PT97479B

PT97479B - Processo de preparacao de {i}benzotieno{2,3(1h,4h)-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT97479B
Application number: PT97479A
Authority: PT
Inventors: Peter Faarup; Anker Steen Jorgensen; Carsten Enggaard Stidsen; Frederik Christian Gronvald; Flemming Elmelund Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1998-08-31
Also published as: DK0526588T3; CS114291A3; DE69101378D1; CA2081201A1; EP0526588A1; AU7773691A; NO924120D0; FI99014B; US5182279A; NO300776B1; DK101290D0; FI99014C; ZA913084B; JPH05507468A; NO924120L; AU640230B2; HU9203325D0; IE911329A1; FI924829L; DE69101378T2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos [1]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(ΙΗ,4H)-diona terapeuticamente activos ou de suas formas tautoméricas e de composições farmacêuticas compreendendo os compostos.

A interacção com a neurotransmissão mediada por ácido glutãmico é considerada uma abordagem útil no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. Assim, antagonistas conhecidos dos aminoácidos excitatórios têm mostrado potentes propriedades anti-epilépticas e relaxantes dos músculos (A. Jones et al., Neurosci. Lett. 55, 321 (1985)) bem como actividade ansiolítica (D.A, Sennett et al., Life Sei. 39, 2355 (1986)).

Tem sido sugerido que a acumulação de aminoácidos excitatórios extracelulares e neurotóxicos, seguida pela hiperestimulação dos neurónios, pode explicar as degenerações neurónicas observadas em doenças neurológicas como a coreia de Huntington, Parkinsonismo, epilepsia, demência senil e deficiências do comportamento mental e motor observadas após situações de isquemia cerebral, anoxia e hipoglicemia (E.G. McGeer et al., Nature, 263, 517 (1976) e R. Simon et al., Science, 226, 850 (1984)).

Os aminoácidos excitatórios exercem as suas acções por intermédio de receptores específicos localizados post-sinapticamente ou pré-sinapticamente. Estes receptores estão hoje convenientemente subdivididos em três grupos baseados na evidência electrof isiológica e neuroquímica: receptores de quisqualato, cainato e NMDA (N-metil-D-aspartato). 0 ácido L-glutâmico e o ácido aspártico activam provavelmente todos os tipos de receptores de aminoácidos excitatórios citados acima e provavelmente também outros tipos,

Verificou-se recentemente que a glicina é essencial para as respostas induzidas por agonistas dos receptores de NMDA em neurónios cultivados (J.W. Johnson et al., Nature 525, 529 (1987)). Ao contrário do que acontece com a condutância de clore-672 508 2002ptl0 to activada pela glicina em neurónios da medula espinal, esta resposta é insensível a estricnina (D.W. Bonhaus et al., European 3, Pharmacol. 142, 489 (1987)).

Crê-se que a glicina potência a acção de NMDA através de um sítio modulador acoplado alosterieamente ao complexo NMDA ionóforo (T. Konoré et al., European 3, Pharmacol, 172, 239 (19889)). A D-serina e a D-alanina exercem uma actividade agonista forte neste sítio (3.8. Monahan et al,, J. Neurochem, 53, 370 (1989)), enquanto que o l-amino-ciclopropano-carboxilato (P. SkoInick et al., Life Sei, 45, 1647 (1989), V. Nadler et al., European 3., Pharmacol. 157, ÍÍ5 (1988), R, Trullas et al,, Pharmacol, Biochem, Behav,, 34, 313 (1989)) e a D-cicloserina (W.F. Hood et al., Neurosci. Lett, 98, 91 (1989)) actuam como agonistas parciais.

1-amino-ciclobutano-carboxilato (W.F. Hood et al., European 3, Pharmacol, 161, 281 (1989)), o 1-amino-ciclopentanocarboxilato (L.D. Snell et al., European 3, Pharmacol. 151, 165 (1988)), o 3-amino-l-hidroxi-2-pirrolidona (HA-966) (E.J. Fietcher et al,, European 3. Pharmacol. 151, 161 (1988), o 5-cloro-indole-2-carboxilato (J.E. Huettner, Science 245, 1611 (1989)) e a 6-ciano-7-nitroquinozalina-2,3-diona (CN0X) (R.A.J, Lester et al., Mol, Pharmacol. 35, 565 (1989)) são todos antagonistas fracos, enquanto que o ácido 7-cloro-quinurénico (7-Cl-Kyn) (R, Sircar et al,, Brain Res. 504, 325 (1989)) e o 6,7-dicloro-3-hidroxi-quinoxalina-2-carboxilato (M. Kesslet et al,, Srain Res, 489, 377 (1989)) são antagonistas da glicina relativamente fortes no sítio da glicina. Contudo, todos os compostos referidos acima actuam não selectivamente neste sítio, na medida em que têm uma afinidade mais elevada ou igual por outros alvos,

Obtivemos agora uma série de derivados de benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona que parecem ser antagonistas potentes e selectivos no sítio de ligação da glicina do complexo do receptor de NfiDA.

presente invento proporciona assim compostos ds fórmula

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(I) ou suas formas tautoméricas

na qual R¹, R², R³ hidrogénio, tilo e seus

w R⁴ representam, independentemente uns halogêneo, alquilo Cj_^, alcoxi ou sais farmaceuticamente aceitáveis.

(I) dos outros, trifluorome0 invento refere-se assim ao processo de preparação dos compostos mencionados acima. Este processo envolve um intermediário (VII) que pode ser preparado pelos seguintes processos:

a) alquilação de um composto de fórmula (II)

(II) na qual R^-R⁴ representam, independentemente uns dos outros, H, halogêneo ou trifluorometilo, com bromoacetaldeído dimetil acetal, para formar um composto de fórmula (III)

CH(OCH₃ ) (III) na qual R^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II).

Fecho do anel de um composto de fórmula (III), sob condições ácidas na presença de um solvente inerte, preferivelmente ácido polifosfórico e clorobenzeno como solvente, para formar um composto de fórmula (IV)

508 2G02ptí0

na qual R--R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II). (Para tipos de reacção semelhantes ver₃ por sxemplo, P.A. Plé e L, J. Marnett, J. Heterocyclic Chem,, 25, 1271 (1988)).

Bromação de um composto de fórmula (IV), posto de fórmula (V) para formar um com-

(V) i <4 na qual RH-R têm o significado definido para a fórmula (II). (Para tipos de reacção semelhantes ver, por exemplo, 6. Van Zyl et al., Can., Chem., 44, 2283 (1966)).

Nitração de um composto de fórmula (V), para formar um composto de fórmula (VI)

NO(VI) na qual R^-R⁴ têm o significado definido para a fórmula (II).

Reacção de um composto de fórmula (VI) com amoníaco num solvente adequado, p. exp. diglima ou 2-metoxietanol, para formar um composto de fórmula (VII)

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na qual R^-R^ têm o significado definido para a fórmula (II). (Para tipos de reacção semelhantes ver, por exemplo, G, Van Zyl et al., Can. 3. Chem., 44, 2283 (1966)).

b) Reacção de um composto de fórmula (VIII) (para processos de preparação de compostos do tipo (VIII), ver por exemplo, N.V. Harris et al., 3. Med, Chem., 33, 434 (1990))

(VIII)

na qual X é um grupo que se despede, preferivelmente nitro ou halogèneo, e R^-R^ têm o significado definido para a fórmula (I), com sulfeto de sódio em DMF aquoso ou mercaptopropionitrilo em solução alcalina seguida por adição de bromonitrometano (através de ura intermediário o-cianobenzenotiolato), para formar uííí composto de fórmula (VII), na qual R-^-R^ tem o significado definido para a fórmula (I). (Para tipos de reacção semelhantes ver 3. R. Beck, 3. Org, Chem,, 37, 3224 (1972), J. R. Beck e 3. A. Yahner, 3, Org. Chem., 39, 3441 (1974)).

c) Reacção de um composto de fórmula (IX) (para processos de preparação de compostos do tipo (IX), ver por exemplo L.K.fi. Rahman e R.M. Scrowston, 3. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973 (1983))

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(IX) na qual R^-R^ têm o significado definido para a fórmula (I), com bromonitrornetano, na presença de uma base (análogo ao processo descrito por D.E.L. Carrington et al., J. Chem. Soc. (C), 3903 (1971)), para formar um composto de fórmula (VII) na qual ρΛ-R⁴têm o significado definido para a fórmula (I).

intermediário (VII) pode ser reagido de modo a dar (1) pelos seguintes processos:

d) reacção de um composto de fórmula (VII) com oxalilcloreto de etilo, num solvente adequado na presença de uma base; p. exp. THF e piridina com 4-dimetilaminopiridina como co-catalisador, para formar um composto de fórmula (X)

(X) na qual R^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (I),

Redução de um composto de fórmula (X) com, p. exp., zinco em ácido acético a 80¾ ou cloreto de estanho (II) em ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (I).

e) Redução de um composto de fórmula (VII), na presença de um catalisador e ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (XI)

-11,HC1 (XI)

508 2Q02ptíQ

NH.

na qual R^-R^ têm o significado estabelecido anteriormente.

Reacção de um composto de fórmula (XI) com oxalilcloreto etilo em THF sob condições básicas, para formar um composto fórmula (XII) de de

(XII) na qual R^-R'¹ têm o significado estabelecido anteriormente.

Reacção de um composto de fórmula (XII) com um ácido mineral; p. exp. ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (I)₃

A afinidade de uma substância por um ou mais dos diferentes tipos de receptores de aminoácidos excilatórios pode ser estudada em experiências simples de ligação com radioligandos. Em essência, o método envolve a incubação de um ligando particular, seleccionado, radiomarcado e da substância específica, particular, a ser investigada, com homogeneizados de cérebro que contêm o receptor» A medição da occupancy (período durante o qual uma quantidade unitária de uma substância está presente ou ocupa uma parte do corpo antes de ser excretada ou quebrada) do receptor é feita por determinação da rãdioactividade ligada ao homogeneizado e subtracção da ligação não específica.

fi influência dos análogos de ácido glutâmico nos efeitos secundários das interacções do receptor de glutamato, tais como na formação de C-GHP e na abertura do canal, pode ser estudada in

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vitro usando fatias ou homogeneizados ds cérebro. estas experiências fornecerão informação relativa às eficácias (agonista/antagonista) das substâncias teste.

Verificou-se agora que os compostos heterocíclicos do invento têm afinidade pelo sítio da glicina do complexo receptor de NMDft e são antagonistas relativamente a este tipo de receptores. Isto torna estes compostos úteis no tratamento de quaisquer das numerosas indicações causadas por hiperactividade dos aminoácidos excitatórios.

A actividade de ligação ao sítio da glicina apresentada por estes compostos do presente invento pode ser ilustrada pela determinação da sua capacidade para deslocar do sítio da glicina a glicina marcada radioactivamente.

A actividade de deslocamento dos compostos pode ser mostrada determinando o valor IC₅₀ que representa a concentração (pM) que origina o deslocamento de 50% da ligação específica de [^JH]-glicina.

As propriedades antagonistas da glicina dos compostos é demonstrada pela sua capacidade de antagonizar a ligação, aumentada, da glicina, do antagonista de NMDA não competitivo [^H]-MK-801, a homogeneizados de cérebro. 0 antagonismo da glicina é medido determinando o valor K; que representa a constante de dissociação (uM) do complexo receptor-antagonista.

As propriedades antagonistas de NMDA dos compostos é ilustrada pela determinação da sua capacidade de antagonizar a libertação de [^H]-GAB.A estimulada por NMDA d neurónios do córtex de ratinho cultivados. A actividade antagonista de NMDA dos compostos pode ser mostrada determinando o valor IC^q, o qual representa a concentração (wM) que inibe 50% da libertação de [~*H] — -6ABA induzida por NMDA.

Ligação da Γ^ΗΙ-glicina (Teste 1)

Incubou-se a 0°C durante 10 min., 1 ml de homogeneizado de

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membrana cortical cerebral de ratazana, descongelado, em HEPES-tris (5 mM) e MgCl2 (1 mM) pH 7,1, com 25 ul de [³H]~glicina (concentração final de 109 nM) e o composto teste e tampão, A ligação não específica foi determinada por incubação com D-serina (concentração final de 1 mM). A reacção de ligação foi terminada por centrifugação a 15 000 x g a 4°C seguida por lavagem da pelota com três vezes 3 ml de tampão gelado. A radioactividade ligada foi medida por contagem de cintilação, ft IC_Sq determinada por análise de Hill de pelo menos quatro concentrações do composto teste.

Antagonismo da ligação aumentada da glicina com j~^H]-MK-8Ql (Teste 2)

Incubou-se, a 23°C durante 60 min,, 1 ml de homogeneizado de membrana cerebral de ratazana, congelado-descongelado e intensamente lavado, em HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,40, com 25 yl de [³H]~ -MK-80Í (concentração final de 1 nM), 25 y.l de glutamato (concentração final de 300 nM), composto teste em concentrações correspondentes a 0, o,5, 2 e 5 vezes o valor IC^q do ensaio de ligação da [³H]-glicina (teste 1) para cada concentração de glicina (concentração final de 10; 100; 1 000; 10 000 e 100 000 nM). A reacção de ligação foi terminada por adição de 5 ml de tampão gelado seguida por filtração rápida através de filtros de fibras de vidro Whatman GF/C e lavagem com 5 ml de tampão gelado, A radioactividade ligada foi medida por contagem da cintilação. Os valores de K_i foram determinados por análise de Schild dos dados usando log(razão de doses - 1) = log[inibidor] - log(!<£).

Inibição de libertação de [⁵H1-QABA estimulada por NMDA dos inter neurónios de córtex cerebral de ratinho cultivados (Teste 3)

As experiências de libertação são realizadas usando o modelo descrito por Drejer et al. (Life Sei. 38, 2077 (1986)), A interneurónios de córtex cerebral cultivados em placas de petri (30 mm) adicionam-se 100 wg/ml de 3-vinil-GA8ft uma hora antes da experiência de modo a inibir a degradação de GABA nos neurónios, 30 min, antes da experiência adicionam-se 5 yCi [^H]-GABA a cada cultura e após este período de pré-carga, as células são lavadas

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duas vezes com solução salina tamponada com HEPES (HBS) contendo HEPES 10 mM, NaCl 135 mM, KC1 5 mM, MgS0₄ 0,6 mM, CaCl₂ 1,0 mM e D-glucose 6 mM; pH 7 e colocadas num sistema de superfusão, Este sistema consiste numa bomba peristáltica que fornece continuamente meio de superfusão termostatizado a 37°C, de um reservatório para o topo de uma placa de petri ligeiramente inclinada. A monocamada de células no fundo da placa é coberta com uma peça de malha de nylon para facilitar a dispersão do meio pela camada de células. O meio é recolhido continuamente a partir da parte inferior da placa e fornecido a um colector de fracções. Inicialmente, as células superfundidas com HBS durante 15 min. (caudal 2 ml/min.). Em seguida, as células são estimuladas durante 30 seg. de 4 em 4 min. mudando o meio de superfusão de HBS para um meio correspondente contendo NMDA e antagonista de acordo com o seguinte esquema:

estimulação ηθ. 1: 3 ug/ml de NMDA estimulação ηθ. 2: 3 ug/ml de NMDA + 0,3 ug/ml de antagonista estimulação ηθ, 3: 3 ug/ml de NMDA + 3,0 ug/ml de antagonista

A libertação de [^Hj-GABA na presença de NMDA é corrigida para a libertação basal média antes e depois da estimulação. A libertação estimulada na presença de antagonista é expressa relativamente â libertação estimulada só por NMDA e calcula-se o valor ic₅₀.

No quadro 1 que se segue apresentam-se os resultados de teste obtidos testando alguns compostos empregues no presente invento.

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	QUADRO 1
Composto do	Teste 1	Teste 2	Teste 3
Exemplo	IC₅₀ UM	UM	IC₅₀

1	0,052	0,008	0,039
2	0,056	0,040	0,011
3	0,284	0,208	0,085
4	0,069	0,018	ND
5	6,000	ND	ND
7	0,312	ND	0,068
8	1,000	ND	0,112
9	7,000	ND	ND
10	10,800	ND	ND
11	15,000	ND	ND
12	0,180	0,041	ND
13	0,262	ND	ND
14	0,540	ND	ND
7-Cl-Kyn*	1,4	0,71	1,3
HA-966^	13	16	25
ND: não determinado

*) compostos de referência, ver acima.

O composto do invento, em conjunto com um adjuvante, portador ou diluente convencional e, se desejado, na forma de um seu sal de adição de ãcido farmaceuticamente aceitável, pode ser processado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias e nessa forma pode ser empregue como sólidos, por exemplo em comprimidos ou cápsulas cheias ou como líquidos, por exemplo soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal, ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (incluindo subcutâneo). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade ali-1672 508 2002ptl0

viadora da perturbação do sistema nervoso central, eficaz e adequada do ingrediente activo, comensurável com a gama de dosagens diária pretendida a ser empregue. Os comprimidos contendo um (1) a duzentos (200) miligramas, por comprimido, são assim formas de dosagem unitária representativas adequadas.

Os compostos deste invento podem, deste modo, ser usados pars a formação de preparações farmacêuticas, p. exp., para administração oral - e parentêrica a mamíferos incluindo humanos de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentêrica ou oral que não reajam deleteriamente com o composto activo.

Exemplos destes portadores são água, soluções salinas, álcoois, polietileno glicóis, óleo de rícino poli-hidroxíetoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácido gordo, ésteres de ácido gordo e pentaeritritol, hidroximetil celulose e polivinilpirrolidona.

Ss preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se desejado, com agentes auxiliares, tais como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e semelhantes, que não reajam deleteriamente com o composto activo.

Para aplicação parentêrica, são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, preferivelmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricino poli-hidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes,

Para aplicação oral, são particularmente adequados os com-1772 508

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...

primidos, drageias ou cápsulas possuindo talco e/ou um portador ou ligante de hidrato de carbono ou semelhante, sendo o portador, preferivelmente, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Pode usar-se um xarope, elixir ou semelhante quando se pode empregar um veículo adoçado. Geralmente, relativamente a gamas alargadas, os compostos do invento são distribuídos na forma de dosagem unitária compreendendo 0,05-100 mg num portador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.

Pode preparar-se um comprimido típico por técnicas de forma—

comprimidos convencionais contendo:
Composto activo	2,0	mg
Lactosum	67,8	mg	Ph.Eur,
Avicel	31,4	mg
Amberlite ^R IRP 88	1,0	mg
Magnesii stearas	0,25	mg	Ph.Eur.

Devido ao seu elevado grau de efeito como antagonistas de glicina, os compostos do invento são extremamente úteis no tratamento de perturbações ou desordens do sistema nervoso central, quando administrados numa quantidade eficaz para o seu alívio, melhoria ou eliminação, fi importante actividade dos compostos do invento sobre o SNC inclui as actividades tanto anticonvulsiva, hipnótica, psicotrópica como ansiolítica, aliadas a uma baixa toxicidade, apresentando conjuntamente um índice terapêutico muito favorável. Os compostos do invento podem, assim, ser administrados a um sujeito, p. exp. um mamífero, incluindo o Homem, que deles necessite para o tratamento, alívio, melhoria ou eliminação de uma indicação, associada ao sistema nervoso central e aos assim chamados receptores de NMDA, que requeira um tal tratamento psicofarmacêutico, ρ. exp,, especialamente convulsão, ansiedade, epilepsia e isquemia, se desejado na forma de um seu sal de adição e ácido farmaceuticamente aceitável (tal como hidrobrometo, hidrocloreto ou sulfato, preparados em qualquer dos casos, da forma usual ou convencional, ρ. exp., evaporação até à secura da base livre em solução com o ácido), ordinariamente de modo concorrente, simultâneo ou em conjunto com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especial e preferivelmente na forma

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de uma sua composição farmaceutica, por via oral, rectal ou parentêrica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz, psicofarmacêutica, aliviadora da perturbação do sistema nervoso central, p. exp„, uma quantidade anticonvulsivante e/ou ansiolítica e, em qualquer caso, numa quantidade que é eficaz para o alívio de uma tal perturbação do sistema nervoso central devido à sua afinidade pelo receptor de NMDft, As gamas de dosagem adequadas são de 1-200 miligramas diárias, dependendo como é usual do modo sxacto de administração, da forma como é administrado, da indicação para a qual se dirige a administração, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido e da experiência e preferência do médico ou veterinário assistente.

invento será agora descrito em maior detalhe com referência aos exemplos que se seguem, que não devem ser entendidos como limitativos:

EXEMPLO 1

8-FIuorori1benzotieno[2,5-b1pirazina-2,5(lH,4H)-diona

Processo A:

5-fluorobenzo[b]tiofeno

Dissolveu-se sódio (18,08 g, 786 mmol) em etanol seco (600 ml) e adicionou-se lentamente 4-fluorotiofenol (97 g, 749 mmol), Adicionou-se então iodeto de sódio (22,45 g, 150 mmol) à mistura agitada e em seguida bromoacetaldeído dimetil acetal (132,86 g, 786 mmol). A mistura foi fervida sob refluxo com agitação durante 3 horas e deixada com agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi parcialmente evaporado (recolheram-se 500 ml de destilado) e o resíduo foi vertido em água gelada. 0 óleo viscoso que se separou foi extractado com acetato de etilo (3 x 300 ml), o extracto foi lavado com água (150 ml) e seco (MgSO^), Após remoção do acetato de etilo obtiveram-se 161 g (99¾) de (4-fluorofeniltio)-acetaldeído dimetil acetal em bruto que se usaram no passo seguinte sem mais purificação. -H-RMN (CDCl^): ô 3,00 (d, 2H, J = 5Hz), 3,27 (s, 6H)), 4,45 (t, IH, J = 5Hz), 6,80 - 7,50 (m, 4H).

Colocou-se clorobenzeno anidro (1 500 ml) num balão de 3 Ii-1972 508 2002ptl0

tros com 3 tubuladuras equipado com um condensador e um agitador mecânico. 0 aparelho foi atravessado por azoto e adicionaram-se cerca de 495 gramas de ácido polifosfórico (PPA). A mistura foi levada a refluxo suave e adicionaram-se 161 g (0,74 mol) de (4-fluorofeniltio)-acetaldeido dimetil acetal em bruto durante 2,5 horas e refluxou-se a solução por mais 19 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e separou-se a fase orgânica do PPA. 0 PPA residual foi decomposto com água e a fase aquosa resultante foi extractada com tolueno (2 x 150 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSQ^ e os solventes evaporados. 0 resíduo foi fraccionado para dar 62,4 g (55¾) de 5-fluorobenzo[b]tiofeno que tinha p.e. 76-77°C / 4,5 mm Hg e p.f. 21-22°C. ¹H-RMN (CDCI3): Ô 7,00 (ddd, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 5,5Hz), 7,36 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,70 (dd, 1H).

Processo 8:

3-Br omo-5-f1uor obenz o[b]tiofeno

Agitou-se uma solução de 5-fluorobenzo[b]tiofeno (99 g, 650 mmol) em 400 ml de CCI4, mantendo a temperatura a 10-15°C. Adicionou-se uma solução arrefecida (15-20°C) de bromo (103 g, 644 mmol) em 120 ml de CCI4, a uma taxa tal que a temperatura se manteve abaixo de 20°C, Quando a adição estava completa continuou-se a agitação durante 4 dias a 15-20°C. A mistura reaccional ligeiramente castanha foi descolorida por adição de ^28^803 2M (2 ml) e água gelada (150 ml) e agitação durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extractada com 300 ml de CCl^. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 100 ml), secas sobre MgSO^ e o solvente foi separado por destilação para dar 145,8 g (98¾) de 3-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno em bruto, que tinha p.f. 79-80°C quando recristalizado em álcool. ^H-RtiN (DMS0-d₆): Ô 7,40 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 9,4 Hz, J = 2,4), 7,53 (dd, 1H, J = 9,4 Hz, J = 2,4 Hz), 8,17 (m, 2H).

Processo C=

3-Bromo-5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tiofeno

Adicionou-se, gota a gota, uma solução ds 5,12 ml de ácido nítrico fumante e 4,5 ml de ácido acético, com agitação, a uma

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mistura arrefecida (5-10°C) de 3-bromo-5-fluorobenzo[b]tiofeno (5,35 g, 23,15 mmol) e 28,5 ml de anidrido acético» A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas e vertida em água gelada (350 ml) e extractada com CH2CI9 (4 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e secas sobre MgS0₄_ 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado em etanol a 90%, originando 1,7 g (26%) de 3-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 129-130°C. ¹H-RW (CPC1₃): Ô 7,40 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,78 (dd, 1H).

Processo D:

3-Amiηο-5-f1uorο-2-nitrobsnzo[b]tiofeno

Colocou-se uma solução de 3-bromo-5-fluoro-2-nitrobenzo[b]~ tiofeno (1,51 g, 5,47 mmol) em 10 ml de 2-metoxietanol numa bomba de aço. Q 2-metoxietanol (15 ml) foi saturado com amoníaco a 0°C e a solução obtida foi adicionada à bomba de aço, A bomba foi selada, aquecida a 90°C durante 16 horas e arrefecida num banho de gelo» Depois de se ter libertado gás amoníaco suficiente, a mistura reaccional foi vertida em água gelada (250 ml)_ 0 precipitado foi retirado por filtração, lavado com água ε seco» Rendimento 1,06 g (91%) de 3-amino-5-fluoro-2—nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 231-232°C (dec,)» ¹H-RMN (DMS0-d₆): Ô 7,57 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, J - 9,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,95 (dd, ÍH, J - 8,4 Hz, J - 9,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2,4 Hz), 8,83 (s largo, 2H).

Processo E:

N-(5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo

Dissolveu-se 3-amino-5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tiofeno (0,7 g,

3,3 mmol) em 10 ml de piridina seca» .A mistura foi arrefecida a -10^oC e fsz-ss passar uma corrente de azoto seco» Adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (40,3 mg, 0,33 mmol), em seguida adieionou-se, gota a gota, uma solução de oxalilcloreto de etilo (0,565 ml, 4,95 mmol) em 3,3 ml de THF seco, fi mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a -10°C, deixada durante a noite à temperatura ambiente, e em seguida vertida em água gelada. 0 precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e seco, originando 0,98 g (95% de N-(5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato ds etilo puro» P.f» 129-31°C. ^XH-RMN (DMSO-dx): Ô 1,36 (t, 3H, J

-2172 SOS 2002ptl0

= 7,5 Hz), 4,36 (q, 2H, 3 = 7,5 Hz), 7,60 (ddd, IH), 7,86 (dd,

IH), 8,16 (dd, IH), 11,36 (s largo, IH).

Processo F:

8-Fluoro[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona

Agitou-se uma suspensão de N-(5-fluoro-2-nitrobenzo[b]tisn-3-il)oxamato de etilo (0,8 g, 2,55 mmol) em 40 ml de ácido acético a 80¾ e fez-se passar uma corrente de azoto seco, ftdicionou-se zinco (1,67 g, 25,54 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e adicionaram-se 50 ml de água. A agitação continuou durante 2 dias, o precipitado foi retirado por filtração e dissolvido em 55 ml de ácido acético glacial eni ebulição. Adicionou-se carvão activado e, após filtração, o filtrado foi evaporado até se obter cerca de metade do volume, ft mistura foi fervida e adicionou-se água (20 ml), gota a gota, até se obter uma turvação incipiente. Após arrefecimento até ã temperatura ambiente, o precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e seco, originando 0,43 g (71¾) do composto do título. P.f. > 340°C. ^H-RM^BMSQ-d^) - <5 7,20 (ddd, IH) 7,88 (dd, IH), 7,98 (dd, IH), 12,46 (s, IH), 12,50 (s, IH).

Análise; calculado para C-jο^5^2^θ2θ 47,24; H, 2,78; N,

11,02; S, 12,61¾. Encontrado: C, 47,34; H, 2,74; N, 10,89; S, 12,66¾.

EXEMPLO 2

8-Clorornbenzotienor2,3-b1pirazina-2,5flH,4H)-diona

Bromou-se 5-clorobenzo[b]tiofeno (21,65 g, 103 mmol) (P.A. Plé, L. 3. Marnett, J. Heterocyclic Chem., 25, 1271 (1988)) seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo B). Rendimento 12,2 g (48¾) de 3-bromo-5-clorobenzo[b]tiofeno. P.f, 82°C. ¹H-RMN (CBC1₃): <5 7,34 (dd, IH), 7,50 (s, IH), 7,73 (d, IH), 7,80 (d, IH).

ft nitração de 3-bromo-5-clorobenzo[b]tiofeno (12,10 g, 49 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo C). ft mistura reaccional foi vertida em ãgua gelada para dar um precipitado, que foi retirado por filtração, lavado com ácido acético diluído e seco, Rendimento 4,42 g (31¾) de 3-2272 508

2002ptí0

f~.Á

7y-,

-bromo-5-cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 176—78°C.

(CDC1₃): ô 7,57 (dd, IH), 7,74 (d, IH), 8,00 (dd, IH).

A reacção de 3-bromo-5-cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno (3,55 g, 12,14 mmol) com amoníaco foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo D). Rendimento de 2,7 g (98%) de 3-amino-5-cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 272-274°C (dec.) ~H~ -RMN (CDC1₃= DMS0-d₆, 4=3): ô 7,52 (dd, IH), 7,65 (d, IH), 8,44 (dd, IH), 8,62 (s largo, 2H),

A etoxalilação de 3-amino-5“Cloro-2“nitrobenzo[b]tiofeno (0,75 g, 3,06 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E). Rendimento 0,99 g (98%) de ti-(5-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)-oxamato de etilo. P.f. 126-128°C. (DMS0-d₆): ó 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,74 (dd, IH), 8,16 (ra, 2H), 11,46 (s largo, IH).

A redução de N-(5-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo (0,1 g; 2,74 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,43 g (62%) do composto do titulo. P.f. > 340°C, ^H-RMN (DMSQ-d^): ô 7,30 (dd, ÍH, 3 - 8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,94 (d, ÍH, 3 = 8 Hz), 8,11 (d, IH, J = 1,5 Hz), 12,50 (s largo, 2H).

Análise: calculado para CjqH^N^CIO^S. H2O* C, 44,37; H, 2,61; N, 10,35; Cl, 13,10; S, 11,84%. Obtido: c, 44,33; H,, 2,64; N, 10,13; Cl, 13,29; S, 11,82%.

EXEMPLO 3

Γ11BenzotienoΓ 2,5-blpiraz1na-2,3(IH,4H)-diona Processo 0:

Hidrocloreto de 2,3-diaminobenzo[b]tiofeno

Adicionou-se ácido clorídrico fumante (1,92 ml, 24 mmol) a uma suspensão de 3-amino-2-nitrobenzo[b]tiofeno (4,66 g, 24 mmol) (G. Van Zyl et al., Can. 3. Chem., 44, 2283 (1966)) em 500 ml de etanol a 96% e a mistura foi hidrogenada num aparelho de hidrogenação de Parr durante 7 h a 276 KPa (40 psi) à temperatura ambiente na presença de 1 g de paládio em carvão. 0 catalisador

-2372 508

2002ptl0

foi retirado por filtração sob azoto e o filtrado foi evaporado até à secura dando 4,89 g (100%) de hidrocloreto de 2,3-diarninobsnzo[b]tiofeno, que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional.

Processo H:

2,3-Bis(etoxalilamino)benzo[b]tiofeno

Dissolveu-se parcialmente hidrocloreto de 2,3-diamimobenzo[bjtiofeno sm bruto (4,8 g, 24 mmol) em 200 ml de tetra-hidrofurano seco e fez-se borbulhar, na mistura, uma corrente de azoto seco. Adicionou-se então trietilamina seca (10,0 ml, 72 mmol) com agitação num banho de gelo, e em seguida adicionou-se gota a gota oxalilcloreto de etilo (5,4 ml, 48 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e em seguida ao refluxo durante 30 min. Após arrefecimento num banho de gelo, retirou-se por filtração o hidrocloreto de trietilamina e o filtrado foi evaporado até à secura dando um óleo escudo, A trituração com éter proporcionou 7,1 g (81%) 2,3-bis(etoxalilamino)benzo[b]tiofeno quase puro; p.f. 130-132°C; ¹H-RMN (CDC1₃): «5 1,40 (t, 3 = 7 Hz, 6H, 2 CH₃), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H, CH₉), 4,39 (q, 3 = 7 Hz, 2H, CH₂), 7,15-7,87 (m,

4H, ArH), 9,27 (s largo, 1H, NH), 11,25 (s largo, 1H, NH),

Processo I:

[1]Benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona

Aqueceu-se ao refluxo durante 2 h uma suspensão de 2,3-bis(etoxalilamino)benzo[b]tiofeno (5,47 g, 15 mmol) sm 250 ml de ácido clorídrico 4 N. Em seguida, a mistura foi arrefecida num banho de gelo e filtrada. 0 produto em bruto foi lavado com água e recristalizado numa mistura de etanol, DMF e água com carvão descorante. 0 sólido recristalizado foi retirado por filtração, lavado co® etanol e éter e seco durante lha 100°C dando 2,2 g (62%) do composto do título puro, sob a forma de mono-hidrato; p.f, 377,6°C (DSC); IV (KBr): 3200-2500, 1670 cm^-1; ^H-RMN (DMSO-d6): <5 3,3 (s largo, 2H, H20); 7,1-7,6 (m, 2H, ArH), 7,8-8,1 (m, 2H, ArH), 11,9-13,6 (largo, 2H, 2NH); EM (m/e): 218 (M⁺, 100%). Análise: calculado para C^qH^N20₂S. H₂0: C, 50,84; H, 3,41; N, 11,86%. Obtido: C, 50,86; H, 3,39; N, 11,77%.

-2472 508 2002ptl0

EXEMPLO 4

S-Bromof 11benzotienoF2,3-b1piraziria-2,3( lH,4H)-diona Bromou-se 5-bromobenzo[b]tiofeno (5,97 g, 28 mmol) (P.A. Plé e L.J. Marnstt, J. Heterocyclic Chem,, 25, 1271 (1988)) seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo B). Rendimento 7,55 g (92¾) de 3,5-dibromobenzo[b]tiofeno. P.f. 95-97°C, “H-RMN (CDC1₃): ô 7,48 (s, 1H), 7,52 (dd, ÍH), 7,72 (d, 1H), 7,79 (d,

1H).

A nitração de 3,5-dibromobenzo[b]tiofeno (7,0 g, 24 mmol) foi realizada durante 1 h seguindo o procedimento do exemplo 1 (Processo C). 0 precipitado formado durante a reacção foi retirado por filtração, lavado com ácido acético diluído e seco. Rendimento 2,2 g (27¾) de 3,5-dibromo-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 193-95°C. ¹H-RMN (CDCI3): Ô 7,75 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H).

Aqueceu-se a 70°C durante 24 h, num balão rolhado, uma mistura de 3,5-dibromo-2-nitrobenzo[b]tiofeno (2,02 g, 6 mmol), etanol (100 ml) e solução de amoníaco a 25¾ (6 rsil), A mistura reaccional foi arrefecida e vertida em água gelada. 0 precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e seco. Rendimento: 1,48 g (90¾) de 3-amino-5-bromo-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. 282-84°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): Ô 7,83 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,86 (s largo, 2H).

»

A etoxalilação de 3-amino-5-bromo-2-nitrobenzo[b]tiofeno (1,37 g, 5 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo Ε). A mistura reaccional foi vertida em gelo e extractada com diclorometano, Os extractos foram lavados com água, descorados com carvão activado e secos (MgS0₄). 0 solvente foi removido in vacuo, proporcionando 1,78 g (95¾) de N-(5-bromo-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo. P.f. 157-160°C. ^XH-RMN (DHS0-d₆): Ô 1,36 (t, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,37 (d, ÍH), 11,50 (s, 1H).

A redução de N-(5-bromo-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato ds etilo (1,49 g, 4 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,6 g (50¾) do com-2572 508 2002ptl0

y.-

posto do título. P.f. > 320°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): Ô 7,42 (dd, ÍH), 7,92 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 12,45 (s largo, 2H).

Análise: calculado para C^QH^8rN₂0₂S: C, 40,42; H, 1,70; 9,43; Sr,, 26,89; S, 10,79¾. Encontrado: C, 40,39; H, 1,67; N, 9,41; Sr, 27,54; S, 10,95¾.

EXEMPLO 5

7-Clorornbenzotienor2,5-b1pirazina-2,5(lH,4H)-diona Processo J:

3- Amino~6~cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno

Agitou-se sob arrefecimento (banho de gelo) uma solução de

4- cloro-2-nitrobenzonitrilo (2,19 g, 12 mmol) (EP 110 559; cf.

Chem. Abstr., 101, 130431 f (1984)) em 40 ml de DMF e adicionouse gota a gota uma solução de nona-hidrato de sulfeto de sódio (3,47 g, 14,4 mmol) em S ml de água. Quando a adição estava completa (0,5 h) a mistura foi agitada durante 15 min, e adicionou-ss gota a gota bromonitrometano (2,02 g, 14,4 mmol). 0 banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 16 h. A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o precipitado amarelo foi retirado por filtração e seco, proporcionando 1,05 g (38¾) de 3-amino-6-cloro-2-nitrobenzo[b]tiof eno. P.f, 243-245°C. -^H-RMN (DMS0-d₆): <5 7,55 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 (s largo, 2H),

A etoxilação de 3-amino-6-cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno (0,91 g, 4 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo Ε), A mistura reaccional foi vertida em água e extractada com diclorometano. As fases orgânicas foram recolhidas, lavadas com água, secas (MgS0₄) e evaporadas in vacuo. Rendimento de 0,63 g (48¾) de N-(6-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)-oxamato de etilo, P.f. 139-141°C. ^-H-RMN (CDC1₃): <5 7,47 (dd,

1H), 7,79 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 11,24 (s, 1H).

A redução de N-(6-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato foi realizado seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F) para dar o composto do título, P.f. > 300°C. ^H-RMN (DMSO-d₆): ô 7,50 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 12,42 (s, 1H), 12,58 (s, 1H),

-2672 SOS

2002ptl0

tia VÈSS

EXEMPLO 6

9-Cloro-f11benzotieno Γ 2,3-b1piraz i na-2,5(1Η,4H)-diona

Fez-se reagir 6-cloro-2-nitrobenzonitrilo (19,39 g, 104 mmol) com sulfeto de sódio e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 5 (Processo J). Rendimento de 7 g (29%) de 3-amino-4-cloro-2-nitrobsnzo[b]tiofeno em bruto, P,f, 174-75°C (2-propanol), ¹H-RMM (CDC1₃): Ô 7,37 (d, 1H), 7,47 (t,

1H), 7,60 (d, 1H), 8,30 (s largo, 2H),

A etoxalilação de 3-amino-4-cloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno (0,55 g, 2,4 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E) proporcionando 0,71 g (90%) de N-(4-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo. ^XH-RMN (CDCI3): Ô 1,46 (t, 3H), 4,46 (q, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,75 (d, ÍH), 10,10 (s largo, ÍH).

ft redução de N-(4-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F) para dar o composto do título, -H-RMN (DMSO-d^): ô 7,33 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 12,60 (s largo, 2H).

Análise: calculado para C^Hg^ClE^S, 1,25 C, 43,64; H, 2,74; N, 10,18; Cl, 12,88%. Encontrado: c, 43,62; H, 2,50; N, 9,70; Cl, 12,72%.

EXEMPLO 7

6,8-Dicloror Í1benzotíenor2,5-b]pirozina-2,3(lH,4H)-diona

Aqueceu-se, sob refluxo durante 6 h, uma mistura de 2,3,5triclorobenzaldeído (19,8 g, 94 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (9,8 g, 141 mmol), formato de sódio (13,4 g, 197 mmol) e ácido fórmico (200 ml), A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o precipitado foi retirado por filtração e seco, Rendimento de 19 g (98%) de 2,3,5-triclorobenzonitrilo. P.f. 77-78°C. ¹H-RMN (PMS0-d₆): <5 8,26 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).

3-ftmi no-5,7-dicloro-2~nitrobenzo[b]tiofeno

Processo K:

Dissolveu-se 2,3,5-triclorobenzonitrilo (9,7 g, 47 mmol) e

-2772 508 2002ptí0

3-mercaptopropionitrilo (4,9 g, 56 mmol) (L. Sauer, T.L. Welsh, J» Org, Chem,, 1443 (1961)) em 130 ml de DMF. fi mistura foi agitada e arrefecida a 0°C, fez-se passar uma corrente de azoto e adicionou-se, gota a gota, hidróxido de potássio a 25% (20 ml). Quando a adição estava completa, a mistura foi agitada durante 0,5 h e adicionou-se, gota a gota, bromonitrometano (3,92 ml, 56 mmol). 0 banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante mais 16 h. A mistura foi vertida em água gelada e o precipitado foi isolado, lavado com água e seco, proporcionando 10,6 g (86%) de 3-amino-5,7-dicloro-2-nitroben2o[b]tiofeno. P.f. 290-92°C. ^H-RMN (DMS0-d_ó): Ô 8,02 (d, IH), 8,54 (d, IH), 9,00 (s largo, IH).

ft etoxalilação de 3-amino-5,7-dicloro-2-nitrobenzo[b]tiofeno (2,63 g, 10 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E), proporcionando 3,4 g (93%) de N-(5,7-dicloro-2-nitrobenzo[b]fien-3~il)oxamato de etilo, P.f» 177-80°C. ¹H-RMN (DMSO-d₆): <3 1,38 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 8,11 (d, IH), 8,27 (d, IH), 11,62 (s largo, IH).

fi redução de N-(5,7-dicloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo (1,6 g, 4,4 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,58 g (43%) do composto do título. P.f. > 300°C, (DMS0-d₆): ô 7,57 (d, IH), 8,13 (d, IH), 12,53 (s, ÍH), 12,54 (s, IH).

Análise: calculado para 0,25 H2O’ C, 41,19; H, 1,56; N, 9,60; Cl, 24,31; S, 10,99%. Encontrado: C, 41,41; H, 1,53; N, 9,38; Cl, 24,02; S, 10,97%.

EXEMPLO 8

8-ΙοάοΓ11benzotienor2,3-b1pirazina-2,3(lH,4H)-diona Fez-se reagir 2-cloro-5-nitrobenzonitrilo (5,48 g, 30 mmol) cora sulfeto de sódio e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 5 (Processo J). fi mistura reaccional foi vertida em água gelada para dar um precipitado que foi retirado por filtração, lavado corn ãgua e seco. Rendimento de 6,44 g (70,3%) de 3-amino-2,5-dinitrobenzo[b]tiofeno em bruto, que tinha p.f. 288-291°C após recristalização em ãlcool. -^H-RMN (CDCI3/

-2872 508 2002ptl0

cí-·- fe.

/DMS0-d_ó): 6 7,8 (d, 1H), 8,38 (dd, ÍH), 8,4-8,7 (s largo, 2H), 9,4 (d, 1H).

A etoxalilação da 3-amino-2,5-dinitrobenzo[b]tiofeno (15,7 g, 65,6 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E). Rendimento 21,5 g (96,6¾) ds N-(2,5dinitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo. P.f. 178-183°C. ^H-RMN (DMS0-d₆)= 5 1,38 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H), 11,8 (s, 1H).

Processo L:

Hidrocloreto de 8-amino[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona

Agitou-se uma suspensão de N-(2,5-dinitrobenzo[b]tien-3il)oxamato de etilo (19,68 g, 58 mmol) em 990 ml de ácido acético a 80¾ e fez-se passar uma corrente de azoto seco. Adicionou-se tricloreto de titânio (130 g, 0,84 mol) durante 0,3 h, enquanto a temperatura aumentava para 62°C e agitou-se a mistura durante 0,25 h, enquanto se diminuía a temperatura para 35°C. 0 precipitado foi retirado filtração, lavado eom 50 ml de ácido acético a 80¾ e 50 ml de água e seco para dar 10,0 g de produto em bruto, Adicionando 2 000 ml de água gelada ao filtrado isolou-se mais uma colheita de 4,5 g, 0 produto em bruto foi triturado com álcool (60 ml), o precipitado foi retirado por filtração, lavado com álcool e seco para dar 13,6 g (77¾) de 8-amino[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona, hidrocloreto P.f. > 300°C. -^H-RMM (DMSO-d^): <5 7,3 (dd, 1H), 7,92-8,1 (2M, 2H), 9,5-11,2 (m largo, 3H), 12,6 (s, 1H), 12,75 (s, 1H).

Análise: calculado para C-^Hg^ClC^S. 2H₂0: C, 39,28¾^ H, 3,96¾^ N, 13,74^ Cl, 11,60¾^ S, 10,49¾. Encontrado: C, 38,97^ H, 3,45¾^ N, 13,33¾^ Cl, 11,82¾^ S, 10,18¾.

Processo

8-Iodo[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-c!iona

A uma suspensão agitada de 8-amino[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona, HC1, 2H₂0 (1,0 g, 3,27 mmol) em 15 ml de ácido trifluoroacético adicionou-se NaNO? sólido (0,468 g, 6,78 mmol) durante 1 h, enquanto se ajustava a temperatura a 1-5°C. A

-2972 508 2002ptl0

mistura foi agitada durante 0,5 h a 1-5°C, em seguida adicionouse, de uma só vez, KJ (1,69 g, 10,17 mmol) e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente durante 1 h. A agitação foi continuada por mais 2 h e adicionaram-se 30 ml de água gelada, 0 produto precipitado foi retirado por filtração e recristalizado em DMF-água e DMF-HC1 1M, triturado em etanol ebuliente (60 ml) e lavado com etanol e éter para dar 0,51 g (45¾) do composto do titulo, P.f. > 300°C. (DMS0-d₆)= 7,58 (d,'ÍH), 7,76 (d, 1H), 8,47 (s, ÍH), 12,5 (s, 2H).

Análise: Calculado para C^qMç^JC^S,I/4H2O: C, 34,45%; H, 1,59%; N, 8,04%; S, 9,20%, Encontrado: C, 34,17%; H, 1,68%; M, 8,22%; S, 8,84%.

EXEMPLO 9

8-trifluorometilíllbenzotienor2,5-blpirazina-2,5(lH,4H)-diona

Fez-se reagir 2-cioro-5~trifluorometilbenzonitrilo (5,0 g, 24,3 mmol) (Helv. Chim.aeta Vol, XLV, 2226 (1962)) com 3-mercaptopropionitrilo e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 7 (Processo K). Rendimento 2,47 g (39%) de 3-amino-2-nitro-5- trifluorometilbenzo[b]tiofeno» P.f. 198-201°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): â 7,95 (D, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,86 (s, 1H),

3,4-9,4 (s largo, 2H).

A etoxalilação de 3-amino-2-nitro-5-trifluorometilbenzo[b]tiofeno (2,30 g, 8,77 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E). Rendimento 3,02 g (95%) de M-(2-nitro-5-trifluorometilbenzo[b]tien~3-il)oxamato de etilo. P.f. 120-121°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): ô 1,36 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 8,02 (d, ÍH), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,65 (s, 1H),

Processo N:

8-trif1uorometil[1]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(1H.4H)-diona

A uma solução de SnCl2 (0,681 g, 3,59 mmol) em 30 ml de cloreto de hidrogénio concentrado, a 65°C, adicionou-se, sob agitação, N-(2~nitro-5~trifluorometilbenzo[b]tien-3-il)oxamato ds etilo (0,500 g, 1,38 mmol). Após 15 minutos adicionou-se mais SnClo (0,262 g, 1,38 mmol). A mistura foi agitada a 65°C durante mais 45 minutos, em seguida foi arrefecida num banho de gelo e o pre^SCi -iír

-3072 508 2002ptl0 cipitado foi retirado por filtração, lavado com água e seco para dar 0,30 g (71-¾) do composto do título. P.f. > 320°C. ^H-RMN (DMS0-d₆): <5 7,6 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,52 (S, 1H), 12,53 (s, 1H), 12,62 (s, 1H).

Análise: calculado para C-j xHc^E^SO?. 1.2 HçO: C, 42,91%; H, 2,42%; N, 9,10%, S, 10,42%. Encontrado: C, 42,63%; H, 2,32%; N, 8,80%; S, 10,43%.

EXEMPLO 10

6-Metoxif1Ibenzotienoí 2,5-b1pirazina~2,3(1H,4H)-diona

Refluxou-se durante 3 h, sob atmosfera de azoto, uma mistura de S-(2-ciano-6-metoxifenil)-N,N-dimetiItiocarbamato (3,0 g, 12,7 mmol) (J, Chem, Soc. Perkin Trans, I, 2973 (1983)), 13 ml de metanol e 7,62 ml de NaOH a 10%. A mistura reaccional, contendo o intermediário 2-ciano-6-metoxibenzenotiolato, foi arrefecida até 0°C e adicionou-se, gota a gota, bromonitrometano (1,5 ml, 21,6 mmol). 0 banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada durante 96 h ã temperatura ambiente. 0 precipitado foi retirado por filtração, lavado com água e seco para dar 1,83 g de cristais cor-de-laranja. A recristalização em álcool proporcionou í,15 g (40%) de 3-amino-7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofeno, P.f. 255-57°C. ¹H-RMN (DMS0~d₆): Ô 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,90 (s largo, 2H).

Arrefeceu-se, a -10°C, uma solução de 3-amino-7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofeno (1,12 g, 5 mmol) em 100 ml de THF seco e fezse passar uma corrente de azoto seco, Adicionou-se piridina (2 ml) e 4-dimetilaminopiridina (61 mg, 0,5 mmol), seguindo-se a adição, gota a gota, de uma solução de oxalilcloreto de etilo (1,68 ml, 15 mmol) em 10 ml de THF seco, fi mistura reaccional foi agitada durante 5 h a -10°C e 40 h à temperatura ambiente e, em seguida, vertida sobre gelo esmagado. A extracção (acetato de etilo), lavagem, secagem e evaporação proporcionaram 1,5 g (93%) de N-(7-metoxi-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo. P.f. 169—71*C. ^-i-RMN (DMSO-dx): Ô 1,35 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,57 (t, 3H), 7,64 (d, 1H), 11,60 (s, 1H).

fi redução de N-(7-mefoxi-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de

-3172 508 20G2ptlG etilo (1,0 g, 3,1 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,47 g (61%) do composto do título. P.f. > 3GG°C. ^H-RKEM (DMS0-d₆): <3 3,94 (s, 3H), 6,93 (d, IH), 7,40 (t, IH), 7,66 (d, IH), 12,43 (s, IH), 12,56 (s, IH).

Análise* calculado para Cj1H3N2O3S. 2,25 H₂0- C, 45,75; H, 4,36; EM, 9,70%. Encontrado: C, 45,44; H, 4,08; EM, 9,57%.

EXEMPLO 11

7-E-te t oxi Γ1 ] be nz o t i e no [ 2,3-b 1 ρ i r a z i na-2,3 f 1Η, 4H ) -di o na

Fez-se reagir 4-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (IS g, 100 mmol) (L. Bradford, et al., J, Chem. Soc,, 437 (1947)) com 3-mercaptopropionitrilo e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 7 (Processo K), Rendimento 6,0 g (24%) de 3-amino-6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. > 250°C. ^H-RMEM (DMSO-d^): Ó 3,85 (s, 3H), 7,05 (d, IH), 7,45 (s, ÍH), 8,21 (d, IH), 8,80 (s largo, 2H),

A etoxalilação de 3-amino-6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tiofeno (1,3 g, 6 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E). Rendimento 1,2 g (64%) de EM-(6-metoxi-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo, P.f. 195-96°C. -H-RMN (DMS0-d₆): Ô 1,35 (t, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,18 (d, ÍH), 7,70 (s, ÍH), 7,92(d, 2H), 11,50 (s, IH).

A redução de IM~(6-metoxi~2-nitrobenzo[fo]tíen-3-il)oxamato de etilo (0,65 g, 2 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,3 g (61%) do composto do título. P.f. > 300°C. ÍH-RMEM (BMSO-d₆): Õ 3,80 (s, 3H), 7,05 (dd, IH), 7,55 (d, ÍH), 7,92 (d, IH), 12,25 (s largo, IH), 12,50 (s largo, IH).

Análise: calculado para ^cn^Hg^9°3’ 0,5 KpO: C, 51,37; H, 3,52; N, 10,89%. Encontrado: C, 51,09; H, 3,57; EM, 10,88%.

EXEMPLO 12

6-CIorori]benzotieno[2,3-b1pirazina-2,5(lH,'4H)-diona

Aqueceu-se sob refluxo, durante 6,5 h, uma mistura de 2,3-dielorobenzaldsído (53,4 g, 305 mmol), hidrocloreto de hidroxil-3272 508

2002ptl0

amina (31,7 g, 475 mmol), formato de sódio (43,6 g, 640 mmol) e ácido fórmico (500 ml). A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o precipitado foi retirado por filtração e dissolvido em 500 ml ds diclorometano. A secagem (MgSO^) e evaporação proporcionaram 34 g (65% de 2,3-diclorobenzonitrilo. P.f. 49™50®C, H-RMN (CDC1₃): <5 7,32 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H).

Dez-se reagir 2,3-diclorobenzonitrilo (4,2 g, 25 mmol) com 3-mercaptopropionitrilo e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 7 (Processo K) para proporcionar 3,9 g (71%) de 3-amino-7-cloro-2~nitrobenzo[b]tiofeno. P.f. > 250°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): Ô 7,56 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,10 (s largo, 2H).

A etoxalilação de 3-amino-7-cloro-2-nitrobenzo[bjtiofeno (1,0 g, 5 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E) para proporcionar 0,8 g (54%) de etil N-(7-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)-oxamato de etilo. (DMSQ-d_ó): Ô 1,38 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,68 (t, ÍH), 7,90 (d,

1H), 8,11 (d, 1H), 11,70 (s, 1H).

A redução de N-(7-cloro-2-nitrobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo (0,2 g, 0,6 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo F), originando 0,04 g (25%) do composto do título, P.f. > 300°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): ô 7,38 (d, 1H), 7,46 (t, 1!4), 7,98 (d, 1H), 12,51 (s, 1H), 12,60 (s, ÍH). Análise: calculado para 0₁₀Η₅Ν201025. H2O: C, 44,37; H, 2,60; N, 10,34%. Encontrado: C, 44,16; H, 2,70; N, 9,81%.

EXEMPLO 13

6-Fluorornbenzotienor2,5-blpirazina-2,3(lH,4H)-díona Fez-se reagir 2,3-difluorobenzonitrilo (5,0 g, 35,9 mmol) com 3-mercaptopropionitrilo e bromonitrometano seguindo o procedimento delineado no exemplo 7 (Processo K). Rendimento 4,72 g (62%) de 3-amino~2-nitro-7-fluorobenzo[b]tiofeno. P.f. 238-40°C. ¹H-RMN (DMSO-dx): 6 7,48-7,65 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,65-10,3 (s largo, 2H).

-3372 508 2002ptl0

A etoxalilação de 3-amino-2-nitro-7-fluorobenzo[b]tiofeno (4,5 g, 21,21 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 1 (Processo E). Rendimento 5,93 g (89,5¾) de N-(2-nitro-7-fluorobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo, P.f, 148-151°C. ¹H-RMN (DMSO-d_ó); 6 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 11,72 (s, 1H).

A redução de N-(2-nitro-7-fluorobenzo[b]tien-3-il)oxamato de etilo (2,5 g, 8,0 mmol) foi realizada seguindo o procedimento delineado no exemplo 9 (Processo N), originando 1,05 g (55,6¾) do composto do titulo em bruto. A purificação foi realizada por recristalização em ácido acético e trituração da substância com álcool e água. P.f. > 350°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): Ô 7,21 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,88 (m, ÍH), 12,5 (s, 1H), 12,65 (s, 1H).

Análise: calculado para C, 50,86? H, 2,13= N, 11,85; S, 13,57¾. Encontrado'- C, 50,39; H, 2,17; N, 11,53; S, 13,14¾.

EXEMPLO 14

7-Bromo-8-fluorof11benzotienof2,3-blpirazina-2,3(ΙΗ,4H)-diona

Aqueceu-se a 95-100^eC, durante 2,5 h, uma mistura de hidrato de 7-fluoro[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona (0,3 g, 1,18 mmol), bromo (0,283 g, 1,77 mmol) e ácido acético glacial (100 ml). A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi retirado por filtração, lavado com ácido acético glacial (10 ml) e seco a 110°C durante 20 h para proporcionar 0,18 g (49¾) do composto do título. P.f. > 300°C. ¹H-RMN (DMS0-d₆): õ 7,96 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 12,45 (s, largo 2H).

Análise: calculado para 38,12; H, 1,28; N, 8,89; Sr, 25,36; S, 10,17¾. Encontrado: C, 38,00; H, 1,33; N, 8,76; Br, 25,38; S, 10,28¾.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-dionas, ou das suas formas tautoméricas, de fórmula gerai (I):

na qual r\ r2_{? r}3 _e R^ representam, independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogêneo, alquilo alcoxi C|_^ ou trif luorometilo e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por A - se alquilar um composto de fórmula (II) (II)

Λ na qual R~-R^ representam, independentemente uns dos outros, H, halogêneo e trifluorometilo, com bromoacetaldeído dimetil acetal, para formar um composto de fórmula (III) (III) na qual R-^-R^ têm os significados definidos para a fórmula (II), em seguida se proceder ao fecho do anel de um composto de fórmula (III) sob condições ácidas, na presença de um solvente inerte,

-3572 508 2002ptl0 preferivelmente ácido polifosfõrico s ds clorobenzsno, como solvente, para formar um composto de fórmula (IV) (IV) na qual R -R^, têm os significados definidos para a fórmula (II), se bromar um composto de fórmula (IV) para formar um composto fórmula (V) na qual R^-R^, têm os significados definidos para a fórmula (II), e nitrar um composto de fórmula (V), para formar um composto de fórmula (VI) (VI)

1 J na qual R—R ‘ têm os significados definidos para a fórmula (II), s reagir um composto de fórmula VI) com amoníaco num solvente adequado, p. exp. diglima ou 2-metoxietanol, para formar um composto de fórmula (VII) (segue fórmula)

4Ó fe

72 508

2002ptl0 (VII) na qual R-^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II), e por os referidos intermediários (VII) poderem

a) reagir com oxalilcloreto de etilo num solvente adequado, na presença de uma base; p. exp. THF e piridina, com 4-N,N-dimetilaminopiridina, como co-catalísador, para formar um composto de fórmula (X) (X) na qual R-^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II), e reduzir um composto de fórmula (X) com, ρ, exp,, zinco em ácido acético a 80¾ ou cloreto de estanho (II) em ácido clorídrico; ou

b) ser reduzidos na presença de um catalisador e ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (XI)

R⁴ NH R³ / ² , HCl <^XI) 1 - NH R^2x^ L / 2 R¹ na qual R^~R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II) e reagir um composto (XI) com oxalilcloreto de etilo em THF sob

condições básicas, para formar um composto de fórmula (XII)

-37NH—COCO₂CH₂CH3

72 508 2002ptl0

R· (XII) na qual R-^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II), reagir um composto de fórmula (XII) com um ácido mineral; p. exp. ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (I), na qual R-^-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (II); ou

B - reagir um composto de fórmula (VIII)

CN (VIII) na qual R^-R⁴ representam; independentemente uns dos outros, hidrogénio, halogéneo, alquilo alcoxi Cj-C^ ou trifluorometilo e X é um grupo que se despede, preferivelmente nitro ou halogéneo, com sulfeto de sódio em DMF aquoso ou mercaptopropionitrilo em solução alcalina, em seguida se adicionar foromonitrometano (através de um intermediário o-ciano-benzenotiolato); ou (IX) na qual R⁴-R⁴ têm os significados definidos para a fórmula (VIII), com bromonitrometano na presença de uma base, para formar um composto de fórmula (VII)

72 508 2002ptl0 na qual R~-R^ têm os significados definidos para a fórmula (VIII) e por os referidos intermediários (VII)poderem

a) reagir com oxalilcloreto de etilo num solvente adequado na presença de uma base; p. exp. THF e piridina com 4-N,N-dimefilaminopiridina, como co-catalisador, para formar um coffiposto de fórmula (X) na qual R^-R⁴ têm o significado definido para a fórmula (VIII) e reduzir um composto de fórmula (X) com, p. exp., zinco em ácido acético a 80¾ ou cloreto de estanho (II) ersi ácido clorídrico; ou b) ser reduzidos na presença de um catalisador e ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (XI) ,HC1

NH_O (XI) na qual ρΛ-R^ têm os significados definidos para a fórmula (VIII) e reagir um composto (XI) com oxalilcloreto de etilo em THF sob condições básicas para formar um composto de fórmula (XII)

72 508 2002ptl0 (XII) na qual R-^-R^ têm os significados definidos para a fórmula (VIII) e reagir um composto de fórmula (XII) com um ácido mineral; ρ, exp., ácido clorídrico, para formar um composto de fórmula (I),
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:

8-fluoro[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)~diona,

8-cloro[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(l.H,4H)-diona,

8-bromo[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(lH,4H)-diona,

6-cloro[l]benzotieno[2,3-b]pírazina-2₃3(lH,4H)-diona, ou 6-fluoro[l]benzotieno[2,3-b]pirazina-2,3(ÍH,4H)-diona.
3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender associar, como componente activo, um composto [l]benzotieno[2,3-b]pirazina~2,3(lH,4H)-diona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparados de acordo com a reivindicação 1, com um portador farmaceuticamente aceitável.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a composição farmacêutica estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo cerca de 1-200 mg do composto activo.