DE1966128A1

DE1966128A1 - Neue 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

Info

Publication number: DE1966128A1
Application number: DE19691966128
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Danneberg; Rolf Dr Giesemann; Herbert Dr Merz; Karl-Heinz Dr Weber; Karl Prof Dr Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1969-07-08
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1971-08-12

Description

Neue 5-Phenyl-1H-1 ,5-benzodiazepin-2,4-dione Die Erfindung betrifft neue 5-Phenyl-iH-1,5-benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel In dieser Formel bedeutet: R1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann oder den Cyclohexylrest und R2 die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom.
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen durch Arylierung am Stickstoffatom 5 eines 1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dions der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom bedeutet Die Arylierung erfolgt in Gegenwart von Kupferpulver entweder unter Verwendung des Arylhalogenids der allgemeinen Formel III im Überschuß oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Arbeitet man in Lösungsmitteln, so wird das Arylhalogenid lediglich in der berechneten Menge zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen und liegt im allgemeinen zwischen 90 und 1800 C. Geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, so ist der Zusatz einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats oder vorzugsweise eines Alkaliacetats in molaren Mengen oder im Überschuß zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstoffs notwendig.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid, Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurealkylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäureäthylesteranilids nach folgendem Reaktionsschema: Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich geringer Toxizität.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel I werden 0,5 bis 50 vorzugsweise 1 - 25 mg als Einzeldosis und 5 - 150 mg als Tagesodsis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen..Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapsel, Zäpfchen, Lös,ungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk und/ oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Uberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in DragessUberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinatiot nen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1 l-MethyS-5-(Z-nitrophenyl)-7-trifluormethyS 5-benzodiazepin 2'4-(3H'5H)-dion 26 g = 0,1 Mal l-Methyl-7-trifluormethyl-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden mit 13 g Kaliumacetat, 1 g wasserfreiem Kupfersulfat und 350 g o-Chlorbenzol l Stunde auf 1500C erhitzt.
Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünntem Ammoniak, Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird vorsichtig mit Petroläther versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt, die aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 3Q g = 80 % d. Th. vom Fp. 230 - 23200.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 258 g (1 Mol) 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-methylanilin werden mit 240 g Malonsäuremonoäthylesterchlorid in 1200 ml Benzol 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen, Auswaschen und Eindampfen erhält man 370 g 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-methylmalonsäure-monoäthylester-anilid; sie ergeben bei der Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel bei 5 atü und 200C 312 g 2-Amino-4-trifluormethyl-N-methylmalonsäureäthylester-anilid, die in eine Lösung von 35 g Natrium in 2,5 Liter Äthanol bei Raumtemperatur eingerührt werden. Das Natriumsalz des 7-Trifluormethyl-l-methyllH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dions fällt aus. Es wird abgesaugt, in 1,2 Liter Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgesaugt und bei 100QC im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 284 g (91. 96 d. Th.) vom Fp. 1940c.
Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

Nr.: R1 NO2 R2 Fp. 0C

2

2 CH3 f N02 7-Cl 206 - 208

3 CH3 m-N02 CF3 185 - 186

4 CH3 p-No2 CF3 150 - 153

5 HO-(CH2)3- o-N02 Cl 162 - 163

6 9 o-N02 Cl 182 - 183

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele 1. Dragees 1 Drageekern enthält: a) l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg b) l-Methyl-5- (4-nitrophenyl ) -7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg c) l-Cyclohexyl-7-chlor-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg d) 7-Chlor-l- av -hydroxypropyl-5-(2-nitrophenyl)-IH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3K, 5H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 ing Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0.5 mg 50,0 mg e) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-nitro- E 2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-()H,5H)-dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat O,5 mg 50,0 mg f) 1-Methyl-5-(3-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-l 5-benzodiazepin-2,4-(7H, tiH) -dion 5,0 mg Milchzucker 28,5 mg Maisstärke 15,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellung: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 zeigen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg 2. Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: a) 1-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-l 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg Zäpfchenmasse (z, B. Witepsol W 45; ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg b) 7-Chlor-l- cAs -hydroxypropyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5,0 mg Zäpfohenmasse- (z. B. Witepsol W 45; ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg Herstellung: Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche

1. Neue 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel worin Rl einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit l - 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann oder den Cyclohexylrest unG R2 die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten.

2. l-Methyl-5-(2-nltrophenyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

3. 7-Chlor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-benzQdiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

4. 7-Chlor-1- #-hydroxypropyl-5-(2-nitrophenyl)-1H-1,5-benzodiazepin-2, 4- ( 3Ff, 5H)-dion.

5. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Phenyl-lFf-l,5-benzodiazepin 2,4-dione der allgemeinen Formel worin R1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, der durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann oder den Cyclohexylrest und R2 die Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lH-l,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion der allgemeinen Formel worin R1 und R2 die oben angeführte Bedeutung besitzen und Y ein Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin X ein Halogenatom bedeutet, am Stickstoffatom 5 aryliert.

6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

8. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer Dosierung von 0,5 - 50 vorzugsweise 1 - 25 mg/Dosis .