solução salina a camada orgânica combinada e depois secou-se (MgSO^)· Após a filtração, a concentração e a purificação por cromatografia em coluna intermitente (gel de sílica; 2# de ET3N/éter) proporcionaram 2,41 g do carbamato desejado com aspecto de uma espuma. Esse composto proporcionou um pé branco numa mistura de éter/pentano, p.f. 160-162° C.

ANÁLISE:

Calculado para 73»6l#C 6.4l#H 12.72#N

Encontrado : 73«57#C 6.38#H 12.6l#N

EXEMPLO 42 l-/~ ( 3-flúor-4-piridinil)amino/-3-metil-5-(fenil-metoxi)-1H-indol

A uma solução constituída por 3-metil-5-(fenil -metoxi) -lH-indol-1—amina (4,8l g) e por l-metil-2-pirrolidinona (83 ral) adicionou-se cloridrato de 4-cloro-3-flúor piridina (3,20 g). Aqueceu-se a mistura resultante à temperatura de 80°C durante 2 horas. Apés o arrefecimento para a temperatura ambiente adicionou-se uma solução aquosa diluída de carbonato de sodio e acetato de etilo à mistura de reacção. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (3*)· As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água

(2χ) θ com uma solução salina (lx) e depois procedeu-se à secagem (MgSO^)· A filtração e a concentração proporcionaram o produto impuro. A purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica} 50% de acetato de etilo/dicloro-metano) pro porcionou 4,0 g do produto desejado no estado sólido, p.f, 210-213° C.

EXEMPLO 43

1-Γ ( 3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-3-me til-5-( f enil-metoxi) -lH-indol

A uma solução constituída por l-2T(3-flúor-4-piridinil)amino/-3-metil-5-(fenil-metoxi)-lH-indol (3,76 g) e por dimetil-formamida (l08 ml) arrefecida para a temperatura de 0° C sob uma atmosfera de azoto e com agitação adicionou-se hidreto de sódio (θ,29 g)· Agitou-se a mistura resultante à temperatura de 0° C durante mais 15 minutos e decorrido esse período de tempo adicionou-se gota a gota 1-bromo-propano (l,03 ml) e removeu-se o banho de gelo. Manteve-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite e decorrido esse período de tempo verificou-se que a reacção estava completa recorrendo a CCF (gel de sílicaj 50% de éter/hexano). Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com EtOAc (3x)· As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina e depois procedeu-se à secagem (MgSO^)· A filtração e a concentração proporcionaram o produto impuro com aspecto de um óleo. A purificação por CLEP preliminar (gel de sílica} 30% de EtOAc/hexano) proporcionou 2,8o g do produto desejado no estado sólido o qual recristalizou a partir de éter, p.f. 9^-96° C.

ANÁLISE;

Calculado para C^H^FN^O: 74.01%C 6.21%H 10.79%N

Encontrado s 73·5θ%0 6.09%H 10.56%N

EXEMPLO 44 l-/~~ (3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-3-metil-lH-indol-5-ol

Procedeu-se à clivagem do grupo benzilo do • composto l-2~(3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-3-metil-5-(fe. nil-metoxi)-lH-indol (15,82 g) utilizando um aparelho de hidro= 54 =

genação de Parr contendo metanol absoluto (200 ml) sobre 10# de Pd/C (1.58 g)» à pressão de 50 psig ( ) e à temperatura de 50° 0 durante sete horas e mela. Removeu-se o catalisador por filtração através de umq almofada de celite e efectuou-se a lavagem dos produtos sólidos com etanol absoluto. Concentrou-se o concentrado combinado e purificou-se o produto por CLEP preliminar (gel sílica; 3:1; dicloro-metano/EtOAc) para proporcionar 5»0 g do produto desejado com aspecto de um óleo.

A adição de EtOAc solidificou o produto que recristalizou a par

tir de EtOÃo para proporcionar um sólido, p.f.	157-160° C
ANÁLISE:
Calculado para C^^HlftPN3O:	68.21#C	6.o6#H	i4.o4#n
Encontrado :	67.8l#C	6.09#H	13.73#N

EXEMPLO 45 metil-carbamato de l-27*(3~fiúor-4-piridinil)propil-amino7-3-metil-lH-indol-5-ilo

A uma solução constituída por l-/”(3-flúor-4-piridinil)propil-aminc7-3-metil-lH-indol-5-ol (2,10) e por tetra-hidrofurano (47 ml) adicionou-se K^CO^ 'k^itwado (l,02 g) seguindo-se a adição gota a gota de isocianato de metilo (0,46 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante quinze horas e decorrido esse período de tempo filtrou-se a mistura de reacção através de uma almofada de celite e procedeu-se à lavagem dos produtos sólidos EtOAc.

A concentração proporcionou o produto impuro. A purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica; 50# de EtOAc/dicloro-metano) proporcionou 2,35 g do carbamato desejado no estado sólido. 0 produto recristalizou a partir de éter, p.f 163-164° C.

ANÁLISE:

Calculado para 0_χ H₂₁IN₄0₂: 64.03#C 5·94#Η 15.72#»

Encontrado : 63.84#C 6.10#H 15.55#N « 55 =

EXEMPLO 46

Butil-carbamato de 1-/*“( 3-flúor-4-piridinil) propil-amino7“3~metilo-lH-indol-5-ilo

A uma solução agitada constituída por 13-flúor-4-piridinil)propil-amino7-3-metil-lH-indol-5-ol (2,10 g) e por tetra-hidrofurano (47 ml) adicionou-se KgCO^ tri turado (l,02 g) seguindo-se a adição gota a gota de isocianato de butilo ¢0,87 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se a agitação durante quinze horas e decorrido esse período de tempo filtrou-se a mistura de reacção através de uma almofada de celite e procedeu-se à lavagem dos produtos sólidos com EtOAc, A concentração proporcionou um produto impuro. A purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica; éter) proporcionou 2,3 g do produto desejado com aspecto de um óleo. Esse produto cristalizou a partir de óter/pen tano, p.f. 83-84° C.

ANÁLISE!

Calculado para C^H^EN^Og! 66.31$C 6.83$H 14.O6$N Encontrado : 65.99$C 6.83$H 13.88$N

EXEMPLO JtZ

Heptil-carbamato de l-/~( 3~flúor-4-piridinil)propil-.amino7-3A uma solução constituída por 1-Γ( 3-flúor-4-piridinil)propil-amino7-3-metil-lH-indol-5-ol (2,54 g) e por tetra-hidrofurano anidro (57 ml) adicionou-se carbonil-diimidazol (2,75 g) sob uma atmosfera de azoto, com agitação, Agitou-se a mistura de reacção resultante a temperatura ambiente durante dois dias e decorrido esse período de tempo adieionou-se ácido acético (1,65 ml) seguindo-se a adição de uma solução de heptil-amina (1,89 ml) em tetra-hidrofurano (5 ml) e ácido acético (0,76 ml). Após agitação durante vinte e quatro horas adicionou-se mais um equivalente de heptil-amina (l,26 ml) em tetra-hidrofurano (5 ml) e ácido acético (0,52 ml). Decorridas mais vinte e quatro horas a reacção estava completa e verteu-se a mistura de reacção numa solução aquosa de NaHCO^ e éter. Pro= 56 S

-1 t fenil-metil-carbamato de l-^(3-flúor-4-piridinil)propil cedeu-se a separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com éter (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução aquosa de NaHCO^ o com tuna solução salina. A secagem (NagSO^), a filtração e a concentração proporcionaram um produto impuro. A purificação de cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica; 30% de EtOAc/hexano) proporcionou 3*38 g do produto desejado com aspecto de ura óleo. A adição de éter e pentano solidificou o produto. Filtrou-se o sólido e lavou-se com pentano, p.f. 90-93° C.

ANÁLISE;

Calculado para C^H^FN^í 68.160 7.550 12.720

Encontrado : 67.870 7.350 12.600

EXEMPLO 48

-amino/-3-metil-lH-indol-5-ilo

A uma solução agitada de l-/”(3-flúor-4-piridinil)-propil-amino7-3-metil-lH-indol-5-ol (2,66 g) em tetra-hidrofurano (59 ml) adicionou-se carbonato de potássio tritura do (1,29 g) seguindo-se adição gota a gota de isocianato de benzilo (l,21 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Manteve-se agitação durante dezassete horas e decorrido esse período de tempo filtrou-se a mistura de reacção através de uma almofada de celite e procedeu-se à lavagem dos produtos sólidos com acetato de etilo. A concentração proporcionou um produto impuro. A purificação por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica; éter) proporcionou 3*3^ g do carbamato desejado com aspecto de uma espuma. Dissolveu-se esta espuma em éter e deixou-se o produto cristalizar para se obter um sólido. Esse sólido recristalizou a partir de éter, p.f. 143-144° C.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^FN^O,,: 69.420 5.830 12.960 Encontrado : 69*440 5.830 12.840 = 57 = t

EXEMPLO 49 l,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolil-carbamato de l-/~(3-flúor-4-piridinil)propil-amino/-3-metil-lH-indol-5-ilo

A uma solução agitada de l-/”(3-flúor-4-piridinil)propil-aminç/-3-metil-lH-indol-5-ol (2,51 g) em tetra-hidrofurano anidro (56 ml) adicionou-se l,l‘-carbonil-dimidazo], (2,27 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto· Decorridas vinte e quatro horas verificou-se que a reacção estava completa recorrendo a CCF (_gel de sílica; 60% de EtOAc/hexano) e adicionou-se acido acético (l,6o ml) à mistura de reacção seguindo-se a adição gota a gota de uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (1,58 ml) em tetra-hidrofurano (5,0 ml) e ácido acético (0,75 ml). Decorridas setenta e duas horas verificou-se que a reacção ainda não estava completa recorrendo a CCF (60% de EtOAc/dicloro-metano) e adicionou-se mais um equivalente de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (l,05 ml) em solução de tetra-hidrofurano (5,0 ml) e de ácido acético (0,51 ml). Decorrida uma hora e meia verificou-se que a reacção estava completa e verteu-se a mistura numa solução aquosa de NaHCO^ e éter. Procedeu-se à separação das camadas e extraiu-se a fase aquosa com éter (3X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com uma solução aquosa de NaHCO^ e com uma solução salina e depois secou-se (Na^SO^)· Filtrou-se a fase orgânica e concentrou-se para proporcionar um produto impuro. A purificaçãc por cromatografia intermitente em coluna (gel de sílica) 30% de EtOAc/dicloro-metano) proporcionou 2,70 g de produto desejado com o aspecto de um óleo o qual solidificou em repouso.

A recristalização a partir de éter (2X) proporcionou um sólido que foi filtrado e depois lavado com éter, p.f. 157 - l60° C.

ANÁLISE:

Calculado para C^H^FN ^0,,: 70.72%C 5.94%H 12.22%N Encontrado: 70.93%C 5.85%H 12.11%N = 58 =

Sg^^SMaMB»

Claims (1)

1. - 1® Processo para a preparação de um composto com a fórmula geral (la)

   R,

   R, (la) em que » β 0 ou lj

   X é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, tri-fluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior}

   Y é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, alqui lo inferior, ou alcoxi inferior}

   R^ é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, alque nilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior, hetero-aril-alquilo inferior ou hetero-aril-alcanoilo-inferior}

   R₂ i hidrogénio, alquilo inferior, formilo ou ciano)

   R^ e hidrogénio ou alquilo inferior}

   R^ é alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo, arilo ou hetero-arilo} ou em alternativa, -NR^R^ considerado em conjunto constitui = 59 = /~λ

   -Ν Ο ou

   V7 sendo R^ hidrogénio, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, hetero-arilo ou hetero-aril-alquilo inferior e de todos os seus estereo-isémeros geométricos e opticos e suas misturas racémicas e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceJL táveis, caracterizado por:

   em que X, Y, Rg e n eão como definido anteriormente

   6o com 1,1*-carbonil-d±—imidazol para proporcionar um intermediário que ó tratado com uma amina da fórmula em que R^ e R^ são como definido anteriormente, ou b) se fazer reagir um composto da fórmula XV

   HO % >*

   I (°>n (xv) em que X, 7, R^, Rg e n são como definido anteriormente com um isocianato da fórmula

   R^ - NCO em que R^ e como definido anteriormente, para proporcionar um composto da fórmula Ia, em que X, Y, R^, Rg, R^ e n são como definido anteriormente e R^ ó hidrogénio· a 6l

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser 0, X ser hidrogénio ou halofeéneo e Y ser hidrogénio·

   - 3* Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por cada R^ e R^ ser independentemente hidrogénio ou alquilo inferior.

   - 4» Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R^ ser hidrogénio, R^ ser alquilo inferior, aril-alquilo inferior, ciclo-alquilo ou em alternativa -NR^R^ considerado em conjunto constitui

   - 5» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar metil-carbamato de l-(propil-4-piridinilamino)-lH-indol-5-ilo ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   . 6» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-fenil-etilcarbamato de (s)-(-)-l-(propil-4-piridinil-amino)-lH-indol-5-ilo ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - γ* Processo para a preparação de uin oomposto da fórmula Ib em que η e 0 ou lj

   X é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, trifluoro-metilo, alquilo inferior, ou alcoxi inferior;

   Y é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, alqui lo inferior, ou alcoxi inferior;

   é hidrogénio, alquilo inferior, aril-alquilo inferior, alque nilo inferior, alquinilo inferior, alcanoilo inferior, aril-alcanoílo inferior, hetero-aril-alquilo inferior ou hetero-aril-alcanoílo inferior;

   Rg é hidrogénio, alquilo inferior, formilo ou ciano;

   Z é hidrogénio, alquilo inferior ou benzilo; e todos os seus es tereo-isómeros opticos e geométricos e misturas racémicas, caracterizado por

   a) se fazer reagir um composto da fórmula IV, em que Rg e Y são definidos como anteriormente com halo-piridina da fórmula

   Hal

   HCl <°>_n em que X e n são como definido anteriormente e Hal é flúor cloro, bromo · iodo, para proporcionar um composto da fórmula Ib, em que X, Y, Rg e n são como definido anteriormen te, Z β benzilo ou alquilo inferior e R^ ó hidrogénio,

   b) se fazer reagir um composto da fórmula Ib como obtido no passo a) com uma base adequada para proporcionar o anião correspondente, o qual se faz reagir com um halogeneto da fórmula

   R_x - Hal em que R^ é como definido anteriormente, excepto hidrogénio, e Hal é cloro, bromo ou iodo, para proporcionar um composto da fórmula Ib, em que Z é benzilo ou alquilo inferior e R^ ó definido como anteriormente excepto hidrogénio,

   c) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula Ib co mo obtido no passo a) em que Rg e hidrogénio com uma base adequada para proporcionar o anião correspondente, o qual se faz reagir com um sulfato de di-alquilo inferior da fórmula

   R_x - OSOg - 0R_x em que R^ é alquilo inferior para proporcionar um composto da fórmula Ib em que Z é benzilo ou alquilo inferior e R^ é alquilo inferior,

   d) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula Ib como obtido no passo a), b) ou c), em que Rg é hidrogénio com oxi-cloreto fosforoso e dimetilformamida para propores 64 cionar um composto da fórmula lb, em que Ζ ó benzilo ou alquilo inferior e R_g é formilo,

   e) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula lb como obtido no passo d) com um ileto da fórmula

   06^H5b^P “ ? * ^R6 ^B7 em que cada Rg e R? é independentemente hidrogénio, ou alquilo inferior, para proporcionar um composto da fórmula lb em que Rg é alquenilo inferior, o qual é reduzido para proporcionar um composto da fórmula lb em que Z é benzilo ou alquilo inferior e Rg é alquilo inferior

   f) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula lb como obtido no passo d) com hidroxilamina para proporcionar a oxima correspondente, a qual é tratada com cloreto de ben zeno-sulfonilo, para proporcionar um composto da fórmula lb em que Z é benzilo ou alquilo inferior e Rg é o grupo ciam,

   g) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula lb como obtido no passo a) com cloroformato de etilo para propor cionar o carbamato de N-etilo correspondente o qual se trata opcionalmente como descrito nos passos d), e) ou f) para proporcionar um composto da fórmula lb, em que Z é benzilo ou alquilo inferior, R^ é alcoxi-carbonilo, e Rg é fenilo, alquilo inferior ou ciano,

   h) se submeter opcionalmente um composto da fórmula lb como ob tido nos passos a) a g) em que Z é benzilo, a uma hidrogenolise, para proporcionar um composto da fórmula lb em que Z é hidrogénio,

   i) se fazer reagir opcionalmente um composto da fórmula lb como obtido nos passos de a) a g) em que Z é alquilo inferior com um reagente de clivagem adequado, tal como HBr, eterato de tribrometo de boro, iodeto de trimetil-sililo ou um sal de sódio de etilmercaptano, para proporcionar um composto da fórmula lb em que Z é hidrogénio*

   - 8» Processo de acordo com a reivindicação 7,

   65 = caracterizado por X ser halogéneo ou hidrogénio, Y ser hidrogénio e cada R^ e Rg ser independentemente H ou alquilo inferior,

   - 9* Processo para a preparação de composiçSes farmacêuticas, caracterizado por se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (la) preparado de acordo com a rei vindicação 1 oom um seu veículo adequado.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 23 de Julho de 1990, sob o N». 555,890.