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PT97310A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo esteres de malonamida - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo esteres de malonamida Download PDF

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PT97310A
PT97310A PT97310A PT9731091A PT97310A PT 97310 A PT97310 A PT 97310A PT 97310 A PT97310 A PT 97310A PT 9731091 A PT9731091 A PT 9731091A PT 97310 A PT97310 A PT 97310A
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PT
Portugal
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phenyl
carbon atoms
alkyl
straight
methyl
Prior art date
Application number
PT97310A
Other languages
English (en)
Inventor
Drago Robert Sliskovic
Joseph Armand Picard
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

1 1
Descição referente à patente de in venção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Joseph Armand Picard e Drago Robert Siliskovic, residentes nos E.U.A), para:“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ESTERES DE MALO-NAMIDA".
DESCRICÃO
ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a com postos químicos que possuem actividade farmacológica, a composições, farmacêuticas que incluem estes compostos e a um método farmacêutico de tratamento. A presente invenção refere-se, de um modo mais específico, e determinados esteres de malonamida, compostos que inibem o enzima acilcoenzima A:colesterol-aciltransferase (ACAT), composições farmacêuticas que contenham estes compostos e, um método para tratar a hipercolesterolemia e a aterosclerose. A presente invenção também se refere a novos compostos intermédios, úteis na preparação dos compostos farmaceuticamente activos da presen te invenção. C.R. 1
Nos últimos anos tem-se dedicado uma atenção especial à função desempenhada pelo colesterol em níveis plasmáticos sanguíneos elevados em situações patológicas, no homem. Tem-se considerados os depósitos de colesterol no sistema vascular como a origem de diversas situa ções patológicas incluindo a doença coronária.
Inicialmente os estudos deste problema centralizavam-se na descoberta de agentes terapêuticos que podiam ser eficazes na diminuição dos níveis de colesterol séricos totais. Actualmente, sabe-se que o colesterol é transportado no sangue sob a forma de partículas complexas que consistem no núcleo de esteres colesterilicos mais trigliceridos e numa parte exterior constituída, em primeiro lugar, por fosfolípidos e por diversos tipos de proteínas que são reconhecidas por receptores específicos. Por exemplo o colesterol é transportado para os sítios onde se deposita nos vasos sanguíneos sob a forma de colesterol lipoproteico e baixa densidade (colesterol LDL) e é transportado a partir destes sítios de depósito sob a forma de colesterol lipoproteico de alta densidade (colesterol HDL).
Depois de se terem efectuado estas descobertas, a pesquisa de agentes terâpeuticos que controlassem o colesterol, sérico centralizou-se na descoberta de compostos que fossem mais selectivos na sua acção: isto é, agentes que fossem eficazes na elevação dos níveis séricos sanguíneos de colesterol HDL e/ou na diminuição dos níveis de colesterol LDL. Embora tais agentes fossem eficazes na moderação dos níveis de colesterol sérico possuíam pouco ou nenhum efeito de controlo da absorção inicial do colesterol dietético pelo organismo através da parede intestinal.
Nas células da mucosa intestinal o colesterol dietético é absorvido sob a forma de colesterol livre que pode ser estérifiçado pela acção acil-CoA:co-lesterol-aciltransferase (ACAT) antes de ser embalado nos quilomicrons e de ser pósteriormente libertado no fluxo sanguíneo. Deste modo os agentes terapêuticos que inibissem de um modo eficaz a acção de ACAT evitariam a absorção intestinal do colesterol dietético no fluxo sanguíneo ou a rea- 2 bsorção de colesterol que tinha sido previamente libertado no intestino através da própria acção reguladora do organismo.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma classe de compostos que possuem actividades inibidora de acil-coenzima A:colesterol-aciltransferase (ACAT), compostos intermédios útis na preparação dos referidos compostos que possuem a seguinte fórmula geral:
R 1
0 II NC“(ch2)m“C“(CH2)n II c-x-r5
I em que cada um dos símbolos m e n representam de um modo independente zero, um ou dois; em que o símbolo X representa o átomo de oxigénio ou de enxofre; em que cada um dos radicais R-j^ e R2 representa independentemente (a) o átomo de hidrogénio (b) o grupo I8 -(CH2)t-Ç-(CH2)w-Rio 9
R em que o símbolo t representa zero ou um número de um a quatro; o símbolo w representa zero ou um número de um a quatro, desde que a soma de t com w não seja superior a cinco; os radicais R8 e Rg são seleccionados de um modo independente entre o átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- 3 lo que possua de um a seis átomos de carbono; o radical R10 representa o grupo fenilo,fenilo substituído por um a três substituintes seleccionados entre o grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possui de um a seis átomos de carbono e que pode ser linear ou ramificado, o grupo alcoxi linear ou ramificado que possui de um a seis átomos de carbono e que podem ser lineares ou ramificados, o grupo fenoxi,o grupo hidroxi,o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possui de um a quatro átomos de carbono e pode ser linear ou ramificado ou o grupo -(CH2)pNRgRy em que o símbolo p representa zero ou um e em que cada um dos radicais
Rg e Ry é independentemente seleccionado entre o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possua de um a quatro átomos de carbono ou em que o radical R10 representa um grupo pentagonal ou hexagonal mo nociclico ou biciclico-heterociclico fundido con tendo, pelo menos, de um a quatro átomos de azoto, oxigénio, ou de enxofre, pelo menos, num dos anéis; ou se o radical
Rg for o átomo de hidrogénio cada um dos radicais
Rg e R10 seja seleccionado de um modo independente entre o grupo fenilo, fenilo substituído por um a três substituintes seleccionados entre o grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possua de um a seis átomos de carbono, que sejam lineares ou ramificados, um grupo alcoxi linear ou ramificado que possua de um a seis átomos de carbono lineares ou ramificados, um grupo fe- 4 noxi, hidroxi, os átomos de fluor, de cloro, de bromo, de nitro, o grupo trifluorometilo,o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possua de um a quatro átomos de carbono, que pode ser linear ou ramificado ou o grupo -(CH2)pNR6R7 em que os radicais
Rg e R7 e o símbolo p estão em concordância com o anteriormente definido um grupo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou bicíclico-heterociclico fundido contendo pelo menos de um a quatro átomos de azoto, oxigénio, ou de enxofre em pelo menos um dos aneis: (c) o grupo
em que o símbolo q representa zero ou.um número de um a três; o símbolo r representa zero, um ou dois; o símbolo s representa um número de dois a seis; e o símbolo
Ar' representa o grupo fenilo, 1- ou 2-naftilo, o grupo fenilo ou o grupo 1- ou 2-naftilo substituído por um grupo alquilo de um a seis átomos de carbono que pode ser linear ou ramificado, um grupo alcoxi de um a seis átomos de carbono que pode ser linear ou ramificado, o grupo hidroxi, o grupo benziloxi, o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, 5 o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -NH-COCH^, 0 grupo -CONH2, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o grupo alquilo possui de um a quatro átomos de carbono e que pode ser linear ou ramificado, o grupo -CH2COOH, o grupo -CH2COOH2, 0 grupo -(CH2)pNR6R7 em que o símbolo p, o radical Rg e o radical Ry possuem os significados anteriormente definidos; (d) uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono que pode ser saturada ou que pode conter de uma a três pontes duplas; (e) um grupo alquilo que possua de um a seis átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal se encontre substituído por um grupo hidroxi ou por um grupo -NR^Ry em que os radicais
Rg e Ry estão en concordância com as definições anteriormente referidas; (f) um grupo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou bicíclico-heterocíclico fundido contendo pelo me nos de um a quatro átomos de azoto, de oxigénio ou átomos de enxofre em pelo menos um dos anéis: (g) um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído por um a três substituintes seleccionados entre os grupos fenilo, alquilo que possuem de um a seis átomos de carbono, que podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada, um grupo alcoxi que possua de um a seis átomos de car bono podendo ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo fenoxi, um grupo hidroxi, 6 o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possui de um a quatro átomos de carbono podendo ser de cadeia linear ou ramificado, ou o grupo -(CH9) - em que o símbolo p, o radical R6 e o radical R7 possuem os significados anteriormente definidos; (i) o grupo 1- ou 2-naftilo que pode ser não substi tuído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre fenilo, alquilo que possui de um a seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, o grupo alcoxi que possui de um a seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, o grupo hidroxi, o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possui de um a quatro átomos de carbono podendo ser de cadeia linear ou ramificado, o grupo -(CH2)pNR6R7 em que o símbolo p, o radical Rg e o radical R7 possuem os significados anteriormente definidos; ou (j) o grupo NR-j_R2 conjuntamente com um grupo monocí clico-heterocíclico seleccionado entre os grupos pirrolidono, piperidino, morfolino, ou pipera-zino podendo cada um deles ser não substituído 7 ou substituído por um substituinte seleccionado entre o grupo fenilo, o grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada e que possui de um a seis átomos de carbono ou o grupo w-hidroxialquilo que possui de um a seis átomos de carbono; em que os radicais R3 e R4 representam de um modo independente (a) o átomo de hidrogénio; (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que possua de um a dez átomos de carbono; (c) um grupo alquilo de cadeia linear que possua de um a dez átomos de carbono sendo o átomo de carbono terminal substituído por um grupo hidroxi ou por um grupo NRgRy em que os radicais R6 e R7 possuem os significados anteriormente definidos ; em que o radical R5 representa (a) o átomo de hidrogénio, (b) o grupo fenilo que pode ser não substituído ou substituído por um a três substituintes selec-cionados entre: o grupo fenilo, o grupo alquilo que possui de um a seis átomos de carbono e pode ser linear ou ramificado, o grupo alcoxi que possui de um a seis átomos de carbono e que pode ser linear ou ramificado, o grupo fenoxi, o grupo hidroxi, o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possui 8 de um a quatro átomos de carbono que pode ser linear ou ramificado, o grupo -(CH2)pNRgR7 em que o símbolo p, o radical R6 e o radical R7 possuem os significados anteriormente definidos; (c) o grupo 1- ou 2-naftilo que pode ser não substi tuído ou substituído por um a três substituintes seleccionado por entre o grupo fenilo, o grupo alquilo que possui de um a seis átomos de carbono e pode ser linear ou ramificado; o grupo alcoxi que possui de um a seis átomos de carbono e que pode ser linear ou ramificado, o grupo hidroxi, o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o grupo alquilo possui de um a quatro átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, o grupo -(CH2)pNR6R7 em que o símbolo p, o radical Rg e o radical R7 possuem os significados anteriormente definidos; (d) o grupo
Ro
I -(CH2)t-Ç-(CH2)w-R10
Rn em que o símbolo t representa zero ou um número de um a quatro; o símbolo 9 w representa zero ou um número de um a quatro, desde que a soma de t e w não seja superior a cinco; os radicais
Rg e Rg sejam seleccionados de um modo independente entre o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possua de um a seis átomos de carbono, ou no caso do radical R8 ser o átomo de hidrogénio, o radical
Rg pode ser idêntico a R10; e no caso do radical R10 representar o grupo fenilo, ou o grupo fenilo substituído por um a três substituintes seleccionados entre o grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a seis átomos de carbono o grupo alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo de um a seis átomos de carbono, o grupo fenoxi, o grupo hidroxi, o átomo de fluor, o átomo de cloro, o átomo de bromo, o grupo nitro, o grupo trifluorometilo, o grupo -COOH, o grupo -COOalquilo em que o radical alquilo possui de um a quatro átomos de carbono e seja de cadeia linear ou ramificada ou o grupo -(CH2)pNR6R7 em que o símbolo p, o radical Rg e o radical Ry possuírem os significados anteriormente definidos; (e) o grupo
2 s em que os símbolos q, r, e s e Ar' possuem os significados ante riormente definidos; 10 (f) uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarbone-tos possuindo de 1 a 20 átomos de carbono que pode ser saturada ou conter de uma a três pontes duplas; ou (g) um grupo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou biciclico hetrocíclico fundido contendo pelo menos de um a quatro átomos de azoto, de oxigénio ou átomos de enxofre em pelo menos um dos aneis; desde que (1) se o radical R-^ ou o radical R2 representar o grupo (b) o radical Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possua de um a seis átomos de carbono e (2) se um dos radicais R.^ e R2 representar o grupo (c) os outros radicais R-j^ e R2 sejam diferentes de (b) , (f) ou (i) ; os seus óxidos-N ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula I e métodos para o tratamento de hipercolosterolemia e aterosclerose utilizando os compostos de Fórmula I.
DESCRICÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção proporcionam uma nova classe de esteres de amida que são inibidores de ACAT tornando-os úteis no tratamento da hiper-colesterolemia e da aterosclerose.
Como exemplos de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem de um a quatro ou de um a seis átomos de carbono podem mencionar-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, pentilo e hexilo.
Como exemplos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada podem referir-se os grupos que possuem de 1 a 20 átomos de carbono incluindo os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n--octilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-di-metildodecilo, 2-etiltetradecilo, e n-octadecilo. 11
Como exemplos de grupos hidrocar-bonetos de cadeia linear ou ramificada que possuem de 1 a 20 átomos de carbono que possuem 1 a 3 pontes duplas podem referir-se os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pen tenilo,2-octenilo, 5-nonenilo, 4-undecenilo, 5-hepadecenilo, 3-octadecenilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil-ll-eicosenilo, 9,12-octadecadienilo e hexadecenilo.
Os grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem de 1 a 6 átomos de carbono, englobam, por exemplo, os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi,t-bu-toxi e pentiloxi.
Um anel pentagonal ou hexagonal mo-nocíclico ou biciclo-heterocíclico fundido consiste num anel aromático monociclico ou bicíclico fundido que contem pelo menos de um a quatro hetero-átomos pelo menos num anel, tais como o átomo de azoto, o átomo de oxigénio, o átomo de enxofre ou uma combinação destes átomos. Um grupo hetero-cíclico deste tipo engloba por exemplo tienilo, benzo-tienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotia-zolilo, oxazoíulo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, quinolinilo isoqui-nolinilo ou N-óxidos de um anel heterocíclico que contêm um átomo de azoto.
De um modo específico este grupo heterocíclico pode consistir em 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-fu-ranilo; 2-, ou 3, ou 4-piridilo ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2-,ou 3-, ou 4-piridilo, ou -piridilo-N-óxidos; 2, 4, ou 5-pirimidinilo; 3- ou 4-piridazinilo; 2-pirazini-lo; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo; 3-, 4-, ou 5-isoxazolilo; 3-, 4-, ou 5-oxazolilo; 3-, 4-, ou 5-isotia-zolilo; 5-tetrazolilo; 3-, ou 5-(1,2,4-)triazolilo; 4-, ou 5-(1,2,3-)triazolilo; 2-, ou 4-, ou 5-imidazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoltiazolilo; ou 2-, 3-, 4-, 5-, 5-, ou 7-benzotienilo. 12
Os compostos preferenciais da presente invenção são aqueles em que cada símbolo m e cada símbolo n representa zero. Dá-se especial preferência aos compostos em que os radicais R-^ e R2 foram seleccionados entre o grupo fenilo ou o grupo fenilo substituído e 2,6--fenilo di-substituido. Os compostos em que os radicais e R2 representam o átomo de hidrogénio também são compostos preferenciais. De acordo com um outro aspecto preferencial da presente invenção refere-se aos compostos em que o radical R5 representa um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído sendo especialmente preferido o grupo 2,6-fenilo di-substituído. Os compostos em que o radical R5 representa uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada que pos-sue de 1 a 20 átomos de carbono e que se encontra saturada ou contêm de uma a três pontes duplas ou em que o radical R5 representa o grupo -(cH2)t-ç-(CH2)w-Rio E9 também são compostos preferenciais.
Consideram-se também incluídos e, fazendo parte da presente invenção de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I.
Podem preparar-se os sais por adição de ácido a partir das formas alcalinas livres dos compostos por reacção desta última forma com uma forma equivalente de um ácido farmaceuticamente aceitável, adequado e não tóxico, seguida da evaporação do solvente empregue na reacção e recristalização do sal se necessário. Pode recuperar-se a base livre a partir do sal por adição de ácido por reacção do sal como uma solução aquosa do sal com uma base adequada tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, hidroxido de sódio e similares.
Os ácidos adequados para formarem sais por adição de ácido dos compostos da presente invenção, 13 englobam mas, não se limitam necessariamente aos ácidos acético, benzóico, benzeno-sulfónico, tartárico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glu-tâmico, láctico, málico, maleico, metanosulfónico, pamoico, salicílivo, esteárico, succinico, sulfúrico e tartárico. A classe de ácidos adequados para a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos também é do conhecimento da especialidade farmacêutica. (Ver por exemplo, Stephen N. Berge e outros, J.Pharm Sciences. 66:1-19 (1977) .
Os compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas estereoisoméricas em virtude da presença de um ou mais centros assimétricos no composto. A presente invenção contempla todas as formas estereoisoméricas dos compostos assim como as suas misturas incluindo as suas misturas racémicas.
Podem obter-se estereoisómeros indi. viduais se se desejar de acordo com métodos conhecidos da especialidade tais como por exemplo a separação de estereoisómeros em colunas quirálicas cromatográficas.
Para além disso os compostos da presente invenção podem existir numa forma solúvel ou não solúvel com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e similares. Geralmente as formas solúveis são consideradas equivalentes às formas não solúveis tendo em vista o objectivo da presente invenção.
Tal como se pode verificar, pelos dados apresentados no Quadro 1, os compostos da presente invenção são inibidores potentes do enzima acil-CoA:coleste-rol-aciltransferase (ACAT) sendo deste modo, inibidores efi cazes na esterificação e transporte do colesterol através da parede das células intestinais. Assim, os compostos da presente invenção são úteis em formulações farmacêuticas para o tratamento da hipercolesterolemia e aterosclerose.
Mediu-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibir ACAT, utilizando um ensaio in vitro, que se encontra descrito de modo mais completo em Field, F. J. and Salone, R. G., 14
Biochemica et Biophvsica 712, 557-570 (1982). Através do ensaio pode verificar-se a capacidade de um composto de ensaio para inibir a acilação do colesterol pelo ácido oleico medindo a quantidade formada de oleato de colesterol marcado radioactivamente a partir do ácido oleico marcado radioac-tivamente numa preparação de tecido contendo microssomas intestinais de coelho.
Apresentam-se os dados no Quadro 1 expressos como valores 1C50; isto é, a concentração do composto de ensaio necessária para inibir 50% a actividade do enzima. QUADRO 1 EXEMPLO IAI 1C50MM 1 0,071 2 0,21 3 0,038 4 0,067 5 0,042
Também se podem analisar os compostos num rastreio in vivo, designado por APCC em que se dividiram aleatoriamente ratazanas macho Sprague-Dawley (200 a 225 g) em grupos de tratamento e às quais foram administradas doses a 4 PM com veículo (CMC/Tween) ou suspensões dos compostos em veículo. Depois substituiu-se a dieta normal pela dieta PCC quer com 1% ou com 0,5% de ácido eólico. As ratazanas consumiram esta dieta ad libitum durante a noite e sacrificaram-se às 8 AM para se obterem amostras de sangue a partir das quais se efectuaram análises de colesterol utilizando procedimentos normalizados. As diferenças estatísticas entre os valores médios de colesterol para o mesmo veí- 15 culo foram determinadas utilizando a análise de variância seguida do ensaio menos significativo de Fisher.
No uso terapêutico como agentes de tratamento de hipercolesterolomia ou aterosclerose, os compostos de Formula I administram-se ao paciente em níveis de dosagem compreendidos entre 250 e 3000 mg por dia. Para um ser humano adulto normal de aproximadamente 70 quilos de peso isto traduz-se numa dosagem compreendida entre 5 e 40 mg/kg de peso corporal por dia. No entanto as dosagens específicas empregues podem variar dependendo das necessidades do paciente, da gravidade da situação que se pretende tratar e da actividade do composto empregue. A determinação das dosagens óptimas para uma situação especial e da competência do especialista. Para se prepararem composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas e pastilhas.
Um veículo sólido pode consistir numa ou mais substâncias que podem também actuar como dilu-entes, como agentes aromatizantes, como solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode tratar-se de material incapsulado.
Nos pós o veículo consiste num sólido finamente dividido que se encontra misturado com um componente activo finamente dividido. Nos comprimidos o com posto activo encontra-se misturado com um veículo que possui as propriedades de ligação necessárias nas proporções adequadas e que é compactado de acordo com a configuração e tamanho desejados.
Os pós e os comprimidos contêm, pre ferencialmente, entre aproximadamente 5% e aproximadamente 70% em peso do ingrediente activo. Os veículos adequados são o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, a lactose, o açúcar , a pectina, a dextrina, o amido, a goma alcantira, metil-celulose, carboximetil-celulose só- 16 dica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. 0 termo "preparação" abrange a formulação do ingrediente activo com material de encapsulação com um veículo que proporciona uma cápsula na qual o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) que se encontra rodeado por um veículo que se encontra portanto em associação com ele. De modo idêntico também se incluem as pastilhas.
Os comprimidos, os pós, as pastilhas e as cápsulas e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral.
As preparações na forma líquida incluem soluções adequadas para administração oral ou suspensões e emulsões adequadas para administração oral. Podem preparar-se as soluções aquosas para administração oral dissolvendo o ingrediente activo em água e adicionando agentes aromatizantes adequados, agentes de coloração, agentes de estabilização e agentes espessantes, se desejado. Podem preparar-se suspensões aquosas por dispersão do ingrediente activo finamente dividido em água conjuntamente com um material viscoso tal como gomas naturais ou de síntese, resinas, metil-celulose, carboxi-metil-celulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade. A preparação farmacêutica encontra--se, de um modo preferencial,numa forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação encontra-se dividida em doses unitárias contendo as quantidades adequadas do ingrediente activo. A forma de dosagem unitária pode consistir na preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em ampolas ou pequenos frascos. A forma de dosagem unitária também pode consistir numa cápsula, numa pastilha ou no próprio comprimido ou pode consistir num número adequado de quaisquer destas formas embaladas.
Preparam-se os compostos de Fórmula geral I tal como se indica nos Esquemas I e II em que os diversos grupos substituintes R^, R2, R3, R^, R^, X/ me 17 n possuem as significações anteriormente definidas na Fõrmula I. No esquema I faz-se reagir o álcool necessário ou o tio-álcool (1) com um composto adequado um cloreto de um ácido esterifiçado (2) num solvente orgânico, tal como diclorometano. Efectuou-se esta reacção entre O^C e a temperatura ambiente na presença de um depurador ácido, por exemplo, trietilamina. Depois hidroliza-se selectivamente o diester (3) resultante com hidróxido de sódio ou com uma base idêntica num solvente orgânico adequado e gera-se o ácido carboxílico com uma lavagem ácida por exemplo com ácido clorídrico. Depois faz-se reagir o ácido esterifiçado resultante (4) com uma amina adequada, utilizando quaisquer das condições de ligação conhecidas, tal como di-ciclocar-bodi-imida, carbonildi-imidazol ou através de cloreto ácido.
Também se podem preparar os compostos da presente invenção tal como se indica no Esquema II. Faz-se reagir a amina (1) com um halogeneto ácido adequado, por exemplo, o ácido clorídrico (2) num solvente aprótico não polar tal como acetato de etilo, tetrahidro-furano, éter dietílico ou cloreto de metileno na presença de uma amina terciária tal como trietilamina, di-isopropil-etilamina ou piridina durante aproximadamente 1 a 24 horas a uma temperatura compreendida entre OSC e 25sc para se obter a amida (3). Converte-se a amida (3) no ácido livre (4) por tratamento com uma base aquosa moderada, como por exemplo, hidróxido de sódio num álcool inferior tal como metanol ou etanol a uma temperatura compreendida entre 25s e 80SC durante aproximadamente 1 a 20 horas. Pode converter-se o ácido livre num éster de amida (6) fazendo reagir com um álcool ou tio-álcool (5) adequado e uma carbodi-imida tal como a diciclo-hexilcarbodi-imida em cloreto de metileno.
Podem preparar-se os compostos de Fórmula I em que os radicais R3 e R4 são diferentes do átomo de hidrogénio a partir dos compostos correspondentes em que R e R representam átomos de hidrogénio por tratamento com uma base moderada tal como hidreto de sódio ou carbonato de sódio/dimetil-formamida e por alquilação com um alquil-halo-geneto adequado de fórmula R3-halogeneto ou R4 halogeneto em 18 que os radicais R3 e R4 possuem as mesmas significações que possuíam na Fórmula I mas não representam o átomo de hidrogénio e em que o halogeneto é por exemplo cloreto.
Os exemplos que se seguem servem para melhor ilustrar a presente invenção. EXEMPLO 1 Éster 2,6-bis(l-metiletil)fenílico do ácido 3Γr2,6-Bis(di-metilamino)fenil1amino1-3-oxopropanóico (a) A uma solução de cloreto de metileno de 2,6-di-isopro pilfenol (29,6 g, 0,166 mol) e de trietilamina (46 ml, 0,33 mol) a -159 sob uma atmosfera de azoto adi-cionou-se cloreto de etil-malonilo (29,6 g, 0,166 mol) gota a gota com agitação. Quando a adição se encontrava completa deixou-se aquecer a solução até à temperatura ambiente durante 4 horas após o que se adicionou 50 ml de HCL IN. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se, tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para se obter o composto éster etílico do ácido 3-(2,6-bis(-metiletil)fenoxi)-3-oxopropiónico. (b) Dissolveu-se o éster etílico obtido em (a) (31,0 g, 0,11 mol) em 250 ml de tetra-hidrofurano a osc, com agitação. Adicionou-se hidróxido de sódio (IN. 120 ml) e agitou-se a mistura de reacção durante 5 horas. Quatro horas após ter-se iniciado a agitação adicionou-se 100 ml de metanol. Concentrou-se a solução no vácuo e dissolveu-se novamente, o resíduo em água e lavou-se com acetato de etilo. Acidificou-se a camada aquosa com HCL concentrado e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo produzindo-se o composto ácido 3-[2,6-bis(1-metiletil)fenoxi]-3-oxopropiónico, p.f. 93-942C.
(c) A uma solução em cloreto de metileno (30 ml) do ácido da alínea (b) anterior (1 g, 0,00378 mol) e 2,6-bis--dimetil-amino-anilina (0,68 g, 0,00378 mol) a 0^C 19 sob atmosfera de azoto adicionou-se diciclo-hexil-car bo-di-imida (0,82 g, 0,00397 mol) com agitação. Agitou-se a suspensão resultante durante a noite, fil trou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo. O sólido recristalizou a partir de acetato de etilo proporcionando o composto em epígrafe, p.f. 144-1452C. EXEMPLO 2
Ester 2.6-bis(l-metiletil)fenílico do ácido 3-f2.6-(dime-tilfenillaminol-3-oxopropiónico A uma solução em cloreto de metileno (30 ml) do ácido 3-[2,6-bis(1-metiletil)fenoxi]-3-oxopropiónico (1 g, 0,00378 mol) e de 2,6-dimetilanilina (0,46 g, 0,00378 mol) com agitação sob atmosfera de azoto adicionou-se diciclo-hexilcarbo-di-imida (0,00397 mol) e osc. Agitou-se a suspensão resultante durante a noite à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vávuo e o sólido resultante recristalizou a partir de acetato de etilo proporcionando o composto em epígrafe, p.f. 160-162 SC. EXEMPLO 3 Éster difenilmetílico do ácido 3-ΓΓ2,6-Bis(l-metiletil)fe-nill-3-oxopropiónico (a) A uma mistura de 43,30 g (0,24 mol) solução de 2,6-di -isopropilanilina e de trietilamina em excesso em 400 ml de acetato de etilo, adicionou-se gota a gota 36,7 g (0,24 mol) de cloreto de etil-malonilo (técnica) a osc tendo-se adicionado mais acetato de etilo â medida em que a reacção se tornava numa amálgama. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora a osc, e depois deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Filtrou-se o precipitado branco resultante, concentrou-se num evaporador rotativo proporcionando um óleo que cristalizou.
Adicionou-se hexano ao material cristalino e recolheu -se o sólido por filtração o que proporcionou o com- 20 posto éster etílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metil--etil)-fenil]amino]-3-oxopropiónico. (b) A 4,6 g (0,016 mol) do éster etílico anteriormente obtido em 50 ml de MeOH adicionou-se 17 ml de NaOH 1M, à temperatura ambiente após o que se adicionou água até a solução se tornar turva. Deixou-se repousar a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois concentrou-se num evaporador rotativo, diluiu-se com HO e EtOAc e acidificou-se com HC1 IN. Adicionou-se a solução salina e separaram-se as camadas, lavou-se a camada orgânica com solução salina, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e extraiu-se como um sólido branco laminado. O sólido branco recristalizou a partir de hexano proporcionando ácido 3-[[2,6-bis(1-metil)-fenil]-amino]-3-oxopropiónico. (c) A uma solução de cloreto de metileno (30 ml) de ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino]-3-oxopropiónico (1 g, 0,00379 mol) e de di-fenil-metanol (0,7 g, 0,00379 mol) a oec sob atmosfera de azoto adicionou--se diciclo-hexilcarbo-di-imida (0,00397 mol). Agitou-se a suspensão resultante durante a noite â temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo, e o sólido recristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo-hexano proporcionando o composto em epígrafe, p.f. 141-1432C. EXEMPLO 4 ÉSTER 1,1':37.ln-terphen-2'-ilíco do ácido 3-ΓΓ2,6-Bis-(1--metiletil]fenillamino!-3-oxopropiónico A uma solução em cloreto de metileno (30 ml) do ácido 3-[[2,6-bis(l-metiletil)fenil]amino]-3-oxopropiónico (1 g, 0,00379 mol) e de 2,6-difenilfenol (0,94 g, 0,00379 mol) a oec sob atmosfera de azoto adicionou--se diciclo-hexilcarbo-di-imida (0,00397 mol). Agitou-se a suspensão resultante durante a noite ã temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo e o sólido resultante recristalizou 21 a partir de acetato de etilo-hexano proporcionando o composto em epígrafe, p.f. 151-1532C. EXEMPLO 5 Éster 2,6-bis(1-metiletil)fenílico do ácido 3-ΓΓ2.6-Bis(me- tiletil)fenil]amino1-3-oxopropiónico A uma solução em cloreto de ácido 3-[[2,6-Bis-(metil-etil)fenil]amino]-3-oxopropiónico (1,5 g, 0,0057 mol e de 2,6-di-isopropilfenol (1,02 g, 0,0057 mol) em diclorometano (50 ml) a OQC sob uma atmosfera de azoto adicionou-se diciclohexilcarbo-di-imida de uma só vez. Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente, agitou-se durante 16 horas e depois concentrou-se por secagem. Misturou-se o resíduo em éter dietílico, filtrou-se e evaporou-se obtendo-se um óleo amarelo que se triturou com hexano para se produzir o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, p.f. 126-1272C.
Seguindo o procedimento geral dos Exemplos 1 e 2 utilizando apenas uma quantidade adequada . da anilina referida no Quadro 2 que se segue obtiveram-se os respectivos produtos descriminados no Quadro 2. 22 QUADRO 2
Exemplo Na. Anilina Produto 6 2,6-difluoroanilina éster 2,6-bis(1-metil--etil)fenílico do áci do 3-[[(2,6-difluoro-fenil]-amino]-3-oxo-propanóico. p.f. 154-155SC. 7 2,4-difluoroanilina éster 2,6-bis(1-metil--etil)-fenílico do áci do 3-[(2,4-difluoro-fenil)-amino-3-oxo-propanóico. p.f. 127-13020. 8 2,4,6-trifluoroanilina éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenílico do áci do 3-ΟΧΟ-3-[(2,4,6-tri-fluoro-fenil)amino]--propanóico. p.f. 133-1362C. 9 2,4,6-tricloro-anilina éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenílico do áci do 3-oxo-3-[(2,4,6-tri-clorofenil)amino]--propanóico. p.f. 140-143 2C. 10 anilina éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenílico do áci do 3-oxo-3(fenil-amino)-propanóico p.f. 148-151QC. 11 2,4,6-trimetil-oxianilina éster 2,6-bis(1-metil--etil)fenílico do áci do 3-OXO-3-[(2,4,6-tri-metoxi-fenil)amino]-propanóico. p.f. 124-1262C. 23
Seguindo os procedimentos gerais dos Exemplos 3, 4 e 5 utilizando apenas uma quantidade adequada do álcool a seguir obtiveram-se os respectivos produtos descriminados no Quadro 3. QUADRO 3
Exemplo Alcoól Na. Produto 12 2,6-dimetilfenol éster 2,6-dimetilfe-nílico do ácido-3--[[(2,6-bis(1-metil--etil)-fenil]amino]--3-oxopropanóico. p.f. 127-1302C. 13 2,6-dimetoxifenol éster 2,6-dimetoxife-nílico do ácido-3--[ [(2,6-bis(1-metil--etil)fenil]-amino]--3-oxopropanóico. p.f. 151-153 eC. 14 1-naftol éster 1-naftale-nílico do ãcido-3-- [[(2,6-bis(1-metil--etil)-fenil]amino]--3-oxopropanóico. p.f. 164-168QC. 15 8-hidroxiquinolina éster 8-quinolíni-co do ácido-3-- [ [(2,6-bis(1-metil--etil)-fenil]-amino]--3-oxopropanóico. p.f. 120-1222C. 24 EXEMPLO 16 Éster 2.6-bis(l-metiletil)fenílico do ácido 3-fBisffenilme-til)aminol-3-oxopropanôico
Quando se substituiu no procedimento geral do Exemplo 2 uma quantidade adequada de dibenzilamina por 2,6--bis-dimetilanilina obteve-se o composto em epígrafe 1H RMN (00013),^7,41-7,16 (m, 13H) , 4,70 (s, 2H), 4,55 (S, 2H), 3,84 (S, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,18 (d,12H). EXEMPLO 17 Éster 2.6-bis(l-metiletil)fenílico do ácido 3-Γ(Difenilme-til)aminol-3-oxopropanôico
Quando se substituiu no procedimento geral do Exemplo 2 uma quantidade adequada de difenilmetilamina por 2,6-bis-dimetilanilina obteve-se o composto em epígrafe, com um p.f. de 142-144SC. EXEMPLO 18 Éster dodecílico do ácido 3ΓΓ2,6-bis(1-metiletil)fenill-aminol-3-oxopropanôico
Quando no procedimento geral do Exemplo 3 se substituiu uma quantidade adequada de dodecanol por ben-zidrol obteve-se o composto em epígrafe, com um p.f. de 55-572C. EXEMPLO 19 Éster 1-metil-tridecílico do ácido 3 Γ Γ 2,6-bis(1-metil etil ^ fenillaminol-3-oxopropanôico
Quando no procedimento geral do Exemplo 3 se substituiu uma quantidade adequada de 1-metiltridecanol por benzidrol obteve-se o composto em epígrafe, com um p.f. de 41-442C. ·
Prepararam-se de modo idêntico os seguintes compostos: Éster 9-octadecenilico do ácido (Z)-3-[[2,6-bis(1-me tiletil)fenil]amino]-3-oxopropanôico; 25
λΕ RMN (CDCI3)ί 8,6 ppm (sb, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H), 5,4 (tr,2H), 4,2 (tr,2H), 3,5 (s, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,0-2,0 (m,33H). Éster octílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil)fe-nil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 69-722C; Éster decilico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino] -3-oxopropanõico, p.f. 58-602C; Éster tetradecilico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletilX fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 62-652C; Éster 3-[[2,6-bis(1-metiletil)fenil]amino]-3-oxo-l,1- -dimetiletílico, p.f. 165-1682C; Éster 1-ciclopropil-l-metiletílico do ácido 3-[[2,6--bis(1-metiletil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 115-117 2C; Éster 1,1-dimetilbutílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil) fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 115-1172C; Éster undecilico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil)-fenil]amino]-3-oxopropanóico, RMN (CDC13) £ 8,6 ppm (sb, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 3,5 (S, 2H), 3,1 (m, 2H), 0,9-1,5 (m, 23H); Éster hexadecílico do ácido 3-[[2,6-bis(l-metiletil)-fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 64-65SC; 26 Éster octadecílico do ácido 3-[[2,6-bis(l-metiletil) fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 74-762C; Éster 1,1-dimetiltridecilico do ácido 3-[[2,6-bis(1-met ileti1)feni1]amino]-3-oxopropanõ ico, p.f. 81-832C; Éster 1-metilundecílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metil etil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, XH RMN (CDC13) j" 8,6 ppm (sb, 1H) , 7.1- 7,3 (m, 3H), 5.0 (m, 1H) , 3,6 (S, 2H), 3.1 (m, 2H), 0,9-1,4 (m, 21H); Éster metil-pentadecílico do ácido 3-[[2,6-bis(l-me-tiletil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, ΧΗ RMN (CDCI3) 8,6 ppm (6s, 1H), 7.1- 7,3 (m, 3H), 5,0 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 0,9-1,3 (m, 29H); Éster 1,1-dimetilpentílico do ácido 3-[[2,6-bis(l-me tiletil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 107-1092C; Éster etílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metiletil)fenil] amino] -2 ,2-dimetil-3-oxopropanóico, p.f. 176-1782C; Éster 1-metiltridecilico do ácido 3-[2,4-di-fluoro-fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 47-49SC; Éster 1-metiltridecílico do ácido 3-[(2,4,6-trimeti-oxifenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 68-712C; 27 Éster 1-metiltridecílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-me-tiletil)fenil]amino]2,2-dimetilpropanóico, ΧΗ RMN (CDCI3) £ 7,8 pprn (Sb, 1H) , 7,0-7,4 (m, 3H), 5,0 (m, H), 3.05 (m, 2H), 1,7 (S, 3H) , 1.6 (S, 6H), 0,9-1,4 (m, 25H) . Éster 1-metil-hexilico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metil etil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 102-104 ^C; e Éster 1-metilinonílico do ácido 3-[[2,6-bis(1-metil etil)fenil]amino]-3-oxopropanóico, p.f. 94-962C. 28
ESQUEMA I Ο
%C2 OOC- (CH2) n-C- (CH2) m-CXR5 , rJ V, o HOOC(CH2)n-C-(CH2)m-CXR5 r/ V <«> ’ NHRiR2 R- Λ N-tí(CH2)n-C-(CH2)m-CXR5 R- R, (5) 29
ESQUEMA II Ο nhr1r2 + CIO (1) (CH2)m-c-(CH2>n-C00C2H5 J V <2>
Rn . 0 ii NC(CH2)m-C-(CH2)n-COOC2H5 R- J V. <3> \r
R, O \ í NC(CH2)m-c-(ch2)n-co oh (4)
(4) + R5XH (5)
V
R, 0 O
\ lf II NC(CH2)m-C-(CH2)n-CXR5 X / \ R2 R3 R4 30 (6)

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da hipercoleste-romia e da ateroesclerose caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, numa proporção compreendida entre 5% e 70% em peso de ingrediente activo, um composto de fórmula Ri R- 0 0 II II NC-(CH2)m-C-(CH2)n-C-X-R5 R3 R4 seus N-óxidos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que cada um dos símbolos m e n representa independentemente zero, um ou dois; X representa o átomo de oxigénio ou de enxofre; em que cada radical R1 e R2 representa independentemente (a) o átomo de hidrogénio (b) o grupo R8 “(CH2)t_9”(Ch2)w-R10 R9 em que o símbolo t representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro; o símbolo 31 w representa zero ou o inteiro compreendido entre um e quatro, com a condição de a soma de t e w não ser superior a cinco; cada radical Rg e Rg é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou representa um grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono; R10 representa fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e seis átomos de carbono,fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-me-tilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada ou -(CH2)pNR6R em que.o símbolo p representa zero ou um e qualquer dos radicais Rg e Ry é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou grupos alquilo que possuem entre um e quatro átomos de carbono, ou R10 representa um heterociclo pentagonal ou he-xagonal monocíclico ou bicíclico fundido contendo, pelo menos, entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou de enxofre em pelo menos um lado do anel; ou no caso de Rg representar hidrogénio, cada radical Rg e R10 é seleccionado independentemente entre fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou rami- 32 ficada que possuem entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada que possuem entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-me-tilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada, ou -Cí^Jp-NRgRy em que os símbolos p, Rg e Ry possuem as significações definidas antes, ou representa um hetrociclo mono-cíclico pentagonal ou, hexagonal oU bicí-clico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio, ou enxofre em pelo menos um lado do anel; (c) o grupo
    em que o símbolo q representa zero ou um inteiro compreendido entre um e três; r representa zero, um ou dois; s representa um inteiro compreendido entre dois e seis; e Ar representa fenilo, 1- ou 2-naftilo, fenilo ou 1- ou 2-naftilo substituído por um grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou 33 ramificada, hidroxi, benziloxi, fluor, cio ro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -NH--COCH3, -CONH2, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono, -CH2COOH, -CH2CONH2, -(CH2)pNR6R7 em que os símbolos p, Rg e Ry possuem as significações definidas antes; (d) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e que é saturado ou contêm entre uma e três ligações duplas; (e) um grupo alquilo que possui entre um e seis áto mos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído por hidroxi ou -(CH2)pNRgRy em que os símbolos p, Rg e Ry possuem as significações definidas antes; (f) um heterociclo monocíclico pentagonal ou hexago-nal ou biciclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; (g) fenilo ou fenilo substituído por um a três subs-tituintes seleccionados entre fenilo, um grupo alquilo que possua entre um a seis átomos de car bono, e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi que possua entre um e seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou -(CH2)pNRgRy em que os símbolos p, Rg e Ry possuem as significações definidas antes; 34 (i) 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com um a três substituintes selec-cionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre um a seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi que possui entre um e seis átomos de carbono e que pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)pNRgRy em que os símbolos p, Rg e R? possuem as significações definidas antes; ou (j) NR1R2 considerados em conjunto formam um grupo heterocíclico monocíclico seleccionado entre pirrolidino, piperidino, morfolino ou pipera-zino, podendo qualquer deles ser insubstituído ou substituído com um substituinte seleccionado entre fenilo, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono ou um grupo w-hidroxi-alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono; em que cada um dos radicais R3 e R4 representa independentemente (a) um átomo de hidrogénio; (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e dez átomos de carbono; (c) um grupo alquilo de cadeia linear possuindo entre um e dez átomos de carbono em que o átomo de carbono terminal é substituído com um grupo hidroxi ou -(CH2)pNRgR7 em que os radicais R6 e R7 possuem as significações definidas antes; em que o radical R5 representa 35 (a) um átomo de hidrogénio, (b) fenilo o qual é insubstituído ou é substituído com um a três substituintes selec-cionados entre; fenilo, o grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, -(CI^JpNRgRy em que os símbolos p, Rg e R? possuem as significações definidas antes; (c) 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados por entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada; um grupo alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-al-quilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)pNR6R7 em que os símbolos p, Rg e R7 possuem as significações definidas antes; (d) o grupo 36 -(CH2)t-C-(CH2)w-R10 em que o símbolo t representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro; o símbolo w representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro, com a condição de a soma de t e w não ser superior a cinco; qualquer dos radicais Rg e Rg é seleccionado independentemente entre hidro génio ou alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono; ou no caso de Rg representar hidrogénio, Rg pode ser idêntico a R10; e R10 representa fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro--metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui emtre um e quatro átomos de carbono, ou -(CH2)pNR6R7 em que os radicais R6 e R7 possuem as significações definidas antes; o grupo
    37 em que os símbolos q, r, s e Ar' possuem as significações definidas, antes; (f) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e vinte átomos de carbono e o qual é saturado ou contem entre uma e três ligações duplas; ou (g) um heterociclo monocíclico pentagonal ou he xagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; com as seguintes condições: (1) no caso de cada um dos radicais R1 e R2 representar (b), Rg representa hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e (2) no caso de um dos radicais R^ e R2 representar o grupo (c), o outro dos radicais Rq e R2 é diferente de (b), (f) ou (i). - 23 - Processo de acordo com a reivindica ção 1 caracterizado por R^ e R2 representarem o átomo de hidrogénio. _ 3a _ Processo de acordo com a reivindica ção 2 caracterizado por m e n representarem zero ou um. - 4â - Processo de acordo com a reivindica ção 3 caracterizado por m e n representarem zero. _ 5â - Processo de acordo com à reivindica ção 4 caracterizado por qualquer dos radicais 38 R-3 e representar hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e dez átomos de carbono. - 6§ - Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por qualquer dos radicais R3 e R4 representar o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e quatro átomos de carbono. - 7fi - Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por R5 representar fenilo que pode ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes selec-cionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui de um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)pNR6R7 em que o símbolo p representar zero ou um e cada um dos radicais R5 e Rô é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono. - 8S - Processo de acordo com a reivindica ção 7 caracterizado por R5 representar fenilo substituído com um a três substituintes. - 9a _ Processo de acordo com a reivindica ção 8 caracterizado por 39 R5 representar fenilo substituído com dois substi-tuintes nas posições 2 e 6. - 10 â - Processo de acordo com a reivindica ção 9 caracterizado pelo facto de os substituintes serem gru pos alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada. - lia - Processo de acordo com a reivindica ção 10 caracterizado pelo facto de os substituintes serem o grupo 1-metil-etilo. - 12â - Processo de acordo com a reivindica ção 11 caracterizado pelo facto de se obter ácido 3—[[2,6-bis-(dimetil-amino)-fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-[[2,6-dimetil-fenil]amino]-3-oxo-propiónico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-[[2,6-bis-(1-metil-etil)-fenil]amino]-3-oxo -propiónico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-[(2,6-difluoró-fenil)amino]-3-oxo-propa-nóico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-[(2,4-difluoro-fenil)amino]-3-oxo-propa-nóico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-OXO-3-[(2,4,6-trifluoro-fenil)amino]propa-nóico, éster 2,6-bis-(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-oxo-3-[(2,4,6-tricloro-fenil)amino]propanói-co, éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-ΟΧΟ-3-(fenil-amino)propanóico, 2,6-bis-(l-me-til-etil)fenilo, ácido 3-oxo-3-[(2,4,6-trimetoxi-fenil)amino]-propanói co, éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenilo, ácido 3-[bis(fenil-metil)amino]-3-oxo-propanóico, éster 2,6-bis(1-metil-etil)fenilo, ou 40 ácido 3-[(difenil-metil)amino]-3-oxo-propanóico, éster 2,6-bis(l-metil-etil)fenilo. - 13» - Processo de acordo com a reivindica ção 9 caracterizado pelo facto de se obter ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanõico, éster 2,6-dimetil-fenilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 2,6-dimetoxifenilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propiónico, éster 1,1':3',lH-terfen-2'-ilo; ácido (Z)-3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3--oxo-propanóico, éster 9-octadecenilo; ácido 3 —[[2,6-bis(l-metil-etil)-fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster octilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster decilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster tetradecilo; éster 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--1,1-dimetil-etilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1-ciclo-propil-l-metil-etilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanõico, éster 1,l-dimetil-butilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico; éster undecilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster hexadecilo; ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster octadecilo; 41 ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1,1-dimetil-tridecilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1-metil-undecilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster metil-pentadecilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1,1-dimetil-pentilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-2,2-dime-til—3-oxo-propanóico, éster etilo; ácido 3-[(2,4-(difluoro-fenil)amino]-3-oxo-propanói-co, éster l-metil-tridecilo; ácido 3-[ (2,4,6-(trimetioxi-fenil)amino]-3-oxo-propanóico, éster l-metil-tridecilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-2,2-di-metil-propanóico, éster l-metil-tridecilo; ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1-metil-hexilo; e ácido 3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster 1-metil-nonilo. - 14 § - Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado pelo facto de R5 representar um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada o qual possui entre 1 e 20 átomos de carbono e é saturado ou contem entre uma e três ligações duplas. - 15§ - Processo de acordo com a reivindica ção 14 caracterizado pelo facto de o hidrocarboneto ser in-saturado. - 16ã - 42 Processo de acordo com a reivindica ção 15 caracterizado pelo facto de se obter ácido 3-[[2,6-bis(l-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo--propanóico, éster dodecilo ou ácido (±)-3-[[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]amino]-3-oxo -propanóico, éster l-metil-tridecilo. - 17 â - Processo de acordo com a reivindica ção 5 caracterizado por R representar o grupo Ro I -(CH2)t-Ç-(CH2)w-R10 Ro em que o símbolo t representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro; o símbolo w representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro, com a condição de a soma de t e w não ser superior a cinco; qualquer dos radicais R e R é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono; R representa fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH, -COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono, e pode ser de cadeia linear ou ramificada ou (-CH2)p-NRgRy 43 em que p representa zero ou um e cada um dos radicais R6 e R? é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono ou R10 representa um heterociclo monociclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; ou no caso de Rg representar hidrogénio qualquer dos radicais Rg e R10 é seleccionado independentemente entre fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH,-COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono, ou -CH2>pNR6R7 em que os símbolos p, Rfi e R? possuem as significações definidas antes; ou um heterociclo monociclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel. - 18B - Processo de acordo com a reivindica ção 4 caracterizado por um dos radicais R-]_ e R2 representar o grupo (a) 44 R8 I -(CH2)t-C-(CH2)w-R10 Rn em que o símbolo t representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro; o símbolo w representa zero ou um inteiro compreendido entre um e quatro, com a condição de a soma de t e w não ser superior a cinco; Rg e Rg são seleccionados independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono; R10 representa fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro- -metilo, -COOH,-COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramifi cada, ou -CH2)p-NRgR7 em que o símbolo p representa zero ou um e qualquer dos radicais Rg e Ry é seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo possuindo entre um e quatro átomos de carbono ou R10 representa um heterociclo monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; ou 45 no caso do radical Rg representar hidrogénio, qualquer dos radicais Rg e R-^q é seleccionado independentemente entre fenilo, fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre um e seis átomos de carbono, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH,-COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou -(CH2)p-NR6R7 em que os símbolos p, R6 e R7 possuem as significações definidas antes; ou um heterociclo monocíclico pentagonal ou hexagonal ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre um e quatro átomos de azoto, oxigénio ou enxofre em pelo menos um lado do anel; b) um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e o qual é saturado ou contem entre uma e três ligações duplas; ou (c) fenilo ou fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre fenilo, um grupo alquilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi possuindo entre um e seis átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, fenoxi, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, trifluoro-metilo, -COOH,-COO-alquilo em que o radical alquilo possui entre um e quatro átomos de carbono e pode ser de cadeia linear ou ramificada, ou -(ch2)p-nr6r7 46 em que os símbolos p, Rg e R7 possuem as significações definidas antes. - 19 a - Processo de acordo com a reivindica ção 18 caracterizado por um dos radicais R-L e R2 representar o grupo -(CH2)t-Ç-(CH2)w-Rio 9 R em que os símbolos t, w, Rg, Rg, e R10 possuem as significações defini das na reivindicação anterior. - 202 - Processo de acordo com a reivindica ção 18 caracterizado pelo facto de um dos radicais R^ e R2 ser um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada. - 212 - Processo de acordo com a reivindica ção 18 caracterizado pelo facto de um dos radicais R^ e R2 ser fenilo ou fenilo substituído com um a três substituintes. - 222 - Processo de acordo com a reivindica ção 18 caracterizado pelo facto de um dos radicais R-^ e R2 ser fenilo substituído com dois substituintes nas posições 2 e 6. - 23§ - Processo de acordo com a reivindica ção 22 caracterizado pelo facto de os substituintes serem al quilo possuindo entre um e seis átomos de carbono, o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada. - 242 - 47 Processo de acordo com a reivindica ção 23 caracterizado pelo facto de o substituinte ser o grupo 1-metil-etilo. A requerente reivindica as priorida des dos pedidos norte-americanos apresentados em 11 de Abril de 1990 e em 15 de Março de 1991, sob os números de série 508,315 e 667,813, respectivamente. Lisboa, 10 de Abril de 1991.
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