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DE1670305C3 - 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number
DE1670305C3
DE1670305C3 DE1670305A DE1670305A DE1670305C3 DE 1670305 C3 DE1670305 C3 DE 1670305C3 DE 1670305 A DE1670305 A DE 1670305A DE 1670305 A DE1670305 A DE 1670305A DE 1670305 C3 DE1670305 C3 DE 1670305C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
benzodiazepine
dioxo
tetrahydro
dose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1670305A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670305B2 (de
DE1670305A1 (de
Inventor
Peter Dr. 6507 Ingelheim Danneberg
Karl Heinz Dr. Hauptmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Publication of DE1670305A1 publication Critical patent/DE1670305A1/de
Publication of DE1670305B2 publication Critical patent/DE1670305B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1670305C3 publication Critical patent/DE1670305C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Ri die Hydroxyäthylgruppe und im Falle, daß
R2 und/oder R* die Trifluormethylgruppe bedeuten, auch ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe und
R3 ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
2. 7-Chlor-1 -(j3-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,4-dioxol,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin.
3. 1 -Methyl-S-phenyl-Z-trifluormethyl^-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepin.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesteramid der allgemeinen Formel II
eigneten Lösungsmittels cyclisiert und anschließend gegebenenfalls alkyliert oder hydroxyäthyliert, oder daß man
b)
ein 2-Amino-diphenylamin
Formel III
der allgemeinen
(HI)
in der
und R3
die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäuredihalogenid unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls unter Zusatz einer tertiären organischen Base cyclisiert.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß Formel I und übliche Füll- und/oder Trägerstoffe.
CH2
(II)
Die Erfindung betrifft neue 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
in der
R einen niederen Alkylrest bedeutet
und
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, in saurem oder alkalischem Milieu unter Verwendung eines ge-
in der
Ri die Hydroxyäthylgruppe und im Falle, daß
R2 und/oder R3 die Trifluormethylgruppe bedeuten, auch ein Wasssrstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder die Trifluormethylgruppe und
R3 ein Chloratom oder die Trifluormethylgruppe bedeuten.
Diese Ve/bindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei sich die folgenden als besonders geeignet erwiesen haben:
a) Cyclisierung eines N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäurealkylesters der allgemeinen Formel
CH,
(H)
R, O
in der
R einen niederen Alkylrest bedeutet und
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls anschließende Alkylierung der so erhaltenen Verbindungin 1-Stellung.
b) Cyclisierung eines 2-Amino-diphenylamins der allgemeinen Formel
(HI)
in der
R1-R2
und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Malonsäuredihalogenid und gegebenenfalls Alkylierung der so erhaltenen Verbindung in 1-Stellung.
Beim Verfahren a) verlaufen Verseifung und Ring's Schluß giatt und in guten Ausbeuten sowohl in saurem als auch in alkalischem Milieu, vorzugsweise unter Verwendung eines alkoholischen bzw. wäßrig-alkoholischen Lösungsmittels; jedoch sind auch andere inerte Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, für den Säureringschluß außerdem Acetonitril, geeignet.
Als saure Ringschlußmittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure in Frage. Beispiele für alkalische Cyclisierungsmittel sind Natriumalkoholate und Alkalihydroxyde.
Die Reaktionszeiten sind von der Säure- bzw. Alkalimenge und von der Art des Lösungsmittels abhängig; sie variieren zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen. Die anzuwendenden Temperaturen liegen bevorzugt zwischen +200C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Die Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Hydroxyäthylgruppe bedeutet, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. So kann man beispielsweise von einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel 1 jn ausgehen und in diese mit Hilfe üblicher Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid oder einem Alkylschwefelsäureester, beispielsweise Dialkylsulfat, eine Alkylgruppe einführen. Zu diesem Zweck wird ein Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I in J5 einem geeigneten Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert, das Alkyiierungsmittel zugegeben und das Reaktionsgemisch erwärmt.
Zur Herstellung von Endprodukten, worin der Rest Ri eine Hydroxyäthylgruppe bedeutet, sei ferner die Umsetzung einer in 1-Stellung unsubstituierten Verbindung der allgemeinen Formel I mit Äthylenoxyd in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton B. angeführt.
Führt man die Cyclisierung jedoch unter alkalischen Bedingungen durch, so läßt sich die Alkylierung nach beendeter Ringschlußrekation auch ohne vorherige Isolierung des in 1-Stellung unsubstituierten Benzodiazepin-2,4-dions durchführen. In diesem Fall wird das Alkyiierungsmittel der Reaktionslösung zugefügt und das Gemisch erwärmt.
Bei Verfahren b) findet die Reaktion vorzugsweise unter Verwendung eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder vorteilhafter bei der Siedetemperatur des jeweils verwendeten Lösungsmittels statt. In manchen Fällen hat sich auch der Zusatz einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, als günstig für den Ablauf der Reaktion erwiesen. Solche Endprodukte der allgemeibo nen Formel I, worin der Rest Ri Wasserstoff bedeutet, können gegebenenfalls nachträglich, wie in Verfahren a) beschrieben, alkyliert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten N-Phenyl-N-(2-aminophenyl)-malonsäure-aikylester-amide der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können erhalten werden durch Umsetzung entsprechend substituierter N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amine mit einem Malonsäure-monoalkylester-halogenid zum N-Phenyl-N-(2-nitrophe-
nyl)-malonsäure-alkylester-amid und anschließende Reduktion der Nitrogruppe nach folgendem Reaktionsschema:
NO2
O O
Hai — C — CH2-C— O Alkyl
R1
Die Herstellung des N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-malonsäure-alkylester-amids gelingt beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung eines N-Phenyl-N-(2-nitrophenyl)-amins in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol mit einem Malonsäurealkylester-halogenid. Die Nitroverbindung wird hierbei durchweg in guten Ausbeuten (80%) und in kristalliner Form erhalten.
Die anschließende Reduktion kann sowohl auf chemischem Weg als auch katalytisch erfolgen, beispielsweise durch Hydrierung mit Raney-Nickel oder mittels Eisen/Eisessig.
Bei der Ringschlußreaktion zum 5-Phenyl-2,4-dioxo-IJUiU-JIi--,^ Dei.zcuiazepii;
.~*.— U..A "3
HIIaIIJUiU-J
ist es nicri
unbedingt notwendig, von isolierten Verbindungen der allgemeinen Formel II auszugehen; man kann vielmehr auch nach Entfernung des Katalysators die das Hydrierungsprodukt enthaltende Lösung direkt mit den oben angeführten Cyclisierungsmitteln behandeln.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische Reduktion des entsprechenden 2-Nitrodiphenylamins. Solche Ausgangsstoffe, worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, können erhalten werden analog den Angaben in Chem. Berichte, Band 34, Seite 4204 (1901), und Band 37, Seite 552 (1904), durch Ringschluß eines 2-Aminodiphenyl-amins mit Ameisensäure, Alkylierung am Stickstoffatom mittels Alkyljodid und anschließende Aufspaltung des Ringes mit Alkali.
65 Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte anxiolytische Wirkung; durch das Fehlen einer sedativtranquilisierenden Komponente im therapeutischen Dosisbereich haben sie sich gegenüber bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung als überlegen erwiesen, wie aus den folgenden Untersuchungen hervorgeht:
Explorationsverhalten von Mäusen
Bei der Charakterisierung von Pharmaka mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem wird vielfach die explorative Aktivität von kleinen Laboratoriumstieren untersucht. Ein häufig für die Bestimmung der explorativen Aktivität herangezogenes Kriterium ist das motorische Verhalten in einer fremden Umgebung. Dieses Verhalten setzt sich aus einzelnen, recht verschiedenen Mustern zusammen, deren gesonderte Erfassung mehr Aufschluß bringt als die häufig übliche Registrierung der Gesamtmotorik.
Eine der häufig angewendeten Untersuchungsmethoden basiert auf einer Arbeit von J. R. Boissier (Therapie, Band 19, Seiten 571 bis 589 [1964]); sie wird heute insbesondere zur Charakterisierung von Tranquilizern verwendet.
Die Substanzen werden bei allen Versuchen aus ölemulsionen oral appliziert Geprüft wird mit 5 bis 10 Tieren pro Dosis; für den Kontrolltest wird die gleiche Anzahl von Tieren genommen.
Die Versuchsanordnung besteht aus einer Sperrholzplatte mit den Maßen 40x40 cm, in die 16 regelmäßig angeordnete Löcher mit einem Durchmesser von 3 cm
gebohrt worden sind. Die Platte ruht auf 4 Füßen und wird von oben beleuchtet. Gezählt wird die Anzahl der untersuchten Löcher von jeweils einer Maus bei einer Versuchsdauer von 5 Minuten. Die Anzahl der untersuchten Löcher gilt als Maß für das Neugierverhai- ■> ten bzw. die Exploration der Tiere. Bei Tranquilizern kann man je nach Dosis und Wirkungsstärkc der Substanz eine dosisabhängige Verminderung der Exploration beobachten.
Als Maß für die Wirksamkeit der geprüften ι ο Substanzen (EDso-Exploration) wird die Dosis ermittelt, bei der die Exploration der Löcher um 50% gegenüber den Kontrollen herabgesetzt ist.
Ein für Tranquilizer besonders aussagekräftiger Test befaßt sich mit der Messung der Lokomotion. (Unter Lokomotion versteht man die Bewegungen des Tieres, die eine Ortsveränderung bewirken, z. B. laufen, hüpfen usw.) Diese sogenannte »open-field«-Methode geht auf P. A. J. Janssen, Psychopharmakologia, Band 1, Seiten 389 bis 392 (1960), zurück. Naive Mäuse werden auf eine Sperrholzplatte mit den Maßen 40 χ 40 cm gesetzt. Die Platte steht auf 40 cm hohen Füßen und ist in 25 durch Lichtschranken abgegrenzte gleichgroße Quadrate eingeteilt. Gemessen wird die Anzahl der von Versuchstieren überquerten Quadrate. Die Versuchsdauer liegt bei 5 Minuten.
Die ED50 ist diejenige Dosis, bei der (gegenüber der Kontrollgruppe) die Lokomotion der Tiere um 50% gesteigert wird.
Im vorliegenden Fall wurde eine Kombination der m Lochbrett-Methode nach Boissier mit der »open-field«- M^'hode nach Janssen verwandt.
Die Versuche werden in einem klimatisierten und fensterlosen Raum (23° C, etwa 45% relative Luftfeuchtigkeit) durchgeführt. Die Beleuchtung erfolgt durch eine 60-Watt-Lampe, die 50 cm oberhalb des Loches angebracht ist. Substanzgabe und Auswertung erfolgt wie oben angegeben.
Minor-Tranquilizer bewirken in der geeigneten Dosierung einen Grad von Lokomotion, wie er bei Mäusen gefunden wird, die die »open-field«-Methode bereits vorher kennengelernt haben, also damit vertraut sind.
Unbehandelte Tiere, für die die Versuchsumgebung neu ist, zeigen eine stark eingeschränkte Lokomotion und ängstliches Verhalten. Nachdem die Tiere die Versuchsumgebung mehrfach kennengelernt haben, ist die Lokomotion während der Expositionszeit von 5 Minuten wesentlich stärker und das ängstliche Verhalten nicht mehr zu beobachten. Die anxiolytische Wirkung der Minor-Tranquilizer äußert sich darin, daß naive Tiere sich so verhalten; als wenn sie mit der Versuchsumgebung bereits vertraut seien.
Die beiden angewendeten Testmethoden haben unterschiedliche Bedeutung:
Die Verminderung der Fluchtwegexploration der Löcher bei den behandelten Tieren gestattet lediglich eine Aussage über die Dämpfung des vom zentralen Nervensystem gesteuerten Verhaltens. Die bei den behandelten Tieren gesteigerte Lokomotion dagegen ist ein Maß für die anxiolytische Wirkung.
Eine Verminderung der Fluchtwegexploration bei gleichzeitiger Steigerung der Lokomotion findet sich in dieser Form ausschließlich bei Minor-Tranquilizern.
Diskussion der Ergebnisse
Bei der Exploration der Löcher zeigen sich die Handelspräparate Diazepam und Oxazepam den neuen Verbindungen wirkungsmäßig überlegen. Dies bedeutet, daß die Tiere unter der Wirkung der jeweils angegebenen Dosis im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren in ihrem Verhalten gedämpft werden.
Die sich als Lokomotionssteigerung äußernde Anxiolyse findet sich bei Diazepam und Oxazepam bereits nach Dosen von 1 bis 2 mg/kg (vgl. Tabelle). Nur wenige der neuen Substanzen sind dosismäßig ebenso wirksam, die meisten wirken erst in etwas höherer Dosierung.
Eine Betrachtung der Dosiswirkungskurven (vgl. F i g. I und II) ergibt jedoch, daß die neuen Verbindungen in einem viel weiteren Dosisbereich anxiolytisch wirken als dies bei den beiden Vergleichssubstanzen der Fall ist. Während sich die anxiolytische Wirkung bei Diazepam und Oxazepam im Bereich weniger mg/kg abspielt, wirken die neuen Substanzen, wenn auch in etwas höherer Dosis, über einen Bereich von mindestens 50 mg/kg. Die neuen Verbindungen, die ihre anxiolytische Wirkung über einen viel breiteren Dosenbereich entfalten, rufen diese Wirkung daher auch mit einer viel größeren therapeutischen Sicherheit hervor. Bei den Vergleichssubstanzen führt schon eine geringfügige Steigerung der Dosis über den schmalen anxiolytischen Bereich hinaus zu einer Sedation.
Dies entspricht der für den Menschen bekannten Erfahrung, daß Oxazepam und Diazepam zwar eine anxiolytische Wirkungskomponente besitzen, diese jedoch selten zu beobachten ist und dann meist nur passager auftritt, während die für diese Psychopharmaka typische sedativ-tranquilisierende Wirkung im Vordergrund steht Letztere findet sich bei den neuen Substanzen erst in sehr hoher Dosierung.
Im Vordergrund des Wirkungsbildes der neuen Substanzen steht dagegen die anxiolytische Wirkung. Diese bei Mäusen gemachten Beobachtungen fanden bereits eine Bestätigung in klinischen Untersuchungen, wobei sich eine Stimmungsaufhellende und anxiolytische, jedoch nicht tranquilisierende Wirkung zeigte.
Verbindung
1,5-benzodiazepin
l-Methyl-S^o-trifluormethylphenyl^-chlor-2v4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-berizodiazepin 1 -M ethyl-5-(o-chlorphenyl)-7-trifluormethyl-2,4-dioxo-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin l-Methyl-5-phenyI-7-trif]uormethyl-2,4-dioxol,2,4,5-tetrahydro-3H-l,5-benzodiazepin
ED50-
Lokomotion		 LD50
mg/kg mg/kg
7 >2880
33 >3300
1 >3320
10 1770
Fortsetzung
Verbindung
hydro-3H-l,5-benzodiazepin
F-Ds11-Lokomotion
mg/kg
17
mg/kg
2500
Oxazepam
Diazepam
Chlordiazepoxid
1,9 >2728
1,1 620
7 1200
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Formel I werden 1 bis 50, vorzugsweise 5 bis 25 mg als Einzeldosis und 10 bis 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inertem Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
l-Methyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-2,4-dioxo-
-SH-1,5-benzodiazepin
0,05MoI = 13,3g2-Methylamino-5-trifluormethyl-diphenylamin (Kp.0,i: 140 bis 145° C) werden in 250 ml absolutem Chloroform gelöst und bei 50° C unter Rühren innerhalb 5 Minuten mit 10 g Malonsäuredichlorid versetzt. Man rührt 4 Stunden bei 50° C nach, kühlt ab, gibt auf Eiswasser und macht leicht ammoniakalisch. Nach Abtrennen und Auswaschen wird die Chloroformphase getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute: 25 bis 30% d. Th.; Fp. 203 bis 205°C.
Beispiel 2
7-Chlor-l-(0-hydroxyäthyl)-5-phenyl-2,4-dioxodro-SH-1,5-benzodiazepin
Eine Mischung von 0,1 Mol = 28,6 g 7-Chlor-5-phenyl-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l ,5-benzodiazepin, 500 ml Methanol, 25 ml H2O, 10 bis 15 ml Äthylenoxid und 1 ml Triton B werden ca. 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung, die eingedampft wird. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und das Methylenchlorid eingedampft. Nach
so Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 25,6 g (= 78% d. Th.) farblose Kristalle vom Fp. 208 bis 210° C.
Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel R, R2 R3 Fp.°C
3 CH3 CF3 Cl 204-205
60 4 CH3 CF3 CF3 164-165
5 CH3 Cl CF3 175-177
6 H H CF3 258-260
7 H Cl CF3 230-232
65 8 C2H5 H CF3 180-182
9 n-C3H7 H CF3 185-188
10 i-C3H7 H CF3 176-178
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
1. Dragees
1 Drageekern enthält:
a) 7-Chlor-l-(j9-hydroxyäthyl)
5-phenyl-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepin Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
b) l-Methyl-S-phenyl^-trifluor-
hydro-3H-1,5-benzodiazepin Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
10,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
55,0 mg
10,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
55,0 mg
Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.
-, 2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
7-Trifluormethyl-1 -methyl-5-phenyl-2,4-dioxo-1,2,4,5-tetrahydro-
U, 3H-1,5-benzodiazepin 10,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45; ein Triglyceringemisch) 1690,0 mg
Herstellung
r> Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wrd bei 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so fhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und
Erläuterungen zu F i g. II
We 352: l-Meinyl-5-phenyl-7-trifluormethyl-
lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion We 405: l-Methyl-5-(o-trifluormethylphenyl)-
7-chlor-1H-1,5-benzodiazepin-
2,4-(3H,5H)-dion
We 420: l-Methyl-5(o-chlorphenyl)-7-trifluor-
methyl-1 H-1,5-benzodiazepin-
2,4-(3H,5H)-dion
We 452: 5-Phenyl-7-trifluormethyl-1 H-
l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion Hpt 1453: l-jS-Hydroxyäthyl-S-phenyl^-chlor-lH-
l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1.
benzodiazepindeKvate der allgemeinen Formel
CH2
(D
in der
DE1670305A 1967-02-07 1968-01-18 5-Phenyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-3H-1,5-benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1670305C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

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DEB0091071 1967-02-07
DEB0096282 1968-01-18
DEB0096281 1968-01-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1670305A1 DE1670305A1 (de) 1970-12-03
DE1670305B2 DE1670305B2 (de) 1981-05-14
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DE19681670306 Pending DE1670306A1 (de) 1967-02-07 1968-01-18 Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dionen

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