FI99014C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI99014C FI99014C FI924829A FI924829A FI99014C FI 99014 C FI99014 C FI 99014C FI 924829 A FI924829 A FI 924829A FI 924829 A FI924829 A FI 924829A FI 99014 C FI99014 C FI 99014C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- pyrazine
- benzothieno
- formula
- thiophene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 85
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- JZFCFMFLPKVLRY-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1NC(=O)C(=O)N2 JZFCFMFLPKVLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBNULRZLJYKSRM-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(F)C=C12 UBNULRZLJYKSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrazine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC=CNC1=O CIGLZLCKRXOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWVQCDGKDWLMEY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C2C=CC=C1Cl UWVQCDGKDWLMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIKGWWZKGUYBAA-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(Br)C=C12 FIKGWWZKGUYBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUYZGUTYOFNPTB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(Cl)C=C12 HUYZGUTYOFNPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 16
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- -1 glycine-activated chloride Chemical class 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N bromo(nitro)methane Chemical compound [O-][N+](=O)CBr DNPRVXJGNANVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpropanenitrile Chemical compound SCCC#N FCTXEFOUDMXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(N)SC2=C1 ZVKROHLFEYCUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-one Chemical compound NC1CCN(O)C1=O HCKUBNLZMKAEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLBBHDPRBYFFDI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 DLBBHDPRBYFFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OASWVGXAVGETET-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1Cl OASWVGXAVGETET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1 VKBPSLNJNKFVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXASFQGNVIBHDO-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(F)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 PXASFQGNVIBHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCYTVPJLCBGHRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 YCYTVPJLCBGHRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- SWWDKNXBGMXPFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-[(2-ethoxy-2-oxoacetyl)amino]-1-benzothiophen-3-yl]amino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C(=O)OCC)=C(NC(=O)C(=O)OCC)SC2=C1 SWWDKNXBGMXPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMDWDMLGGFMMCQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C#N)=C1 MMDWDMLGGFMMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(C#N)=C1Cl OHDYZVVLNPXKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTGYYMSXJYSYJV-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 PTGYYMSXJYSYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Br)=CSC2=C1 PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQQVNCBCBLNAR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 XNQQVNCBCBLNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHNKCGJYSJENJZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2SC=C(Br)C2=C1 VHNKCGJYSJENJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOYWWXGKNSWEBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-chloro-2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(Br)=C([N+](=O)[O-])SC2=C1 HOYWWXGKNSWEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORROOAXKGNKAY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=C(Br)C2=C1 HORROOAXKGNKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDLAPUVTJSETMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 CDLAPUVTJSETMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKELLAOYXVXELJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QKELLAOYXVXELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOCBHJOJLBWWHH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1Cl BOCBHJOJLBWWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZCZVFVZFIUCR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1F LOZCZVFVZFIUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYNQMJLXSFMSFL-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(I)C=C12 VYNQMJLXSFMSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTJWPQMFDORSF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethoxyethylsulfanyl)-4-fluorobenzene Chemical compound COC(OC)CSC1=CC=C(F)C=C1 GUTJWPQMFDORSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1Cl LLMLNAVBOAMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUMANHIZDBYCIA-UHFFFAOYSA-N 2,5-dinitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 WUMANHIZDBYCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GKWLIQDHWRWNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 LCISFYAQKHOWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C#N)=C1 ZGILLTVEEBNDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QUKCPSYNLDHLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound SC1=CC=CC=C1C#N AOYOBWSGCQMROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYBVNBPNIZGQQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylpropanenitrile Chemical compound CC(S)C#N WRYBVNBPNIZGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BIEFQCOTRGGUIN-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-sulfanylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(C#N)=C1S BIEFQCOTRGGUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVJDPOEMNIGU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 ZNQVJDPOEMNIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C#N OZKOAADVLVCNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitrobenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C([N+]([O-])=O)=C1 UUYPUFCWSUBTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWDOWTZGBQMNB-UHFFFAOYSA-N 5-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C([N+](=O)[O-])=CC=CC2=N1 AOWDOWTZGBQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 6,7-Dichloro-3-hydroxy-2-quinoxalinecarboxylicacid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(C(=O)O)=NC2=C1 LWFDMVFVKWWYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJROXUFWYMYHQE-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C12 XJROXUFWYMYHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYERQLWOGARYKE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(N)=C([N+]([O-])=O)SC2=C1 QYERQLWOGARYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGJQEENLFXZMJF-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2-nitro-1-benzothiophen-3-amine Chemical compound COC1=CC=CC2=C1SC([N+]([O-])=O)=C2N KGJQEENLFXZMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACSZPFIDQFVNF-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C12 QACSZPFIDQFVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHRIBFJIOZUHS-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,4-dihydro-[1]benzothiolo[2,3-b]pyrazine-2,3-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C(=O)NC2=C1SC1=CC=C(N)C=C12 SBHRIBFJIOZUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006902 nitrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N thiophene A Natural products CC#CC1=CC=C(C#CC#CC=C)S1 CHXZRHMQQRUVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
99014
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentso-tieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionien valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel-5 poisten kaavan I mukaisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(lH,4H)-dionien ja niiden tautomeeristen muotojen valmistusta, 3 f v° 10 2 1 li /- M (I) I1 jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, halogeenia tai Cx_6-alkoksia, R3 on vety, halogeeni, C^-alkoksi tai tri-15 fluorimetyyli ja R4 on vety tai kloori.
Vuorovaikutusta glutamiinihapon välittämään neuro-' transmissioon pidetään käyttökelpoisena lähestymistapana neurologisten ja psykiatristen sairauksien hoidossa. Siten : : : kiihdyttävien aminohappojen tunnetuilla antagonisteilla on ' \ 20 voimakkaita antiepileptisiä ja lihasrelaksanttiominaisuuk-sia (A. Jones et ai., Neurosci. Lett. 53 (1985) 321), samoin kuin rauhoittavaa aktiivisuutta (D. A. Bennett et ai., Life Sei. 39 (1986) 2355).
On ehdotettu, että solunulkoisten kiihottavien ja 25 neurotoksisten aminohappojen kerääntyminen, minkä jälkeen \ * seuraa neuronien liikastimuloituminen, voi selittää her- mostorappeumat, joita nähdään neurologisissa sairauksissa :***; kuten Huntingtonin tanssitauti, parkinsonismi, epilepsia, ··» seniili tylsistyminen, ja mielen ja motoorisen suoritus- ♦ - · I * 30 kyvyn puutteet, joita nähdään aivojen verenvähyys-, hapen-• · « ’* *· puute- ja hypoglykemiatilojen jälkeen (esimerkiksi McGeer et ai., Nature 263 (1976) 517; ja R. Simon et ai., Science 226 (1984) 850).
Kiihottavat aminohapot aikaansaavat vaikutuksensa 35 erityisten reseptorien kautta, jotka sijaitsevat postsy- - 99014 2 naptisesti tai presynaptisesti. Tällaiset reseptorit jaetaan nykyisin sopivasti kolmeen alaryhmään elektrofysiologisten ja neurokemiallisten todisteiden perusteella: kviskalaatti-, kainaatti- ja NMDA(N-metyyli-D-aspartaat-5 ti)reseptorit. L-glutamiinihappo ja asparagiinihappo aktivoivat luultavasti kaikkia edellä olevan tyyppisiä kiihottavia aminohapporeseptoreita ja mahdollisesti myös muita tyyppejä.
Äskettäin keksittiin, että glysiini oli välttämätön 10 NMDA-reseptoriagonisti-indusoiduille vasteille kasvate tuissa neuroneissa (J. W. Johnson et ai., Nature 325 (1987) 529). Vastakohtana glysiiniaktivoidulle kloridijoh-tavuudeelle selkäytimen hermosoluissa tämä vaste oli ei-herkkää strykniinille (D. W. Bonhaus et ai., European J. 15 Pharmacol. 142 (1987) 489).
Glysiinin uskotaan tehostavan NMDA:n vaikutusta '·' moduloivalla kohdalla, joka on liittynyt allosteerisesti | NMDA/ionofori-kompleksiin (T. Honore et ai., European J.
Pharmacol. 172 (1989) 239). D-seriinillä ja D-alaniinilla 20 on tässä kohdassa voimakas agonistiaktiivisuus (J. B.
Monahan et ai. J. Neurochem. 53 (1989) 370), kun taas 1-aminosyklopropaanikarboksylaatti (P. Skolnick et ai., Life Sei. 45 (1989) 1647; V. Nadler et ai., European J.
Pharmacol. 157 (1988) 115; R. Trullas et ai., Pharmacol. 25 Biochem. Behav. 34 (1989) 313) ja D-sykloseriini (W.F.
Hood et ai., Neurosci. Lett. 98 (1989) 91) toimivat osit- ,.*!* täisinä agonisteina.
1-aminosyklobutaanikarboksylaatti (W. F. Hood et • · * . ai., European J. Pharmacol. 161 (1989) 281), 1-aminosyk-
« I
. 30 lopentaanikarboksylaatti (L. D. Snell et ai., European J.
• » φ * * Pharmacol. 151 (1988) 165), 3-amino-l-hydroksi-2-pyrroli- doni (HA-966) (E. J. Fletcher et ai., European J. Pharmacol. 151, 161 (1988)), 5-kloori-indole-2-karboksylaatti (J. E. Huettner, Science 243, 1611 (1989)) ja 6-syaani-7-35 nitrokinoksaliini-2,3-dioni (CNQX) (R.A.J. Lester et ai., 3 99014
Mol. Pharmacol. 35 (1989) 565) ovat kaikki heikkoja antagonisteja, kun taas 7-kloorikinureenihappo, 7-Cl-Kyn) (R. Sircar et ai.. Brain Res. 504, 325 (1989)) ja 6,7-dikloo-ri-3-hydroksikinoksaliini-2-karboksylaatti (M. Kessler et 5 ai., Brain Res. 489 (1989) 377) ovat melko voimakkaita glysiiniantagonisteja glysiinikohdassa. Kaikki edellä mainitut yhdisteet vaikuttavat kuitenkin ei-selektiivisesti tässä kohdassa, sikäli kuin niillä on suurempi tai yhtäsuuri affiniteetti muihin kohteisiin.
10 FI-hakemusjulkaisussa 902 416 kuvataan tienokonden- soituja typpiheterosyklisiä yhdisteitä, jotka ovat NMDA-antagonistisesti aktiivisia. Nyt kuvatut yhdisteet eroavat kuitenkin rakenteeltaan mainituista tunnetuista yhdisteistä.
15 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset bentsotie- no[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionijohdannaiset ovat voi-’·' ' makkaita ja selektiivisiä antagonisteja glysiinisitoutu- ' ': miskohdassa NMDA/reseptori-kompleksissa.
Kaavan I mukaisia bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-, 20 2,3(1H,4H)-dioneja ja niiden tautomeerisiä muotoja voidaan valmistaa siten, että • : · a) yhdiste, jonka kaava on R* , I HU— COCO CU, Oi, ' 25 I ST / ho2 (x)
R
”‘i 'j ψ * :
• ** Λ 7 * A
, * 30 jossa R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, pel- • '· kistetään, tai b) yhdiste, jonka kaava on R* I HN— COCO, CU, CH, B3 1 / 2 2 3 35 (xn)
Il v>— NH— COC^CHjCHj
R2 I
1 1
R
4 99014 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan mineraalihapon kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiin liittyy kaavan VII mukainen välituote, joka voidaan val-5 mistaa seuraavilla menetelmillä: A) Kaavan II mukainen yhdiste ra (II) i1 jossa R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä 15 tai halogeenia, R3 on H, halogeeni tai tri f luorimetyyli ja R4 on vety tai kloori, alkyloidaan bromiasetaldehydidime-tyyliasetaalilla kaavan III mukaisen yhdisteen muodostamiseksi , ” R2*^^SVJ^N*S-0¾ CH(OCH3 )2 I1 ·;;; 25 *·' * jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II.
Kaavan III mukaisen yhdiste saatetaan renkaan sul- • t • '<· kemisreaktioon happamissa olosuhteissa inertin liuottimen ' : läsnä ollessa, edullisesti polyfosforihapon ja kloori- 30 bentseenin läsnä ollessa liuottimena, kaavan IV mukaisen * ’!!! yhdisteen muodostamiseksi =.,: 35 T II y
R T
‘ 1
R
(IV) 5 99014 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II. (Saman tyyppistä reaktiota varten katso esimerkiksi, P. A.
P16 ja L. J. Marnett, J. Heterocyclic Chem. 25 (1988) 1271).
5 Bromataan kaavan IV mukainen yhdiste kaavan V mu kaisen yhdisteen muodostamiseksi 3 I Br R3v^ Jv / (V) 10 ΤΥλ
R
15 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II. (Saman tyyppistä reaktiota varten katso esimerkiksi: G.
Van Zyl et ai.; Can. J. Chem. 44 (1966) 2283).
Nitrataan kaavan V mukainen yhdiste kaavan VI mukaisen yhdisteen muodostamiseksi 20 r* 3 I fr (VI) T ry-,
25 K
V: R1 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II.
• · • '·· Saatetaan kaavan VI mukainen yhdiste reagoimaan • · « :: ammoniakin kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi di- \ 30 glymissä tai 2-metoksietanolissa, kaavan VII mukaisen yh- disteen muodostamiseksi • · • · ·:· r*
3 I
R (VII)
R
R
X £>-“* 6 99014 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa II. (Saman tyyppistä reaktiota varten katso esimerkiksi: G. Van Zyl et ai.; Can. J. Chem. 44 (1966) 2283.) B) Kaavan VIII mukainen yhdiste (katso tyypin VIII 5 mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä varten esimerkiksi: N.V. Harris et ai.; J. Med. Chem. 33 1990) 434) R** 3 I (VIII)
XX
R A
R
15 jossa X on poistuva ryhmä, edullisesti nitro tai halogeeni, ja R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan natriumsulfidin kanssa vesipitoisessa DMF:ssä tai merkaptopropionitriilin kanssa alkalisessa liuoksessa, minkä jälkeen seuraa brominitrometaanin lisää-20 minen (o-syaanibentseenitiolaattivälituotteen kautta), .·. ; kaavan VII mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I. (Katso sa man tyyppistä reaktiota varten: J. R. Beck, J. Org. Chem.
' 37 (1972) 3224; J. R. Beck ja J. A. Yahner, J. Org. Chem.
·; 25 39 (1974) 3441. ) • · · *·* C) Kaavan IX mukainen yhdiste (tyypin IX mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmiä varten katso esimerkiksi: • · • ’ - L. K. A. Rahman ja R. M. Scrowston; J. Chem. Soc. Perkin : : : Trans. I, 2973 (1983)) * 30 .
V ««> xx 35 E T S» 7 99014 jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan brominitrometaanin kanssa emäksen läsnä ollessa (analogisesti menetelmälle, joka kuvataan julkaisussa: D. E. L. Carrington et ai.; J. Chem. Soc.
5 (C), 3903 (1971)), kaavan VII mukaisen yhdisteen muodosta miseksi, jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
Kaavan VII mukainen välituote voidaan saattaa reagoimaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi seuraavilla mene-10 telmillä: D) Kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan etyylioksalyylikloridin kanssa sopivassa liuottimessa emäksen läsnä ollessa; esimerkiksi THF ja pyridiini 4-di-metyyliaminopyridiinin kanssa apukatalysaattorina, kaavan 15 X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi R4 HU— C0C0o CH0 CH , ,vx 3 I / 2 2 3 (X) . : ; 20 I 11 S02 *1
R
jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
·;; 25 Pelkistetään kaavan X mukainen yhdiste esimerkiksi • · · *·* * sinkillä 80-%:isessa etikkahapossa tai tina( II )kloridilla suolahapossa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
• · • ’·* E) Pelkistetään kaavan VII mukainen yhdiste kataly- • > - J s ; saattorin ja suolahapon läsnä ollessa kaavan XI mukaisen 30 yhdisteen muodostamiseksi .... rh • · a o i • 3 1 /2 Λ / ,HC1 (XI) Ύ JO-».
35 s R 1 !
R
jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
8 99014
Saatetaan kaavan XI mukainen yhdiste reagoimaan etyylioksalyylikloridin kanssa THF:ssä emäksisissä olosuhteissa kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostamiseksi R*
, HN— COCO» CH CH
rn^v-( (xii) ΊΓ NH— COC(^ CH2 CH3 R2 Tj
10 R
jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Saatetaan kaavan XII mukainen yhdiste reagoimaan mineraalihapon, esimerkiksi suolahapon kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
15 Aineen affiniteettia yhtä tai useaa kiihottavien aminohapporeseptorien eri tyyppiä kohtaan voidaan tutkia yksinkertaisissa radioligandisitoutumiskokeissa. Oleellisesti, menetelmään liittyy erityisen valitun radioleimatun ligandin ja tutkittavan erityisen spesifisen aineen inku-v, 20 bointi aivohomogenaattien kanssa, jotka sisältävät resep-
< I I
torin. Reseptorimiehitysmittaus suoritetaan määrittämällä homogenaattiin sitoutunut radioaktiivisuus ja vähentämällä ei-spesifinen sitoutuminen.
Glutamiinihappoanalogien vaikutusta glutamaatti/re-25 septori-vuorovaikutusten sekundäärisiin vaikutuksiin ku- • · · !.: · ten c-GMP-muodostukseen ja kanavan avautumiseen voidaan tutkia in vitro aivosuikaleita tai homogenaatteja käyttä- : *.. mällä. Tällaiset kokeet antavat tietoja testiaineiden te- hokkuuksista (agonisti/antagonisti ).
'. 30 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla hetero- • * * **)* syklisillä yhdisteillä on affiniteettia NMDA/reseptori- « * *·;·* kompleksin glysiinikohtaa kohtaan, ja ne ovat antagonis teja tämän tyyppisten reseptorien yhteydessä. Tämä tekee ne käyttökelpoisiksi hoidettaessa mitä hyvänsä lukuisista 35 kiihottavien aminohappojen aiheuttamista hoidon syistä.
Näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden glysiinikoh-taansitoutumisaktiivisuutta voidaan kuvata määrittämällä 9 99014 niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattua glysii-niä glysiinikohdasta.
Yhdisteiden syrjäytysaktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka edustaa konsentraatiota (μΜ), 5 joka aiheuttaa [3H]-glysiinin spesifisen sitoutumisen 50-%risen syrjäytyksen.
Yhdisteiden glysiiniantagonistiominaisuudet osoitetaan yhdisteiden kyvyllä antagonisoida ei-kompetitiivisen NMDA-antagonistin [3H]-MK-801:n glysiinillä lisättyä si-10 toutumista aivohomogenaatteihin. Glysiiniantagonismi mi tataan määrittämällä Kj-arvo, joka edustaa reseptori/an-tagonisti-kompleksin dissosiaatiovakiota (μΜ).
Yhdisteiden NMDA-antagonistiominaisuuksia kuvataan määrittämällä niiden kyky antagonisoida NMDA-stimuloitua 15 [3H]-GABA:n vapautumista kasvatetuista hiiren aivokuoren hermosoluista. Yhdisteiden NMDA-antagonistiaktiivisuus voidaan osoittaa määrittämällä IC50-arvo, joka edustaa konsentraatiota (μΜ), joka inhiboi NMDA-indusoitua [3H]-GABA-vapautumista 50 %:lla.
20 t3**] -glysiinisitouturainen (Testi 1) 1 ml sulatettua rotan aivokuorimembraanin homoge-naattia HEPES-Tris'issä (5 mM) ja MgCl2:ssa (1 mM), pH 7,1, inkuboitiin 0 °C:ssa 10 min ajan 25 μ1:η kanssa [3H]-gly-siiniä (lopullinen konsentraatio 10 nM) ja testiyhdistettä 25 ja puskuria. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin inku-*·* ‘ boimalla D-seriinin kanssa (lopullinen konsentraatio 1 mM). Sitoutumisreaktio lopetettiin sentrifugoimalla * · ; *-· 4 °C:ssa nopeudella 15 000 x g, minkä jälkeen pelletti : pestiin kolmesti 3 ml:11a jääkylmää puskuria. Sitoutunut 30 radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskurilla. IC50 määritet- m··’· tiin Hill-analyysillä ainakin neljällä testiyhdistekon- • · sentraatiolla.
Glysiinin lisäämän 1¾]-MK-801-sitoutumisen antagonismi (testi 2) 35 1 ml sulatettua ja perinpohjaisesti pestyä rotan aivomembraanihomogenaattia HEPES-NaOH:ssa (20 mM), pH 7,40, inkuboitiin 60 min ajan 23 "Crssa 25 μ1:η kanssa 10 99014 [3H]-MK-801:tä (lopullinen konsentraatio 1 nM), 25 μ1:η kanssa glutamaattia (lopullinen konsentraatio 300 nM), testiyhdisteen kanssa konsentraatioissa, jotka vastasivat 0-, 0,5-, 2- ja 5-kertaisesti IC50-arvoa [3H]-glysiinisi-5 toutumismäärityksestä (testi 1) glysiinin kullekin kon-sentraatiolle (lopullinen konsentraatio 10; 100; 1 000; 10 000 ja 100 000 nM). Sitoutumisreaktio lopetettiin lisäämällä 5 ml jääkylmää puskuria, minkä jälkeen suodatettiin nopeasti Whatman GF/C-lasikuitusuodattimien läpi ja 10 pestiin 5 ml:11a jääkylmää puskuria. Sitoutunut radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskurilla. I^-arvot määritettiin arvojen Schild-analyysillä käyttämällä kaavaa log(annossuhde - 1) = log[inhibiittori] - logiKi).
15 NMDA-stimuloidun (¾]-GABA-vapautumisen esto kasvatetuista hiiren aivokuoren interneuroneista (testi 3)
Vapautumiskokeet suoritetaan käyttämällä mallia, jonka on kuvannut Drejer et ai. (Life Sei. 38 (1986) 20 2077). Petrimaljoilla (30 mm) kasvatettuihin aivokuoren .·. interneuroneihin lisätään 100 pg/ml 3-vinyyli-GABA:aa yksi tunti ennen koetta, jotta estettäisiin GABA:n hajoaminen neuroneissa. 30 min ennen kokeen suorittamista kuhunkin viljelmään lisätään 5 pCi [3H]-GABA:aa, ja tämän esilis-25 äysajanjakson jälkeen solut pestään kahdesti HEPES-pusku-*·* * roidulla suolaliuoksella (HBS), joka sisältää 10 mM HEPES,
135 mM NaCl, 5 mM KC1, 0,6 mM MgS0„, 1,0 mM CaCl2 ja 6 mM
• • D-glukoosia; pH 7, ja sijoitetaan superfuusiojärjestel- : : mään. Tämä järjestelmä koostuu peristalttisesta pumpusta, *i% 30 joka lisää säiliöstä jatkuvasti termostoitua, 37 °C:ssa * *1*1 olevaa superfuusioväliainetta hieman kallistetun petrimal- « · t * '·' jän päälle. Yksisolukerros maljan pohjalla on peitetty palalla nylonverkkoa helpottamaan väliaineen dispergoitu-: . mistä solukerroksen päällä. Väliainetta kerätään jaukuvas- 35 ti maljan alaosasta ja vapautetaan fraktiokerääjään. Soluja superfuusioidaan aluksi HBS:llä 15 min ajan (virtaus- 11 99014 nopeus 2 ml/min). Sitten soluja stimuloidaan 30 s ajan joka 4. minuutti vaihtamalla superfuusioväliaineen HBS:stä vastaavaan väliaineeseen, joka sisälsi NMDA:ta ja antagonistia seuraavan kaavion mukaisesti:
5 Stimulointi nro 1: 3 pg/ml NMDA
Stimulointi nro 2: 3 pg/ml NMDA + 0,3 pg/ml antagonistia Stimulointi nro 3: 3 pg/ml NMDA + 3,0 pg/ml antagonistia [3H]-GABA:n vapautuminen NMDA:n läsnä ollessa korjataan keskimääräiselle perustasolle ennen stimulointia ja 10 sen jälkeen. Stimuloitu vapautuminen antagonistin läsnä ollessa ilmaistaan suhteessa yksistään NMDA:n stimuloimaan vapautumiseen, ja lasketaan IC50-arvo.
Seuraavasta taulukosta 1 ilmenevät testitulokset, jotka saatiin käyttämällä kaavan I mukaisia yhdisteitä.
15
Taulukko 1
Yhdiste Testi 1 Testi 2 Testi 3
esimerkistä IC50 pM Kj pM IC50 pM
20 1 0,052 0,008 0,039 2 0,056 0,040 0,011 3 0,284 0,208 0,085
4 0,069 0,018 ND
5 6,000 ND ND
25 7 0,312 ND 0,068 ::: 8 1,000 ND 0,112
9 7,000 ND ND
i\ 10 10,800 ND ND
i t f r
/: . 11 15,000 ND ND
♦ o *
30 12 0,180 0,041 ND
..1Γ 13 0,262 ND ND
·#♦
*...*· 14 0,540 ND ND
7-Cl-Kyn* 1,4 0,71 1,3 HA-966* 13 16 25 35 ND: Ei määritetty *) Vertailuyhdiste, katso edellä.
12 99014
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen apuaineen, väliaineen tai laimennusaineen kanssa, ja haluttaessa sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-suolaa voidaan saattaa farmaseuttisten koostumusten ja 5 näiden yksikköannosten muotoon, ja voidaan käyttää tällaisessa muodossa kiinteinä aineina kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä kuten liuokset, suspensiot, emulsiot, eliksiirit, tai näillä täytetyt kapselit, kaikki oraaliseen käyttöön, peräpuikkojen muotoon 10 rektaalista antoa varten; tai steriilien injisoitavien liuosten muotoon parenteraalista (mukaan lukien ihonalaista) käyttöä varten. Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköäannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia valmistusaineita tavanomaisina osuuksina, muiden aktiivis-15 ten lisäyhdisteiden tai lääkkeen vaikuttavien aineiden kanssa tai ilman, ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä hyvänsä sopivan tehokkaan keskushermosto-sairautta lievittävän määrän aktiivista valmistusainetta . , oikeassa suhteessa aiotun käytettävän päivittäisannos- 20 alueen kanssa. Tabletit, jotka sisältävät 1 - 200 mg/tab- '· "· letti, ovat sen mukaisesti sopivia edustavia yksikköannos- . . muotoj a.
Siten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden formulointiin, esimerkiksi 25 oraaliseen ja parenteraaliseen antoon nisäkkäille, mukaan lukien ihmisille, galeenisen farmasian tavanomaisten mene- ;·. telmien mukaisesti.
• · ·
Johtuen korkeasta vaikutusasteestaan glysiinianta- • * * gonisteina kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin * 30 käyttökelpoisia keskushermoston sairauksia tai häiriöitä • · « hoidettaessa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeään kes-.·. : kushermostoaktiivisuuteen luetaan mukaan sekä kouristuksia estävät, hypnoottiset, nootrooppiset ja ahdistusta lievittävät aktiivisuudet alhaisen toksisuuden ohella, edustaen 35 yhdessä mitä suotuisinta terapeuttista indeksiä. Sen mu- - 99014 13 kaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle, esimerkiksi elävälle nisäkäskeholle, mukaan lukien ihmiselle, sitä tarvitsevalle hoitamaan, lievittämään, parantamaan tai poistamaan hoidonsyytä, joka liittyy kes-5 kushermostoon ja nk. NMDA-reseptoreihin, joka hoidonsyy vaatii tällaista psykofarmaseuttista hoitoa, esimerkiksi erityisesti kouristus, ahdistuneisuus, epilepsia ja verenpuute, haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoad-ditiosuolansa muodossa (kuten hydrobromidi, hydrokloridi 10 tai sulfaatti).
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 8- fluori [ 1 ] bentsotieno [ 2,3-b] pyratsiini-2,3 (1H, 4H) - dioni
15 Menetelmä A
5-fluoribentso[b]tiofeeni
Natriumia (18,08 g, 786 mmol) liuotettiin kuivaan etanoliin (600 ml), ja lisättiin hitaasti 4-fluoritiofeno- lia (97 g, 749 mmol). Sitten sekoitettuun seokseen lisät- 20 tiin natriumjodidia (22,45 g, 150 mmol), ja sen jälkeen bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (132,86 g, 786 mmol). Seosta sekoitettiin refluksoiden sekoittaen 3 tunnin ajan ja jätettiin sekoittaen 16 tunniksi huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin osaksi (kerättiin 500 ml tislettä), 25 ja jäännös kaadettiin jääveteen. Erottuva viskoosi öljy uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml), uute pestiin vedellä (150 ml) ja kuivattiin (MgS04). Etyyliasetaatin • poistamisen jälkeen saatiin 161 g (99 %) raakaa (4-fluori- * fenyylitio)asetaldehydidimetyyliasetaalia ja käytettiin
·;] 30 seuraavassa vaiheessa edempää puhdistamatta. XH-NMR
(CDC13): δ 3,00 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,27 (s, 6H), 4,45 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,80 - 7,50 (m, 4H).
: Vedetöntä klooribentseeniä (1 500 ml) lisättiin 3 l:n 3-kaulakolviin, joka oli varustettu kondensoijalla 35 ja mekaanisella sekoittajalla. Laite huuhdottiin typellä, ja lisättiin noin 495 g polyfosforihappoa (PPA). Seos saa- 14 99014 tettiin varovasti refluksoitumaan, ja lisättiin 161 g (0,74 mol) raakaa (4-fluorifenyylitio)asetaldehydidimetyy-liasetaalia 2,5 tunnin aikana, ja liuosta refluksoitiin edelleen 19 tunnin ajan. Reaktioseos sai jäähtyä ympäris-5 tön lämpötilaan, ja orgaaninen faasi erotettiin PPA:sta. Jäännös-PPA hajotettiin vedellä, ja tulokseksi saatu vesi-faasi uutettiin tolueenilla (2 x 150 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:llä, ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös fraktioitiin, jolloin saatiin 62,4 g 10 (55 %) 5-fluoribentso[b]tiofeenia, kp. 76 - 77 °C/600 Pa ja sp. 21 - 22 °C. 1H-NMR (CDC13): δ 7,00 (ddd, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,36 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,70 (dd, 1H).
Menetelmä B
15 3-bromi-5-fluoribentso[b]tiofeeni
Liuosta, jossa oli 5-fluoribentso[b]tiofeeniä (99 g, 650 mmol) 400 ml:ssa CCl4:ää, sekoitettiin pitäen lämpötila 10 - 15 °C:ssa. Lisättiin bromin (103 g, 644 mmol) jäähdytettyä liuosta (15 - 20 °C) 120 ml:ssa CCl4:ää . 20 sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle ; 20 °C:ssa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun, sekoitusta jatkettiin 4 päivän ajan 15 - 20 °C:ssa. Hieman ruskea reaktioseos värinpoistokäsiteltiin lisäämällä 2M Na2S203:a (2 ml) ja jäävettä (150 ml) ja sekoittamalla 1 tunnin 25 ajan. Orgaaninen faasi erotettiin, ja vesifaasi uutettiin 300 ml:lla CCl4:ää. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin :*·.. vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin MgS04:llä, ja liuotin stripattiin, jolloin saatiin 145,8 g (98 %) raakaa 3-bro- « • mi-5-fluoribentso[b]tiofeeniä, sp. 79 - 80 °C alkoholista • · 30 kiteytettynä. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,40 (ddd, 1H, J - 8,4
Hz, J = 9,4 Hz, J = 2,4), 7,53 (dd, 1H, J * 9,4 Hz, J = « 2.4 Hz), 8,17 (m, 2H).
Menetelmä C
3-bromi-5-fluori-2-nitrobentso[b]tiofeeni 35 Liuos, jossa oli 5,12 ml savuavaa typpihappoa ja 4.5 ml etikkahappoa, lisättiin tipoittain sekoittaen jäähdytettyyn (5 - 10 °C) seokseen, jossa oli 3-bromi-5-fluo- 15 99014 ribentso[b]tiofeeniä (5,35 g, 23,15 mmol) ja 28,5 ml etik-kahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja kaadettiin jääveteen (350 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (4 x 50 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin ve-5 dellä ja kuivattiin MgS04:llä. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös uudelleenkiteytettiin 90-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 1,7 g (26 %) 3-bromi-5-fluori-2-nitrobentso- [b]tiofeeniä. Sp. 129 - 130 °C. 1H-NMR (CDC13): 6 7,40 (ddd, 1H), 7,68 (ddd, 1H), 7,78 (dd, 1H).
10 Menetelmä D
3-amino-5-fluori-2-nitrobentso[b]tiofeeni Liuos, jossa oli 3-bromi-5-fluori-2-nitrobentso-[b]tiofeeniä (1,51 g, 5,47 mmol) 10 ml:ssa 2-metoksietano-lia, lisättiin teräspommiin. 2-metoksietanolia (15 ml) 15 kyllästettiin ammoniakilla 0 °C:ssa, ja saatu liuos lisättiin teräspommiin. Pommi suljettiin, kuumennettiin 90 °C:seen 16 tunnin ajan ja jäähdytettiin jäähauteessa.
Kun ammoniakkikaasua oli vapautunus riittävästi, reaktio-seos kaadettiin jääveteen (250 ml). Sakka suodatettiin ’ 20 pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,06 g (91 %) 3-amino-5-fluori-2-nitrobentso[b]tiofeeniä.
:v Sp. 231 - 232 °C (hajoaa). 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,57 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 9,4 Hz, J = 2,4 Hz), 7,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz J = 9,4 Hz), 8,23 (dd, 1H, J = 10 Hz, J = 2,4 Hz), 25 8,83 (leveä s, 2H).
Menetelmä E
..^ Etyyli-N- (5-f luori-2-nitrobentso[b] tien-3-yyli)ok- • · ♦ samaatti « · 3-amino-5-fluori-2-nitrobentso[b]tiofeeniä (0,7 g, 30 3,3 mmol) liuotettiin 10 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja huuhdottiin kuivalla typpi- • · · . virralla. Lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (40,3 mg, 0,33 mmol), ja sen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli etyylioksalyylikloridia (0,565 ml, 4,95 mmol) 35 3,3 ml:ssa kuivaa THFiää. Reaktioseosta sekoitettiin 16 99014
5 tunnin ajan -10 °C:ssa, jätettiin yöksi huoneenlämpötilaan, ja kaadettiin sitten jääveteen. Sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,98 g (95 %) puhdasta etyyli-N-(5-fluori-2-nitrobentso-5 [b]tien-3-yyli)oksamaattia. Sp. 129 - 31 eC. 1H-NMR
(DMSO-d6): δ 1,36 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 4,36 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,60 (ddd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H), 11,36 (leveä s, 1H).
Menetelmä F
10 8- fluori [ 1 ] bentsotieno [ 2,3-b] pyratsiini-2,3(1H,4H)- dioni
Suspensiota, jossa oli etyyli-N-(5-fluori-2-nitro-bentso[b]tien-3-yyli)oksamaattia (0,8 g, 2,55 mmol) 40 ml:ssa 80-%:ista etikkahappoa, sekoitettiin ja huuh-15 dottiin kuivassa typpivirrassa. Lisättiin sinkkiä (1,67 g, 25,54 mmol), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan, ja lisättiin 50 ml vettä. Sekoittamista jatkettiin 2 päivän ajan, sakka suodatettiin pois ja liuotettiin 55 ml:aan kiehuvaa jääetikkaa. Lisättiin aktiivihiil-20 tä, ja suodattamisen jälkeen suodos haihdutettiin noin
puoleen tilavuuteen. Seosta keitettiin, ja lisättiin tipoittaan vettä (20 ml) alkavaan sameuteen asti. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 25 0,43 g (71 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 340 °C. 1H-NMR
(DMSO-d6): 6 7,20 (ddd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 12,46 (s, 1H), 12,50 (s, 1H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2F02S«H20:lie:
Laskettu: C 47,24; H 2,78; N 11,02; S 12,61 %.
···' 30 Saatu: C 47,34; H 2,74; N 10,89; S 12,66 %.
• · <
Esimerkki 2 .* .J 8-kloor i [ 1 ] bentsotieno [ 2,3-b] pyratsiini-2,3 (1H, 4H) - dioni 5-klooribentso[b]tiofeenia (21,65 g, 103 mmol) (P.
35 A. P16, L. J. Marnett, J. Heterocyclic Chem. 25 (1988) 17 99014 1271) bromattiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä B). Saanto 12,2 g (48 %) 3-bromi-5-klooribent-so[b]tiofeeniä. Sp. 82 °C. 1H-NMR (CDC13): 6 7,34 (dd, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
5 3-bromi-5-klooribentso[b]tiofeenin (12,10 g, 49 mmol) nitraus suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä C). Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jolloin saatiin sakka, joka suodatettiin pois, pestiin laimealla etikkahapolla ja kuivattiin. Saanto 4,42 g 10 (31 %) 3-bromi-5-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeeniä. Sp.
176 - 78 °C. :H-NMR (CDC13): δ 7,57 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H).
3-bromi-5-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeenin (3,55 g, 12,14 mmol) reaktio ammoniakin kanssa suoritettiin esi-15 merkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä D). Saanto 2,7 g (98 %) 3-amino-5-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeeniä.
Sp. 272 - 274 °C (hajoaa) 1H-NMR (CDC13: DMS0-d6, 4:3): δ 7,52 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,62 (leveä s, 2H).
, 20 3-amino-5-kloori-2-nitrobentso[b] tiofeenin (0,75 g, ; 3,06 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esi tetyllä menetelmällä (menetelmä E). Saanto 0,99 g (98 %) etyyli-N-(5-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksa-maattia. Sp. 126 - 128 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,38 (t, 3H, 25 J = 7,5 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 7,74 (dd,lH), 8,16 (m, 2H), 11,46 (leveä s, 1H).
·*·., Etyyli-N-( 5-kloori-2-nitrobentso[b] tien-3-yyli )ok- samaatin (0,9 g, 2,74 mmol) pelkistys suoritettiin esimer-•t kissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin ··“ 30 saatiin 0,43 g (62 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 340 eC. XH- *...: NMR (DMSO-d6): δ 7,30 (dd, 1H, J = 8 Hz, J * 1,5 Hz), 7,94 (d, 1H, J - 8 Hz), 8,11 (d, 1H, J * 1,5 Hz), 12,50 (leveä s, 2H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2C102S · H20: lie: 35 Laskettu: C 44,37; H 2,61; N 10,35; Cl 13,10; S 11,84 %.
Saatu: C 44,33; H 2,64; N 10,13; Cl 13,29; S 11,82 %.
18 99014
Esimerkki 3 [1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni
Menetelmä G
2.3- diaminobentso[b]tiofeenihydrokloridi 5 Savuavaa suolahappoa (1,92 ml, 24 mmol) lisättiin suspensioon, jossa oli 3-amino-2-nitrobentso[b]tiofeeniä (4,66 g, 24 mmol) (G. Van Zyl et ai., Can. J. Chem. 44 (1966) 2283) 500 mlrssa 96-%:ista etanolia, ja seos hydro-genoitiin Parr-hydrogenointilaitteessa 7 tunnin ajan pai-10 neessa 276 kPa ja huoneenlämpötilassa 1 g:n läsnä ollessa 5-% Pd/C:tä. Katalysaattori suodatettiin pois typen alla, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,89 g (100 %) 2,3-diaminobentso[b]tiofeenihydrokloridia, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta enempää.
15 Menetelmä H
2.3- bis(etoksalyyliamino)bentso[b]tiofeeni
Raakaa 2,3-diaminobentso[b]tiofeenihydrokloridia (4,8 g, 24 mmol) liuotettiin osaksi 200 ml:aan kuivaa tet-rahydrofuraania, ja seoksen läpi ohjattiin kuplittain typ-·' 20 pivirta. Sitten lisättiin kuivaa trietyyliamiinia (10,0 ml, 72 mmol) sekoittaen jäähauteella, minkä jälkeen lisättiin tipoittain etyylioksalyylikloridia (5,4 ml, 48 mmol). Seosta sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa, ja refluksoi-tiin sitten 30 min ajan. Jäähauteella jäähdyttämisen jäl-25 keen trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin pois, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa öl-:·. jyä. Trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 7,1 g (81 %) I < r lähes puhdasta 2,3-bis(etoksalyyliamino )bentso[b] tiofee-\ ' niä; sp. 130 - 132 °C; lH-NMR (CDC13): δ 1,40 (t, J = 7 Hz, 30 6H, 2 CH3), 4,36 (q, J = 7 Hz, 2H, CH2), 4,39 (q, J * 7 Hz, 2H, CH2), 7,15 - 7,87 (m, 4H, ArH), 9,27 (leveä s, 1H, NH), . 11,25 (leveä s, 1H, NH).
• t» 19 99014
Menetelmä 1 [1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni Suspensio, jossa oli 2,3-bis(etoksalyyliamino)bent-so[b]tiofeeniä (5,47 g, 15 mmol) 250 ml:ssa 4 N suolahap-5 poa, kuumennettiin refluksoituimaan 2 tunniksi. Sitten seos jäähdytettiin jäähauteella ja suodatettiin. Raakatuo-te pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin etanolin, DMF:n ja veden seoksesta värinpoistohiilen kanssa. Uudel-leenkiteytetty kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin 10 etanolilla ja eetterillä, ja kuivattiin 1 tunti 100 °C:ssa, jolloin saatiin 2,2 g (62 %) puhdasta otsik-koyhdistettä monohydraattina; sp. 377,6 °C (DSC); IR (KBr); 3 200 -2 500, 1670 cm'1; 1H-NMR (DMS0-d6): ö 3,3 (leveä s, 2H, H20); 7,1 - 7,6 (m, 2H, ArH). 7,8 - 8,1 (m, 2H, 15 ArH), 11,9 - 13,6 (leveä, 2H, 2NH); MS (m/e): 218 (M*, 100 %).
Alkuaineanalyysi C10H6N2O2S · H20: lie:
Laskettu: C 50,84; H 3,41; N 11,86 %.
Saatu: C 50,86; H 3,39; N 11,77 %.
20 Esimerkki 4 8-bromi[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)- dioni 5-bromibentso[b]tiofeeniä (5,97 g, 28 mmol) (P. A.
Ple ja L. J. Marnett, J. Heterocyclic Chem. 25 (1988) 25 1271) bromattiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (menetel mä B). Saanto 7,55 g (92 %) 3,5-dibromibentso[b]-tiofee-;·*·., niä. Sp. 95 - 97 °C. 1H-NMR (CDC13): δ 7,48 (s, 1H), 7,52 .*·: (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (d, 1H).
• 3,5-dibromibentso[b]tiofeenin (7,0 g, 24 mmol) nit- ·· ·· ' 30 raus suoritettiin 1 tunnin ajan esimerkin 1 mukaisesti • · « *...: (menetelmä C). Reaktion aikana muodostunut sakka suodatet- .*.ej tiin pois, pestiin laimealla etikkahapolla ja kuivattiin.
: Saanto 2,2 g (27 %) 3,5-dibromi-2-nitrobentso[b]tiofeeniä.
Sp. 193 - 95 eC. 1H-NMR (CDC13): 6 7,75 (m, 2H), 8,20 (dd, 35 1H).
20 99014
Seosta, jossa oli 3,5-dibromi-2-nitrobentso[b]tio-feeniä (2,02 g, 6 mmol), etanolia (100 ml) ja 25-% anuno-niakkiliuosta (6 ml), kuumennettiin 70 eC:ssa 24 tunnin ajan suljetussa astiassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja 5 kaadettiin jääveteen. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto 1,48 g (90 %) 3-amino-5-bromi-2-nit-ro-bentso[b]tiofeeniä. Sp. 282 - 84 eC. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,83 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,86 (leveä s, 2H).
10 3-amino-5-bromi-2-nitrobentso[b]tiofeenin (1,37 g, 5 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä E). Reaktioseos kaadettiin jäähän ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet pestiin vedellä, värinpoistokäsiteltiin aktiivihiilellä ja kuivat-15 tiin (MgS04). Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,78 g (95 %) etyyli-N-(5-bromi-2-nitrobentso[b]tien- 3-yyli )oksamaattia. Sp. 157 - 160 °C. ^-NMR (DMS0-d6): 6 1.36 (t, 3H), 4,34 (q, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 11,50 (s, 1H).
20 Etyyli-N-( 5-bromi-2-nitrobentso[b) tien-3-yyli )ok- samaatin (1,49 g, 4 mmol) pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin 0,6 g (50 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 320 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,42 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,38 (dd, 25 1H), 12,45 (leveä s, 2H).
Alkuaineanalyysi C10H5BrN202S: lie: ♦*·., Laskettu: C 40,42; H 1,70; N 9,43; Br 26,89; S 10,79 %.
. Saatu: C 40,39; H 1,67; N 9,41; Br 27,54; S 10,95 %.
• « · * Esimerkki 5 ·«· 30 7-kloori[l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(lH,4H)- • · · *...· dioni
: Menetelmä J
• · · 3-amino-6-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeeni
Liuosta, jossa oli 4-kloori-2-nitrobentsonitriiliä 35 (2,19 g, 12 mmol) (EP-patenttijulkaisu 110 559; katso 21 99014
Chem. Abstr. 101 (1984) 130431 f) 40 ml:ssa DMF:ää, sekoitettiin jäähdyttäen (jäähaude), ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli natriumsulfidinonahydraattia (3,47 g, 14,4 mmol) 8 ml:ssa vettä. Kun lisäys oli suoritettu lop-5 puun (0,5 h), seosta sekoitettiin 15 min ajan, ja lisättiin tipoittain brominitrometaania (2,02 g, 14,4 mmol). Jäähaude poistettiin, ja sekoitusta jatkettiin 16 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja keltainen sakka suodatettiin pois ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,05 g 10 (38 %) 3-amino-6-kloori-2-nitro-bentso[b]tiofeeniä. Sp.
243 - 245 eC. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,55 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,97 (leveä s, 2H).
3-amino-6-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeenin (0,91 g, 4 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esite-15 tyllä menetelmällä (menetelmä E). Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset faasit kerättiin, pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä. Saanto 0,63 g (48 %) etyyli-N-(6-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)-oksamaattia. Sp. 139 -20 141 °C. XH-NMR (CDC13): 6 7,47 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 11,24 (s, 1H).
N-(6-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaatin pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste. Sp.
25 > 300 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,50 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 12,42 (s, 1H), 12,58 (s, 1H).
Esimerkki 6 * .‘i . 9-kloori-[l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(lH, - 22 99014 (CDC13): δ 7,37 (d, 1Η), 7,47 (t, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,30 (leveä s, 2H).
3-amino-4-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeenin (0,55 g, 2,4 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esite-5 tyllä menetelmällä (menetelmä E), jolloin saatiin 0,71 g (90 %) etyyli-N-(4-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)ok-samaattia. ^-NMR (CDC13): δ 1,46 (t, 3H), 4,46 q, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 10,10 (leveä s, 1H).
N-(4-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaatin 10 pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin otsikkoyhdiste. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,33 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 12,60 (leveä s, 2H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2C102S«1,25HzO: lie: 15 Laskettu: C 43,64; H 2,74; N 10,18; Cl 12,88 %.
Saatu: C 43,62; H 2,50; N 9,70; Cl 12,72 %.
Esimerkki 7 6,8-dikloori[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni 20 Seosta, jossa oli 2,3,5-triklooribentsaldehydiä ; (19,8 g, 94 mmol), hydroksyyliamiinihydrokloridia (9,8 g, 141 mmol), natriumformiaattia (13,4 g, 197 mmol) ja muurahaishappoa ( 200 ml), kuumennettiin refluksoiden 6 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, ja sakka suodatet-25 tiin ja kuivattiin. Saanto 19 g (98 %) 2,3,5-trikloori-bentsonitriiliä. Sp. 77 - 78 °C. lH-NMR (DMS0-d6): 6 8,26 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
ψ , ; 3-amino-5,7-dikloori-2-nitrobentso[b]tiofeeni 4 ·
Menetelmä K
·« * 30 2,3,5-triklooribentsonitriiliä (9,7 g, 47 mmol) ja ·< » s.,,'r 3-merkaptopropionitriiliä (4,9 g, 56 mmol) (L. Bauer, T.
·\ϊ L. Welsh; J. Org. Chem. 1443 (1961)) liuotettiin 130 ml:aan DMF:ää. Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0 °C:seen, huuhdottiin typpivirralla, ja lisättiin tipoit-35 tain 25-% kaliumhydroksidia (20 ml). Kun lisäys oli suori- 23 99014 tettu loppuun, seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan, ja lisättiin tipoittaan brominitrometaania (3,92 ml, 56 mmol). Jäähaude poistettiin ja seos sekoitettiin vielä 16 tunnin ajan. Seos kaadettiin jääveteen ja sakka eristet-5 tiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 10,6 g (86 %) 3-amino-5,7-dikloori-2-nitrobentso[b]tiofee-niä. Sp. 290 - 92 °C. XH-NMR (DMS0-d6): 6 8,02 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,00 (leveä s, 1H).
3-amino-5,7-dikloori-2-nitrobentso[b]-tiofeenin 10 (2,63 g, 10 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä E), jolloin saatiin 3,4 g (93 %) etyyli-N-(5,7-dikloori-2-nitrobentso[b]tien- 3-yyli)oksamaattia. Sp. 177 - 80 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): 6 1,38 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 15 11,62 (leveä s, 1H).
Etyyli-N-(5,7-dikloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaatin (1,6 g, 4,4 mmol) pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin 0,58 g (43 %) otsikkoyhdistettä. Sp.
20 > 300 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,57 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), : 12,53 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).
.·,· Alkuaineanalyysi C10H4N2Cl2O2S2· 0,25H20: lie:
Laskettu: C 41,19; H 1,56; N 9,60; Cl 24,31; S 10,99 %.
Saatu: C 41,41; H 1,53; N 9,38; Cl 24,02; S 10,97 %.
25 Esimerkki 8 • · · *·* * 8-jodi [l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H, 4H) - dioni « * ;2-kloori-5-nitrobentsonitriili (5,48 g, 30 mmol) V : saatettiin reagoimaan natriumsulfidin ja brominitrometaa- 30 nin kanssa esimerkissä 5 esitetyllä menetelmällä (menetel-mä J). Reaktioseos kaadettiin jääveteen, jolloin saatiin • · *1' sakka, joka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivat tiin. Saanto 6,44 g (70,3 %) raakaa 3-amino-2,5-dinitro-bentso[b]tiofeeniä, jolla oli sp. 288 - 291 °C alkoholista 35 uudelleenkiteyttämisen jälkeen. 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6): δ 24 99014 7,8 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,4 - 8,7 (leveä s, 2H), 9,4 (d, 1H).
3-amino-2,5-din±trobentso[b]tiofeenin (15,7 g, 65,6 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä 5 menetelmällä (menetelmä E). Saanto 21,5 g (96,6 %) etyyli-N-(2,5-dinitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaattia. Sp. 178 -183 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): 6 1,38 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 9,08 (d, 1H), 11,8 (s, 1H).
Menetelmä L
10 8-amino[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)- dionihydrokloridi
Suspensiota, jossa oli etyyli-N-(2,5-dinitrobentso-[b]tien-3-yyli)-oksamaattia (19,68 g, 58 mmol) 990 ml:ssa 80-%:ista etikkahappoa, sekoitettiin ja huuhdottiin kui-15 valla typpivirralla. Lisättiin titaanitrikloridia (130 g, 0,84 mol) 0,3 tunnin aikana samalla kun lämpötila kohosi 62 °C:seen, ja seosta sekoitettiin 0,25 tunnin ajan lämpötilan laskiessa 35 °C:seen. Sakka suodatettiin, pestiin 50 ml:11a 80-%:ista etikkahappoa ja 50 ml:11a vettä ja 20 kuivattiin, jolloin saatiin 10,0 g raakatuotetta. Toinen j erä, 4,5 g, eristettiin lisäämällä suodokseen 2 000 ml jäävettä. Raakatuote trituroitiin alkoholilla (60 ml), sakka suodatettiin pois, pestiin alkoholilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 13,6 g (77 %) 8-amino[l]bentsotieno-25 [2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionihydrokloridia Sp.
*·' ' > 300 °C. ^-NMR (DMS0-d6): 6 7,3 (dd, 1H), 7,92 - 8,1 (2M, 2H), 9,5 - 11,2 (leveä m, 3H), 12,6 (s, 1H), 12,75 (s, ; * 1H).
: Alkuaineanalyysi C10HeN3C102S·2H20:lie: ! . 30 Laskettu: C 39,28; H 3,96; N 13,74; Cl 11,60; S 10,49 %.
/··. Saatu: C 38,97; H 3,45; N 13,33; Cl 11,82; S 10,18 %.
• · • · · 25 9 9 0 1 4
Menetelmä M
8-jodi[l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H, 4H) - dioni
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 8-amino[l]bent-5 sotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni«HCl·2H20: ta (1,0 g, 3,27 mmol) 15 ml:ssa trifluorietikkahappoa, lisättiin kiinteää NaN02:ta (0,468 g, 6,78 mmol) 1 tunnin ajan samalla kun lämpötila säädettiin 1-5 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0,5 tunnin ajan 1-5 eC:ssa, sitten lisättiin 10 kerralla Kl:tä (1,69 g, 10,17 mmol), ja lämpötila kohotettiin 1 tunnin aikana huoneenlämpötilaan. Sekoittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan, ja lisättiin 30 ml jäävet-tä. Saostunut tuote suodatettiin pois ja uudelleenkitey-tettiin DMF/vedestä ja DMF/1M HCl:stä, trituroitiin kiehu-15 valla etanolilla (60 ml) ja pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 0,51 g (45 %) otsikkoyhdistettä.
Sp. > 300 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,58 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 12,5 (s, 2H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2J02S · 1/4H20: lie: 20 Laskettu: C 34,45; H 1,59; N 8,04; S 9,20 %.
Saatu: C 34,17; H 1,68; N 8,22; S 8,84 %.
Esimerkki 9 8-trifluorimetyyli[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini- 2,3-(lH,4H)-dioni 25 2-kloori-5-trifluorimetyylibentsonitriili (5,0 g, *·* * 24,3 mmol) (Helv. chim. acta voi. XLV (1962) 2226) saatet tiin reagoimaan 3-merkaptopropionitriilin ja brominitrome- ♦ ♦ • *> taanin kanssa esimerkissä 7 esitetyllä menetelmällä (mene- : : ; telmä K). Saanto 2,47 g (39 %) 3-amino-2-nitro-5-trifluo jia 30 rimetyylibentso[b]-tiofeeniä. Sp. 198-201 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 7,95 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), *f 8,4-9,4 (leveä s, 2H).
3-amino-2-nitro-5-trifluorimetyylibentso[b]tiofee-nin (2,30 g, 8,77 mmol) etoksalylointi suoritettiin esi-35 merkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä E). Saanto 26 99014
3,02 g (95 %) etyyli-N-(2-nitro-5-trifluorimetyylibentso-[b]tien-3-yyli)oksamaattia. Sp. 120 - 121 °C. 1H-NMR
( DMSO-d6 ): δ 1,36 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,65 (s, 1H).
5 Menetelmä N
8-trifluorimetyyli[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni
Liuokseen, jossa oli SnCl2:ta (0,681 g, 3,59 mmol) 30 ml:ssa konsentroitua vetykloridia 65 °C:ssa, lisättiin 10 sekoittaen etyyli-N-(2-nitro-5-trifluorimetyylibentso[b]-tien-3-yyli)oksamaattia (0,500 g, 1,38 mmol). 15 min kuluttua lisättiin vielä SnCl2:ta (0,262 g, 1,38 mmol). Seosta sekoitettiin 65 °C:ssa vielä 45 min ajan, jäähdytettiin sitten, ja sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja 15 kuivattiin, jolloin saatiin 0,30 g (71 %) otsikkoyhdistet-tä. Sp. > 320 °C. ^-NMR (DMS0-d6): 6 7,6 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 12,53 (s, 1H), 12,62 (s, 1H). Alkuaineanalyysi CjjHgN^SOj ♦ 1,2H20: lie:
Laskettu: C 42,91; H 2,42; N 9,10; S 10,42.
20 Saatu: C 42,63; H 2,32; N 8,80; S 10,43.
Esimerkki 10 6-metoksi[l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H, -4H)-dioni
Seosta, jossa oli S-(2-syaani-6-metoksifenyyli)-25 N,N-dimetyylitiokarbamaattia (3,0 g, 12,7 mmol) (J. Chem.
’·* * Soc. Perkin Trans. I, 2973, (1983)), 13 ml metanolia ja 7,62 ml 10-%:ista NaOH:ta, refluksoitiin 3 tunnin ajan • · « typpi-ilmakehässä. Reaktioseos, joka sisälsi 2-syaani-6- : .* metoksibentseenitiolaattivälituotetta, jäähdytettiin ]·„ 30 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain brominitrometaania (1,5 ml, 21,6 mmol). Jäähaude poistettiin, ja sekoittamis-”* ta jatkettiin 96 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,83 g oranssinvärisiä kiteitä. Uudelleenkiteytettiin 35 alkoholista, jolloin saatiin 1,15 g (40 %) 3-amino-7-me- 27 99014 toksi-2-nitrobentso[b]tiofeeniä. Sp. 255 - 57 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,90 (leveä s, 2H).
Liuos, jossa oli 3-amino-7-metoksi-2-nitrobentso-5 [b]tiofeeniä (1,12 g, 5 mmol) 100 mlrssa kuivaa THF:ää, jäähdytettiin -10 °C:seen ja huuhdottiin kuivalla typpi-virralla. Lisättiin pyridiiniä (2 ml) ja 4-dimetyyliami-nopyridiiniä (61 mg, 0,5 mmol), minkä jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli etyylioksalyylikloridia 10 (1,68 ml, 15 mmol) 10 mltssa kuivaa THF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 5 tunnin ajan -10 °C:ssa ja 40 tuntia huoneenlämpötilassa, ja kaadettiin sitten jäämurskalle. Uutettiin (etyyliasetaatti), pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,5 g (93 %) etyyli-N-(7-metok-15 si-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaattia. Sp. 169 -71 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): δ 1,35 (t, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,57 (t, 3H), 7,64 (d, 1H), 11,60 (S, 1H).
Etyyli-N- (7-metoksi-2-nitrobentso[b] tien-3-yyli )ok-20 samaatin (1,0 g, 3,1 mmol) pelkistys suoritettiin esimer-kissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin 0,47 g (61 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 300 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 3,94 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 12,43 (s, 1H), 12,56 (s, 1H).
25 Alkuaineanalyysi CnH8N203S · 2,25H20: lie: : Laskettu: C 45,75; H 4,36; N 9,70 %.
Saatu: C 45,44; H 4,08; N 9,57 %.
• · ; ' Esimerkki 11 • * 5.· · 7-metoksi[l]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(lH,- ... 30 4H)-dioni ".V. 4-metoksi-2-nitrobentsonitriili (18 g, 100 mmol) • · *V (L. Bradford, et ai., J. Chem. Soc. 437 (1947)) saatettiin reagoimaan 3-merkaptopropionitriilin ja brominitrometaanin kanssa esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä (menetelmä K).
35 Saanto 6,0 g (24 %) 3-amino-6-metoksi-2-nitrobentso[b]tio- 28 99014 feeniä. Sp. > 250 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): 6 3,85 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,80 (leveä s, 2H).
3-amino-6-metoksi-2-nitrobentso[b]tiofeenin (1,3 g, 5 6 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esite tyllä menetelmällä (menetelmä E). Saanto 1,2 g (64 %) etyyli N-(6-metoksi-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)oksamaat-tia. Sp. 195 - 96 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (t, 3H), 3,90 (S, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10 7,92 (d, 2H), 11,50 (s, 1H).
Etyyli-N-( 6-metoksi-2-nitrobentso[b] tien-3-yyli)ok-samaatin (0,65 g, 2 mmol) pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin saatiin 0,3 g (61 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 300 °C.
15 1H-NMR (DMS0-d6): δ 3,80 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H) 7,55 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 12,25 (leveä s, 1H), 12,50 (br, s,lH) Alkuaineanalyysi CuH8N203 *0, 5H20: lie:
Laskettu: C 51,37; H 3,52; N 10,89 %.
Saatu: C 51,09; H 3,57; N 10,88 %.
20 Esimerkki 12 6-kloori [1] bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(lH, 4H) - dioni
Seosta, jossa oli 2,3-diklooribentsaldehydiä (53,4 g, 305 mmol), hydroksyyliamiinihydrokloridia 25 (31,7 g, 475 mmol), natriumformiaattia (43,6 g, 640 mmol), « » < * ja muurahaishappoa (500 ml), kuumennettiin refluksoiden 6.5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen, ja sak- • · ί ‘ ka suodatettiin ja liuotettiin 500 ml:aan dikloorimetaa- 4 ' · V · nia. Kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 30 34 g (65 %) 2,3-diklooribentsonitriiliä. Sp. 49 - 50 °C.
*.···. 1H-NMR (CDClj): δ 7,32 (t, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,70 (dd, *" 1H).
2,3-diklooribentsonitriili (4,2 g, 25 mmol) saatettiin reagoimaan 3-merkaptopropionitriilin ja brominitrome-35 taanin kanssa esimerkissä 7 esitetyllä menetelmällä (mene- 29 99014 telmä K), jolloin saatiin 3,9 g (71 %) 3-amino-7-kloori-2-nitrobentso[b]-tiofeeniä. Sp. > 250 °C. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,56 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,10 (leveä s, 2H).
5 3-amino-7-kloori-2-nitrobentso[b]tiofeenin (1,0 g, 5 nunol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä E), jolloin saatiin 0,8 g (54 %) etyyli-N-(7-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)-oksamaattia. :H-NMR (DMS0-d6): 6 1,38 (t, 3H). 4,39 (q, 10 2H), 7,68 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 11,70 (s.
1H).
Etyyli-N-(7-kloori-2-nitrobentso[b]tien-3-yyli)ok-samaatin (0,2 g, 0,6 mmol) pelkistys suoritettiin esimerkissä 1 esitetyllä menetelmällä (menetelmä F), jolloin 15 saatiin 0,04 g (25 %) otsikkoyhdistettä Sp. > 300 °C.
1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,38 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 12,51 (s, 1H), 12,60 (s, 1H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2ClO2S ·H20: lie:
Laskettu: C 44,37; H 2,60; N 10,34 %.
20 Saatu: C 44,16; H 2,70; N 9,81 %.
Esimerkki 13 6-f luori [ 1 ] bentsotieno [ 2,3-b] pyratsiini-2,3 (1H, 4H) - dioni 2,3-difluoribentsonitriili (5,0 g, 35,9 mmol) saa-25 tettiin reagoimaan 3-merkaptopropionitriilin ja brominit- V * rometaanin kanssa esimerkissä 7 kuvatulla menetelmällä
(menetelmä K). Saanto 4,72 g (62 %) 3-amino-2-nitro-7-• '< fluoribentso[b]tiofeeniä. Sp. 238 - 40 °C. 'u-NMR
:T: (DMS0-d6): δ 7,48 - 7,65 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,65 - 10,3 30 (leveä s, 2H).
c 3-amino-2-nitro-7-fluoribentso[b]tiofeenin (4,5 g, : : *** 21,21 mmol) etoksalylointi suoritettiin esimerkissä 1 esi tetyllä menetelmällä (menetelmä E). Saanto 5,93 g (89,5 %) etyyli-N-( 2-nitro-7-fluoribentso[b] tien-3-yyli )oksamaat- 30 99014 tia. Sp. 148 - 151 °C. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 1,37 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 11,72 (s, 1H).
Etyyli-N-(2-nitro-7-fluoribentsofb]tien-3-yyli)ok-samaatin (2,5 g, 8,0 mmol) pelkistys suoritettiin esimer-5 kissä 9 esitetyllä menetelmällä (menetelmä N), jolloin saatiin 1,05 g (55,6 %) raakaa otsikkoyhdistettä. Puhdistus suoritettiin uudelleenkiteyttämällä etikkahaposta ja trituroimalla yhdisteen alkoholilla ja vedessä. Sp.
> 350 °C. Hi-NMR (DMS0-d6): δ 7,21 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 10 7,88 (m, 1H), 12,5 (s, 1H), 12,65 (s, 1H).
Alkuaineanalyysi C10H5N2FO2S: lie:
Laskettu: C 50,86; H 2,13; N 11,85; S 13,57 %.
Saatu: C 50,39; H 2,17; N 11,53; S 13,14 %.
Esimerkki 14 15 7-bromi-8-fluori[1]bentsotieno[2,3-b]pyratsiini- 2,3-(1H,4H)-dioni
Seosta, jossa oli 7-fluori[l]bentsotieno[2,3-b]-pyratsiini-2,3-(1H,4H)-dionihydraattia (0,3 g, 1,18 mmol), bromia (0,283 g, 1,77 mmol) ja jääetikkaa (100 ml), kuu-20 mennettiin 95 - 100 °C:ssa 2,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sakka suodatettiin, pestiin jääetikalla (10 ml) ja kuivattiin 110 °C:ssa 20 tunnin ajan, jolloin saatiin 0,18 g (49 %) otsikkoyhdistettä. Sp. > 300 eC. 1H-NMR (DMS0-d6): 6 7,96 (d, 1H), 8,37 25 (d, 1H), 12,45 (leveä s, 2H).
φ * * *** Alkuaineanalyysi C10H4N2BrFO2S:lie:
Laskettu: C 38,12; H 1,28; N 8,89; Br 25,36; S 10,17 %.
:' Saatu: C 38,00; H 1,33; N 8,76; Br 25,38; S 10,28 %.
« « ♦ · · * « · • · « « ««« : : • · ·
Claims (6)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3-5 (1H,4H)-dionien ja niiden tautomeeristen muotojen valmis tamiseksi 3 ϋ »A_ «γΝΛ /=° J li /-HM (I) 10 R jossa kaavassa R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, halogeenia tai C^-alkoksia, R3 on vety, halogeeni, C^-alkoksi tai tri-fluorimetyyli ja R4 on vety tai kloori, tunnettu 15 siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on E1 , HR— COCO CU,Oi, 2 2 3 (X) ·; 2° T ϋΤ / N°2 ' i E jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, pel-25 kistetään, tai *·1 b) yhdiste, jonka kaava on «· * · ► I HX — COCO. CH, CM, v (XII) I. 30 I li COC^CH2CH3 • 1«1 /NN </ ... γ Ä t : r «·· • 1 s jossa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-35 tetaan reagoimaan mineraalihapon kanssa. 99014
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-fluori[l]- bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 8-kloori[l]-bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-bromi[l]- bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-kloori[l]- bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-fluori[l]- 15 bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dioni. i : . « · • * f * * · ♦ · 1 4 · • « « 4 • · · t : • · · 99014
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK101290 | 1990-04-24 | ||
| DK101290A DK101290D0 (da) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| PCT/DK1991/000105 WO1991016325A1 (en) | 1990-04-24 | 1991-04-23 | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
| DK9100105 | 1991-04-23 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI924829L FI924829L (fi) | 1992-10-23 |
| FI924829A0 FI924829A0 (fi) | 1992-10-23 |
| FI99014B FI99014B (fi) | 1997-06-13 |
| FI99014C true FI99014C (fi) | 1997-09-25 |
Family
ID=8100008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI924829A FI99014C (fi) | 1990-04-24 | 1992-10-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionien valmistamiseksi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5182279A (fi) |
| EP (1) | EP0526588B1 (fi) |
| JP (1) | JPH05507468A (fi) |
| AT (1) | ATE102626T1 (fi) |
| AU (1) | AU640230B2 (fi) |
| CA (1) | CA2081201A1 (fi) |
| CS (1) | CS114291A3 (fi) |
| DE (1) | DE69101378T2 (fi) |
| DK (2) | DK101290D0 (fi) |
| ES (1) | ES2062819T3 (fi) |
| FI (1) | FI99014C (fi) |
| HU (1) | HUT67021A (fi) |
| IE (1) | IE73246B1 (fi) |
| IL (1) | IL97913A (fi) |
| NO (1) | NO300776B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ237921A (fi) |
| PT (1) | PT97479B (fi) |
| WO (1) | WO1991016325A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA913084B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| FR2696466B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés de 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| DE69313866T2 (de) | 1992-10-13 | 1998-03-05 | Warner Lambert Co | Chinoxalinderivate als eaa antagonisten |
| DK12293D0 (da) * | 1993-02-02 | 1993-02-02 | Novo Nordisk As | Heterocykliske forbindelser og deres fremstilling og anvendelse |
| FR2707645B1 (fr) * | 1993-07-16 | 1995-08-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Dérivés d'imidazo[1,2-a]pirazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant. |
| FR2726275B1 (fr) * | 1994-11-02 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Spiro heterocycle-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine)-4'- ones, leur preparation et les medicaments les contenants |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
| MA38461B1 (fr) | 2013-03-14 | 2021-10-29 | Curadev Pharma Private Ltd | Inhibiteurs de la voie de la kynurénine |
| KR102491829B1 (ko) | 2016-12-28 | 2023-01-25 | 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 | 발광 소자, 유기 화합물, 발광 장치, 전자 기기, 및 조명 장치 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU626418B2 (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-30 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
-
1990
- 1990-04-24 DK DK101290A patent/DK101290D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-04-18 US US07/688,008 patent/US5182279A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 IL IL9791391A patent/IL97913A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 IE IE132991A patent/IE73246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 CS CS911142A patent/CS114291A3/cs unknown
- 1991-04-23 DE DE69101378T patent/DE69101378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-23 HU HU9203325A patent/HUT67021A/hu unknown
- 1991-04-23 AU AU77736/91A patent/AU640230B2/en not_active Ceased
- 1991-04-23 JP JP91508446A patent/JPH05507468A/ja active Pending
- 1991-04-23 CA CA002081201A patent/CA2081201A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-23 DK DK91919028.0T patent/DK0526588T3/da active
- 1991-04-23 WO PCT/DK1991/000105 patent/WO1991016325A1/en not_active Ceased
- 1991-04-23 EP EP91919028A patent/EP0526588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 AT AT91919028T patent/ATE102626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-23 ES ES91919028T patent/ES2062819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-23 NZ NZ237921A patent/NZ237921A/en unknown
- 1991-04-24 PT PT97479A patent/PT97479B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-24 ZA ZA913084A patent/ZA913084B/xx unknown
-
1992
- 1992-10-23 NO NO924120A patent/NO300776B1/no unknown
- 1992-10-23 FI FI924829A patent/FI99014C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2081201A1 (en) | 1991-10-25 |
| AU640230B2 (en) | 1993-08-19 |
| FI99014B (fi) | 1997-06-13 |
| ZA913084B (en) | 1992-02-26 |
| FI924829L (fi) | 1992-10-23 |
| CS114291A3 (en) | 1992-01-15 |
| WO1991016325A1 (en) | 1991-10-31 |
| ATE102626T1 (de) | 1994-03-15 |
| FI924829A0 (fi) | 1992-10-23 |
| IE911329A1 (en) | 1991-11-06 |
| IL97913A (en) | 1995-01-24 |
| US5182279A (en) | 1993-01-26 |
| HUT67021A (en) | 1995-01-30 |
| NO924120D0 (no) | 1992-10-23 |
| IL97913A0 (en) | 1992-06-21 |
| DK0526588T3 (da) | 1994-08-22 |
| NO300776B1 (no) | 1997-07-21 |
| EP0526588A1 (en) | 1993-02-10 |
| NO924120L (no) | 1992-10-23 |
| ES2062819T3 (es) | 1994-12-16 |
| DK101290D0 (da) | 1990-04-24 |
| PT97479B (pt) | 1998-08-31 |
| EP0526588B1 (en) | 1994-03-09 |
| NZ237921A (en) | 1993-08-26 |
| PT97479A (pt) | 1992-01-31 |
| HU9203325D0 (en) | 1993-01-28 |
| AU7773691A (en) | 1991-11-11 |
| IE73246B1 (en) | 1997-05-21 |
| JPH05507468A (ja) | 1993-10-28 |
| DE69101378T2 (de) | 1994-06-16 |
| DE69101378D1 (de) | 1994-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU681075B2 (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| US6380209B1 (en) | 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands | |
| DE69716810T2 (de) | 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one | |
| US5922716A (en) | 5H-indeno 1,2-b!pyrazine-2,3-dione derivatives, their preparation and medicinal products containing them | |
| McQuaid et al. | Synthesis and excitatory amino acid pharmacology of a series of heterocyclic-fused quinoxalinones and quinazolinones | |
| FI99014C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsotieno[2,3-b]pyratsiini-2,3(1H,4H)-dionien valmistamiseksi | |
| AU626093B2 (en) | Substituted quinoxaline-2,3(1h,4h)diones, their preparation and use | |
| DE69120400T2 (de) | Chinoxalinverbindungen, herstellung und verwendung | |
| FI106719B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten [1,2,4]triatsolo[4,3-a]kinoksaliini-1,4-dionien ja -4-onien valmistamiseksi | |
| KR20000029568A (ko) | 피리다지노[4,5-비]-퀴놀린5-옥사이드유도체와그의제조방법및글리신길항제로서의용도 | |
| CA1055024A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| DE69830450T2 (de) | Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen | |
| EP0795547A1 (de) | (Aminoalkyl- und Acylaminoalkyl-oxy)benzyloxychinoline, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten | |
| WO2004067513A1 (en) | Antagonists for alpha-2 adrenoceptors | |
| EP0511152A2 (en) | Quinoxaline compounds, their preparation and use | |
| US5284847A (en) | Thieno pyrazine diones, their preparation and use | |
| TW201536795A (zh) | 作為細胞保護劑用之芳基噻嗪化合物 | |
| KR100636515B1 (ko) | 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물 | |
| DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |