PT97730A

PT97730A - Processo para a preparacao de uma composicao oral contendo norefedrina para o tratamento da sinusite ou otite media

Info

Publication number: PT97730A
Application number: PT97730A
Authority: PT
Inventors: Roger John Philipps
Original assignee: Norwich Eaton Pharma
Priority date: 1990-05-21
Filing date: 1991-05-21
Publication date: 1992-02-28
Also published as: AU2050895A; IE911711A1; AU7992091A; IL98179A0; ZA913831B; WO1991017746A1; JPH05509300A; CA2083403A1; EP0530311A1; MX173793B

Description

1 10 15

Mod. 71 - 20.000 e*. - 9O|0B 20 25 63474 Case N544

Esta invenção refere-se a í -1) um novo processo de utilização de + fenilpropanolamina para induzir secrecçlo mucosa nas vias respiratórias superiores de pessoas que sofrem de sinusite ou otite média, caracterizado pela retenção de muco espesso e secrecçães respiratórias? e refere-se também a (2) certas composiçftes inovadoras de l<-i -norefedrina e de uma base excipiente farmaceut i ca mente aceitável. A feni1propanolamina é um composto simpatomimético administrado oralmente como anorectico e como descongestionante nasal. 0 composto tem dois centras quirais, como pode ver-se na fórmula estrutural seguinte (os dois carbonos quirais, denominados alfa e beta, estão marcados com um asterisco)!

Η HI I /-V / o \-CjJ Cg —CH0^ I I OH NH„

Resultam, assim, quatro isómeros ópticos, listados, com os seus nomes comuns e configuraçães absolutas, como segue:

Isómero Alfa Beta 30

d(+)-norefedrina S R

1(-)-norefedrina R S

d(+)-norpseudoefedrina S S

1(-)-norpseudoefedrina R R 35 1 5 10

15

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Uma substância que provoca a rotação da luz polarizada em plano segundo a direcção dos ponteiros do relógio diz-se ser dextrorotatória, e a rota ção positiva. Uma substancia que provoca a rotação da luz polarizada em plano segundo uma di recção contrária aos ponteiros do relógio diz-se ser levorotatória» e a rotação negativa (Solomons, Organic Chemistry, pagina 246(1978)). □sisómeros fisiologicamente mais activos para usos conhecidos são os que têm uma configuração em S no átomo de carbono beta (Lasagna, Fheni1propanolamine-A Review, pagina 28 (1980)). Estes são a 1(™)~norefedrina e a d(+)~norpseudoefedrina. 0 isdmero d(+)-norpseudoefedrina é uma substância natural» que se encontra, essencialmente, na "Catha edulis" e que é usada oralmente na Europa, pelas suas propriedades anorécticas» numa dose de cerca de 40-50 mg/dia, Uma mistura racémica de d(+)~norfedrina e 1(-)-norefedrina, geralmente referida como + feni1propanolamina ou feni1propanolamina, ê comercializado como anoréctico, numa dose de cerca de 50-75 mg/dia, e como descongestionants» nasal, numa dose de cerca de 75-150 mg/dia. Os quatrosisómeros de feni1propanolamina encontram-se descritos na literatura da especialidade. Contudo, nunca foi sugerido que estes quatros isómeros tivessem efeitos mucosecretores nasais. Por exemplo, a Patente Norte Americana n2 4.818.541, de Sanderson, datada de 4 de Abril de 1989, apresenta um método para induzir anorexia ou descongestionamento nasal por administração transdérmica de qualquer um dos quatro isómeros de feni1propanolamina. As pessoas com sinusite ou otite média podem sofrer de congestão nasal, congestão do tubo de "Eustáquio" e retenção de muco respiratório. Muitas pessoas com sinusite ou otite média sofrem tanto de congestão das vias respiratórias superiores como de retenção de secreçães - 2 - 35 1 5 10 ) 15

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respiratórias espessas. Usam-se agentes antimicrobianos no tratamento, da infecção na sinusite e na otite média, e descongestionantes no tratamento da congestão. Os medicamentos que provocam o descongestionamento das vias respiratórias superiores constringem os vasos sanguíneos no tracto respiratório superior? o que reduz o volume dos tecidos, provocando o descongestionamento dos tecidos congestionados, tais como tecidos no nariz, tubos de Eustâquio e sinuses. As técnicas anteriores demonstraram que a constricção dos vasos sanguíneos nasais reduz o fluido nos tecidos nasais. 0 fluido nestes tecidos tem duas origens: (í> transudação, que é a perda de fluido dos vasos sanguíneos nasais para os tecidos nasais, e (2) secrecção activa das células da mucosa respiratória e das glandulas nasais que segregam muco. Em pessoas saudáveis há pouca trasudação. Mas a transudação aumenta bastante durante a infecção e inflamação, quando os vasos sanguíneos se tornam mais permeáveis. Os descongestionantes diminuem a transudação por contricção dos vasos sanguíneos nasais. Considera-se que os descongestionantes f não têm proporcionado um alivio completo contra a congestão nasal e retenção de secreçSes respiratdrias particularmente espessas, muco espesso, uma vez que, tanto quanto se sabe, eles não asseguram a secreção das mucosas e a eliminação do muco retido. 0 aumento da secrecção activa de muco das células da mucosa respiratória e das glândulas nasais que segregam muco seria benéfico para uma pessoa que retivesse secreçftes espessas e/ou tivessem uma infecção. o aumento das secreçííes mucosas ajudaria a liquefazer quaisquer secrecçSes espessas retidas (especialmente nas sinuses) e facilitaria desse modo, a sua drenagem. 0 aumento das secreçSes mucosas aumentaria, também, o flu>ío de moléculas de agente antimicrobiano para a mucosa, para combater a causa da - 3 - 35 1 1 5 10 > 15 63474 Case N544

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 ) 25 30 infecção. Em particular, as secreçííes mucosas aumentam o fluxo, no muco, das moléculas antibacterianas que combatem a cau-sã.5 da infecção, e ajudam a liquefazer quais secreçííes espessas retidas (especialmente nas sinuses), facilitando, desse modo e sua drenagem. Sumário da Invenção Descobriu-se que tanto a 1(-)-norefedrina como a d(+)-norefedrina, sozinhas ou combinadas, são activas como agentes mucosecretores.Contudo, a 1(-)-norefedrina é um agente secretor de muco mais potente do que a d(+>- norefedrina. A presente invenção apresenta um novo método de uso da feni1propanolamina (aqui definida como d(+)-norefedrina ou 1(-)-norefedrina ou misturas de dí+>-norefedrina e 1(-)-norefedrina; seguidamente referida como "PPA") para induzir secreção mucosa nas vias respiratérias superiores de pessoas com sinusite ou otite média caracterizadas pela retenção de secreções respiratérias espessas. Estes métodos compreendem a administração oral a essa pessoa de uma quantidade segura e eficaz de PPA. Engloba também certas composições orais inovadoras constituídas, essencialmente, por 1 (-)-norefedrina e uma base excipiente farmaceuticamente aceitável. Descrição da Invenção A presente invenção engloba certos métodos inovadores e composições uteis para a indução de secreçííes de muco nas vias respi ratér ias superiores de alguém com sinusite ou otite média, caracterizadas pela retenção de secreçííes respiratérias espessas. Os compostos e composições específicos a usar nesta invenção devem, portanto, ser farmacologicamente aceitáveis. Para os efeitos desta invenção, um componente farmaceuticamente aceitável é um componente adequado para uso em seres humanos sem efeitos secundários adversos í tais como toxidade, irritação e - 4 - 35 1 5 10 15

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30 63474 Case N544 resposta alérgica) dentro de uma beneficio/risco.

21.MAIS9I razão aceitável Método de Tratamento A presente invenção refere-se a um processo para indução de secreçães mucosas nas vias respiratdrias superiores de um ser humano atingido por sinusite ou otite média caracterizadas pela retenção de secreçães respiratdrias espessas, processo esse que compreende a administração sistémica ao referido indivíduo, de uma quantidade segura e eficaz de um composto seleccionado de entre o grupo constituido por d( + >~ norefedrina, 1(-)-norefedrina e suas misturas. A sinusite é uma inflamação das membranas mucosas das sinuses paranasais. Pode resultar de uma inflamação causada por bactérias alergia ou virus, ou do fechamento do "sinus ostium" provocado por qualquer causa (por exemplo, mudança de pressão ou obstrução fisica). A sinusite é geralmete classificada cornos (1> aguda, congestiva esta é a fase inicial da inflamação /infecção? (2) aguda, purulenta - a progressão da infecção bacteriana a partir da forma aguda congestiva não tratada/não resolvida? (3)-crónica, purulenta-sinusite aguda não tratada e não resolvida, com destruição permanente de tecidos e modificação de tecidos. A definição da sinusite é descrita de modo mais completo por Ballenger, em Diseases of the Nose, Throat, Ear, Head and Neck, página 207(1985) e por Geldman, The Principies and Pratice of Rhinoloav, página 89 ¢1987),que são incorporados para referência. A otite média é uma inflamação das membranas mucosas da cavidade do ouvido médio. Tal como a sinusite, pode resultar de bactérias, alergias, virus, ou bloqueamento do tubo de Eustáquio por outras causas (por exemplo, mudanças de pressão ou obstruçães fisicas). A otite média aguda é o estado de infecção agudo ( usualmente - 5 - 35 1 5 10 15

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infecção bacteriana), com fluida ou pus (secreçães purulentas) no ouvido médio. A otite média serosa ou secretdria ocorre quando existe fluido na cavidade do ouvido médio sem que haja uma infecção associada (isto é, o fluido é esteril). Este facto pode ser devido a uma causa não infecciosa que feche o tubo de Eustáquio, ou a uma otite média aguda tratada em que é retido fluido no ouvido médio. A otite média crénica é a condição aguda não tratada/não resolvida, com destruição permanente de tecidos e alteração de tecidos. A otite média é descrita com mais pormenor por Ballenger, em Diseases of the Nose, Throat, Ear, Head and Neck, páginas 1113-1140 (1985), aqui incorporado para referência. □ termo "congestão nasal" refere-se a um aumento de resistência ao fluxo nasal de ar, causado pelo aumento do volume de sangue nos tecidos nasais. O termo "vias respiratórias superiores" refere-se ao tubo de Eustáquio e ouvido médio, é a região do tracto respiratório acima da laringe. Isto inclui a faringe, a nasofaringe, cavidade nasal (vestíbulo, septo, turbinatos, região olfactória) e sínuses paranasais íesfenéide, etmóide, maxilar e frontal). A expressão "secreçffes respiratórias" refere-se a qualquer fluido que cubra mucosa do tracto das "vias respiratórias superiores". Nas vias nasais, estas secreçães respiratórias resultam essencialmente, da secreção activa dos componentes a partir de estruturas secretoras especificas. Estas secreçftes são também contituidas por proteínas e outras substancias que se "escapam" dos vasos sanguíneos para a mucosa durante a inflamação desta (por exemplo, sinusite, otite média e rinite). Um tipo de secreção respiratória espessa é o "muco espesso" que é um muco com propriedades fisicas anormais (aumento de viscosidade e/ou elasticidade). Quantitativamente, o muco espesso apresenta medidas entre 10 - 500 Poise para a - 6 - 35 1 5. 10 15

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viscosidade aparente e 1-100 dines/cmS para o módulo elástico, quando medido a uma velocidade de corte de 0,3/segundos. As técnicas preferidas para a medição da viscoelasticidade do muco são a viscometria capilar e a microreometria magnética. Para a viscometria capilar, apenas coloca-se uma pequena amostra de muco (talvez 5 microlitos) num tubo capilar de dimensães conhecidas. Aplica-se pressão (ou sucção) ao tubo, o que faz com que o muco flua ao longo do tubo. 0 caudal medido a pressão constante e o grau de retrocedimento quando se remove a pressão são respectivamente, indices da viscosidade e da elasticidade do muco.

Para a microreometria magnética, coloca-se uma pequena esfera de aço (100-200 micrometros) dentro de uma amostra de muco colocada numa camara especial. Esta espera sofre oscilaçSfes de frequência conhecida por efeito de forças magnéticas sinusoidais? a amplitude de oscilação a} um indíce tanto do módulo elástico (elasticidade) como do módulo de perda (viscoelasticidade). A viscometria capilar e a microreometria magnética são descritas mais detalhadamente em s Philippoff (W.) Han(C.D«>? Barnett (B«>, Dulfano (M.J.), "A Method for Determining the Viscoelastic Properties of Biological Fluids", Biorheoloqy, páginas 55-67 (1970)? Lutz (R.J.), Litt (M.), Chakri.ft (L«), "Phvsical-Chemical Factors in Mucus Rheology", Rheoloav of Etioloaical Systems, editado por H.L. Gabelnick e M.Litt, Thomas, Springfield, páginas 119-157 (1973), aqui incorporados para referência.

Estas propriedades fisicas anormais podem resultar do aumento de secr eção de proteínas /glicoprotei ínas S íTi Γ © lação à água, de uma inflamação (influxo de células inflamatór ias), tais como monócitos e neutrdfi] Los, a pa r t i r do sangue e dos teci dos) , - 7 - 35 1 5 10 > 15

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de danos nos tecidos que causem a libertação de substâncias, (por exemplo fabrina e DNA) que provoquem o espessamento do muco, ou de desidratação do muco provocada pela reabsorção de água (ou por qualquer combinação destas causas). Tipicamente, nesta invenção o regime de dosagem consiste na administração de PPA uma a quatro vezes por dia. De preferência, o PPA deve ser administrado duas a quatro vezes por dia. Os regimes de tratamento devem manter-se pelo periodo de duração da sinusite ou da otite média. O PPA é, de preferência, administrado oralmente. Para seres humanos (com um peso, de aproximadamente, 70Kg), são aceitáveis doses individuais de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de PPA. Preferem-se doses de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg. Uma "quantidade segura e eficaz" de PPA é a quantidade capaz de induzir a secreção de muco num ser humano com sinusite ou otite média caracterizados pela retenção de muco espesso e de secreções respiratórias, sem efeitos secundários adversos (tais como toxidade, irritação, ou resposta alérgica), mantendo uma razoável relação de beneficio/risco, quando usada de acordo com esta invenção. Es^a^qu^m'li da de segura e eficaz varia, obviamente, com factores tais como a duração do tratamento , a natureza de qualquer eventual terapia simultânea, a forma especifica da dosagem utilizada, o agente transportador utilizado, e o regime de dosagem desejado para a composição. Para os efeitos desta memória descritiva, a frase "induzir secreção de muco" significa tanto (a) produzir um aumento na quantidade de muco segregado por uma pessoa que esteja, no momento, a segregar muco, como (b) causar uma secreção de muco por uma pessoa que, no momento, não o segregue. Composições A presente invenção respeita também a composições orais para induzir a secreção de muco das vias respiratórias superiores, consistindo, essencialmente, ems - 8 - 35 1 5 10 15 63474 Case N544 e

a) uma quantidade segura e eficaz de 1<~)- norfedrina;

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 ) 25 30 b) uma base excipiente farmaceuticamente aceitável . Estas composições podem conter, adicionalmente, um segundo composto opcional seleccionado de entre as seguintes classes de compostos: drogas analgésicas não narcóticas e não esterdides , drogas analgésicas não narcóticas e anti-inflamatdrias não esteroides, antibacterianas, antihistamínicos, antitússicas ou expectorantes e suas combinações. As drogas analgésicas não-narcóticas e não esterdides úteis incluem, mas não estão limitadas a, acetaminofene. As drogas analgésicas não-narcdticas e anti-inflamatdrias não esterdides úteis incluem mas não estão limitadas, às seguintes: aspirina, fenacifina, indometacina, sulindace, zomepirace, tolmefine de sódio, ácido mefenâmico, meclofenamato de sódio, diflunisal, flufenisal, piroxicane, sudoxicane, isoxicane, ibuprofene, naproxene, benoxaprofene, flurbiprofene, penoprofene, penbufene, cetoprofene, indoprofene, pirprofene, carprofene, oxaprozine, pranoprofene, miroprofene, tioxaprofene,, suprofene, alminoprofene, ácido tiaprofénico, fluprofene, ácido bluclóxico, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. As drogas analgésicas não- narcóticas e anti-inflamatdrias não esterdides preferenciais são aspirina, ibuprofene e naproxene. Os agentes antibacterianos úteis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: cefaclor, cefadroxil, cefuroxime, axetil, cefalexine, cefradine, cefixine, daloxato de cefcanel, cefteram pivoxil, cefpodoxine,ampici1ina,amoxici1ina, bacampici1ina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, oxacilina, penicilina, nafcilina, lorcarbocefe, amoxicilina + ácido clavulánico, ácido nalidíxico, cinoxacine, ácido oxolínico, - 9 - 35

63474 Case N544 ofloxacine, eritromicina, sulfisoxazole, trimetoprim, antibacterianos ácido pipemédico, pefloxacine, ciprofloxacine, eno;;acine, temafloxacine, tosufloxacine, amifloxacine, lomefloxacine, fleroxacine, irlaxacine, rufloxacine, sulfametiazole, sulfametoxazole, tetraciclina, oxítetraciclina, doxiciclina, trimetoprim/sulfametoxazole. Os agentes preferenciais incluem: cefaclor, amoxicilina, amoxicilina + ácido clavulânico, cefixime, ciprofloxacine, trimetroprim/sulfametoxazole.

Os anti-histarrií ni cos úteis incluem mas não estão limitados aos seguintes; clorofeniramina, bromofeniramina, dexclorofeniramina, dexbromofeniramina, tripolidina, difenidramina, doxilamina, tripelenamina, ciproheptadina, carbinoxarrdna, bromodifenidramina, fenindamina, pirilamina, azatadine, terfenadine, astemizole, loratadine, acrivastine, cetirizine, azalastine, evastine, levocabastine, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os antihistamínicos preferidos incluem; clorofeniramina, difenidramina, fenindamina,pi ri lamina, terfenadine, astemizole, loratadine, acrivastine, cetirizine e azalastine.

Os antitdssicos úteis incluem, mas não estão limitados aos seguintes: dextrometorfane, codeine, hidrato de terfine e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os antitússicos preferidos incluem: dextrometorfane e codeine.

Para os efeitos da presente memória descritiva, o termo "expectorante" não se refere a 1(-)-norefedrina, d(+)-norefedrina, 1(-)-norpseudoefedrina ou d(+)-norpseudoefedrina. Entre os expectorantes úteis podem-se enumerar, sem constituir limitação, os seguintes: guaifenesine, guaicolsulfonato de potássio, iodeto de potássio, citrato de potássio, glicerol iodado, aceti1cisteina, carboximeti1cisteina, ambroxol, sobrerol, - 10 - 10 15

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2t.MÍL1S9t e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os expectorantes preferidos incluem: guaifenesine, carboximeti1cisteina, glicerol iodado, aceti1cisteina, ambroxol e sobrerol. As composiçSes desta invenção são, de preferência, apresentadas sob a forma de dosagem unitária. Para os efeitos desta memória descritiva, a expresão "forma de dosagem unitária" significa uma composição desta invenção contendo uma quantidade de 1(-)-norefedrina que é adequada para a administração a seres humanos numa dose única, conforme a boa pratica médica. As misturas racémicas de dl-norefedrina ou dl-norpseudoefedrina (quer na forma de bases livres, quer de sais de hidrocloreto) podem ser separadas por cristalização fraccionada, tirando partido das suas diferentes solubilidades. Os seguintes pontos de fusão (p.f.) foram apresentados para os racematos purificados (Hoover, F.W., & Hass, H.B., "Synthesis of 2-amino-l-phenil-l-propanol and it's Methylated Derivatives", J.Org.Chem., Vol. 12, páginas 306-509 (1947)).

Dl-Norefedrina 0 o Base Livre p.f.104-105 C sal de HCSl· p.f.192°C

Dl-Noroseudoefedrina p.f. 71°C p.f. 169°C

Cada mistura racémica pode ser transformada nos enantiómeros correspondentes por conversão das aminas em sais de ácido tartárico opticamente puro (Kalm, M.J., " 3-imidomethyloxazolidines " , J.Qrq.Chem., 30

Vol. 25 , páginas 1929-1937 (1960) ). Estes sais são diastereoisómeros que podem ser separados por cristalização fraccionada, e as aminas podem ser renegeradas por tratamento com bases. 0 esquema, apresentado na figura seguinte sumariza o método de resolução, usando o racemato de dl-norefedrina como exemplo. A separação das misturas - 11 - 35

63474 Case N544 racémicas de dl-norefedrina ou dl-norpseudoefedrina é

Lasagna, em por descrita com mais detalhe Phenylpropanolamine - A Review, pag. 30, (1980), aqui incorporado por referência. 0 seguinte esquema descreve a resolução da dl-norefedrina nos enantidmeros correspondentes.

dl-norefedrina p.f. 104* C 10

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 15 20 ácido d-tartárico em metanol

Sal d-norefedrina-d-bitartrato sal 1-noref edrina-dHbitartrato cristaliza

NaOH d-norefedrina

D p.f. 5H C + 14,0* permanece em solução

NaOH

1-norefedrina p.f. 50*0 oC = -14,5° D 25 A forma de dosagem unitária contém, tipicamente, de 10 mg a 100 mg de 1 (-)-norefedrina. De preferência, a forma de dosagem unitária e de 10 mg a 50 mg de 1<-)~norefedrina. 30

As composiçães desta invenção podem encontrar-se sob várias formas. Podem utilizai—se várias bases e>íci pientes f armaceuti camente aceitáveis e bem conhecidas no meio. Estas bases encipientes incluem, mas não estão limitados a enchimentos sdlidos ou líquidos diluentes, co-solventes, agentes tensio-activos e substâncias encapsuladoras. A quantidade de base excipiente empregue 12 - 35 10 15

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conj untamente com 1(-)-norefedrina é suficiente para originar uma quantidade prática de substância para administração em doses unitárias de 1( -)-norefedrina. As técnicas e composições para produzir formas de dosagem úteis aos processos desta invenção são descritas nos seguintes documentos, aqui incorporados para referência; 7 Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 e 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979)? Lieberman et al., Pharmaceutical Dosaoe Formsa Tablets (1981); e Ansel, Introduction to Pharmaceutical

Dosaqe Forms, Hâ edição (1976). A 1(“)~narefedrina pode ser administrada sob uma forma de dosagem de libertação imediata, tal como um liquido, uma cápsula ou um comprimido, usando, uma base excipiente, ou pode ser incorporado numa base excipiente polimêrica de modo a originar uma forma de dosagem de actuação prolongada . De preferência, a base excipiente ou a base exci piente polimêri ca constituem pelo menos 507. em peso da forma de dosagem. Um liquido preferencial de libertação imediata é constituído por! a) 1(-)-narefedrina num teor de cerca de 0,5 a 50%; e b) um ingrediente activo opcional, seleccionado de entre o grupo constituído por drogas analgésicas não narcóticas anti-inflamatdrias não esterdides, drogas analgésicas não-narcóticas e não esterdides, antibacterianas, analgésicos, expectorantes, anti-histamínicos, anti-tússicos, e suas combinações, num teor de e 0% a 50% , c) um d) um e) um 5%; e f) um 5%; e *3> um f) um agente tensio-activo, num teor de cerca de 0,1% a g) um conservante, num teor de cerca de 0,004% a 1%; e 13 - 35 1 63474 Case N544 h) um agente adoçante, num teor de

5 10 invenção estão 207.? e i) um agente aromatizante, num teor de cerca de 0,001% a 2%, e j> tintas ou pigmentos farmaceuticos que podem ser usados em teores de cerca de 0,005% - 2,0%? e k) um agente modificador da viscosidade num teorde ceerca. 2% acerca- de 15% <todas as percentagens são em peso da composição)« 0 solvente preferencial é a água.

Agentes aromatizantes úteis a esta descritos no seguinte documento, aqui incorporado para referéncia;Reminqton's Fharmaceutical

Sciences, 16ã Edição, Mack Publishing Company, 1980, paginas de 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20 1230-1239. Tintas ou pigmentos úteis a esta invenção estão descritos no seguinte documento, aqui incorporado para referencia! Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 81-90, 1986, da "American Pharmaceutical Association" e da "Pharmaceutical Society of Great Britain". Os co-solventes preferidos são os etanol, sorbitol glicerina , propileno glicol e polietileno gli col. > 25 30

Os sistemas tampão preferidos incluemo bdrico, carbdnico, fosfdrico, succínico, málico, tartárico, cítrico, acético, benzoico, láctico, glicérico, glucdnico, glutárico e glutâmico. São particularmente preferidos os sistemas fosfdrico, tartárico e cítrico.

Os agentes tensio-activos preferidos incluem estéres de ácido gordo pol io;;ieti leno sorbitane, éteres polionietileno, monoalquilo, monoésteres de sucrose e estéres e éteres de lanolina.

Os agentes conservantes preferidos são fenol, alquil estéres de ácido parahidroxibenzoico, ácido o-*fenil fenol benzoico e seus sais, ácido bdrico e seus sais, - 14 - 35 5 10 15

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2l.ljm.1991 ácido sdrbico e seus sais, clorobei>tanol, álcool benzilico, timerosol, acetato e nitrato feniImercúrico, nitromersol bensalcdnio cloreto, cetilpiridinio cloreto, metilparabene e propil parabene. São particularmente preferidos os sais de ácido benzoico, cetilpiridinio cloreto, metil parabene e propil parabene.

Os adoçantes preferidos incluem a sucrose, glucose, sacarina e aspartame. São particularmente preferidos a sucrose e a sacarina» Os agentes modificadores de viscosidade preferidos incluem meti 1 celulose, carboKimetilcelulose de sddio, hidroxipropiImeti1 celulose, carbomer, povidona, acácia, goma de guar, goma cantina e tragacante. São particularmente preferidas as meti 1 celulose, goma xantina goma de guar, povidona e carboximeti1 celulose de sddio. Uma cápsula preferencial para libertação imediata é constituída por: a) 1 (-)-norefedrina, num teor de cerca de 2% a cerca de 307.; e b) um, agente activo opcional seleccionado de entre o grupo constituído por drogas analgésicas não narcdticas anti-inflamatdria s não esterdides, drogas analgésicas não narcdticas e não esterdides, antibacterianos, análgésicos, expectorantes, anti-histamínicas, anti-tdssicos, e suas combinaçães, num teor de cerca de 07. a 50% ; e c) um agente de enchimento em teores de cerca de 207. e cerca de 70% ? e d) um agente desintegrante em teores de cerca de 0,1% a cerca de 3%; e e) um agente lubrificante, em teores de cerca de 0,5 a cerca de 6%.

Um comprimido de libertação imediata é formulado, de preferencia, numa base excipiente que contém um ou mais dos componentes acima listados para a formulação da cápsula, além dos seguintes componentes: 15 - 1 10 15

Mod. 71-10000 ex.-89/07 20 25 30 63474 Case N544

f) um agente ligante , num teor de cerca de 1,0% a cerca de 10%; e g) tintas ou pigmentos farmacêuticos, que podem ser usados em teores de cerca de 0,05%-2,0% (todas as percentagens são em peso da forma de dosagem), Tintas ou pigmentos dteis a esta invenção são descritos no seguinte documento, aqui incorporado para referência; Handbook of Pharmaceutical Excipients, páginas 81-90, 1986, das “American Pharmaceutical Association” "Pharmaceutical Society of Great Britain".

Os agentes de enchimento preferidos incluem o sulfato de cálcio, açúcar compressível, fosfato de cálcio dibásico, amido, celulose microcristalina, lactosa, sucrose e manitol. São particularmente preferidas a lactose, a celulose microcristalina e o açúcar compressível, Os agentes desintegrantes preferidos incluem glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido, celulose microscristalina, ácido algínico, polisacarídeos de soja, e carboximeti1 celulose de sódio. São particularmente preferidos o glicolato de amido de sódio, a crospovidona e a croscarmelose de sódio. Os agentes ligantes preferidos incluem meti1ce1ulose, carboximeti1 celulose de sódio, hidroxipropiImeti1 celulose, etil celulose, acácia, gelatina, sucrose, polivinilpirrolidona, e goma de guar. São particularmen.te preferidas a polivinilpirrolidona, meti 1 celulose e hidroxipropilmetil celulose. Os agentes lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, acido esteárico, óleos vegetais hidrogenados, glicerol palmitoestearato, lauril sulfato de sódio, polietileno glicol, e talco. São particularmente preferidos os estearato de magnésio, estearato de sinco e lauril sulfato de sódio. 16 - 35 i 5 10 15

Mod. 71-10000 ex. -89/07 20 25 30 63474 Case N544 \ 21-MAUSil

Uma dosagem preferência, constituída pors (a) 1Í-)-norefedrina, num de acção prolongada teor de cerca de 2% a 5, de cerca de 207.; (b) um ingrediente activo opcional, seleccionado de entre o grupo constituído por drogas analgésicas não narcéticas anti-inflamatdrias não esterdides, drogas analgésicas não narcdticas não esterdides, antibacterianas, expectorantes, anti-histamí ni cos, anti-tdssicos, e suas combinaçtfes , num teor de 0% a 20%; e (c) um material polimérico, num teor de cerca de 10% a 40%; e (d) um lubrificante, num teor de cerca de 0,1% a cerca de 6%; e <e) um agente de enchimento, num teor de cerca de 20% a cerca de 70%; e (f) tintas ou pigmentos farmacêuticos, que podem ser usados em teores de cerca de 0,05% a cerca de 2% (todas as percentagens são em peso da forma de dosagem). De preferência, o material polimérico é seleccionado de entre o grupo constituído pors éteres de celulose(tais como meti 1 celulose,hidroxipropilmeti1 celulose, hidroxipropi1 celulose, e carboximetilcelulose de sddio), polivini1 pirrolidona, misturas de gomas hidrofí1icas naturais ( tais como goma guar, goma karav^ãí, goma tragacante, e goma xantina), polímeros sintéticos hidrofílicos (tais como o carbomer) e suas misturas. São preferidas a hidroxipropilmetilcelulose e misturas de dois ou mais éteres de celulose seleccionados de entre o grupo constituído por metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropiImeti1 celulose, e carboximeti1 celulose de sddio, e suas misturas. São particularmente preferidos a hidroxipropilmetilcelulose e o carbomer. Os lubrificantes, agentes de enchimento, 35 - 17 - 63474 Case N544

2 /

Ingrediente 1 tintas e pigmentos são idênticos aos previamente descritos relativamente a formas de dosagem .de/libertaçao iteediata.

Os seguintes exemplos não limitativas ilustram as composições e as utilizadas da presente 5 invenção.

Exemplo I

Uma composição para comprimidos de libertação imediata de acordo com a presente invenção, é feita a partir dos seguintes componentess

Por comprimido Percentagem em Peso 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20

1 <~-)--naref edrina hidrocloreto 37,5 mg 22,0 Terfenadina 30,0 mg 17,6 Lactose 65,0 mg 38,1 Hidroxipropilmetilcelulose 15,0 mg 8,8 Croscarmelose de sódio 5,0 mg 2,9 Tal co 10,0 mg 5,9 óleo de castor hidrogenado 8,0 mg 4,7 170,5 «»g 0 comprimido é feito através da granulação a húmido dos 1(-)-norefedrina hidrocloreto, terfenadina e lactose com uma solução de hidroxipropilmetilcelulose. 0 granulado é seco , devidamente dimensionado e os restantes ingredientes são mi sturados a seco, sequencialmente, sendo posteriormente comprimidos de 30 modo a originar comprimidos.

Exemplo II

Uma composição para comprimidos de libertação imediata, de acordo com a presente invenção, é constituída pelos seguintes componentes; 18 - 35

63474 Case N544

Inaredientes Por Comprimido Percentaaem em Peso 1<->-narefedrinahidrocloreto 37,5 mg 8,9 Ibuprofene 200,0 mg 47,3 Maleato de clorofeniramina S,0 mg 1,9 Dextrometorfane hidrobrometo 30,0 mg 7,1 Gelatina 7,0 mg 1,7 Celulose microcristalina 100,0 mg 23,7 4cido esteárico 15,0 mg 3,5 polietileno glicol 15,0 mg 3,5 Estearato de cálcio 10.0 mg 2,4 422,5 mg

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 0 comprimido é feito por granulação a húmido dos 1 (“J-noref edrina hidrocloreto, ibuprofene, maleato de clorofeniramina e dextrometorfane hidrobrometo com uma solução de gelatina • 0 granulado é seco, devidamente dimensionado O fci X restantes ingredientes são sequencialmente misturados a seco, sendo pósteriormente 20 sujeitos a compressão numa prensa de comprimidos para originar os comprimidos. Exemolo III Uma composição para cápsulas de libertação imediata, de acordo com a presente invenção, é 25 constituída pelos seguintes componentess Ingredientes Por Cápsula Percentagem por Peso Π -·) --no r e fedriPa 25 mg 19,5 30 Lactose 75 mg 58,6 Celulose microcristalina 25 mg 19,5 Estearato de magnésio 2 mg 1,6 Pigmento amarelo » „ FD & C Yellow # 6 Lake 1 mg 0,8 35 128 mg - 19

Ingredientes 10

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 63474 Case N544

Os ingredientes são peneirados, misturados a seco sequêncialmente e encapsulados num enchedor de cápsulas automático.

Exemplo IV

Uma composição para comprimidos de libertação imediata, de acordo com a presente invenção, é constituída pelos seguintes componentess

Por Comprimido Percentagem em Peso 1<~)-norefedrina 30 mg 15,8 Fosfato de cál ci odibasico 125 mg 65,8 Crospovidona 5 mg 2,6 Celulose microcristalina 25 mg 13,2 15 Estearato de zinco 5 mg 2,6 190 mg 20 misturados a seco numa prensa de comprimidos.

Os ingredientes são peneirados, sequencialmente e, sujeitos a compressão comprimidos, de modo a originar os

Exemplo V

Uma composição para comprimido mastigáveis, de libertação imediata, de acordo com a presente invenção, è constituída pelos seguintes componentes:

Ingredientes

Por Comprimido Percentagem em Peso 30 1(“>-norefedrina Sucrose(granular > Hanitol(granular) Garboximetilcelulose 37,5 mg 300.0 mg 300.0 mg de sddio 10,0 mg 5,7 45.3 45.3 1,5 - 20 - 35

I

1,3 6.0 mg 9.0 mg 662,5 mg

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 63474 Case N544 1 Lauril sulfato de sddio Ácido esteárico

Os ingredientes são peneirados, misturados a seco sequencialmente e sujeitos a compressão numa prensa de comprimidos para produzir os comprimidos.

Exemplo VI

Uma composição para dosagem de actuação prolongada, de acordo com a presente invenção, é constituída pelos seguintes componentes!

Ingredientes Por Dose Unitária Percentaqem 1(-)-norefedrina 50,0 mg 11,6 Açúcar compressível 250,0 mg 57,8 Carbo ue r 100,0 mg 23, 1 Ácido esteárico 20,0 mg 4,6 Estearato de zinco 6,0 mg 1,4 Pigmento azul "FD & C Blue #2 Lake" 6,5 mg 1,! 432,5 mg

30 A 1(-)-norefedrina, o açúcar compressí vel, o carbomer,o. ácido esteárico e o pigmento azul "FD & C Blue #2 Lake" são compactados em rolos e divididos em porçães de tamanho adequado, sendo então misturado a seco o estearato de zinco. Comprime-se a mistura numa prensa de comprimidos. Obtendo-se assim os comprimidos.

Exemplo VII

Uma composição para dosagem de actuação prolongada, de acordo com a presente invenção é constituída pelos seguintes componentess - 21 - 35 10

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 63474 Case N544

Ingrediente

Por Dose Unitária Percentagem em Peso 1(-)-norefedrina 50 mg 10,5 Hidroxipropilmetil celulose 175 mg 36,8 Lactose 225 mg 47,4 Talco *15 mg 3,2 Estearato de magnésio 10 mg 2,1 475 mg

A lactose ter co são da

1(-)-norefedrina húmido com hidroxipropilmetilcelulose, sendo em seguida secas e postas no tamanho adequado» Os restantes ingredientes são misturados a seco de um modo sequencial» seguindo-se a compressão numa prensa de comprimidos. Exemplo VIII granuladas.èm meio a um 15 Uma composição para dosagem de actuação prolongada, de acordo com a presente invensão, é constituída pelos seguintes componentes s 20 Ingrediente Por Dose Unitária Percentagem em Peso 1(-)-norefedrina 40 mg 7,3 25 Hidroxipropilcelulose 150 mg 27,1 Sucrose 225 mg 40,7 Fosfato de cdlcio dibásico 100 mg 18,1 Lauril sulfato de sódio 15 mg 2,7 óleo de castor hidrogenado 15 mg 2,7 30 Pigmento azul “FD & C Blue#2" 8 mg 1,4 553 mg

Todos os ingredientes são postos no tamanho adequado, misturados a seco de um modo sequencial e - 22 - 35 1 63474 Case N544 sujeitos a compressão numa prensa de comprimidos para se obterem os comprimidos.

Exemplo IX 5

Uma composição para dosagem líquida de libertação imediata, de acordo com a presente invenção, é constituída pelos seguintes componentes5

Ingrediente Por litro Percentagem < peso/volume > 10

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 ) i 15 20 25 Água purificada 1(~)norefedrina Ácido cítrico, anidro Benzoato de sódio Cloreto de sddio Sacarina de sddio Sucrose Solução de sorbitol Glicerina Aroma misto de fruta (natural e artificial) Amarelo "FD & C Yellow n2 6" Água purificada quanto baste (q.b.) para 1 litro 400,0 9 — 2,0 9 0,2 1,2 9 0,12 1,2 9 0,12 5,3 9 0,53 2,5 9 0,25 120,0 '3 12,0 450,0 9 45,0 60,0 9 6,0 8,0 '3 0,8 . 0,1 9 0,01 A água purificada é aquecida, dissolvendo-se a 1(-)-norefedrina, o ácido cítrico anidro, o benzoato de sddio, o cloreto de sddio, a sacarina de sddio, a sucrose, e o pigmento amarelo "FD & C Yellow nS 6". A solução é arrefecida e a solução de sorbitol, a glicerina, o aroma misto de fruta e uma quantidade suficiente de água purificada são adicionados para perfazer um litro da composição líquida de libertação imediata.

Uma colher de chá cheia (5 cc) contém 10 mg de 1(-)norefedrina. - 23 - 30 10 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 63474 Case N544

Exemplo X Uma composição para dosagem de libertação imediata para uso de acordo com a presente invenção é constituída pelos seguintes componentess

Ingredientes

Por comprimido

Percentagem em peso (Mistura racémica de d( + )-~norefedrina e l(~)norefedrina)HCl 37,5 mg 9, ,9 Celulose microcristalina 100,0 mg 26, ,5 Açúcar compressível 200,0 mg 53, ,0 Glicolato de amido de sódio 10,0 mg 2, r 6 Acido Esteárico 15,0 mg 4, -0 Talco 15,0 mg 4, ,0 377,5 mg

Todos os ingredientes são postos no tamanho adequado, misturados a seco e sujeitos a compressão numa prensa de comprimidos, de modo a originar os comprimidos. Exemplo XI Uma composição para libertação de acção prolongada para uso de dosagem de acordo com a presente i nvenção é constituída pelos seguintes ingredientes: Ingrediente Guaifenesina

Por comprimido

Percentagem em Peso 400 mg 51,3 (cont.) - 24 - 35 63474 Case N544

(cont.) 1 (Mistura racémica de d( + >- ~norefedrina e l(-)-nore~ fedri na)HCL 75 mg 9,6 Carboirter 117 mg 13,0 Pigmento azul "FD & C Blue # 1 A1uminum Lake) 3 mg 0,4 Açúcar compressível 139 mg 17,8 Ácido esteárico 40 mg 5,1 Estearato de zinco 6 mg 0,8 780 mg 15

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 20 25 30 A guaifenesina, a (mistura racémica de d(+)-norefedrina e 1 (™>-norefedrina) HCL, o carbomer, o pigmento e o ácido esteárico são compactados por rolos e postos no tamanho adequado. O açdcar compressível e o estearato de zinco sáo adicionados, sendo a mistura então comprimida numa prensa de comprimidos para se obterem os comprimidos. Exemplo XII A uma mulher de trinta e cinco anos de idade afectada por sinusite caracterizada por congestionamento das vias respirattírias superiores e retenção de muco espesso e outras secreçães respiratdrias espessas, é administrado um comprimido formulado conforme Exemplo X, quatro vezes por dia. A administ ração do comprimido acima referido tem como resultado o descongestionamento e a drenagem do muco e das secreçães respi ratdrias. Exemplo XIII A um homem de vinte e cinco anos de idade atingido por sinusite caracterizada pela retenção de muco espesso e de outras secreçSes respiratdrias espessas dá-se um comprimido formulado conforme o Exemplo X, quatro vezes por dia. A administração do comprimido acima referido 25 - 35 1 5 10Ji 15

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 20

30 63474 Case N544

tem como resultado a drenagem do muco e das outras secreções respiratórias. Exemplo XIV A uma criança de dez anos de idade atingida por otite média caracterizada pela congestão do tubo de Eustáquio e pela retenção de secreçães respiratórias espessas» especialmente muco espesso, é administrada uma cápsula formulada conforme o Exemplo III, quatro vezes por dia. A administração da cápsula acima referida tem como resultado a drenagem do muco e das outras secreçães respi ratórias. Exemplo XV A um homem de quarenta e três anos de idade atingido por sinusite caracterizada pela retenção de secreçães respiratórias espessas» especialmente muco espesso, é administrado um comprimido formulado conforme o Exemplo V, três vezes ao dia. A administração do comprimido acima referido tem como resultado a drenagem do muco e das outra secreçães respiratórias. Exemplo XVI A um homem de trinta e sete anos de idade, sofrendo de tosse persistente, pingo pós-nasal e retenção na de muco nasal e sinusítico espesso e de outras secreçães respiratórias, administra-se, oralmente, um comprimido formulado conforme o Exemplo VI, duas vezes por dia. A administração do comprimido acima referido tem como resultado a supressão da tosse persistente e a drenagem do muco e das outras secreçães respiratórias retidas.

Exemplo XVII A um homem de quarenta e quatro anos de idade sofrendo de congestão nasal e sinusitica e de retenção de muco espesso e de outras secreçães respiratórias, administra-se, oralmente, um comprimido de 75 mg de uma composição contendo l(-) - norefedrina e guaifenesina» duas - 26 - 35

Claims

63474 Case N544 vezes por dia» A administração do comprimido acima referido tem como resultado o descongestionamento nasal e sinusitico e a drenagem do muco e das outras secreções respiratórias retidas.
Exemplo XVIII A uma criança de três anos de idade atingida por otite média caracterizada pela congestão do tubo de Eustáquio e pela retenção de secreçftes respiratórias espessas» especialmente muco espesso, administra-se meia colher de chá da formulação do Exemplo IX,quatro vezes por dia» A administração do líquido acima referido tem como resultado a drenagem do muco e das outras secreçães respi ratórias. = REIVINDICAÇQES = Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

11 - Processo para a preparação de uma composição oral para combater a sinusite ou otite média caracterizado por se misturar uma quantidade eficaz e segura de 1(—) norefedrina e um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

21 - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por a 1 (-)-noref edrinaestár presente num /nível compreendido entre cerca de 27. e 307..

31 - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por a composição oral conter adicionalmente um composto seleccionado do grupo que consiste em medicamentos não esteróides, analgésicos não narcóticos, medicamentos anti-inflamatórios, não esteroides, analgésicos não narcóticos, espectorantes, anti-histaminas, anti-tosse, anti-bactérias e combinaçães correspondentes.

41 - Processo de acordo com a reivin dicação 3, caracterizado por o medicamento anti-inf lamatório, não esteroide, analgésico, não narcótico ser seleccional do grupo que consiste em aspirina, ibuprofen e naproxen. - 27 - 35 * * 10 15 Mod. 71-10000 ex. - 89/07 J 25 30

63474 Case N544 5â - Processo de acordo corri a reivindicação 3, caracterizado por o medicamento não esteroide analgésico não narcdtico ser acetaminofen. 6ã - Processo de acordo com a reinvin-dicação 3, caracterizado por o medicamento anti-bactéria ser seleccionado do grupo que consiste em cefaclor, amoxicilina, amoxicilina e ácido clavulânico, cefixime, ciprofloxacin e trimetoprim/sulfametaxazol. 7ã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o medicamento antitosse ser seleccionado do grupo que consiste em dextrometorfan e codeina. 8§ -Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o medicamento anti-histamina ser seleccionado do grupo que consiste em clorfeniramina, terfenadina, defenidramina, fenindamina, pirilamina, astemizol, loratadina, acrivastina, cetirizina e azalastina. 9ã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o medicamento expectorante ser seleccionado do grupo que consiste em guaifenesin, carboxi-metilcisteína, glicerol iodado, acetilcisteína, ambroxol e sobrerol. 10â - Processo de acordo com a reinvin-dicação 2, para a preparação de uma forma imediata de libertação da dose caracterizado por o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico compreender: (a) um enchimento a um nível compreendido entre 207. e 70% ? e (b) um desintegrante a um nível compreendido entre 0,1 7. e 37. ; e <c) um lubrificante a um nível compreendido entre 0,5 7. e 6 7..

111 - Processo de acordo com a reinvin-dicação 10, caracterizado por o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico compreender adicionalmente: - 28 - 35 63474 Case N544 (a) um ligante a um nível compreendido entre 1,0 7. e 10 7.; e (b) corantes ou pigmentos farmacêuticos a níveis compreendidos entre 0,05 7- e 2 %.

121 - Processo de acordo com a reinvin-dicação 2 para a preparação de uma forma de libertação controlada de dose caracterizado por o excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico compreender; <a> um polímero material a um nível compreendido a 10 7. e 40 7.? e <b> um lubrificante a umνnível compreendido entre 0,1 7. e 6 7.; e (c) um enchimento a um nível compreendido entre 20 7. e 70 %p e <d> corantes ou pigmentos farmacêuticos a um nível compreendido entre 0,05 e 2 7.. Declaro que se entrelinhou as palavras "especifica, apenas" Lisboa, 21.MAI.199i por NORWICH EATON PHARMACEUTICALS, INC. /Ό AGENTE OFICIAL

«ASCO MARQUES L«f€ Afente 0|icl·! d» Propriedade Industriei C*ftòrl· · Are* d· ConceiÇ*·.
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