JP2008013542A

JP2008013542A - 去痰又は気道杯細胞過形成抑制のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2008013542A
Application number: JP2007138744A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2008-01-24

Abstract

【課題】去痰又は杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、去痰又は気道の杯細胞形成抑制のための医薬組成物に関する。

正常な気道の表面の多くは線毛上皮細胞で被われており、その中に気道粘液を産生する杯細胞が散在し、気道分泌液と線毛との協調作用により異物を排除している。しかし、気道分泌が亢進すると、気道内にそれらが貯留し、細菌増殖の温床となるため、気道感染を反復したり気道閉塞をきたしたりすることが知られている。また、喫煙、種々の大気汚染物質又はアレルゲンの吸入、気道感染等で、気道分泌亢進のみならず杯細胞の過形成等が惹起され、これが長引くと急性呼吸器疾患から慢性難治性呼吸器疾患へ移行してしまう恐れがある（以上、例えば、非特許文献１参照）。

このような悪循環を防ぐためには、急性期における通常の去痰剤による治療のみならず杯細胞過形成を抑制するための対処も必要である。

一方、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）の１種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であり、そのために同種薬剤の主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高く（例えば、非特許文献２参照）、比較的即効性もあることが知られており（例えば、非特許文献３参照）、本邦では、急性上気道炎における解熱・鎮痛の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献４参照）。

ロキソプロフェンの杯細胞に対する作用は知られていないが、同じＮＳＡＩＤのイブプロフェンやアセトアミノフェンでは杯細胞の過形成を抑制する効果は無いか、逆に過形成を促進する結果が報告されている（特許文献２参照）ことから、ロキソプロフェンナトリウム単独では杯細胞がわずかながら増加することが示唆される。

塩酸アンブロキソールは、気道潤滑型の去痰剤として知られており、医療用薬では急性及び慢性気管支炎や気管支喘息等の去痰の効能・効果を有する（例えば、非特許文献４参照）。また、ラットへのリポポリサッカライド（以下、ＬＰＳと称す）暴露による気道杯細胞過形成に対し、極端に高用量の塩酸アンブロキソール１００ｍｇ／Ｋｇを、暴露前３０分、暴露後１日及び２日の３日間経口投与しても抑制されなかった結果（非特許文献５のFig.6参照）と、同１００ｍｇ／Ｋｇを暴露後４日目から１０日目まで経口投与して有意に抑制されたという結果（非特許文献６のFig.2参照）がこれまでに報告されている。

一方、塩酸ブロムヘキシンは、気道粘液溶解型の去痰剤として知られており、医療用薬では急性及び慢性気管支炎等の去痰の効能・効果を有する（例えば、非特許文献４参照）。また、ラットへのＬＰＳ暴露による気道杯細胞過形成に対し、極端に高用量の塩酸ブロムヘキシン１００ｍｇ／日を、暴露前３０分、暴露後１日及び２日の３日間経口投与して抑制された結果（非特許文献５のFig.6参照）が報告されている。

これまでに、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンの併用例としては、以下のものが開示されている。
（１）ロキソプロフェンナトリウムと塩酸ブロムヘキシンを併用すると、カラゲニン誘発性の足浮腫を顕著に抑制した（特許文献２参照）。
（２）ロキソプロフェンナトリウムに、塩酸ブロムヘキシン又は塩酸アンブロキソール併用すると、カプサイシン誘発性咳嗽を顕著に抑制した（特許文献３参照）。

しかし、上記、（１）乃至（２）の結果は、気道杯細胞過形成抑制作用を示唆するものではなく、去痰作用を直接示唆するものでもないことは明らかである。

国際公開第2002/096406号パンフレット特開2000-143505号公報特開2001-172175号公報医薬ジャーナル、第38巻、第12号、2002、p.121-126 薬理と治療、Vol.16、No.2、1988、p.611-619 クリニカ、Vol.31、No.1、2004、p.38-41 日本医薬品集、医療薬 2006年版、じほう、2005 Environmental Toxicology and Pharmacology, Vol.5, 1998, p.173-178 応用薬理、Vol.67、No.1/2、2004、p.299-306

本発明者は、杯細胞過形成抑制作用を有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、意外にも、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンとを含有する医薬組成物に、優れた杯細胞過形成抑制作用が発現することを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、（１）ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物であり、好適には、
（２）ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウムである（１）に記載の医薬組成物、
（３）アンブロキソールが、塩酸アンブロキソールである（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）ブロムヘキシンが、塩酸ブロムヘキシンである（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とが同一の医薬組成物中に含有する配合剤である（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とからなるキットである（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを同一の医薬組成物中に含有する（１）乃至（４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法及び
（８）哺乳動物に、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを同時に、順次又は別個に投与し、去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制する方法を提供する。

本発明において、「ロキソプロフェン」とは、ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。

本発明において、「アンブロキソール」とは、アンブロキソール又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、塩酸アンブロキソールである。

本発明において、「ブロムヘキシン」とは、ブロムヘキシン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、塩酸ブロムヘキシンである。

本発明における「塩」とは、本発明の有効成分が、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。

「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。

「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩である。

本発明の有効成分は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があるが、そのような水和物も本発明に使用される。

本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの有効成分を同時に、順次又は別個に投与することが出来る。

本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。

本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。

本発明において「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味し、「予防」とは、病気又は症状の発現の未然に防ぐことを意味する。

本発明において「配合剤」とは、複数の成分が混合された単一の組成物をいう。

本発明において「キット」とは、複数の別個の組成物を一式にして用いるものをいう。

本発明の、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンとを含有する去痰又は杯細胞過形成のための医薬組成物は、喫煙、種々大気汚染物質及びアレルゲン等の吸入や、気道感染等で引き起こされる、杯細胞の過形成を有意に抑制する作用を有し、ひいては去痰作用も有するので有用である。また、本発明の医薬組成物は、感冒等の上気道炎を含む急性気管支炎に伴う鎮咳、去痰等の治療に有用であり、さらに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支拡張症、気管支喘息、肺結核、塵肺症、肺気腫、びまん性汎気管支炎等の慢性気道疾患を含む慢性気管支炎における急性呼吸器感染時の治療にも有用である。

ロキソプロフェンナトリウム、塩酸ブロムヘキシンは日本薬局方XIVに収載されている。

また、塩酸アンブロキソールも既に医薬品として広く販売されており、公知の方法で製造することもできる。

ロキソプロフェンナトリウムの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。

固形製剤の場合において１回投与量中に含有されるロキソプロフェンナトリウムの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。
塩酸アンブロキソールの含有量は、通常、２ｍｇ乃至９０ｍｇであり、好適には、４．５ｍｇ乃至４５ｍｇであり、塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．６ｍｇ乃至２４ｍｇであり、好適には、１．２ｍｇ乃至１２ｍｇである。

液剤の場合において含有されるロキソプロフェンナトリウムの含有量は通常、０．１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、１ｍｇ／ｍＬ乃至１００ｍｇ／ｍＬである。
塩酸アンブロキソールの含有量は、通常、０．０３ｍｇ／ｍＬ乃至４５ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．２ｍｇ．ｍＬ乃至３０ｍｇ／ｍＬであり、塩酸ブロムヘキシンの含有量は、通常、０．００１ｍｇ／ｍＬ乃至１２ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０５ｍｇ／ｍＬ乃至８ｍｇ／ｍＬである。

本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて気管支拡張薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン又は抗アレルギー薬、抗コリン薬、消炎酵素、カフェイン類、ビタミン類、生薬、制酸剤などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

本発明の鎮痛薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。

例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。

上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。

以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分（６錠中、ｍｇ）
（表１）
（１ａ）（１ｂ）（１ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム１８０１８０１８０
塩酸アンブロキソール４５ − １５
塩酸ブロムヘキシン − １２８
ベラドンナ（総）アルカロイド − − ０．２
結晶セルロース１００１００１００
ヒドロキシプロピルセルロース４０４０４０
ステアリン酸マグネシウム１０１０１０
乳糖適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）細粒剤
（１）成分（３包中、ｍｇ）
（表２）
（２ａ）（２ｂ）（２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム１８０１８０１８０
塩酸アンブロキソール４５ − １５
塩酸ブロムヘキシン − １２８
ベラドンナ（総）アルカロイド − − ０．２
結晶セルロース１３０１３０１３０
ヒドロキシプロピルセルロース１００１００１００
ステアリン酸マグネシウム１０１０１０
Ｄ−マンニトール２９０２９０２９０
乳糖適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。

（実施例３）カプセル剤（６カプセル中、ｍｇ）
（１）成分
（表３）
（３ａ）（３ｂ）（３ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム１８０１８０１８０
塩酸アンブロキソール４５ − １５
塩酸ブロムヘキシン − １２８
ベラドンナ（総）アルカロイド − − ０．２
ステアリン酸マグネシウム１０１０１０
ポリソルベート５０５０５０
トウモロコシデンプン１８０２００１９０
乳糖適量適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。

（実施例４）シロップ剤
（１）成分（３０ｍＬ中、ｍｇ）
（表４）
（４ａ）（４ｂ）（４ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム１８０１８０１８０
塩酸アンブロキソール４５ − １５
塩酸ブロムヘキシン − １２８
ベラドンナ（総）アルカロイド − − ０．２
安息香酸ナトリウム２００２００２００
白糖２０００２０００２０００
濃グリセリン３５０３５０３５０
エタノール（９５％）５０５０５０
精製水残部残部残部
――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。

（試験例）杯細胞形成抑制効果試験
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを、塩酸アンブロキソールは（株）ワイ・アイ・シー製のものを、塩酸ブロムヘキシンは（株）三洋化学研究所製のものを使用した。

各被験物質は、試験当日に０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）液を加えて被験薬を調製して投与し、対照群には０．５％ＣＭＣ液を投与した。投与液量はいずれの場合も５ｍＬ／Ｋｇとなるようにした。
（２）動物
Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ雄性ラットの１０週齢を日本チャールズリバー（株）から購入し、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパーケージに５匹ずつ入れ、飼料（マウス・ラット飼育用Ｆ−２、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて約１週間予備飼育した。試験開始日に肉眼で動物の健康状態を観察し良好なことを確認して体重を測定し無作為に１群６匹に群分けして用いた。
（３）方法
ラットにペントバルビタール５０ｍｇ／Ｋｇを腹腔内投与して麻酔させ、仰臥位に固定し、頚部喉頭側皮膚を正中に切開して、気管露出部から確認しながら気管内に挿入し、１％リポポリサッカライド（ＬＰＳ）溶液を１００μＬ投与した。直ちに、気管周囲筋肉と切開部皮膚を縫合して気道粘膜障害動物を作成した。

試験開始日の午前中に被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した後に、上述の方法でＬＰＳ溶液を気管内投与し、その日の１６：００以降に再度被験物質（対象群にはＣＭＣ液）を経口投与した。２日目及び３日目には午前（１１時前後）と午後（１６時前後）の１日２回経口投与した。

４日目に体重を測定した後、ペントバルビタール麻酔下で頚動脈を切断して放血安楽死させてから、喉頭蓋部より肺までの気管を採取し、生理食塩水で洗浄後、１０％中性緩衝ホルマリン液に浸漬し充分に固定した。

充分に固定後、気管を左右主気管支分岐部より上部約１０ｍｍで横断し、さらに上方に６ｍｍ以上の長さで横断し、管状の気管を切り出し観察材料とした。

常法により、管状の気管を縦断して短冊状の薄切気管標本を作製し、これをアルシアン青・ＰＡＳ染色で染色後、６ｍｍ長の範囲内の杯細胞数を顕微鏡下で計測した。なお、１例について２本の短冊状気管組織標本の杯細胞合計数を計測数とした。

杯細胞形成抑制率（％）を次式より求めた。

（式１）
杯細胞形成抑制率（％）＝［１−Ｂ／Ａ］×１００
Ａ：ＣＭＣ投与群の杯細胞数の平均値
Ｂ：被験物質投与群の杯細胞数の平均値
（４）試験結果
得られた杯細胞形成抑制率の結果を表５に示す。なお、各値とも１群６匹乃至７匹の平均値である。

（表５）
被験物質（投与量：ｍｇ／Ｋｇ）杯細胞形成抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ＬｘＮａ（１５）８．２
塩酸アンブロキソール（５）１３．２
ＬｘＮａ（１５）＋塩酸アンブロキソール（５）３６．２
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
塩酸ブロムヘキシン（１）９．０
ＬｘＮａ（１５）＋塩酸ブロムヘキシン（１）１６．６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。

表５中、ＬｘＮａはロキソプロフェンナトリウム・２水和物を示す。

表５より、意外にもロキソプロフェンナトリウム・２水和物に杯細胞過形成抑制作用が発現することが判った。

さらに、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物に、塩酸アンブロキソールを併用した場合には顕著な杯細胞過形成抑制作用が発現すること、また、塩酸ブロムヘキシンを併用した場合にも優れた杯細胞過形成抑制作用がもたらされることが判明した。

Claims

ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを含有する去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制するための医薬組成物。
ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウムである請求項１に記載の医薬組成物。
アンブロキソールが、塩酸アンブロキソールである請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
ブロムヘキシンが、塩酸ブロムヘキシンである請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とが同一の医薬組成物中に含有する配合剤である請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とからなるキットである請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを同一の医薬組成物中に含有する請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
哺乳動物に、ロキソプロフェンと、アンブロキソール又はブロムヘキシンから選ばれる１種又は２種以上とを同時に、順次又は別個に投与し、去痰又は気道の杯細胞過形成を抑制する方法。